WO2006132360A1

WO2006132360A1 - 糖衣製剤

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Publication number: WO2006132360A1
Application number: PCT/JP2006/311618
Authority: WO
Inventors: Yoshihiro Uchiyama; Yoshinori Nakano
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-09
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2007-12-10
Also published as: BRPI0611058A2; KR20080014014A; AR054133A1; NZ563820A; MA29540B1; RU2007145426A; CN101193625A; JPWO2006132360A1; AU2006256038A1; RU2407515C2; EP1889611A1; IL187407A0; CR9523A; ZA200710333B; CA2610342A1; NO20080175L; PE20070077A1; TW200716207A; US20090030064A1

Abstract

　酸素に対して不安定な有効成分を含む部分を、（１）糖衣基材として糖アルコールおよび（２）結合剤を含有する糖衣層によって被覆することにより、酸素に対して不安定な有効成分を安定化した製剤を提供する。

Description

明細書

糖衣製剤

技術分野

[0001] 本発明は、糖衣製剤に関する。

背景技術

[0002] 医薬的に有効な化合物の中には、酸素に対して不安定な化合物（すなわち、酸化され易い化合物）がある。従来の製造技術では、このような化合物を有効成分とする安定な製剤を提供することが困難であるため、このような化合物は、そもそも医薬の候補化合物から除外されることが多い。その製剤を開発する場合においては、酸素透過性の低い材質でできた容器に保管したり、さらにその容器内の酸素を除去する目的で酸素以外のガス体で空間を置換したり、酸素吸収剤や除去剤を容器中に同封するなどの製剤的な工夫が必要とされる。このような問題を解決する技術として、国際公開 03— 051355号パンフレットには、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を有効成分とする、安定化されたフィルムコーティング錠が記載されている。また、このような酸素に対して不安定な有効成分よりもさらに酸素に不安定な物質 (例えば、経口投与可能な酸化防止剤）を製剤中に配合することで、化合物の酸化を防止することあ行われる。

これらの、製剤学的工夫の内、ガス置換や酸素吸収剤'除去剤を用いた対応策は、投薬のために容器を開封した後の安定性を保証することの難しさから、医療現場での使用に制限を生じさせる（例えば、開封後は酸化を遅らせるため、冷蔵庫等温度の低い場所に保管する必要がある)。また、容器に充填される製剤数量が制限されることで、より大きな保管場所が必要となる。したがって、ユーザーフレンドリーの点で劣る。一方、酸素に対して不安定な有効成分よりもさらに酸素に不安定な物質を製剤中に配合することは、製剤製造工程中での安定化にも寄与し、その安定化効果が顕著である場合は、上記のような特殊な包装形態をとる必要はないが、対象となる化合物の物理化学的性質に依存する。また、経口投与可能な酸化防止剤は、安全性面から、それほど多くなぐ例えば、欧州では、 BHT、 BHA、ァスコルビン酸等に制限されているため、この製剤学的工夫を駆使できる確率は必ずしも高くない。

こうした現況において、このような有効成分を安定化した製剤を提供することができれば、医薬の候補化合物の選定の幅が広がり、より優れた医薬を提供できるようになることが期待されることから、酸素に不安定な有効成分を安定化した製剤の多様化、さらに優れた製剤の開発が、望まれている。

[0003] 特許文献 1：国際公開 03— 051355号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制した製剤を提供する事を目的とする。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、糖衣層に結合剤を含有させることにより酸素の透過を抑制し、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制できることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

[1]酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、

(1)糖衣基材として糖アルコール、および（2)結合剤を含有する糖衣層とを有し、当該部分が当該糖衣層によつて被覆されてレ、る製剤；

[2]糖アルコールが、エリスリトーノレ、マンニトール、キシリトール、およびソルビトーノレ力選択される 1種以上の糖アルコールである上記 [1]項記載の製剤；

[3]糖アルコールがエリスリトールである上記 [ 1 ]項記載の製剤；

[4]糖衣基材としてさらに糖を含有する上記 [ 1 ]項記載の製剤；

[5]結合剤がアラビアゴムである上記 [ 1]項記載の製剤；

[6]さらにフィルムコート層を有し、糖衣層が当該フィルムコート層によって被覆されている上記 [1]項記載の製剤；

[ 7]さらに抗酸化剤を含有する上記 [ 1 ]項記載の製剤；

[8]酸素に対して不安定な有効成分が（R) 5, 6 ジメトキシー 2— [2, 2, 4, 6, 7 ペンタメチノレー 3—（4ーメチノレフエ二ノレ） 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー5 —ィル]イソインドリンである上記 [1]項記載の製剤；

[9]糖衣層の重量力製剤全体の重量の約 20%〜約 40%である上記 [1]項記載の製剤；

[10]糖衣層が約 1〜約 50% (w/w)の結合剤を含有する上記 [1]項記載の製剤； [11]錠剤である上記 [ 1 ]項記載の製剤；

[12]酸素によって酸化されうる有効成分を含有する製剤において、当該有効成分を含む部分を、（1)糖衣基材としての糖および/または糖アルコール、ならびに（2)結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする有効成分の酸化の抑制方法； [13]酸素によって酸化されうる有効成分を含有する部分と糖衣層とを有する製剤において、糖衣層に結合剤を含有させることを特徴とする、糖衣層の酸素透過の抑制方法；および

[14]酸素によって酸化されうる有効成分を含む部分を、（1)糖衣基材としての糖および/または糖アルコール、ならびに（2)結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする当該有効成分の酸化が抑制された糖衣製剤の製造方法等を提供するものである。

