WO2006134279A2 - Procede de solubilisation du metronidazole a l’aide de niacinamide et de deux glycols, solution ainsi obtenue - Google Patents

Procede de solubilisation du metronidazole a l’aide de niacinamide et de deux glycols, solution ainsi obtenue Download PDF

Info

Publication number
WO2006134279A2
WO2006134279A2 PCT/FR2006/001367 FR2006001367W WO2006134279A2 WO 2006134279 A2 WO2006134279 A2 WO 2006134279A2 FR 2006001367 W FR2006001367 W FR 2006001367W WO 2006134279 A2 WO2006134279 A2 WO 2006134279A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
metronidazole
niacinamide
solution
glycol
solubilization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2006/001367
Other languages
English (en)
Other versions
WO2006134279A3 (fr
Inventor
Claire Mallard
Alain Brzokewicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35597783&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006134279(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to PL06778604T priority Critical patent/PL1896016T3/pl
Priority to DK06778604.6T priority patent/DK1896016T3/da
Priority to DE602006016122T priority patent/DE602006016122D1/de
Priority to EP06778604A priority patent/EP1896016B1/fr
Priority to AT06778604T priority patent/ATE476976T1/de
Priority to SI200630757T priority patent/SI1896016T1/sl
Priority to CA002611883A priority patent/CA2611883A1/fr
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of WO2006134279A2 publication Critical patent/WO2006134279A2/fr
Publication of WO2006134279A3 publication Critical patent/WO2006134279A3/fr
Priority to US12/000,771 priority patent/US7981916B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/610,996 priority patent/US20100048645A1/en
Priority to US13/110,116 priority patent/US8859603B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams

