ES2343585T3 - Uso de compuestos de complejo de hierro (iii) para el tratamiento de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria cronica. - Google Patents
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Abstract
Uso de compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono para la producción de un fármaco para el tratamiento oral de estados de carencia de hierro en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
Description
Uso de compuestos de complejo de hierro (III)
para el tratamiento de estados de carencia de hierro en pacientes
con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
La presente invención se refiere a nuevas
aplicaciones terapéuticas de compuestos de complejo de hierro (III)
con hidratos de carbono o derivados de los mismos, en particular con
dextrinas o productos de oxidación de dextrinas, concretamente para
la producción de fármacos para el tratamiento oral de estados de
carencia de hierro en pacientes con enfermedades intestinales
inflamatorias crónicas, en particular enfermedad de Crohn y/o
colitis ulcerosa.
La carencia de hierro es la carencia de
oligoelementos más frecuencia en el mundo. Aproximadamente 2 mil
millones de personas en el mundo padecen carencia de hierro o
anemia ferropénica (E.M. DeMaeyer, "Preventing and controlling
ion deficiency anaemia through primary health care", Organización
Mundial de la Salud, Ginebra, 1989, ISBN 92 4 154249 7).
Por el documento WO 95/351 13 se conoce el uso
de óxido de hierro (III) como principio activo para el tratamiento
de enfermedades de insuficiencia inmunitaria, en particular el
SIDA.
Por el documento DE 1467980 se conocen
preparaciones de inyección de hierro que pueden usarse
terapéuticamente y procedimientos para su producción.
Por el documento US 3076798 se conocen
procedimientos para la producción de compuestos de complejo de
hierro (III)-polimaltosa, que son adecuados para la
administración parenteral.
Por el documento WO 04/037865 se conoce el uso
de complejos de hierro-hidrato de carbono para el
tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.
Por el documento WO 03/0871 64 se conocen
compuestos de complejo de hierro con dextrinas hidrogenadas para el
tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.
Por el documento WO 02/46241 se conocen
compuestos de complejo de hierro (III)-pululano y su
uso para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de
hierro.
El documento WO 99/48533 da a conocer compuestos
de hierro-dextrano para el tratamiento de anemia
ferropénica, que comprenden dextrano hidrogenado con un peso
molecular determinado de aproximadamente 1000 Dalton.
I. Maslovski, American Journal of Hematology,
abril de 2005, tomo 78, n.º 4, págs. 261-264 da a
conocer la actividad de Ferrlecit®, un complejo de hierro
(III)-gluconato en sacarosa con un peso molecular de
350000, o Venofer®, un complejo de hierro
(III)-sacarosa, para el tratamiento intravenoso de
pacientes con anemia, que padecen enfermedad intestinal
inflamatoria crónica.
G. Bodemar et al., Scandinavian Journal
of Gastroenterology, mayo de 2004, tomo 39, págs.
454-458, describe compuestos de hierro
(III)-sacarosa para el tratamiento intravenoso de
anemia en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
El documento
DE-A-102 49 552 describe compuestos
de complejo de hierro (III) con maltodextrinas y su uso (de manera
especialmente preferida parenteral) para el tratamiento de
anemia.
El documento
CH-A-694 197 describe compuestos de
hierro (III)-polimaltosa para el tratamiento de
anemia, pero sin dar indicaciones sobre efectos en el tracto
gastrointestinal o en la EII o enfermedad de Crohn.
El sulfato de hierro es conocido por provocar
con relativa frecuencia reacciones secundarias dependientes de la
dosis desagradables, tales como trastornos gastrointestinales o un
cambio de coloración de los dientes. El hierro de los compuestos de
sal de hierro experimenta la difusión pasiva de iones hierro libres.
El hierro puede entrar en la circulación y provocar de este modo
reacciones secundarias o una intoxicación por hierro. Por
consiguiente el valor de DL50 también es relativamente bajo en
ratones blancos con 230 mg de hierro/kg.
En Oski et al. "Effect of Iron Therapy
on Behavior Performance in Nonannemic,
Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1 983; tomo
71; 877-880 se da a conocer el uso de
hierro-dextrano. El uso parenteral de
hierro-dextrano es desventajoso porque puede
aparecer un choque anafiláctico inducido por dextrano.
Las enfermedades intestinales inflamatorias
(enfermedad inflamatoria del intestino, EII) comprenden un grupo de
enfermedades del tracto gastrointestinal que se caracterizan por una
inflamación intestinal y una evolución crónica con recidivas
continuas. La EII se caracterizó tradicionalmente como colitis
ulcerosa o enfermedad de Crohn, basándose en criterios clínicos,
radiológicos, endoscópicos e histológicos. Aunque la etiología de
la EII requiere aún definición, estudios clínicos y experimentales
recientes sugieren que el desencadenante y la patogénesis de estas
enfermedades son multifactoriales y que están implicadas
interacciones entre factores genéticos, ambientales e
inmunitarios.
