WO2007023154A2 - EISEN(III)-KOMPLEXVERBINDtMGEN ZUR BEHANDLUNG VON EISENMANGEL-ZUSTÄNDEN BEI PATIENTEN MIT CHRONISCH-ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG - Google Patents

EISEN(III)-KOMPLEXVERBINDtMGEN ZUR BEHANDLUNG VON EISENMANGEL-ZUSTÄNDEN BEI PATIENTEN MIT CHRONISCH-ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG Download PDF

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    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to novel therapeutic applications of iron (III) complex compounds with carbohydrates or derivatives thereof, in particular with dextrins or oxidation products of dextrins, namely for the manufacture of medicaments for the oral treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease, in particular Crohn's disease and / or ulcerative colitis,
  • Iron deficiency is the most common trace element deficiency worldwide. Approx. 2 billion people worldwide suffer from iron deficiency or iron deficiency anemia (E.M. DeMaeyer, "Preventing and controlling iron deficiency anemia through primary health care", World Health Organization, Geneva, 1, 989, ISBN 92 4 1 54249 7).
  • WO 95/351 13 discloses the use of iron (III) oxide as active ingredient for the treatment of immune deficiency diseases, in particular AIDS,
  • WO 04/037865 discloses the use of iron-carbohydrate complexes for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states
  • WO 03/0871 64 discloses iron complex compounds with hydrogenated dextrins for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states
  • WO 02/46241 discloses iron (III) -pullulan complex compounds and their use for the treatment or prophylaxis of iron deficiency states.
  • WO 99/48533 discloses iron dextran compounds for the treatment of iron deficiency anemia comprising hydrogenated dextran having a specific molecular weight of about 1000 daltons,
  • DE-A-1 02 49 552 describes iron (III) complex compounds with maltodextrins and their (particularly preferred parenteral) use for the treatment of anemia
  • CH-A-694 1 97 describes iron (III) -polymaltose compounds for the treatment of anemia without, however, suggesting effects in the gastrointestinal tract or on IBD or Crohn's disease,
  • Iron sulphate is known to cause relatively frequently disagreeable dose-dependent side reactions, such as gastrointestinal disturbances or discoloration of the teeth, iron from elens salt compounds is subject to the passive diffusion of free iron ions. The iron can enter the circulation and thereby cause side reactions or poisoning of the liver. Accordingly, LD50 is also relatively low in white mice with 230 mg iron / kg,
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • IBD includes a group of gastrointestinal disorders characterized by intestinal inflammation and a chronic course of constant relapse, IBD has traditionally been characterized as either ulcerative colitis or Crohn's disease based on clinical, radiographic, endoscopic and Histological Criteria, Although the etiology of IBD still needs definition, recent clinical and experimental studies suggest that the trigger and pathogenesis of these disorders are multifactorial and that interactions between genetic, environmental and immune factors are involved,
  • Inflammatory bowel disease is not uniformly distributed worldwide. There is a clear trend towards increased incidence in developed countries compared to less developed countries. The incidence of IBD in Europe is approximately 390 cases per 1 00,000 individuals. Extrapolation of these numbers to the European population of ca 580 million results in an estimated number of 2.2 million persons affected by IBD (Loftus EV, Jr, Gastroenterolgy 2004, 1 26, 1 1 504-1 51 7), ulcerative colitis and Crohn's disease most commonly diagnosed in older adolescents and young adults, but can occur at any age,
  • Ulcerative colitis is a disease of the scalp that usually infects the rectum and then expands into the adjacent areas, so that the colon becomes partially or completely invaded. It spreads continuously without leaving areas of unaffected mucous membrane.
  • the main symptoms of ulcerative colitis are more severe Diarrhea, rectal bleeding, mucus discharge and spasmodic abdominal pain, the severity of the symptoms correlates with the extent of the disease,
  • Crohn's disease can affect any area of the gastrointestinal tract, from the mouth to the anus, but most commonly affects the small intestine and / or colon. Inflammation is transmural and segmental, with normal areas between areas of diseased bowel, consequences of inflammation closing fistula formation on others Intestinal loops, urinary bladder, vagina or perianal skin, abdominal or perianal abscesses and intestinal constrictions, the localization and the course of Disease affect the clinical manifestations. The most common symptoms are diarrhea, spasmodic abdominal pain, fever, anorexia and weight loss,
  • Extraintestinal manifestations of ulcerative colitis and Crohn's disease may affect multiple organ systems such as eyes, skin and joints, as well as gastrointestinal organs including liver and gall bladder,
  • the treatment includes the administration of anti-inflammatory drugs, u. from antibiotics, and a diet change, occasionally surgery may be needed.
  • Psychotherapy is often used, on the one hand to deal with stress, which is regarded as a trigger, and on the other hand, to treat depression, which often occurs as a result of chronic recurring complaints (s, eg Pschyrembel, Clinical Dictionary, 256, edition, de Gruyter, pp. 302/303, S, 443; http://familydoctor.org or http: // www, mayoclinic, com),
  • Iron deficiency is often a complication in patients with inflammatory bowel disease. Chronic intestinal bleeding may cause more elves to be lost than is absorbed through the diet. Common oral iron supplements, generally ferrous salts, often cause severe gastrointestinal Side effects, leading to poor patient compliance. Oral iron therapy can potentiate intestinal tissue lesions by catalyzing the formation of reactive oxygen species. Since free iron is a strong catalyst for the formation of reactive oxygen species, oral iron (II) therapy may even be detrimental to patients with inflammatory bowel disease. Oral iron (II) preparations are poorly absorbed leading to high faecal iron concentrations a significant proportion of faecal iron is available for catalytic activity. When iron comes in contact with the inflamed intestinal mucosa, it can increase the production of reactive oxygen species and thereby increase tissue damage. Therefore, it is especially important for patients with chronic inflammatory bowel disease to have well-tolerated iron supplements available,
  • Iron (III) Polymaltose Complex Contains Iron In non-ionic form, which is less toxic. There are fewer side effects with administration of compounds of this type, and patient compliance is improved over iron (II) sulfate (Jacobs, P, Wood, L ,, Bird, AR, Hematol, 2000, 5: 77-83). However, there is no experience or reports on the use of iron (III) -polymaltose complex in patients with inflammatory bowel disease,
  • the inventors therefore set themselves the task of finding well-contractual iron compounds which are suitable for treating iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease.
  • iron (II) complex compounds with carbohydrates in particular with polymaltose (Maitodextrin), are particularly contracted and have high patient compliance.
  • treatment with the iron (III) complexes has been surprising no oxidative stress, in contrast to treatment with iron (II) sulfate, under which a significant increase in plasma malondialdehyde (MDA), a marker of lipid peroxidation, was observed,
  • Oxidative stress is associated with an increased risk of developing myocardial infarction, cancer and atherosclerosis.
  • the oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) has been implicated in atherogenesis (see Tuomainen et al , Nutrition Research, VoI 1 9, No, 8, pp, 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 cited references),
  • iron (III) -polymaltose complex compounds only lead to a slow increase in the ferritin level, they are used more efficiently for hemoglobin synthesis (T, -P, Tuomainen et al., Supra, p, 1127), On the basis of this result, the inventors completed the present invention,
  • the invention therefore relates to the use of iron (III) complex compounds with carbohydrates or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of iron deficiency states in patients with inflammatory bowel disease,
  • iron deficiency state is meant a state in which hemoglobin, iron and ferritin are reduced in plasma and transference is increased, resulting in lowered transferrin saturation.
  • the condition to be treated according to the invention comprises iron deficiency anemia and iron deficiency without anemia.