Definitions

  • the present invention relates to the field of the formulation of active principle for pharmaceutical applications, particularly for the topical route.
  • the present invention relates in particular to a novel method for solubilizing metronidazole in a composition, combining in the aqueous phase, at least metronidazole, niacinamide, propylene glycol and a polyethylene glycol. This combination makes it possible to solubilize metronidazole in said composition.
  • the invention also relates to the solutions resulting from the solubilization process according to the invention, their method of preparation, the resulting compositions containing metronidazole thus solubilized, and their use in human or veterinary medicine.
  • Metronidazole or 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole, has long been known as an active ingredient in the treatment of various conditions, and particularly in the treatment of diseases caused by various Protozoa.
  • metronidazole is also used in the treatment of various dermatological conditions, including rosacea (acne rosacae), bacterial ulcers, and perioral dermatitis, as described in US Pat. No. 4,837,378.
  • Metronidazole also shows a anti-inflammatory activity when used topically in the treatment of dermatological disorders, as described in US Patent 5,849,776.
  • Metronidazole may also be used in the treatment of bacterial vaginosis, as an intravaginal therapeutic agent, as described in US Pat. US 5,536,743.
  • compositions containing metronidazole for the treatment of dermatological disorders are available in the form of cream, gel or lotion.
  • NORITATE TM (Dermik Laboratories, Inc.) contains 1% metronidazole dispersed in a white cream.
  • Galderma Laboratories, Inc. proposes MetroGel®, containing 0.75% by weight relative to the total mass of the composition (m / m) of metronidazole solubilized in a transparent gel, the MetroCream® containing 0.75% (m / m) of solubilized metronidazole in an emollient cream, and MozoLotion ® containing 0.75% (m / m) of metronidazole solubilized in a lotion.
  • the products containing the active ingredient in solubilized form often have a better bioavailability than the products in which the active ingredient is dispersed.
  • the gelled aqueous compositions currently available on the market are limited to a concentration of 0.75% (m / m) in metronidazole, solubilized in the formulation.
  • the metronidazole formulations in the form of creams have the advantage, compared to currently available gel formulations, of containing 1% (m / m) of metronidazole.
  • solubility of the active principles in aqueous phase can be increased by using various surfactants, nonionic, ionic, lipid derivatives such as lecithins allowing the formation of lipid micelles or cyclodextrins as often described in the literature.
  • Cyclodextrins make it possible to increase the solubility in water of various compounds.
  • the cyclodextrins are in the form of a cage.
  • the hydrophilic outer part of this cage gives them a certain solubility in aqueous media.
  • Their more hydrophobic internal part allows the solubilization of amphiphilic or lipophilic molecules by the formation of inclusion complexes. The solubility in water of many molecules can therefore be substantially increased by the use of these cyclodextrins.
  • cyclodextrins have disadvantages of cost, limited solubility, incompatibility with certain vehicles or excipients, or potential local or systemic toxicity.
  • the formation of inclusion complexes, complexation step can be quite long, often several hours, and affect the costs and manufacturing processes of the formulations.
  • Solubility increasing agents other than cyclodextrins have been described. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (1): 32-36 (Jan. 1984), shows that the solubility of metronidazole in aqueous solution can be increased with the help of water-soluble vitamins such as niacinamide, pyridoxine hydrochloride and ascorbic acid. Dog then describes that the solubility of metronidazole in water increases linearly in relation to the concentration of these water-soluble vitamins in solution. In particular, Dog shows that it is necessary to have at least 9 moles of niacinamide in solution to solubilize one mole of metronidazole.
  • Dog has shown that a combination of niacinamide with metronidazole at a molar ratio of 9 to 1 makes it possible to increase the aqueous phase solubility of metronidazole.
  • a formulation containing 1% (m / m) metronidazole solubilized in the aqueous phase it is necessary to introduce a high niacinamide content of the order of 6.4% (m / m).
  • the applicant has succeeded in the present invention in solubilizing metronidazole in the absence of solvents conventionally used in the literature. More specifically, the applicant solubilized metronidazole in the absence of cyclodextrin or surfactant, and in the presence of a low niacinamide content.
  • the object of the present invention is to provide a novel process for solubilizing metronidazole in the aqueous phase.
  • the present invention therefore relates to a process for solubilizing metronidazole in a cyclodextrin or surfactant-free composition and comprising a low niacinamide content.
  • the present invention also relates to an aqueous solution comprising metronidazole, niacinamide, at least two glycol co-solvents, such as propylene glycol and a polyethylene glycol, and water.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the solution according to the invention.
  • the subject of the invention is the use of a solution or a pharmaceutical composition according to the invention as defined above for the manufacture of a medicament intended for the treatment of an affection.
  • dermatological in particular rosacea, acne vulgaris or seborrheic dermatitis, and preferentially rosacea.
  • the process according to the invention makes it possible to solubilize metronidazole in the aqueous phase at a concentration greater than or equal to the concentration of 0.75% by weight relative to the total mass of the solution (m / m) usually encountered in the formulations marketed and more particularly at a concentration greater than or equal to 1% (m / m).
  • the process for solubilizing metronidazole according to the invention therefore comprises the step of mixing in the aqueous phase metronidazole with niacinamide, especially in a small amount, and glycolic solvent compounds, preferably at least two, in the absence of cyclodextrin. and / or surfactant.
  • aqueous phase is meant a phase composed mainly of water.
  • solubilization of metronidazole means a dispersion in the molecular state in a liquid, no crystallization of metronidazole being visible to the naked eye or even to the optical microscope in cross polarization.
  • metronidazole is meant metronidazole as such, but also in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable acid, or in the form of an ester.
  • salt mention may in particular be made of metronidazole hydrochloride.
  • esters is meant in particular acetate, benzoate, myristate, or even metronidazole monosuccinate.
  • niacinamide is usable as such, or in the form of salts with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the molar ratio niacinamide / metronidazole used in the process according to the invention is strictly less than 9, and preferably less than or equal to 5.5.