発明の効果

[0006] 本発明によれば、酸素に対して不安定な有効成分を安定化した製剤が提供される図面の簡単な説明

[0007] [図 1]溶出プロファイルを示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0008] 本発明は、酸素によって酸化されうる有効成分に適用することができるが、本発明の製剤は特に酸化抑制の効果が高いので、中でも、酸素に対して不安定な有効成分に、好適に適用することができる。本明細書中、「酸素に対して不安定な」とは、ある条件下で、ァスコルビン酸ナトリウムよりも酸化され易いことを意味する。

より具体的には、 40°C、 75%RH、の空気中で 1ヶ月間放置した後で測定した残存率力比較対照であるアルコルビン酸ナトリウムの残存率より低い有効成分力酸素に対して不安定な有効成分である。本発明で用レ、られる「酸素に対して不安定な有効成分」の当該条件下での具体的な残存率は、好ましくは、 98% (w/w)以下、より好ましくは 95% (w/w)以下、さらに好ましくは 92% (wZw)以下である。酸素に対して不安定な有効成分の中でも、酸素に対して不安定な含窒素複素環化合物 (例、イソインドリン化合物、ジヒドロピリジン化合物）が好ましい。

力かる化合物としては、例えば、（R) _ 5, 6—ジメトキシ一 2_ [2, 2, 4， 6， 7—ぺンタメチル _ 3 _ (4—メチルフエニル） - 2, 3—ジヒドロ一 1 _ベンゾフラン一 5—ィノレ ]イソインドリン (以下、化合物 Aと称する場合がある。）が挙げられる。化合物 Aは、国際公開 WO00— 34262号パンフレットに記載の公知の化合物であり、当該パンフレットに記載の方法で製造する事ができる。ここで、酸素によって酸化されうる有効成分は、 1種類であってもよぐ 2種類以上であってもよい。

以下、有効成分として「酸素に対して不安定な有効成分」を用いる場合について、本発明を、より詳細に説明するが、当業者に容易に理解されるように、有効成分として「酸化されうる有効成分」を用いる場合も、これと同様である。

本発明の製剤は、「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」を有する。当該「部分」は下記で詳細に説明する糖衣層によって被覆されている。ここで、当該「部分」は、糖衣層の内側に存在していればよぐその形態は制限されなレ、。また、当該「部分」中で、酸素に対して不安定な有効成分が、どのように存在している力も、特に限定されるものではない。

当該「部分」における「酸素に対して不安定な有効成分」の含有率は、特に限定されるものではなレ、が、通常約 0. 1% (WZW)〜約 95%

、好ましくは約1. 0% (w/w)〜約 80% (w/w)、より好ましくは約 1. 5% (w/w)〜約 70% (w/w)である。

上記から明らかなように、かかる有効成分と糖衣層を隔離する中間層が存在している製剤もまた本発明の範囲内である。この場合、中間層は、「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」を構成する部分の一つとなる。中間層としては、例えば、防水性皮膜、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、糖衣層との接触を防止するためのアンカーコートが挙げられる力これらに限定されるものではなレ、。すなわち、かかる中間層は、ポリマー様の物質の被膜でなくともよぐ例えば、可食性の物質、例えば、経口投与製剤に用レ、られる少なくとも 1種の賦形剤等を含有する層があってもよぐ更に結合剤等も含んでいてもよい。また自明のことではあるが、前出の防水性皮膜、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、糖衣層との接触を防止するためのアンカーコートにこれらの可食性の物質を含有させてもよい。さらに、中間層は 1種である必要は無ぐ本発明の製剤は上述の中間層を複数有してもょレ、。

「酸素に対して不安定な有効成分を含有する部分」の形態の例としては、酸素に対して不安定な有効成分を含有する粉末を打錠してなる錠剤が挙げられる。ここで、上記から明らかなように、有効成分はこの内側の部分に均質に存在する必要は無ぐ局在ィ匕されたものでもよレ、。このように、有効成分が、かかる「内側の部分」に局在化されたものの例としては、例えば、錠剤を糖衣層の内側の部分として用いる場合においては、当該部分が、（1)当該有効成分を含有する粉末と、それ以外の物質からなる粉末との混合物を打錠してなる錠剤であるもの、（2)いわゆる積層錠とよばれる錠剤であって、その複数層の内の少なくとも一層中に当該有効成分が含まれるもの、（3)レ、わゆる有核錠と呼ばれる錠剤であって、その内核または外核のいずれかに当該有効成分が含まれるもの、のような錠剤が挙げられる。

また、本発明における、有効成分を含有する部分の形態の例としては、錠剤の他に、顆粒が挙げられる。力かる顆粒の例としては、これに限定されるものではなレ、が、例えば、可食性の物質からなる核に、賦形剤や当該有効成分を被覆してなるものが挙げられる。その被覆は均質である必要は無また、多層の被覆であってもよぐ当該有効成分は、その中の少なくとも一層に不均質あるいは均質に含有されてレ、てもかまわない。

また、本発明における、有効成分を含有する部分の形態の他の例としては、ゼラチンカプセル、 HPMCカプセル、プルランカプセルに代表されるような、可食性物質を素材としたカプセル中に少なくとも当該有効成分を含む、いわゆるカプセル剤が挙げられる。

なお、本発明において、上記のように、酸素に対して不安定な有効成分は一種である必要は無ぐまた、当該有効成分に属しない有効成分 (すなわち、酸素に対して不安定な有効成分以外の有効成分)を一種あるいはそれ以上配合することも可能である。この場合、当該有効成分が配合される部分と同一部分に当該有効成分に属しない有効成分を配合してもよいし、同一部分以外に配合してもよい。例えば、上記のような積層錠においては、当該有効成分を含有する層に配合しても、それ以外の層に配合してもよぐ積層錠ではなレ、形態にぉレ、ても同様である。