  • the classification may be based, for example, on the hemoglobin value and the value for the Reference values for hemoglobin, determined by flow cytometry or the photometric Cy ⁇ nh ⁇ moglobinmethode, and reference values for iron, ferritin and Tr ⁇ nsferrln are listed for example in the Referenzd ⁇ tenk ⁇ nk the Ch ⁇ rite, Institute for L ⁇ bor ⁇ toriumstechnik and P ⁇ thobiochemie (http://www.charite, de / ilp / routine / p ⁇ r ⁇ meter, html) and in Thomas, L, Laboratory and Diagnosis, TH Book Publishing Company, Frankfurt / Main 1 998, Transferrinsattrien is usually> 1 6% in patients without iron deficiency, the normal values are in the later Table III below.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • Elsenic (III) complex compounds with carbohydrates which can be used according to the invention preferably include those in which carbohydrates are selected from the group consisting of dextranes and derivatives thereof, dextrins and derivatives thereof, and pullulan, oligomers and / or derivatives thereof.
  • the said derivatives comprise in particular the hydrogenated derivatives, iron (III) complex compounds with dextrins or oxidation products thereof are particularly preferred.
  • iron (III) complex compounds examples can be found, for example, in the patent specifications DE 1 4679800, WO 04037865 A1, US Pat
  • the term "dextrins" preferably used according to the invention is a collective name for various lower and higher polymers of D-glucose units which are present at unv Dextrins can also be prepared by polymerization of sugars (z, B, WO 02083739 A2, US 2003004451 3 A l, US Pat. No. 3,766,165).
  • the dextrins include the maltodextrins or polymaltoses which are obtained by enzymatic hydrolysis Cleavage of, for example, maize or potato starch with alpha-amylase can be prepared and which can be characterized by the degree of hydrolysis as characterized by the DE value (dextrose equivalent) Polymaltose can also be obtained according to the invention by acid hydrolysis of starches, in particular of dextrins
  • usable E ⁇ sen (III) - Komplexverb ⁇ nditch generally by reaction of iron (II) - or (III) salts, in particular E ⁇ sen (III) -chlor ⁇ d, with the dextrins, in particular Polymaltose, or oxidation products of dextrins in wass ⁇ ger alkaline solution ( pH> 7) and subsequent workup
  • the preparation is also successful in the weakly acidic pH range. However, preference is given to alkaline pH values of, for example,> 10
  • the raising of the pH preferably takes place slowly or gradually, which can be carried out, for example, by first adding a weak base, for example up to a pH of about 3, and then neutralizing it further with a stronger base Alkah or Erdalkahcarbonate, - bicarbonate, such as sodium and potassium carbonate or bicarbonate or ammonia question
  • Strong bases are, for example, alkali or Erdalkahhydroxide, such as sodium, potassium, calcium or magnesium hydroxide
  • the reaction can be favored by heating example, temperatures are used in the order of 1 5 ° C to the boiling point it is preferred to raise the temperature gradually For example, initially to about 1 5 heated to 70 0 C and gradually to boiling be increased
  • reaction times are, for example, of the order of 15 minutes to several hours, for example 20 minutes to 4 hours, for example 25 to 70 minutes, for example 30 to 60 minutes
  • the solution obtained can, for example, be cooled to room temperature and optionally diluted and optionally filtered.
  • the pH can be adjusted to neutral point or slightly below it by adding acid or base, for example to values of 5 to 7
  • Acids include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the solutions obtained are purified and can be used directly for the preparation of medicaments. It is also possible, however, to use the etos (III) Isolate complexes from the solution, for example by precipitation with an alcohol such as an alkanol, for example ethanol.
  • the isolation can also be carried out by spray drying.
  • the purification can be carried out in a customary manner, in particular for the removal of salts, for example by reverse osmosis Such reverse osmosis may be carried out, for example, by spray-drying or prior to direct use in medicaments
  • the iron (III) complexes obtained have an iron content of from 10 to 40% w / w, in particular from 20 to 35% w / w. They are generally readily water-soluble. From these it is possible to obtain neutral aqueous solutions with, for example, 1% w / v Produce iron content up to 20% w / w These solutions can be thermally sterilized
  • an iron (NI) -hydroxide-polymaltose complex compound is used.
  • the molecules (III) -polymaltose complex compound have a molecular weight in the range from 20,000 to 500,000, in a preferred embodiment 30,000 to 80,000 daltons (determined by gel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al. In Arzneistoff Forsch / Drug Res. 42 (1 1), 1 2, 1 439-1 452 (1 992), paragraph 2 2 5).
  • a particularly preferred (III) hydroxymethylene Polymaltose complex compound is the commercially available Maltofer ⁇ from Vifor AG, Switzerland
  • an epoxy (III) complex compound having an oxidation product of one or more maltodextrins is used. This is obtainable, for example, from a water-soluble egg (III).
  • the weight-average molecular weight M w of the complexes thus obtained is, for example, from 30 kDa to 500 kDa, preferably from 80 to 350 kDa, particularly preferably up to 300 kD ⁇ (determined by gel permeation chromatography, for example as described by Geisser et al., in Arznei m. Forsch / Drug Res, 42 (11), 12, 1439-1452 (1 992), paragraphs 2, 2. 5)
  • Complex compounds are preferably administered orally, but in principle they can also be administered parenterally, such as intravenously, but also intramuscularly.
  • the daily oral dose is, for example, between 10 and 500 mg iron / day of use. Administration can be carried out without hesitation over a period of several months up to the improvement of the iron status, reflected by the hemoglobin value, the transferrin saturation and the ferritin value, which are taken in patients.
  • the oral administration preferably takes place in the form of a tablet, a capsule, an aqueous solution or emulsion, as granules, Capsule, gel or sachet.
  • solutions or emulsions is particularly preferred in children in the form of syrups or, juices, drops, etc.
  • the iron (III) hydroxide-dextrin complex compounds can be mixed with customary pharmaceutical carriers - or, adjuvants are brought into the appropriate administration form, this can customary Bindemitte l, lubricants, diluents, disintegrating agents, etc .;
  • the use according to the invention can be carried out in children, adolescents and adults suffering from inflammatory bowel disease, preferably in adults,
  • the use according to the invention proceeds by means of an improvement of the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin, the clinical disease activity indexes, the intestinal condition, abdominal pain and nausea not being impaired by the treatment according to the invention.
  • the iron, hemoglobin, ferritin and transferrin the clinical disease activity indexes, the intestinal condition, abdominal pain and nausea not being impaired by the treatment according to the invention.