Las enfermedades intestinales inflamatorias no
están extendidas uniformemente en el mundo. Hay una clara tendencia
a una aparición aumentada en los países desarrollados en comparación
con los países menos desarrollados. La existencia de la EII en
Europa asciende a aproximadamente 390 casos por cada 100.000
personas. Una extrapolación de estas cifras a la población europea
de aproximadamente 580 millones da como resultado una cifra estimada
de 2,2 millones de personas que están afectadas por la EII (Loftus
EV, Jr., Gastroenterology 2004, 126, 1 1504-151 7).
La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se diagnostican con la
mayor frecuencia en adolescentes mayores y adultos jóvenes, pero
pueden aparecer a cualquier edad.
La colitis ulcerosa es una enfermedad de la
mucosa, que afecta habitualmente al recto y que se extiende entonces
a las zonas adyacentes, de manera que el colon se ve afectado total
o parcialmente. La propagación tiene lugar de manera continua, sin
que queden zonas de mucosa no afectada. Los principales síntomas de
la colitis ulcerosa son diarrea intensa, hemorragias rectales,
expulsión de mucosa y dolores de estómago espásticos. La gravedad
de los síntomas está correlacionada con la propagación de la
enfermedad.
La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier
zona del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano, pero
afecta con la mayor frecuencia al intestino delgado y/o al colon. La
inflamación es transmural y segmental, habiendo zonas normales
entre las zonas de intestino enfermo. Las consecuencias de la
inflamación incluyen la formación de fístulas en otras asas
intestinales, la vejiga, la vagina o la piel perianal, abscesos
abdominales o perianales y estrechamientos intestinales. La
ubicación y la evolución de la enfermedad influyen en las
manifestaciones clínicas. Los síntomas más frecuentes son diarrea,
dolores de estómago espásticos, fiebre, anorexia y pérdida de
peso.
Las manifestaciones extraintestinales de la
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn pueden afectar a múltiples
sistemas de órganos, tales como ojos, piel y articulaciones, así
como a órganos gastrointestinales incluyendo el hígado y la
vesícula biliar.
El tratamiento comprende la administración de
agentes antiinflamatorios, eventualmente de antibióticos, y un
cambio de alimentación. Ocasionalmente puede ser necesaria una
operación. Además tiene lugar con frecuencia una psicoterapia, por
un lado para superar el estrés, que se considera uno de los
desencadenantes, por otro lado para el tratamiento de depresiones,
que aparecen con frecuencia como consecuencia de las molestias que
vuelven a aparecer de manera crónica (véase, por ejemplo
Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 256ª edición, de Gruyter, págs.
302/303, pág. 443; http://familydoctor.org o
http://www.mayoclinic.com).
La carencia de hierro aparece en pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria crónica con frecuencia como
complicación. Las hemorragias intestinales crónicas pueden conducir
a que se pierda más hierro que el que se ingiere mediante la
alimentación. Las preparaciones de hierro orales habituales, en
general sales de hierro (II), provocan con frecuencia efectos
secundarios gastrointestinales graves, lo que conduce a un mal
cumplimiento del paciente. El tratamiento oral con hierro puede
potenciar las lesiones del tejido intestinal por la catálisis de la
formación de especies de oxígeno reactivas. Dado que el hierro libre
es un catalizador fuerte de la formación de especies de oxígeno
reactivas, el tratamiento oral con hierro (II) para pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria crónica puede ser incluso
dañino. Las preparaciones orales de hierro (II) tienen una mala
absorción y conducen a altas concentraciones fecales de hierro, y un
porcentaje significativo del hierro fecal está disponible para la
actividad catalítica. Cuando el hierro entra en contacto con la
mucosa intestinal inflamada, puede aumentar la producción de
especies de oxígeno reactivas y de ese modo potenciar los daños
tisulares. Por tanto es especialmente importante para los pacientes
con enfermedad intestinal inflamatoria crónica tener a disposición
preparaciones de hierro muy aceptables.
El complejo de hierro
(III)-polimaltosa contiene hierro en forma no
iónica, que es menos tóxica. Con la administración de compuestos de
este tipo aparecen menos efectos secundarios y mejora el
cumplimiento de los pacientes con respecto al sulfato de hierro
(II) (Jacobs, P., Wood, L "Bird, AR" Hematol. 2000,
5:77-83). Sin embargo todavía no hay ninguna
experiencia ni informe sobre la aplicación de complejo de hierro
(III)-polimaltosa en pacientes con enfermedad
intestinal inflamatoria crónica.