この糖衣層の内側の部分は、製剤において許容される添加成分を含有していてもよい。

製剤において許容される添加成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、抗酸化剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、着色剤および香料が挙げられる。本発明の製剤には、製造時の酸化防止の観点から、酸化防止剤を含有させてもよい。これらは、単独で用いてもよぐ 2種以上を併用してもよい。また、製造性の向上の目的で、造粒マンニトールおよび無水ケィ酸を含有させてもよい。これにより、製造性が向上する結果、製剤の小型化と、製造時間も短縮が可能となる。

当該賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸が挙げられる。

当該崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、カノレボキシメチノレスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

当該抗酸化剤としては、例えば、ァスコルビン酸もしくはその塩 (例、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、無機の塩基性物質の塩、塩基性アミノ酸塩、メダルミン塩等）、亜硝酸ナトリウム、 L—ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ェデト酸の塩 (ナトリウム塩、カリウム塩、カルシゥム塩）、エリソルビン酸、塩酸システィン、クェン酸、酢酸トコフェロール、システィン、ジクロルイソシァヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、大豆レシチン、チォグリコール酸ナトリウム、チォグリセロール、トコフエロール（ビタミン E)、 d_ δ—トコフエロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、パルミチン酸ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシァ二ソール（ΒΗΑ)、 1， 3—ブチレングリコール、ベンゾトリァゾール、ペンタエリスリチル一テトラキス [3— (3, 5_ジ一 t ーブチルー 4ーヒドロキシフエニル）プロピオネート]、没食子酸プロピル、 2—メルカブトべンズイミダゾールが挙げられる。中でもァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸カリウム、ァスコルビン酸マグネシウム、ァスコルビン酸カルシウムが好ましぐこれらを複数配合してもかまわない。当該抗酸化剤は、当該有効成分と均質に混合された状態で配合されてもいいが、不均質でもよぐまた、当該有効成分が存在する部分とは異なる部分に配合してもよい。例えば、前出の積層錠の形態においては、当該有効成分が存在する層と異なる層に配合してもよいし、中間層に配合しても、糖衣層に配合してもかまわず、本発明により提供される製剤のいずれかの部分に配合されてもよい。

当該流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸、ケィ酸カルシウム、ケィ酸アルミ二ゥムが挙げられる。

当該滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。

当該結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プノレランが挙げられる。

本発明の製剤は、糖衣層を有する。ここで糖衣とは、糖衣基材として糖のみを用いるものに限定されず、当該糖衣層の糖衣基材としては、糖および/または糖アルコールが用いられる。当該「糖衣層」における「糖衣基材」の含有率は、特に限定されるものではないが、通常約 10% (w/w)〜約 99% (w/w)、好ましくは約 25% (w/w) 〜約 90% (w/w)である。

本発明の製剤における糖衣層の重量は、一般的な製剤の糖衣層よりも低ぐ剤型に応じて変化する力例えば錠剤の場合、製剤全体の重量の約 20%〜約 50%であることが好ましぐ約 20%〜約 40%であることが更に好ましい。

当該糖としては、例えば、ショ糖およびトレハロースが挙げられる。当該糖アルコーノレとしては、例えば、エリスリトーノレ、マンニトール、キシリトール、およびソルビトーノレが挙げられる。

当該糖衣基材としては、有効成分の酸化抑制の観点、製造性、糖衣層の薄層化、難水溶性有効成分の溶出性の観点から、糖アルコールが好ましエリスリトールが特に好ましい。ここで、糖衣基材として糖アルコールに糖を併用しても良い。

本発明の製剤が有する糖衣層は、結合剤を含有する。当該「糖衣基材」における「結合剤」の含有率は、特に限定されるものではなレ、が、通常約 1% (WZW)〜約 50 % (w/w)、好ましくは約 5% (w/w)〜約 15% (w/w)である。

当該結合剤としては、例えば、アラビアゴム、プノレラン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2208 (HPMC2208)、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース 2906 (HPMC2906)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 910 (HPMC2910)、メチルセルロース（MC)、ヒドロキシェチルセルロース（HEC) 、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファ一化デンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビエルピロリドン（PVP)、カルボキシビ二ルポリマー、ポリビエルアルコール（PVA)、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴーノレ 200、マクロゴーノレ 300、マクロゴール 400、マクロゴーノレ 600、マクロゴール 1000、マクロゴーノレ 1500、マクロゴール 15 40、マクロゴール 4000、マクロゴール 6000、マクロゴーノレ 20000、ポリオキシェチレン [105]ポリオキシプロピレン [5]グリコールが挙げられる。

当該結合剤としては、特にアラビアゴムが好ましい。

当該糖衣層としては、糖衣基材としてはエリスリトールを、結合剤としてアラビアゴムを含有するもの力特に好ましい。

本発明の製剤における糖衣層は、糖衣基材と結合剤の他に、製剤上許容される添加剤を含有していても良い。当該添加剤としては、例えば、隠蔽剤、増強剤、流動化剤、着色料、および香料が挙げられる。当該隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムが挙げられる。当該増強剤としては、例えば、結晶セルロースが挙げられる。当該流動化剤としては、例えば、タルクが挙げられる。

当該「着色剤」としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。当該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよぐ例えばレモンフレーバ一、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントーノレなどが挙げられる。

