WO2007023768A1 - 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３） - Google Patents

新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３） Download PDF

Info

Publication number
WO2007023768A1
WO2007023768A1 PCT/JP2006/316331 JP2006316331W WO2007023768A1 WO 2007023768 A1 WO2007023768 A1 WO 2007023768A1 JP 2006316331 W JP2006316331 W JP 2006316331W WO 2007023768 A1 WO2007023768 A1 WO 2007023768A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
amino
oxy
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/316331
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomohiro Matsushima
Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
Shuji Shirotori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NZ566793A priority Critical patent/NZ566793A/en
Priority to SI200631634T priority patent/SI1889836T1/sl
Priority to CN200680021939XA priority patent/CN101198590B/zh
Priority to HRP20130719TT priority patent/HRP20130719T1/hr
Priority to JP2007532099A priority patent/JP4077028B2/ja
Priority to AU2006282456A priority patent/AU2006282456C1/en
Priority to EP06796594.7A priority patent/EP1889836B1/en
Priority to BRPI0616799A priority patent/BRPI0616799B8/pt
Priority to CA2605854A priority patent/CA2605854C/en
Priority to PL06796594T priority patent/PL1889836T3/pl
Priority to DK06796594.7T priority patent/DK1889836T3/da
Priority to ES06796594T priority patent/ES2424651T3/es
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Priority to RS20130334A priority patent/RS52902B/sr
Priority to HK08110122.2A priority patent/HK1114612B/xx
Publication of WO2007023768A1 publication Critical patent/WO2007023768A1/ja
Priority to IL188670A priority patent/IL188670A/en
Priority to NO20080460A priority patent/NO20080460L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine derivative and pyrimidine derivative or a salt thereof or a hydrate thereof having hepatocyte growth factor receptor inhibitory action, antitumor action, angiogenesis inhibitory action, cancer metastasis inhibitory action and the like.
  • HGFR Hepatocyte growth factor receptor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGFR is also expressed in vascular endothelial cells, and it has been reported that HGF stimulates HGFR and promotes proliferation and migration of vascular endothelial cells, and is therefore involved in tumor angiogenesis. (Non-patent document 2).
  • NK4 an HGF antagonist peptide
  • a compound having an HGFR inhibitory action is expected to be useful as an antitumor agent, an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.
  • Patent Documents 1 to 11 are documents disclosing low molecular weight compounds having an HGFR inhibitory action.
  • the compounds described in Patent Documents 1 and 2 are indolinone derivatives, described in Patent Documents 3 and 4, the compounds described are quinoline and quinazoline derivatives, the compounds described in Patent Documents 5 and 6, and the compounds described above are imidazoles.
  • Patent Document 7 Derivatives, described in Patent Document 7 !, and compounds described in Aminoviridine and Aminovirazine Derivatives, Patent Document 8 These compounds are triazolovirazine and imidazopyrazine derivatives, the compound described in Patent Document 9 is a tetracyclic derivative, the compound described in Patent Document 10 is a triazolotriazine derivative, and Patent Document 11
  • the compounds described are pyrrole derivatives, and the compounds described in these patent documents are clearly different in structure from the pyridine and pyrimidine derivatives according to the present invention.
  • Patent Documents 12 and 13 disclose pyridine and pyrimidine derivatives having structures similar to those of the compound according to the present invention. However, Patent Documents 12 and 13 do not describe the compounds according to the present invention, and also disclose the HGFR inhibitory action of the compounds disclosed in Patent Documents 12 and 13. Nah ...
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02Z096361
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z005378
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z000660 pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 2005Z030140
  • Patent Document 5 International Publication No. 03Z087026 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005Z040154 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2004Z076412 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2005Z004607 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2005Z004808
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005Z010005 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2005Z016920
  • Patent Document 12 Pamphlet of International Publication No. 02Z32872
  • Patent Document 13 International Publication No. 2005Z005389 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)
  • Non-Patent Document 3 British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
  • Non-Patent Document 4 Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)
  • An object of the present invention is to exhibit antitumor activity, angiogenesis inhibition activity, or suppression of cancer metastasis by suppressing abnormal cell growth, morphological change and motility enhancement via HGFR in vivo. Searching for and finding compounds.
  • the present inventors have synthesized a novel pyridine derivative and pyrimidine derivative represented by the following general formula (I), a pyrimidine derivative or a salt thereof, or a hydrate thereof. And these compounds or their salts or their hydrates have been found to have excellent HGFR inhibitory activity and antitumor activity, angiogenesis inhibitory activity, or cancer metastasis inhibitory activity. completed.
  • the present invention provides the following [1] to [35].
  • R 1 is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring, and a bond is drawn from the nitrogen atom) Or NR lla R llb (wherein R lla and R llb are the same or different and represent a hydrogen atom, a C
  • R lla and R llb may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b.
  • Non-aromatic heterocyclicoxy group C alkylthio group, C alkylthio group, C
  • a roarylthio group a 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group, and a formula T 1 T 2 —T 3 (wherein T 1 represents a single bond or a C alkylene group).
  • a group represented by the formula NR T1 — C ( 0) —, a group represented by the formula SO— NR T1 — or
  • ⁇ 3 is a hydrogen atom, C alkyl group, C alkenyl group, C alkynyl group, C
  • aromatic heterocyclic group is meant.
  • R T1 means a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • Each group may have a substituent selected from the following substituent group c.
  • Halogen atom hydroxyl group, mercapto group, nitro group, cyano group, oxo group, C
  • R 1 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a C alkyl group, a C alkyl group, or a C alkyl group.
  • R 12 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, C
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 9 is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is necessarily contained in the atoms constituting the ring and a bond is drawn from the nitrogen atom) or a formula — A group represented by a group represented by NR lla R llb (wherein R lla and R llb have the same meanings as defined above).
  • R 9 may have a substituent selected from the above substituent group a or the above substituent group b.
  • n means an integer of 1 or 2.
  • R 1 has a substituent selected from Substituent Group a or Substituent Group b described in [1] above! / A may be! / ⁇ 3 to 10-membered non-aromatic hetero
  • R 1 may have a substituent selected from substituent group a or substituent group b described in [1] above
  • Z is an oxygen atom, sulfur atom, carbonyl group, sulfonyl group or formula —NR Z — (wherein R z is a hydrogen atom or C alkyl group)
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group d, a azetidine-1-yl group, and a pyrrolidine optionally having a substituent selected from the following substituent group d — It may have a substituent selected from the 1-yl group and the following substituent group d, and may have a substituent selected from the piperidine 1-yl group and the following substituent group d.
  • Azepan 1-yl group which may have a substituent selected from the following substituent group d ⁇ piperazine 1-yl group, which may have a substituent selected from the following substituent group d, diazepan 1-yl group, morpholine optionally having a substituent selected from the following substituent group d — 4-yl group, thiomorpholine optionally having a substituent selected from the following substituent group d — It may have a 4-yl group or a substituent selected from the following substituent group d, and may be 1, 1 dioxothio A Ruhori down 4 Iru group [1] compound or a salt thereof, or a hydrate thereof according.
  • Halogen atom hydroxyl group, mercapto group, cyano group, formyl group, oxo group, C alkyl
  • Perazyl group, diazepar group and formula — ⁇ 4 — ⁇ 5 (where ⁇ 4 represents a carbo ol group or a sulpho group. ⁇ 5 represents a C alkyl group or a C cycloalkyl group.
  • Each of the above groups includes a hydroxyl group, a C alkyl group, a di-C alkylamino group,
  • It may have a zetiduyl group or a pyrrolidinyl group.
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group e, azetidine 1 —Pyridine that may have a substituent selected from the following substituent group e ——————————————————————————————————] Pyridine 1-yl group, which may have a substituent selected from the following substituent group e ⁇ Piperazine 1 yl group, which may have a substituent selected from the following substituent group e ⁇ Diazepan 1
  • R 1 is an azetidine-1-yl group optionally having a substituent selected from the following substituent group g, a pyrrolidine 1-yl group having a substituent selected from the following substituent group g, and the following substitution
  • the compound or salt thereof according to [1] which is a piperidine-1-yl group having a substituent selected from the group g, or a piperazine-1-yl group having a substituent selected from the following substituent group g; Their hydrates.
  • Dimethylaminomethyl group Dimethylaminoethyl group, azetidine-1-ylmethyl group, pyrrolidine-1-ylmethyl group and piperidine-1-ylmethyl group, each of which has a methyl group or a dimethylamino group.
  • Dimethylaminomethyl group Dimethylaminoethyl group, azetidine-1-ylmethyl group, pyrrolidine-1-ylmethyl group and piperidine-1-ylmethyl group, each of which has a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 1 represents an azetidin-1-yl group which may have a substituent selected from the following substituent group g-1, and a substituent selected from the following substituent group g-1.
  • a pyrrolidine-1-yl group, a piperidine 1-yl group having a substituent selected from the following substituent group g-1 or a piperazine 1 having a substituent selected from the following substituent group g-1 The compound according to [1] or a salt thereof or a hydrate thereof, which is an alkyl group.
  • Each of the above groups may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 1 is a azetidine 1-yl group having a dimethylamino group, a pyrrolidine 1-yl group having a dimethylamino group, or a piperidine 1-yl group having a dimethylamino group, or a salt thereof or a salt thereof Their hydrates.
  • R 1 represents an azetidin-1-yl group which may have a substituent selected from the following substituent group g-2, and a substituent selected from the following substituent group g-2.
  • R 1 is a [2 (dimethylamino) ethyl] piperazine 1-yl group, 4 pyrrolidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 [(dimethylamino) methyl] piperidine 1-yl group, 4 azetidine 1 Piperidine 1-yl group, 4 [3 (dimethylamino) azetidine 1-yl] piperidine 1-yl group, 4-one (4-methylbiperazine 1-yl) Piperidine-one 1-yl group, 4-one (1- Methylbiperidine-4-yl) piperazine-1-yl group, 4-one (1-methylazetidine-1-yl) piperazine-1-yl group, 4- (dimethylamino) piperidine-1-yl Group, 4- (azetidine-1-ylmethyl) piperidine-1-yl group, 4 (pyrrolidine-1-ylmethyl) piperidine-1-yl group, (3S) -3- (dimethylmethyla
  • R 1 has the formula - (. Wherein, R lla and R llb are of the same meaning as R lla and R llb described in [1]) NR lla R llb with a group represented by A compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 represents the formula — NR lle R lld (where R lle represents a hydrogen atom or a C alkyl group)
  • R lld is a C alkyl group or formula
  • Z 1 is an oxygen atom, sulfur atom, carbonyl group, sulfonyl group or formula —NR Z1 — (wherein R Z1 is a hydrogen atom or C alkyl)
  • R 1-6 means a group. ). ).
  • R lld may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in [1] V above. Or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 represents the formula — NR ⁇ R 1 "(where R lle represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R is a C alkyl group, pyrrolidine-3-yl group, piperidine-3-yl group,
  • R m may have a substituent selected from the substituent group d described in [4] above. Or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 is a formula — NR llg R llh (where R llg represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R llh is an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine-3-yl group) , Piperidine-3-yl group, piperidine-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group, wherein R llh has a substituent selected from the following substituent group f. Or a salt or hydrate thereof according to [1].
  • R 1 is represented by the formula — N (CH 2) 1 ⁇ ”(where R 1 “ is an n-propyl group, an n-butyl group, pyrrole
  • R 1 ′′ is a group represented by the following substituent group h, or a group represented by [1], a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 is a formula — N (CH 2) R llj (where R llj is a 1-methylbiperidine-4-yl group)
  • R 1 has the formula - N (CH) in R llk (wherein, R llk is 3- (Jimechiruamino) propyl
  • Or 1 means the [2 (dimethylamino) ethyl] piperidine-4-yl group. Or a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • R 1 is methyl (1-methylbiperidine-4-yl) amino group, (1-ethylpiperidine-4-yl) (methyl) amino group, [3- (dimethylamino) propyl] (methyl)
  • R 4 , R 6 and R 7 forces The same or different, a hydrogen atom, a halogen atom or a C alkyl group, [1] to [12-2]
  • R 9 is a mono-C alkylamino group which may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in [1], and the substituent described in [1].
  • a mono-C arylamino group which may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in [1] above, and the substituent group a or a substituent described in [1] above
  • R 9 is a mono-C cycloalkylamino group which may have a substituent selected from substituent group a or substituent group b described in [1] above or a substituent described in [1] above Base
  • Mono-C aryl optionally having substituent (s) selected from group a or substituent group b
  • R 9 may have a substituent selected from the following substituent group C
  • a cycloalkylamino group or the following substituent group may have a substituent selected from
  • Halogen atom trifluoromethyl group, cyano group, C alkyl group and C alkoxy
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group described in [191], a cyclopentylamino group, and the substituent group i described in [19-1] above Or a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group which may have a substituent selected from the substituent group described in [191] or the above [
  • the substituent group described in 19-1] also has a selected substituent, and is a phenylamino group [1] to [17], the compound according to any one of [1] to [17], a salt thereof, or a water thereof. Japanese products. [19-3]
  • the compound represented by the general formula (I) is
  • N [4— ( ⁇ 2— [( ⁇ 4— [2— (Dimethylamino) ethyl] piperazin 1 yl ⁇ car bonyl) amino] pyridin— 4— yl ⁇ oxy) — 2— fluorophenyl] — N, ⁇ (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1, 1— dicarboxamide ⁇
  • N (4-Fluorophenyl) — N, 1 [2— fluoro— 4— ( ⁇ 2— [(pyrrolidin— 1— ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl ⁇ oxy) phenyl] cyclopropane— 1, 1 — Dicar boxamide,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • a hepatocyte growth factor receptor inhibitor comprising the compound according to [1] or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • An angiogenesis inhibitor comprising the compound according to [1] or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • An antitumor agent comprising the compound according to [1] or a salt thereof or a hydrate thereof
  • a cancer metastasis inhibitor comprising the compound or salt thereof according to [1] or a hydrate thereof.
  • [26] A method for preventing or treating a disease having an effect of inhibiting a hepatocyte growth factor receptor by administering a pharmacologically effective amount of the compound or a salt thereof or a hydrate thereof according to [1].
  • [27] A method for preventing or treating a disease having an angiogenesis inhibitory effect by administering a pharmacologically effective amount of the compound or salt thereof or hydrate thereof according to [1].
  • [30] A pharmacologically effective amount of the compound or a salt thereof or a hydrate thereof according to [1] A method of administering or preventing or treating cancer metastasis.
  • the compound according to the present invention has an HGFR tyrosine kinase inhibitory action (Pharmacological Test Examples 1 and 3) and inhibits the growth of human cancer cells based on HGFR activity (Pharmacological Test Example 2). In addition, the compound according to the present invention inhibits migration of human cancer cells (Pharmacological Test Example 4). Furthermore, the compound according to the present invention inhibits the proliferation of vascular endothelial cells via HGF-HGFR signal (Pharmacological Test Example 7).
  • HGFR overexpression and cancer malignancy abnormal growth, invasion and increased metastatic potential
  • spleen cancer stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor, ovarian cancer, and blood cancer, etc.
  • Involvement has been reported (Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994), Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992), Oncogene, 7, 181–18 5 (1992), Cancer, 82 , 1513-1520 (1998), J.
  • the compound according to the present invention having an excellent HGFR inhibitory action is spleen cancer, It is useful as an antitumor agent, angiogenesis inhibitor or cancer metastasis inhibitor against various tumors such as stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor and ovarian cancer.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all geometric isomers generated in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbons, It includes isomers such as stereoisomers and tautomers and mixtures of isomers, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and an optically active substance and a racemate may exist. However, the present invention is not limited to one and includes both.
  • any one of crystal forms may be a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the compounds according to the present invention include anhydrides and hydrates.
  • a compound produced by the metabolism of the compound according to the present invention upon oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation or the like in vivo, or oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation or the like in vivo.
  • a compound which produces a compound according to the present invention upon acceptance is also included in the scope of the claims of the present invention.
  • the “salt” includes, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an acidic or basic amino acid, etc. Preferred salts are preferred.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of salts with organic acids include acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. And salt.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt and the like. can give.
  • Suitable examples of salts with organic bases include, for example, Examples include salts with tyramine, diethanolamine, medalamine, N, N dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, orthine and the like.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C alkyl group refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • Specific examples include methyl, ethyl, 1 propyl (n-propyl), 2-propyl (i-propyl), 2-methyl-1 propyl (i-butyl), 2 —Methyl 2-propyl group (t butyl group), 1 butyl group (n butyl group), 2 butyl group (s butyl group), 1 pentyl group, 2 pentyl group, 3 pentyl group, 2-methyl-1 butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2 dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl- 1 pentyl group, 3-methyl-1 pentyl group, 4- methyl 1 pentyl group, 2-methyl-2 pentyl group, 3-methyl-2 pentyl group, 4 methyl-2 pentyl group, 2-methyl-3 pentyl group, 3-methyl-3 pentyl group ,
  • C alkenyl group means a straight chain having 2 to 6 carbon atoms having one double bond.
  • branched alkenyl group examples include ethenyl group (vinyl group), 1 probe group, 2 probe group (aryl group), 1-buture group, 2 Examples include butyr, 3-butenyl, pentenyl, and hexyl groups.
  • the "C alkenyl group” is a straight chain having 3 to 6 carbon atoms having one double bond.
  • C alkynyl group is a straight chain having 1 triple bond and 2 or 6 carbon atoms.
  • a branched alkynyl group and specific examples thereof include an ether group, a 1 propyl group, a 2 propyl group, a 1 propyl group, a 2 propyl group, and a 3 propyl group.
  • the "C alkynyl group” is a straight chain having 3 triple bonds and 6 carbon atoms having one triple bond.
  • it means a branched alkynyl group, and specific examples thereof include 2-propyl group, 2-butynyl group, 3-buturyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • C alkylene group is any hydrogen atom from the above-defined "C alkyl group”.
  • C cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic saturated fat having 3 to 10 carbon atoms.
  • heptyl group bicyclo [2.2.1] Heptyl group (norbornyl group), bicyclo [3.3.0] octyl group, bicyclo [3.2.1] octyl group, bicyclo [2.2.2] octyl group, bicyclo [4. 3. Examples include 0] -nor group, bicyclo [3.3.1] nor group, bicyclo [4.4.0] decyl group (decalyl group), bicyclo [3.3.2] decyl group.
  • C aryl group means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms.
  • a phenyl group a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an indul group, an azulenyl group, and a heptaaryl group.
  • Heteroatom means a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl group” is an aromatic group having 5 to 10 atoms constituting a ring, and containing 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring Specific cyclic groups such as furyl, chael, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Isothiazolyl group, furazanyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, pyrajuryl group, pyridazyl group, pyrimidyl group, triazinyl group, prill group, pteridyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group Group, quinoxalinyl group, cinnolyl group, quinazolyl group
  • Preferable examples of the "5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl You can raise a group.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain 1 or 2 heavy bonds
  • the ring may contain 1 or 3 carboyl groups, sulfiel groups or sulfol groups, and may contain 3 /!
  • Specific examples include aziridyl group, azetidyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, azepar group, azocanyl group, piperazyl group, diazepanyl group, diazocanyl group, diazabisulfate [2.2.1] ] Heptyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1, 1 dioxothio morpholinyl group, oxyral group, oxetal group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrothiopyranyl group, Examples thereof include oxazolidyl group and thiazolidyl group.
  • LO member non-aromatic heterocyclic group examples include aziridinyl group, azetidyl group, pyrrolidyl group, piperidinyl group, azepar group, piperazinyl group, diazepa -Lole group, morpholinyl group, thiomorpholyl group, 1,1-dioxothiomorpholyl group, Examples thereof include a tetrahydrofuryl group and a tetrahydrobiral group.
  • the ring may contain 1 or 2 double bonds
  • the ring may contain 1 or 3 carboyl groups, sulfiel groups or sulfol groups, and may contain 3 /!
  • Specific examples include azetidyl group, pyrrolidyl group, piberidyl group, azepar group, azo group.
  • LO member non-aromatic heterocyclic group include azetidinyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, azepar group, piperazyl group, diazepar group And a thiomorpholinyl group, a 1,1-dioxothiomorpholinyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydrobiral group.
  • C cycloalkyl C alkyl group is defined in the above definition "C alkyl group”.
  • Examples include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclomethylmethyl, cyclodecylmethyl, bicyclo [2.2. 1] heptylmethyl group (norbornylmethyl group), bicyclo [4.4.0] decylmethyl group (decalylmethyl group) and the like.
  • C aryl C alkyl group means any water in the above-defined “C alkyl group”.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group” means the above-defined “C alkyl group”
  • Preferable examples of the "5- to 10-membered heteroaryl C alkyl group" include a furylmethyl group
  • -Rumethyl group piverylmethyl group, azeparmethyl group, azo-strylmethyl group, piperazinemethyl group, diazeparmethyl group, diazo-methyl group, morpholmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, 1,1-dioxothiomorpholinylmethyl group, oxy Ranylmethyl group, Oxetanylmethyl group, Tetrahydrofurylmethyl group, Tetrahydrovinylmethyl group, Dioxanylmethyl group, Tetrahydrochelylmethyl group, Tetrahydrothiopropylmethyl group, Oxazolidylmethyl group, Thiazolidylmethyl group , Aziridinyl ethyl group, azetidruethyl group, pyrrolidyl-ruethyl group, piberidyl-ruethyl group, azepar-rutile group, azo-streptyl group, piperazil-rutile group, diazepar-rutile group,
  • Preferable examples of the "3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C alkyl group" include azetidyl
  • Methyl group pyrrolidylmethyl group, piperidylmethyl group, azeparmethyl group, piperazylmethyl group, diazeparmethyl group, morpholylmethyl group, thiomorpholylmethyl group, tetrahydrofurylmethyl group, azetidinylethyl
  • the "C alkoxy group” is an oxygen atom bonded to the terminal of the above-defined "C alkyl group”.
  • C alkylthio group is a sulfur atom bonded to the terminal of the above-defined "C alkyl group”.
  • Specific examples include methylthio group, ethylthio group, 1-propylthio group (n propylthio group), 2-propylthio group (i propylthio group), 2-methyl-1 propylthio group (i -Butylthio group), 2-methyl-2-propylthio group (t butylthio group), 1 butylthio group (n butylthio group), 2 butylthio group (s butylthio group), 1 pentylthio group, 2 pentylthio group, 3 pentylthio group, 2— Methyl-1-butylthio group, 3-methyl-1-butylthio group, 2-methyl-2-butylthio group, 3-methyl-2-butylthio group, 2,2 dimethyl-1-propylthio group, 1-hexylthio group, 2-hexylthio group, 3-hexylthio group, 2-methyl-1 pentylthio group, 3-methyl-1 pentyl
  • C alkenyloxy group means an oxygen atom at the end of the above-defined “C alkenyl group”.
  • Means a bonded group specifically, for example, 2-probeoxy group (aryloxy group), 2 butyroxy group, 3 butenyloxy group, penteroxy group, hexyloxy group, etc. Can be given.
  • C alkaryl group means a sulfur atom at the end of the above-defined “C alkenyl group”.
  • Is a bonded group and specific examples include 2-propenylthio group (arylthio group), 2 butenylthio group, 3 butenylthio group, pentenylthio Group, hexylthio group and the like.
  • C alkynyloxy group means an oxygen atom at the end of the above-defined “C alkynyl group”. This means that the group is a bonded group, and specific examples thereof include 2-propyloxy group, 2-buturoxy group, 3-buturoxy group, pentyloxy group, hexoxy group and the like.
  • C alkynylthio group is a sulfur atom at the end of the above-defined "C alkynyl group”.
  • a specific example includes a 2-propylthio group, a 2-butyldithio group, a 3-propylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
  • the "C cycloalkyloxy group” is an oxygen atom at the end of the above-defined "C cycloalkyl group”.
  • C cycloalkylthio group refers to the terminal of the above-defined “C cycloalkyl group”.
  • Specific examples include a cyclopropylthio group, a cycloptylthio group, a cyclopentylthio group, a cyclohexylthio group, a cycloheptylthio group, and a cyclooctylthio group. can give.
  • C aryloxy group means that an oxygen atom is present at the end of the above definition "C aryl group”.
  • a phenoxy group a 1-naphthoxy group, a 2-naphthoxy group, an induroxy group, an azulenyloxy group, a heptareloxy group, and the like.
  • C arylthio group means that a sulfur atom is bonded to the terminal of the above definition "C aryl group”.
  • a phenylthio group a 1-naphthylthio group, a 2-naphthylthio group, an indenylthio group, an azulenylthio group, a heptarelthio group, and the like.
  • the "5- to 10-membered heteroaryloxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined "5- to 10-membered heteroaryl group”.
  • the "5- to 10-membered heteroarylthio group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal end of the above-defined "5- to 10-membered heteroaryl group”.
  • the "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” means a group having an oxygen atom bonded to the terminal of the above-defined "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group".
  • Specific examples thereof include an azetidioxy group, a pyrrolidyl-oxy group, a piberidi-oxy group, an azepar-oxy group, an azocanyloxy group, a piperazinyloxy group, a diazepanyloxy group, a diazo-oxy-oxy group, Morpholinyloxy group, thiomorpholinyloxy group, 1,1-dioxothiomorpholinyloxy group, oxetanyloxy group, tetrahydrofuryloxy group, tetrahydrobilanoxy group, tetrahydrochelyl group -Luoxy group, tetrahydrothibilanyloxy group and the like.
  • the "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group".
  • Specific examples include azetidinylthio group, pyrrolidinylthio group, piperidinylthio group, azeparylthio group, azoca dithio group, piperazinylthio group, diazepanylthio group, diazo dithio group, oxetanylthio group, tetrahydrofurthio group. , Tetrahydrovinylthio group, tetrahydrophenylthio group, tetrahydrothiobilylthio group and the like.
  • 1-6 1 alkyl group '' means a group substituted with, for example, methylamino group, ethylamino
  • “Mono-C cycloalkylamino group” refers to one hydrogen atom in an amino group defined above.
  • Examples thereof include an amino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cyclopentamino group, a cyclooctylamino group, and the like.
  • aryl group means a group substituted with a phenylamino group, 1-naphthoyl
  • Examples include a tyramino group, a 2-naphthylamino group, an indulamino group, an azulenylamino group, and a heptaenylamino group.
  • "Mono 5- to 10-membered heteroarylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined "5- to 10-membered heteroaryl group”.
  • Examples include furylamino, cherylamino, pyrrolylamino, imidazolylamino, triazolylamino, tetrazolylamino, thiazolylamino, virazolylamino, oxazolylamino, isoxazolyl
  • Examples include luamino, isothiazolylamino, furazanilamino, thiadiazolylamino, oxadiazolylamino, pyridylamino, pyradyramino, pyridaziluamino, pyrimidinylamino, triadylamino groups, etc. It is done.
  • Preferable examples of the "mono 5- to 10-membered heteroarylamino group” include a furylamino group, a cherylamino group, a pyrrolylamino group, an imidazolylamino group, a thiazolylamino group, a virazolyl group.
  • Examples thereof include a mino group, an oxazolylamino group, an isoxazolylamino group, an isothiazolylamino group, a pyridylamino group, and a pyrimidinylamino group.
  • LO member non-aromatic heterocyclic amino group means that one hydrogen atom in an amino group is defined as “4-10 membered non-aromatic heterocyclic group”
  • Specific examples include azetidylamino group, pyrrolidyl-lamino group, piberidyl-lamino group, azeparamino group, azo-lamino group, piperazine amino group, diazepa -Lamino group, diazo-amino group, morpholinylamino group, thiomorpholinylamino group, 1,1-dioxothiomorpholinylamino group, oxeta-lumino group, tetrahydrofurylamino group, tetrahydrovira -Examples include a ruamino group, a tetrahydrochelamino group, and a tetrahydrothiobilamine group.
  • Preferable examples of the "mono 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group” include pyrrolidinylamino group, piperidyl-lamino group, azepa-lamino group, piperazuramino group, diazepar amino group , Morpholinylamino group, thiomorpholinylamino group, and tetrahydrofurylamino group.
  • Zee C alkylamino group means that two hydrogen atoms in an amino group are identical to each other.
  • R 1 is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that the atom constituting the ring must contain a nitrogen atom and a bond is drawn from the nitrogen atom) or a formula — NR lla R llb (wherein R lla and R llb are the same or different and represent a hydrogen atom, a C alkyl group, C
  • Rlla and Rllb may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b. ).
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b.
  • R 1 is the formula
  • a represents an integer of 1 to 4, a group represented by the formula
  • Z is an oxygen atom, sulfur atom, carbonyl group, sulfonyl group or formula —NR Z — (wherein R z is a hydrogen atom or a C alkyl group)
  • R lld is a C alkyl group or formula
  • Z 1 is an oxygen atom, sulfur atom, carbonyl group, sulfonyl group or formula —NR Z1 — (wherein R Z1 is a hydrogen atom or C alkyl)
  • R 1-6 means a group. ). ). However, R lld may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b. )so And the group represented.
  • R 1 More preferred examples of R 1 include azetidine-1-yl group, pyrrolidine-1-yl group, piperidine-1-yl group, azepan-1-yl group, piperazine-1- Group, diazepane 1-yl group, morpholine 4-yl group, thiomorpholine 4-yl group, 1,1-dioxothiomorpholine — 4-yl group or formula — NR lle R llf (where R lle is a hydrogen atom or C
  • R m is a C alkyl group, a pyrrolidine-3-yl group, a piverizi
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group d. ) (Wherein each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group d).
  • R 1 More preferred examples of R 1 include azetidine 1-yl group, pyrrolidine 1-yl group, piperidine 1-yl group, piperazine 1-yl group, diazepan 1-yl group, morpholine 4-yl.
  • a group (wherein each group may have a substituent selected from the following substituent group e) or a formula —NR llg R llh (where R llg represents a hydrogen atom or a methyl group)
  • R llh is an n-propyl group, n-butyl group, pyrrolidine-3-yl group, piperidine-3-yl group, piperidine-4-yl group or tetrahydropyran-4-yl group.
  • R llh may have a substituent selected from the following substituent group f)).
  • R 1 include azetidine-1-yl group, pyrrolidine-1-yl group, piperidine-1-yl group or piperazine-1-yl group (however, azetidine-1-yl group is The pyrrolidine-1-yl group, piperidine 1-yl group and piperazine 1-yl group which may have a substituent selected from the substituent group g is a substituent selected from the following substituent group g Or a formula —N (CH 1 "(wherein R 1 " is an n-propyl group, n
  • R 1 ′′ includes a group represented by the following substituent group selected from the substituent group h.
  • R 1 include azetidine-1-yl group, pyrrolidine-1-yl group, piperidine-1-yl group or piperazine-1-yl group (however, azetidine-1yl group is The pyrrolidine-1-yl group, piperidine-1-yl group and piperazine-1-yl group which may have a substituent selected from the following substituent group g-1 are the following substituent group g It has a substituent selected from —l.
  • R 1 include [2- (dimethylamino) ethyl] piperazine-1-yl group, 4-pyrrolidine 1-ylpiperidine 1-yl group, 4 [(dimethylamino) methyl] piperidine 1-yl group.
  • the substituent group a means a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group and an oxo group.
  • Substituent group b includes C alkyl group, C alkyl group, C alkyl group, C alkyl group, C
  • Chloalkyl group C aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, 3-10 membered non-aromatic
  • Xoxy group, 4- L0 membered non-aromatic heterocyclic group, C alkylthio group, C alk-
  • a group represented by the formula NR T1 — C ( 0) —, a group represented by the formula SO— NR T1 — or
  • T 3 is a hydrogen atom, C alkyl group, C alkenyl group, C alkynyl group, C
  • aromatic heterocyclic group is meant.
  • R T1 means a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • each group described in the substituent group b may have a substituent selected from the following substituent group C.
  • Substituent group c is a halogen atom, hydroxyl group, mercapto group, nitro group, cyano group, oxo group, C alkyl group, C alkenyl group, C alkynyl group, C cycloalkyl group,
  • Alkylamino group means the group.
  • Substituent group d is a halogen atom, hydroxyl group, mercapto group, cyano group, formyl group, oxo group, C alkyl group, C cycloalkyl group, C alkoxy group, amino group, mono-C
  • Alkylamino group di-C alkylamino group, azetidyl group, pyrrolidyl group,
  • ⁇ 5 is a C alkyl group, C cycloalkyl group, azetidyl group, pyrrolidyl group
  • each group described in the substituent group d is a hydroxyl group, a C alkyl group, or a di-C alkyl group.
  • 1-6 An amino group, a azetidinyl group or a pyrrolidyl group may be present.
  • the substituent group e means a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidyl group, a piperidyl group, and a piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group e may have a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidyl group, or a piperidinyl group.
  • Substituent group f means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, a acetyl group, a dimethylamino group, a jetylamino group, an azetidinyl group, a pyrrolidyl group, and a piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group f may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • Substituent group g includes dimethylamino group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazyl group, dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, azetidine-1-ylmethyl group, pyrrolidine-1-ylmethyl group and piperidine. Means 1-methyl group.
  • each group described in the substituent group g may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • Substituent group g-1 includes azetidinyl group, pyrrolidyl group, piperidinyl group, piperazyl group, dimethylaminomethyl group, dimethylaminoethyl group, azetidine-1-ylmethyl group, pyrrolidine-1-ylmethyl group and pyridine group.