Por tanto los inventores se plantearon el
objetivo de encontrar compuestos de hierro muy aceptables que fueran
adecuados para tratar los estados de carencia de hierro en
pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
En un estudio pudieron demostrar que los
compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono, en
particular con polimaltosa (maltodextrina) son especialmente
aceptables y tienen un alto cumplimiento de los pacientes. En este
sentido fue sorprendente que con el tratamiento con los complejos de
hierro (III) no apareciera estrés oxidativo, a diferencia del
tratamiento con sulfato de hierro (II), con el que se observó un
aumento significativo del malondialdehído (MDA) en plasma, un
marcador de la peroxidación de lípidos.
El estrés oxidativo, en particular la
peroxidación de lípidos, está relacionado con un riesgo aumentado de
padecer un infarto de miocardio, cáncer y aterosclerosis. Se dice
que la modificación oxidativa de la lipoproteína de baja densidad
(LDL) es la responsable de la aterogénesis (véase, en Tuomainen
et al., Nutrition Research, vol. 19, n.º 8, págs.
1121-1132, 1 999 referencias indicadas).
Si bien los compuestos de complejo de hierro
(III)-polimaltosa conducen sólo a un aumento lento
del nivel de ferritina, sin embargo se usan de manera más eficaz
para la síntesis de hemoglobina (T.-P. Tuomainen et al.,
citado anteriormente, pág. 1127). Basándose en este resultado, los
inventores prepararon la presente invención.
Por tanto el objeto de la invención es el uso de
compuestos de complejo de hierro (III) con hidratos de carbono o
derivados de los mismos para la producción de un fármaco para el
tratamiento de estados de carencia de hierro en pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
Por estado de carencia de hierro según la
invención se entiende un estado en el que las concentraciones de
hemoglobina, hierro y ferritina plasmáticas son reducidas y la
concentración de transferrina es elevada, lo que conduce a una
saturación de transferrina reducida.
El estado que va a tratarse según la invención
comprende anemia ferropénica y carencia de hierro sin anemia. La
clasificación puede tener lugar por ejemplo mediante el valor de
hemoglobina y el valor para la saturación de transferrina (%),
valores de referencia para la hemoglobina, determinados mediante
citometría de flujo o el método fotométrico de cianohemoglobina, y
valores de referencia para hierro, ferritina y transferrina se
enumeran por ejemplo en la base de datos de referencia de la
Charité, Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie
(http://www.charite.de/ilp/routine/parometer.html) y en Thomas, L.
Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Francfort/Meno
1998. La saturación de transferrina es en pacientes sin carencia de
hierro por regla general >16%. Los valores normales se indican en
la tabla III más adelante.
Según M. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann,
Eisenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4ª edición
ampliada Springer Verlag Viena 1998 pueden demostrarse
clínica-químicamente todas las formas de la carencia
de hierro. A este respecto en general una concentración reducida de
ferritina va acompañada de una concentración de transferrina
elevada compensatoria y una saturación reducida de transferrina.
Por enfermedad intestinal inflamatoria crónica
(enfermedad inflamatoria del intestino, EII) se entiende una
inflamación crónica del tracto digestivo, en particular la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Los compuestos de complejo de hierro (III) con
hidratos de carbono que pueden usarse según la invención incluyen
preferiblemente aquéllos en los que los hidratos de carbono se
seleccionan del grupo que consiste en dextranos y derivados de los
mismos, dextrinas y derivados de las mismas así como pululano,
oligómeros y/o derivados de los mismos. Los derivados mencionados
comprenden en particular los derivados hidrogenados. Se prefieren
especialmente los compuestos de complejo de hierro (III) con
dextrinas o productos de oxidación de las mismas. Ejemplos de la
producción de los compuestos de complejo de hierro (III) según la
invención se encuentran por ejemplo en los documentos de patente
mencionados al principio DE 14679800, WO 04037865 A1, US 3076798, WO
03/087164 así como WO 02/46241. El término de la "dextrina"
usada preferiblemente según la invención es una denominación
general para los diferentes polímeros inferiores y superiores de
unidades de D-glucosa, que se generan en la
hidrólisis incompleta de almidón. Las dextrinas pueden producirse
además mediante la polimerización de azúcares (por ejemplo
documentos WO 02083739 A2, US 20030044513 A1, US 3766165). A las
dextrinas pertenecen las maltodextrinas o polimaltosas, que se
producen mediante la división enzimática de por ejemplo almidón de
maíz o de patata con alfa-amilasa y que se
caracterizan mediante el grado de hidrólisis expresado mediante el
valor de ED (equivalente de dextrosa). La polimaltosa puede
obtenerse según la invención también mediante la hidrólisis ácida
de almidones, en particular de dextrinas. La producción de los
compuestos de complejo de hierro (III) que pueden aplicarse según
la invención tiene lugar en general mediante la reacción de sales
de hierro (II) o (III), en particular cloruro de hierro (III), con
las dextrinas, en particular polimaltosa, o productos de oxidación
de las dextrinas en disolución alcalina acuosa (pH > 7) y
tratamiento posterior. La producción tiene lugar también en el
intervalo de pH ligeramente ácido. Sin embargo se prefieren valores
de pH alcalinos de por ejemplo > 10.