[0011] 本発明の製剤は、所望により、さらに糖衣層を被覆するフィルムコート層を有していても良い。当該フィルムコート層は、糖衣層を直接被覆していてもよぐあるいは、糖衣層とフィルムコート層の間には、中間層等が存在していてもよい。

当該フィルムコート層のフィルム基材としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

当該フィルムコート層は、フィルムコート基材の他に、製剤上許容される添加剤を含有していても良い。当該添加剤としては、例えば、可塑剤、隠蔽剤、流動化剤、着色料が挙げられる。

可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。

隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウムが挙げられる。

流動化剤としては、例えば、タルクが挙げられる。

着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビンが挙げられる。

[0012] 本発明の製剤の形態は、酸素に対して不安定な有効成分を含む部分が、糖衣基材として糖または糖アルコールおよび結合剤を含有する糖衣層で被覆されているものであれば、特に限定されないが、通常は、錠剤または顆粒剤であり、好ましくは錠剤である。

[0013] 本発明の製剤は、その形態に応じて、汎用の方法を用いて製造する事ができる。

酸素に対して不安定な有効成分を含む素錠が糖衣層で被覆されている錠剤の場合、例えば、常法に従い、次のようにして製造する事ができる。

酸素に対して不安定な有効成分を、所望により添加される適当な賦形剤、結合剤等とともに、混合、造粒後、打錠して調製する。また、所望により、常法に従い、素錠に防水膜を施してもよい。上記のような糖衣基材、結合剤、ならびに所望により添カロされる隠蔽剤および増強剤を、適当な割合で精製水中に溶解または懸濁することにより、糖衣液を調製する。ついで、当該糖衣液を手かけにより、および/または 0. 1 〜1000 μ mの液滴として素錠に噴霧し、素錠に糖衣を施す。

さらに、所望により、フィルムコーティングを施す場合には、上記のようなフィルムコート基材、および所望により添加される添加剤を、適当な割合で精製水中に溶解または懸濁することにより、フィルムコーティング液を調製する。ついで、当該フィルムコ一ティング液を、市販のコーティング機を用いて、糖衣層の表面に噴霧する。

また、当業者であれば容易に理解できるように、本発明の方法は、かかる製剤の糖衣層に結合剤を含有させることによって、実施される。

[0014] このようにして得られた本発明の製剤は、通常の方法で、対象に投与することができる。

また、上記したように、本発明の製剤は、酸素に対して不安定な有効成分を高度に安定化することができるので、本発明の製剤における糖衣層の重量は、一般的な製剤の糖衣層よりも低くすることができる。

例えば、好適な態様の例として、

酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、

(1)糖衣基材として糖アルコール、および（2)結合剤を含有する糖衣層とを有し、当該部分が当該糖衣層によつて被覆され、

糖衣層の重量が、製剤全体の重量の約 20%〜約 40%であり、

各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度 95%以上) 40°Cで、 4週間保存した場合の、上記有効成分の残存率が、約 93%以上（更に、好ましくは約 95%以上）の錠剤が挙げられる。

実施例

[0015] 以下に、実施例等により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、下記評価例での保存条件において、特に「酸素ガス濃度 95%以上」のような記載の無い場合は、空気中での保存を意味する。また、下記評価例での保存条件において、特に調湿の記載の無い場合は、湿度調節を行っていない。

[0016] 参考例 1 化合物 A原末およびァスコルビン酸ナトリウムをそれぞれ 40°C、 75。/₀RHの空気中でで 1ヶ月間放置した後、それらの残存率を測定した。その結果、化合物 Aの残存率は 89. 7% (W/W)、ァスコルビン酸ナトリウムの残存率は 99. 0% (WZW)であつた。

化合物 Aの定量は、下記の条件により、 HPLC法によって行った。

溶媒:ァセトニトリル

測定波長： 287nm

カラム： CHIRALCEL OJ-R 4. 6x150mm (ダイセル社製）

移動相：ァセトニトリル/ 10mM酢酸アンモニゥム水溶液混液（16： 9)

オーブン温度： 25°C付近

ァスコルビン酸ナトリウムの定量はヨウ素滴定法によって行った (溶媒:メタリン酸溶液（1→50)、指示薬:デンプン試液)。

対照例 1

表 1に示す処方系において製剤を調製した。つまり、 lOOmg錠については、化合物 A(19700g)、 D—マンニトーノレ（34480g)、ァスコノレビ'ン酸ナトリウム（1970g)、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (2955g)を流動層造粒機（WSG— 60 、パゥレック）に入れ予熱混合し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液（39400g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を調製した。得られた化合物 Aの造粒末（ 58590g)をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。造粒および整粒を 2回実施し、得られた化合物 Aの整粒末（114100g)に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (6146g)およびステアリン酸マグネシウム（1214g)を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（9. 5mm)の杵を用いて打錠機 (ァクエリアス 3 6K、菊水製作所)で 1錠重量 330mgに製錠した。得られた錠剤（110900g)に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（3468g)、ポリエチレングリコール 6000 (756g)、酸化チタン（756g)、赤色三二酸化鉄（30. 24g)および黄色三二酸化鉄（30. 24g)からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ドリアコ一ター 1200、パゥレツク）を用いて噴霧し、 1錠あたり 15mgの被覆を行レ、、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を 40°C〜50°Cになるように条件をコントロールした。同様に、 25m g錠を化合物 Aの顆粒中の化合物 Aと D -マンニトール含量を調節することで調製した。

[0018] [表 1]