  • Peridine means a 1-ylmethyl group.
  • each group described in the substituent group g-1 may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • Substituent group g-2 means a hydroxyl group, a methoxy group, a hydroxymethyl group and a dimethylaminoacetoxy group.
  • the substituent group h means a dimethylamino group, a jetylamino group, a dimethylaminoethyl group, a dimethylaminopropyl group, and a 1-methylazetidine 3-yl group.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a C alkyl group, a C alkyl group, or a C alkyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a halogen atom, C alkyl
  • Examples thereof include a 1-6 group, a C alkoxy group, and a trifluoromethyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a halogen atom or C
  • Examples include 1-6 alkyl groups.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are: 1) all hydrogen atoms, 2) all substituents other than hydrogen atoms, 3) hydrogen atoms or substituents other than hydrogen atoms Of these, a deviation may be sufficient, but preferably 2 to 4 of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms.
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 9 is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is necessarily contained in the atoms constituting the ring and a bond is drawn from the nitrogen atom) or a formula — A group represented by a group represented by NR lla R llb (wherein R lla and R llb have the same meanings as defined above).
  • R 9 may have a substituent selected from the above substituent group a or the above substituent group b.
  • R 9 include mono-C alkylamino group and mono-C cycloalkyl.
  • Amino group mono-mono C arylamino group, mono-mono 5- to 10-membered heteroarylamino group or
  • a mono-4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group (provided that R 9 has a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b). ).
  • R 9 include a mono-C cycloalkylamino group or a mono-C
  • R 9 mono-C cycloalkylamino group or mono-C
  • Halogen atom trifluoromethyl group, cyano group, C alkyl group and C alkoxy
  • R 9 include a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cyclopentylamino group, and a phenylamino group (provided that R 9 has a substituent selected from the above substituent group). )
  • R 9 may have a substituent selected from the above substituent group.
  • V phenolamino group.
  • n means an integer of 1 or 2.
  • n 1
  • N [4— ( ⁇ 2— [( ⁇ 4— [2— (Dimethy lamino) ethyl] piperazin 1 yl ⁇ car bonyl) amino] pyridin— 4— yl ⁇ oxy) — 2— f luorophenyl] — N, ⁇ (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— dicarboxamide,
  • N (4-Fluorophenyl) — N, 1 [2— fluoro— 4— ( ⁇ 2— [(pyrrolidin— 1— ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl ⁇ oxy) phenyl] cyclopropane— 1, 1 — Dicar boxamide,
  • the compound of the present invention can be produced by the method described below. However, the manufacturing method of the compound of this invention is not limited to these.
  • L 1 represents a leaving group.
  • R 1 (n represents a C alkyl group or a benzyl group.
  • R represents a C alkyl group, a benzyl group, or a 2- (trimethylsilyl) ethyl group).
  • "" Means a C alkyl group.
  • P means a protecting group for an amino group.
  • Examples of the compound (la) include 4-tropicolinic acid ester, 4-chromic acid picolinic acid ester, 6-chromic pyrimidine-4-carboxylic acid ester, and the like.
  • 4-Tropicolic acid ester and 4-clopicolinic acid ester can be obtained by the esterification reaction of commercially available 4-tropicolinic acid and 4-crocinic picolinic acid.
  • 6-chloropyrimidine-4-carboxylic acid esters 6-chloropyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester is described in Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol. 48, p. 67. (CAS No. 6627—22—1).
  • 6-chloropyrimidine 1-carboxylic acid ester can also be produced according to the method described in J. Heterocycl. Chem., 1, 130 (1964).
  • Examples of the compound (Id) include commercially available products such as 2 amino-4 black mouth pyridine and 4 amino-6 black mouth pyrimidine.
  • Compound (Id) can also be produced through the following Step 1A-1>, Step 1 ⁇ -2> and Step 1 ⁇ -3> using Compound (la) as a starting material.
  • Examples of the compound (If) include commercially available products such as p-methylaminophenol sulfate.
  • Compound (le) can be obtained by protecting the group represented by the formula R 8 NH— of compound (If).
  • a general amino group protection reaction can be used.
  • Compound (le) can be obtained by reaction with t-butyl dicarbonate or trifluoroacetic anhydride.
  • Examples of the compound (lg) include 4-acetamidophenol, N- (4-hydroxyphenol) formamide, 4- (N-tert-butoxycarbolamino) phenol, 4-trifluoroacetamidophenol. And other commercial products.
  • Examples of the compound (lh) include commercially available products such as 4-trophenol, 2-chlorophenol, 4-fluorophenol, 2-fluoro-4-trophenol, 3-fluoro-4-trophenol, 3-methyl-4-trophenol. It is done.
  • Examples of the compound (li) include 4-aminophenol, 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride, 4-amino-1,5-dimethylphenol, 4-amino2,6-dichlorophenol, and 5-amino-2-hydroxybenzo-tolyl. And other commercial products. Moreover, said each compound can also be manufactured by a well-known method from a commercial item.
  • This step is a step of obtaining the compound (lb) from the compound (la).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water or the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of rearrangement reaction of the compound (lb) to the compound (lc).
  • Compound (lc) can be obtained by reacting compound (lb) with an alcohol represented by the formula R 1G2 —OH in the presence of diphenylphosphoryl azide and triethylamine.
  • R 1G2 include t-butyl group, benzyl group, 2- (trimethylsilyl) ethyl group and the like.
  • As the solvent t-butanol, benzyl alcohol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, toluene and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (lc) force is also obtained by the weak rubamate reaction to obtain the compound (Id).
  • Conditions generally used for amino group deprotection reactions such as deprotection reactions using acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, deprotection reactions using inorganic base groups such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, tetraptyl A deprotection reaction using ammonia-fluoride can be used.
  • the solvent methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • a base or acid may be added to the reaction system, for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, pyridine hydrochloride, hydrochloric acid, etc.
  • An acid can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (In) by deprotection of compound (lj).
  • the conditions used for amino group deprotection can be used. Specifically, for example, a deprotection reaction using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, a deprotection reaction using an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a deprotection reaction using tetraptylammonium fluoride. Etc. are applicable.
  • the protecting group is a benzyloxycarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 1C are neither a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a deprotection reaction by a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst such as noradium carbon or palladium hydroxide is also used.
  • a catalyst such as noradium carbon or palladium hydroxide
  • methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (lm) by deprotection of compound (lk).
  • the same conditions as in ⁇ Step 1A-5> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (lm) by reducing the nitro group of the compound (11).
  • Commonly used -tro group forces Conditions used for the reduction reaction to an amino group specifically, reduction with iron-salt ammonium or iron-acetic acid can be applied.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 1C> are not chlorine, bromine or iodine atoms
  • catalytic hydrogenation reaction using palladium hydroxide or palladium carbon as catalyst should also be used.
  • the solvent methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (In) by alkylation of the compound (lm). Reductive amination with aldehyde or ketone converts the hydrogen atom to a C alkyl group.
  • sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or the like can be used as the reducing agent, and methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, or the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from 5 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • an alcohol such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol or ethanol or a mixed solvent of alcohol and N, N-dimethylformamide can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is from 5 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a separate production method of (lj) in which the compound (lj) is obtained from the alkyl of the compound (lk).
  • Compound (lj) can be obtained by reacting halogenated alkyl or the like in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to reflux, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step consists of compound (la) and compounds (If), (lg), (le ), (Li) or (lh)
  • the compound (lo), (lp), (Is), (lr) or (lq) is obtained by the reaction.
  • the same method as in ⁇ Step 1A-4> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (Is) by protecting the amino group of the compound (lo).
  • a general protection reaction of an amino group can be used. Specifically, for example, a reaction with ethyl acetate, methylenoformate, benzyl chloroformate, di-t-butyl dicarbonate, trifluoroacetic anhydride, or the like can be used.
  • an organic base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine, which may be added with a base, or an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogencarbonate can be used.
  • As the solvent tetrahydrofuran, acetone, water, dioxane and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of alkylating the compound (lp) to obtain the compound (Is).
  • the same method as in ⁇ Step 1 A-13> can be used.
  • This step is a step of alkylating the compound (lr) to obtain the compound (lo).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-12> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (lp) by protecting the amino group of the compound (lr).
  • the same method as in ⁇ Step 1B-6> can be used.
  • This step is a step in which the -tro group of compound (lq) is reduced to obtain compound (lr).
  • the same method as in step 1A-11> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (It) from the compound (lps) (the compound (lps) means the compound (lp) and the compound (Is) described in [Production Method 1 B]). is there.
  • the same method as in step 1A-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (lu) with the compound (It) power.
  • the same method as in step 1A-2> can be used.
  • This step is a step of deprotecting the two protecting groups “R 1G2 —O —C ( ⁇ O) —” and “P” of the compound (lu) to obtain the compound (lx).
  • deprotection reaction using acids such as hydrochloric acid and trifluoroacetic acid
  • deprotection reaction using inorganic salt groups such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • deprotection reaction using tetraptylammonium fluoride etc.
  • the compound (lx) can be obtained by appropriately combining a deprotection reaction by catalytic hydrogenation reaction using palladium, carbon, palladium hydroxide or the like as a catalyst.
  • only one protecting group can be selectively deprotected by a deprotection reaction with tetraptyl ammonium fluoride or a deprotection reaction by catalytic hydrogenation reaction.
  • This step is a step of deprotecting compound (lv) to obtain compound (lx).
  • ⁇ Method 1A-5> can be used.
  • L 2 represents a leaving group. Each other symbol has the same meaning as defined above.
  • compound (2a) for example, commercially available products such as 4,6-dichloropyrimidine, 2-chloropyridine, 2-tropyridin, and 2,4-dichloropyridine are exemplified.
  • Compound (2a) can also be produced from a commercially available product by a known method.
  • This step consists of compound (2a) and compounds (lh), (li), (lg ), (Le), or (If) is a step of obtaining the compound (2b), (2c), (2d), (2e), or (2f), respectively.
  • L 1 is preferably a substituent having a higher reactivity than L 2 .
  • L 1 is a -tro group
  • L 2 is a combination of chlorine atoms.
  • the same method as in step 1A-4> can be used.
  • the nitro group of compound (2b) is reduced to obtain compound (2c).
  • the conditions generally used for the reduction reaction to nitro group amino groups can be used. Specifically, for example, reduction with iron-salt ammonium or iron-acetic acid can be used. Solvents include methanol, ethanol, water, N, N-dimethyl Forformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of alkylating compound (2d) to obtain compound (2e).
  • the same method as in ⁇ Step 1 A-13> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (2e) by protecting the amino group of the compound (2f).
  • the same method as in ⁇ Step 1B-6> can be used.
  • This step is a step of alkylating compound (2c) to obtain compound (2f).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-12> can be used.
  • This step consists of compound (2b), (2c), (2d), (2e) or In this step, the leaving group L 2 in (2f) is converted to an amino group to obtain compound (11), (lm), (lk), (lj) or (In), respectively.
  • This step can be performed in a sealed tube using, for example, an ammonia ethanol solution.
  • the reaction temperature is the heating reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 100 hours.
  • R ya is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (provided that a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring, and a bond is out of the nitrogen atom)
  • R 9a may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • R 9a may be protected with an appropriate protecting group.
  • Each other symbol has the same meaning as defined above.
  • R 1 represents a C alkyl group or a benzyl group.
  • Examples of the compound (3a) include 1 ethoxycarbocyclopropane carboxyside, 1-methoxycarbocyclopropane carboxyside, 1 benzyloxycarbocyclobutane carboxyside, 1 ethoxycarboyl cyclobutane carboxyside, For example, Rick Acid.
  • 1-carbon carbocyclopropanecarboxyl examples include acid ethyl ester, and l-capped carbonyl cyclobutane carboxylic acid ethyl ester.
  • each compound can also be manufactured by a well-known method from a commercial item.
  • This step is a step of obtaining a compound (3c) by a condensation reaction between the compound (3a) and an amine represented by the formula R 9a —H or a salt thereof.
  • a general condensation reaction between a carboxylic acid and an amine can be used. Specifically, for example, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • carbodiimidazole dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H-1, 2, 3 Benzotriazole 1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate and the like can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (3c) by a condensation reaction between the compound (3b) and an amine represented by the formula R 9a —H or a salt thereof.
  • an amine represented by the formula R 9a —H or a salt thereof As the solvent, N, N dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane or the like can be used. An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (3d) from compound (3c).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base lithium hydroxide or the like can be used. If R 1 is a benzyl group and R 9a does not contain a chlorine atom, bromine atom or iodine atom as a substituent, a catalytic hydrogenation reaction using palladium carbon, palladium hydroxide, etc. as a catalyst, etc. Can also be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • compound (lmn) (compound (lmn) means the compound (lm) and compound (In) described in [Production Method 1A] above) and compound (3d)
  • compound (XI) is obtained by a condensation reaction.
  • 1-Ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H— 1, 2, 3 benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphohexafluoro Lophosphate or the like can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the compounds (lw) and (lor) mean the compound (lo) and the compound (lr) described in [Production Method 1 B].
  • the same method as step 3-4> can be used.
  • This step is a step of obtaining the compound (3f) compound (3g).
  • the same method as in step 1A-1> can be used.
  • This step is a step for the rearrangement reaction of compound (3g) to compound (3e).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-2> can be used.
  • This step is a step of obtaining compound (XI) by deprotection of compound (3e).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-5> can be used.
  • This step is a step of obtaining compound (XI) by converting the leaving group L 2 of compound (3h) to an amino group.
  • the same method as in step 2-11> can be used.
  • step 4 the compound (4a), (4c), (4e), or (4) is obtained by the condensation reaction of the compound (lmn), (lw), (lor) or (2f) with the compound (3a). 4g).
  • step 3-4 The same method as step 3-4 can be used.
  • step 4-5> and step 4-8> deprotection is carried out under the condition that the protecting group of the amino group or carboxyl group at the pyridine 2-position or pyrimidine 4-position is not deprotected.
  • R 1G1 or R 1G2 is a C alkyl group or 2- ( trimethyl
  • This step is a condensation reaction of the compound (3d) and the compound (lfi) (the compound (lfi) means the compound (If) and ich compound (li) described in [Production Method 1A]).
  • compound (5a) is obtained.
  • Step 3-4> Can be performed in the same manner. ⁇ Process 5-2> ⁇ Process5-3> ⁇ Process5-4> ⁇ Process5-5>
  • R la is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, a nitrogen atom is always included in the atoms constituting the ring, and a bond is drawn from the nitrogen atom) Or a group represented by the formula —NR lla R llb (where R lla and R llb have the same meanings as defined above) (where R la is the above substituent group a or the above substituent) It may have a substituent selected from the group b, and if the substituent in R la includes a hydroxyl group or a primary or secondary amino group, these groups are protected with an appropriate protecting group.
  • the other symbols have the same meanings as defined above.
  • the compound (11), (lm), (lk) ⁇ (lj) or (In) force is respectively combined (6a), (6b), (6c), (6 (1) or (66
  • reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 30 hours.
  • the reduction reaction, ester formation reaction, amide formation reaction, protecting group introduction reaction, deprotection reaction, such as hydrolysis can be appropriately performed in the subsequent appropriate steps.
  • the amine side chain is further formed on R la by a reductive amination reaction with the amine. This is the case with the method of introducing.
  • sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or the like can be used as a reducing agent.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane or the like can be used.
  • the ester portion of the compound obtained by reacting the compound (11), (lk) or (lj) with an ester-containing amine is used in water-containing ethanol such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the ester can be hydrolyzed with a base and then converted into an amide derivative using a condensing agent.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. Can be used.
  • 1-Ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H— 1, 2, 3 benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluoro Phosphate can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (6b) by reduction of compound (6a). This can be carried out in the same manner as in ⁇ Step 1A-11>.
  • This step is a step of obtaining compound (6c) by protecting the amino group of compound (6b). This can be done in the same way as ⁇ Step 1B-6>.
  • This step is a step of obtaining the compound (6d) by alkylation of the compound (6c). This can be done in the same way as ⁇ Step 1A-13>.
  • This step is a step of obtaining compound (6e) by deprotection of compound (6d). It can be carried out in the same manner as ⁇ Step 1 A-5>.
  • This step is a step of obtaining the compound (6e) by the alkylation of the compound (6b). This can be done in the same way as ⁇ Step 1A-12>.
  • This step is a step of obtaining the compound (I) of the present invention from the compound (7a), that is, the intermediate (XI).
  • R la or R 9a does not contain a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • Ar is as defined above
  • the compound (7a) can be converted to the compound (I) of the present invention by reacting a force rubamate derivative or an isocyanate derivative.
  • the solvent black mouth form, toluene, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, black mouth benzene and the like can be used.
  • a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • a base can also be used. Specifically, for example, an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, or sodium hydroxide can be used. .
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • R la or R 9a contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by appropriately protecting these substituents and then carrying out the above reaction, followed by appropriate deprotection.
  • This step is a step for obtaining the compound (7b), that is, the intermediate ( ⁇ ) force of the present invention (I).
  • R la or R 9a does not contain a hydroxyl group or primary or secondary amino group
  • the compound (I) of the present invention is obtained by the condensation reaction of the compound (7b) and the compound (3d). be able to.
  • Condensation agents include 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H— 1, 2, 3 benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium Xafluorophosphate and the like can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, or the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • a general condensation reaction between a carboxylic acid and an amine can be used.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like is used as a solvent, and carbonyldiimidazole, dicyclocarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride as a condensing agent.
  • a salt, (1H-1, 2, 3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phospho-hexafluorophosphate, etc. can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature is 0 ° C force and reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes to 30 hours.
  • R la or R 9a contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • the compounds (I) of the present invention can be obtained by protecting the substituents as necessary and then performing the above reaction, followed by appropriate deprotection.
  • This step is a step of obtaining a compound (Id) force compound (7c).
  • the compound (Id) can be used as a strong rubamate derivative and then reacted with amine. Alternatively, the compound (Id) can be reacted with a force rubamate derivative or isocyanate derivative to convert it to the corresponding urea derivative.
  • As the solvent black mouth form, toluene, N-methylpyrrolidone, N 2, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, black mouth benzene and the like can be used.
  • a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • a base can also be used. Specifically, for example, an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, or sodium hydroxide can be used. .
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature. The interval is 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (I) of the present invention from the compound (7c).
  • Step 1A-4> can be carried out in the same manner, and N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-ethoxyethanol, black benzene, etc. can be used as the solvent.
  • a base or an acid may be added.
  • an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride, or pyridine hydrochloride
  • An acid such as hydrochloric acid can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • R la or R 9a contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • the compounds (I) of the present invention can be obtained by protecting the substituents as necessary and then performing the above reaction, followed by appropriate deprotection.
  • L 3 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • X 1Cn represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 1C) b represents a halogen atom, a cyano group, a C alkyl group, C
  • R 1CM means a C alkyl group
  • R 1Ge means a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1M , R 1Gg and R 1Gh are the same
  • R 1C) k means a C alkyl group.
  • This step is a step of obtaining a compound (8b) by subjecting the 5-position of the compound (8a) to chromization, bromination or iodine.
  • a halogenating agent such as iodine, N-odosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, and the like can be used.
  • the solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes 48 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (8c) by converting X1Cn of compound (8b) into a cyano group.
  • L 3 and X 1 when performing cyanation One combination is X 1 when L 3 is a chlorine atom. 1 is preferably an iodine atom or bromine atom. When L 3 is a bromine atom, X 1Cn is preferably an iodine atom.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ).
  • Zinc or 1.0 to 1.2 equivalents of cyanogen potassium or trimethylsilyl cyanide is used relative to compound (8b).
  • the solvent for example, N, N-dimethylformamide, dioxane, or tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 10 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (8c) force compound (8d).
  • a method of hydrolyzing with an organic base such as potassium carbonate and hydrogen peroxide solution can be used.
  • Dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is from o ° c to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 10 hours.
  • a method described in Tetrahedron Lett., 41, 3747 (2000) may be used such as heating to reflux in a solvent such as toluene or tetrahydrofuran in the presence of potassium trimethylsilanolate.
  • the reaction time is 10 minutes and 60 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (8e) with the compound (8b) force.
  • a method of reacting (1-ethoxyvinyl) tributyltin or the like in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (trifluorophosphine) palladium ( ⁇ ) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) can be used.
  • a salt such as lithium chloride may be added to the reaction solution.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).
  • This step is a step of obtaining the compound (8b) force compound (8f).
  • a method of reacting carbon monoxide with an alcohol represented by the formula R 1M —0 H in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (trifluorophosphine) palladium ( ⁇ ) can be used.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine may be added to the reaction solution.
  • an alcohol represented by the formula d-OH, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, or the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (8g) with the compound (8b) force.
  • Compound (8b) and acetylene in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) The compound (8g) can be obtained by reacting the derivative.
  • An organic base such as triethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide may be added to the reaction system. Further, monovalent copper halide may coexist.
  • reaction temperature is from the room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (8h) with the compound (8b) force.
  • Compound (8h) can be obtained by reacting compound (8b) with a trialkylbirutin derivative in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (trifluorophosphine) palladium ( ⁇ ). Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (trifluorophosphine) palladium ( ⁇ ).
  • Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997).
  • This step is a step of obtaining the compound (8b) compound (8k).
  • Bull. Chem. Soc. Jpn., 67 (8), 2329 (1994) reacting with carbon monoxide in the presence of palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and sodium formate Or the like.
  • palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and sodium formate Or the like.
  • the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is as long as 10 minutes and 60 hours.
  • This step is a step of obtaining the compound (8m) from the compound (8b).
  • J. Org. Chem., 66 (20), 605 (2001) in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), from alkylmagnesium halide and salt ⁇ zinc (II)
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), from alkylmagnesium halide and salt ⁇ zinc (II)
  • a method of reacting the prepared reagent can be used. Tetrahydrofuran as solvent Can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is 10 minutes, 60 hours.
  • a method of reacting tetraalkyltin in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) described in Tetrahedron Lett., 37 (14), 2409-2412 (1996) Can do.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) described in Tetrahedron Lett., 37 (14), 2409-2412 (1996) can do.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) described in Tetrahedron Lett., 37 (14), 2409-2412 (1996)
  • a solvent toluene or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • the "leaving group” is not particularly limited as long as it is a group that is usually known as a leaving group in organic synthesis and is not particularly limited. And halogen atoms such as iodine atom; nitro group; alkylsulfo-loxy group such as methanesulfo-loxy group, trifluoromethanesulfo-loxy group, ethanesulfo-loxy group; benzenesulfo-loxy group, p-toluenesulfo-loxy group And alkanoyloxy groups such as acetoxy group and trifluoroacetoxy group.
  • the protecting group for an amino group is generally known as an protecting group for an amino group in organic synthesis, and may be any group as long as it is! /, But it is not particularly limited.
  • a substituted or unsubstituted acyl group such as a formyl group, a acetyl group, a chloroacetyl group, a dichloroacetyl group, a propiol group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group, a chenylacetyl group; Alkoxy group such as benzyl group; substituted or unsubstituted benzyloxy carbo ol group such as benzyloxy carbo yl group, 4-trobenzyloxy carbo ol group; eg methyl group, t — Substituted or unsubstituted alkyl groups such as butyl group, 2, 2, 2-trichloroethyl group; for example
  • Substituted benzyl groups for example, alkylcarboxoxyalkyl groups such as bivalyloxymethyl group; for example, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group; for example, trimethylsilylmethoxymethyl group, trimethylsilylethoxymethyl group , T-butyldimethylsil Examples thereof include alkylsilylalkoxyalkyl groups such as rumethoxymethyl group and t-butyldimethylsilylethoxymethyl group.
  • the deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the kind of the protecting group used.
  • the hydroxyl-protecting group is usually known as a hydroxyl-protecting group in organic synthesis! / And any other group may be used! /, But is not particularly limited.
  • an alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or t-butyldimethylsilyl group
  • an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or 2-methoxyethoxymethyl group
  • a tetrahydrobiranyl group for example, a benzyl group or a 4-methoxybenzyl group , 2, 4 dimethoxybenzyl group, 2-trobenzyl group, 4-trobenzyl group, trityl group and other substituted or unsubstituted benzyl groups; eg aryl group and other alkenyl groups; eg formyl group and acetyl group and other acyl groups And so on.
  • Deprotection of these protecting groups can be carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the kind of the protecting group used.
  • the protecting group for the carboxyl group is usually known as a protecting group for the carboxyl group in organic synthesis!
  • Substituted or unsubstituted alkyl group such as methoxy group, ethoxymethyl group, i-butoxymethyl group, such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, i-butoxymethyl group, i-propyl group, t-butyl group, 2-iodoethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group
  • An alkoxymethyl group such as a butyloxymethyl group such as a butyryloxymethyl group or a bivalyloxymethyl group; an alkoxy group such as a 1-methoxycarboxyl group or a 1 ethoxycarboxyloxy group Luxhetyl group; for example, substituted or non-substituted benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2-trobenzyl group, 4-trobenzyl group, etc.
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the kind of the protecting group used.
  • the compound (I) according to the present invention when obtained as a free form (free form), the compound (I) may be converted into a salt which may be formed or a hydrate thereof according to a conventional method. can do.
  • the compound (I) according to the present invention and various different isomers (for example, geometric isomers, optical isomers, etc.) obtained from the compound (I) according to the present invention can be obtained by ordinary separation means such as recrystallization, It can be purified and isolated by using a diastereomeric salt method, an enzyme resolution method, and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually used by mixing the compound of the present invention and an appropriate additive carotenoid and formulating it. However, the above does not deny that the compound of the present invention is used as a drug in its original form.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, and disintegrants generally used in medicine.
  • Colorants flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption enhancers, etc. These can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate.
  • lactose sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous caustic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate.
  • magnesium aluminate such as magnesium aluminate, calcium hydrogen phosphate,
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, and ethyl cell. Sucrose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, etc.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica, and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylene noserose, canoleoxy methinoresenololose, Examples thereof include canoleboxymethylenoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • colorant for example, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. are permitted to be added to pharmaceutical products.
  • the colorant for example, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. are permitted to be added to pharmaceutical products.
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart force brain, fragrance powder, heart force oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide, and the like.
  • suspending agent examples include, in addition to the above surfactants, hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methinolecellulose, hydroxymethinocellulose, hydroxyethylenocellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol, etc.
  • buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates, and kenates.
  • preservatives examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • absorption promoter examples include those generally used in medicine.
  • preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, lozenges, and inhalants; for example, suppositories, ointments, ophthalmic ointments, and tapes.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, lozenges, and inhalants; for example, suppositories, ointments, ophthalmic ointments, and tapes.
  • external preparations such as eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions and injections can be mentioned.
  • the oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antiseptics, and the like.
  • Formulate an appropriate combination of oxidizing agents, stabilizers or absorption enhancers.
  • the injectable is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer or Formulate an appropriate combination of absorption enhancers.
  • the amount used varies depending on symptoms and age, but usually 0.1 mg to 10 g (preferably lmg to 2 g) in the case of an oral preparation.
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following production examples and examples. However, these are exemplary and the compound of the present invention is In any case, you are not limited to the following examples.
  • reaction solution was ice-cooled o Water (0.22 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.22 ml) and water (1.1 ml) were added and stirred on an ice bath for 1 hour. Insoluble material was filtered off. To the filtrate was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2. 17 ml), which was concentrated to give a crude product of 4 benzyl-1- (1-methylazetidine-3-yl) piperazine trihydrochloride (ESI-MS (mZz): 246 [M + H] + ) was obtained. This was dissolved in water (25 ml) and 2 propanol (25 ml).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was collected, washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic layer after drying was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (8.03 g, quantitative) as colorless crystals.
  • Methyl chloroformate (5.15 ml) was added dropwise to a solution of N, N jetyl 1,3 propanediamine (10. Oml) and triethylamine (10. Oml) in tetrahydrofuran (150 ml) under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was partitioned. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), water (100 ml) and saturated brine (100 ml), and then dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (8.19 g, quantitative) as a colorless oil.
  • the reaction mixture was partitioned by adding acetyl acetyl acetate (100 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), water (50 ml) and saturated brine (50 ml), and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia NH, eluent; ethyl acetate). The residue obtained by concentrating the target fraction under reduced pressure was subjected to the addition of jetyl ether (10 ml). And suspended. The solid was collected by filtration and dried by aeration to give the title compound (731.5 mg) as a white powder.
  • 2-Amino-4- (2-fluoro-4 ditrophenoxy) pyridine (200 mg) is dissolved in tetrahydrofuran (8 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.336 ml) and chloroformate (0.302 ml) are dissolved at room temperature. After dropping, the mixture was stirred for 30 minutes. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in N, N dimethylformamide (5 ml), and N-methyl-N— (1-methylbiperidine-4-yl) amine (0.467 ml) was added at room temperature. Stir for hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysi a NH, eluent; ethyl acetate). The solvent was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the title compound (245 mg, 75.5%) as a yellow solid.