El aumento del valor de pH tiene lugar
preferiblemente de manera lenta o gradual, lo que puede tener lugar
por ejemplo, porque se añade en primer lugar una base débil, por
ejemplo hasta un pH de aproximadamente 3; a continuación puede
neutralizarse adicionalmente entonces con una base más fuerte. Como
bases débiles se tienen en cuenta por ejemplo carbonatos,
bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos, como carbonato o
bicarbonato de sodio y de potasio o amoniaco. Bases fuertes son por
ejemplo hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, como hidróxido de
sodio, potasio, calcio o magnesio.
La reacción puede favorecerse mediante
calentamiento. Por ejemplo pueden emplearse temperaturas en el orden
de magnitud de 15ºC hasta la temperatura de ebullición. Es
preferible aumentar la temperatura gradualmente. Así puede, por
ejemplo, calentarse en primer lugar hasta aproximadamente de 15 a
70ºC y aumentarse gradualmente hasta la ebullición.
Los tiempos de reacción se encuentran, por
ejemplo, en el orden de magnitud de 15 minutos hasta varias horas,
por ejemplo de 20 minutos a 4 horas, por ejemplo a de 25 a 70
minutos, por ejemplo de 30 a 60 minutos.
Tras tener lugar la reacción, la disolución
obtenida puede enfriarse, por ejemplo, hasta temperatura ambiente y
dado el caso diluirse y dado el caso filtrarse. Tras el enfriamiento
puede ajustarse el valor de pH mediante la adición de un ácido o
una base hasta el punto neutro o ligeramente por debajo, por ejemplo
a valores de 5 a 7. Como bases pueden usarse, por ejemplo, las
mencionadas anteriormente para la reacción. Los ácidos incluyen,
por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Las disoluciones
obtenidas se purifican y pueden usarse directamente para la
producción de fármacos. Pero también es posible aislar los complejos
de hierro (III) de la disolución, por ejemplo mediante
precipitación con un alcohol, tal como un alcanol, por ejemplo
etanol. El aislamiento puede tener lugar también mediante secado
por pulverización. La purificación puede tener lugar de manera
habitual, en particular para la separación de sales. Esto puede
tener lugar, por ejemplo, mediante ósmosis inversa, pudiendo
realizarse una ósmosis inversa de este tipo, por ejemplo, antes del
secado por pulverización o antes de la utilización directa en
fármacos.
Los complejos de hierro (III) obtenidos
presentan por ejemplo un contenido en hierro de desde el 10 hasta
el 40% p/p, en particular del 20 al 35% p/p. En general son muy
solubles en agua. A partir de los mismos pueden producirse
disoluciones acuosas neutras con por ejemplo un contenido en hierro
del 1% p/v al 20% p/v. Estas disoluciones pueden esterilizarse
térmicamente.
Con respecto a la producción de compuestos de
complejo de hierro (III)-polimaltosa puede remitirse
también al documento US 3076798.
En una forma de realización preferida de la
invención se usa un compuesto de complejo de hidróxido de hierro
(III)-polimaltosa. Preferiblemente este compuesto de
complejo de hierro (III)-polimaltosa tiene un peso
molecular en el intervalo de desde 20000 hasta 500000, en una forma
de realización preferida de 30000 a 80000 Dalton (determinado por
medio de cromatografía de permeación en gel, por ejemplo tal como se
describe por Geisser et al. en Arzneim. Forsch/Drug Res.
42(11), 1 2, 1 439-1 452 (1992), párrafo
2.2.5.). Un compuesto de complejo de hidróxido de hierro
(III)-polimaltosa especialmente preferido es
Maltofer® disponible comercialmente de la empresa Vifor AG, Suiza.