[0019] 対照例 2

表 2に示す処方系において製剤を調製した。つまり、化合物 A (50g)、 D—マンニト一ノレ（400g)、結晶セルロース（100g)、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol ) (30g)、ァスコルビン酸ナトリウム（20g)を流動層造粒機 (LAB— 1、パゥレック）に入れ予熱混合し、 6%ヒドロキシプロピノレセノレロース (HPC-L)水溶液（333g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。造粒 ·整粒を 2回実施し、得られた化合物 Aの整粒末（1085g)に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (58. 5g)およびステアリン酸マグネシウム（11. 5g)をカ卩えて混合末とした。この混合末を丸型（9. 5mm、面形状： 2段 R (3. 8— 11) )の杵を用いて打錠機（コレクト 19K、菊水製作所) で 1錠重量 33 Omgに製錠した。

[0020] [表 2] 25 m g錠

化合物 A 25. 0 m g

D—マンニト〜ノレ 200. 0 m g

ァスコノレビン酸ナトリウム 1 0. 0 m g

結晶セルロース 50. 0 m g

HP C- L 1 0. 0 m g

A c -D i - S o 1 3 1. 7 m g

ステアリン酸マグネシウム 3. 3 m g

ム 330. 0 m g

[0021] 実施例 1

表 3に示す処方系において製剤を調製した。対照例 2で得られた錠剤（330g)に、エリスリトール（221g)、タルク（68g)、アラビアゴム末（34g)および結晶セルロース（1 7g)からなる糖衣液をパン型コーティング機 (ハイコーター 20、フロイント産業）を用いて噴霧し、 1錠あたり 170mgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 3 5°C〜55°Cになるように条件をコントロールした。

[0022] [表 3]

実施例 2

表 4に示す処方系において製剤を調製した。つまり、化合物 A(125g)、 D—マンニトーノレ（1025g)、結晶セルロース（250g)、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— S ol) (75g)、ァスコルビン酸ナトリウム（25g)を流動層造粒機（MP— 10、パゥレック）に入れ予熱混合し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液（885g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。得られた化合物 Aの整粒末（1240g)に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (66. 8g)およびステアリン酸マグネシゥム（13. 2g)をカ卩えて混合末とした。この混合末を丸型（9. 5mm、面形状： 2段 R (3 . 8 _ 11) )の杵を用いて打錠機 (コレクト 19K、菊水製作所)で 1錠重量 330mgに製錠した。得られた錠剤（330g)に、エリスリトール（221g)、タルク（68g)、アラビアゴム末（34g)および結晶セルロース（17g)からなる糖衣液をパン型コーティング機 (ハイコーター 20、フロイント産業）を用いて噴霧し、 1錠あたり 170mgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35°C〜55°Cになるように条件をコントロールした。

[表 4]

実施例 3

ィ匕合物 A (500g)、 D—マンニトーノレ（241. 5g)、結晶セルロース（95g)、軽質無水ケィ酸（3g)、ァスコルビン酸ナトリウム（25g)を流動層造粒機（MP— 10、パゥレツク）に入れ予熱混合し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液 (475g) を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末をパワーミル (昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。得られた化合物 Aの整粒末 (803. 7g )に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (42. 8g)およびステアリン酸マグネシゥム（8. 6g)を加えて混合末とした。この混合末を丸型（8. 5mm、面形状：糖衣面（6. 5R) )の杵を用いて打錠機（コレクト 19K、菊水製作所）で 1錠重量 190mgに製錠した。 [0026] 実施例 4

表 5に示す処方系において製剤を調製した。実施例 3で得られた錠剤（190g)に、エリスリトール（1105g)、タルク（340g)、アラビアゴム末（170g)および結晶セルロース（85g)力もなる糖衣液をパン型コーティング機 (ノヽイコーター 20、フロイント産業）を用いて噴霧し、 1錠あたり lOOmgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35。C〜55°Cになるように条件をコントロールした。

[0027] 実施例 5

表 5に示す処方系において製剤を調製した。実施例 3で得られた錠剤（190g)に、エリスリトール（1105g)、タルク（340g)、アラビアゴム末（170g)および結晶セルロース（85g)からなる糖衣液をパン型コーティング機 (ハイコーター 20、フロイント産業）を用いて噴霧し、 1錠あたり 170mgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35°C〜55°Cになるように条件をコントロールした。

[0028] [表 5]

[0029] 実施例 6

表 6に示す処方系において製剤を調製した。化合物 A(40000g)、 D—マンニトール（19320g)、結晶セルロース（7600g)、軽質無水ケィ酸（240g)、ァスコルビン酸ナトリウム（2000g)を流動層造粒機 (WSG— 60、ノゥレック）に入れ予熱混合し、 6 %ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液（38000g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末（67330g)をパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた化合物 Aの整粒末（65900g)に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (3506g)およびステアリン酸マグネシウム（ 701. lg)をカ卩えて混合末とした。この混合末を丸型（8. 5mm)の杵を用いて打錠機 (ァクエリアス 36K、菊水製作所）で 1錠重量 190mgに製錠した。得られた錠剤（636 50g) (こ、エリスリトーノレ（21780g)、タノレク（6700g)、ァラビ、ァゴム末（3350g)および結晶セルロース（1675g)力もなる糖衣液をパン型コーティング機（ドリアコ一ター 120 0、パゥレック）を用いて噴霧し、 1錠あたり 80mg、 90mg、 lOOmgの被覆をおこなつた時点でサンプノレを取り出し、糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35°C〜55°Cになるように条件をコントロールした。

[表 6]