  • the Applicant has effectively demonstrated that the combination of 2 glycol cosolvents in the presence of niacinamide makes it possible to increase the solubility of metronidazole in the aqueous phase.
  • a combination of 2 glycol cosolvents is used, which consists of a combination of propylene glycol with a polyethylene glycol (PEG).
  • the 2 preferred cosolvents to be used in combination according to the present invention are propylene glycol and PEG 400.
  • propylene glycol, PEG 400 and niacinamide act in synergy to increase the aqueous solubility and the physical stability of the metronidazole solutions.
  • the propylene glycol / PEG 400 combination makes it possible to considerably reduce the molar ratio niacinamide / metronidazole.
  • this increase in solubility of metronidazole in the aqueous phase is obtained by the combination of 2 cosolvents, preferably propylene glycol / PEG 400, in a weight ratio of 1: 1 in the presence of niacinamide.
  • the molar ratio niacinamide / metronidazole can be reduced to 4.
  • the combination according to the invention makes it possible to solubilize metronidazole at least up to a concentration of 1.56%. (m / m) while having a molar ratio niacinamide / metronidazole strictly less than 9.
  • the process for solubilizing metronidazole comprises in particular the following steps: a) preparation of a solution of niacinamide, in particular at 10% (m / m), in water, until dissolution total niacinamide.
  • An amount of this solution is used, which quantity depends, as previously seen, on the amount of metronidazole to be dissolved and on the previously defined niacinamide / metronidazole molar ratio, b) introduction into the solution obtained in a) of the glycol cosolvents, preferably number of two, c) after homogenization of the solution obtained in b), addition of a defined quantity of metronidazole.
  • This amount is a function of the molar ratio niacinamide / metronidazole preliminarily defined, d) after total dissolution of metronidazole, filtration of the solution obtained.
  • Metronidazole is then assayed to verify the solubilized percentage.
  • the two co-solvents used for the solubilization according to the invention are propylene glycol and PEG400.
  • the mixture is done by magnetic stirring, filtration on a 1 ⁇ m filter and metronidazole determination by optical density measurement by UV spectrophotometry at the wavelength of 327 nm.
  • solubilization technique according to the invention is more advantageous because it does not require a complexation step.
  • the composition containing metronidazole thus solubilized advantageously has a reduced risk of irritation or skin allergies.
  • the invention also relates to the aqueous solution of metronidazole obtainable by the previously defined process.
  • glycol co-solvents preferably 2, which are preferably propylene glycol and a polyethylene glycol,
  • Such a solution including metronidazole in solubilized form, contains in particular no cyclodextrin.
  • metronidazole is present at a concentration greater than or equal to 0.75% (w / w), preferably greater than or equal to 1% (w / w).
  • niacinamide in the solution according to the invention is present in a concentration such that the molar ratio niacinamide / metronidazole is strictly less than 9, preferably less than or equal to 5.5.
  • two glycolic co-solvents are preferably used.
  • the propylene glycol and the polyethylene glycol are present in a mass ratio of 1: 1, at a concentration of 5% (m / m) each.
  • the solution according to the invention comprises all the following characteristics:
  • metronidazole in a proportion greater than or equal to 1%, niacinamide in a proportion such that the niacinamide / metronidazole molar ratio is strictly less than 9, and preferably less than or equal to 5.5,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the solution according to the invention.
  • Such a composition comprises metronidazole in an amount greater than or equal to 0.75% by weight relative to the total weight of the composition, preferably greater than or equal to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition is intended to mean a pharmaceutical composition more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and which may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, lotions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the invention also relates to the solution and / or the composition comprising metronidazole thus solubilized as a medicament.
  • the invention relates to the use of the solution and / or the composition comprising metronidazole thus solubilized, for the manufacture of a medicament for the treatment of a dermatological condition, in particular the rosacea, acne vulgaris or seborrheic dermatitis.
  • a dermatological condition in particular the rosacea, acne vulgaris or seborrheic dermatitis.
  • the dermatological condition is rosacea.
  • the invention finally relates to the use of a combination of niacinamide and at least two glycol co-solvents for solubilizing metronidazole in a composition comprising an aqueous phase substantially free of cyclodextrin.
  • aqueous phase substantially free of cyclodextrin means an aqueous phase which does not contain cyclodextrin.
  • niacinamide / metronidazole a 10% solution of niacinamide is weighed and added to the amount of metronidazole weighed beforehand, then the whole is 100% complete by addition of distilled water. After 12 hours of magnetic stirring, the solution obtained is filtered on 1 micron and determined by UV at the wavelength of 327 nm.
  • the metronidazole content is set at 1% (m / m) and the molar ratio niacinamide
  • niacinamide solution 10% (m / m) corresponding to the previously defined molar ratio is added, as appropriate, propylene glycol or PEG 400 alone or in combination. Metronidazole is then weighed and added to the resulting solution. A quantity of water is then added to complete 100%.
  • the metronidazole content is set at 2% (m / m).
  • PEG400 in a weight ratio of 1: 1.
  • niacinamide 10% solution is added so as to comply with the niacinamide / metronidazole molar ratio of 4.
  • a necessary amount of water is added to complete 100%.
  • the solution obtained is filtered on 1 micron and determined by UV at the wavelength of 327 nm.
  • solutions 7 and 8 shows the necessity of introducing niacinamide into the ternary water / propylene glycol / PEG 400 mixture in order to obtain a stable solution over a period of 8 weeks at + 4 ° C. and at room temperature.
  • niacinamide in a solution saturated with metronidazole makes it possible to increase the solubility of the active ingredient at least up to 1.5% (m / m) without recrystallization (solution 8).
  • Example 3 Example of a composition containing metronidazole at 1% (m / m).
  • the lotion is prepared according to the following procedure: Aqueous phase:
  • the gel is prepared according to the following procedure:
  • the cream is prepared according to the following procedure: Aqueous phase:
  • the spray is prepared according to the following procedure:
  • Examples 4 Examples of compositions containing metronidazole at concentrations greater than 1% (m / m):
  • the 1.5% (m / m) gel is prepared according to the same protocol as the 1% (m / m) gel.
  • the foam is prepared according to the following procedure: Aqueous phase:
  • the oil-in-water emulsion thus obtained is introduced into an aerosol packaging. After sealing the container, the propellant gas is introduced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