En otra forma de realización preferida se usa un compuesto de
complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o
varias maltodextrinas. Éste puede obtenerse, por ejemplo, de una
disolución acuosa de sal de hierro (III) y una disolución acuosa del
producto de la oxidación de una o varias maltodextrinas con una
disolución acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo
alcalino, encontrándose en el caso de utilizar una maltodextrina su
equivalente de dextrosa a de 5 a 37 y en el caso de utilizar una
mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la
mezcla a de 5 a 37 y el equivalente de dextrosa de las
maltodextrinas individuales que forman parte de la mezcla a de 2 a
40. El peso molecular PM promedio en peso de los complejos así
obtenidos asciende, por ejemplo, a de 30 kDa a 500 kDa,
preferiblemente de 80 a 350 kDa, de manera especialmente preferible
hasta 300 kDa (determinado por medio de cromatografía de permeación
en gel, por ejemplo, tal como se describe por Geisser et al.
en Arzneim. Forsch/Drug Res, 42(11),
12,1439-1452 (1992), párrafo 2.2.5.). A este
respecto puede remitirse por ejemplo al documento WO 2004037865 A1,
cuyo contenido de divulgación se pretende incorporar en su
totalidad en la presente
solicitud.
solicitud.
Con respecto a la producción de compuestos de
complejo de hierro con dextrinas hidrogenadas puede remitirse al
documento WO 03/087164.
Con respecto a la producción de compuestos de
complejo de hierro (III)-pululano puede remitirse al
documento WO 02/46241.
Los compuestos de complejo de hidróxido de
hierro (III) usados según la invención se administran
preferiblemente por vía oral. Pero en principio también pueden
administrarse tanto por vía parenteral, tal como por vía
intravenosa, como por vía intramuscular. La dosis diaria oral
asciende, por ejemplo, a entre 10 y 500 mg de hierro/día de la
aplicación. La administración puede tomarse sin duda a lo largo de
un periodo de tiempo de varios meses hasta la mejora del estado del
hierro, reflejado por el valor de hemoglobina, la saturación de
transferrina y el valor de ferritina, de los pacientes. La
administración oral tiene lugar preferiblemente en forma de un
comprimido, de una cápsula, de una emulsión o disolución acuosa,
como producto granulado, cápsula, gel o como sobre. La aplicación
de disoluciones o emulsiones se prefiere especialmente en niños en
forma de jarabes o zumos, gotas, etc. Para ello los compuestos de
complejo de hidróxido de hierro (III)-dextrina con
vehículos o adyuvantes farmacéuticos habituales puede llevarse a la
forma de administración adecuada. Para ello pueden usarse
aglutinantes o lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, etc.
habituales.
El uso según la invención puede tener lugar en
niños, adolescentes y adultos que padezcan enfermedades intestinales
inflamatorias crónicas, preferiblemente en adultos.
El uso según la invención evoluciona en
particular por medio de la mejora de los valores de hierro, de
hemoglobina, de ferritina y de transferrina, no empeorándose
mediante el tratamiento según la invención los índices clínicos de
actividad de la enfermedad, el estado del intestino, los dolores de
estómago y náuseas.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 es un diagrama, que muestra los
niveles de MDA en plasma medidos en el ejemplo antes y tras el
tratamiento con sulfato de hierro (II) o complejo de hierro
(III)-polimaltosa. Se representa el efecto del
sulfato de hierro (II) y complejo de hierro
(III)-polimaltosa sobre el nivel plasmático de
malondialdehído (MDA) en pacientes con enfermedad intestinal
inflamatoria crónica. Los resultados se indican como media \pm
EEM. Se indican los valores de P para comparaciones por pares.
La invención se explica y se justifica en su
modo de acción mediante el siguiente ejemplo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se clasificaron 41 pacientes con enfermedad
intestinal inflamatoria crónica (colitis ulcerosa o enfermedad de
Crohn en estado activo o latente) y carencia de hierro (definida
mediante el volumen corpuscular medio (VCM) <80 fl o ferritina
en S < 15 \mug/l o receptor de transferrina soluble en S >
1,54 mg/l) aleatoriamente en dos grupos. Se excluyeron los/las
pacientes, que durante las 6 semanas antes de la realización del
estudio habían recibido un tratamiento con hierro o transfusiones de
sangre, un tratamiento con azatioprina que empezó menos de dos
meses antes del comienzo del estudio o un tratamiento con
infliximab, que padecían carencia de cobalamina o de ácido fólico,
cáncer o enfermedades renales o estaban embarazadas. El examen de
sangre, orina y heces así como la evaluación clínica de la
enfermedad tuvieron lugar los días 1 y 15.