実施例 7

表 7に示す処方系において製剤を調製した。つまり、 lOOmg錠については、化合物 A(2000g)、 D—マンニトール（966g)、結晶セルロース（380g)、軽質無水ケィ酸 (12g)、ァスコルビン酸ナトリウム（100g)を流動層造粒機（FD— 5S、パゥレック）に入れ予熱混合し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液（1900g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末（3125. 5g)をパワーミル (昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。得られた化合物 Aの整粒末 (3 214. 8g)に、クロス力ノレメロースナトリウム（Ac_Di_Sol) (166. 3g)およびステアリン酸マグネシウム（33. 3g)をカ卩えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（8. 5mm )の杵を用いて打錠機（ァクエリアス 19K、菊水製作所）で 1錠重量 190mgに製錠した。得られた多定斉 U (2850g) (こ、エリスリトーノレ（1462. 5g)、タノレク（450g)、ァラビ、ァゴム末（225g)および結晶セルロース（112. 5g)からなる糖衣液をパン型コーティング機（ドリアコ一ター 500、パゥレック）を用いて噴霧し、 1錠あたり lOOmgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35°C〜55°Cになるように条件をコントローノレした。得られた糖衣錠（1160g)に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（111. 7g )、ポリエチレングリコール 6000 (32g)、酸化チタン（16g)および黄色三二酸化鉄（0 • 32g)からなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ノヽイコーター 30、フロイント産業）を用いて噴霧し、 1錠あたり 8mgの被覆をおこない、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を 40°C〜50°Cになるように条件をコントロールした。同様に、 25mg錠を化合物 Aの顆粒中の化合物 Aと D—マンニトール含量を調節することで調製した。

実施例 8

表 7に示す処方系において製剤を調製した。つまり、 lOOmg錠については、化合物 A(40000g)、 D—マンニトール（19320g)、結晶セルロース（7600g)、軽質無水ケィ酸（240g)、ァスコルビン酸ナトリウム（2000g)、流動層造粒機 (WSG— 60、パゥレック）に入れ予熱混合し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース (HPC— L)水溶液（3 8000g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を製した。得られた化合物 Aの造粒末（67330 g)をパワーミル (昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。化合物 Aの整粒末 (66080g) (こ、クロス力ノレメロースナトリウム（Ac_Di_ Sol) (3515g)およびステアリン酸マグネシウム（703g)を加えて混合末とした。この混合末を丸型（8. 5mm)の杵を用いて打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所)で 1錠重量 190mgに製錠した。得られた §定斉 lj (66500g) (こ、エリスリトーノレ（22750g)、タノレク（7000g)、ァラビ、ァゴム末（3500g)および結晶セルロース（1750g)力なる糖衣液をパン型コーティング機 (ドリアコ一ター 1200、パゥレック）を用いて噴霧し、 1錠あたり lOOmgの被覆をおこない糖衣錠を得た。この際、製品温度を 35°C〜55°Cになるように条件をコントロールした。得られた糖衣錠（100600g)に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（1938g) 、ポリエチレングリコーノレ 6000 (555. 2g)、酸化チタン（277. 6g)および黄色三二酸化鉄（5. 552g)力なるフィルムコーティング液をパン型コーティング機（ドリアコ一ター 1200、パゥレック）を用いて噴霧し、 1錠あたり 8mgの被覆をおこなレ、、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を 40°C〜50°Cになるように条件をコント口ールした。同様に、 25mg錠を化合物 Aの顆粒中の化合物 Aと D_マンニトール含量を調節することで調製した。

[表 7]

実施例 9

表 8に示す処方系において製剤を調製した。つまり、 25mg錠については、化合物 A(250g)、 D—マンニトール（2500g)、ァスコルビン酸ナトリウム（100g)、クロス力ルメロースナトリウム (Ac— Di— Sol) (150g)を流動層造粒機（FD— 3S、パゥレック）に入れ予熱混合し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L)水溶液（2000g)を噴霧し、化合物 Aの造粒末を調製した。得られた化合物 Aの造粒末をパワーミル（昭和化学機械工作所製)を用いて整粒末とした。造粒および整粒を 2回実施し、得られた化合物 Aの整粒末（2945g)に、クロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— Sol) (15 8. 65g)およびステアリン酸マグネシウム（31. 35g)を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒を丸型（9. 5mm)の杵を用いて打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所)で 1 錠重量 330mgに製錠した。得られた錠剤（1700g)に、タルク（1026g)、ダラ二ユウ糖（1820g)、酸化チタン（112g)、アラビアゴム末（172. 2g)および精製水（910g) からなる練込液、タルク（263 lg)およびアラビアゴム末（53. 7g)力もなる散布剤、グラニユウ糖（1620g)および精製水（809. 7g)力もなるシロップ液を用レ、、 3連糖衣機 (16インチパン、菊水製作所）を用いて常法に従い糖衣被覆し、 1錠あたり 300mgの被覆を行い、糖衣錠を得た。

[表 8]

[0035] 評価例 1

対照例 2および実施例 1で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスシヤーレ上に小分けしたものを、 40°Cで 33%RHに調湿した系（相対湿度 33%)で、それぞれ 4週間保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。表 9 に化合物 Aの 25mg錠の安定性評価についての結果を示す。以下、化合物 Aの含量および類縁物質の測定は、下記の条件で、 HPLC法によって行った。

[0036] 含量:製剤 10個をとり、内部標準液 A25mLを正確に加え、更にァセトニトリル 75mL および 10mM酢酸アンモニゥム溶液 25mLを加えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてァセトニトリル 125mLを加え、激しく振とうする。この懸濁液 5mLを量り、抽出液を加えて lOOmLとした。調製した液について下記測定条件で定量した。