  • FIG. 1 is a graph showing plasma plasma MDA levels measured before and after treatment with iron (II) sulfate or iron (III) polymaltose complex, the effect of iron (II) sulfate and Iron (III) - polymaltose complex on the plasma level of malondialdehyde (MDA) in patients with inflammatory bowel disease is presented, the results are given as mean ⁇ SEM, P-values are given for pair comparisons,
  • Treatment was in Group 1 with ferrous sulfate (Nycoplus Ferro-Retard®, Nycomed Pharma AS, Norway), with one tablet (100 mg) (equivalent to 100 mg Fe 2+ ) in the morning and one tablet ( 1 00 mg) in the evening between meals during 1 4 days and in group 2 with egg (111) - polymaltose complex (Maltofer Filmtablets®, Vifor International AG, Switzerland) with two tablets (insges, 200 mg) (equivalent to 200 mg Fe (III)) once daily in the morning during the meal during 1 4 days, the ingestion was done according to the manufacturer's recommendations. Patient compliance was defined as consumption of dispensed tablets, with 80% considered satisfactory,
  • Plasma malondialdehyde (MDA), plasma aminothiophenols, plasma vitamins A, E and C and plasma beta-carotene were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) as described in the literature (Svardal, AM., Manssor, MA, Ueland, PM, Anal , Biochem, 1990; 1 84: 338-346; Vaagenes, H, Muna, ZA, Madsen, L, Berge, RK, Lipids 1 998, 33: 1 1 31 - 1 1 37),
  • Urine samples were taken on the morning of Day 1 and Day 1 5 and assayed for creatinine, butylhydroxy-toluene (BHT) was added to 2 ml of urine to a final concentration of 20 mM. The samples were then analyzed until urine 8 analysis. stored isoprostaglandin F 2u (8-iso-PG F 2 J at -80 0 C. the analysis was performed by gas chromatography mass spectrometry according to the method of Nourooz-Zadeh et al, (Nourooz-Zadeh J., Gopaul NK, Barrow S, , Mallet AI, Anggard EE, J. Chromatogr, B, Biomed, Appl.
  • the clinical disease status was recorded before (day 1) and after (day 1 5) iron therapy.
  • Clinical disease activity has been reported in patients with Crohn's disease using the Harvey-Bradshaw Simple Index of The Harvey-Bradshaw Simple Index is based on 5 parameters: general well-being, abdominal pain, stool frequency, abdominal mass, and extraintestinal complications. The maximum value is 25 and values> 5 indicate active Crohn's disease.
  • Simple Clinical Colitis Activity Index is based on 6 parameters: general well-being, day and night stool frequency, urgency, blood in stool and extraintestinal complications, the maximum value is 20 and values> 4 indicate active ulcerative colitis,
  • the Harvey-Bradshaw Simple Index and the Simple Clinical Colitis Activity Index are similar in terms of the structure and clinical significance of a given change in values. To allow for the combined consideration of the results of patients with Crohn's disease and ulcerative colitis, the activity values became calculated as the actual value divided by the maximum value,
  • CDAI Crohn Disease Activity Index
  • the primary objective of the study was to compare the effects of oral iron (II) sulfate and oral iron (III) polymaltose complex on oxidative tissue damage markers.
  • the primary results were plasma MDA and urinary iso-PGF 2 u.
  • the second objective was to compare the effect of both iron formulations on clinical disease activity and specific symptoms. Treatment time was too short for a study of clinical efficacy on iron deficiency .

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Abstract

Es wird die Verwendung von Eisen(lll)-Komplexverbindungen mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von Eisenmangel-Zustanden bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung offenbart, insbesondere Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

Description

VERWENDUNG VON EISEN(III)»KOMPLEXVERBIN DUNGEN
ZUR H ERSTE LLUNG EINES ARZNEIMITTELS ZUR ORALE N
BEHAN DLUNG VON EISENMANGEL-ZUSTÄNDEN BEI
PATI E NTEN MIT CHRONISCH-ENTZÜNDLICHER
DARMERKRANKUNG
BESCHREIBUNG:
Die vorliegenden Erfindung betrifft neue therapeutische Anwendungen von Eisen(lll)-Komplexverbindungen mit Kohlehydraten oder Derivaten davon, insbesondere mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten von Dextrinen, nämlich zur Herstellung von Arzneimitteln zur oralen Behandlung von Eisenmangel-Zustanden bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn und/oder Colitis ulcerosa ,
Eisenmangel ist der häufigste Spurenelementmangel weltweit. Ca . 2 Milliarden Menschen weltweit leiden an Eisenmangel oder Eisenmangel- Anamie (E . M. DeMaeyer, „Preventlng and Controlling iron deficlency anaemla through primary health care", World Health Organization, Genf, 1 989, ISBN 92 4 1 54249 7).
Aus der WO 95/351 1 3 ist die Verwendung von Eisen(lll)-oxid als Wirkstoff zur Behandlung von Immunschwacherkrankungen, insbesondere AIDS, bekannt,
Aus der DE 1 467980 sind therapeutisch verwendbare Elseninjekfionspraparate und Verfahren zu Ihrer Herstellung bekannt,
Aus der US 3076798 sind Verfahren zur Herstellung von Eisen(lll)- Polymaltose-Komplexverbindungen bekannt, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind.
Aus der WO 04/037865 ist die Verwendung von Eisen-Kohlenhydrat- Komplexen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt, Aus der WO 03/0871 64 sind Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt,
Aus der WO 02/46241 sind Eisen(lll)-Pullulan-Komplexverbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt.
WO 99/48533 offenbart Eisen-Dextran-Verbindungen zur Behandlung von Eisenmangelanamie, die hydriertes Dextran mit einem bestimmten Molekulargewicht von ca , 1 000 Dalton umfassen,
I . Maslovski, American Journal of Hematology, Apr, 2005, Bd. 78, Nr, 4, S, 261 -264 offenbart die Aktivität von Ferrlecit®, einem Eisen(lll)- Gluconatkomplex in Sucrose mit einem Molekulargewicht von 350000, oder Venofer®, einem Eisen(lll)-Sucrosekomplex, zur intravenösen Behandlung von anamischen Patienten, die an chronisch entzündlicher Darmerkrankung leiden,
G, Bodemar et al . , Scandinavian Journal of Gastroenterology, Mai 2004, Bd , 39, S, 454-458, beschreibt Eisen(lll)-Sucroseverblndungen zur intravenösen Behandlung von Anämie bei Patienten mit Morbus Crohn und ulcerativer Colitis,
DE-A- I 02 49 552beschreibt Eisen(lll)-Komplexverbindungen mit Maltodextrinen und deren (besonders bevorzugt parenterale) Verwendung zur Behandlung von Anämie,
CH-A-694 1 97 beschreibt Eisen(lll)-Polymaltoseverbindungen zur Behandlung von Anämie, ohne jedoch Hinweise auf Wirkungen im Magen- Darm-Trakt oder auf IBD oder Morbus Crohn zu geben,
Eisensulfat ist dafür bekannt, dass es relativ häufig unangenehme dosisabhangige Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Störungen oder eine Verfärbung der Zahne hervorruft, Eisen aus Elsensalz-Verbindungen unterliegt der passiven Diffusion freier Eisenionen , Das Eisen kann in den Kreislauf eintreten und dadurch Nebenreaktionen oder eine Elsenvergiftung hervorrufen, Dementsprechend ist auch der LD50-Wert bei weißen Mausen mit 230 mg Eisen/kg relativ niedrig ,
In Oski et al , „Effect of Iron Therapy on Behavlor Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1 983; Band 71 ; 877-880 ist die Verwendung von Eisen-Dextran offenbart, Die parenterale Verwendung von Eisen-Dextrαn ist nachteilig, well ein Dextran-induzierter anaphylaktischer Schock auftreten kann ,