  • Ethyl 4 Chlo-mouth pyridine 2-Carboxylate (19.4 g) was charged with 3 Fluoro 4 Nitto-Phenol (24.7 g) and Kuro-guchi benzene (7. Oml), and this was placed in a nitrogen atmosphere at 120 ° C for 4 hours. Stir with heating. The reaction was cooled to room temperature. Ethyl acetate (400 ml) and saturated aqueous sodium carbonate solution (400 ml) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. Stop stirring Therefore, the aqueous layer was separated. Saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the organic layer again, and this was
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was extracted with ethyl acetate.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the obtained solid to suspend the solid. After standing for a while, the supernatant was removed with a pipette.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

　　一般式 （式中、Ｒ１は、３～１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９は、３～１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。ｎは、１ないし２の整数を意味する。Ｘは、式－ＣＨ＝で表される基または窒素原子を意味する。） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す。

Description

明 細 書
新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（3)
技術分野
[0001] 本発明は、肝細胞増殖因子受容体阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、 癌転移抑制作用などを有する新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくは その塩またはそれらの水和物に関する。
背景技術
[0002] 脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の 腫瘍において、肝細胞増殖因子受容体（Hepatocyte growth factor receptor ；以下、「HGFR」と略す)の過剰発現が報告されている（非特許文献 1)。これら腫瘍 細胞に発現した HGFRは、恒常的に、または肝細胞増殖因子 (Hepatocyte grow th factor;以下、「HGF」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自 己リン酸ィ匕を起こすため、癌悪性化 (異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与して いるものと考えられている。
[0003] また、 HGFRは、血管内皮細胞にも発現しており、 HGFが HGFRを刺激し、血管 内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告さ れている (非特許文献 2)。
[0004] さらに、 HGF拮抗ペプチドである NK4が、 HGF— HGFRシグナルを遮断すること により、癌細胞の浸潤を抑制し、腫瘍血管新生を阻害することが報告されている（非 特許文献 3、 4)。
[0005] したがって、 HGFR阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤また は癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
[0006] HGFR阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として、特許文献 1〜11が ある。しかしながら、特許文献 1および 2に記載されている化合物はインドリノン誘導 体、特許文献 3および 4に記載されて 、る化合物はキノリンおよびキナゾリン誘導体、 特許文献 5および 6に記載されて 、る化合物はイミダゾール誘導体、特許文献 7に記 載されて!、る化合物はアミノビリジンおよびアミノビラジン誘導体、特許文献 8に記載 されて 、る化合物はトリァゾロビラジンおよびイミダゾピラジン誘導体、特許文献 9に 記載されている化合物は四環系誘導体、特許文献 10に記載されている化合物はトリ ァゾロトリアジン誘導体、特許文献 11に記載されて 、る化合物はピロール誘導体で あり、これらの特許文献に記載の化合物は、本発明に係るピリジンおよびピリミジン誘 導体とは明らかに構造が異なる。
[0007] 一方、本発明に係る化合物に構造が類似するピリジンおよびピリミジン誘導体が、 特許文献 12および 13に開示されている。し力しながら、特許文献 12および 13には、 本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献 12および 13に開示され た化合物の HGFR阻害作用につ 、ても開示されて 、な 、。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 02Z096361号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005Z005378号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03Z000660号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 2005Z030140号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 03Z087026号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 2005Z040154号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 2004Z076412号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2005Z004607号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005Z004808号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 2005Z010005号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2005Z016920号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 02Z32872号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2005Z005389号パンフレット
非特許文献 1 : Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
非特許文献 2 : Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)
非特許文献 3 : British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
非特許文献 4 : Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0009] 本発明の目的は、生体内における HGFRを介した細胞の異常増殖、形態変化およ び運動能亢進を抑制することにより抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑 制作 を示すィ匕合物を探索し見出すことにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式 (I)で表され る新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物 を合成することに成功するとともに、これらの化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物が優れた HGFR阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または 癌転移抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は以下の [1]〜[35]を提供する。
[1]一般式
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式 — NRllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、同一または異なって、水素原子、 C アル
1-6 キル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリ
3-6 3-6 3-10 6-10 ール基、 5〜： L0員へテロアリール基または 4〜： L0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。ただし、 Rllaおよび Rllbは、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい。
[置換基群 a]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 C
6-10 1 アルコキシ基、 c アルケニルォキシ基、 C アルキニルォキシ基、 C シクロ
-6 3-6 3-6 3-10 アルコキシ基、 c ァリールォキシ基、 5〜10員へテロアリールォキシ基、 4〜10員
6-10
非芳香族へテロ環ォキシ基、 C アルキルチオ基、 C ァルケ-ルチオ基、 C ァ
1 -6 3-6 3-6 ルキニルチオ基、 c シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 5〜10員へテ
3-10 6-10
ロアリールチオ基、 4〜10員非芳香族へテロ環チォ基および式 T1 T2— T3 (式中、 T1は、単結合または C アルキレン基を意味する。
1-6
τ2は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式—c (=o)—o—で表され る基、式 o c (=o)—で表される基、式 SO— O—で表される基、式 O— S
2
O一で表される基、式 NRT1—で表される基、式 C ( = 0)— NRT1—で表される
2
基、式 NRT1— C ( = 0)—で表される基、式 SO— NRT1—で表される基または
2
式 NRT1— SO—で表される基を意味する。
2
τ3は、水素原子、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1 -6 3-6 3-6 3-10 シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜10員非
6-10
芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、水素原子または C アルキル基を意味する。 )で表される基力もなり、上記
1-6
各基は、下記置換基群 cから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽ。
[置換基群 C]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基、ォキソ基、 C
1-6アルキル基
、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基
2-6 2-6 3- 10 6-10
、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 C アルコキシ基、
1-6
C アルキルチオ基、モノー C アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基
1 -6 1-6 1-6
。；)で表される基を意味する。
ただし、 R1は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
R2および R3は、水素原子を意味する。
R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 シァノ基、トリフルォロメチル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ- ル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキル
1 -6 1 -6 1 - 6 アミノ基、式—CO— R12 (式中、 R12は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C 了
1 -6 1 -6 ルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基またはジー C アルキルアミノ基
1 -6 1 -6
を意味する。）で表される基を意味する。
R8は、水素原子または C アルキル基を意味する。
1 -6
R9は、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒素原子 が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式— NRlla Rllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記定義と同意義を意味する)で表される基で表され る基を意味する。
ただし、 R9は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
nは、 1ないし 2の整数を意味する。
Xは、式— C (R1C)) = (式中、 R1C)は、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C アル
1 -6 キル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、式—CO— R12 (式中、 R12は、上記
2-6 2-6
定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原 子を意味する。 )
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[2] R1が、上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有 して!/ヽてもよ!/ヽ 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である [1] 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[3] R1が、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい式
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。）で表される基または上記 [1]に記載の置 換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、式 [化 3]
Γ )Α (ill)
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基 、スルホニル基または式—NRZ— (式中、 Rzは、水素原子または C アルキル基を
1 -6
意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である [1]記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[4] R1が、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジン— 1 —ィル基、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン— 1—ィ ル基、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン 1ーィル 基、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ァゼパン 1ーィル基、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽピペラジン 1ーィル基、下 記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ジァゼパン 1ーィル基、下記 置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン— 4—ィル基、下記置 換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン— 4—ィル基または 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよい 1 , 1 ジォキソチオモルホリ ン 4ーィル基である [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ホルミル基、ォキソ基、 C アルキル
1 -6 基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ
3- 10 1 -6 1 -6
基、ジ—C アルキルアミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピ
1 -6
ペラジ-ル基、ジァゼパ-ル基および式— τ4— τ5 (式中、 τ4は、カルボ-ル基また はスルホ -ル基を意味する。 τ5は、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ァゼ
1 -6 3- 10
チジニル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、水酸基、 c アルコキシ基、アミノ基、
1 -6
モノ— C アルキルアミノ基またはジ— C アルキルアミノ基を意味する。）で表され
1 -6 1 -6
る基からなり、上記各基は、水酸基、 C アルキル基、ジー C アルキルアミノ基、了
1 -6 1 - 6
ゼチジュル基またはピロリジニル基を有して 、てもよ 、。
[5] R1が、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽァゼチジン 1 —ィル基、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン— 1—ィ ル基、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽピペリジン 1ーィル 基、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽピペラジン 1 ィル基 、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽジァゼパン 1 ィル基ま たは下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン— 4—ィル基 である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e]
メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピベリジ- ル基およびピペラジ-ル基力 なり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピベリジ-ル基を有していてもよい。
[6] R1が、下記置換基群 gから選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジン— 1 ーィル基、下記置換基群 gから選ばれる置換基を有するピロリジン 1ーィル基、下 記置換基群 gから選ばれる置換基を有するピぺリジン— 1—ィル基または下記置換 基群 gから選ばれる置換基を有するピぺラジン 1ーィル基である [ 1]記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 g]
ジメチルァミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基
、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ァゼチジン— 1—ィルメチル基、 ピロリジン— 1—ィルメチル基およびピぺリジン— 1—ィルメチル基力 なり、上記各基 は、メチル基またはジメチルァミノ基を有して 、てもよ 、。
[6— 1 ] R1が、下記置換基群 g—1から選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジ ン— 1—ィル基、下記置換基群 g— 1から選ばれる置換基を有するピロリジン— 1—ィ ル基、下記置換基群 g— 1から選ばれる置換基を有するピぺリジン 1 ィル基また は下記置換基群 g— 1から選ばれる置換基を有するピぺラジン 1ーィル基である [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 g—1]
ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、ジメチルアミノメ チル基、ジメチルアミノエチル基、ァゼチジン— 1—ィルメチル基、ピロリジン— 1—ィ ルメチル基およびピぺリジン 1 ィルメチル基力 なり、上記各基は、メチル基また はジメチルァミノ基を有して 、てもよ 、。
[6- 2] R1が、ジメチルァミノ基を有するァゼチジン 1ーィル基、ジメチルァミノ基 を有するピロリジン 1 ィル基またはジメチルァミノ基を有するピぺリジン 1ーィル 基である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[6- 3] R1が、下記置換基群 g— 2から選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジ ン— 1—ィル基、下記置換基群 g— 2から選ばれる置換基を有するピロリジン— 1—ィ ル基または下記置換基群 g— 2から選ばれる置換基を有するピぺリジン— 1—ィル基 である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 g— 2]
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
[6-4] R1が、 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン 1ーィル基、 4 ピロリジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ)メチル]ピぺリジン 1ーィ ル基、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [3 （ジメチルァミノ）ァ ゼチジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルビペラジン 1 ィル） ピぺリジン一 1ーィル基、 4一 （1ーメチルビペリジンー4一ィル）ピぺラジン一 1ーィル 基、 4一 （1一メチルァゼチジン一 3 ィル）ピぺラジン一 1ーィル基、 4一（ジメチルァ ミノ）ピぺリジン— 1—ィル基、 4— (ァゼチジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—ィル 基、 4 （ピロリジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 1ーィル基、（3S) - 3- (ジメチル ァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、（3R) - 3- (ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、 ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリンー4ーィル基、 4ーメチ ルビペラジン 1ーィル基、 3 ヒドロキシァゼチジン 1ーィル基、 1, 3， 一ビアゼチ ジン 1，ーィル基、 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1ーィル基、 3 （ジメチルァ ミノ）ァゼチジン 1ーィル基、 3 [ (ジメチルァミノ)メチル]ァゼチジン 1 ィル基 、 4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基、 4— (ヒドロキシメチル）ピぺリジン一 1—ィル 基、（3R)— 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、（3S)— 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 3— (ァゼチジン— 1—ィルメチル)ァゼチジン— 1—ィル基または 3— (2 ージメチルアミノアセトキシ)ァゼチジン 1ーィル基である [1]記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[7] R1が、式— NRllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記 [1]に記載の Rllaおよび Rllbと同意義を意味する。）で表される基である [1]記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
[8] R1が、式— NRlleRlld (式中、 Rlleは、水素原子または C アルキル基を意味
1 -6
する。 Rlldは、 C アルキル基または式
1 -6
[化 4]
Figure imgf000010_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル 基、スルホニル基または式— NRZ1—（式中、 RZ1は、水素原子または C アルキル
1 -6 基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、 Rlldは 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよ V、。 )で表される基である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[9] R1が、式— NR^R1 " (式中、 Rlleは、水素原子または C アルキル基を意味
1 -6
する。 R は、 C アルキル基、ピロリジン— 3—ィル基、ピぺリジン— 3—ィル基、ピ
1 -6
ペリジン— 4—ィル基またはテトラヒドロピラン— 4—ィル基を意味する。ただし、 Rmは 、上記 [4]に記載の置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される 基である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[10] R1が、式— NRllgRllh (式中、 Rllgは、水素原子またはメチル基を意味する。 R llhは、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィル 基、ピぺリジン— 4—ィル基またはテトラヒドロピラン— 4—ィル基を意味する。ただし、 Rllhは、下記置換基群 fから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基であ る [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 f]
メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジ-ル基力 なり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して 、てもよ 、。 [11] R1が、式— N (CH )1^" (式中、 R1"は、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ピロリ
3
ジン— 3—ィル基またはピぺリジン— 4—ィル基を意味する。ただし、 R1"は、下記置 換基群 hから選ばれる置換基を有する。）で表される基である [1]記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 h]
ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルァミノプロピル 基および 1 メチルァゼチジン 3 ィル基。
[12] R1が、式— N (CH )Rllj (式中、 Rlljは、 1—メチルビペリジン— 4—ィル基ま
3
たは 1ーェチルビペリジンー4 ィル基を意味する。 )で表される基である [1]記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[12- 1] R1が、式— N (CH )Rllk (式中、 Rllkは、 3— (ジメチルァミノ)プロピル基
3
または 1 [2 （ジメチルァミノ)ェチル]ピぺリジンー4 ィル基を意味する。）で表さ れる基である [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[12- 2] R1が、メチル（1ーメチルビペリジンー4 ィル）アミノ基、（1ーェチルピぺ リジンー4 ィル）（メチル)アミノ基、 [3—（ジメチルァミノ)プロピル] (メチル)アミノ基 または { 1 [2 （ジメチルァミノ)ェチル]ピぺリジンー4ーィル } (メチル)アミノ基であ る [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[13] R4、
Figure imgf000011_0001
R6および R7力 同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または C アルキル基である [ 1 ]〜 [ 12— 2]の 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩ま
1 -6
たはそれらの水和物。
[14] R8が、水素原子である [1]〜[13]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[15] Xが、式— C (R1C)a) = (式中、 R1C)aは、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ基 を意味する。 )で表される基である [1]〜 [14]の ヽずれか 1記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[16] Xが、窒素原子である [1]〜[14]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[17] nが、 1である [1]〜[16]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
[18] R9が、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよいモノー C アルキルアミノ基、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは
1 -6
置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノ C シクロアルキルアミノ
3- 10
基、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有してい てもよいモノー C ァリールアミノ基、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基
6- 10
群 bから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、モノ一 5〜 10員へテロアリールアミノ基ま たは上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有してい てもよ 、モノ 4〜 10員非芳香族へテロ環ァミノ基である [ 1 ]〜 [ 17]の 、ずれか 1記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[19] R9が、上記 [1]に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよいモノー C シクロアルキルアミノ基または上記 [1]に記載の置換基
3- 10
群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノ一 C ァリール
6- 10 アミノ基である [ 1 ]〜 [ 17]の 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
[19 - 1] R9が、下記置換基群 も選ばれる置換基を有していてもよいモノ C
3- 1 シクロアルキルアミノ基または下記置換基群 ゝら選ばれる置換基を有していてもよ
0
Vヽモノ C ァリールァミノ基である [ 1 ]〜 [ 17]の 、ずれか 1記載の化合物もしくは
6- 10
その塩またはそれらの水和物。
[置換基群 i]
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、 C アルキル基および C アルコキ
1 -6 1 - 6 シ基。
[19 - 2] R9が、上記 [19 1]に記載の置換基群 選ばれる置換基を有してい てもよぃシクロペンチルァミノ基、上記 [19— 1]に記載の置換基群 iから選ばれる置 換基を有して 、てもよ 、シクロへキシルァミノ基、上記 [ 19 1 ]に記載の置換基群 ら選ばれる置換基を有していてもよいシクロへプチルァミノ基または上記 [19— 1]に 記載の置換基群 も選ばれる置換基を有して 、てもよ 、フエニルァミノ基である [1] 〜 [17]の 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 [19 - 3] 一般式 (I)で表される化合物が、
(1) N— [4— ({2— [ ({4— [2— (Dimethylamino) ethyl] piperazin 1 yl } car bonyl) amino ] pyridin— 4— yl } oxy )— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide^
(2) N- (2— Fluoro— 4 { [2— ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin - 4 - yl) amin o ] c arb onyl } amino ) pyridin— 4— y 1] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
( 3) N— (4— Fluorophenyl)— N，— { 2— fluoro— 4— [ ( 2— { [ (4— pyrrolidin - 1— ylpiperidin— 1— yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl} cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(4) N— [4 ( { 2— [ ( {4 [ (Dimethylamino) methyl] piperidin 1 yl} carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(5) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin— 1—ylpiperidin— 1 yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy]— 2— fluorophenyl }— N，一 (4― fluorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide^
(6) N- [4 ({2- [ ({4- [3— (Dimethylamino) azetidin- 1 - yl] piperidin - 1—yl} carbonyl) amino] pyridin 4 yl } oxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4 ― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide^
(7) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (4— methylpiperazin— 1—yl) piperidi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(8) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4 ( 1― methylpiperidin— 4— yl) piperazi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(9) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [4 ( 1 - methylazetidin - 3 - yl) piperazin — 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N'― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide^ ((1100)) NN—— ((44—— {{ [[22—— (({{ [[44—— (( DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppiippeerriiddiinn—— 11——yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammii nnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，'―― ((44―― fflluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloo pprrooppaannee—— 11,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1111)) NN-- ((44-- {{ [[22-- (({{ [[44 ((AAzzeettiiddiinn-- 11 --yyllmmeetthhyyll)) ppiippeerriiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1122)) NN-- ((44 --FFlluuoorroopphheennyyll))一一 NN，，一一（（22——fflluuoorroo——44—— {{ [[22——（（{{ [[44一一 ((ppyyrrrroolliiddiinn —— 11—— yyllmmeetthhyyll)) ppiippeeririddiinn—— 11——yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}pphhee nnyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiee aarrbb ooxxaammiiddee
((1133)) NN-- ((44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33SS)) 33—— ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1144)) NN——（（44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33RR)) 33—— ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammmmoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))――]] SSii ―― ((,,44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
(( 1155 )) NN—— (( 22—— FFlluuoorroo 44 {{ [[ 22—— (( {{ [[mmeetthhyyll (( 11―― mmeetthhyyllppiippeerriiddiinn 44 yyll)) aammii nnoo]] ccaarrbboonnyyll }} aammmmoo)) ppyvrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyv}} pphheennyyll))—— NN ―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000014_0001
((1166)) NN—— ((22—— FFlluuoorroo—— 44—— {{ [[22—— (({{ [[44 ((44— mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11— yyll)) ppiippeerriidd iinn—— 11—— yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一— pphheennyyllccyyccll oopprrooppaannee—— 11,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1177)) NN-- [[44-- (({{22-- [[ (({{44-- [[33-- ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) aazzeettiiddiinn—— 11 yyll]] ppiippeeririddiinn ―― 11——yyll}} ccaarrbboonnyyll)) aammiinnoo]] ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll }} ooxxyy))—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll]]—— NN，，一一 pp hheennyyllccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiee aarrbb ooxxaammiiddee
((1188)) NN-- ((44-- {{ [[22-- (({{ [[ ((11 --EEtthhyyllppiippeerriiddiinn--44--yyll)) ((mmeetthhyyll)) aammiinnoo]] ccaarrbboonnyy 11 }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000014_0002
(19) N— [4— ({2— [ (Azetidin 1 ylcarbonyl) amino] pyridin 4 yl} oxy) — 2— fluorophenyl]— N '— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arb o xamide^
( 20) N— (4— Fluorophenyl)— N，一 [ 2— fluoro— 4— ( { 2— [ (pyrrolidin— 1— ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) phenyl] cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
( 21 ) N— { 2— Fluoro— 4— [ (2— { [ (3— hydroxyazetidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(22) N- [4- ({2- [ (l, 3， -Biazetidin- 15 -ylcarbonyl) amino] pyridin -4 —yljoxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide、
(23) N- (2— Fluoro— 4 { [2—（{ [3— (hydroxymethyl) azetidin— 1 yl]ca rbonyl } ammo pyridin— 4— yl] oxy } pnenyl)— N ― (4― f luoropnenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(24) N— (4— { [2— ({ [3— (Dimethylamino) azetidin— 1— yl] carbonyl} amin o) pyridin— 4— yl] oxy }— 2— fluorophenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(25) N— [4 ({2- [ ({3 - [ (Dimethylamino) methyl] azetidin- 1 -yl}carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
( 26) N— { 2— Fluoro 4 [ (2— { [ (4 hydroxypiperidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide^
(27) N- (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (hydroxymethyl) piperidin - 1 - yl] c arbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (,4― fluorophenyl) cycl opropane— 1, 1— dicarboxamide^
(28) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [ (3R) - 3-hydroxypyrrolidin- l -yl]ca rbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide、
(29) N—（2— Fluoro— 4 { [2—（{ [ (3S)— 3— hydroxypyrrolidin— 1 yl]car bonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1— dicarboxamide、
(30) N— [4— ({2— [ (Azetidin— 1 ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) —2， 5— difluorophenyl]— N5— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arboxamide、
(31) N- {2, 5-Difluoro-4- [ (2 - { [ (3 -hydroxy azetidin - 1 - yl) carbon yl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— fluorophenyl) cycloprop
Figure imgf000016_0001
(32) N- (2, 5— Difluoro— 4一 { [2—（{ [4一（4一 methylpiperazin— 1一 yl) pi periam— 1— yl」carbonyl}amino) pyridm— 4— yl]oxy}phenyl)— N，― (4— fi uorophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(33) N [2, 5 -Difluoro -4- ( { 2 - [ ( { 3 - [ (dime thy lamino) methyl] azeti din— 1—yl} carbonyl) amino] pyridin— 4— yl} oxy) phenyl]— N，― (4— fluoro phenyl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide、
(34) N- (2, 5 - Difluoro - 4 - { [ 2 - ( { [methyl ( 1 - methylpip eridin - 4 - yl ) amino] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(35) N— {4— [ (2— { [3— (Azetidin- 1 -ylmethyl) azetidin- 1 -ylcarbonyl ] amino } pyridin— 4— yl) oxy]—2， 5― difluorophenyl }— N，一 (4— fluorophe nyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(36) N- (2, 5-Difluoro-4- { [2- ({ [3 （hydroxymethyl) azetidin— l—y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(37) N- {2, 5— Difluoro— 4 [ (4 { [ (3— hydroxy azetidin— 1 yl) carbon yl] amino } pyrimidin— 6— yl) oxy] phenyl}— N'― (4― fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、 ((3388)) NN—— [[44一一（（{{44一一 [[ (({{33 -- [[ ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) mmeetthhyyll]] aazzeettiiddiinn-- 11 --yyll}}ccaarrbboo nnyyll)) aammiinnoo]] ppyyrriimmiiddiinn—— 66—— yyll }} ooxxyy))——22，， 55―― ddiifflluuoorroopphheennyyll]]—— NN，，―― ((44—— fflluuoo rroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarr bbooxxaammiiddee、、
((3399)) NN-- ((22,, 55--DDiifflluuoorroo--44-- {{ [[44-- (({{ [[33 （（hhyyddrrooxxyymmeetthhyyll)) aazzeettiiddiinn—— ll——yy 11]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriimmiiddiinn—— 66——yyll]] ooxxyy}} pphheennyyll))—— NN，，―― ((44―― fflluuoorroopphheennyyll )) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4400)) NN-- ((22,, 55—- DDiifflluuoorroo—- 44- {{ [[44- (( {{ [[mmeetthhyyll (( 11 -- mmeetthhyyllppiipp eerriiddiinn -- 44 -- yyll )) aammiinnoo]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriimmiiddiinn—— 66——yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，―― ((44—— fflluuoorroo pphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee——11,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4411)) NN—— ((22,, 55―― DDiifflluuoorroo—— 44—— {{ [[44—— (({{ [[44 ((44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11—— yyll)) ppii ppeerriiddiinn— 11 yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriimmiiddiinn—— 66——yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，―― ((44 ―― fflluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee―― 11 ,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4422)) NN—— ((44—— {{ [[22—— (({{ [[44—— (( DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppiippeerriiddiinn—— 11——yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammii nnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy}}―― 22,, 55―― ddiifflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44―― fflluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4433)) NN—— {{22,, 55—— DDiifflluuoorroo—— 44—— [[ ((22—— {{ [[ ((44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn―― 11—— yyll)) ccaarrbboonn yyll]] aammiinnoo }} ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一一 ((44―― fflluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprroopp
Figure imgf000017_0001
(44) N— {2， 5 Difluoro 4— [ (2— { [ (4― hydroxypiperidin― 1 yl) carbo nyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— fluorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicar boxamide、
(45) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin— 1 ylpiperidin— 1 yl) carbonyl] amin o } pyridin 4 y 1) oxy] oxy } 2 , 5― difluorophenyl }— N，一 (4 fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(46) N- (2, 5— Difluoro— 4— { [2— ({ [3— (2-dimethylaminoacetoxy) aze tidin—1—yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluo rophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
(47) N- (2, 5 - Difluoro - 4- { [2- ({ [ (3S) - 3 - hydroxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy} phenyl)— N'― (4― f luorophenyl) c yclopropane— 1 , 1— dicarboxamideまたは
(48) N- (2, 5-Difluoro-4- { [2- ({ [ (3R) - 3 - hydroxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N'― (4― f luorophenyl) c yclopropane—1, 1— dicarboxamideである [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
[20] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成 物。
[21] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増 殖因子受容体阻害剤。
[22] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生 阻害剤。
[23] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤
[24] 腫瘍が、脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または 卵巣癌である [23]記載の抗腫瘍剤。
[25] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑 制剤。
[26] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を 投与して、肝細胞増殖因子受容体阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方 法。
[27] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を 投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
[28] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を 投与して、腫瘍を予防または治療する方法。
[29] 腫瘍が、脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または 卵巣癌である [28]記載の方法。
[30] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を 投与して、癌転移を予防または治療する方法。
[31] 肝細胞増殖因子受容体阻害剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物の使用。
[32] 血管新生阻害剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物の使用。
[33] 抗腫瘍剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物の使用。
[34] 腫瘍が、脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または 卵巣癌である [33]記載の使用および
[35] 癌転移抑制剤の製造のための、 [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物の使用。
発明の効果
[0012] 本発明に係る化合物は、 HGFRチロシンキナーゼ阻害作用を有し (薬理試験例 1 および 3)、 HGFR活性ィ匕に基づくヒト癌細胞の増殖を阻害する (薬理試験例 2)。ま た、本発明に係る化合物は、ヒト癌細胞の遊走を阻害する (薬理試験例 4)。さらに本 発明に係る化合物は、 HGF— HGFRシグナルを介した血管内皮細胞の増殖を阻害 する (薬理試験例 7)。
[0013] 脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌および血液 癌などにおいて、 HGFRの過剰発現と癌悪性化 (異常増殖、浸潤および転移能亢進 )の関与が報告されている（Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994)、 Biochemical an d Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992)、 Oncogene, 7, 181—18 5 (1992)、 Cancer, 82, 1513-1520 (1998)、 J. Urology, 154, 293-298 (1995)、 Oncolog y, 53, 392-397 (1996)、 Oncogene, U, 2343-2350 (1999)、 Cancer Research, 57, 539 1-5398 (1997)、 Pathology Oncology Research, 5, 187—191 (1999)、 Clinical Cancer R esearch, 9, 181-187 (2003))。