L'invention se rapporte à un nouveau procédé de solubilisation de métronidazole au sein d'une composition associant en phase aqueuse, au moins du métronidazole, de la niacinamide, et des co-solvants glycoliques, aux solutions et aux compositions résultantes, à leur méthode de préparation et à leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire.

Description

PROCEDE DE SOLUBILISATION DU METRONIDAZOLE
La présente invention concerne le domaine de la formulation de principe actif en vue d'applications pharmaceutiques, notamment pour la voie topique.
La présente invention concerne en particulier un nouveau procédé de solubilisation du métronidazole au sein d'une composition, associant en phase aqueuse, au moins du métronidazole, de la niacinamide, du propylène glycol et un polyéthylène glycol. Cette association permet de solubiliser le métronidazole dans ladite composition. L'invention concerne également les solutions issues du procédé de solubilisation selon l'invention, leur méthode de préparation, les compositions résultantes contenant le métronidazole ainsi solubilisé, et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire.
Le métronidazole, ou 1-(2-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole, est depuis longtemps connu comme produit actif dans le traitement d'affections diverses, et en particulier dans le traitement de maladies dues à divers Protozoaires. En application topique, le métronidazole est également utilisé dans le traitement d'affections dermatologiques diverses, dont la rosacée (acné rosacae), les ulcères bactériens, et la dermatite periorale, comme décrit dans le brevet US 4 837 378. Le métronidazole montre également une activité anti-inflammatoire lorsqu'il est utilisé topiquement dans le traitement de troubles dermatologiques, comme décrit dans le brevet US 5 849 776. Le métronidazole peut aussi être utilisé dans le traitement de vaginosis bactérien, comme agent thérapeutique intravaginal, comme décrit dans le brevet US 5 536 743.
Les compositions contenant le métronidazole pour le traitement de désordres dermatologiques sont disponibles sous forme de crème, de gel ou de lotion. Le NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc.) contient 1 % de métronidazole dispersé dans une crème blanche. Galderma Laboratories, Inc propose le MetroGel ®, contenant 0.75% en masse par rapport à la masse totale de la composition (m/m) de métronidazole solubilisé dans un gel transparent, le MetroCream ® contenant 0.75% (m/m) de métronidazole solubilisé au sein d'une crème émolliente, et MétroLotion ® contenant 0.75% (m/m) de métronidazole solubilisé au sein d'une lotion.
Dans le cadre des applications topiques, les produits contenant le principe actif sous forme solubilisée présentent souvent une meilleure biodisponibilité que les produits dans lesquels le principe actif est dispersé. Etant donné la faible solubilité intrinsèque du métronidazole en phase aqueuse, qui est de l'ordre de 0,9% (m/m), les compositions aqueuses gélifiées actuellement disponibles sur le marché sont limitées à une concentration de 0,75% (m/m) en métronidazole, solubilisée dans la formulation. Les formulations du métronidazole sous forme de crèmes présentent l'avantage, par rapport aux formulations gélifiées actuellement disponibles, de contenir 1 % (m/m) de métronidazole.
D'une manière générale, la solubilité des principes actifs en phase aqueuse peut être augmentée en utilisant des tensio-actifs divers, non ioniques, ioniques, des dérivés lipidiques comme des lécithines permettant la formation de micelles lipidiques ou des cyclodextrines comme souvent décrit dans la littérature.
Les cyclodextrines permettent d'augmenter la solubilité dans l'eau de divers composés.
Les cyclodextrines se présentent sous forme de cage. La partie externe hydrophile de cette cage leur confère une certaine solubilité dans les milieux aqueux. Leur partie interne, plus hydrophobe permet la solubilisation de molécules amphiphiles ou lipophiles, par la formation de complexes d'inclusion. La solubilité dans l'eau de nombreuses molécules peut donc être sensiblement augmentée par l'utilisation de ces cyclodextrines.
Cependant, les cyclodextrines présentent des inconvénients de coûts, de solubilité limitée, d'incompatibilté avec certains véhicules ou excipients, ou de toxicité locale ou systémique potentielle. D'autre part, la formation des complexes d'inclusion, étape de complexation, peut être assez longue, souvent plusieurs heures, et avoir des incidences sur les coûts et procédés de fabrication des formulations.
Des agents augmentant la solubilité autres que les cyclodextrines ont été décrits. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (1) :32-36 (Jan. 1984), montre que la solubilité du métronidazole en solution aqueuse peut être augmentée à l'aide de vitamines hydrosolubles comme la niacinamide, la pyridoxine hydrochloride et l'acide ascorbique. Chien décrit ensuite que la solubilité du métronidazole dans l'eau augmente de façon linéaire en relation avec la concentration de ces vitamines hydrosolubles en solution. En particulier, Chien montre qu'il est nécessaire d'avoir au moins 9 moles de niacinamide en solution pour solubiliser une mole de métronidazole. En particulier, Chien a montré qu'une combinaison de niacinamide avec du métronidazole selon un ratio molaire 9 pour 1 permet d'augmenter la solubilité en phase aqueuse du métronidazole. Ainsi pour obtenir une formulation contenant 1 % (m/m) en métronidazole solubilisé dans la phase aqueuse, il est nécessaire d'introduire une forte teneur en niacinamide de l'ordre de 6,4% (m/m).
Y.Chang, G.dow et al. ont protégé au sein du brevet US 6,468,989, sur la base des travaux de Chien et al., l'utilisation de cyclodextrines en combinaison avec la niacinamide afin de formuler des gels de métronidazole à 1% (m/m) avec une teneur en niacinamide inférieure à celle de l'art antérieur, à savoir de 1 ,25% (m/m) seulement. Ils ont démontré un effet synergique de l'association niacinamide / cyclodextrines sur la solubilité du métronidazole.
De façon surprenante, la demanderesse est parvenue, dans la présente invention, à solubiliser le métronidazole en absence des solvants classiquement utilisés dans la littérature. Plus précisément, la demanderesse a solubilisé le métronidazole en absence de cyclodextrine ou de tensio-actif, et en présence d'une faible teneur en niacinamide.
Le but de la présente invention est de proposer un procédé nouveau permettant de solubiliser le métronidazole en phase aqueuse. La présente invention concerne donc un procédé de solubilisation du métronidazole au sein d'une composition exempte de cyclodextrine ou de tensioactif et comprenant une faible teneur en niacinamide.
La présente invention a également pour objet une solution aqueuse comprenant le métronidazole, la niacinamide, au moins deux co-solvants glycoliques, tels que le propylène glycol et un polyéthylène glycol, et de l'eau.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant la solution selon l'invention.
Selon un quatrième aspect de l'invention, celle-ci a pour objet l'utilisation d'une solution ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention telles que définies précédemment pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dermatologique, notamment la rosacée, l'acné vulgaire ou la dermatite séborrhéique, et préférentiellement de la rosacée.
Le procédé selon l'invention permet une solubilisation du métronidazole en phase aqueuse à une concentration supérieure ou égale à la concentration de 0,75 % en masse par rapport à la masse totale de la solution (m/m) habituellement rencontrée dans les formulations commercialisées et plus particulièrement à une concentration supérieure ou égale à 1 % (m/m).