内部標準液 A:安息香酸 2—ナフチルのァセトニトリル溶液（lg→25g) 内部標準液 B :内部標準液 A25mLを正確に量り、ァセトニトリルを加えて正確に 100 mLとした。

抽出液： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（7： 3)

測定波長： 287nm

カラム： CHIRALCEL OJ-R 5 x m 4. 6mm x 150mm (ダイセル社製）移動相： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（9 : 16) オーブン温度： 25°C付近

[0037] 類縁物質 1 :製剤 10個をとり、ァセトニトリル lOOmLおよび 10mM酢酸アンモニゥム溶液 25mLをカ卩えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてァセトニトリル 125mLを加え、激しく振とうした。この懸濁液 5mLを量り、抽出液を加えて lOOmLとした。調製した液について下記測定条件で定量した。

測定波長： 287nm

カラム： CHIRALCEL OJ-R 5 μ m 4. 6mm x 150mm (Waters社製）移動相： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（16： 9) オーブン温度： 25°C付近

[0038] 類縁物質 2 :製剤 10個をとり、ァセトニトリル lOOmLおよび 10mM酢酸アンモニゥム溶液 25mLをカ卩えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてァセトニトリル 125mLを加え、激しく振とうした。この懸濁液 5mLを量り、抽出液を加えて lOOmLとした。調製した液について下記測定条件で定量した。

抽出溶媒： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（3： 4) 測定波長： 287nm

カラム： CAPCELL PAK C18 MG 5 μ m 4. 6mm x 150mm (資生堂社製）

移動相： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（50： 1)及びァセトニトリル ZlOmM酢酸アンモニゥム溶液混液（9： 1)によるグラジェント

オーブン温度： 25°C付近

[0039] 類縁物質 3 :製剤 10個をとり、ァセトニトリル lOOmLおよび 10mM酢酸アンモニゥム溶液 25mLをカ卩えて振り混ぜながら超音波処理した。超音波処理後、激しく振とうしてァセトニトリル 125mLを加え、激しく振とうした。この懸濁液 5mLを量り、抽出液を加えて lOOmLとした。調製した液について下記測定条件で定量した。

抽出溶媒： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（3： 7) 測定波長： 287nm

カラム： XTerra MS C18 3. 5 z m 4. 6mm x 150mm (資生堂社製）移動相： 10mM酢酸アンモニゥム溶液/ァセトニトリル混液（4： 3)及びァセトニトリル/ 10mM酢酸アンモニゥム溶液混液（9 : 1)によるグラジェント

オーブン温度： 25°C付近

[0040] その結果、表 9に示すように、対照例 2の核錠では、類縁物質量の大幅な増加が認められた。実施例 1のように糖衣錠とすることにより、類縁物質 (分解物）の生成が顕著に抑制され、安定性が向上することが確認された。

[表 9]

[0041] 評価例 2

実施例 2で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスシャーレに小分けし、 25°Cで 33%RHに調湿した系（相対湿度 33%)で、それぞれ 2週間、 2ヶ月保存、 40 °Cで 33%RHに調湿した系（相対湿度 33%)で、 1ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。表 10に化合物 Aの 25mg錠の製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表 10に示すように、安定であることが確認された。

10] 保存条件および評価時点残存率総類縁物質実施例 2 (糖衣錠）開始時 100. 0 % 1. 13 %

実施例 2 (糖衣錠） 25°C、33°/。RH、2週間 99. 8 % 1. 24 %

実施例 2 (糖衣錠） 25°C、33°/。RH、2ヶ月 98. 0 % 1. 31 %

実施例 2 (糖衣錠） 40°C , 33%RH 1ヶ月 100. 7 % 1. 25 %

[0042] 評価例 3

実施例 4および実施例 5で製造した製剤の安定性の評価は、各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度 95%以上）に小分けし、 40°Cで、それぞれ 2週間保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。表 11に化合物 A の lOOmg錠の糖衣被覆量 100mg、 170mgの製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表 11に示すように、安定であることが確認された。

[表 11]

[0043] 評価例 4

実施例 6で製造した糖衣被覆量の異なる製剤（被覆量： 80mg、 90mg、 lOOmg) および、対照例 1で製造した lOOmg製剤の安定性の評価は、各製剤を酸素ガス封入した容器内（酸素ガス濃度 95%以上）に小分けし、 40°Cで、それぞれ 4週間保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。表 12に化合物 A の lOOmg錠の糖衣被覆量 80mg、 90mg、 lOOmgの製剤の安定性評価についての結果を示す。その結果、表 12に示すように、安定であることが確認された。また、糖衣被覆をおこなっていない対照例 1の製剤については、類縁物質量 (分解物）の顕著な増加が認められた。

[表 12] 保存条件および評価時点残存率総類縁物質実施例 6 (糖衣量 80mg) 開始時 100. 0 % 1. 01 % 実施例 6 (糖衣量 80mg) 酸素置換、 40°C、4週間 98. 4 % 0. 98 % 実施例 6 (糖衣量 90mg) 開始時 100. 0 % 1. 01 % 実施例 6 (糖衣量 90mg) 酸素置換、 40°C、4週間 96. 5 % 0. 98 % 実施例 6 (糖衣量 lOOmg) 開始時 100. 0 % 1. 01 % 実施例 6 (糖衣量 lOOmg) 酸素置換、 40°C、4週間 98. 4 % 0. 98 % 対照例 1 (フィルム錠) 開始時 100. 0 % 3. 30 % 対照例 1 (フィルム錠) 酸素置換、 40 C、4週間 91. 8 % 10. 16 % 評価例 5