[0014] また、血管内皮細胞上の HGFR活性ィ匕により、腫瘍血管新生が促進されることが 報告されている（Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)) 0
[0015] したがって、優れた HGFR阻害作用を有する、本発明に係る化合物は、脾臓癌、 胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍 に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳 細に説明する。
[0017] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学 異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上 の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体および ラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれも が含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの 結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合 物には無水物と水和物が包含される。
[0018] また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受 けて生じる化合物 (いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代 謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物 ( 、わゆるプロドラッグ)も本発明 の特許請求の範囲に包含される。
[0019] 「塩」とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩 、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、中でも薬理学的に許容される塩 が好ましい。
[0020] 無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸 などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、 フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
[0021] 無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ 金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、 アンモ-ゥム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジェ チルァミン、ジエタノールァミン、メダルミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミンなど との塩があげられる。
[0022] 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などと の塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ ジン、オル-チンなどとの塩があげられる。
[0023] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す る。
[0024] 「C アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル
1- 6
基を意味し、具体例としては、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n プロピル基） 、 2—プロピル基 (i—プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基 (i—ブチル基）、 2—メ チル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2 ブチル基（ s ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2— ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3— へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 4 メチル 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4 メチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル基 、 2, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 3, 3 ジメチル— 1—ブチル基、 2, 2 ジメチル — 1—ブチル基、 2 ェチル—1—ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 2—ブチル基などがあげられる。
[0025] 「C アルケニル基」とは、二重結合を 1個有する、炭素数 2ないし 6個の直鎖状ま
2- 6
たは分枝鎖状のァルケ-ル基を意味し、具体例としては、ェテニル基 (ビニル基）、 1 プロべ-ル基、 2 プロべ-ル基（ァリル基）、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3 ーブテニル基、ペンテニル基、へキセ-ル基などがあげられる。
[0026] 「C アルケニル基」とは、二重結合を 1個有する、炭素数 3ないし 6個の直鎖状ま
3- 6
たは分枝鎖状のァルケ-ル基を意味し、具体例としては、 2—プロべ-ル基 (ァリル 基）、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、ペンテ-ル基、へキセ-ル基などがあげられ る。 [0027] 「C アルキニル基」とは、三重結合を 1個有する、炭素数 2な 、し 6個の直鎖状ま
2- 6
たは分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、ェチュル基、 1 プロピ- ル基、 2 プロピ-ル基、 1 プチ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、ペンチ -ル基、へキシニル基などがあげられる。
[0028] 「C アルキニル基」とは、三重結合を 1個有する、炭素数 3な 、し 6個の直鎖状ま
3- 6
たは分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、 2—プロピ-ル基、 2—ブ チニル基、 3—ブチュル基、ペンチ-ル基、へキシュル基などがあげられる。
[0029] 「C アルキレン基」とは、上記定義「C アルキル基」からさらに任意の水素原子
1-6 1 -6
を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、 1, 2—ェチ レン基、 1, 1 エチレン基、 1, 3 プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基 、 へキサメチレン基などがあげられる。
[0030] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数が 3ないし 10個の単環または二環の飽和脂
3-10
肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク 口ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル 基、シクロデシル基、ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、ビシクロ [3. 1. 0]へキシル基、ビ シクロ [2. 1. 1]へキシル基、ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、ビシクロ [2. 2. 1]へプチ ル基 (ノルボル-ル基）、ビシクロ [3. 3. 0]ォクチル基、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基 、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル基、ビシクロ [4. 3. 0]ノ-ル基、ビシクロ [3. 3. 1]ノ-ル 基、ビシクロ [4. 4. 0]デシル基 (デカリル基）、ビシクロ [3. 3. 2]デシル基などがあげ られる。
[0031] 「C ァリール基」とは、炭素数が 6ないし 10個の芳香族の炭化水素環式基を意
6-10
味し、具体例としては、フエニル基、 1 ナフチル基、 2—ナフチル基、インデュル基、 ァズレニル基、ヘプタレ-ル基などがあげられる。
[0032] 「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
[0033] 「5〜 10員へテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が 5ないし 10個であり、 環を構成する原子中に 1ないし 5個のへテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意 味し、具体例としては、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル 基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基 、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル 基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、ピリミジ -ル基、トリアジニル基、プリ-ル基、プテ リジ-ル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリ -ル基、キナゾリ-ル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンズイミダゾリ ル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジ ル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリ ミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ-ル基、チエノフリル基などがあげられる。
[0034] 「5〜 10員へテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チェニル基、ピロリル 基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基 、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
[0035] 「3〜10員非芳香族へテロ環式基」とは、
(1)環を構成する原子の数が 3ないし 10個であり、
(2)環を構成する原子中に 1な 、し 2個のへテロ原子を含有し、
(3)環中に重結合を 1な 、し 2個含んで 、てもよく、
(4)環中にカルボ-ル基、スルフィエル基またはスルホ -ル基を 1な!、し 3個含んで!/ヽ てもよい、
(5)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中 に窒素原子を含有する場合、窒素原子力 結合手が出ていてもよい。具体例として は、アジリジ-ル基、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ァゼパ-ル 基、ァゾカニル基、ピペラジ-ル基、ジァゼパニル基、ジァゾカニル基、ジァザビシク 口 [2. 2. 1]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、 1, 1 ジォキソチォ モルホリニル基、ォキシラ-ル基、ォキセタ-ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピ ラニル基、ジォキサニル基、テトラヒドロチェニル基、テトラヒドロチォピラニル基、ォキ サゾリジ-ル基、チアゾリジ-ル基などがあげられる。
[0036] 「3〜： LO員非芳香族へテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、ァゼチジ -ル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ァゼパ-ル基、ピペラジニル基、ジァゼパ -ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、 1, 1ージォキソチオモルホリ-ル基、 テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ-ル基をあげることができる。
[0037] 「4〜 10員非芳香族へテロ環式基」とは、
(1)環を構成する原子の数力 ないし 10個であり、
(2)環を構成する原子中に 1な 、し 2個のへテロ原子を含有し、
(3)環中に二重結合を 1な 、し 2個含んで 、てもよく、
(4)環中にカルボ-ル基、スルフィエル基またはスルホ -ル基を 1な!、し 3個含んで!/ヽ てもよい、
(5)単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中 に窒素原子を含有する場合、窒素原子力 結合手が出ていてもよい。具体例として は、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ァゼパ-ル基、ァゾ力-ル基
、ピペラジ-ル基、ジァゼパ-ル基、ジァゾ力-ル基、ジァザビシクロ [2. 2. 1]へプチ ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、 1, 1ージォキソチオモルホリ-ル基、ォ キセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ-ル基、ジォキサ-ル基、テトラヒ ドロチェニル基、テトラヒドロチォピラニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基 などがあげられる。
[0038] 「4〜： LO員非芳香族へテロ環式基」の好適な例としては、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ピベリジ-ル基、ァゼパ-ル基、ピペラジ-ル基、ジァゼパ-ル基、モルホリ -ル基、チオモルホリニル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル 基、テトラヒドロビラ-ル基をあげることができる。
[0039] 「C シクロアルキル C アルキル基」とは、上記定義「C アルキル基」中の任
3- 10 1 -6 1 -6
意の水素原子を、上記定義「c シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体
3- 10
例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基 、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロォクチルメチル基、シクロ ノ-ルメチル基、シクロデシルメチル基、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルメチル基（ノルボ ル-ルメチル基）、ビシクロ [4. 4. 0]デシルメチル基 (デカリルメチル基)などがあげら れる。
[0040] 「C ァリール C アルキル基」とは、上記定義「C アルキル基」中の任意の水
6- 10 1 -6 1 -6
素原子を、上記定義「c ァリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベ ンジル基、 1 ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、フエネチル基、 1 ナフチ ルェチル基、 2—ナフチルェチル基などがあげられる。
[0041] 「5〜10員へテロアリール C アルキル基」とは、上記定義「C アルキル基」中の
1 -6 1 -6
任意の水素原子を、上記定義「5〜10員へテロアリール基」で置換した基を意味し、 具体例としては、フリルメチル基、チェ-ルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメ チル基、トリァゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ビラゾリルメ チル基、ォキサゾリルメチル基、イソォキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、 フラザニルメチル基、チアジアゾリルメチル基、ォキサジァゾリルメチル基、ピリジルメ チル基、ピラジュルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、トリアジ- ルメチル基、フリルェチル基、チェ-ルェチル基、ピロリルェチル基、イミダゾリルェ チル基、トリァゾリルェチル基、テトラゾリルェチル基、チアゾリルェチル基、ピラゾリル ェチル基、ォキサゾリルェチル基、イソォキサゾリルェチル基、イソチアゾリルェチル 基、フラザ-ルェチル基、チアジアゾリルェチル基、ォキサジァゾリルェチル基、ピリ ジルェチル基、ピラジュルェチル基、ピリダジ -ルェチル基、ピリミジニルェチル基、 トリアジ-ルェチル基などがあげられる。
[0042] 「5〜10員へテロアリール C アルキル基」の好適な例としては、フリルメチル基、
1 -6
チェニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ビラ ゾリルメチル基、ォキサゾリルメチル基、イソォキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチ ル基、ピリジルメチル基、ピリミジ -ルメチル基、フリルェチル基、チェ-ルェチル基、 ピロリルェチル基、イミダゾリルェチル基、チアゾリルェチル基、ピラゾリルェチル基、 ォキサゾリルェチル基、イソォキサゾリルェチル基、イソチアゾリルェチル基、ピリジル ェチル基、ピリミジ-ルェチル基をあげることができる。
[0043] 「3〜： LO員非芳香族へテロ環 C アルキル基」とは、上記定義「C アルキル基」
1 -6 1 -6
中の任意の水素原子を、上記定義「3〜10員非芳香族へテロ環式基」で置換した基 を意味し、具体例としては、アジリジ -ルメチル基、ァゼチジュルメチル基、ピロリジ- ルメチル基、ピベリジ-ルメチル基、ァゼパ-ルメチル基、ァゾ力-ルメチル基、ピぺ ラジュルメチル基、ジァゼパ-ルメチル基、ジァゾ力-ルメチル基、モルホリ-ルメチ ル基、チオモルホリニルメチル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニルメチル基、ォキシ ラニルメチル基、ォキセタニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロビラ二 ルメチル基、ジォキサニルメチル基、テトラヒドロチェ-ルメチル基、テトラヒドロチォピ ラ-ルメチル基、ォキサゾリジ-ルメチル基、チアゾリジ-ルメチル基、アジリジニルェ チル基、ァゼチジュルェチル基、ピロリジ -ルェチル基、ピベリジ-ルェチル基、ァ ゼパ-ルェチル基、ァゾ力-ルェチル基、ピペラジ-ルェチル基、ジァゼパ-ルェチ ル基、ジァゾ力-ルェチル基、モルホリニルェチル基、チオモルホリニルェチル基、 1 , 1ージォキソチオモルホリ-ルェチル基、ォキシラ-ルェチル基、ォキセタ-ルェチ ル基、テトラヒドロフリルェチル基、テトラヒドロビラ-ルェチル基、ジォキサ-ルェチル 基、テトラヒドロチェ-ルェチル基、テトラヒドロチォビラ-ルェチル基、ォキサゾリジ- ルェチル基、チアゾリジ-ルェチル基などがあげられる。
[0044] 「3〜10員非芳香族へテロ環 C アルキル基」の好適な例としては、ァゼチジュル
1 -6
メチル基、ピロリジ -ルメチル基、ピベリジ-ルメチル基、ァゼパ-ルメチル基、ピペラ ジ-ルメチル基、ジァゼパ-ルメチル基、モルホリ -ルメチル基、チオモルホリ -ルメ チル基、テトラヒドロフリルメチル基、ァゼチジニルェチル基、ピロリジ -ルェチル基、 ピベリジ-ルェチル基、ァゼパ-ルェチル基、ピペラジ-ルェチル基、ジァゼパニル ェチル基、モルホリ -ルェチル基、チオモルホリ-ルェチル基、テトラヒドロフリルェチ ノレ基をあげることができる。
[0045] 「C アルコキシ基」とは、上記定義「C アルキル基」の末端に酸素原子が結合し
1 -6 1 - 6
た基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基（ n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基（i プロポキシ基）、 2—メチルー 1 プロポキ シ基 (i—ブトキシ基）、 2—メチルー 2—プロポキシ基 (t—ブトキシ基）、 1 ブトキシ基 (n ブトキシ基）、 2—ブトキシ基 (s ブトキシ基）、 1 ペンチルォキシ基、 2—ペン チルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブトキシ基、 3—メチルー 1 ブトキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2, 2 ジメチ ルー 1 プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシル ォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ペンチルォキシ基、 3 メチル 2 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペン チルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基 、 3, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 2 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブトキシ基な どがあげられる。
[0046] 「C アルキルチオ基」とは、上記定義「C アルキル基」の末端に硫黄原子が結
1-6 1-6
合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1ープ ロピルチオ基 (n プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 (i プロピルチオ基）、 2— メチルー 1 プロピルチオ基 (iーブチルチオ基）、 2—メチルー 2—プロピルチオ基 (t ブチルチオ基）、 1 ブチルチオ基（n ブチルチオ基）、 2 ブチルチオ基（s ブ チルチオ基）、 1 ペンチルチオ基、 2 ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2— メチルー 1ーブチルチオ基、 3—メチルー 1ーブチルチオ基、 2—メチルー 2 ブチル チォ基、 3—メチルー 2 ブチルチオ基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピルチオ基、 1 へキシルチオ基、 2 へキシルチオ基、 3 へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチ ルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチルチオ基、 4ーメチルー 1 ペンチルチオ基、 2— メチルー 2 ペンチルチオ基、 3—メチルー 2 ペンチルチオ基、 4ーメチルー 2 ぺ ンチルチオ基、 2—メチルー 3 ペンチルチオ基、 3—メチルー 3 ペンチルチオ基、 2, 3 ジメチノレー 1ーブチノレチォ基、 3, 3 ジメチノレー 1ーブチノレチォ基、 2, 2 ジ メチルー 1ーブチルチオ基、 2 ェチルー 1ーブチルチオ基、 3, 3 ジメチルー 2— プチルチオ基、 2, 3 ジメチルー 2 プチルチオ基などがあげられる。
[0047] 「C アルケニルォキシ基」とは、上記定義「C アルケニル基」の末端に酸素原
3-6 3-6
子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 2—プロべ-ルォキシ基 (ァ リルォキシ基）、 2 ブテュルォキシ基、 3 ブテニルォキシ基、ペンテ-ルォキシ基 、へキセ-ルォキシ基などがあげられる。
[0048] 「C ァルケ-ルチオ基」とは、上記定義「C ァルケ-ル基」の末端に硫黄原子
3-6 3-6
が結合した基であることを意味し、具体例としては、具体例としては、 2—プロぺニル チォ基 (ァリルチオ基）、 2 ブテ-ルチオ基、 3 ブテ-ルチオ基、ペンテ-ルチオ 基、へキセ-ルチオ基などがあげられる。
[0049] 「C アルキニルォキシ基」とは、上記定義「C アルキニル基」の末端に酸素原 子が結合した基であることを意味し、具体例としては、 2—プロピ-ルォキシ基、 2— ブチュルォキシ基、 3—ブチュルォキシ基、ペンチ-ルォキシ基、へキシュルォキシ 基などがあげられる。
[0050] 「C アルキニルチオ基」とは、上記定義「C アルキニル基」の末端に硫黄原子
3-6 3-6
が結合した基であることを意味し、具体例としては、 2—プロピ-ルチオ基、 2—プチ 二ルチオ基、 3—プチ-ルチオ基、ペンチ-ルチオ基、へキシュルチオ基などがあげ られる。
[0051] 「C シクロアルコキシ基」とは、上記定義「C シクロアルキル基」の末端に酸素
3-10 3-10
原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブ トキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロへプチルォキシ 基、シクロォクチルォキシ基などがあげられる。
[0052] 「C シクロアルキルチオ基」とは、上記定義「C シクロアルキル基」の末端に
3-10 3-10
硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、 シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロへプチル チォ基、シクロォクチルチオ基などがあげられる。
[0053] 「C ァリールォキシ基」とは、上記定義「C ァリール基」の末端に酸素原子が
6-10 6-10
結合した基であることを意味し、具体例としては、フエノキシ基、 1 ナフトキシ基、 2— ナフトキシ基、インデュルォキシ基、ァズレニルォキシ基、ヘプタレ-ルォキシ基など があげられる。
[0054] 「C ァリールチオ基」とは、上記定義「C ァリール基」の末端に硫黄原子が結
6— 10 6— 10
合した基であることを意味し、具体例としては、フエ-ルチオ基、 1 ナフチルチオ基 、 2—ナフチルチオ基、インデニルチオ基、ァズレニルチオ基、ヘプタレ-ルチオ基 などがあげられる。
[0055] 「5〜 10員へテロアリールォキシ基」とは、上記定義「5〜 10員へテロアリール基」の 末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルォキシ基、 チェニルォキシ基、ピロリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、トリァゾリルォキシ基、チ ァゾリルォキシ基、ピラゾリルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イソォキサゾリルォキ シ基、イソチアゾリルォキシ基、フラザニルォキシ基、チアジアゾリルォキシ基、ォキサ ジァゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ビラジ-ルォキシ基、ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、トリアジニルォキシ基などがあげられる。
[0056] 「5〜10員へテロアリールチオ基」とは、上記定義「5〜10員へテロアリール基」の末 端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルチォ基、チェ 二ルチオ基、ピロリルチオ基、イミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、チアゾリルチオ 基、ビラゾリルチオ基、ォキサゾリルチオ基、イソォキサゾリルチオ基、イソチアゾリル チォ基、フラザ二ルチオ基、チアジアゾリルチオ基、ォキサジァゾリルチオ基、ピリジ ルチオ基、ピラジ二ルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、トリアジニル チォ基などがあげられる。
[0057] 「4〜 10員非芳香族へテロ環ォキシ基」とは、上記定義「4〜 10員非芳香族へテロ 環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、ァゼ チジュルォキシ基、ピロリジ -ルォキシ基、ピベリジ-ルォキシ基、ァゼパ-ルォキシ 基、ァゾカニルォキシ基、ピペラジニルォキシ基、ジァゼパニルォキシ基、ジァゾ力- ルォキシ基、モルホリニルォキシ基、チオモルホリニルォキシ基、 1, 1ージォキソチ オモルホリニルォキシ基、ォキセタニルォキシ基、テトラヒドロフリルォキシ基、テトラヒ ドロビラニルォキシ基、テトラヒドロチェ-ルォキシ基、テトラヒドロチォビラニルォキシ 基などがあげられる。
[0058] 「4〜10員非芳香族へテロ環チォ基」とは、上記定義「4〜 10員非芳香族へテロ環 式基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、ァゼチ ジニルチオ基、ピロリジニルチオ基、ピペリジニルチオ基、ァゼパ二ルチオ基、ァゾカ 二ルチオ基、ピペラジニルチオ基、ジァゼパニルチオ基、ジァゾ力二ルチオ基、ォキ セタニルチオ基、テトラヒドロフリルチォ基、テトラヒドロビラ二ルチオ基、テトラヒドロチ ェニルチオ基、テトラヒドロチォビラ二ルチオ基などがあげられる。
[0059] 「モノ C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上記定義「C
1 -6 1 アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ
- 6
基、 1 プロピルアミノ基 (n—プロピルアミノ基）、 2—プロピルアミノ基 (i—プロピルァ ミノ基）、 2—メチル 1—プロピルアミノ基 (i—ブチルァミノ基）、 2—メチル 2—プロ ピルアミノ基 (t ブチルァミノ基）、 1 ブチルァミノ基 (n ブチルァミノ基）、 2—ブチ ルァミノ基（s ブチルァミノ基）、 1 ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ぺ ンチルァミノ基、 2—メチルー 1ーブチルァミノ基、 3—メチルー 1ーブチルァミノ基、 2 ーメチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチルァミノ基、 2, 2 ジメチルー 1 —プロピルアミノ基、 1—へキシルァミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ 基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 4ーメチ ルー 1 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 2 ペン チルァミノ基、 4ーメチルー 2 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 3 ペンチルァミノ基、 3—メチルー 3 ペンチルァミノ基、 2, 3 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 3, 3 ジメ チルー 1ーブチルァミノ基、 2, 2—ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2—ェチルー 1 ブチルァミノ基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチルァミノ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチル アミノ基などがあげられる。
[0060] 「モノー C シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上記定
3-10
義「c シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピル
3-10
アミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、シク 口へプチルァミノ基、シクロォクチルァミノ基などがあげられる。
[0061] 「モノ— C ァリールアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上記定義「C
6-10 6 ァリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フエ-ルァミノ基、 1—ナフ 一 10
チルァミノ基、 2—ナフチルァミノ基、インデュルアミノ基、ァズレニルァミノ基、ヘプタ レニルァミノ基などがあげられる。
[0062] 「モノー 5〜10員へテロアリールアミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、上 記定義「5〜10員へテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリル アミノ基、チェ-ルァミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルァミノ基、トリァゾリルアミノ基 、テトラゾリルァミノ基、チアゾリルァミノ基、ビラゾリルァミノ基、ォキサゾリルァミノ基、 イソォキサゾリルァミノ基、イソチアゾリルァミノ基、フラザニルァミノ基、チアジアゾリル アミノ基、ォキサジァゾリルァミノ基、ピリジルァミノ基、ピラジュルァミノ基、ピリダジ- ルァミノ基、ピリミジニルァミノ基、トリアジ-ルァミノ基などがあげられる。
[0063] 「モノ一 5〜 10員へテロアリールアミノ基」の好適な例としては、フリルアミノ基、チェ -ルァミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルァミノ基、チアゾリルァミノ基、ビラゾリルァ ミノ基、ォキサゾリルァミノ基、イソォキサゾリルァミノ基、イソチアゾリルァミノ基、ピリジ ルァミノ基、ピリミジニルァミノ基をあげることができる。
[0064] 「モノ— 4〜： LO員非芳香族へテロ環ァミノ基」とは、アミノ基中の 1個の水素原子を、 上記定義「4〜10員非芳香族へテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては 、ァゼチジュルァミノ基、ピロリジ -ルァミノ基、ピベリジ-ルァミノ基、ァゼパ-ルアミ ノ基、ァゾ力-ルァミノ基、ピぺラジュルァミノ基、ジァゼパ-ルァミノ基、ジァゾ力-ル アミノ基、モルホリニルァミノ基、チオモルホリニルァミノ基、 1, 1ージォキソチオモル ホリニルァミノ基、ォキセタ-ルァミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基、テトラヒドロビラ- ルァミノ基、テトラヒドロチェ-ルァミノ基、テトラヒドロチォビラ-ルァミノ基などがあげ られる。
[0065] 「モノ一 4〜10員非芳香族へテロ環ァミノ基」の好適な例としては、ピロリジニルアミ ノ基、ピベリジ-ルァミノ基、ァゼパ -ルァミノ基、ピぺラジュルァミノ基、ジァゼパ-ル アミノ基、モルホリニルァミノ基、チオモルホリニルァミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基 をあげることができる。
[0066] 「ジー C アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の 2個の水素原子を、それぞれ同一の
1 -6
または異なる、上記定義「c アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、
1 - 6
N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジ— n—プロピルアミノ 基、 N, N—ジ— i—プロピルアミノ基、 N, N—ジ— n—ブチルァミノ基、 N, N—ジ— i ーブチルァミノ基、 N, N—ジ— s—ブチルァミノ基、 N, N—ジ— t—ブチルァミノ基、 N—ェチルー N—メチルァミノ基、 N—n—プロピル—N—メチルァミノ基、 N—i—プ 口ピル—N—メチルァミノ基、 N—n—ブチルー N—メチルァミノ基、 N—i—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— s—ブチルー N—メチルァミノ基、 N— tーブチルー N—メチ ルァミノ基などがあげられる。
[0067] 以下に、上記一般式 (I)で示される、本発明に係る化合物における各置換基につ いて説明する。
[0068] [R1の意義]
R1は、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒素原子 が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式— NRlla Rllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、同一または異なって、水素原子、 C アルキル基、 C
1 - 6
アルケニル基、 c アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基、 5
3-6 3-6 3- 10 6- 10
〜： L0員へテロアリール基または 4〜： L0員非芳香族へテロ環式基を意味する。ただし 、 Rllaおよび Rllbは、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。）を意味する。
ただし、 R1は、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
R1の好適な例としては、式
[化 5]
Figure imgf000032_0001
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。）で表される基、式
[化 6]
Figure imgf000032_0002
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基 、スルホニル基または式— NRZ— (式中、 Rzは、水素原子または C アルキル基を
1 -6
意味する。）で表される基を意味する。）で表される基 (ただし、上記式 (Π)および式 (I II)で表される基は、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。）または式— NRlleRlld (式中、 Rlleは、水素原子または C アルキ
1 -6 ル基を意味する。 Rlldは、 C アルキル基または式
1 -6
[化 7]
Figure imgf000032_0003
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル 基、スルホニル基または式— NRZ1—（式中、 RZ1は、水素原子または C アルキル
1 -6 基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、 Rlldは 、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）で 表される基があげられる。
R1のより好適な例としては、ァゼチジン— 1—ィル基、ピロリジン— 1—ィル基、ピぺ リジン一 1—ィル基、ァゼパン一 1—ィル基、ピぺラジン一 1—ィル基、ジァゼパン一 1 ーィル基、モルホリン 4ーィル基、チオモルホリン 4ーィル基、 1, 1ージォキソチ オモルホリン— 4—ィル基または式— NRlleRllf (式中、 Rlleは、水素原子または C
1 -6 アルキル基を意味する。 Rmは、 C アルキル基、ピロリジン— 3—ィル基、ピベリジ
1 - 6
ン 3—ィル基、ピぺリジン 4—ィル基またはテトラヒドロピラン 4—ィル基を意味 する。ただし、 R は、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい。）で 表される基 (ただし、上記各基は、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していて もよい。）があげられる。
R1のさらに好適な例としては、ァゼチジン一 1—ィル基、ピロリジン一 1—ィル基、ピ ペリジン 1ーィル基、ピぺラジン 1ーィル基、ジァゼパン 1ーィル基、モルホリン —4—ィル基 (ただし、上記各基は、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有してい てもよい。）または式— NRllgRllh (式中、 Rllgは、水素原子またはメチル基を意味す る。 Rllhは、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ピロリジン— 3—ィル基、ピぺリジン— 3— ィル基、ピぺリジンー4 ィル基またはテトラヒドロピランー4 ィル基を意味する。た だし、 Rllhは、下記置換基群 fから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される 基があげられる。
R1の特に好適な例としては、ァゼチジン— 1—ィル基、ピロリジン— 1—ィル基、ピ ペリジン 1 ィル基もしくはピぺラジン 1 ィル基 (ただし、ァゼチジン 1ーィル 基は、下記置換基群 gから選ばれる置換基を有していてもよぐピロリジン— 1—ィル 基、ピぺリジン 1ーィル基およびピぺラジン 1 ィル基は、下記置換基群 gから選 ばれる置換基を有する。）または式—N (CH 1" (式中、 R1"は、 n—プロピル基、 n
3
ブチル基、ピロリジンー3—ィル基またはピぺリジンー4 ィル基を意味する。ただ し、 R1"は、下記置換基群 hから選ばれる置換基を有する。）で表される基があげられ る。
R1の最も好適な例としては、ァゼチジン— 1—ィル基、ピロリジン— 1—ィル基、ピぺ リジン 1 ィル基またはピぺラジン 1 ィル基 (ただし、ァゼチジン 1 ィル基は 、下記置換基群 g—1から選ばれる置換基を有していてもよぐピロリジン— 1—ィル基 、ピぺリジン 1ーィル基およびピぺラジン 1 ィル基は、下記置換基群 g—lから 選ばれる置換基を有する。）、ジメチルァミノ基を有するァゼチジン 1ーィル基、ジメ チルァミノ基を有するピロリジン 1ーィル基、ジメチルァミノ基を有するピぺリジン 1—ィル基、式— N (CH )Rllj (式中、 Rlljは、 1—メチルビペリジン— 4—ィル基また
3
は 1ーェチルビペリジンー4 ィル基を意味する。）で表される基、下記置換基群 g— 2から選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ァゼチジン— 1—ィル基、下記置換基群 g —2から選ばれる置換基を有するピロリジン— 1—ィル基、下記置換基群 g— 2から選 ばれる置換基を有するピぺリジン— 1—ィル基または式— N (CH )Rllk (式中、 R k
3
は、 1ーメチルビペリジン 4ーィル基、 1ーェチルビペリジンー4ーィル基、 3 （ジメ チルァミノ）プロピル基または 1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ピぺリジン 4ーィル 基を意味する。）で表される基があげられる。
また、 R1の最も好適な例としては、 [2— (ジメチルァミノ)ェチル]ピぺラジン— 1—ィ ル基、 4 ピロリジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [ (ジメチルァミノ)メチル] ピぺリジン 1ーィル基、 4 ァゼチジン 1 ィルピペリジン 1ーィル基、 4 [3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]ピぺリジン 1ーィル基、 4一（4ーメチルピぺ ラジン 1 ィル）ピぺリジン 1ーィル基、 4一（1ーメチルビペリジン 4 ィル）ピ ペラジン 1ーィル基、 4一（1 メチルァゼチジン 3 ィル）ピぺラジン 1ーィル 基、 4— (ジメチルァミノ）ピぺリジン— 1—ィル基、 4— (ァゼチジン— 1—ィルメチル） ピぺリジン— 1—ィル基、 4— (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン— 1—ィル基、 ( 3S)— 3—（ジメチルァミノ）ピロリジン— 1—ィル基、（3R) - 3- (ジメチルァミノ）ピロ リジン 1ーィル基、ァゼチジン 1ーィル基、ピロリジン 1ーィル基、モルホリン— 4ーィル基、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 3 ヒドロキシァゼチジン 1ーィル 基、 1, 3，—ビアゼチジン 1，ーィル基、 3—(ヒドロキシメチル)ァゼチジン 1ーィ ル基、 3 （ジメチルァミノ）ァゼチジン 1ーィル基、 3 [ (ジメチルァミノ)メチル]ァ ゼチジン 1ーィル基、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 4 （ヒドロキシメチル） ピぺリジン一 1—ィル基、（3R)— 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、（3S)— 3 ヒ ドロキシピロリジン— 1—ィル基、 3— (ァゼチジン— 1—ィルメチル）ァゼチジン— 1 ィル基、 3— (2—ジメチルアミノアセトキシ)ァゼチジン一 1—ィル基、メチル（1—メチ ルビペリジンー4 ィル）アミノ基、（1ーェチルビペリジン 4 ィル）（メチル）アミノ基 、 [3 （ジメチルァミノ)プロピル] (メチル)アミノ基または { 1 [2 （ジメチルァミノ） ェチル]ピぺリジンー4ーィル } (メチル)ァミノ基があげられる。
[0069] [置換基群 aの意義]
置換基群 aは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基およびォキ ソ基力 なる群を意味する。
[0070] [置換基群 bの意義]
置換基群 bは、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C シ
1-6 2-6 2-6 3-10 クロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族
6-10
ヘテロ環式基、 C アルコキシ基、 C ァルケ-ルォキシ基、 C アルキ-ルォキ
1-6 3-6 3-6
シ基、 C シクロアルコキシ基、 C ァリールォキシ基、 5〜 10員へテロアリールォ
3-10 6-10
キシ基、 4〜： L0員非芳香族へテロ環ォキシ基、 C アルキルチオ基、 C ァルケ-
1-6 3-6 ルチオ基、 C アルキニルチオ基、 C シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ
3-6 3-10 6-10
基、 5〜： L0員へテロアリールチオ基、 4〜： L0員非芳香族へテロ環チォ基および式 T1— T2— T3 (式中、 T1は、単結合または C アルキレン基を意味する。
1-6
τ2は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式—c(=o)—o—で表され る基、式 o c(=o)—で表される基、式 SO 2— O—で表される基、式 O— S
O一で表される基、式 NRT1—で表される基、式 C ( = 0)— NRT1—で表される
2
基、式 NRT1— C ( = 0)—で表される基、式 SO— NRT1—で表される基または
2
式 NRT1— SO—で表される基を意味する。
2
T3は、水素原子、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1 -6 3-6 3-6 3-10 シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜10員非
6-10
芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、水素原子または C アルキル基を意味する。 )で表される基力もなる群を意
1-6
味する。
ただし、置換基群 bに記載の各基は、下記置換基群 Cから選ばれる置換基を有して いてもよい。 [0071] [置換基群 cの意義]
置換基群 cは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基、ォキソ基、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、
1-6 2-6 2-6 3-10
C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 C
6-10 1 アルコキシ基、 c アルキルチオ基、モノー C アルキルアミノ基およびジー C
-6 1-6 1-6 1-6 アルキルアミノ基力 なる群を意味する。
[0072] [置換基群 dの意義]
置換基群 dは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ホルミル基、ォキソ 基、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C
1-6 3-10 1-6
アルキルアミノ基、ジ— C アルキルアミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、
1-6 1-6
ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、ジァゼパ-ル基および式— τ4— τ5 (式中、 τ4は、 カルボ-ル基またはスルホ -ル基を意味する。
τ5は、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基
1-6 3-10
、ピベリジ-ル基、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基
1-6 1-6
またはジ C アルキルアミノ基を意味する。 )で表される基力もなる群を意味する。
1-6
ただし、置換基群 dに記載の各基は、水酸基、 C アルキル基、ジ—C アルキル
1-6 1-6 アミノ基、ァゼチジニル基またはピロリジ-ル基を有して 、てもよ 、。
[0073] [置換基群 eの意義]
置換基群 eは、メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジ- ル基、ピベリジ-ル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群 eに記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチ ジニル基、ピロリジ -ル基またはピペリジニル基を有して 、てもよ 、。
[0074] [置換基群 fの意義]
置換基群 fは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基 、ジェチルァミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基およびピペラジニル基を意味す る。
ただし、置換基群 fに記載の各基は、メチル基またはジメチルァミノ基を有していて ちょい。 [0075] [置換基群 gの意義]
置換基群 gは、ジメチルァミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基 、ピペラジ-ル基、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ァゼチジン— 1 ーィルメチル基、ピロリジン 1ーィルメチル基およびピぺリジン 1 ィルメチル基を 意味する。
ただし、置換基群 gに記載の各基は、メチル基またはジメチルァミノ基を有していて ちょい。
[0076] [置換基群 g— 1の意義]
置換基群 g— 1は、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピペラジ-ル 基、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ァゼチジン— 1—ィルメチル基 、ピロリジン— 1—ィルメチル基およびピぺリジン— 1—ィルメチル基を意味する。 ただし、置換基群 g—1に記載の各基は、メチル基またはジメチルァミノ基を有して いてもよい。
[0077] [置換基群 g— 2の意義]
置換基群 g— 2は、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセ トキシ基を意味する。
[0078] [置換基群 hの意義]
置換基群 hは、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチ ルァミノプロピル基および 1 メチルァゼチジン 3 ィル基を意味する。
[0079] [R2および R3の意義]
R2および R3は、水素原子を意味する。
[0080] [R4、 R5、 R6および R7の意義]
R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 シァノ基、トリフルォロメチル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-
1-6 2-6 2-6 ル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキル
1-6 1-6 1-6 アミノ基、式—CO— R12 (式中、 R12は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C 了
1 -6 1-6 ルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基またはジー C アルキルアミノ基
1-6 1-6
を意味する。）で表される基を意味する。 R4、 R5、 R6および R7の好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル
1 -6 基、 C アルコキシ基またはトリフルォロメチル基があげられる。
1 -6
R4、 R5、 R6および R7のより好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子または C
1 -6 アルキル基があげられる。
R4、 R5、 R6および R7のさらに好適な例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子 またはメチル基があげられる。
R4、 R5、 R6および R7は、 1)全て水素原子である場合、 2)全て水素原子以外の置 換基である場合、 3)水素原子または水素原子以外の置換基である場合の!/、ずれで もよいが、好適には R4、 R5、 R6および R7のうち、 2ないし 4個が水素原子である。 なお、式
[化 8]
R3
R。
で表される基の好適な例としては、式
[化 9]
Figure imgf000038_0001
で表される基または式
[化 10]
Figure imgf000038_0002
で表される基があげられる。
[0081] [R8の意義]
R8は、水素原子または C アルキル基を意味する。
1 -6
R8の好適な例としては、水素原子があげられる。
[0082] [R9の意義]
R9は、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒素原子 が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式— NRlla Rllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記定義と同意義を意味する)で表される基で表され る基を意味する。
ただし、 R9は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
R9の好適な例としては、モノ一 C アルキルアミノ基、モノ一 C シクロアルキル
1 - 6 3- 10
アミノ基、モノ一 C ァリールアミノ基、モノ一 5〜10員へテロアリールアミノ基または
6- 10
モノ— 4〜10員非芳香族へテロ環ァミノ基があげられる (ただし、 R9は、上記置換基 群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、。 )。
R9のより好適な例としては、モノー C シクロアルキルアミノ基またはモノー C
3- 10 6 - 10 ァリールァミノ基があげられる（ただし、 R9は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 b 力 選ばれる置換基を有していてもよい。 ) o
R9のさらに好適な例としては、モノ一 C シクロアルキルアミノ基またはモノ一 C
3- 10 6- 1 ァリールァミノ基があげられる（ただし、 R9は、下記置換基群 も選ばれる置換基を
0
有していてもよい。 ) o
[置換基群 i]
ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、シァノ基、 C アルキル基および C アルコキ
1 -6 1 - 6 シ基。
R9の特に好適な例としては、シクロペンチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、シク 口へプチルァミノ基、フエニルァミノ基があげられる（ただし、 R9は、上記置換基群 ら選ばれる置換基を有していてもよい。 ) o
R9の最も好適な例としては、上記置換基群 ゝら選ばれる置換基を有して 、てもよ V、フエ-ルァミノ基があげられる。
[0083] [nの意義]
nは、 1ないし 2の整数を意味する。
nの好適な例としては、 1である。
[0084] [Xの意義]
Xは、式— C (R1G) = (式中、 R1Gは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C アル
1-6 キル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、式—CO— R12 (式中、 R12は、上記
2-6 2-6
定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原 子を意味する。
Xの好適な例としては、式— C (R1C)a) = (式中、 R1C)aは、水素原子、ハロゲン原子ま たはシァノ基を意味する。 )で表される基または窒素原子があげられる。
Xのより好適な例としては、式—CH =で表される基または窒素原子があげられる。
[0085] 一般式 (I)における好ましいィ匕合物として、
Figure imgf000040_0001
R2、 R3、 R
R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Xおよび nの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた 化合物をあげることができる。
[0086] 一般式 (I)における化合物の具体例としては、実施例に記載の化合物のほか、以 下に例示する化合物をあげることができるが、本発明は実施例に記載の化合物およ び以下の例示化合物に限定されるものではない。
(1) N— (4— { [2— ( { [ ( 1— ethylpiperidin— 4— yl) (jnethyl) amino] carbonyl} ammo pyndin— 4— yl] oxy }— 2— f morophenyl)— ―、4— fmorophenyl) c yclopropane— 1 , 1— dicarboxamide、
(2) N— (4— { [2— ( { [ ( 1— ethylpiperidin— 4— yl) (methyl) amino] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N'― (4― f luorophenyl) cyclopropane — 1 , 1— die arb oxamide、
( 3) N— { 2— fluoro 4 [ (2— { [ (4 methyl 1 , 4― diazepan— 1— yl) carbo nyl] ammo } pyridin— 4— yl) oxy」 p nenyl }— N — (4— fluoropnenyl) cyclopro pane— 1, 1— die arb oxamide、
(4) N— (4— f luorophenyl)— N，— { 2— fluoro— 4— [ (2— { [ (3— pyrrolidin - 1— ylazetidin— 1— yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl } cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
( 5) N— { 2— fluoro 4 [ (2— { [ (4 methylpip erazin— 1— yl) carbonyl] ami no } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl}— N5― (,4― fluorophenyl) cyclopropane— 1 ， 1— dicarboxamide、
(6) N- [4- ({2- [ ({4- [2- (dimethylamino) ethyl]— 1, 4— diazepan - 1 —yl} carbonyl) amino] pyridin— 4—yl} oxy)— 2— fluorophenyl]― N '— phen ylcyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(7) N— (4— { [2— ({ [3— (dimethylamino) azetidin— 1— yl] carbonyl} amino ) pyridin— 4— yl] oxy}— 2— fluorophenyl)— N，― {4― fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(8) N— (4— { [2— ({ [3— (dimethylamino) azetidin— 1 yl] carbonyl} amino ) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide、