Entzündliche Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD) umfassen eine Gruppe von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die durch intestinale Entzündung und einen chronisch Verlauf mit standigen Ruckfallen gekennzeichnet sind, IBD wurde traditionell entweder als Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn charakterisiert, basierend auf klinischen, radiologischen, endoskopischen und histologischen Kriterien, Obwohl die Ätiologie von IBD noch der Definition bedarf, legen neuere klinische und experimentelle Studien nahe, dass der Ausloser und die Pathogenese dieser Erkrankungen multifaktoriell sind und dass Wechselwirkungen zwischen genetischen, Umwelt- und Immunfaktoren involviert sind ,
Entzündliche Darmerkrankungen sind weltweit nicht gleichmaßig verbreitet, Es besteht eine klare Tendenz zu einem vermehrten Auftreten in entwickelten Landern verglichen mit weniger entwickelten Landern , Das Vorkommen von IBD in Europa betragt ca , 390 Falle pro 1 00,000 Personen , Eine Extrapolation dieser Zahlen auf die europaische Population von ca , 580 Millionen ergibt eine geschätzte Zahl von 2, 2 Millionen Personen, die von IBD betroffen sind (Loftus EV, Jr, , Gastroenterolgy 2004, 1 26, 1 1 504- 1 51 7), Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden am häufigsten bei alteren Heranwachsenden und jungen Erwachsenen diagnostizieri, können aber in jedem Lebensalter auftreten,
Colitis ulcerosa ist eine Schlelmhauterkrankung, die üblicherweise das Rektum befallt und sich dann in die benachbarten Bereiche ausdehnt, so dass das Kolon ganz oder teilweise befallen wird , Die Ausbreitung erfolgt kontinuierlich, ohne dass Bereiche nicht betroffener Schleimhaut verbleiben, Die Hauptsymptome von Colitis ulcerosa sind heftiger Durchfall, rektale Blutungen, Schleimabgang und krampfartige Bauchschmerzen , Die Schwere der Symptome korreliert mit der Ausdehnung der Erkrankung,
Morbus Crohn kann jeden Bereich des Gastrointestinaltrakts vom Mund bis zum Anus befallen, betrifft aber am häufigsten den Dünndarm und/oder das Kolon, Die Entzündung ist transmural und segmental, wobei normale Bereiche zwischen Bereichen erkrankten Darms vorhanden sind, Folgen der Entzündung schließen Fistelbildung an anderen Darmschlingen, Harnblase, Vagina oder Perianalhaut, abdominale oder perianale Abszesse und intestinale Verengungen ein, Die Lokalisierung und der Verlauf der Erkrankung beeinflussen die klinischen Manifestationen. Die häufigsten Symptome sind Durchfall, krampfartige Bauchschmerzen, Fieber, Anorexie und Gewichtsverlust,
Extraintestinale Manifestationen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn können multiple Organsysteme betreffen, wie Augen, Haut und Gelenke, genauso wie gastrointestinale Organe einschließlich Leber und Gallenblase,
Die Behandlung umfasst die Gabe antientzundlicher Mittel, u .U . von Antibiotika, und eine Ernahrungsumstellung , Gelegentlich kann eine Operation erforderlich sein . Weiter erfolgt häufig eine Psychotherapie, einerseits zur Bewältigung von Stress, der mit als Ausloser gilt, andererseits zur Behandlung von Depressionen, die häufig als Folge der chronisch Immer wiederkehrenden Beschwerden auftreten (s, z. B. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 256 , Auflage, de Gruyter, S. 302/303, S, 443; http://familydoctor.org oder http://www, mayoclinic ,com),
Eisenmangel tritt bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung häufig als Komplikation auf , Chronische intestinale Blutungen können dazu fuhren, dass mehr Elsen verloren geht, als durch die Nahrung aufgenommen wird, Übliche orale Eisenpräparate, im allgemeinen Eisen(ll)-Salze, verursachen häufig schwere gastrointestinale Nebenwirkungen, was zu einer schlechten Patienten-Copmpliance fuhrt, Die orale Eisentherapie kann die Lasionen des intestinalen Gewebes durch die Katalyse der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verstarken. Da freies Eisen ein starker Katalysator des Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies ist, kann die orale Eisen(ll)-Therapie für Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung sogar schädlich sein , Orale Eisen(ll)-Praparate werden schlecht absorbiert und fuhren zu hohen faecalen Eisenkonzentrationen, und ein signifikanter Anteil des faecalen Eisens ist für die kataiytische Aktivität verfugbar, Wenn Eisen in Kontakt mit der entzündeten intestinalen Mucosa kommt, kann es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erhohen und dadurch Gewebeschadigungen verstarken. Daher ist es für Patienten mit chronischer entzündlicher Darmerkrankung besonders wichtig, gut vertragliche Eisenpräparate zur Verfugung zu haben ,
Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex enthalt Eisen In nicht-ionischer Form, die weniger toxisch ist. Es treten bei Gabe von Verbindungen dieses Typs weniger Nebenwirkungen auf, und die Patienten-Compliance ist gegenüber Eisen(ll)-sulfat verbessert (Jacobs, P, , Wood, L,, Bird, AR, , Hematol , 2000, 5: 77-83). Es gibt jedoch noch keine Erfahrungen oder Berichte über die Anwendung von Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex bei Patienten mit chronisch- entzündlicher Darmerkrankung,
Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, gut vertragliche Eisenverbindungen zu finden, die geeignet sind, die Eisenmangel-Zustande bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung zu behandeln .
In einer Studie konnten sie nachweisen, dass Eisen(tll)- Komplexverbindungen mit Kohlehydraten, insbesondere mit Polymaltose (Maitodextrin) besonders vertraglich sind und eine hohe Patienten- Compliance besitzen, Überraschend war dabei, dass unter der Behandlung mit den Eisen(lll)-Komplexen kein oxidativer Stress auftrat, im Gegensatz zur Behandlung mit Eisen(ll)-sulfat, unter der eine signifikante Erhöhung von Plasma-Malondialdehyd (MDA), einem Marker der Lipid-Peroxidation, beobachtet wurde,
Oxidativer Stress, insbesondere die Lipidperoxidation, wird mit einem erhöhten Risiko, an Herzinfarkt, Krebs und Atherosklerose zu erkranken, in Verbindung gebracht, Die oxidative Modifizierung von Low-Density Lipoprotein (LDL) wird für die Atherogenese verantwortlich gemacht (s. in Tuomainen et al . , Nutrition Research, VoI 1 9, No, 8, pp, 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 angegebene Referenzen),
Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex-Verbindungen fuhren zwar nur zu einer langsamen Erhöhung des Ferritinspiegels, werden aber effizienter für die Hämoglobin-Synthese verwendet (T, -P, Tuomainen et al , , aaO , , p, 1 1 27) , Auf der Basis dieses Ergebnisses stellten die Erfinder die vorliegende Erfindung fertig,
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Eisen (IM)- Komplexverbindungen mit Kohlehydraten oder Derivaten davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eisenmangel-Zustanden bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung ,
Unter Eisenmangel-Zustand gemäß der Erfindung wird ein Zustand verstanden, bei dem Hämoglobin, Eisen und Ferritin im Plasma vermindert sind und Transferπn erhöht ist, was zu einer erniedrigten Transferrin-Sattigung fuhrt,
Der erfindungsgemaß zu behandelnde Zustand umfasst Eisenmangelanamie und Eisenmangel ohne Anämie, Die Einteilung kann beispielsweise durch den Hamoglobinwert und den Wert für die Trαnsferπnsαttigung (%) erfolgen , Referenzwerte für Hämoglobin, bestimmt durch Durchflusszytometrie oder die photometrische Cyαnhαmoglobinmethode, und Referenzwerte für Eisen, Ferritin und Trαnsferrln sind beispielsweise gelistet in der Referenzdαtenbαnk der Chαrite, Institut für Lαborαtoriumsmedizin und Pαthobiochemie (http://www. chαrite, de/ilp/routine/pαrαmeter, html) und in Thomas, L, Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1 998, Die Transferrinsattigung ist bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel > 1 6 % , Die Normalwerte sind in der spater folgenden Tabelle III angegeben.