El tratamiento tuvo lugar en el grupo 1 con
sulfato de hierro (II) (Nycoplus Ferro-Retard®,
Nycomed Pharma AS, Noruega), con un comprimido (100 mg)
(correspondiente a 100 mg de Fe^{2+}) por la mañana y un
comprimido (100 mg) por la noche entre las comidas durante 14 días
y en el grupo 2 con complejo de hierro
(III)-polimaltosa (Maltofer Filmtabletten®, Vifor
International AG, Suiza) con dos comprimidos (en total 200 mg)
(correspondientes a 200 mg de Fe(III)) una vez al día por la
mañana durante la comida durante 14 días. La toma tuvo lugar según
las recomendaciones del fabricante. El cumplimiento de los pacientes
se definió como el consumo de los comprimidos distribuidos,
considerándose el 80% como satisfactorio.
Se extrajeron muestras de sangre tras ayunar
durante la noche la mañana del día 1 y del día 15.
Se determinaron las concentraciones de
malondialdehído (MDA) en plasma, aminotiofenoles en plasma,
vitaminas A, E y C en plasma y betacaroteno en plasma mediante
cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) tal como se
describe en la bibliografía (Svardal, AM., Manssor, MA., Ueland,
PM., Anal. Biochem. 1990; 184:338-346; Vaagenes,
H., Muna, ZA., Madsen, L., Berge, RK., Lipids 1998;
33:1131-1137).
Los ensayos de laboratorio rutinarios
comprendían la determinación de la hemoglobina en sangre, el
recuento de reticulocitos en sangre, la determinación del volumen
corpuscular medio (VCM), de la hemoglobina corpuscular media (HCM),
de la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), un
recuento de eritrocitos en sangre, recuento de leucocitos en sangre
y recuento de plaquetas en sangre, la determinación de la
hemoglobina de los reticulocitos (CHr), el recuento de los glóbulos
rojos hipocrómicos (HIPO), la determinación de la ferritina en
suero y el hierro en suero, la determinación de la capacidad de
unión total del hierro en suero, del receptor de transferrina
soluble en suero, de la proteína C reactiva en suero
(PCR-S), la medición de la velocidad de
sedimentación de eritrocitos en sangre (VSE-B),la
determinación de la proteína sérica y albúmina sérica.
Se tomaron muestras de orina la mañana del día 1
y del día 15 y se sometieron a ensayo para determinar la
creatinina. Se añadió butilhidroxitolueno (BHT) a 2 ml de orina
hasta una concentración final de 20 mM. Entonces se almacenaron a
-80ºC las muestras hasta el análisis de la
8-isoprostaglandina F_{2\alpha}
(8-iso-PG F_{2\alpha}) en orina.
El análisis tuvo lugar mediante cromatografía de
gases-espectrometría de masas según el método de
Nourooz-Zadeh et al.
(Nourooz-Zadeh J., Gopaul NK., Barrow S., Mallet
Al., Anggard EE., J. Chromatogr. B. Biomed, Appl. 1995; 667:1
99-208), pero se modificó con respecto a la matriz
de orina al omitir la etapa de hidrólisis inicial y la aplicación
del protocolo de fases sólidas de Lee et al. (Lee CY, Jenner
AM., Halliwell B., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 320:
696-702).
Se registró el estado de la enfermedad clínica
antes (día 1) y tras (día 15) el tratamiento con hierro. Se valoró
la actividad de la enfermedad clínica en pacientes con enfermedad de
Crohn con el "índice simple de Harvey-Bradshaw de
actividad de la enfermedad de Crohn" (Harvey, RF., Bradshaw, JM.,
Lancet, 1980; 1:51 4). El índice simple de
Harvey-Bradshaw se basa en 5 parámetros: bienestar
general, dolores de estómago, frecuencia de las deposiciones, masa
abdominal y complicaciones extraintestinales. El valor máximo es de
25 y los valores de \geq5 indican una enfermedad de Crohn
activa.
En pacientes con colitis ulcerosa se registró el
"índice simple de actividad clínica de la colitis" (Walmsley,
RS., Ayres, RC., Pounder, RE., Allan, RN., Gut 1998; 43;
29-32). El índice simple de actividad clínica de la
colitis se basa en 6 parámetros: bienestar general, frecuencia de
las deposiciones por el día y por la noche, ganas de defecar,
sangre en las deposiciones y complicaciones extraintestinales. El
valor máximo es de 20 y los valores de \geq4 indican una colitis
ulcerosa activa.
El índice simple de
Harvey-Bradshaw y el índice simple de actividad
clínica de la colitis son iguales en lo que respecta a la
estructuración y el significado clínico de una modificación dada de
los valores. Para posibilitar la consideración conjunta de los
resultados de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa,
se calcularon los valores de actividad como valor real dividido
entre el valor máximo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Todos los pacientes rellenaron la ficha del
diario del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI)
respectiva (Best, WR., Becktel, JM., Singleton, JW., Kern, F. Jr.,
Gastroenterology 1976; 70:439-444) en la semana
antes del comienzo del tratamiento con hierro y durante el
tratamiento con hierro de dos semanas. La ficha del diario de CDAI
contiene el registro diario del bienestar general, de los dolores de
estómago y del número de deposiciones líquidas o muy blandas. La
suma de siete registros diarios proporciona un valor para cada
síntoma. Cuando mayor sea el valor, más afectado está el paciente.