(9) N— (4— { [2— ({ [3— (dimethylamino) azetidin— 1 yl] carbonyl} amino ) pyridin— 4— yl] oxy}— 2— fluorophenyl)— N，― phenylcyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide、
( 10) N— [ 2— fluoro— 4— ( { 2— [ ( { methyl [ 1— ( 1— methylazetidin— 3— yl) p ip eridin— 4— yl] amino } carbonyl) amino ] pyridin— 4— yl} oxy) phenyl]― N， ― phenylcyclopropane― 1 , 1— dicarboxamide、
(11) N- (2— fluoro— 4 { [2—（{ [4 ( 1 - methylazetidin - 3 - yl) piperazin — 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― phenylcyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(12) N- (4 -fluorophenyl) N， 一 （4 { [2—（{ [4 ( 1 - methylazetidin - 3 ― yl) piperazin— 1— yi」 car oonyl } ammo ) pyridin— 4— yl] oxy } pnenyi) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
( 13 ) N— ( 2— fluoro 4 { [2— ({ [ (1 methylpip eridin— 4— yl) amino ] carb onyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4― fluorophenyl) cyclopr ylp, cclouroalleI I dicarboxamidei II
ylyyylylyu})u}),) nocarbonlamlno:Tldln:lox:JlenlN:fluoro:Jlenliii -ll I Il
ypyppy () ({〔 ({〔()22N2fluoro^2methl3mortlolinlrol—
xamiae
lylyypl,u ()2 f luoroujlenlN4: f loroujlenl cclorouane11 dicartslj 11 I I 111
yy py yy ()〔({〔.) u })21N2azetidin1lcarbonl aminoridinl ox -I || 11 I I
tsxamlde
Figure imgf000042_0001
¾, oane11 dicarboxamide 11 ( 23 ) N— [ 2— fluoro一 4一 （ { 2— [ ( { methyl [ 3—（4一 methylpiperazin一 1一 yl) propyl」amino_f carDonyl) amino]pyriam— 4— yl}oxy) phenyl]— N ― (4— flu orophenyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
( 24) N—（4一 fluorophenyl) 一 N， 一 [ 2— fluoro一 4一 （ { 2— [ (pyrrolidin一 1一 ylcarbonyl) ammoj pyridm— 4— yl} oxy) phenyl] cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
( 25 ) N— ( 2— fluoro— 4— { [ 2— ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin— 4— yl) ami no] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，— 2— thienylcyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(26) N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin - 4 - yl) ami no] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N， 一 1， 3— thiazol— 2— ylcyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(27) N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin - 4 - yl) ami no] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― ( 5— methylisoxaz ol― 3— yl) cyclopropane—1, 1 die arb oxamide
(28) N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin - 4 - yl) ami no] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― ( 3― methylisoxaz ol― 5— yl) cyclopropane—1, 1 die arb oxamide
(29) N— {2— fluoro 4 ( 2— { [ (4 hydroxypiperidin 1 yl) carbonyl] a mmo } pyriam— 4— yl) oxy] phenyl}— N ― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(30) N— {2— fluoro— 4 [ (2— { [ (4― methoxypiperidin― 1 yl) carbonyl] a mmo } pyridm— ^±— yl) oxy] phenyl }— N '― (4— fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
( 31 ) N— { 2— fluoro— 4— [ (2— { [ (3— hydroxyazetidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N '― (4— fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(32) N— {2— fluoro— 4 [ (2— { [ (3— methoxyazetidin— 1 yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(33) N- (2— fluoro— 4 { [2—（{ [ (2— methoxyethyl) (methyl) amino] carb onyl } ammo ) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N — (4— fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(34) N- (2— fluoro— 4— { [2— ({ [4— (3 - hydroxyazetidin - 1 - yl) piperidi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
( 35 ) N— ( 2— fluoro— 4— { [ 2— ( { [methyl (tetrahydro— 2H— pyran— 4— yl) amino] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluorophe nyl) cyclopropane— 1， 1— die ar b o xamide
( 36 ) N—（ 2— fluoro 4 { [ 2—（ { [methyl ( 1 methylpiperidin 3— yl) ami no」carbonyl}ammo) pyridin— 4— yl」oxy}phenyl)— N ― (4― fluorophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(37) N— [4 ( { 2 - [ ( { 3 - [ (dimethylamino) methyl] piperidin - 1 - yl} carb onyl) amino ] pyridin— 4— yl } oxy) phenyl]— N，一 (4― fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(38) N— [4 ( { 2 - [ ( { 3 - [ (dimethylamino) methyl] pyrrolidin- 1 -yl} carb onyl) amino ] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，一 (4— fluorophe nyl) cyclopropane— 1， 1— die ar b o xamide
( 39 ) N—（ 2— fluoro 4 { [ 2—（ { [methyl ( 1 methylpyrrolidin 3— yl) ami no」carbonyl}ammo) pyridin— 4— yl」oxy}phenyl)— N ― (4― fluorophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(40) N— {2— fluoro— 4 [ (2— { [ ( 3― hydroxypyrrolidin― 1 yl) carbonyl] ammo } pyriam— 4— yl) oxy] phenyl}— N ― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(41 ) N— { 2— fluoro 4 [ (2— { [ (3— methoxypyrrolidin 1 yl) carbonyl] ammo } pyriam— 4— vl) oxy] phenyl}— N ― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(42) N— {4— [ (2— { [ (3, 4― dihydroxypyrrolidin― 1 yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy]— 2— f luorophenyl }— N，一 (4― f luorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide、
(43 ) N— { 2— fluoro— 4— [ (2— { [ (3— hydroxy— 4— methoxypyrrolidin - 1 ― yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― f luoropheny 1) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(44) N— {4— [ (2— { [ (3， 4― dimethoxypyrrolidin― 1 yl) carbonyl] amino} pyridin— 4— yl) oxy]— 2— f luorophenyl }— N，一 (4― f luorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide、
(45 ) N— { 2— fluoro 4 [ (2— { [ (3— hydroxypiperidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― f luorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(46) N— {2— fluoro— 4 [ (2— { [ ( 3― methoxypiperidin― 1 yl) carbonyl] a mmo } pyriam— 4— yl) oxy] phenyl}— N ― (4― f luorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide、
(47) N— (4— { [2— ({ [3— (dime thy lamino) piperidin— 1— yl] carbonyl} ami no) pyridin— 4— yl] oxy}— 2— f luorophenyl)— N'― (4― f luorophenyl) cyclo propane— 1， 1— die arb oxamide
一般式 (I)における化合物のより好適な具体例としては、以下に示す化合物をあげ ることがでさる。
(1) N— [4— ({2— [ ({4— [2— (Dimethy lamino) ethyl] piperazin 1 yl } car bonyl) amino ] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— f luorophenyl]— N，― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(2) N- (2— Fluoro— 4 { [2— ( { [methyl ( 1 - methylpiperidin - 4 - yl) amin o ] c arb onyl } amino ) pyridin— 4— y 1] oxy } phenyl)— N，― (4― f luorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
( 3) N— (4— Fluorophenyl)— N，— { 2— fluoro— 4— [ ( 2— { [ (4— pyrrolidin - 1— ylpiperidin— 1— yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl} cyclop ropane— 1, 1— dicarboxamide、
(4) N— [4 ( { 2— [ ( {4 [ (Dimethylamino) methyl] piperidin 1 yl} carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(5) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin— 1—ylpiperidin— 1 yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy]— 2— fluorophenyl }— N，一 (4― fluorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide、
(6) N- [4 ({2- [ ({4- [3— (Dimethylamino) azetidin- 1 - yl] piperidin - 1—yl} carbonyl) amino] pyridin 4 yl } oxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4 ― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1— dicarboxamide、
(7) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (4— methylpiperazin— 1—yl) piperidi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(8) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4 ( 1― methylpiperidin— 4— yl) piperazi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(9) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [4 ( 1 - methylazetidin - 3 - yl) piperazin — 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N'― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(10) N— (4— { [2— ({ [4— (Dimethylamino) piperidin— 1—yl] carbonyl} ami no) pyridin— 4— yl] oxy}— 2— fluorophenyl)— N'― (4― fluorophenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide、
(11) N- (4- { [2- ({ [4 (Azetidin- 1 -ylmethyl) piperidin- 1 -yl] carbo nyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy }— 2— fluorophenyl)— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(12) N- (4 -Fluorophenyl)一 N，一（2—fluoro—4— { [2—（{ [4一 (pyrrolidin — 1— ylmethyl) piperidin— 1—yl] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy }phe nnyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiee aarrbb ooxxaammiiddee
((1133)) NN-- ((44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33SS)) 33—— ((DDiimmee tthhyy llaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1144)) NN——（（44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33RR)) 33—— ((DDiimmee tthhyy llaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammmmoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))――]] SSii ―― ((,,44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
(( 1155 )) NN—— (( 22—— FFlluuoorroo 44 {{ [[ 22—— (( {{ [[mmeetthhyyll (( 11―― mmeetthhyyllppiippeerriiddiinn 44 yyll)) aammii nnoo]] ccaarrbboonnyyll }} aammmmoo)) ppyvrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyv}} pphheennyyll))—— NN ―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000047_0001
((1166)) NN—— ((22—— FFlluuoorroo—— 44—— {{ [[22—— (({{ [[44 ((44— mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11— yyll)) ppiippeerriidd iinn—— 11—— yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一— pphheennyyllccyyccll oopprrooppaannee—— 11,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee^^
((1177)) NN-- [[44-- (({{22-- [[ (({{44-- [[33-- ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) aazzeettiiddiinn—— 11 yyll]]ppiippeerriiddiinn ―― 11——yyll}} ccaarrbboonnyyll)) aammiinnoo]] ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll }} ooxxyy))—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll]]—— NN，，一一 pp hheennyyllccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiee aarrbb ooxxaammiiddee
((1188)) NN-- ((44-- {{ [[22-- (({{ [[ ((11 --EEtthhyyllppiippeerriiddiinn--44--yyll)) ((mmeetthhyyll)) aammiinnoo]] ccaarrbboonnyy 11 }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000047_0002
(19) N— [4— ({2— [ (Azetidin 1 ylcarbonyl) amino] pyridin 4 yl} oxy) — 2— fluorophenyl]— N '— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arb o xamide^
( 20) N— (4— Fluorophenyl)— N，一 [ 2— fluoro— 4— ( { 2— [ (pyrrolidin— 1— ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) phenyl] cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
( 21 ) N— { 2— Fluoro— 4— [ (2— { [ (3— hydroxyazetidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide^ (22) N- [4- ({2- [ (1, 3， -Biazetidin- 15 -ylcarbonyl) amino] pyridin -4 — yl}oxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide、
(23) N- (2— Fluoro— 4 { [2—（{ [3— (hydroxymethyl) azetidin— 1 yl]ca rbonyl } ammo pyridin— 4— yl] oxy } pnenyl)— N ― (4― f luoropnenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(24) N— (4— { [2— ({ [3— (Dimethylamino) azetidin— 1— yl] carbonyl} amin o) pyridin— 4— yl] oxy }— 2— fluorophenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(25) N— [4 ({2- [ ({3 - [ (Dimethylamino) methyl] azetidin- 1 -yl}carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
( 26) N— { 2— Fluoro 4 [ (2— { [ (4 hydroxypiperidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide^
(27) N- (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (hydroxymethyl) piperidin - 1 - yl] c arbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (,4― fluorophenyl) cycl opropane— 1, 1— dicarboxamide^
(28) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [ (3R) - 3-hydroxypyrrolidin- l -yl]ca rbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(29) N—（2— Fluoro— 4 { [2—（{ [ (3S)— 3— hydroxypyrrolidin— 1 yl]car bonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(30) N— [4— ({2— [ (Azetidin— 1 ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) —2， 5— difluorophenyl]— N5— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arboxamide、
(31) N- {2, 5-Difluoro-4- [ (2 - { [ (3 -hydroxy azetidin - 1 - yl) carbon yl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— fluorophenyl) cycloprop
Figure imgf000049_0001
(32) N- (2, 5— Difluoro— 4一 { [2—（{ [4一（4一 methylpiperazin— 1一 yl) pi periam— 1— yl」carbonyl}amino) pyridm— 4— yl]oxy}phenyl)— N，― (4— fi uorophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(33) N [2, 5 -Difluoro -4- ( { 2 - [ ( { 3 - [ (dime thy lamino) methyl] azeti din— 1—yl} carbonyl) amino] pyridin— 4— yl} oxy) phenyl]— N，― (4— fluoro phenyl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide、
(34) N- (2, 5 - Difluoro - 4 - { [ 2 - ( { [methyl ( 1 - methylpip eridin - 4 - yl ) amino] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(35) N— {4— [ (2— { [3— (Azetidin- 1 -ylmethyl) azetidin- 1 -ylcarbonyl ] amino } pyridin— 4— yl) oxy]—2， 5― difluorophenyl }— N，一 (4— fluorophe nyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(36) N- (2, 5-Difluoro-4- { [2- ({ [3 （hydroxymethyl) azetidin— l—y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(37) N- {2, 5— Difluoro— 4 [ (4 { [ (3— hydroxy azetidin— 1 yl) carbon yl] amino } pyrimidin— 6— yl) oxy] phenyl}— N'― (4― fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(38) N— [4一（{4一 [ ({3 - [ (Dimethylamino) methyl] azetidin- 1 -yl}carbo nyl) amino] pyrimidin— 6— yl } oxy)—2， 5― difluorophenyl]— N，― (4— fluo rophenyl) cyclopropane— 1， 1— die ar b oxamide
(39) N- (2, 5 -Difluoro -4 - { [4- ({ [3 （hydroxymethyl) azetidin— l—y 1] carbonyl} amino) pyrimidin— 6—yl] oxy} phenyl)— N，― (4― fluorophenyl ) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(40) N- (2, 5 - Difluoro - 4 - { [4 - ( { [methyl ( 1 - methylpip eridin - 4 - yl ) amino] carbonyl} amino) pyrimidin— 6—yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluoro pphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee——11,, 11—— ddiiccaarrb oooxxaammiidaee、
((4411)) NN—— ((22,, 55―― DDiiff lluuoorroo—— 44—— {{ [[44—— (({{ [[44 ((44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11—— yyll)) ppii ppeerriiddiinn— 11 yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriimmiiddiinn—— 66— yyll]] ooxxyy}} pphheennyyll))—— NN，，―― ((44 ―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee―― 11 ,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4422)) NN—— ((44—— {{ [[22—— (({{ [[44—— ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppiippeerriiddiinn—— 11——yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammii nnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy}}―― 22,, 55―― ddiiff lluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4433)) NN—— {{22,, 55— DDiiff lluuoorroo— 44—— [[ ((22—— {{ [[ ((44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn―― 11— yyll)) ccaarrbboonn yyll]] aammiinnoo }} ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一一 ((44―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprroopp
Figure imgf000050_0001
(44) N {2， 5— Dif luoro— 4— [ (2— { [ (4― hydroxypiperidin― 1 yl) carbo nyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— f luorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide、
(45) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin— 1 ylpiperidin— 1 yl) carbonyl] amin o } pyridin 4 y 1) oxy] oxy } 2 , 5― dif luorophenyl }— N，一 (4 fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(46) N- (2, 5 - Dif luoro - 4 - { [ 2 - ({ [3— (2-dimethylaminoacetoxy) aze tidin—1—yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluo rophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
(47) N- (2, 5 - Dif luoro - 4- { [2- ({ [ (3S) - 3 - hy dr oxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― f luorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(48) N- (2, 5— Difluoro— 4— { [2— ({ [ (3R) - 3 - hydroxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― f luorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
なお、「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載さ れた置換基力 任意に選択される 1な！、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、ことを意 味する。 [0089] [一般製造方法]
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。ただし、本 発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
[0090] [製造方法 1]中間体（lm)および（In)の製造方法
[製造方法 1— A] 2—アミノビリジンまたは 6 -アミノビリミジン誘導体とフエノールとの カツプリングを経由する中間体（ lm)および（In)の製造方法
[化 11]
R3
-0 ΛΝ'人 r2 da)
[工程 1A- 1 ]
Figure imgf000052_0001
(式中、 L1は、脱離基を意味する。 R1(nは、 C アルキル基またはベンジル基を意味 する。 R は、 C アルキル基、ベンジル基または 2— (トリメチルシリル)ェチル基を 意味する。 "は、 C アルキル基を意味する。 Pは、ァミノ基の保護基を意味する。 その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。 ) 化合物（la)としては、例えば 4 -トロピコリン酸エステル、 4 クロ口ピコリン酸エス テル、 6—クロ口ピリミジン— 4—カルボン酸エステルなどがあげられる。 4— -トロピコ リン酸エステルおよび 4 クロ口ピコリン酸エステルは、市販の 4 -トロピコリン酸お よび 4—クロ口ピコリン酸のエステル化反応によって得ることができる。 6—クロ口ピリミ ジン— 4—カルボン酸エステルのうち、 6—クロ口ピリミジン— 4—カルボン酸メチルェ ステノレは、 Ukr. Kihm. Zh. , 1982, Vol. 48, p. 67に記載されている（CAS No . 6627— 22— 1)。また、 6 クロ口ピリミジン一 4—カルボン酸エステルは、 J. Heter ocycl. Chem. , 1, 130 (1964)に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物（Id)としては、例えば 2 アミノー 4 クロ口ピリジン、 4 アミノー 6 クロ口 ピリミジンなどの市販品があげられる。また、化合物（Id)は、化合物（la)を出発原料 として、以下のく工程 1A—1 >、く工程 1Α—2>およびく工程 1Α—3 >を経由し て製造することもできる。
化合物（If)としては、例えば p—メチルァミノフエノール スルフェートなどの巿販品 があげられる。
化合物（le)は、化合物（If)の式 R8 NH—で表される基を保護することにより得る ことができる。一般的なァミノ基の保護反応を用いることができる。例えば、化合物（If )とェチノレ クロロホノレメート、メチノレ クロロホノレメート、ベンジノレ クロロホノレメート、ジ
— t ブチル ジカーボネートまたは無水トリフルォロ酢酸などとの反応により、化合 物（le)を得ることができる。
化合物（lg)としては、例えば 4—ァセトアミドフエノール、 N— (4—ヒドロキシフエ- ル）ホルムアミド、 4— (N—t—ブトキシカルボ-ルァミノ）フエノール、 4—トリフルォロ ァセトアミドフヱノールなどの市販品があげられる。
化合物（lh)としては、例えば 4 -トロフエノール、 2 クロ口一 4 -トロフエノール 、 2 フルオロー 4 -トロフエノール、 3 フルオロー 4 -トロフエノール、 3—メチ ルー 4 -トロフエノールなどの市販品があげられる。
化合物（li)としては、例えば 4—ァミノフエノール、 4—アミノー 3—クロ口フエノール ヒドロクロリド、 4 ァミノ一 2, 5 ジメチルフエノール、 4 ァミノ一 2, 6 ジクロロフ ェノール、 5 アミノー 2 ヒドロキシベンゾ-トリルなどの市販品があげられる。 また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
<工程 1A— 1 >
本工程は、化合物（la)カゝら化合物（lb)を得る工程である。塩基を用いた加水分 解反応などを用いることができる。塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水 酸化リチウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、ェタノ ール、水などを用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応 時間は 10分から 30時間である。
<工程 1A— 2>
本工程は、化合物（lb)の化合物（lc)への転位反応の工程である。化合物（lb)に アジ化ジフエ-ルホスホリルおよびトリェチルァミン存在下、式 R1G2—OHで表される アルコールを反応させると化合物（lc)を得ることができる。 R1G2の好適な例としては、 t—ブチル基、ベンジル基、 2— (トリメチルシリル)ェチル基などがあげられる。溶媒は 、 t—ブタノール、ベンジルアルコールのほ力、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メ チルピロリドン、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の 温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 1A— 3 >
本工程は、化合物（lc)力も脱力ルバメート反応によりィ匕合物（Id)を得る工程であ る。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、具体的には例えば、塩酸、トリフルォロ 酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩 基を用いる脱保護反応、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドなどを用いる脱保護 反応などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロ フラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から 加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 1A— 4> <工程 1A— 6 > <工程 1A— 7> <工程 1A— 9 > <工程 1A— 10 >
本工程は、化合物（Id)と化合物（le)、 (If)ゝ (lg)、（lh)または（li)とのカツプリ ング反応により、それぞれ化合物（lj)、 (In) , (lk) , (11)または（lm)を得る工程で ある。溶媒としては、 N—メチルピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、 2—エトキシエタノール、クロ口ベンゼンなどを用いることができる。反応系 内に、塩基または酸をカ卩えても良ぐ具体的には例えばトリェチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなど の無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は 室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 1A— 5 >
本工程は、化合物（lj)の脱保護により化合物（In)を得る工程である。通常アミノ基 の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。具体的には例えば、塩酸、トリフ ルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの 無機塩基を用いる脱保護反応、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドなどを用いる 脱保護反応などが適用できる。また、保護基がベンジルォキシカルボニル基であり、 かつ 、
Figure imgf000055_0001
R6、 R7および R1C)が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない 場合は、ノ ラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応によ る脱保護反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度 は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 1A— 8 >
本工程は、化合物（lk)の脱保護により化合物（lm)を得る工程である。 <工程 1A — 5 >と同様の条件を用いることができる。
く工程 1A—11 >
本工程は、化合物（11)のニトロ基を還元し、化合物（lm)を得る工程である。一般 的に利用される-トロ基力 アミノ基への還元反応に用いられる条件、具体的には例 えば、鉄—塩ィ匕アンモ-ゥム、もしくは鉄—酢酸などによる還元が適用できる。 R4、 R5 、 R6、 R7および R1C>が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、水 酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を触媒とした接触水素添加反応なども用いるこ とができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、 N, N—ジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温 度であり、反応時間は 10分から 30時間である。 く工程 1A—12 >
本工程は、化合物（lm)のアルキル化により、化合物（In)を得る工程である。アル デヒドまたはケトンとの還元的ァミノ化反応により、水素原子を C アルキル基へと変
1 -6
換することができる。この際還元剤として、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができ、溶媒として、メタノール、テトラヒドロ フラン、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどを用いることができる。
また、 Tetrahedron, 47 (16) , 2683 (1991)に記載の、ベンゾトリァゾーノレ誘導 体を経由してこれを水素化ホウ素ナトリウムなどで還元する方法なども用いることがで きる。具体的には例えば、化合物（lm)と 1— (ヒドロキシメチル）—1H—ベンゾトリア ゾールとの反応により得られる、ベンゾトリァゾールー 1ーィルメチルァ-リン誘導体を 水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、 R8Gカ チル基である化合物（In)を得るこ とができる。ベンゾトリアゾール—1—ィルメチルァ-リン誘導体を得る工程では、溶 媒として、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールと N, N— ジメチルホルムアミド、酢酸、水との混合溶媒などを用いることができる。反応温度は 5°Cから加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。水素化ホウ 素ナトリウムによる還元の工程では、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノ ールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールと N, N—ジメチルホルム アミドとの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は 5°Cから加熱還流の温 度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 1A—13 >
本工程は、化合物（lk)のアルキルィ匕によりィ匕合物（lj)を得る、 (lj)の別途製造方 法である。炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ハロゲンィ匕アルキルな どを反応させて、化合物（lj)を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱還流 の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
[製造方法 1— B]ピリジン— 2 カルボン酸エステルまたはピリミジン 6 カルボン 酸エステルとフエノール誘導体とのカップリングを経由する、中間体（1χ)の製造方法
[化 12]
Figure imgf000057_0001
(式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
<工程 1B— 1><工程 1B— 2><工程 1B— 3><工程 1B— 4><工程 1B— 5> 本工程は、化合物（la)と化合物（If)、（lg)、（le)、（li)または（lh)とのカツプリ ング反応により、それぞれィ匕合物（lo)、（lp)、 (Is) , (lr)または（lq)を得る工程で ある。 <工程 1A—4 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1B— 6 >
本工程は、化合物（lo)のアミノ基を保護し、化合物（Is)を得る工程である。一般的 なァミノ基の保護反応を用いることができる。具体的には例えば、ェチル クロ口ホル メート、メチノレ クロ口ホルメート、ベンジル クロ口ホルメート、ジ一 t—ブチル ジカー ボネート、無水トリフルォロ酢酸などとの反応を用いることができる。反応系内に、塩 基を加えてもよぐピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機 塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いること ができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、水、ジォキサンなどを用いること ができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時 間である。
く工程 1Β— 7>
本工程は、化合物（lp)をアルキル化し、化合物（Is)を得る工程である。 <工程 1 A— 13 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1B— 8 >
本工程は、化合物（lr)をアルキル化し、化合物（lo)を得る工程である。 <工程 1A — 12 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 1Β— 9 >
本工程は、化合物（lr)のアミノ基を保護し、化合物（lp)を得る工程である。 <工程 1B-6 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1B—10>
本工程は、化合物（lq)の-トロ基を還元し、化合物（lr)を得る工程である。くェ 程 1A— 11 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 1B—11 >
本工程は、化合物（lps) (ィ匕合物（lps)は、 [製造方法 1 B]に記載の化合物（lp )および化合物（Is)を意味する。）から化合物（It)を得る工程である。く工程 1A—1 >と同様の方法を用いることができる。 く工程 1B—12>
本工程は、化合物（It)力も化合物（lu)を得る工程である。く工程 1A— 2 >と同様 の方法を用いることができる。
く工程 1B—13 >
本工程は、化合物（ lu)の 2箇所の保護基「R1G2— O— C ( = O)—」および「P」を脱 保護し、化合物（lx)を得る工程である。保護基の種類に応じて、塩酸、トリフルォロ 酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩 基を用いる脱保護反応、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドなどを用いる脱保護 反応、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による 脱保護反応などを適宜組み合わせて行うことにより、化合物（lx)を得ることができる
<工程 IB— 14> <工程 IB— 16 >
本工程は、化合物（ lu)の 2箇所の保護基「R1G2— O— C ( = O)—」および「P」のう ち、 1箇所のみを脱保護し、それぞれィ匕合物（lv)または（lw)を得る工程である。 2 箇所の保護基「R1C>2— O— C ( = 0)—」と「P」が異なる場合にのみ適用できる。具体 的には例えば、式 R1C)2— O— C ( = 0)—で表される基が 2— (トリメチルシリル)ェトキ シカルボ-ル基であり、 Pがべンジルォキシカルボ-ル基の場合、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドによる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応に より、 1箇所の保護基のみを選択的に脱保護することができる。
く工程 1B—15 >
本工程は、化合物（lv)を脱保護し、化合物（lx)を得る工程である。く工程 1A—5 >に記載の方法を用いることができる。
く工程 1B—17>
本工程は、化合物（lw)を脱保護し、化合物（lx)を得る工程である。 <工程 1A— 5 >に記載の方法を用いることができる。
[製造方法 2] 4位と、 2位または 6位にそれぞれ脱離基 L1および L2を有するピリジンま たはピリミジン誘導体 (2a)力もの、中間体（11)、（lm)、 (lk) (lj)、（In)の別途製 造方法 [化 13]
し2人 N人 R 2
Figure imgf000060_0001
(11) (1m) (1k) (1j) (1n)
(式中、 L2は、脱離基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
化合物（2a)としては、例えば 4, 6—ジクロロピリミジン、 2—クロ口一 4—二トロピリジ ン、 2, 4—ジクロロピリジンなどの市販品があげられる。また、化合物（2a)は、市販品 から公知の方法で製造することもできる。
く工程 2— 1 > <工程 2— 2> <工程 2— 3 > <工程 2— 4> <工程 2— 5 > 本工程は、化合物（2a)と化合物（lh)、（li)、（lg)、（le)または（If)とのカツプリ ングにより、それぞれィ匕合物（2b)、（2c)、 (2d) , (2e)または（2f)を得る工程である。 (2a)においては、 L1は L2より反応性の高い置換基が好ましい。具体的には例えば、 L1は-トロ基、 L2は塩素原子の組み合わせなどがこれに相当する。本工程には、く 工程 1A— 4 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 6 >
本工程は、化合物（2b)のニトロ基を還元し、化合物（2c)を得る工程である。一般 的に利用される、ニトロ基力 アミノ基への還元反応に用いられる条件を用いることが できる。具体的には例えば、鉄—塩ィ匕アンモ-ゥム、または鉄—酢酸などによる還元 などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の 温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 2— 7 >
本工程は、化合物（2c)のアミノ基を保護し、化合物（2d)を得る工程である。 <ェ 程 1B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 8 >
本工程は、化合物（2d)をアルキル化し、化合物（2e)を得る工程である。 <工程 1 A— 13 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 9 >
本工程は、化合物（2f)のアミノ基を保護し、化合物（2e)を得る工程である。 <工程 1B-6 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 10>
本工程は、化合物（2c)をアルキル化し、化合物（2f)を得る工程である。 <工程 1A — 12 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 1 I X工程 2— 12> <工程 2— 13 > <工程 2— 14> <工程 2— 15 > 本工程は、化合物（2b)、（2c)、 (2d) , (2e)または（2f)の脱離基 L2をァミノ基に変 換し、それぞれ化合物（11)、（lm)、 (lk) , (lj)または（In)を得る工程である。本ェ 程は、封管中で、例えばアンモニア エタノール溶液などを用いて行うことができる。 反応温度は加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 100時間である。
[製造方法 3]式 (XI)で表される中間体の製造方法
[化 14]
Figure imgf000061_0001
(式中、 Ryaは 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒素 原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式—N RllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記定義と同意義を意味する)で表される基 (た だし、 R9aは、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有してい てもよい。なお、 R9a中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含ま れる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その 他各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
[化 15]
Figure imgf000062_0001
(2f) (3h)
(式中、 R1 は、 C アルキル基またはベンジル基を意味する。その他各記号は、上
1-6
記定義と同意義を意味する。 )
化合物（3a)としては、例えば 1 エトキシカルボ-ルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド、 1ーメトキシカルボ-ルシクロプロパンカルボキシリック ァシド、 1一べンジ ルォキシカルボ-ルシクロブタンカルボキシリック ァシド、 1 エトキシカルボ-ルシ クロブタンカルボキシリック ァシドなどがあげられる。
化合物（3b)としては、例えば 1 クロ口カルボ-ルシクロプロパンカルボキシリック ァシド ェチルエステル、 l クロ口カルボニルシクロブタンカルボキシリック ァシド ェチルエステルなどがあげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
<工程 3— 1 >
本工程は、化合物（3a)と式 R9a— Hで表されるァミンまたはその塩との縮合反応に より、化合物（3c)を得る工程である。カルボン酸とァミンの一般的な縮合反応を用い ることができる。具体的には例えば、溶媒として、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラ ヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボ-ルジイミダゾール、ジシクロへキシル カルボジイミド、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩 、 (1H- 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシ）（トリ（ジメチルァミノ））ホスホ -ゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。トリェチルァミンなどの 有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反 応時間は 10分から 30時間である。
<工程 3— 2 >
本工程は、化合物（3b)と式 R9a— Hで表されるァミンまたはその塩との縮合反応に より、化合物（3c)を得る工程である。溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、テ トラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができる。トリェチルァミンなどの有機 塩基を適宜用いることもできる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時 間は 10分から 30時間である。
<工程 3— 3 >
本工程は、化合物（3c)カゝら化合物（3d)を得る工程である。塩基を用いた加水分 解反応を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウムなどを用いることができる 。なお、 R1 がべンジル基で、かつ R9a上に置換基として塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子などを含まない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とした接 触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水 、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルなどを用いることがで きる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間であ る。 <工程 3— 4 >
本工程は、化合物（lmn) (化合物（lmn)は、上記 [製造方法 1 A]に記載の化 合物（lm)およびィ匕合物（In)を意味する。 )と化合物（3d)の縮合反応により、化合 物 (XI)を得る工程である。縮合剤として、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド 塩酸塩、（1H— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）（ トリ（ジメチルァミノ） )ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることがで きる。トリェチルァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラ ヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は 0°C から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 3— 5 > <工程 3— 6 > <工程 3— 10>
本工程は、化合物（lw)、 (lor) (ィ匕合物（lor)は、上記 [製造方法 1 B]に記載の 化合物（lo)およびィ匕合物（lr)を意味する。以下、同じ。）または（2f)より、それぞれ 化合物（3e)、（3f)または（3h)を得る工程である。く工程 3—4 >と同様の方法を用 いることがでさる。
<工程 3— 7 >
本工程は、化合物（3f)力 化合物（3g)を得る工程である。く工程 1A—1 >と同様 の方法を用いることができる。
<工程 3— 8 >
本工程は、化合物（3g)の化合物（3e)への転位反応の工程である。 <工程 1A— 2 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 3— 9 >
本工程は、化合物（3e)の脱保護により化合物 (XI)を得る工程である。 <工程 1A — 5 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 3— 11 >