Laut M , Wick, W, Plnggera, P, Lehmann, Eisenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4 , , erw, Aufl , Springer Verlag Wien 1 998 lassen sich alle Formen des Eisenmangels klinisch-chemisch nachweisen . Dabei geht im allgemeinen eine erniedrigte Ferritin- Konzentration mit kompensatorisch erhöhtem Transferrin und niedriger Transferrinsattigung einher,
Unter chronisch entzündlicher Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD) wird eine chronische Entzündung des Verdauungstrakts verstanden, insbesondere Morbus Crohn und Colitis ulcerosa,
Erfindungsgemaß anwendbare Elsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten schließen bevorzugt diejenigen ein, worin Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Ollgomeren und/oder Derivaten davon besteht, Die genannten Derivate umfassen insbesondere die hydrierten Derivate, Besonders bevorzugt sind Eisen(lll)- Komplexverbindungen mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten davon, Beispiele der Herstellung der erfindungsgemaßen Eisen(lll)- Komplexverbindungen finden sich beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften DE 1 4679800, WO 04037865 Al , US 3076798, WO 03/0871 64 sowie WO 02/46241 , deren Offenbarungsgehalt insbesondere hinsichtlich der Herstellverfahren hier vollumfangllch eingeschlossen sein soll , Der Begriff der erfindungsgemaß bevorzugt verwendeten „Dextrine" ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene niedere und höhere Polymere aus D- Glucose-Einheiten, die bei unvollständiger Hydrolyse von Starke entstehen , Dextrine können ferner durch Polymerisation von Zuckern hergestellt werden (z, B, WO 02083739 A2, US 2003004451 3 A l , US 37661 65) , Zu den Dextrinen gehören die Maltodextrine bzw, Polymaltosen, die durch enzymatische Spaltung von zum Beispiel Mais- oder Kartoffelstarke mit alpha-Amylase hergestellt werden und die durch den Hydrolysegrad ausgedruckt durch den DE-Wert (Dextrose-Äquivalent) charakterisiert werden Polymaltose kann erfindungsgemaß auch durch saure Hydrolyse von Starken, insbesondere von Dextrinen erhalten werden Die Herstellung der erfindungsgemaß anwendbaren Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung von Eisen (I I)- oder (lll)-salzen, insbesondere Eιsen(lll)-chlorιd, mit den Dextrinen, insbesondere Polymaltose, oder Oxidationsprodukten der Dextrine in wassπger alkalischer Losung (pH > 7) und anschließender Aufarbeitung Die Herstellung gelingt auch im schwach sauren pH-Bereich Bevorzugt sind jedoch alkalische pH-Werte von beispielsweise > 1 0
Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt langsam bzw allmählich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann, dass zunächst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu einem pH von etwa 3, anschließend kann dann mit einer stärkeren Base weiter neutralisiert werden Als schwache Base kommen beispielsweise Alkah-oder Erdalkahcarbonate, - bicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak mfrage Starke Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkahhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Magnesiumhydroxid
Die Umsetzung kann durch Erwarmen begünstigt werden Beispielsweise können Temperaturen in der Größenordnung von 1 5°C bis zur Siedetemperatur angewendet werden Es ist bevorzugt, die Temperatur allmählich zu steigern So kann beispielsweise zunächst auf etwa 1 5 bis 700C erwärmt und allmählich bis zum Sieden gesteigert werden
Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der Größenordnung von 1 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, z B 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z B 30 bis 60 Minuten
Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Losung beispielsweise auf Raumtemperatur abgekühlt und gegebenenfalls verdünnt und gegebenenfalls filtriert werden Nach dem Abkühlen kann der pH-Wert durch Zugabe von Saure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden Als Basen können beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung genannten verwendet werden Sauren schließen beispielsweise Salzsaure und Schwefelsaure ein Die erhaltenen Losungen werden gereinigt und können direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden Es ist aber auch möglich, die Eιsen(lll)- Komplexe aus der Losung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfallen mit einem Alkohol, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol Die Isolierung kann auch durch Sprühtrocknung erfolgen Die Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere zur Entfernung von Salzen, Dies kann z B durch Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z B vot der Sprühtrocknung oder vor dem direkten Einsatz in Arzneimitteln durchgeführt werden kann
Die erhaltenen Eιsen(lll)-Komplexe weisen beispielsweise einen Eisengehalt von 1 0 bis 40 % Gew /Gew , insbesondere 20 bis 35% Gew /Gew auf Sie sind im allgemeinen gut wasserlöslich Man kann daraus neutrale wassπge Losungen mit beispielsweise 1 % Gew /VoI bis 20 % Gew /VoI Eisengehalt herstellen Diese Losungen lassen sich thermisch sterilisieren
Bezuglich der Herstellung von Eisen(lll)-Polymaltose- Komplexverbmdungen kann auch auf die US 3076798 verwiesen werden
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird eine Eisen (N I)- hydroxid-Polymaltose-Komplexverbindung verwendet Bevorzugt besitzt diese die Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexverbιndung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000, in einer bevorzugten Ausfuhrungsform 30000 bis 80000 Dalton (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al In Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Eine besonders bevorzugte Eιsen(lll)-hydroxιd-Polymaltose-Komplexverbιndung ist das im Handel erhältlich Maltofer© der Firma Vifor AG, Schweiz In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine Eιsen(lll)-Komplexverbιndung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextπnen verwendet Diese ist beispielweise erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)- Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochioπtlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextπn dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextπnen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextπne bei 2 bis 40 liegt Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe betragt beispielsweise 30 kDa bis 500 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa, besonders bevorzugt bis zu 300 kDα (bestimmt mittels Gelpermeαtionschromαtogrαphie, beispielsweise wie von Geisser et αl . In Arznei m. Forsch/Drug Res, 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 (1 992), Absatz 2, 2. 5, beschrieben), Diesbezüglich kann beispielsweise auf die WO 2004037865 Al verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt vollumfanglich in vorliegender Anmeldung eingeschlossen sein soll,