Le procédé de solubilisation du métronidazole selon l'invention comprend donc l'étape qui consiste à mélanger en phase aqueuse le métronidazole avec de la niacinamide, notamment en faible quantité, et des composés solvants glycoliques, de préférence au moins deux, en absence de cyclodextrine et/ou de tensioactif.
Par phase aqueuse, on entend une phase composée majoritairement d'eau.
Par solubilisation du métronidazole, on entend une dispersion à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation du métronidazole n'étant visible à l'œil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée.
Selon l'invention, par métronidazole, on entend le métronidazole en tant que tel, mais aussi sous la forme d'un sel avec un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore sous forme d'un ester. Comme sel, on peut citer notamment le métronidazole hydrochloride. Par esters, on entend notamment l'acétate, le benzoate, le myristate, ou encore le monosuccinate de métronidazole.
Selon la présente invention, la niacinamide est utilisable en tant que telle, ou bien sous forme de sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, le rapport molaire niacinamide / métronidazole utilisé dans le procédé selon l'invention est strictement inférieur à 9, et préférentiellement inférieur ou égal à 5,5.
Selon la présente invention et de façon surprenante, la demanderesse a effectivement démontré que l'association de 2 cosolvants glycoliques en présence de niacinamide permet d'augmenter la solubilité du métronidazole en phase aqueuse.
Parmi les solvants glycoliques utilisables selon la présente invention, on peut citer notamment le Propylène glycol, le butylène glycol, Péthoxydiglycol, le butoxydiglycol et les polyéthylène glycols (PEG). Plus particulièrement les cosolvants glycoliques sont le Propylène glycol et au moins un polyéthylène glycol (PEG). Les PEG préférés sont les PEG liquides, comme les PEG 200 ; 300 ; 400 ; et 600. Avantageusement, une association de 2 cosolvants glycoliques est utilisée, qui consiste en une association de Propylène glycol avec un polyéthylène glycol (PEG). Les 2 cosolvants préférés à utiliser en association selon la présente invention, sont le propylène glycol et Ie PEG 400.
En effet, comme le montrent les résultats présentés dans les exemples 1 et 2, dans la combinaison selon l'invention, le propylène glycol, le PEG 400 et la niacinamide agissent en synergie pour augmenter la solubilité aqueuse et la stabilité physique des solutions de métronidazole. De plus, la combinaison propylène glycol / PEG 400 permet de diminuer considérablement le ratio molaire niacinamide / métronidazole.
De façon préférée selon la présente invention, cette augmentation de solubilité du métronidazole en phase aqueuse est obtenue par l'association de 2 cosolvants, de préférence propylène glycol / PEG 400, selon un ratio massique de 1 :1 en présence de niacinamide. Selon un mode préféré de réalisation, le ratio molaire niacinamide / métronidazole peut être diminué à 4. Selon un mode encore préféré de réalisation, la combinaison selon l'invention permet de solubiliser le métronidazole au moins jusqu'à une concentration de 1 ,56% (m/m) tout en ayant un ratio molaire niacinamide / métronidazole strictement inférieur à 9.
De façon avantageuse, le procédé de solubilisation du métronidazole selon l'invention comprend notamment les étapes suivantes : a) préparation d'une solution de niacinamide, notamment à 10% (m/m), dans de l'eau, jusqu'à dissolution totale de la niacinamide. Une quantité de cette solution est utilisée, quantité qui dépend, comme vu précédemment, de la quantité de métronidazole à dissoudre et du rapport molaire niacinamide / métronidazole préalablement défini, b) introduction dans Ia solution obtenue en a) des cosolvants glycoliques, de préférence au nombre de deux, c) après homogénéisation de la solution obtenue en b), ajout d'une quantité définie de métronidazole. Cette quantité est fonction du rapport molaire niacinamide / métronidazole prélablement défini, d) après dissolution totale du métronidazole, filtration de la solution obtenue.
Le métronidazole est ensuite dosé afin de vérifier le pourcentage solubilisé. Préférentiellement, les deux co-solvants utilisés pour la solubilisation selon l'invention sont le propylène glycol et le PEG400.
De façon préférée et nullement limitative, le mélange se fait par agitation magnétique, la filtration sur filtre de 1 μm et le dosage du métronidazole par mesure de densité optique par spectrophotométrie UV à la longueur d'onde de 327nm.
Sans cyclodextrine, la technique de solubilisation selon l'invention est plus avantageuse car ne nécessite pas d'étape de complexation.
Sans tensioactif nécessaire à la solubilisation, la composition contenant le métronidazole ainsi solubilisé, présente avantageusement un risque diminué d'irritations ou d'allergies cutanées.
L'invention concerne également la solution aqueuse de métronidazole susceptible d'être obtenue selon le procédé précédemment défini.
La solution aqueuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend :
- du métronidazole, - de la niacinamide,
- au moins 2 co-solvants glycoliques, de préférence 2, qui sont de préférence le propylène Glycol et un polyéthylène glycol,
- de l'eau.
Une telle solution, comprenant le métronidazole sous forme solubilisée, ne contient notamment pas de cyclodextrine.
Dans la solution selon l'invention, le métronidazole est présent à une concentration supérieure ou égale à 0.75 % (m/m), préférentiellement supérieure ou égale à 1% (m/m).
La niacinamide dans la solution selon l'invention, est présente à une concentration telle que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est strictement inférieur à 9, préférentiellement inférieur ou égal à 5,5.
Selon l'invention, on utilise de préférence deux co-solvants glycoliques. L'ensemble des deux co-solvants glycoliques, de préférence le propylène Glycol et un polyéthylène glycol, totalise une concentration comprise entre 2 et 50% (m/m), de préférence entre 5 et 20% et plus préférentiellement égale à 10%(m/m), étant entendu qu'ils sont présents dans un rapport massique de 1 :1. De façon préférée selon l'invention, le propylène glycol et le polyéthylène glycol sont présents dans un rapport massique de 1 :1 , à la concentration de 5% (m/m) chacun.
De préférence, la solution selon l'invention comprend toutes les caractéristiques suivantes:
- du métronidazole en proportion supérieure ou égale à 1%, - de la niacinamide en proportion telle que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est strictement inférieur à 9, et préférentiellement inférieur ou égal à 5,5,
- du propylène glycol et un polyéthylène glycol dans un rapport massique de 1 :1 , le polyéthylène glycol étant préférentiellement le PEG 400.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant la solution selon l'invention. Une telle composition comprend le métronidazole en quantité supérieure ou égale à 0,75% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence supérieure ou égale à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon la présente invention, on entend par composition, une composition pharmaceutique plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et pouvant se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de lotions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