本工程は、化合物（3h)の脱離基 L2をァミノ基に変換し、化合物 (XI)得る工程であ る。く工程 2—11 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 4] [製造方法 3]における各種中間体合成の別法 (1)
[化 16]
Figure imgf000065_0001
(2f) (4g) (4 ) (3h)
(式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
<工程 4— 1 > <工程 4— 4> <工程 4— 7> <工程 4— 10>
本工程は、化合物（lmn)、（lw)、（lor)または（2f)と化合物（3a)との縮合反応に より、それぞれィ匕合物 (4a)、（4c)、（4e)または (4g)を得る工程である。く工程 3— 4 >と同様の方法を用いることができる。 - く工程 4 2><工程 4 5><工程 4 8><工程 4 11>
本工程は、化合物 (4a)、（4c)、（4e)または (4g)力 それぞれィ匕合物 (4b)、 (4d) 、（4f)または (4h)を得る工程である。く工程 1A—1>と同様の方法を用いることが できる。ただし、く工程 4— 5>およびく工程 4— 8>においては、ピリジン 2位または ピリミジン 4位のアミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保護されな ヽ条件で、脱 保護を行う。具体的には例えば、 R1G1または R1G2が C アルキル基または 2— (トリメ
1-6
チルシリル)ェチル基で、 R1 がべンジル基の場合、接触水素添加反応を行うことで
、化合物 (4d)または (4f)を得ることができる。
く工程 4 3><工程 4 6><工程 4 9><工程 4 12>
本工程は、化合物 (4b)、（4d)、（4f)または (4h)と、式 R9a— Hで表されるアミンま たはその塩との縮合反応により、それぞれィ匕合物 (XI)、（3e)、（3f)または（3h)を得 る工程である。く工程 3— 1 >と同様の方法を用いることができる c
[製造方法 5] [製造方法 3]における各種中間体合成の別法 (2)
[化 17]
Figure imgf000066_0001
(3h)
(式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
<工程 5— 1 >
本工程は、化合物（3d)と化合物（lfi) (化合物（lfi)は、上記 [製造方法 1 A]に 記載の化合物（If)およびィヒ合物（li)を意味する。 )の縮合反応により、化合物（5a) を得る工程である。く工程 3— 4 >と同様に行うことができる。 く工程 5— 2 > <工程 5— 3 > <工程 5— 4> <工程 5— 5 >
本工程は、化合物（la)、 （lc)、 （Id)または（2a)と化合物（5a)とのカップリング反 応により、それぞれィ匕合物（3f)、 （3e)、 （XI)または（3h)を得る工程である。く工程] A— 4 >と同様に行うことができる。
[製造方法 6]式 (ΧΠ)で表される中間体の製造方法
[化 18]
Figure imgf000067_0001
(Xll)
(式中、 Rlaは、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式 — NRllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記定義と同意義を意味する)で表される基 (ただし、 Rlaは上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して ヽ てもよい。なお、 Rla中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含ま れる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その 他各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
[化 19]
Figure imgf000067_0002
(式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
く工程 6— 1 > <工程 6— 2> <工程 6— 3 > <工程 6— 4> <工程 6— 5 >
本工程は、化合物（11)、（lm)、 (lk)ゝ (lj)または（In)力 それぞれィ匕合物（6a) 、（6b)、 (6c) , (6(1)または（66)を得るェ程でぁる。例ぇば、式八1：ー0じ（=0)—じ1 で表される化合物（式中、 Arは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基および-トロ基 力も選ばれる置換基を 1または 2個有して 、てもよ 、フエ二ル基を意味する。 )などを 用いて、化合物（11)、（lm)、 (lk) , (lj)または（In)を力ルバミン酸エステル誘導体 とした後、ァミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（11)、 (lm )、（lk)、 (lj)または（In)に力ルバメート誘導体、イソシァネート誘導体を反応させ、 対応するゥレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロ口ホルム、トルエン 、 N—メチルピロリドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ口べ ンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることも できる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ ム、水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱 還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
なお、上記工程後、 Rla上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反 応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、 加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。具体的には例えば、 化合物（11)、 (lk)または（lj)とケトンまたはアルデヒドを有するァミンとを反応させた 後、さらにァミンとの還元的ァミノ化反応により、 Rla上にアミン側鎖を導入する方法な どが当てはまる。この際還元剤としてシァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。溶媒としては、メタノール、テトラヒドロ フラン、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどを用いることができる。あるいは、化合物（11 )、（lk)または（lj)とエステルを有するァミンとを反応させて得られる化合物のエステ ル部分を、含水エタノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな どの塩基によりエステルを加水分解した後、縮合剤を用いてアミド誘導体に変換する こともできる。この際溶媒として、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど を用いることができる。縮合剤としては 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド 塩酸塩、（1H— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）（トリ（ ジメチルァミノ））ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェートを使うことができる。反応温 度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 6— 6 >
本工程は、化合物（6a)の還元により、化合物（6b)を得る工程である。 <工程 1A - 11 >と同様に行うことができる。
<工程 6— 7 >
本工程は、化合物（6b)のアミノ基を保護し、化合物（6c)を得る工程である。 <ェ 程 1B— 6 >と同様に行うことができる。
く工程 6— 8 >
本工程は、化合物（6c)のアルキルィ匕により、化合物（6d)を得る工程である。 <ェ 程 1A— 13 >と同様に行うことができる。
<工程 6— 9 >
本工程は、化合物（6d)の脱保護により、化合物（6e)を得る工程である。 <工程 1 A— 5 >と同様に行うことができる。
く工程 6— 10>
本工程は、化合物（6b)のアルキルィ匕により、化合物（6e)を得る工程である。 <ェ 程 1A—12>と同様に行うことができる。
[製造方法 7]式 (I)で表される本発明の化合物の製造方法
[化 20]
Figure imgf000069_0001
(式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
[化 21]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
(式中、各記号は上記定義と同意義を意味する。 )
<工程 7— 1 >
本工程は、化合物（7a)、すなわち上記中間体 (XI)から本発明の化合物 (I)を得る 工程である。
1) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれな 、場合 式 Ar— OC ( = 0)—CIで表される化合物（式中、 Arは、上記定義と同意義を意味す る。）を用いて、化合物（7a)を力ルバミン酸エステル誘導体とした後、ァミンと反応さ せて、本発明の化合物 (I)を得ることができる。または、化合物（7a)に力ルバメート誘 導体、イソシァネート誘導体を反応させ、本発明の化合物 (I)に変換することもできる 。溶媒としては、クロ口ホルム、トルエン、 N—メチルピロリドン、 N, N—ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ベンゼンなどを用いることができる。また、これら の溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には 例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基を用いる ことができる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30 時間である。
2) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合 これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護すること により、本発明の化合物 (I)を得ることができる。
3)また、これらの工程の後に、 Rlaまたは R9a上の置換基変換を行うため、上記 [製造 方法 6]の <工程 6— 1 >に記載の方法と同様に、一般に用いられて 、る酸化反応、 還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解 反応などを適宜行うこともできる。
<工程 7— 2 >
本工程は、化合物（7b)、すなわち上記中間体 (ΧΠ)力 本発明の化合物 (I)を得 る工程である。
1) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれな 、場合 (方法 1)化合物（7b)と化合物（3d)の縮合反応により、本発明の化合物 (I)を得るこ とができる。縮合剤としては、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジ イミド 塩酸塩、（1H— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）（トリ（ジメチル ァミノ））ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。トリェチ ルァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱還 流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 2)Rla、 R9aまたは R1Gにアルコキシカルボ-ル基が含まれない場合、化合物（7 b)と化合物（3a)とを縮合反応させた後、得られた化合物の R1C>3を脱保護し、次いで ァミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、本発明の化合物 (I)を得ることがで きる。
化合物（7b)と化合物（3a)との縮合反応では、縮合剤として 1ーェチルー 3—（3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（1H— 1, 2, 3 ベンゾトリアゾール 1 ィルォキシ）（トリ（ジメチルァミノ） )ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェートな どを用いることができる。トリェチルァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。 溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミドなどを用いることができ る。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 30時間である R1Udの脱保護では、塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。
ァミンまたはその塩との縮合反応では、カルボン酸とァミンの一般的な縮合反応を 用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、 N, N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキ シルカルボジイミド、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩 酸塩、（1H— 1, 2, 3—ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシ）（トリ（ジメチルァミノ））ホ スホ -ゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。トリェチルァミンな どの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は 0°C力 加熱還流の温度であり 、反応時間は 10分から 30時間である。
2) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護 することにより、本発明の化合物 (I)を得ることができる。
3)また、これらの工程の後に、 Rlaまたは R9a上の置換基変換を行うため、上記 [製造 方法 6]の <工程 6— 1 >に記載の方法と同様に、一般に用いられて 、る酸化反応、 還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解 反応などを適宜行うこともできる。
<工程 7— 3 >
本工程は、化合物（Id)力 化合物（7c)を得る工程である。く工程 6— 1 >と同様 に行うことができ、例えば、式 Ar— OC ( = 0)—CIで表される化合物（式中、 Arは、 上記定義と同意義を意味する。）などを用いて、化合物（Id)を力ルバミン酸エステル 誘導体とした後、ァミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（Id )に力ルバメート誘導体、イソシァネート誘導体を反応させ、対応するゥレア誘導体に 変換することもできる。溶媒としては、クロ口ホルム、トルエン、 N—メチルピロリドン、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロ口ベンゼンなどを用いることが できる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いること もでき、具体的には例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどの 無機塩基を用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時 間は 10分から 30時間である。
<工程 7— 4 >
本工程は、化合物（7c)から本発明の化合物 (I)を得る工程である。
1) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれな 、場合 化合物（7c)と化合物（5a)とのカップリング反応により、本発明の化合物 (I)を得る ことができる。く工程 1A— 4>と同様に行うことができ、溶媒としては、 N—メチルピロ リドン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 2—エトキシエタノール、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸をカ卩えても良く 、具体的には例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩 、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
2) Rlaまたは R9aに水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護 することにより、本発明の化合物 (I)を得ることができる。
3)また、本工程の後に、 Rlaまたは R9a上の置換基変換を行うため、上記 [製造方法 6 ]の<工程 6— 1 >に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反 応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応など を適宜行うこともできる。
[製造方法 8]上記中間体（Id)のうち、 Xが式— C (R1C)b) =で表される基である場合 の各中間体の製造方法
[化 22]
L3 L3
R CN R■
NH2 H2NW2 [工程 8- 1 ] H2NW Ϊ22 [工程 8-2] H2N N R2 [工程 8-3] H2N人 N
8a 8b 8c
[工程 8-9]
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0001
(8e) (8k) (8m) (式中、 L3は塩素原子または臭素原子を意味する。 X1Cnは、塩素原子、臭素原子ま たはヨウ素原子を意味する。 R1C)bは、ハロゲン原子、シァノ基、 C アルキル基、 C
1-6 2- ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基または式— CO— R12 (式中、 R12は、上記定義と
6 2-6
同意義を意味する。 )で表される基を意味する。 R1CMは、 C アルキル基を意味する
1-6
。 R1Geは、水素原子または C アルキル基を意味する。 R1M、 R1Ggおよび R1Ghは、同
1-4
一または異なって水素原子または C アルキル基を意味する力 R1M、 R1Ggおよび R
1-4
1Ghの炭素数の和は 0以上 4以下である。 R1C)kは、 C アルキル基を意味する。その他
1-6
各記号は、上記定義と同意義を意味する。 )
<工程 8— 1 >
本工程は、化合物（8a)の 5位をクロ口化、ブロモ化またはョードィ匕し、化合物（8b) を得る工程である。例えばヨウ素、 N—ョードスクシンイミド、臭素、 N—ブロモスクシン イミド、 N—クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いることができる。溶媒として は例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ァセト 二トリルを用いることができる。反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、反応時間 は 10分力 48時間である。
<工程 8— 2 >
本工程は、化合物（8b)の X1Cnをシァノ基に変換し、化合物（8c)を得る工程である 。シァノ化を行う際、 L3と X1。1の組み合わせとしては、 L3が塩素原子のときは X1。1はョ ゥ素原子または臭素原子が好ましぐ L3が臭素原子のときは X1Cnはヨウ素原子が好ま しい。例えばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム (Π)などのパラジウム触媒存在下、化合物（8b)に対して 0. 5当量から 0. 6当量のシアン化亜鉛、あるいは化合物（8b)に対して 1. 0当量から 1. 2当量のシアンィ匕カリウムまたはトリメチルシリルシア-ドを用いる。溶媒としては例え ば、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジォキサン、テトラヒドロフランを用いることができる 。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 10時間である。 <工程 8— 3 >
本工程は、化合物（8c)力 化合物（8d)を得る工程である。炭酸カリウムなどの無 機塩基と過酸ィ匕水素水により加水分解する方法などを用いることができる。溶媒とし てジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は o°cから加熱還流温度 であり、反応時間は 10分から 10時間である。また、 Tetrahedron Lett. , 41,374 7 (2000)に記載の、ポタシゥム トリメチルシラノレート存在下、トルエン、テトラヒドロ フランなどの溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。反応時間は 10分 力 60時間である。
<工程 8— 4 >
本工程は、化合物（8b)力も化合物（8e)を得る工程である。ジクロロビス（トリフ - ルホスフィン）パラジウム（Π)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0)などの パラジウム触媒存在下、（1—エトキシビニル)トリブチルチンなどを反応させる方法を 用いることができる。反応液中にリチウム クロライドなどの塩を添加しても良い。溶媒 として、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどを用 いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分か ら 60時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、 Tetrahedron, 53 (14) , 5159 (1997 )があげられる。
<工程 8— 5 >
本工程は、化合物（8b)力 化合物（8f)を得る工程である。ジクロロビス（トリフ - ルホスフィン)パラジウム (Π)などのパラジウム触媒存在下、一酸ィ匕炭素と式 R1M—0 Hで表されるアルコールを反応させる方法を用いることができる。反応液中にトリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基を添カ卩してもよい。溶媒として、式 d—OHで表されるアルコール、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N —メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温 から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 60時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、 Tetrahedron Lett. , 25 (51) , 5939 (1984)があげられる。
く工程 8— 6 >
本工程は、化合物（8b)力も化合物（8g)を得る工程である。ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム (Π)などのパラジウム触媒存在下、化合物（8b)とアセチレン 誘導体を反応させることにより、化合物（8g)を得ることができる。反応系内に、トリエ チルァミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基を添加し てもよい。また、一価のハロゲン化銅を共存させてもよい。溶媒として、テトラヒドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジォキサン、 1, 2—ジメトキ シェタン、トルエン、ベンゼン、ァセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は室 温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 60時間である。
<工程 8— 7 >
本工程は、化合物（8b)力も化合物（8h)を得る工程である。ジクロロビス（トリフ - ルホスフィン)パラジウム (Π)などのパラジウム触媒存在下、化合物（8b)とトリアルキ ルビ-ルチン誘導体を反応させることにより、化合物（8h)を得ることができる。反応系 内に、へキサメチルホスホラミドなどを添加してもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用い ることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分から 6 0時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、 Tetrahedron, 53 (14) , 5159 (1997 )があげられる。
く工程 8— 8 >
本工程は、化合物（8b)力 化合物（8k)を得る工程である。 Bull. Chem. Soc. Jp n. , 67 (8) , 2329 (1994)に記載の、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム (Π)などのパラジウム触媒およびギ酸ナトリウム存在下、一酸化炭素を反応させる 方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応 温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10分力も 60時間である。
<工程 8— 9 >
本工程は、化合物（8b)カゝら化合物（8m)を得る工程である。 J. Org. Chem. , 66 (20) , 605 (2001)に記載の、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)な どのパラジウム触媒存在下、アルキルマグネシウムハライドと塩ィ匕亜鉛 (II)より調製し た試薬を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフランなど を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は 10 分力、ら 60時間である。また、 Tetrahedron Lett. , 37 (14) , 2409— 2412 (1996 )に記載の、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)などのパラジウム触媒 存在下、テトラアルキルチンを反応させる方法なども用いることができる。溶媒として、 トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反 応時間は 10分から 60時間である。
なお、上記く工程 8— 1 >からく工程 8— 9 >と同様の反応は、 [製造方法 1]から [ 製造方法 7]に記載した各種中間体力 の、ピリジン 5位 (R1C>)の置換基変換反応に おいても適宜応用することができる。
[0099] 「脱離基」としては、通常、有機合成上脱離基として知られて 、る基であれば 、かな る基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子などのハロゲン原子；ニトロ基；メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基、エタンスルホ-ルォキシ基などのアルキルスルホ -ルォキシ基；ベン ゼンスルホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ-ルォキシ基などのァリールスルホ-ル ォキシ基；ァセトキシ基、トリフルォロアセトキシ基などのアルカノィルォキシ基などが あげられる。
[0100] ァミノ基の保護基としては、通常、有機合成上ァミノ基の保護基として知られて 、る 基であれば!/、かなる基でもよく特に限定されな 、が、具体的には例えばホルミル基、 ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオ-ル基、フエ-ルァセ チル基、フエノキシァセチル基、チェニルァセチル基などの置換または非置換のァシ ル基；例えば t ブトキシカルボ-ル基などのアルコキシカルボ-ル基；例えばべンジ ルォキシカルボ-ル基、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ル基などの置換または非 置換のベンジルォキシカルボ-ル基；例えばメチル基、 t—ブチル基、 2, 2, 2—トリク ロロェチル基などの置換または非置換のアルキル基;例えばトリチル基、 4—メトキシ ベンジル基、 4 -トロベンジル基、ジフエ-ルメチル基などの置換べンジル基；例え ばビバロイルォキシメチル基などのアルキルカルボ-ルォキシアルキル基；例えばトリ メチルシリル基、 t -ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチ ルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、 t ブチルジメチルシリ ルメトキシメチル基、 t ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などのアルキルシリル アルコキシアルキル基などをあげることができる。
[0101] これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など 常法により行うことができる。
[0102] 水酸基の保護基としては、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られて!/ヽる 基であれば!/、かなる基でもよく特に限定されな 、が、具体的には例えばトリメチルシリ ル基、 t ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル基;テトラヒドロビラニル基;例え ばべンジル基、 4—メトキシベンジル基、 2, 4 ジメトキシベンジル基、 2 -トロベン ジル基、 4 -トロベンジル基、トリチル基などの置換または非置換のベンジル基;例 えばァリル基などのアルケニル基；例えばホルミル基、ァセチル基などのァシル基な どがあげられる。
[0103] これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など 常法により行うことができる。
[0104] カルボキシル基の保護基としては、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基とし て知られて!/、る基であれば 、かなる基でもよく特に限定されな 、が、例えばメチル基 、ェチル基、 i—プロピル基、 t—ブチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2, 2—トリクロロェ チル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチ ル基、 i ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例えばブチリルォキシメチル 基、ビバロイルォキシメチル基などのァシルォキシメチル基；例えば 1ーメトキシカル ボ-ルォキシェチル基、 1 エトキシカルボ-ルォキシェチル基などのアルコキシ力 ルポ-ルォキシェチル基；例えばべンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 2 -トロべ ンジル基、 4 -トロベンジル基などの置換または非置換のベンジル基などをあげる ことができる。
[0105] これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など 常法により行うことができる。
[0106] なお、上記記載の保護基のほ力、 Greeneら著" Protective Groups in Organic Synth esis"、第 3版、 JOHN WILEY & SONS, INC.に記載の保護基を用いることもできる。 [0107] 以上が本発明に係る化合物 (I)の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の 製造における出発原料、各種試薬は、塩または水和物あるいは溶媒和物を形成して いてもよぐいずれも出発原料、用いる溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異な り、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな い。
[0108] 本発明に係る化合物 (I)が遊離体 (フリー体)として得られる場合、前記の化合物 (I )が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換すること ができる。
[0109] 本発明に係る化合物 (I)が化合物 (I)の塩または水和物として得られる場合、前記 の化合物 (I)の遊離体に、常法に従って変換することができる。
[0110] 本発明に係る化合物 (I)および本発明に係る化合物 (I)について得られる種々の異 性体 (例えば幾何異性体、光学異性体など）は、通常の分離手段、例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマト グラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど）を用いることにより精 製し、単離することができる。
[0111] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添カロ 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、上記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではな 、。
[0112] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などをあげることができ、所望に より、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0113] 上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、 ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ 酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸 水素カルシウムなどをあげることができ、
[0114] 上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセル ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、マクロゴールなどをあげることができ、
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フ マル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどをあげ ることができ、
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭 酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシ ゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ ーチナトリウムなどをあげることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β —カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレー キなど、医薬品に添加することが許可されているものをあげることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末な どをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウ リル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン 、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどをあげることができ、
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安 息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミドなどをあげることができ、 上記懸濁化剤としては、上記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポ リビニルピロリドン、メチノレセルロース、ヒドロキシメチノレセルロース、ヒドロキシェチノレ セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子をあげることができ、 上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトー ルなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液 をあげることができ、
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、 ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などをあげる ことができ、
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロールなど を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
[0115] また、上記製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トロ ーチ剤、吸入剤のような経口剤;例えば坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤 、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤をあげること ができる。
[0116] 上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じて これらの表面をコーティングしてもよ 、。
[0117] 上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、 界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤また は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
[0118] 上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁 ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組 み合わせて製剤化する。
[0119] 本発明に係る化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により 異なるが、通常、経口剤の場合には、 0. lmgないし 10g (好ましくは lmgないし 2g)
、外用剤の場合には、 0. Olmgないし 10g (好ましくは 0. lmgないし 2g)、注射剤の 場合には、 0. Olmgないし 10g (好ましくは 0. lmgないし 2g)を 1日に 1回投与また は 2ないし 4回に分けて使用する。
実施例
[0120] 本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法によ り製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は 、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではな 、。
[0121] 製造例および実施例中、特に記載がない場合には、精製用シリカゲルとして YMC
SIL— 60 400Z230Wを用 V、た。
[0122] また、 LC— MS精製条件として特記しない限りは、以下に記載の 2条件 (Gradient
Condition 1または Gradient Condition 2)のいずれかを用いた。
ODSカラム（CAPCELL PAK C— 18)
Solvent A液 水
Solvent B液 ァセトニトリル
Solvent C液 1%トリフルォロ酢酸水溶液
Flow Rate 30ml/ min
¾top Time 10mm
Gradient Condition 1
0. OOmin A: 80%, B:10%, C: ： 10%
7.80min A: 30%, B:60%, C: ： 10%
8. OOmin A:0%, B:100%, C: :0%
Gradient Condition 2
0. OOmin A: 80%, B:10%, C: ： 10%
2. OOmin A: 70%, B:20%, C: ： 10%
7.50min A :40%, B:50%, C: ： 10%
8. OOmin A:0%, B:100%, C: :0%
[0123] (製造例 1) tert ブチル 3 ジメチルアミノアゼチジン 1 カルボキシレート
1-Boc-ァゼチジン 3 オン（ 3.45g)のメタノーノレ ( 175ml)溶液に 2Mジメチル アミン一テトラヒドロフラン溶液（21.9ml)、酢酸（1.73ml) , 10%パラジウム炭素（2 . 15g)を加え、室温で水素雰囲気下 14時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃 縮した。残渣を酢酸ェチル—飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。あわせた有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、無色油状物として表題化合物（ 4.07g、 101%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.43 (9H, m), 2.17(6H, s), 3.0 1 (1H, m) , 3. 79 (2H, m) , 3. 91 (2H, m) .
[0124] (製造例 2) N 「 1 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ァゼチジン 3 ィル Ί N. N ジメチノレアミン 三塩酸塩
tert ブチル 3 ジメチルアミノアゼチジン 1 カルボキシレート（7. OOg)を氷冷 攪拌し、ここにトリフルォロ酢酸（21. 6ml)を加え、氷浴上 30分間、さらに室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色油状物として 3—（ジメチルァミノ)ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩の粗生成物（ESI— MS (mZz) : 101 [M+H] +)を得た。こ れをジクロロメタン（350ml)に溶解し、 1—ベンジル一 4 ピぺリドン（6. 49ml)をカロ え、室温で 10分間攪拌した。これを氷冷し、ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム（11. lg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣に酢酸ェチル（ 300ml)、飽和食塩水、炭酸カリウムを加えて室温で 20分間攪拌後、これを分配した 。水層を酢酸ェチル：テトラヒドロフラン = 1 : 1で抽出した。有機層を合わせ、乾燥後 の有機層に 4N塩酸—酢酸ェチル溶液（26. 3ml)をカ卩えた。これを濃縮し、無色結 晶として表題ィ匕合物の粗生成物（14. lg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 274[M+H] + .
[0125] (製诰例 3) N. N—ジメチル— N—「1— (ピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィ ル Ίアミン 二 酴塩
N— [1— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィル]—N, N ジメ チルァミン 三塩酸塩の粗生成物（14. lg)の 2 プロノ ノール（380ml)—水（380 ml)溶液に 10%パラジウム炭素（5. Og)を加え、水素雰囲気下、室温で 12時間攪拌 した。触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、無色結晶として表題ィ匕合物の粗生成物（ 10. 7g)を得た。
ESI-MS (m/z) : 184[M+H] + .
[0126] (製造例 4) 1一（1 メチルァゼチジン 3 ィル)ピぺラジン 三塩酸塩
1 ベンジルピペラジン（0. 500ml)のメタノール (25ml)溶液に 1— Boc ァゼチジ ン— 3—オン (495mg)、酢酸 (0. 182ml)をカ卩え、室温で 5分間攪拌した。ここに 10 %パラジウム炭素（308mg)を加え、水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。触媒を ろ別した。残渣を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、 4一べンジル — 1— ( 1— Boc ァゼチジン 3 ィル）ピぺラジンの粗生成物を得た（ESI - MS ( m/z) : 332[M+H] +)。これをテトラヒドロフラン（10ml)に溶解した。ここに氷冷攪 拌下、水素化リチウムアルミニウム（219mg)を加えた。窒素雰囲気下氷浴上で 15分 間、室温で 15分間攪拌した後、 100°Cで 3. 5時間加熱還流した。反応液を氷冷した oここに水（0. 22ml)、 5N水酸化ナトリウム水溶液（0. 22ml)、水（1. lml)をカロえ、 氷浴上で 1時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液（2. 17ml)を加え、これを濃縮し、 4 ベンジル— 1— (1—メチルァゼチジン— 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩の粗生成物（ESI— MS (mZz) : 246 [M+H] +)を得た。これ を水（25ml)、 2 プロパノール（25ml)に溶解させた。ここに 10%パラジウム炭素（6 15mg)を加え、これを水素雰囲気下室温で 12時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液 を濃縮し、白色固体として表題ィ匕合物の粗生成物（382mg)を得た。
ESI - MS (m/z) : 156 [M+H] + .
[0127] (製诰例 5) tert ブチル 「1一（2 ジメチルアミノアセチル）ピぺリジン 4ーィル Ί カノレバメート
4— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン（5. 0g)の N, N ジメチルホルムァ ミド（70ml)溶液〖こ、 N, N ジメチルグリシン（2. 97g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（3. 89g)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸 塩（5. 27g)を加え、窒素雰囲気下室温で 46時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（ 400ml)、飽和食塩水（200ml)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（50ml)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を集め 、これを 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物 (8. 03g、 定量的)を得た。
ESI - MS (m/z) : 286 [M+H] + .
[0128] (製造例 6) N—「1一（2 ジメチルアミノエチル）ピぺリジン 4ーィル Ί N メチ ルァミン
tert ブチル [1— (2—ジメチルアミノアセチル）ピぺリジンー4 ィル]力ルバメート (7. 07g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水 素化リチウムアルミニウム（280mg)をカ卩え、氷浴上で 15分間、室温で 15分間攪拌し た。窒素雰囲気下、反応液を 100°Cで 11時間加熱還流した。反応液を氷冷した。こ こに水（2. 8ml) , 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 8ml)、水（14. Oml)を順次カロえ、 これを 2時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題ィ匕 合物 (4. 65g、定量的）を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 34— 1. 43 (2H, m) , 1. 87—1. 9
3
0 (2H, m) , 2. 02- 2. 08 (2H, m) , 2. 25 (6H, s) , 2. 31— 2. 50 (7H, m) , 2. 90 (2H, m) , 3. 14— 3. 27 (1H, m) .
ESI - MS (m/z) : 186 [M+H] + .
[0129] (製诰例 7) N. N—ジェチルー N' メチルプロパン 1. 3 ジァミン
N, N ジェチル一 1, 3 プロパンジァミン（10. Oml)とトリエチルァミン（10. Oml) のテトラヒドロフラン（150ml)溶液に、氷冷下クロロギ酸メチル（5. 15ml)を滴下した 。室温で 30分間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)を加え分 配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を再度酢酸ェ チル (200ml)に溶解し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡黄色油状物（8. 90g、 ESI-MS (m/z)： 189)を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（200ml)に溶解 させ、氷冷攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（2. OOg)を徐々に加えた。窒素雰囲 気下、これを室温で 15分間攪拌後、 65°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を氷冷し、水 (2. Oml)、 5N水酸化ナトリウム水溶液（2. Oml)、水（10. Oml)を加え、氷浴中 1時 間攪拌した。不溶物をろ別、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色 油状物として表題ィ匕合物（9. 2g、 72%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 01 (6H, t, J = 7. OHz) , 1. 65 (2
3
H, m) , 2. 42 (3H, s) , 2. 47 (2H, t, J = 7. OHz) , 2. 51 (4H, q, J = 7. OHz) , 2. 62 (2H, t, J = 7. OHz) .
ESI - MS (m/z) : 145 [M+H] + .
[0130] (製造例 8) (4 べンゾィルビペラジン 1 ィル）ァセティック ァシド ェチル ェ ステル， 窒素雰囲気下、 1— (エトキシカルボニルメチル)ピぺラジン（5. lg)をテトラヒドロフラ ン（300ml)に溶解させ、氷水浴冷却下、ここにトリェチルァミン（8. 25ml)とべンゾィ ルクロライド（3. 44ml)を加えた。反応液を室温まで昇温させ、 4時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチル（200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)で分配した。分 取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)、水（100ml)、飽和食塩水 (100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 表記化合物（8. 19g、定量的）を無色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 28 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 20— 2
3
. 85 (4H, m) , 3. 26 (2H, m) , 3. 48 (2H, m) , 3. 85 (2H, m) , 4. 19 (2H, m) , 7. 41 (5H, m) .
(製诰例 9) 1 （ァゼチジン 1 ィル） 2—（4一べンゾィルビペラジン 1ーィル )エタノン
(4—ベンゾィルビペラジン一 1—ィル）ァセティック ァシド ェチルエステル（8. 19g ) にメタノール（300ml)と水（50ml)をカ卩えた後、氷水浴冷却下、水酸化リチウム（1 . 34g)を加え 10分間攪拌した。反応液を室温まで昇温させ、 24時間攪拌した。 1N 塩酸（55. 9ml)を加えた後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール（2 00ml)を加えた。析出した不溶物をセライトを通じてろ去した。ろ液を減圧濃縮するこ とにより、粗生成物の（4 ベンゾィルビペラジン一 1—ィル）ァセティック ァシド（8. 6g)を白色固体として得た。窒素雰囲気下、室温で (4一べンゾィルビペラジン 1 ィル）ァセティック ァシド（2g)に N, N—ジメチルホルムアミド（80ml)を加えた後、ァ ゼチジン 塩酸塩（1. 51g)、トリェチルァミン（4. 49ml)、 1—ェチル—3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（3. 09g)、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（2. 18g)を順次加え、室温で 66時間攪拌した。反応液に酢酸ヱチル（100ml)と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml)を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液（50ml)、水（50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH,溶出液;酢酸ェチル)で精製した。 目 的物画分を減圧濃縮することにより得られた残渣にジェチルエーテル（10ml)をカロえ て懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（731. 5mg) を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 40— 2. 80 (6H, m) , 3. 03 (2H, s
3
) , 3. 47 (2H, m) , 3. 83 (2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 4. 22 (2H, m) , 7. 30— 7. 50 (5H, m) .
[0132] (製造例 10) 1—「2 （ァゼチジン 1 ィル）ェチル Ί 4 ベンジルピペラジン 窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム (405mg)を氷水浴冷却攪拌下でテトラヒ ドロフラン（10ml)に懸濁させた後、 1—(ァゼチジン 1 ィル） 2—（4一べンゾィ ルビペラジン一 1—ィル）エタノン（730mg)とテトラヒドロフラン（5ml X 3)を加えた。 反応液を 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（0. 4ml)、 5N 水酸ィヒナトリウム水溶液 (0. 4ml)、水（1. 2ml)を加え、 13時間攪拌した。反応液の 不溶物をセライトを通じてろ別し、これを酢酸ェチル（100ml)で洗浄した。溶媒を減 圧留去することにより粗生成物の表題ィ匕合物（687mg)を淡黄色油状物として得た。 ESI-MS (m/z) : 260[M+H] + .
[0133] (m^m ) ί—「2— (ァゼチジン ί ィル)ヱチル Ίピぺラジン 二 酴塩
1— [2— (ァゼチジン— 1—ィル）ェチル] 4 ベンジルピペラジン（687mg)をメタ ノール（30ml)に溶解させ、ここに 20%水酸ィ匕パラジウム炭素（372mg)を加え、水 素加圧下 (0. 4MPa)で 10時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ 液に 4N塩酸—酢酸ェチル（1. 33ml)を加えて攪拌した。攪拌下、系内を減圧し、過 剰の塩酸を留去した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物（736mg、定量的） を淡褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 170[M+H] + .
[0134] (製造例 12) 2 アミノー 4一（2 フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジン
2 ァミノ一 4 クロ口ピリジン（8. 00g)を N—メチルピロリドン（65ml)に溶解させ、 2 —フルオロー 4 二トロフエノール（19. 55g)、N, N ジイソプロピルェチルァミン（4 3. 36ml)をカ卩えて 160°Cにて 41時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸ェ チル一テトラヒドロフラン（1： 1)と 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水 、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を酢酸ェチルで再抽出後、あわせた有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液;へキサン:酢酸ェチル =1:2〜酢酸ェチル）により精製した。 目 的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶を析出させた。結晶を ろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（3.02g, 20%)を乳白色結晶として得 た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.52 (2H, brs), 6.05 (1H, d, J=l
3
.6Hz), 6.30(1H, dd, J=l.6, 5.6Hz), 7.20— 7.30(1H, m), 8.02(1H , d, J = 5.6Hz), 8.05-8. 15 (2H, m) .
[0135] (製造例 13) 3-Γ4- (2 フルオロー 4 トロフエノキシ）ピリジンー2—ィル Ί—1 メチル 1 1 メチルビペリジン 4 ィル）ゥレア
2 -アミノー 4— (2-フルオロー 4 二トロフエノキシ）ピリジン（200mg)を窒素雰囲 気下、テトラヒドロフラン（8ml)に溶解させ、室温でトリェチルァミン (0.336ml)、クロ ロギ酸フ -ル (0.302ml)を滴下した後、 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して 得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解させ、室温で N—メチルー N— (1—メチルビペリジン— 4—ィル)ァミン (0.467ml)を加え、 4時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysi a NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥すること により表記化合物（245mg, 75.5%)を黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 1.70 (2H, m), 1.79 (2H,
3
m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.88— 2.98 (5H, m), 4.09—4 .22(1H, m), 6.66(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.26— 7.35(1H, m), 7.7 4-7.78 (1H, m), 8.06— 8. 13 (2H, m), 8.13— 8. 19 (2H, m) .