Bezuglich der Herstellung von Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen kann auf die WO 03/0871 64 verwiesen werden ,
Bezuglich der Herstellung von Eisen(lil)-Pullulan-Komplexverbιndungen kann auf die WO 02/46241 verwiesen werden,
Die erfindungsgemaß verwendeten Eisen(lll)-hydroxid-
Komplexverbindungen werden bevorzugt oral verabreicht, Prinzipiell können sie aber auch parenteral, wie intravenös, aber auch intramuskulär verabreicht werden, Die orale tagliche Dosis betragt beispielsweise zwischen 1 0 und 500 mg Eisen/Tag der Anwendung , Die Verabreichung kann bedenkenlos über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert durch den Hamoglobin-Wert, die Transferrin-Sattigung und den Ferritin-Wert, der Patienten eingenommen werden , Die orale Verabreichung erfolgt bevorzugt in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer wassrigen Losung oder Emulsion, als Granulat, Kapsel, Gel oder als Sachet, Die Anwendung von Losungen oder Emulsionen ist besonders bei Kindern in der Form von Sirups bzw, Saften, Tropfen etc , bevorzugt, Dazu können die Eisen(lll)-hydroxid-Dextrin-Komplex- Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Trager- bzw, Hilfsstoffen in die geeignete Verabreichungsform gebracht werden , Dazu können übliche Bindemittel bzw, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Desintegrationsmittel etc , verwendet werden ,
Die erfindungsgemaße Verwendung kann bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erfolgen, welche an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen leiden, bevorzugt bei Erwachsenen ,
Die erfindungsgemaße Verwendung verlauft insbesondere mittels Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferrinwerie, wobei die klinischen Erkrankungsaktivitatsindizes, der Darmzustand, Bauchschmerzen und Übelkeit durch die erfindungsgemaße Behandlung nicht verschlechtert werden. Kurze Beschreibung der Figur
Figur 1 ist ein Diagramm, das die im Beispiel gemessenen Plasma-MDA- Spiegel vor und nach der Behandlung mit Eisen(ll)-sulfat bzw. Eisen(lll)- Polymaltose-Komplex zeigt, Der Effekt von Eisen(ll)-Sulfat und Eisen(lll)- Polymaltose-Komplex auf den Plasmaspiegel von Malondialdehyd (MDA) bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung wird dargestellt, Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM angegeben , P-Werte sind für Paar- Vergleiche angegeben,
Die Erfindung wird in ihrer Wirkungswelse durch das folgende Beispiel erläutert und belegt,
BEiSPiEL
Patienten
41 Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung (Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn im aktiven oder ruhenden Zustand) und Elsenmangei (definiert durch das mittlere corpusculare Volumen (MCV) <80 fl oder S- Ferritin < 1 5 μg/l oder S-ioslicher Transferrin-Rezeptor > 1 .54 mg/1) wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt, Patienten, die wahrend 6 Wochen vor Durchfuhrung der Studie eine Eisentherapie oder Bluttransfusionen, eine weniger als zwei Monate vor Beginn der Studie beginnende Azathioprin-Behandlung oder eine Infliximab-Behandlung erhalten hatten, an Cobalamin- oder Folsauremangel, Krebs oder Nierenerkrankungen litten oder schwanger waren, wurden ausgeschlossen, Die Untersuchung von Blut, Urin und Stuhl sowie die klinische Beurteilung der Erkrankung erfolgten am Tag 1 und 1 5,
Medikation
Die Behandlung erfolgte In Gruppe 1 mit Eisen(ll)-sulfat (Nycoplus Ferro- Retard®, Nycomed Pharma AS, Norwegen), mit einer Tablette ( 1 00 mg) (entspr. 1 00 mg Fe2 + ) morgens und einer Tablette ( 1 00 mg) abends zwischen den Mahlzeiten wahrend 1 4 Tagen und in Gruppe 2 mit E isen (111)- Polymaltose-Komplex (Maltofer Filmtabletten®, Vifor International AG, Schweiz) mit zwei Tabletten (insges, 200 mg) (entspr. 200 mg Fe(III)) einmal taglich morgens wahrend der Mahlzeit wahrend 1 4 Tagen, Die Einnahme erfolgte nach den Herstellerempfehlungen. Die Patienten-Compliance wurde definiert als Verbrauch der ausgegebenen Tabletten, wobei 80% als zufriedenstellend betrachtet wurde,
Lαboruntersuchungen
Blutproben wurden nach Fasten wahrend der Nacht am Morgen von Tag 1 und Tag 1 5 entnommen.
Plasma-Malondialdehyd (MDA), Plasmaaminothiophenole, Plasma- Vitamine A, E und C und Plasma-Betacarotln wurden durch Hochleistungsflussigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt wie in der Literatur beschrieben (Svardal, AM . , Manssor, MA. , Ueland, PM , , Anal, Biochem, 1 990; 1 84 : 338-346; Vaagenes, H , , Muna, ZA, , Madsen, L, , Berge, RK, , Lipids 1 998; 33 : 1 1 31 - 1 1 37),
Routine-Laboruntersuchungen umfassten die Bestimmung von Blut- Hamoglobln, die Blut-Reticulocytenzahiung, die Bestimmung des mittleren corpuscularen Volumens (MCV), des mittleren corpuscularen Hämoglobins (MCH), der mittleren corpuscularen Hämoglobin-Konzentration (MCHC), eine Blut-Erythrocytenzahlung, Blut-Leukocytenzahlung, und Blut-Plattchenzahlung, die Bestimmung des Reticulocyten-Hamoglobins (CHr), die Zahlung der hypochromen roten Zellen (HYPO), die Bestimmung von Serum-Ferritin und Serum-Eisen, die Bestimmung der Serum-Eisen-Gesamtbindungskapazitat, des Serum-loslichen Transferrin-Rezeptors, des Serum-C-reaktiven Proteins (S- CRP), die Messung der Blut-Erythrocyten-Sedimentationsgeschwindigkeit (B- ESR), die Bestimmung von Serum-Protein und Serum-Albumin,
Urinproben wurden am Morgen von Tag 1 und Tag 1 5 genommen und auf Kreatinin untersucht, Butyl-hydroxy-toluol (BHT) wurde zu 2 ml Urin gegeben auf eine Endkonzentration von 20 mM, Die Proben wurden dann bis zur Analyse von Urin-8-isoprostaglandin F2u (8-lso-PG F2J bei -800C gelagert. Die Analyse erfolgte durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie nach der Methode von Nourooz-Zadeh et al, (Nourooz-Zadeh J . , Gopaul NK, , Barrow S, , Mallet AI, , Anggard EE , , J. Chromatogr, B, Biomed, Appl , 1 995; 667 : 1 99-208), wurde aber hinsichtlich der Urinmatrix durch Weglassen des anfanglichen Hydrolyseschritts und Anwendung des Festphasenprotokolls von Lee et al , (Lee CY, Jenner AM , , Halliwell B, , Biochem, Biophys, Res, Commun , 2004; 320: 696-702) modifiziert,
Klinische Erkrankungsaktivitat