L'invention concerne également la solution et/ou la composition comprenant le métronidazole ainsi solubilisé, à titre de médicament.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'utilisation de la solution et/ou de la composition comprenant le métronidazole ainsi solubilisé, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dermatologique, notamment la rosacée, l'acné vulgaire ou la dermatite séborrhéique. De façon préférée, l'affection dermatologique est la rosacée.
L'invention concerne enfin l'utilisation d'une association de niacinamide et d'au moins deux co-solvants glycoliques pour solubiliser le métronidazole dans une composition comprenant une phase aqueuse substantiellement exempte de cyclodextrine. Par phase aqueuse substantiellement exempte de cyclodextrine, on entend une phase aqueuse qui ne contient pas de cyclodextrine.
Ci-après sont présentés, de façon non exhaustive, des exemples de solution selon l'invention, le procédé d'obtention de solutions de métronidazole, des résultats de stabilité ainsi que des exemples de composition contenant la solution selon l'invention.
Exemple 1 : Préparations des solutions
Dans cet exemple, tous les essais de solubilité du métronidazole sont réalisés à partir d'une solution de niacinamide à 10% (m/m).
Cas des solutions à 1% (m/m) en métronidazole sans cosolvant : (solutions 1 à 3) La teneur en métronidazole est fixée à 1 % (m/m).
En fonction du rapport molaire fixé niacinamide / métronidazole, une quantité de solution à 10% en niacinamide est pesée et est ajoutée à la quantité de métronidazole pesée préalablement, puis l'ensemble est complété à 100% par addition d'eau distillée. Après 12 heures d'agitation magnétique, la solution obtenue est filtrée sur 1 μm et dosée par UV à la longueur d'onde de 327 nm.
Cas des solutions à 1% (m/m) en métronidazole avec cosolvant : (solutions 4 à 6)
La teneur en métronidazole est fixée à 1% (m/m) ainsi que le rapport molaire niacinamide
/ métronidazole à 4. A la quantité de solution de niacinamide 10% (m/m) correspondante au ratio molaire préalablement défini, est ajouté, selon le cas, du propylène glycol ou du PEG 400 seuls ou en association. Le métronidazole est ensuite pesé et ajouté à la solution obtenue. Une quantité d'eau est ensuite ajoutée pour compléter à 100%.
Après 12 heures d'agitation magnétique, la solution obtenue est filtrée sur 1 μm et dosée par UV à la longueur d'onde de 327 nm. Cas des solutions saturées en métronidazole : (solutions 7 et 8)
La teneur en métronidazole est fixée à 2% (m/m).
A la quantité de principe actif préalablement pesée est ajoutée le propylène glycol et le
PEG400 selon un ratio massique de 1:1. Selon le cas, le niacinamide en solution 10% est ajouté de manière à respecter le ratio molaire niacinamide / métronidazole de 4. Ensuite, une quantité d'eau nécessaire est ajoutée pour compléter à 100%.
Après 12 heures d'agitation magnétique, la solution obtenue est filtrée sur 1 μm et dosée par UV à la longueur d'onde de 327 nm.
Les solutions suivantes ont donc été préparées : TABLEAU I
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
- : pas de données
Exemple 2 : Etude de stabilité
Les solutions préparées selon l'exemple 1 ont été suivies en stabilité sur une période de 8 semaines à température ambiante et à +4°C. Cette dernière condition étant plus drastique, elle permet de mettre en évidence plus rapidement les phénomènes de recristallisation potentiels du métronidazole.
Les résultats obtenus sont les suivants : TABLEAU II
Figure imgf000011_0002
Conclusions :
La comparaison des solutions 1 et 2 a permis de confirmer les résultats de Chien et al. montrant qu'il est nécessaire d'introduire de la niacinamide dans les solutions aqueuses de métronidazole pour augmenter sa solubilité et sa stabilité physique en phase aqueuse. Le rapport molaire niacinamide / métronidazole doit être supérieur à 8 afin d'obtenir une solution à 1% (m/m) en métronidazole stable physiquement pendant 8 semaines à température ambiante et à +4°C.
La comparaison des solutions 3 ; 4 ; 5 et 6 montre qu'il est nécessaire d'introduire le propylène glycol et le PEG 400 en combinaison selon un ratio massique préférentiel de 1 :1 , afin d'obtenir une solution stable pendant 8 semaines à +4°C et à température ambiante. Grâce à cette association, le rapport molaire niacinamide / métronidazole a pu être diminué à 4.
La comparaison des solutions 7 et 8 montre la nécessité d'introduire de la niacinamide dans le mélange ternaire eau / propylène glycol / PEG 400 afin d'obtenir une solution stable sur une période de 8 semaines à +4°C et à température ambiante.
La présence de la niacinamide dans une solution saturée en métronidazole permet d'augmenter la solubilité du principe actif au moins jusqu'à 1 ,5% (m/m) sans recristallisation (solution 8).
En complément des travaux de Chien et al ., cette étude montre également que le ratio molaire niacinamide / métronidazole initialement de 9 peut être diminué d'un facteur 2 en présence de propylène glycol et de PEG 400 associés préférentiellement selon un ratio massique de 1 :1.
Les résultats de cette étude permettent donc d'envisager la formulation du Métronidazole solubilisé à 1% (m/m) avec une teneur en niacinamide très inférieure à 6,4% (m/m) sans l'utilisation de cyclodextrines ni de tensio-actifs supplémentaires dans la composition.
Exemple 3 : Exemple de composition contenant le métronidazole à 1% (m/m).
a) Lotion à 1% (m/m):
Figure imgf000013_0001
La lotion est préparée selon le mode opératoire suivant : Phase aqueuse :
1) Dans un bêcher, peser l'eau et introduire sous agitation à la défloculeuse ( 300 tr/min) la niacinamide, le Macrogol 400, le propylène glycol et le Métronidazole.
2) Après totale dissolution du Métronidazole, ajouter la glycérine, le Carbomer 981 et le Steareth 21
3) Chauffer la phase aqueuse à 7O0C Phase grasse : 1) Dans un bêcher, peser l'alcool stéarylique, l'huile minérale et l'Arlacel 165FL
2) Chauffer à 700C et agiter à la défloculeuse ( 300 tr/min) Emulsification :
1) Introduire doucement la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation forte (900 tr/min) à l'aide d'un rotor stator en maintenant la température à 700C 2) Après introduction, laisser sous agitation pendant 10 minutes
3) Laisser refroidir à température ambiante sous agitation plus faible (300 tr/min) et introduire la cyclométhicone, l'alcool benzylique et le sorbate de potassium
4) Ajuster le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (m/m) si nécessaire
5) Compléter en eau et homogénéiser si évaporation de l'eau lors de l'émulsification b) Gel à 1% (m/m) :
Figure imgf000014_0001
Le gel est préparé selon le mode opératoire suivant :
1) Dans un bêcher, peser l'eau et introduire sous agitation à la défloculeuse ( 300 tr/min) la niacinamide, le Macrogol 400, le propylène glycol et le Métronidazole.
2) Après totale dissolution du Métronidazole, ajouter le Carbomer 980NF et l'EDTA, chauffer à 600C et homogénéiser à la défloculeuse (600 tr/min)
3) Laisser refroidir à température ambiante et ajouter les parabènes, homogénéiser jusqu'à totale dissolution (600 tr/min)
4) Ajuster le pH à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (m/m) si nécessaire
5) Compléter en eau et homogénéiser si évaporation
c) Crème à 1 % (m/m)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
La crème est préparée selon le mode opératoire suivant : Phase aqueuse :
1) Dans un bêcher, peser l'eau et introduire sous agitation à la défloculeuse ( 300 tr/min) 5 la niacinamide, le Macrogol 400, le propylène glycol et le Métronidazole.
2) Après totale dissolution du Métronidazole, ajouter la glycérine
3) Chauffer la phase aqueuse à 7O0C Phase grasse :
1) Dans un bêcher, peser l'isopropyl myristate et le Polawax NF 10 2) Chauffer à 7O0C et agiter à la défloculeuse ( 300 tr/min) Emulsification :