[0136] (製造例 14) 3-Γ4- (4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジンー2—ィル Ί—1 メチル 1 1 メチルビペリジン 4 ィル）ゥレア
3— [4— ( 2 フルォロ 4 二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 1—メチル 1— (1 メチルビペリジン一 4—ィル）ゥレア（243mg)をテトラヒドロフラン（6ml)—メタノ ール (6ml)に溶解させた後、 10%パラジウム炭素（128mg)をカ卩え、水素雰囲気下 で 3時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ 液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製し、減圧濃縮することにより表記化合物（175 mg、 78.0%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 1.70 (2H, m), 1.78 (2H,
3
m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.20— 2.38 (3H, m), 2.82— 3.02 (5H, m), 3 .75 (2H, m), 4.08—4.26 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J = 3.2, 8.4Hz), 6.4 7-6.66 (2H, m), 6.97(1H, m), 7.17(1H, brs), 7.65(1H, d, J = 2. OHz ), 8.03(1H, d, J = 5.6Hz).
ESI-MS(m/z) :374[M+H] + .
[0137] (製诰例 15) ェチル 4 クロ口ピリジン 2 カルボキシレート
4 クロ口ピリジン 2 カルボキシリック ァシド（39.4g)と塩化チォ -ル（64ml)の 混合物を窒素雰囲気下 100°Cで 6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。 これを減圧濃縮し、トルエンで共沸した。氷冷攪拌しているエタノールにこの残渣を 少しずつ加えた。反応液を室温で 25.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残 渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮 し、褐色油状物として表題化合物（38.8g、 83.6%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.46 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.50(2
3
H, q, J=7.2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 5.2Hz) , 8.15 (1H, d, J = 2. OHz ), 8.67(1H, d, J = 5.2Hz).
[0138] (製造例 16) ェチル 4一（3 フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジン 2 カルボ キシレート
ェチル 4 クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート（19.4g)に 3 フルオロー 4 ニト 口フエノール（24.7g)、クロ口ベンゼン（7. Oml)をカ卩え、これを窒素雰囲気下 120°C で 4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに酢酸ェチル (400ml)、飽 和炭酸ナトリウム水溶液 (400ml)を加え、これを室温で 27時間攪拌した。攪拌を止 め、水層を分離した。有機層に再び飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、これを室温で
2日間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。水層を酢酸ェチル (300ml)で抽出 した。有機層を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、これを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； ヘプタン：酢酸ェチル =2： 1〜 1： 1〜酢酸ェチル)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色油状物として表題ィ匕合物（12. 9g、 40. 2%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 45 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 49 (2
3
H, q, J= 7. 2Hz) , 6. 97— 7. 01 (2H, m) , 7. 16 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 79 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 20 (1H, m) , 8. 76 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
ESI-MS (m/z) : 329 [M + Na] + .
(製诰例 17) 4—（4 ベンジルォキシカルボ-ルアミノー 3 フルオロフェノキシ）ピ リジン 2—カルボキシリック ァシド
ェチル 4一 （3 フルオロー 4一-トロフエノキシ）ピリジン一 2 カルボキシレート（8 . 56g)のエタノール（150ml)溶液に 20%水酸化パラジウム炭素（1. 0g)を入れ、水 素雰囲気下室温で反応液を 9. 5時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液に 4N塩酸— 酢酸ェチル溶液（14ml)を加え、これを濃縮した。乾固する前に濃縮を止めた。これ に水（75ml)、アセトン（150ml)、炭酸水素ナトリウム（11. 8g)をカ卩えた。これを氷冷 下で攪拌し、ベンジルォキシカルボ-ル クロリド（6. 00ml)をカ卩えた。反応液を室温 で 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し，残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2〜酢 酸ェチル)で精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。得られた固体にへキサンを加え 、固体を懸濁させた。しばらく静置した後、上清をピペットで取り除いた。この残渣を 乾燥して、淡黄色固体としてェチル 4一（4一べンジルォキシカルボ-ルァミノー 3 —フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシレート（7. 51g, 65. 4%)を得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (3H, m) , 4. 45—4. 52 (2H,
3
m) , 5. 24 (2H, s) , 6. 87— 6. 92 (2H, m) , 6. 99 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 35- 7. 45 (6H, m) , 7. 65 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 19 (1H, m) , 8. 60 (1H , d, J = 5.6Hz).
ェチル 4— (4—ベンジルォキシカルボ-ルァミノ— 3—フルオロフェ -ル）ピリジン 2 カルボキシレート（7.95g)をエタノール（120ml)に溶解させ、水（25ml)をカロ えた。室温で攪拌下、ここに水酸化リチウム（783mg)を加え、室温で 1時間攪拌した 。反応液に 1N塩酸 (60ml)を加えた後、減圧下に濃縮した。濃縮後、反応液中に析 出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を酢酸ェチル一テトラヒドロフランに溶解し 、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の溶液を減圧濃縮した。得られた結 晶をへキサンに懸濁させて、これをろ取した。この結晶を乾燥し、淡黄色結晶として 目的物（5.04g, 72.0%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :5.18 (2Η, s), 7.08 (1H, m),
6
7.23(1H, m), 7.24— 7.46 (8H, m), 7.75(1H, m), 8.59(1H, d, J = 5.6 Hz), 9.59 (1H, s).
[0140] (製诰例 18) tert ブチル 「4 4 ベンジルォキシカルボニルアミノー 3 フル オロフエノキシ）ピリジン 2—ィ Ί力ルバメート
4— (4 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ 3 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 力 ルボキシリック ァシド（5.04g)の tert—ブタノール（50ml)懸濁液に、室温で、トリエ チルァミン (4.6ml)を加えて攪拌した。ここに室温でジフエ-ルホスホリル アジド（3 . 13ml)をカ卩え、窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。その後、 90°Cで 30分、 10 0°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに、酢酸ェチル（25ml) を加え、氷冷下、反応液を 30分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、これをジェチル エーテルで洗浄した。これを室温で 1時間通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（ 3.92g 65.5%)を得た Q
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.42 (9H, s), 5. 17(2H, s),
6
6.62(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.8Hz), 7.21(1 H, dd, J = 2.2, 11.2Hz), 7.35— 7.42 (6H, m), 7.70 (1H, m), 8.14(1H , d, J = 5.6Hz), 9.53(1H, s), 9.83(1H, s) .
[0141] (製造例 19) ベンジル 「4 2 アミノビリジン 4 ィルォキシ） 2 フルオロフ ェ-ル 1力ルバメー上 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 ( 120ml)氷浴上で冷却した。ここに攪拌下、 tert ブチ ル [4一（4 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ 3 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 —ィル]力ルバメート（3. 92g)を加え、氷浴上で 10分間攪拌した。その後、反応液を 室温で 3. 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。ここに酢酸ェチル（150ml)、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液（70ml)をカ卩え、分配した。水層を酢酸ェチル（50ml) で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。得られた結晶をへキサン 酢酸ェチル混合溶媒 (5 : 1)に懸濁させた。結晶をろ取、へキサン 酢酸ェチル混合溶媒（5 : 1)で洗浄し た。これを室温で吸引乾燥し、淡黄色結晶として表題化合物（2. 93g、 95. 9%)を 得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4. 49 (2H, m) , 5. 23 (2H, s) , 5. 9
3
5 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 6. 26 (1H, dd, J = 2. 0, 6. 0Hz) , 6. 84— 6. 90 (2H, m) , 7. 00 (1H, m) , 7. 34— 7. 42 (5H, m) , 7. 94 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 10 (1H, m) .
ESI-MS (m/z) : 354[M+H] + .
(製诰例 20) フエニル 「4 （3 フルオロー 4一 ί「1一（4一フルオロフェニルカル バモイル）シクロプロパンカルボニル，アミ フエノキシ）ピリジン 2—ィル Ί Ν—フ エノキシカルボ二ルカルバメート
ベンジル [4— (2 アミノビリジン— 4—ィルォキシ）—2 フルオロフェ -ル]力ルバ メート（1. 25g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液にトリェチルァミン（1. 48ml)、フエ -ル クロ口ホルメート（1. 11ml)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ル、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、褐色油状物としてフエ-ル N— [4— (4— ベンジルォキシカルボ-ルァミノ 3 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 ィル] - N フエノキシカルボ-ルカルバメートの粗体を得た（ESI— MS (m/z)： 616 [M + N a] +)。これをテトラヒドロフラン（200ml)に溶解させ、 20%水酸化パラジウム（497m g)を加え、水素雰囲気下室温で 4時間攪拌した。触媒をろ別した。これをテトラヒドロ フランで洗浄した。ろ液を 20mlになるまで濃縮し、フエ-ル N— [4— (4 ァミノ一 3 -フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N—フエノキシカルボ-ルカルバメート（ ESI-MS (m/z) :482[M + Na] +、 941 [2M + Na] +)のテトラヒドロフラン溶液を 得た。これを N, N—ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解させた。ここに 1— (4 フル オロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（1. 58g)、ベンゾ トリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホス フェート（3. 13g)、トリエチルァミン（0. 987ml)を加え、室温で 13. 5時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル、飽和食塩水に分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 2〜1： 1〜1： 2)で 精製し、無色泡状物として表題化合物（940mg、 40. 0%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 68— 1. 76 (4H, m) , 6. 90 (1H,
3
dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 95 (1H, m) , 6. 98 (1H, m) , 7. 03— 7. 07 (3H, m) , 7. 18 (4H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 25 (2H, m) , 7. 38 (4H, m) , 7. 48 (2H, m) , 8. 27 (1H, m) , 8. 46 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 75 (1H, s) , 9. 40 (1H, s) . ESI— MS (mZz) : 687[M + Na] + .
(製诰例 21) メチル 4 クロ口ピリジン 2 カルボキシレート
塩ィ匕チォ-ル（500ml)を室温で攪拌し、ピコリン酸（200g)を徐々に加えた。窒素雰 囲気下、反応液を 85°Cで 20分間攪拌した。さらに 100°Cで 157時間攪拌した。反応 液を室温まで冷却後、塩ィ匕チォ-ルを減圧留去した。氷冷下、残渣にメタノール（50 Oml)をゆっくりと加えた。氷冷浴中 1時間攪拌した後、室温で 17. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチル：テトラヒドロフラン = 2 : 1 (1. 0L)と 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（500ml)に分配した。水層を酢酸ェチル（500ml)で 2回抽出 した。あわせた有機層を飽和食塩水（500ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒留去して得られた残渣にへキサン（200ml)、ジェチルエーテル (40ml)を カロえて、室温で 13時間攪拌した。析出した固体をろ取、ろ物をへキサン（100ml) - ジェチルエーテル (20ml)混合溶媒で 2回洗浄した。ろ物を通気乾燥することにより、 淡黄色固体として表題ィ匕合物 (182g, 65. 2%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 3. 99 (3Η, s) , 7. 83 (1H, dd, J = 2. 0, 5. 2Hz) , 8. 09 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 70 (1H, d, J = 5. 2Hz) .
[0144] (製造例 22) 4—（4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジンー2 カルボキシリツ ク ァシド メチル エステノレ 二塩酸塩
4 クロ口ピリジンー2 カルボキシリック ァシド メチル エステル（30g)と 2 フル オロー 4 -トロフエノール（41. 2g)をクロ口ベンゼン（24ml)に溶解させ、これを窒 素雰囲気下 120°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノール（100ml )を加え、 30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を酢酸ェチル (30 0ml)と IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（150ml)で分配した。分取した有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液（100ml)、飽和食塩水（150ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール（200ml)を加え、 30分間 攪拌した。固体をろ取した後、得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Y MC、 SIL 60-400/230W,溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1)により精製し た。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた固体を上記固体と合わせることにより 4 (2 フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジンー2 カルボキシリック ァシド メチル ェ ステル（20. 0g、 40. 0%)を淡褐色固体として得た。
上記精製物（9. 90g)をメタノール（340ml)とテトラヒドロフラン（340ml)に溶解させ た後、 20%水酸化パラジウム炭素（2. 4g)を加え、水素雰囲気下で 16時間攪拌した 。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液に 4N塩酸 —酢酸ェチル (4. 18ml)を加えた後、減圧濃縮することにより粗生成物の表題化合 物（11. 5g)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS (m/z) : 263 [M+H] +
[0145] (製造例 23) 4—（4 ベンジルォキシカルボニルアミノー 2 フルオロフエノキシ）ピ リジンー2—カルボキシリック ァシド メチル エステル
4— (4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド メチ ル エステル（11. 5g)をアセトン（340ml)と水（170ml)に溶解させた。その後、反 応液に炭酸水素ナトリウム（17. 3g)をカ卩え、氷水浴冷却下、ベンジル クロ口ホルメ ート（9. 79ml)を加え、 15分間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、 2時間攪拌 した。反応液に氷水浴冷却下、ベンジル クロ口ホルメート（2. 45ml)をさらに加え、 18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸ェチル (500ml) と飽和食塩水（200ml)を加えて分配した。分取した有機層を水（100ml)、飽和食 塩水（200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得 られた固体に酢酸ェチル（50ml)とへキサン（30ml)をカ卩え、懸濁させた。固体をろ 取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（9.6g、 70.6%)を淡黄色固体として 得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :3.95—4.10 (3H, m), 5.23 (2H,
3
m), 6.84(1H, m), 7.00(1H, m), 7.11 (2H, m), 7.34— 7.50 (5H, m), 7.56(1H, m), 7.62(1H, m), 8.59(1H, m) .
[0146] (製诰例 24) 4—（4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2 フルオロフエノキシ）ピ リジン 2—カルボキシリック ァシド
4— (4 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ 2 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 力 ルボキシリック ァシド メチル エステル（10. 78)をメタノール（4501111)、 ？^—ジ メチルホルムアミド（150ml)に溶解させた後、水（75ml)と水酸化リチウム（1.36g) を加え、室温で 1時間攪拌した。 1N塩酸（100ml)を加えた後、反応液を減圧濃縮し 、酢酸ェチル（500ml)を加えて分配後、析出した固体をろ取した。得られた固体を 水とへキサンで洗浄した後、通気乾燥した。ここで得られたろ液の有機層を水（100 mix 2),飽和食塩水（200ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去した後、得られた固体を水とへキサンで洗浄し、通気乾燥した。この固体 を先に得られた固体と合わせ、 60°Cで一晩乾燥することにより、表題化合物（9.53g 、 92.3%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :3.32 (1H, brs), 5.19 (2H, s), 7.2
3
1(1H, m), 7.25-7.58 (8H, m), 7.64(1H, d, J=12.8Hz), 8.59(1H, d , J = 5.6Hz), 10.18 (1H, brs).
[0147] (製造例 25) 「4一（4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2 フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル Ί力ルバミック ァシド tert—ブチル エステル
4— (4 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ 2 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 力 ルボキシリック ァシド（500mg)を tert—ブチルアルコール（5ml)に溶解させた後、 窒素雰囲気下に室温でトリェチルァミン（0. 457ml)、ジフエ-ルホスホリル アジド（ 0. 310ml)をカ卩え、 1. 5時間攪拌した。反応液を 30°Cまで昇温させ 1時間攪拌した 後、 40°Cで 45分間攪拌した。その後、反応液を 50°Cまで昇温させ 30分間攪拌した 後、反応液を 60°Cまで昇温させ 30分間攪拌した。反応液を 70°Cまで昇温させ 30分 間攪拌した後、 80°Cで 30分間攪拌した。反応液を 90°Cまで昇温させ 1. 5時間攪拌 した後、反応液を室温まで冷却し 15時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（50ml)と 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml)で分配した。有機層を水（30ml)、飽和食塩 水（30ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；へ ブタン：酢酸ェチル = 3： 2)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、得られた 残渣にジェチルエーテル（3ml)とへキサン（3ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取 した後、通気乾燥することにより、表題ィ匕合物（277mg、 46. 6%)を淡黄色固体とし て得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 49(9H, s), 5. 22(2H, s) , 6. 46(1
3
H, dd, J = 2. 0, 6. 0Hz), 6. 77 (1H, brs) , 6. 99— 7. 14 (2H, m) , 7. 28— 7. 48 (7H, m) , 7. 52 (1H, m) , 8. 06 (1H, d, J = 6. 0Hz) .
ESI - MS (mZz) :476 [M + Na] + .
(製诰例 26) 「4一（2 アミノビリジン 4 ィルォキシ） 3 フルオロフ工ニル Ί力 ルバミック ァシド ベンジル エステル
4N塩酸 酢酸ェチル溶液（30ml)に、氷水浴冷却下で [4一（4 ベンジルォキシカ ルポ-ルァミノ一 2—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]力ルバミック ァシド te rt—ブチル エステル（5 lOmg)をカ卩えた。反応液を室温まで昇温させた後、 16時間 攪拌した。反応液にジェチルエーテル（10ml)と 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lml)を 加え、 30分間攪拌した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)、 水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、 溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 2)により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮し た。得られた残渣にジェチルエーテル (4ml)とへキサン（6ml)を加えて析出して!/、る 固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題ィ匕合物 (46. 6 mg, 11. 7%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 35 (2H, brs) , 5. 19(2H, m), 6. 1
3
4 (1H, brs) , 6. 69 (1H, m) , 7. 30— 7. 52 (6H, m) , 7. 66 (1H, m) , 7. 83 (1 H, m) , 7. 97 (1H, m) , 10. 24 (1H, brs) .
[0149] (製造例 27) {4- Γ4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） 2 フルオロフエノキシ Ίピリジンー2—ィル } N— (フエノキシカルボニル）カルノ ミック ァシド フエニル エステル
[4— (2 アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 3 フルオロフェ -ル]力ルバミック ァシ ド ベンジル エステル（1. Og)のテトラヒドロフラン（25ml)溶液に氷水浴冷却下でト リエチルァミン（0. 983ml)、クロロギ酸フエ-ル（0. 884ml)を順次加えた。反応液 を室温で 30分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧 乾燥することにより、表題ィ匕合物の粗生成物（1. 945g)を褐色油状物として得た。 ESI— MS (mZz) : 616 [M + Na]
[0150] (製诰例 28) 「4一（4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジンー2—ィル Ί—Ν— ( フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエニル エステル
{4— [4— (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ） 2 フルオロフエノキシ]ピリジン一 2 —ィル }—N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエニル エステル粗生 成物（1. 945g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に 20%水酸ィ匕パラジウム炭素（79 2mg)を加え、水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフラン で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物の粗生 成物（1. 617g)を褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) :482[M + Na] +, 941 [2M + Na] + .
[0151] (製造例 29) 「4一（2 フルオロー 4一 (「1一（4 フルオロフェニルカルバモイル) シクロプロパンカルボニル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί -N- (フエノキシ力 ルポ-ル）力ルバミクク ァシド フエニル エステル [4— (4 ァミノ 2 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]—N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗生成物（1. 617g)を N, N ジメ チルホルムアミド（25ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1— (4 フルオロフェ-ルカ ルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（1. 26g)、トリェチルァミン（0. 7 86ml)、ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキ サフルォロホスフェート（2. 49g)を室温にてカ卩えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェ チルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3回）、飽和食 塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)により精 製して表記化合物（1. 007g)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50—1. 80 (4Η, m) , 6. 89 (1H
3
, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 50 (17H, m) , 7. 75 (1H, dd, J = 2. 4, 12 . 0Hz) , 8. 14 (1H, brs) , 8. 44 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 10. 05 (1H, brs) .
ESI— MS (mZz) : 687[M + Na] + .
(製诰例 30) 2— ί「（4 （ジメチルアミノメチル)ピぺリジン 1 ィル）カルボニルァ ミノ，一 4— (2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ）ピリジン
2 -ァミノ 4— (2 フルォロ 4 ニトロフエノキシ）ピリジン（ 125mg)を窒素雰囲 気下、テトラヒドロフラン（2ml)に溶解させた。氷水浴冷却下にトリェチルァミン (0. 2 10ml)、クロ口ギ酸フヱニル (0. 189ml)を滴下した。室温にて 20分間攪拌した後、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて 4 （ジメチルアミノメ チル）ピぺリジン 二塩酸塩（648mg)の N, N ジメチルホルムアミド（5. Oml)溶液 とトリエチルァミン (0. 985ml)をカ卩えて 2. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水 で分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 2 : 1〜酢酸ェチル）により 精製することにより表題ィ匕合物（183mg、 87%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 10—1. 30 (2Η, m) , 1. 60—1.
3
90 (3H, m) , 2. 10— 2. 20 (2H, m) , 2. 21 (6H, s) , 2. 80— 3. 00 (2H, m) , 4 . 00-4. 20 (2H, m) , 6. 64 (1H, dd, J= 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 26— 7. 40 (2H, m) , 7. 72 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 00— 8. 20 (3H, m) .
[0153] (製造例 31) 4—（4 アミノー 2 フルオロフエノキシ） 2 ί「4 （ジメチルアミノメ チル）ピぺリジン 1ーィル Ίカルボニルァミノ }ピリジン
2- { [4- (ジメチルアミノメチル）ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ルァミノ }— 4— (2— フルオロー 4 -トロフエノキシ）ピリジン（183mg)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解 させた。 20%水酸化パラジウム炭素（123mg)を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌し た。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮 し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（167mg、 98%)を淡黄色粉 末として得た。
ESI - MS (m/z) : 388 [M+H] + .
[0154] (製诰例 32) 2 プロピル 4 クロ口ピリジンー2 カルボキシレート
4 クロ口ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド（5. Og)に塩化チォ -ル（10ml)を 加えて 100°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。氷水 浴冷却した 2 プロパノール（50ml)に残渣をカ卩えた後、反応液を室温で一晩攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ト ルェンで共沸した後、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物 (6. lg、 96%)を褐色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (6Η, d, J = 7. 2Hz) , 5. 35 (
3
1H, m) , 7. 48 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 8. 12 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 67 ( 1H, d, J = 5. 6Hz) .
[0155] (製造例 33) 2 プロピル 4 （4一二トロフエノキシ）ピリジンー2 カルボキシレー h
2 プロピル 4 クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート（3. 13g)をクロ口ベンゼン（9 . 5ml)に溶解させた。 4 二トロフエノール（3. 28g)を加えて 120°Cで 23時間攪拌 した。 4 二トロフエノール（1. 09g)をカ卩えて 120°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温 まで冷却した。反応液に酢酸ェチル（50ml)、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（50ml)を 加えて攪拌した。不溶物が沈降したため、 THF (50ml)を加えて溶解させた。有機層 を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（50mlx3)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 1)により精製した 。 目的物分画を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、表題ィ匕合物（2. 147g、45%) を淡褐色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (6Η, d, J = 7. 2Hz) , 5. 34 (
3
1H, m) , 7. 10 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 20— 7. 25 (2H, m) , 7. 75 (1H , d, J = 2. 4Hz) , 8. 31 -8. 36 (2H, m) , 8. 72 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
(製诰例 34) 4—「4 （ベンジルォキシカルボニルァミノ）フエノキシ Ίピリジン 2— 力ノレボキシリック ァシド
2 プロピル 4— (4 二トロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシレート（4. 5g)を 2 プロパノール（100ml)—テトラヒドロフラン（50ml)に溶解させた。 20%水酸化パラ ジゥム炭素（1. 05g)を加えた後、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テト ラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄した。ろ液に 5N塩酸（7ml)を加えた後、減圧濃 縮した。得られた残渣をアセトン（100ml)—水（50ml)に溶解させた。氷水浴冷却攪 拌下に反応液に炭酸水素ナトリウム（8. 4g)を徐々に加えた。次いでべンジル クロ 口ホルメート（3. 5ml)を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温して 2. 5時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮した。結晶を含む残渣を水（100ml)で希釈した。灰白色結 晶をろ取し、水（50ml、 3回）、へキサン（50ml、 4回）で順次洗浄した後、通気乾燥 した。粗結晶（8. 17g)をエタノール（100ml)—水（20ml)に懸濁させた。室温にて 水酸化リチウム（718mg)をカ卩えて一晩攪拌した。反応液に 1N塩酸（30ml)をカロえ た。反応液を減圧濃縮した。不溶の目的物をろ取し、水、テトラヒドロフラン、酢酸ェ チルで順次洗浄した。ろ液の有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた固体残渣と 先にろ取した固体をあわせ、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 (50ml)に懸濁させた。固 体をろ取した後、水、ジェチルエーテル:へキサン = 1 : 1で洗浄した。 1時間通気乾 燥後、 60°Cで 48時間温風乾燥することにより、表題化合物（5. 062g、 93%)を淡褐 色粉末として得た。 ESI— MS (neg. ) (m/z) : 363 [M-H] ".
[0157] (製造例 35) ί4—「（4一べンジルォキシカルボニルァミノ）フエノキシ Ίピリジン 2 ーィル }力ルバミック ァシド tert ブチル エステル
4— [4— (ベンジルォキシカルボ-ルァミノ）フエノキシ]ピリジン— 2—カルボキシリツ ク ァシド（5. 03g)を tert—ブタノール（50ml)に懸濁させ、室温でトリェチルアミン（ 4. 81ml)をカ卩えた。攪拌下、ここに室温でアジ化ジフエ-ルホスホリル（3. 5ml)をカロ えた。反応液を窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。反応液を窒素雰囲気下 90°C で 30分間、 100°Cで 4時間攪拌した。その後室温まで攪拌下に冷却した。結晶が懸 濁した反応液に tert ブチルメチルエーテル（100ml)を加え、室温でー晚攪拌した 。結晶をろ取した。これをジェチルエーテルで洗浄し、表題化合物 (4. 609g、 77%) を白色結晶として得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた褐色油状物を酢酸ェチル（100 ml)に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（50ml、 2回）、飽和食塩水（50ml)で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣 (3. 13 g)に酢酸ェチル（15ml)を加えて結晶（不純物）を析出させた。結晶（不純物）をろ別 した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル（5ml)を加えて結晶を析出さ せた。結晶をろ取し、少量のジェチルエーテルで洗浄した。表題ィ匕合物（493mg、 8 %)を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 49 (9Η, s) , 5. 22 (2H, s) , 6. 4
3
5 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 70 (1H, brs) , 7. 02— 7. 07 (2H, m) , 7. 30 - 7. 45 (8H, m) , 7. 52 (1H, brs) , 8. 04 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
[0158] (製造例 36) 「4 （2 アミノビリジンー4 ィルォキシ）フエニル Ίカルノ ミック ァシ ド ベンジノレ エステノレ
{4— [ (4 ベンジルォキシカルボ-ルァミノ）フエノキシ]ピリジン 2 ィル }カルバミ ック ァシド tert ブチル エステル（5. 087g)に氷水浴冷却下に 4N塩酸 酢酸 ェチル（75ml)を加え、氷水浴上で 10分間、その後室温で 24時間攪拌した。反応液 を減圧し、塩酸を留去した。残渣を酢酸ェチルで希釈して氷水浴冷却した後、 2N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣に tert—ブチルメチルエー テル（20ml)—ヘプタン (40ml)を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾 燥することにより、表題化合物（3. 159g、 81%)を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4. 38 (2Η, brs) , 5. 22 (2H, s) , 5
3
. 92 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 27 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 72 (1H, brs) , 7. 02- 7. 06 (2H, m) , 7. 30— 7. 50 (7H, m) , 7. 92 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
[0159] (製造例 37) (4-「4 （ベンジルォキシカルボニルァミノ）フエノキシ Ίピリジン 2 ーィル }—Ν—(フエノキシカルボニル）力ルバミック ァシド フエニル エステル
[4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ）フエ-ル]力ルバミック ァシド ベンジル エステル (500mg)のテトラヒドロフラン（15ml)溶液に氷水浴冷却下でトリェチルアミ ン（0. 519ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 467ml)を加えた。反応液を室温で 30分間 攪拌した。反応液に酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で 分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)、水（20ml)、飽 和食塩水（20ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮することにより、粗生成物の表題化合物（935. 6mg)を褐色泡状物として得た。 ESI— MS (mZz) : 598 [M + Na]
[0160] (製诰例 38) 「4— (4 アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエニル エステル
粗生成物の {4 [4 （ベンジルォキシカルボ-ルァミノ）フエノキシ]ピリジンー2—ィ ル}— N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエニル エステル（936mg )をテトラヒドロフラン (60ml)溶液に溶解させた後、 20%水酸化パラジウム炭素（209 mg)を加え、水素雰囲気下室温で 5時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフラン で洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の表題化合物（820mg)を褐 色油状物として得た。
ESI— MS (m/z) :442[M + Na] +, 905 [2M + Na] + .
[0161] (製造例 39) 「4一（4 ί「1一（4 フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパン力 ルボニル Ίアミノ}フ ノキシ）ピリジン 2—ィル Ί Ν （フ ノキシカルボニル）カル ノミック ァシド フエ二ノレ エステノレ
粗生成物の [4— (4 アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] Ν— (フエノキシカルボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（820mg)を N, N—ジメチルホルムァ ミド（15ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボキシリック ァシド（830mg)、トリエチルァミン（0. 519ml)、ベ ンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（1. 65g)を室温にて順次加えて 15. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 3〜 1： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表題ィ匕合物（845. 8mg)を白 色泡状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 40—1. 90 (4Η, m) , 6. 89 (1H
3
, dd, J = 2. 0, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 32 (11H, m) , 7. 32— 7. 42 (4H, m) , 7. 4 2- 7. 54 (2H, m) , 7. 61 (2H, m) , 8. 43 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 61 (1H, brs ) , 9. 39 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) : 669 [M + Na] + .
(製诰例 40) 6—（2 フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリミジンー4 ィルァミン 2 フルオロー 4 二トロフエノール（1. 736g)をジメチルスルホキシド（10ml)に溶 解させ、水素化ナトリウム (400mg)を加え 20分間攪拌した。その後、 4 ァミノ 6— クロ口ピリミジン（648mg)を加えて 100°Cにて 45分間攪拌した。反応液を 120°Cまで 加温し 1時間 25分攪拌した。その後、反応液を 140°Cまで加温し一晩攪拌した。室 温まで冷却後、反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)を加え攪拌し、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)により精製した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（7ml)—へキサン（3. 5ml)を加え 懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（201mg, 16. 0%) を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) : 6. 02 (1H, m) , 7. 06 (2H, br s) , 7. 60 (1H, dd, J = 8. 0, 8. 8Hz) , 8. 04 (1H, m) , 8. 10— 8. 19 (1H, m) , 8. 30 (1H, dd, J = 2. 0, 10. OHz) .
[0163] (製造例 41) 「6—（2 フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリミジン 4ーィル Ί力ルバ ミック ァシド フエ二ノレ エステノレ
6— (2—フルオロー 4— -トロフエノキシ）ピリミジン— 4—ィルァミン（lg)を窒素雰囲 気下、テトラヒドロフラン (40ml)に溶解後、氷水浴冷却下にトリェチルァミン（1. 67m 1)とクロロギ酸フエニル（1. 51ml)を加えた。反応液を室温に戻し、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)で分配した 。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml)、水（100ml)、飽和食塩水（10 0ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロ フラン (40ml)を加えた後、氷水浴冷却攪拌下、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4ml)を 加えて 30分間攪拌した。反応液を室温に戻し 1時間攪拌した。反応液に 1N塩酸 (4 ml)を加えた後、テトラヒドロフラン（100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml) で分配した。有機層を水（50ml)、飽和食塩水（100ml)で順次洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより得られた残渣 (4. 3g)に酢酸 ェチル（20ml)を加え、 4日間静置した。沈殿した固体をろ取した後、通気乾燥する ことにより表題ィ匕合物（399mg、 26. 9%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 7. 16— 7. 25 (2Η, m) , 7. 25— 7.
3
35 (1H, m) , 7. 36— 7. 50 (3H, m) , 7. 72 (1H, m) , 8. 04— 8. 18 (2H, m) , 8. 50 (1H, m) , 9. 18 (1H, brs) .
ESI— MS (neg. ) (m/z) : 369 [M-H] "
[0164] (製造例 42) 「6—（4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリミジン 4ーィル Ί力ルバ ミック ァシド フエ二ノレ エステノレ
6- (2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ）ピリミジン一 4—ィル]カルノ ミック ァシド フエ-ル エステル (394mg)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に 20%水酸化パラジ ゥム炭素（149mg)を加え、水素雰囲気下室温で 15時間攪拌した。触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の表題化合 物（303mg)を白色固体として得た。 ESI - MS(mZz) :341[M + H]+、 363[M + Na] +
[0165] (製造例 43) 「6—（2 フルオロー 4一 (「1一（4 フルオロフェニルカルバモイル) シクロプロパンカルボニル]アミノ}フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル Ί力ルバミック ァシ ド フエ-ル エステル
粗生成物の [6— (4 ァミノ 2 フルオロフエノキシ）ピリミジン 4 ィル]カルバミ ック ァシド フエ-ル エステル（303mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶 解させた。窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン力 ルボキシリック ァシド（497mg)、トリエチルァミン（0.310ml)、ベンゾトリアゾール - 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（98 4mg)を室温にて順次加えて 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル =2: 3〜1： 1)により精製した。 目的物 画分を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； ヘプタン:酢酸ェチル =2: 3〜1： 1)により再び精製した。 目的物画分を減圧濃縮す ることにより、表題ィ匕合物（100.4mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.30—1.80 (4Η, m), 7.00— 7.
3
10 (2H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.35— 7.52 (4H, m), 7.58(1H, s), 7 .70(1H, dd, J=l.6, 12.0Hz), 8.38(1H, brs), 8.49(1H, s), 8.69(1H , brs), 9.57(1H, brs).
ESI - MS(mZz) :568[M + Na] + .