Der Zustand der klinischen Erkrankung wurde vor (Tag 1 ) und nach (Tag 1 5) der Eisentherapie aufgenommen , Die klinische Erkrankungsaktivitat wurde bei Patienten mit Morbus Crohn mit dem „Harvey-Bradshaw Simple Index of Crohn's Disease Ativity" (Harvey, RF . , Bradshaw, JM , , Lancet, 1 980; 1 :51 4) bewertet, Der Harvey-Bradshaw Simple Index basiert auf 5 Parametern: allgemeines Wohlbefinden, Bauchschmerzen, Stuhlhaufigkeit, Abdominalmasse und extraintestinale Komplikationen , Der Maximalwert ist 25 und Werte von >5 zeigen aktiven Morbus Crohn an.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde der „Simple Clinical Colitis Activity Index" aufgezeichnet (Walmsley, RS, , Ayres, RC , Pounder, RE , , Allan, RN . , Gut 1 998; 43; 29-32), Der Simple Clinical Colitis Activity Index basiert auf 6 Parametern: allgemeines Wohlbefinden, Stuhlhaufigkeit tags und nachts, Stuhldrang, Blut im Stuhl und extraintestinale Komplikationen, Der Maximalwert ist 20 und Werte von > 4 zeigen aktive Colitis ulcerosa an,
Der Harvey-Bradshaw Simple Index und der Simple Clinical Colitis Activity Index sind gleich im Hinblick auf den Aufbau und die klinische Bedeutung einer gegebenen Änderung der Werte, Um die gemeinsame Berücksichtigung der Ergebnisse von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zu ermöglichen, wurden die Aktivitatswerte als tatsachlicher Wert dividiert durch den Maximalwert berechnet,
Alle Patienten führten die jeweilige Crohn Disease Activity Index (CDAI) Tagebuchkarte (Best, WR. , Becktel, JM , , Singleton, JW, , Kern, F . Jr, , Gastroenteroiogy 1 976; 70:439-444) in der Woche vor Beginn der Eisentherapie und wahrend der zweiwöchigen Eisentherapie, Die CDAI- Tagebuchkarte beinhaltet die tagliche Aufzeichnung des allgemeinen Wohlbefindens, der Bauchschmerzen und der Anzahl der flussigen oder sehr weichen Stuhle, Die Summe von sieben taglichen Aufzeichnungen ergibt einen Wert für jedes Symptom. Je hoher der Wert, desto mehr ist der Patient beeinträchtigt. Die Arzneimittelgabe wahrend der Studie erfolgte wahrend 1 4 Tagen und daher wird der Mittelwert für die zwei Wochen für die Analyse verwendet, Die Patienten dokumentierten auch das Auftreten von Übelkeit vor und wahrend der Eisentherapie,
Patienten, die die Arzneimittelbehandlung wegen einer Verschlechterung der Symptome abbrachen, wurden in die Analyse der klinischen Erkankungsaktivitat und der Symptomwerte einbezogen , Ihre Erkrankungsaktivitatswerte wurden um zwei Punkte erhöht, und die Symptomwerte wurden um einen Punkt pro Tag erhöht, Ziel und Ergebnisse
Das primäre Ziel der Studie war ein Vergleich der Wirkung von oralem Eisen(ll)-sulfat und oralem Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex auf Marker für oxidative Gewebeschaden . Die primären Ergebnisse waren Plasma-MDA und Urin-iso-PGF2 u Das zweite Ziel war der Vergleich der Wirkung der beiden Eisenformulierungen auf die klinische Erkrankungsaktivitat und spezifische Symptome, Die Behandlungszeit war zu kurz für eine Studie der klinischen Wirksamkeit auf die Behebung des Eisenmangels,
Statistische Analyse
Die Differenzen innerhalb der und zwischen den Gruppen wurden mit dem gepaarten und ungepaarten Student t-Test beurteilt, und der Mittelwert der Differenzen und das 95%-Konfidenzintervall sind angegeben, Die Werte wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Test für Paar-Differenzen analysiert, und es sind der Median und der Bereich angegeben, Der Vergleich von Verhaltnissen wurde mit dem Fisher-Exakt-Test beurteilt, P-Werte von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet, Die Daten wurden unter Verwendung des Statistik-Softwarepakets GraphPad Prism 4 for Windows (GraphPad Software, Ine, San Diego, USA) analysiert,
Ergebnisse
41 Patienten (Tabelle I) wurden zur Behandlung entweder mit Eisen(ll)-sulfat (n = 21 ) oder Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex (n = 20) nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt, 37 Patienten durchliefen den Versuch protokollgemaß, Bei diesen Patienten ergab die Zahlung der Tabletten eine vergleichbare Compliance bei den mit Elsen(ll)-sulfat ( 1 00% (82- 1 00)) und mit Eisen(lll)-Poiymaitose- Komplex ( 1 00% (86- 1 00)) behandelten Patienten , Drei Patienten ( 1 Morbus Crohn, 2 Colitis ulcerosa) brachen die Einnahme von Eisen(ll)-sulfat nach 1 , 4 bzw, 5 Tagen ab, und ein Patient (Morbus Crohn) brach die Behandlung mit Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex nach 1 Tag ab, Sie erlitten alle nicht toleπerbare Darmbewegungen, Bauchschmerzen und Übelkeit, Diese Patienten wurden von der Analyse der Laborwerte ausgeschlossen, sind in der Analyse der klinischen Erkrankungsaktivitat und der Symptomwerte aber eingeschlossen , Mαrker für oxldαtiven Stress
Die Behandlung mit Eisen(ll)-sulfat erhöhte die Plasma-MDA-Werte deutlich um 95 nmol/l (Cl 1 8 bis 1 7 1 ; p = 0,01 8) (Figur 1 ) und erhöhte die Urin-Iso- PGF20 -Werte um 1 94 pg/mg Kreatinin (CI-58 bis 447 ; p = 0, 1 2) , Die Behandlung mit Eisen(lll)~Polymaltose-Komplex veränderte Plasma-MDA (p = 0, l 6) (Figur 1 ) oder Urin-lso-PGF2 a (P = O, 56) nicht signifikant (Tabelle I I) , Plasma-Vitamine A, C und E, Beta-Carotin, Glutathion, Cystein, Cysteinyl- Glycin und Homocystein waren nach beiden Behandlungen unverändert (Tabelle I I) , Beim Vergleich der Behandlung von Eisen(ll)-sulfat und Eisen(lll)- Polymaltose-Komplex unterschieden sich die Veränderungen (vorher- nachher) in Plasma-MDA (p = 0, 08) und Urin-lso-PGF2a (p = 0, 28) nicht signifikant, Die mittleren Plasma-MDA-Werte der beiden Gruppen waren aber nach der jeweiligen Behandlung signifika nt unterschiedlich (p = 0, 007), wobei in der Eisen(ll)-sulfat-Gruppe höhere MDA-Werte auftraten (Tabelle II) , Keiner der Urin-oder Plasma-Parameter korrelierte mit den klinischen Aktivitats- Indizes ,
Klinische Erkrankungsaktivitat und Symptome
Die Wertzahlen der klinischen Erkrankungsaktivitat sind in Tabelle I II angegeben , Weder die Behandlung mit Eisen(ll)-sulfat (p = 0, 45) noch die Behandlung mit Eisen(ll l)-Polymaltosekomplex (p = 0, 80) veränderte die klinischen Erkrankungsaktivitats-Indizes wesentlich, und die Veränderungen zwischen den Behandlungen unterschieden sich nicht (p = 0, 8 1 ), wobei sich wahrend der Behandlung mit Eisen(ll)-sulfat die Anzahl der Stuhlgange (von 1 9 (7- 1 06) auf 24 ( 7-55); p = 0, 0087) erhöhte, Eisen(lll)-Polymaltosekomplex die Gesamtzahl der Stuhlgange pro Woche jedoch nicht veränderte (von 1 7(7-46) auf 1 7 (6-66); p = 0,25 , Weder Eisen(ll)-sulfat noch Eisen(lll)- Poiymaltose-Komplex hatte Einfl uss auf das allgemeine Wohlbefinden oder auf die Bauchschmerzen-Wertza hl (Daten nicht angegeben) , Vermehrte Übelkeit wurde von 9/21 Patienten bei Eisen(ll)-sulfat und bei 7/20 Patienten beim Eιsen(l ll)-Polymaltosekomplex angegeben (p = 0, 75) ,
Routine-Laboruntersuchunqen