1) Introduire doucement la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation forte (900 tr/min) à l'aide d'un rotor stator en maintenant la température à 7O0C
2) Après introduction, laisser sous agitation pendant 10 minutes
" 15 3) Laisser refroidir à température ambiante sous agitation plus faible (300 tr/min) et introduire l'alcool benzylique
4) Ajuster le pH avec une solution d'acide lactique à 90% si nécessaire
5) Compléter en eau et homogénéiser si évaporation de l'eau lors de l'émulsification
20 d) Spray à 1 % (m/m):
Figure imgf000015_0002
Le spray est préparé selon le mode opératoire suivant :
1) Dans un bêcher, peser l'eau et introduire sous agitation à la défloculeuse ( 300 tr/min) la niacinamide, le Macrogol 400, le propylène glycol et le Métronidazole 2) Après totale dissolution du Métronidazole, ajouter la gomme xanthane, chauffer à 6O0C et laisser homogénéiser (600 tr/min)
3) Après totale dissolution de la gomme xanthane, laisser refroidir à température ambiante et ajouter l'éthanol et l'alcool benzylique 4) Homogénéiser jusqu'à l'obtention d'une solution limpide (300 tr/min)
Exemples 4 : Exemples de compositions contenant le métronidazole à des concentrations supérieures à 1% (m/m):
a) Gel à 1,5% (m/m):
Figure imgf000016_0001
Le gel à 1,5% (m/m) est préparé selon le même protocole que le gel à 1% (m/m).
b) Mousse à 1 ,5% (m/m):
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
La mousse est préparée selon le mode opératoire suivant : Phase aqueuse :
1) Dans un bêcher, peser l'eau et introduire sous agitation à la défloculeuse ( 300 tr/min) la niacinamide, le Macrogol 400, le propylène glycol et le Métronidazole
2) Après totale dissolution du Métronidazole, chauffer la phase aqueuse à 7O0C et ajouter la gomme xanthane et la méthylcellulose, le PEG-40 stéarate, Ie polysorbate 80 et le monostéarate de glycéryle
3) En maintenant la température et l'agitation, ajouter le méthylparabène
Phase grasse :
1) Dans un bêcher, peser l'acide stéarique, l'huile minérale
2) Laisser fondre au bain marie à 7O0C et homogénéiser en maintenant l'agitation
Emulsification :
1) Introduire doucement la phase grasse dans la phase aqueuse sous agitation forte (900 tr/min) à l'aide d'un rotor stator en maintenant la température à 7O0C
2) Laisser refroidir à température ambiante sous agitation plus faible (300 tr/min) jusqu'à une température inférieure à 50°C 3) Ajouter le phénoxyéthanol et laisser refroidir à température ambiante sous agitation douce
4) Compléter en eau et homogénéiser si évaporation de l'eau lors de Pémulsification Conditionnement :
L'émulsion huile dans eau ainsi obtenue est introduite dans un conditionnement aérosol. Après obturation du récipient, le gaz propulseur est introduit.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de solubilisation du métronidazole, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape consistant à mélanger en phase aqueuse ledit métronidazole avec de la niacinamide ou ses sels, et au moins deux co-solvants glycoliques, en absence de cyclodextrine.
2. Procédé de solubilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la proportion de métronidazole, en masse par rapport à la masse totale de la solution, est supérieure ou égale à 0.75%.
3. Procédé de solubilisation selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que Ia proportion de métronidazole, en masse par rapport à la masse totale de Ia solution, est supérieure ou égale à 1%.
4. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est strictement inférieur à 9.
5. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est inférieur ou égal à 5,5.
6. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que les co-solvants glycoliques sont le propylène glycol et au moins un polyéthylène glycol.
7. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le polyéthylène glycol est le PEG 400.
8. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise deux co-solvants glycoliques.
9. Procédé de solubilisation selon la revendication 8, caractérisé en ce que les co- solvants glycoliques sont présents dans un rapport massique de 1 :1.
10. Procédé de solubilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparation d'une solution de niacinamide dans de l'eau, jusqu'à dissolution totale de la niacinamide, b) introduction dans la solution obtenue en a) des co-solvants glycoliques, c) après homogénéisation de la solution obtenue en b), ajout d'une quantité définie de métronidazole, d) après dissolution totale du métronidazole, filtration de la solution obtenue.
11. Solution aqueuse de métronidazole, caractérisée en ce qu'elle est susceptible d'être obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 10.
12. Solution aqueuse comprenant du métronidazole et de la niacinamide susceptible d'être obtenue selon le procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux co-solvants glycoliques.
13. Solution selon la revendication 12, caractérisée en ce que le métronidazole est solubilisé et que la solution est exempte de cyclodextrine.
14. Solution selon l'une des revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend :
1) du métronidazole en proportion supérieure ou égale à 1%,
2) de la niacinamide en proportion telle que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est strictement inférieur à 9,
3) du propylène glycol et un polyéthylène glycol dans un rapport massique de 1 :1.
15. Solution selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisée en ce que le rapport molaire niacinamide / métronidazole est inférieur ou égal à 5,5.
16. Solution selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend du propylène glycol et du polyéthylène glycol 400.
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend la solution selon l'une quelconque des revendications 11 à 16.
18. Utilisation d'une association de niacinamide et d'au moins deux co-solvants glycoliques pour solubiliser le métronidazole dans une composition comprenant une phase aqueuse substantiellement exempte de cyclodextrine.
19. Utilisation d'une solution selon l'une quelconque des revendications 11 à 16 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dermatologique.
20. Utilisation selon la revendication 19 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée.
21. Utilisation d'une composition selon la revendication 17 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dermatologique.
22. Utilisation selon la revendication 21 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de la rosacée.
PCT/FR2006/001367 2004-06-17 2006-06-16 Procede de solubilisation du metronidazole a l’aide de niacinamide et de deux glycols, solution ainsi obtenue Ceased WO2006134279A2 (fr)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL06778604T PL1896016T3 (pl) 2005-06-17 2006-06-16 Sposób solubilizacji metronidazolu
DK06778604.6T DK1896016T3 (da) 2005-06-17 2006-06-16 Fremgangsmåde til solubilisering af metronidazol
DE602006016122T DE602006016122D1 (de) 2005-06-17 2006-06-16 Verfahren zur solubilisierung von metronidazol
EP06778604A EP1896016B1 (fr) 2005-06-17 2006-06-16 Procede de solubilisation du metronidazole
AT06778604T ATE476976T1 (de) 2005-06-17 2006-06-16 Verfahren zur solubilisierung von metronidazol
SI200630757T SI1896016T1 (sl) 2005-06-17 2006-06-16 Postopek za solubilizacijo metronidazola
CA002611883A CA2611883A1 (fr) 2005-06-17 2006-06-16 Procede de solubilisation du metronidazole
US12/000,771 US7981916B2 (en) 2005-06-17 2007-12-17 Solubilizing of metronidazole
US12/610,996 US20100048645A1 (en) 2005-06-17 2009-11-02 Solubilizing of metronidazole
US13/110,116 US8859603B2 (en) 2004-06-17 2011-05-18 Method for solubilizing metronidazole