La administración de fármacos durante el estudio tuvo lugar durante
14 días y por tanto se usa para el análisis el valor medio para las
dos semanas. Los pacientes documentaron también la aparición de
náuseas antes y durante el tratamiento con hierro.
Los pacientes que interrumpieron el tratamiento
con fármacos debido a un empeoramiento de los síntomas se
incluyeron en el análisis de la actividad de la enfermedad clínica y
de los valores de los síntomas. Sus valores de actividad de
enfermedad se aumentaron dos puntos, y los valores de los síntomas
se aumentaron un punto por día.
El objetivo principal del estudio era una
comparación del efecto del sulfato de hierro (II) oral y del
complejo de hierro (III)-polimaltosa oral sobre los
marcadores para daños tisulares oxidativos. Los resultados
principales fueron el MDA en plasma e
iso-PGF_{2\alpha} en orina. El segundo objetivo
era la comparación del efecto de ambas formulaciones de hierro
sobre la actividad de la enfermedad clínica y síntomas específicos.
El tiempo de tratamiento era demasiado corto para un estudio del
efecto clínico sobre la eliminación de la carencia de hierro.
Se evaluaron las diferencias dentro de y entre
los grupos con la prueba de la t de Student para datos emparejados
e independientes, y se indican el valor medio de las diferencias y
el intervalo de confianza del 95%. Se analizaron los valores usando
la prueba de Wilcoxon para diferencias por pares, y se indican la
mediana y el intervalo. Se evaluó la comparación de las
proporciones con la prueba exacta de Fisher. Los valores de P
inferiores a 0,05 se consideran estadísticamente significativos. Se
analizaron los datos usando el paquete de software de estadística
GraphPad Prism 4 para Windows (GraphPad Software, Inc., San Diego,
EE.UU.).
Se clasificaron 41 pacientes (tabla I) para el
tratamiento o bien con sulfato de hierro (II) (n=21) o bien con
complejo de hierro (III)-polimaltosa (n=20)
aleatoriamente. 37 pacientes siguieron el ensayo según el
protocolo. En estos pacientes, el recuento de los comprimidos dio
como resultado un cumplimiento comparable en los pacientes tratados
con sulfato de hierro (II) (100% (82-100)) y con
complejo de hierro (III)-polimaltosa (100%
(86-100)). Tres pacientes (1 enfermedad de Crohn, 2
colitis ulcerosa) interrumpieron la toma de sulfato de hierro (II)
tras 1, 4 ó 5 días, y un paciente (enfermedad de Crohn) interrumpió
el tratamiento con complejo de hierro
(III)-polimaltosa tras 1 día. Todos padecían
náuseas, dolores de estómago y peristaltismos no tolerables. Estos
pacientes se excluyeron del análisis de los valores de
laboratorio, pero se incluyeron en el análisis de la actividad de la enfermedad clínica y de los valores de los síntomas.
laboratorio, pero se incluyeron en el análisis de la actividad de la enfermedad clínica y de los valores de los síntomas.
El tratamiento con sulfato de hierro (II)
aumentó claramente los valores de MDA en plasma en 95 nmol/l (IC de
18 a 171; p=0,018) (figura 1) y aumento los valores de
iso-PGF_{2\alpha} en orina en 194 pg/mg de
creatinina (IC de 58 a 447; p =0,12). El tratamiento con complejo
de hierro (III)-polimaltosa no modificó el MDA en
plasma (p=0,16) (figura 1) ni la
iso-PGF_{2\alpha} en orina (p=0,56)
significativamente (tabla II). Las concentraciones de vitaminas A,
C y E en plasma, beta-caroteno, glutatión, cisteína,
cisteinil-glicina y homocisteína permanecieron
inalteradas tras ambos tratamientos (tabla II). Al comparar el
tratamiento de sulfato de hierro (II) y complejo de hierro
(III)-polimaltosa las variaciones
(antes-después) en el MDA en plasma (p=0,08) y la
iso-PGF_{2\alpha} en orina (p=0,28) no se
diferenciaban significativamente. Sin embargo, los valores de MDA en
plasma medios de ambos grupos eran significativamente diferentes
(p=0,007) tras el respectivo tratamiento, apareciendo en el grupo
de sulfato de hierro (II) valores de MDA superiores (tabla II).
Ninguno de los parámetros en orina o en plasma se correlacionaba
con los índices de actividad clínica.