Die Routine-Laboruntersuchungen sind in Tabelle II I angegeben , Weder Eisen(ll)-sulfat noch Eisen(lll)-Po!ymaltosekomplex erhöhte Blut-Hamoglobin , Nur Eisen(l l)-sulfat hatte einen signifikanten Einfluss auf die biochemischen Mαrker von Eisenmαngel, mit einem Anstieg in Reticulocyten-Hαmoglobin ( 1 ,9 pg mι Cl 0,01 bis 3,8, p = 0,049), S-Ferπtin ( 1 2 μg/l mit Cl 6 bis 1 7, p = 0, 0003) und Blut-Reticulozytenzαhl (0,01 6 xl O12/l mit Cl -0,004 bis 0,036, p = 0, 1 0), und einer Abnahme der hypochromen roten Zellen (-2,5% mit Cl - 4,6 bis -0, 3, p = 0, 026), des Serum-Ioslichen Transferπn-Rezeptors (-0, 21 mg/1 mit Cl -0,31 bis -0, 1 1 , p = 0,0005) und der Serum-Gesamteisenbindungs- kapazitat (- 7 μmol/l mit Cl -1 0 bis -4, p<0,0001 ) Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplex erhöhte nur die Blut-Reticulozytenzahl (0,01 6x1 01 2/l mit Cl ,001 bis 0,030, p = 0, 034)
Aus den Ergebnissen der Studie wird deutlich, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine gute Verträglichkeit der Eisentherapie mit Eιsen(lll)-Polymaltosekomplex erreicht wird, wobei insbesondere die Stuhlfrequenz gegenüber Eιsen(ll)-sulfat erniedrigt war und weniger Patienten die Studie wegen Darmbeschwerden abbrachen Darüber hinaus ist der oxidative Stress bei der erfmdungsgemaßen Therapie deutlich geringer als mit Eιsen(ll)-sulfat
Tabelle I Patientencharakteristik Median (Bereich) für Alter, Anzahl und weitere Parameter
Eιsen(ll l)-
Eιsen(ll)-sulfat Polymaltose-
Komplex
M Crohn/Colitis ulcerosa 1 3/8 1 1 /9
Weiblich/männlich 1 3/8 1 2/8
Alter 41 ( 1 7-69) 31 5 ( 1 6-68)
Krankheitslokali- sierung
M Crohn* terminales lleum 2 2
Colon 4 1 lleocolon 3 4 oberer Gl 4 4
Krankheits- lokahsierung UC I o Z distale Colitis O
O O subtotale Colitis /I
4 4
Gesamt-Cohtis
Gleichzeitige
Medikation
5-ASA 1 3 1 1
Sulphasalazin 1 2
Steroide 7 5
Azathioprin 6 5
Keine 1 5
*Krankheιtslokalιsιerung für M Crohn wie von der Wiener Klassifikation für M Crohn definiert UC Colitis ulcerosa
Tabelle Il Marker für oxidativen Stress Mittelwert (SEM)
Eιsen(lll)-Polymaltose-
Eιsen(ll)-sulfat Komplex
Parameter Vorher Nachher Vorher Nachher
U-8-ιso-PGF2a (pg/mg
417 (46) 629 (124) 396 (46) 434 (64) Kreatinin) P-Malondιaldehyd 294 (25) 395 (25) * 275 (21) 300 (19) (nmol/L)
P-Vιtamιn A (μmol/L) 1 7 (02) 1 8 (02) 1 6 (0 1) 1 9 (03) P-Vιtamin C (μmol/L) 609 (60) 586 (54) 61 3 (5 1) 545 (55) P-Vιtamιn E (μmol/L) 302 (1 8) 293 (1 5) 293 (1 6) 283 (1 7) P-beta-Carotιn (μmol/L) 067 (009) 067 (0 10) 059 (0 13) 057 (009) P-Glutathιon (μmol/L) 505 (048) 508 (054) 522 (030) 543 (043) P-Cysteιn (μmol/L) 203 (11) 199 (13) 211 (11) 209 (11)
P-Cysteιnylglycιn (μmol/L) 167 (1 1) 166 (1 2) 187 (09) 185 (1 1)
P-Homocysteιn (μmol/L) 487 (059) 458 (047) 653 (1 16) 604 (094)
* Signifikant verschieden vom Spiegel vor der Behandlung (p<005) Daten von 4 Patienten, die die Behandlung abbrachen, sind nicht in der Tabelle enthalten
P Plasma, U Urin
Tabelle III Routine-Laboruntersuchungen Mittelwert (SEM)
Eιsen(lll)-Polymaltose-
Eιsen(ll)-sulfat Komplex
Parameter Normal Vorher Nachher vorher nachher w ll 6-160
B-Hamoglobm (g/dL) 13 1 (04) 13 3 (03) 12 5 (03) 125 (03) m 132-166 w 36-46
B-Hamatokπt (%) 41 (1) 42 (I)* 39 (1) 40 (1) m 37-49
MCV (fL) 80-102 86 (1 6) 87 (1 3)* 84 (1 8) 85 (1 6)
MCH (pg) 27 35 27 (08) 28 (08)*# 27 (0 7) 27 (0 7)
MCHC (g/dL) 31 0-360 31 8 (04) 32 0 (03) 31 6 (03) 31 2 (03)
Reticulocyten-
>28 293 (08) 31 1(0 7)* 29 1 (08) 295 (0 7) Hamoglobin (CHr) (pg) Hypochrome rote Zellen <5 104 (36) 88 (3 2)* 103 (30) 106 (2 8) (HYPO) (%) w 3 7-55
B Erythrocytenzahl ( 1 O12ZL) 48 (0 1) 48 (0 1) 4 7 (0 1) 4 7 (0 1) m 40-58
0068 0084 0059 0075
B-Retιculocytenzahl (1012/L) 0030-0 100 (0006) (0007) (0006) (0008)* ß-Leucocytenzahl (109/L) 35-11 0 65 (05) 63 (04) 69 (06) 70 (0 7)
B-Plattchenzahl (109/L) 140400 324 (23) 306 (21) 347 (18) 343 (21)
S-Gesamteιsenbιndungs-
49-85 81 (2) 74 (2)*# 77 (2) 77 (2) kapazitat (μmol/L)
S-Eιsen (μmol/L) 90-330 11 1 (20) 14 2 (22) 88 (08) 89 (1 5) w 15-160
S-Ferrιtιn (μg/L) 13 (2) 25 (3)*# 13 (2) 13 (2) m 25-200
S-Ioslιcher Transferπn- 1 95 1 77 208 203
084-1 54 Rezeptor (mg/L) (0 18) (0 13)* (024) (0 21) w <20
B-ESR (mm/h) 11 (2) 10 (2) 22 (3) 20 (3)* m < 15
S-CRP (mg/L) <10 7 (2) 6 (2) 12 (3) 11 (2)
* Signifikant verschieden vom Spiegel vor der Behandlung (p<0.05)
# Signifikant unterschiedliche Änderung verglichen mit Eιsen(lll)-Polmaltose- Komplexp<005) Daten von vier Patienten, die die Behandlung abbrachen, sind nicht in der Tabelle enthalten w weiblich m männlich B: Blut S Serum

Claims

PATENTANSPRÜCHE :
1 , Verwendung von Eisen(lll)-Komplexverbindungen mit Kohlenhydraten zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von Eisenmangel-Zustanden bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung .
2, Verwendung nach Anspruch 1 , worin die Kohlenhydrate aus der
Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und hydrierten Dextranen, Dextrinen und hydrierten oder oxidierten Dextrinen sowie Pullulan, Oligomeren davon und hydriertem Pullulan besteht,
3 , Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Kohlenhydrate aus oxidierten oder hydrierten Dextrinen ausgewählt werden ,
4, Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Eisen(lll)-
Komplexverbindung eine Eisen(lll)-Polymaltose~Komplexverbindung ist,
5, Verwendung nach Anspruch 4, worin die Eisen(lll)-Polymaltose-
Kompiexverbindung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000 Dalton besitzt,
6, Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Eisen(lll)-
Komplexverbindung eine Eisen(lll)-Komplexverbindung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextrinen ist,
7 , Verwendung nach Anspruch 6, worin die Eisen(lll)-Komplexverbindung ein wasserlöslicher Eisen-Kohlenhydrat-Komplex ist, erhaltlich aus einer wassπgen Eisen(lll)-Salzlosung und einer wassrigen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextrinen mit einer wassrigen Hypochloritlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextrin dessen Dextrose-Äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen das Dextrose-Äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose Äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodexirine bei 2 bis 40 liegt,
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel in der Form einer Tablette, einer wassrigen Losung oder Emulsion, als Granulat, Kapsel, Gel oder als Sachet vorliegt,
9, Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die chronisch entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn und/oder Colitis ulcerosa ist,
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