実施例 7で製造した糖衣層にフィルムコートをおこなった化合物 Aの 25mg製剤および lOOmg製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスビンに小分けし密栓したものを、 40°Cで 75%RHに調湿した系（相対湿度 75%)で、それぞれ 1ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。表 13に化合物 Aの 25mg製剤および lOOmg錠の安定性評価についての結果を示す。その結果、表 13に示すように、いずれの製剤においても、類縁物質 (分解物）の生成は認められず安定であることが確認された。

[表 13]

評価例 6

対照例 1で製造した化合物 Aの 25mg錠および化合物 Aの 1 OOmg錠の安定性の評価は、各製剤をガラスシャーレ上に小分けしたものを、 40°Cで 33%RHに調湿した系（相対湿度 33%)および 40°Cで 75%RHに調湿した系（相対湿度 75%)で、それぞれ 6ヶ月保存し、残存率、および酸化分解物含量を測定（1ヶ月後、および 6力月後 )することで行った。表 14に化合物 Aの 25mg錠および lOOmg錠の安定性評価についての結果を示す。表 14から明らかなように、類縁物質の増加が認められた。

[表 14] 保存条件および評価時点残存率総類縁物質対照例 l (25tn_g) 開始時 100. 0 % 1. 77 %

対照例 l (25mg) 40°C、33°/。RH、1ヶ月 95. 8 % 4. 83 %

対照例 l (25m_g) 40°C、33%RH、6ヶ月 92. 0 % 8. 48 %

対照例 l (25mg) 40°C、75°/。RH、1ヶ月 98. 5 % 2. 33 %

対照例 l (25m_g) 40°C、33%RH、6ヶ月 92. 0 % 8. 48 %

対照例 l ( 100m_g) 開始時 100. 0 % 3. 21 %

対照例 l ( 100m_g) 40°C、33%RH、1ヶ月 97. 0 % 6. 13 %

対照例 l (25m_g) 40°C、 33 RH 、 6ヶ月 92. 0 % 8. 48 %

対照例 l ( lOOmg) 40°C、75°/。RH、1ヶ月 99. 5 % 4. 38 %

対照例 l (25m_g) 40°C、33%RH、6ケ月 92. 0 % 8. 48 % 評価例 7

実施例 7で製造した糖衣層にフィルムコートをおこなった化合物 Aの 25mg製剤および 100mg製剤の安定性の評価は、各製剤をガラスビンに小分けしたものを開栓状態で、 40°Cで乾燥剤を入れた系、 40°Cで 44%RHに調湿した系（相対湿度 44%)および 40 °Cで 75%RHに調湿した系（相対湿度 75%)で、それぞれ 10ヶ月保存し、残存率、および類縁物質量 (分解物）を測定することで行った。その結果、表 15に示すように、レ、ずれの製剤においても、類縁物質 (分解物）の生成は認められず安定であることが確認された。

[表 15]

評価例 8

実施例 9および実施例 7で製造した化合物 Aの各 25mg製剤について溶出性を比較した。その結果、図 1に示すように、対照例 3の製剤に比べ、実施例 7の製剤の溶出は有意に早いものであった。

溶出試験条件：日局パドル法、 100 rpm、 37°C、溶出試験液： 0.3 mol/Lラウリル硫酸ナトリウムを含む 0.05mol/Lクェン酸緩衝液 (pH3. 0)、 900 mL

産業上の利用可能性

本発明によれば、酸素に対して不安定な有効成分の酸化を抑制した製剤が提供される。

Claims

請求の範囲 [I] 酸素に対して不安定な有効成分を含む部分と、

(1)糖衣基材として糖アルコール、および（2)結合剤を含有する糖衣層とを有し、当該部分が当該糖衣層によつて被覆されてレ、る製剤。

[2] 糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、およびソノレビトーノレから選択される 1種以上の糖アルコールである請求項 1記載の製剤。

[3] 糖アルコールがエリストールである請求項 1記載の製剤。

[4] 糖衣基材としてさらに糖を含有する請求項 1記載の製剤。

[5] 結合剤がアラビアゴムである請求項 1記載の製剤。

[6] さらにフィルムコート層を有し、糖衣層が当該フィルムコート層によって被覆されている請求項 1記載の製剤。

[7] さらに抗酸化剤を含有する請求項 1記載の製剤。

[8] 酸素に対して不安定な有効成分が（R) _ 5, 6—ジメトキシ— 2_ [2, 2, 4， 6， 7_ ペンタメチル一 3— (4—メチルフエニル） - 2, 3—ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 5—ィル]イソインドリンである請求項 1記載の製剤。

[9] 糖衣層の重量が、製剤全体の重量の約 20%〜約 40%である請求項 1記載の製剤

[10] 糖衣層が約 1〜約 50% (w/w)の結合剤を含有する請求項 1記載の製剤。

[I I] 錠剤である請求項 1記載の製剤。

[12] 酸素によって酸化されうる有効成分を含有する製剤において、

当該有効成分を含む部分を、

(1)糖衣基材としての糖および/または糖アルコール、ならびに（2)結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする有効成分の酸化の抑制方法。

[13] 酸素によって酸化されうる有効成分を含有する部分と糖衣層とを有する製剤において、

糖衣層に結合剤を含有させることを特徴とする、糖衣層の酸素透過の抑制方法。

[14] 酸素によって酸化されうる有効成分を含む部分を、

(1)糖衣基材としての糖および/または糖アルコール、ならびに（2)結合剤を含有する糖衣層で被覆することを特徴とする当該有効成分の酸化が抑制された糖衣製剤の製造方法。