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0506182A FR2887149B1 (fr) 2005-06-17 2005-06-17 Procede de solubilisation du metronidazole
FR0506182 2005-06-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/000,771 Continuation US7981916B2 (en) 2004-06-17 2007-12-17 Solubilizing of metronidazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006134279A2 true WO2006134279A2 (fr) 2006-12-21
WO2006134279A3 WO2006134279A3 (fr) 2007-02-22

Family

ID=35597783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2006/001367 Ceased WO2006134279A2 (fr) 2004-06-17 2006-06-16 Procede de solubilisation du metronidazole a l’aide de niacinamide et de deux glycols, solution ainsi obtenue

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7981916B2 (fr)
EP (2) EP2204174B1 (fr)
AT (1) ATE476976T1 (fr)
CA (1) CA2611883A1 (fr)
CY (2) CY1110807T1 (fr)
DE (1) DE602006016122D1 (fr)
DK (2) DK1896016T3 (fr)
ES (2) ES2350368T3 (fr)
FR (1) FR2887149B1 (fr)
PL (2) PL1896016T3 (fr)
PT (2) PT2204174E (fr)
SI (2) SI2204174T1 (fr)
WO (1) WO2006134279A2 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008012107A3 (fr) * 2006-07-28 2008-03-27 Flen Pharma N V Utilisation de polyéthylène glycol dans les troubles ou maladies topiques liés à l'inflammation et dans la cicatrisation des plaies

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2887149B1 (fr) * 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Sa Procede de solubilisation du metronidazole
US20100105750A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
AU2012275292B2 (en) * 2011-06-28 2015-11-12 Chemo Research, S.L. High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations their use to treat bacterial vaginosis
TWI805601B (zh) 2017-08-11 2023-06-21 南韓商愛茉莉太平洋股份有限公司 醫藥組成物及抑制其形成結晶的方法
CN115957213A (zh) * 2022-12-30 2023-04-14 青岛市胶州中心医院 一种抗感染甲硝唑制剂及其制备方法
CN118743678A (zh) * 2024-06-07 2024-10-08 中国药科大学 一种甲硝唑药物乳剂组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032645A (en) * 1975-06-19 1977-06-28 G. D. Searle & Co. Injectable metronidazole composition
JPS5859913A (ja) * 1981-10-06 1983-04-09 Wakoudou Kk ジアゼパム注腸液
US4837378A (en) 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
FR2722098B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Cird Galderma Nouveaux medicaments a base de metro-nidazole ou d'un melange synergetique de metronidazole et de clindamycine
US6444647B1 (en) * 1999-04-19 2002-09-03 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
IN2000KO00299A (fr) * 1999-05-28 2005-11-18 Johnson & Johnson Consumer
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
WO2002094179A2 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Nouvelles compositions microbicides topiques
US6881726B2 (en) * 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
KR100773537B1 (ko) * 2003-06-03 2007-11-07 삼성전자주식회사 한 개의 스위칭 소자와 한 개의 저항체를 포함하는비휘발성 메모리 장치 및 그 제조 방법
FR2887149B1 (fr) * 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Sa Procede de solubilisation du metronidazole
KR100626381B1 (ko) * 2004-07-19 2006-09-20 삼성전자주식회사 상변화 기억 소자 및 그 형성 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008012107A3 (fr) * 2006-07-28 2008-03-27 Flen Pharma N V Utilisation de polyéthylène glycol dans les troubles ou maladies topiques liés à l'inflammation et dans la cicatrisation des plaies

Also Published As

Publication number Publication date
EP1896016A2 (fr) 2008-03-12
ATE476976T1 (de) 2010-08-15
FR2887149A1 (fr) 2006-12-22
ES2388236T3 (es) 2012-10-11
DK2204174T3 (da) 2012-08-27
ES2350368T3 (es) 2011-01-21
EP1896016B1 (fr) 2010-08-11
PT1896016E (pt) 2010-11-04
US8859603B2 (en) 2014-10-14
DE602006016122D1 (de) 2010-09-23
EP2204174B1 (fr) 2012-05-16
PL1896016T3 (pl) 2011-05-31
CA2611883A1 (fr) 2006-12-21
PT2204174E (pt) 2012-08-09
FR2887149B1 (fr) 2007-08-03
US7981916B2 (en) 2011-07-19
CY1113401T1 (el) 2016-06-22
US20110217357A1 (en) 2011-09-08
US20100048645A1 (en) 2010-02-25
SI2204174T1 (sl) 2012-10-30
PL2204174T3 (pl) 2012-10-31
WO2006134279A3 (fr) 2007-02-22
SI1896016T1 (sl) 2010-10-29
DK1896016T3 (da) 2010-11-22
EP2204174A1 (fr) 2010-07-07
CY1110807T1 (el) 2015-06-10
US20080161375A1 (en) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2469028C (fr) Composition pharmaceutique sous forme de gel ou de solution a base de dihydrotestosterone, son procede de preparation et ses utilisations
EP2854802B1 (fr) Compositions topiques, contenant un rétinoïde, de type émulsion huile dans eau
EP2854793B1 (fr) Nanocapsules lipidiques comprenant un rétinoide, nanodispersion et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie
CA2247520C (fr) Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
EP0503988A1 (fr) Compositions pour le traitement des onychomycoses
EP3076945A1 (fr) Microcapsules lipidiques comprenant de preference un retinoide et composition les contenant, leur procede de preparation et leur utilisation en dermatologie
FR2991172A1 (fr) Compositions pharmaceutiques topiques comprenant des microcapsules
US8859603B2 (en) Method for solubilizing metronidazole
FR2942716A1 (fr) Methode de solubilisation d'agent antifongique et compositions a haute concentration en agent antifongique applicables sur l'ongle
EP2854803B2 (fr) Compositions topiques sous forme de gel contenant un rétinoïde particulier solubilisé
FR2879459A1 (fr) Composition comprenant de l'adapalene solubilise avec des cyclodextrines
EP2416768B1 (fr) Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoïque et d'au moins une cyclodextrine et leurs utilisations
FR2890861A1 (fr) Compositions comprenant au moins un derive de l'acide naphtoique et au moins un compose de type polymeres de polyurethanes ou des derives de celui-ci, leurs procede de preparation, et leur utilisation
EP4658241A1 (fr) Compositions pour administration topique
EP0538442B1 (fr) Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique d'agents antifongiques liposolubles de la famille des imidazoles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede
EP1965786B1 (fr) Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations
EP1691808A1 (fr) Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide
EP3302421B1 (fr) Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques
FR2609714A1 (fr) Compositions liquides stables a base de derives antifongiques imidazoles
EP1316317A1 (fr) Associations hydrosolubles à base de cyprotérone et/ou d'un ester de celle-ci, leurs préparations et leurs utilisations
EP2678024A1 (fr) Compositions pharmaceutiques administrables par voie cutanée et destinées au traitement local de la dermatite atopique canine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006778604

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2611883

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006778604

Country of ref document: EP