Las cifras de los valores de la actividad de la
enfermedad clínica se indican en la tabla III. Ni el tratamiento
con sulfato de hierro (II) (p=0,45) ni el tratamiento con complejo
de hierro (III)-polimaltosa (p=0,80) modificaron
los índices de actividad de la enfermedad clínica sustancialmente, y
las variaciones entre los tratamientos no se diferenciaban
(p=0,81), aumentando durante el tratamiento con sulfato de hierro
(II) el número de las defecaciones (de 19 (7-106) a
24 (7-55); p=0,0087), no modificando sin embargo el
complejo de hierro (III)-polimaltosa el número
total de las defecaciones por semana (de 17 (7-46) a
17 (b-66); p=0,25. Ni el sulfato de hierro (II) ni
el complejo de hierro (III)-polimaltosa influyeron
en el bienestar general o en la cifra del valor de los dolores de
estómago (datos no indicados). Se notificó un aumento de náuseas por
9/21 pacientes en el caso de sulfato de hierro (II) y 7/20
pacientes en el caso de complejo de hierro
(III)-polimaltosa (p=0,75).
Los ensayos de laboratorio rutinarios se indican
en la tabla III. Ni el sulfato de hierro (II) ni el complejo de
hierro (III)-polimaltosa aumentaron la concentración
de hemoglobina en sangre. Sólo el sulfato de hierro (II) influyó
significativamente en los marcadores bioquímicos de carencia de
hierro, con un aumento en las concentraciones de hemoglobina de los
reticulocitos (1,9 pg con un IC de 0,01 a 3,8; p=0,049), ferritina S
(12 \mug/l con un IC de 6 a 17; p=0,0003) y número de
reticulocitos en sangre (0,016 x10^{12}/l con un IC de -0,004 a
0,036; p=0,10), y una disminución de los glóbulos rojos hipocrómicos
(del -2,5% con un IC de - 4,6 a -0,3; p=0,026), del receptor de
transferrina soluble en suero (-0,21 mg/l con un IC de -0,31 a
-0,11; p=0,0005) y la capacidad de unión total del hierro en suero
(-7 \mumol/l con un IC de -10 a -4; p<0,0001). El complejo de
hierro (III)-polimaltosa aumentó sólo el número de
reticulocitos en sangre (0,016x10^{12}/l con un IC de 0,001 a
0,030; p=0,034).
A partir de los resultados del estudio resulta
evidente que en pacientes con enfermedades intestinales
inflamatorias crónicas se consigue una buena capacidad de
aceptación del tratamiento con hierro con complejo de hierro
(III)-polimaltosa, habiéndose reducido en
particular la frecuencia de deposiciones con respecto al sulfato de
hierro (II) y habiendo interrumpido menos pacientes el estudio por
molestias intestinales. Además, el estrés oxidativo en el
tratamiento según la invención es claramente menor que con sulfato
de hierro (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Uso de compuestos de complejo de hierro (III)
con hidratos de carbono para la producción de un fármaco para el
tratamiento oral de estados de carencia de hierro en pacientes con
enfermedad intestinal inflamatoria crónica.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que los
hidratos de carbono se seleccionan del grupo que consiste en
dextranos y dextranos hidrogenados, dextrinas y dextrinas
hidrogenadas u oxidadas así como pululano, oligómeros y pululano
hidrogenado.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
los hidratos de carbono se seleccionan de dextrinas oxidadas o
hidrogenadas.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto de
complejo de hierro (III)-polimaltosa.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el
compuesto de complejo de hierro (III)-polimaltosa
tiene un peso molecular en el intervalo de desde 20000 hasta 500000
Dalton.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
en el que el compuesto de complejo de hierro (III) es un compuesto
de complejo de hierro (III) con un producto de oxidación de una o
varias maltodextrinas.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
compuesto de complejo de hierro (III) es un complejo soluble en
agua de hierro-hidrato de carbono, que puede
obtenerse de una disolución acuosa de sal de hierro (III) y una
disolución acuosa del producto de la oxidación de una o varias
maltodextrinas con una disolución acuosa de hipoclorito a un valor
de pH en el intervalo alcalino, encontrándose en el caso de utilizar
una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 37 y en el
caso de utilizar una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente
de dextrosa de la mezcla a de 5 a 37 y el equivalente de dextrosa de
las maltodextrinas individuales que forman parte de la mezcla a de
2 a 40.
8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7,
en el que el fármaco se encuentra en forma de un comprimido, de una
emulsión o disolución acuosa, como producto granulado, cápsula, gel
o como sobre.
9. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 8,
en el que la enfermedad intestinal inflamatoria crónica es
enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa.
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