[0166] (製造例 44) 1 （ベンジルォキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック ァシ
H
1, 1—シクロプロパンジカルボキリック ァシド（5.02g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロ フラン（50ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン（5.38ml)を 滴下した。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に塩ィ匕チォニル（2.82ml)を滴下し た。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下にべンジルアルコール (4.39ml)のテトラヒ ドロフラン（25ml)溶液をカ卩え、徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。反応液に 2N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した 。得られた水溶液に tert—ブチルメチルエーテル（25ml)をカ卩えて攪拌した。有機層 と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、 2N塩酸（50ml)をカ卩えて pH4にした。酢 酸ェチル（150ml)を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することに より、表記化合物（6. 29g、 74%)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 30—1. 40 (4H, m) , 5. 15
6
(2H, s) , 7. 30- 7. 38 (5H, m) .
ESI-MS (m/z) : 243 [M + Na] + .
[0167] (製诰例 45) 「4一（4 ί「 1 （ベンジルォキシカルボニル）シクロプロパンカルボ二 ル Ίアミノ 1フエノキシ） 3 フルォロピリジン一 2—ィル Ί -Ν- (フエノキシカルボ- ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル
[4— (4 アミノー 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] Ν (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗生成物（678mg)を Ν, Ν ジメチ ルホルムアミド（25ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1 （ベンジルォキシカルボ- ル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（815mg)、トリエチルァミン（0. 516ml)、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォ 口ホスフェート（1. 64g)を室温にて加えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水 を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3回）、飽和食塩水で順 次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 1)により精製して表 記化合物（928mg)を無色油状物として得た。
ESI - MS (m/z) : 684[M + Na] + .
[0168] (製造例 46) 1 （ベンジルォキシカルボニル） N—（2 フルオロー 4 ί2—「3 メチル 3—（ 1 メチルビペリジン 4 ィル）ウレイド Ίピリジン 4 ィルォキシ } フエニル）シクロプロパンカルボキサミド
[4— (4— { [1 (ベンジルォキシカルボ-ル）シクロプロパンカルボ-ル]アミノ}フエ ノキシ） 3 フルォロピリジン一 2—ィル] Ν— (フエノキシカルボ-ル）カルノ ミック ァシド フエ-ル エステル（928mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)溶液 に 1—メチル 4—メチルアミノビペリジン (0. 814ml)を室温にてカ卩えて、 4時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 98 : 2)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し た。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 5をカ卩えて固体を析 出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（5 16mg、 64%)を白色粉末として得た。
ESI - MS (m/z) : 576 [M+H] + .
[0169] (製诰例 47) 1—（2 フルォロ 4 ί 2—「3 メチル 3—（ 1 メチルビペリジン
4 ィル）ウレイド Ίピリジンー4ーィルォキシ }フエニル）力ルバモイルシクロプロパン 力ノレボキシリック ァシド
1 （ベンジルォキシカルボ-ル） Ν— (2 フルオロー 4 {2— [3—メチルー 3— ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル）ウレイド]ピリジン一 4—ィルォキシ }フエ-ル）シクロ プロパンカルボキサミド（510mg)のテトラヒドロフラン（20ml)—メタノール（20ml)溶 液に 20%水酸化パラジウム炭素（377mg)を加え、水素雰囲気下室温で 24時間攪 拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフラン一メタノール（1 : 1)で洗浄した。ろ液を減圧 濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（358. 7mg、 83%)を白色結晶 として得た。
ESI— MS (neg. ) (m/z) :484[M— H] _.
[0170] (製造例 48) 「4一（3 フルオロー 4一 (「1 （フ 二ルカルバモイル）シクロプロパ ンカルボニル Ίアミノ}フ ノキシ）ピリジン 2—ィル Ί N （フ ノキシカルボニル） 力ルバミック ァシド フエ-ル エステル
[4— (4 ァミノ一 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]—N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗生成物（219mg)を N, N ジメチ ルホルムアミド（5ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1 （フエ-ルカルバモイル）シ クロプロパンカルボキシリック ァシド（196mg)、トリエチルァミン（0. 133ml)、ベン ゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフエート (422mg)を室温にて加えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加 えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3回）、飽和食塩水で順次 洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 2)により精製して表記 化合物（27 lmg)を白色粉末として得た。
ESI-MS (m/z) : 669 [M + Na]
[0171] (製造例 49) 1 (2. 4ージフルオロフ工ニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド
1, 1ーシクロプロパンジカルボキリック ァシド（2. 5g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフ ラン（25ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルァミン（2. 68ml)を滴 下した。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に塩ィ匕チォニル（1. 4ml)を滴下した。 同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に 2, 4 ジフルォロア-リン（2. 15ml)のテトラ ヒドロフラン（15ml)溶液をカ卩え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（75ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した 。得られた水溶液に tert—ブチルメチルエーテル（25ml)をカ卩えて攪拌した。有機層 と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、 5N塩酸（30ml)を加えて攪拌した。析出し た固体をろ取した後、水で洗浄した。通気乾燥後、 60°Cで 8時間温風乾燥することに より、表記化合物（2. 918g、 63%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 80—1. 95 (4Η, m) , 6. 80— 6.
3
95 (2H, m) , 8. 20 (1H, m) , 10. 69 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 264[M + Na] + .
[0172] (製造例 50) 1一（2 フルオロフ工ニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド
1, 1ーシクロプロパンジカルボキリック ァシド（2. 5g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフ ラン（25ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルァミン（2. 68ml)を滴 下した。同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に塩ィ匕チォニル（1. 4ml)を滴下した。 同温で 30分攪拌後、氷水浴冷却下に 2 フルォロア-リン（2. 04ml)のテトラヒドロ フラン（15ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。反応液に 2N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 (75ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得 られた水溶液に tert—ブチルメチルエーテル（25ml)をカ卩えて攪拌した。有機層と水 層を分離した。水層を氷水浴冷却し、 5N塩酸（30ml)を加えて攪拌した。析出した 固体をろ取した後、水で洗浄した。通気乾燥後、 60°Cで 8時間温風乾燥することによ り、表記化合物（2. 294g、 54%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 80—1. 94 (4Η, m) , 7. 00— 7.
3
15 (3H, m) , 8. 26 (1H, m) , 10. 74 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 246 [M + Na] + .
[0173] (製诰例 51) 「4一（4 ί「1一（2. 4—ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロ パンカルボ-ル Ίァミノ 1— 3 フルオロフェノキシ）ピリジン 2 ィル Ί Ν (フエノ キシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル
[4— (4 ァミノ一 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]—Ν— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗生成物（400mg)を Ν, Ν ジメチ ルホルムアミド（5ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1ー（2, 4 ジフルオロフェ-ル 力ルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（241mg)、トリェチルァミン（0 . 139ml)、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート (442mg)を室温にてカ卩えてー晚攪拌した。反応液に酢 酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3回）、飽 和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 2〜 1： 1)により精製して表記化合物（116. 2mg)を白色粉末として得た。
ESI-MS (m/z) : 705 [M + Na] + .
[0174] (製造例 52) 「4一（3 フルオロー 4一 (「1一（2 フルオロフェニルカルバモイル) シクロプロパンカルボニル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί -N- (フエノキシ力 ルポ-ル）力ルバミック ァシド フエニル エステル
[4— (4 ァミノ一 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]—N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗生成物（410mg)を N, N ジメチ ルホルムアミド（5ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1一（2 フルオロフェ-ルカル バモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（223mg)、トリエチルァミン（0. 13 9ml)、ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキ サフルォロホスフェート（442mg)を室温にてカ卩えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェ チルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3回）、飽和食 塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 3： 2〜 1： 1)に より精製して表記化合物（90. 6mg)を白色粉末として得た。
ESI— MS (mZz) : 687[M + Na] T.
[0175] (製诰例 53) 2 アミノー 4一（4一二トロフエノキシ)ピリジン
2 アミノー 4 クロ口ピリジン（2. 00g)を N—メチノレピロリドン（31. 8ml)に溶解させ 、窒素雰囲気下、 4 -トロフエノール（6. 51g)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン (15. 9ml)を加えて 150°Cにて 3日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸ェ チルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（32ml)で分配した。有機層を水、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;へキサン:酢酸ェチル = 1： 2〜1： 5)により精 製した。 目的物画分を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（764 mg, 21. 2%)を褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4. 54 (2Η, brs) , 6. 11 (1H, s) , 6
3
. 35 (1H, m) , 7. 17 (2H, m) , 8. 05 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 27 (2H, m) .
[0176] (製造例 54) 4 （ピロリジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 1 カルボキシリック ァ シド 「4一（4 アミノフエノキシ）ピリジンー2—ィル Ίアミド
窒素雰囲気下、 2 ァミノ一 4— (4 二トロフエノキシ)ピリジン（160mg)をテトラヒドロ フラン（7ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン (0. 289ml)とク ロロギ酸フヱ-ル (0. 260ml)を加えた。反応液を室温まで昇温させ 1時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml)で分配し た。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)、水（50ml)、飽和食 塩水（100ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 した後、得られた残渣に N, N ジメチルホルムアミド（8ml)をカ卩えた。 4— (ピロリジ ン— 1—ィルメチル）ピぺリジン 二塩酸塩（668mg)とトリエチルァミン（0. 772ml)を 加えて 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100ml)と飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液（50ml)で分配した。分取した有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（50ml)、水 (50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI SIL YSIA NH,溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の 4 （ピロリジン 1 ィルメチル)ピ ペリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4 -トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィ ル]アミド（295mg)を淡黄色油状物として得た。窒素雰囲気下、 4— (ピロリジン— 1 —ィルメチル）ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4 -トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル]アミド（295mg)をテトラヒドロフラン（7ml)とメタノール (7ml)に溶 解させ、 10%パラジウム炭素（147mg)を加えて水素雰囲気下 10時間攪拌した。反 応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SIL YSIA NH,溶出 液;酢酸ェチル）により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合 物（233. 7mg)を白色泡状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 10—1. 35 (2Η, m) , 1. 60—1.
3
90 (7H, m) , 2. 31 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 40— 2. 50 (4H, m) , 2. 86 (2H, m ) , 3. 64 (2H, brs) , 4. 00—4. 10 (2H, m) , 6. 47 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 70 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 90 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 18 (1H, brs) , 7. 5 8 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 98 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
(製造例 55) 1—「4— (4 ァミノ一 3 クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί— 3— ( 3 ジェチルァミノプロピル）ゥレア
4— (4 ァミノ 3 クロロフエノキシ）ピリジン 2 ィルァミン（750mg)をテトラヒド 口フラン（30ml)に溶解し、トリェチルァミン (0. 444ml)を加えた。これを氷冷し、クロ ロギ酸フエ-ル (0. 399ml)を滴下し、室温で 5時間攪拌した。トリェチルァミン (0. 2 22ml)、クロロギ酸フエニル (0. 200ml)を追カロして 40分間攪拌した。さらにトリェチ ルァミン（0. 11 lml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0. 100ml)を追加して 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、残渣に N, N ジメチルホルムアミド（10ml)、 3— (ジェ チルァミノ)プロピルアミン（2. 49ml)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル（50ml)と水（20ml)、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて分配した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得ら れた残渣を減圧乾燥することにより、淡黄色固体として表記化合物（645mg, 51. 8 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) : 0. 93 (6H, t, J = 7. 2Hz) , 1.
6
53 (2H, m) , 2. 38 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 43 (4H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 14 (2H , m) , 5. 39 (2H, s) , 6. 47 (1H, dd, J = 2. 2, 6. 0Hz) , 6. 80 (1H, d, J= 2. 2 Hz) , 6. 84-6. 89 (2H, m) , 7. 08 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 8. 00 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 19 (1H, brs) , 9. 07 (1H, brs) .
[0178] (製诰例 56) 1—（3 ジェチルァミノプロピル） 3—「4一（2 フルオロー 4一二ト ロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί— 1—メチルゥレア
4— (2 フルオロー 4 二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィルァミン（300mg)とトリェチ ルァミン（0. 335ml)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液に、氷浴攪拌下クロロギ酸フエ -ル (0. 226ml)を滴下し、 0. 5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に N, N ジメチルホルムアミド（6. 0ml)、N, N ジェチルー N，一メチル 1, 3 プロノ ンジァミン（606mg)をカ卩え、室温で 4時間 45分攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15 0ml)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ過 (Fuji Silysia NH,へキサン :酢酸ェチル= 3 : 1〜1 : 1)し、黄色油状物として表記化合物（503mg, 100%)を得 た。
ESI-MS (m/z) :420[M+H] + .
[0179] (製造例 57) 1—（3 ジェチルァミノプロピル） - 3- Γ4- (4 アミノー 2 フルォロ フエノキシ）ピリジン一 2—ィル Ί - 1—メチルゥレア
1— (3 ジェチルァミノプロピル） 3— [4— (2 フルオロー 4 二トロフエノキシ）ピ リジン一 2—ィル]― 1—メチルゥレア（503mg)のメタノール (40ml)—テトラヒドロフラ ン（20ml)溶液に 10%パラジウム炭素（200mg)をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 12 時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH,酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール =10:1)で精製し、黄色油状物として表記化合物 (467mg, 85.6%)を得 た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) :0.97 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.
6
68 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.29 (2H, m), 5.43 (2H, m), 6.40(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 6.47— 6.51 (2H, m), 6. 94 (1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4Hz), 8.02(1H, d, J = 5 .6Hz), 9.33 (1H, s) .
[0180] (製诰例 58) 4—（2 メチルー 4一二トロフエノキシ）ピリジン 2 ィルァミン
反応容器に 2 ァミノ一 4 クロ口ピリジン（5. Og)、N—メチルピロリドン (40ml)、 2 —ヒドロキシ一 5 二トロトルエン（11.9g)、ジイソプロピルェチルァミン（20. lg)を 入れ、窒素雰囲気下、 150°Cで 5日間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減 圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて終夜攪拌 した。反応液にテトラヒドロフラン（200ml)をカ卩えて分配した。水層をジェチルエーテ ル（100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下濃縮した。析出した固体をジェチルエーテルに懸濁させた後、ろ取した。 固体をジェチルエーテル:酢酸ェチル =1:1で洗净後、通気乾燥し、黄色固体とし て表記化合物 (4.36g, 45.7%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) :2.28 (3H, s), 5.89 (1H, d,
6
J = 2.0Hz), 6.04 (2H, brs), 6.19(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.23(1H, d , J = 8.8Hz), 7.87(1H, d, J = 5.6Hz), 8.14(1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz), 8 .29 (1H, d, J = 2.8Hz).
ESI - MS(m/z) :246[M+H] + .
[0181] (製造例 59) 1—（3 ジェチルァミノプロピル） 3—「4一（2 メチルー 4一二トロフ エノキシ）ピリジン 2—ィル Ίゥレア
4— (2—メチル 4 二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィルァミン（500mg)とトリェチル ァミン（0.569ml)のテトラヒドロフラン溶液（50ml)に、氷浴冷却下にクロロギ酸フエ -ル (0.384ml)を滴下し、 0.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に N, N ジメチルホルムアミド（20ml)、 N, N ジェチルー 1, 3 プロパンジァミン（1 .28ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；へキサン:酢酸ェチ ル= 1： 1〜酢酸ェチル)で精製し、淡黄色油状物として表題ィ匕合物（794mg, 96.9 %)を得た。
ESI-MS(m/z) :402[M+H] + .
[0182] (製诰例 60) 1—「4一（4 アミノー 2 メチルフエノキシ）ピリジン 2—ィル Ί 3—
(3—ジェチルアミノプロピル）ゥレア
1— (3 ジェチルァミノプロピル） 3— [4— (2—メチル 4 二トロフエノキシ）ピリ ジン一 2—ィル]ゥレア（794mg)のエタノール（50ml)溶液に電解鉄粉 (442mg)、 塩ィ匕アンモ-ゥム（847mg)、水（10ml)をカ卩え、 90°Cで 1時間加熱攪拌した。反応 液を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸ェチ ル（100ml)をカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Sil ysia NH、溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1〜1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =20:1〜： L0:1)で精製し、表題ィ匕合物（llOmg, 15%)を得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO d ) δ (ppm) :0.93 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.
6
53 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.43 (4H, q, J = 7.2Hz), 3.12 (2H, m), 5.03 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.44 (1H, dd, J =2.4, 8.4Hz), 6.49(1H, d, J = 2.4Hz), 6.72 (2H, m), 7.97(1H, d, J =6.0Hz), 8.22(1H, brs), 9.04 (1H, s) .
ESI-MS(m/z) :372[M+H] + .
[0183] (製造例 61) N- (1ーェチルビペリジン 4 ィル）—N メチルァミン
40%メチルァミン一メタノール溶液（1.26g)にァセトニトリル（150ml)、 1—ェチル —4 ピぺリドン（2. Oml)、酢酸（0.932ml)を加えた後、ソジゥム トリァセトキシボ ロハイドライド (6. 59g)を加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（20ml)を加えた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（20ml )を加えて懸濁させた後、固体をろ別し、メタノール（20ml)で洗浄した。ろ液を減圧 濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン（50ml)を加え懸濁させた。固体をろ 別し、テトラヒドロフラン（100ml)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成 物の表記化合物（3. 33g)を淡黄色油状物として得た。
ESI - MS (m/z) : 143 [M+H] + .
[0184] (実施例 1 ) N—（ 3— Fluoro 4 ί「 2—（ ί「methyl ( 1 methvlpiperidin 4 vl) ammol carbonvll ammo) pyridm— 4— vll oxvl phenyl)— ― 4— fiuorop henvl) cyclopropane— 1. 丄一 die arb oxamide
3— [4— (4 ァミノ 2 フノレオロフエノキシ）ピリジン 2—ィノレ] - 1ーメチノレ 1— (1—メチルビペリジン— 4—ィル）ゥレア（40. 8mg)を N, N ジメチルホルムアミド（ 1. 0ml)〖こ溶解させた。窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シ クロプロパンカルボキシリック ァシド（73mg)、トリエチルァミン（0. 0456ml)、ベン ゾトリアゾール— 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフエート（145mg)を室温にて加えて 3. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水 を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル = 97 : 3)により精製して表記化合物（26. 3mg、 42%)を白色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50—1. 80 (8Η, m) , 1. 90— 2.
3
10 (2H, m) , 2. 26 (3H, s) , 2. 80— 2. 94 (5H, m) , 4. 11 (1H, m) , 6. 57 (1 H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 30 (5H, m) , 7. 40— 7. 50 (2H, m) , 7. 63 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 68 (1H, dd, J = 2. 4, 12. 0Hz) , 8. 06 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 65 (1H, m) , 9. 59 (1H, brs) .
ESI - MS (m/z) : 579 [M+H] + .
[0185] (実施例 2) N—「4一（ί2—「（ί4一「2— (Dimethvlamino) ethvllpiperazin- 1 — vllc arb onvl) amino 1 pyridin 4 vl } oxv) 2 fluorophenvll― N， (4— f luorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に、 1 — (2 ジメチルアミノエチル)ピぺラジン（59. Omg)をカ卩え、室温で 25時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、ヘプタン：酢酸ェチル =1:2〜酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジ ェチルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをジェチル エーテル:へキサン =1:3で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（31.7 mg、 69.6%)を得た o
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.68 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.2
3
6(6H, m), 2.43-2.54 (8H, m), 3.45— 3.53 (4H, m), 6.55(1H, dd, J =2.4, 5.6Hz), 6.91 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6Hz), 8. 19(1H, m), 8.86(1H, s), 9.20(1H, s) .
ESI - MS(m/z) :608[M+H] + .
(実施例 3) N （ 2 Fluoro 4 ί「 2 （ ί「methyl ( 1 methvlpjperidin 4 vl) aminol carbonvll amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4— fluorop henvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に、 1 ーメチルー 4—(メチルァミノ）ピぺリジン（0.0436ml)を加え、室温で 16時間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、ヘプタン：酢酸ェチル =1:2〜酢酸ェ チル〜酢酸ェチル:メタノール =50:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣に ジェチルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをジェチ ルエーテル:へキサン =1:3で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（26. lmg、 60. 1%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.62— 1.84 (8H, m), 2.07 (2H,
3
m), 2.29 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.92 (2H, m), 4. 15 (1H, m), 6.50 (1H , dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.91 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.49 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.68(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6 Hz), 8.18 (1H, m), 8.98 (1H, s), 9. 19 (1H, s) .
ESI-MS(m/z) :579[M + H]+, 601[M + Na] + .
(実施例 4) N—（4 Fluorophenvl) N，一 ί 2— fluoro—4—「（2—ί「（4 pvrr olidin 1 vipiperidin 1 yl) carbonvll amino I pvridin 4 yl) oxvl phenyl I cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に、 4 - (ピロリジン— 1—ィル)ピぺリジン (46.3mg)を加え、室温で 16時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル 〜酢酸ェチル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェ チルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをジェチルェ 一テル:へキサン =1:3で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（36.9mg 、81.4%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.57 (4H, m), 1.66 (2H, m), 1.7
3
5(2H, m), 1.85 (4H, m), 1.98 (2H, m), 2.33 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2 .96 (2H, m), 4.04 (2H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.92 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.61 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.78 (1H, s) , 9.25(1H, s).
ESI - MS(m/z) :605[M+H] + .
[0188] (実施例 5) Ν-Γ4- (ί2—「（ί4—「（Dimethylamino)methyl，OiOeridin— 1— v
1 } c arb onvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv)— 3— f luorophenvll— N'― (4— fluo rophenvl) cyclopropane— 1 , 1— die arb oxamide
4—(ジメチルアミノメチル）ピぺリジン 1 カルボキシリック ァシド [4— (4ーァミノ -2-フルオロフエノキシ）ピリジン 2 ィル]アミド（88mg)を N, N -ジメチルホル ムアミド（2.5ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルカルバモ ィル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（lOlmg)、トリエチルァミン（0.0633ml )、ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフ ルォロホスフェート（201mg)を室温にてカ卩えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチル と水を加えて分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル = 98： 2)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタンを 加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（39. 8mg、 30%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1. 15— 1.30 (2Η, m), 1.60—1.
3
85 (7H, m), 2.10— 2.15 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.87 (2H , m) , 4.04 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m ), 7.40-7.50 (2H, m), 7.58(1H, d, J = 2.4Hz), 7.68(1H, dd, J = 2.4 , 12.0Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.73 (1H, brs), 9.57(1H, brs) . ESI— MS(neg. ) (m/z) :591[M-H]".
[0189] (実施例 6) N-「4一（ί2—「（ί4一「（Dimethylamino)methyl，OiOeridin—l—v
1 } c arb onvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv)— 3— f luorophenvll— N'― (4— fluo rophenvl) cvclobutane— 111— dicarboxamide
4—(ジメチルアミノメチル）ピぺリジン 1 カルボキシリック ァシド [4— (4ーァミノ - 2-フルオロフエノキシ）ピリジン 2 ィル]アミド（ 114mg)を N, N ジメチルホ ルムアミド（4. Oml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルカルバ モイル）シクロブタンカルボキシリック ァシド（279mg)、トリエチルァミン（0. 164ml) 、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフル ォロホスフェート（520mg)を室温にてカ卩えてー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチルと 水を加えて分配した。有機層を 0. 5N塩酸 (4回）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 (3回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液； 酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 98 : 2)により精製した。 目的物分画を減圧濃 縮した。得られた残渣にジェチルエーテル ヘプタン混合液（1： 3)を加えて固体を 析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（19. lmg、 11%) を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 10—1. 25 (2Η, m) , 1. 50—1.
3
85 (3H, m) , 2. 00— 2. 15 (4H, m) , 2. 21 (6H, s) , 2. 70— 2. 90 (6H, m) , 4 . 00-4. 10 (2H, m) , 6. 54 (1H, dd, J= 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 20 (5H, m) , 7. 48- 7. 54 (2H, m) , 7. 57 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 73 (1H, dd, J = 2. 4, 12. 0Hz) , 7. 78 (1H, brs) , 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 08 (1H, brs) . ESI - MS (m/z) : 607[M+H] + .
(実施例 7) Ν—「4—(ί2—「（ί4—「2— (Dimethvlamino) ethvllpjperazin- 1 — vllcarbonvl) aminol p vridin— 4— vl } oxv)— 3— f luorophenvll— N'― (4— f luorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4一 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（130mg)に 1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル] ピぺラジン（123mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2. 5ml)溶液を室温にて加え て、 3. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物 分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3を加えて固 体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物 (42.3mg、 3 6%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.78 (4Η, m), 2.25 (6H
3
, s), 2.40-2.56 (8H, m), 3.46— 3.54 (4H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.58(1H, d, J = 2. 4Hz), 7.69(1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.49(1 H, brs), 9.53 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :608[M+H] + .
(実施例 8) N-「4一（ί2—「（ί4一「（Dimethylamino)methyl，OiOeridin—l—v 11 c arb onvl) amino Ί p vridin— 4— vl I oxv)— 2— f luorophenvll— N'― (4— fluo rophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に、 4 （ジメチノレアミノメチノレ）ピぺジジン 二塩酸塩（67. Omg)、卜!;ェチノレアミン（0.052 3ml)、水（0.050ml)を加え、室温で 10時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン (0 .0523ml)、水（0.050ml)をカ卩え、さらに室温で 24時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20:1)で精製し た。 目的物画分を濃縮した。残渣にへキサンを加え、析出した沈殿をろ取した。これ をへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（22.4mg、 50.4%) を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.10— 1.20 (2H, m), 1.65— 1.9
3
9(7H, m), 2.13 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.21 (6H, s), 2.87 (2H, m), 4.06 ( 2H, m), 6.55 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.32 (1H, brs), 7. 49 (2H, dd, J = 5.0, 9. OHz), 7.62(1H, s), 8.06 (1H, m), 8.15(1H, m) , 8.99(1H, s), 9.27(1H, s) .
ESI - MS(m/z):593[M+H] + .
[0192] (実施例 9) Ν-(4-Γ(2-(Γ (4— Azetidin— 1 -ylpiperidin- 1— yl) carbonvl 1 amino } pyridin— 4— vl) oxvl— 2— fluorophenvll— N'— (4― f luorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に、 4 —(ァゼチジン— 1—ィル）ピぺリジン 二塩酸塩（79.9mg)、トリエチルァミン（0.10 5ml)、水（0.050ml)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N 水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI SI LYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20： 1)で精製した。 目的物画 分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル:へキサン =1:3を加え、析出した沈殿をろ 取した。これをへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（22.9mg 、 51.7%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.22— 1.33 (2H, m), 1.64—1.8
3
3(6H, m), 2.06 (2H, m), 2.20 (1H, m), 3.03 (2H, m), 3. 18 (4H, m), 3 .89 (2H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.0, 6. OHz), 6.91 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.61 (1H, d, J = 2. OH z), 8.05(1H, d, J = 6.0Hz), 8.17(1H, m), 8.85 (1H, s), 9.28 (1H, s) . ESI— MS(m/z):591[M+H] + .
[0193] (実施例 10) N— (4— Fluorophenvl)— N，— ί 3— fluoro— 4—「（2— i「（4— r»yr rolidin— 1—ylpiperidin— 1— vl) carbonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phen vl} cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 4— (ピロリジン— 1—ィル)ピぺリジン（61.3mg)を室温にて加えて、一 晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95 :5)により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析 出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物 (48. Omg、 80%)を 白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 2.00(12Η, m), 2.20(1
3
Η, m), 2.50-2.64 (4Η, m), 2.96 (2H, m), 3.92—4.04 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7 .55(1H, d, J = 2.4Hz), 7.68(1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.04 (1H, d, J =5.6Hz), 8.70(1H, brs), 9.48 (1H, brs) .
ESI - MS(m/z) :605[M+H] + .
(実施例 11) Ν-ί4-Γ(2-ίΓ(4- Azetidin 1 vlpjperidin 1 yl) carbon vll amino I pvridin— 4— yl) oxvl— 3— fluorophenvl }— N '— (4— fluorophenvl ) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 4— (ァゼチジン— 1—ィル）ピぺリジン 二塩酸塩（85mg)、トリェチルァ ミン (0.112ml)を室温にてカ卩えて、 24時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分 配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエー テル:ヘプタン =1:3をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することに より、表記化合物（34.6mg、 59%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1. 16— 1.34 (4Η, m), 1.50—1.
3
72 (4H, m), 2.00— 2.10 (2H, m), 2.19(1H, m), 3.02 (2H, m), 3.10— 3.24 (4H, m), 3.80— 3.90 (2H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7. 00-7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.55(1H, d, J=2.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.4, 12. OHz), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.67(1H, brs), 9. 47(1H, brs).
ESI— MS(m/z) :591[M+H] + .
(実施例 12) N- (4-Fluorophenvl)—N， 一 （4一 ί「2—（ί「methyl(l—methv lpjperidin— 4— yl) amino Ί carbonvl I amino) pvridin— 4— vlloxvl phenyl) cvcl opropane— 1. 1— die arb oxamide
[4— (4一 { [1一 （4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル]— N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた 後、メチル（1—メチルビペリジン— 4—ィル）ァミン（0.045ml)を加えて 62時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチル (50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20 ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得 られた残渣にジェチルエーテル (2ml)とへキサン (4ml)を加えて懸濁させた。固体 をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（37.6mg、 86.8%)を白色粉末 として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40—1.90 (8Η, m), 2.08 (2H
3
, m) , 2.30 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.93 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.54(1 H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.90— 7.14 (4H, m), 7.18(1H, brs), 7.40— 7 .60 (4H, m), 7.64(1H, d, J = 2. OHz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.95(1 H, brs), 9.09 (1H, brs). ESI - MS (mZz) : 583 [M + Na] + .
[0196] (実施例 13) Ν- (4- Γ (2- ( Γ (4- Azetidin 1 vlpiperidin 1 yl) carbon vll amino } pyridin— 4— yl) oxvl phenyl }— N '— (4— fluorophenvl) cvcloprop ane— 1 , 1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)に溶解させた 後、 4— (ァゼチジン— 1—ィル）ピぺリジン 二塩酸塩（82. 9mg)、トリェチルアミン（ 0. 0782ml)、水（0. 100ml)を順次加えて 62時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル ( 50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)で分配した。分取した有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジ ェチルエーテル（2ml)とへキサン (4ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取した後、通 気乾燥することにより表題ィ匕合物（28. 8mg、 65. 1%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 40—1. 80 (8Η, m) , 2. 06 (2H
3
, m) , 2. 21 (1H, m) , 3. 02 (2H, m) , 3. 19 (4H, m) , 3. 80—4. 00 (2H, m) , 6. 53 (1H, dd, J = 2. 0, 5. 6Hz) , 6. 94— 7. 14 (5H, m) , 7. 40— 7. 66 (5H , m) , 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 83 (1H, brs) , 9. 15 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) : 595 [M + Na] + .
[0197] (実施例 14) Ν—「4—(ί2—「（ί4—「3— (Dimethvlamino) azetidin- 1 - vll pi peridin— 1 vllcarbonvl) amino 1 pyridin 4 vl } oxv) 2 fluorophenvl 1― N '— (4— fluorophenvl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide
フエ-ル N- [4- (3 フルオロー 4— { [1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2. 0ml)溶液に、 N, N ジメチルー N—[l— (ピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィル]ァミン 三 塩酸塩（79.9mg)、トリェチルァミン（0.105ml)、水（0.050ml)を加え、室温で 1 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテ ル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気 乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（30.8mg、 64.8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.31 (2H, m), 1.50—1.80 (6H,
3
m), 2. 14 (6H, s), 2.32 (1H, m), 2.90 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.53(2 H, m), 3.89 (2H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.92 (2H, m), 7. 04 (2H, m) , 7.23 (1H, s) , 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz) , 7.61 (1H, d, J =2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.77(1H, s), 9.25 ( 1H, s).
ESI— MS(m/z):634[M+H]+, 656[M+Na] + .
(実施例 15) N- (2—Fluoro—4—i「2—（ί「4 (4-methvlpjperazin- 1 ~vl ) piperidin 1 vll carbonvl I amino) p vridin 4 vll oxv I phenyl)— N'― (4 ― fluorophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 1 ーメチルー 4—(ピペリジンー4 ィル）ピぺラジン（68.7mg)をカ卩え、室温で 12時間 攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール = 20： 1〜： L0： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエー テル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気 乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（34.6mg、 72.8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.44 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.7 5(2H, m), 1.90 (2H, m), 2.32(3H, s), 2.39— 2.71 (9H, m), 2.90 (2H , m) , 4.11 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.92 (2H, m), 7.0 4(2H, m), 7.26 (1H, covered by CDC1 ) , 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2H
3
z), 7.62(1H, d, J = 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.20(1H, m), 8. 84 (1H, s), 9.20 (1H, s) .
ESI-MS(m/z):634[M+H]+, 656[M+Na] + .
[0199] (実施例 16) N- (2—Fluoro—4 ί「2 （ί「4 ( 1 - methvlpiperidin - 4 - vl) piperazin— 1— vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4— fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 1 — (N—メチルビペリジン— 4—ィル）ピぺラジン（68.7mg)をカ卩え、室温で 12時間 攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール = 20： 1〜： L0： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエー テル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気 乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（30. lmg、 63.3%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.59— 1.76 (8H, m), 1.96 (2H,
3
m), 2.28 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.92 (2H, m), 3.50 (4H, m), 6.55(1 H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.91 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.5 0(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J = 2.0Hz), 8.06 (1H, d, J = 5. 6Hz), 8.19(1H, m), 8.88(1H, s), 9.20(1H, s) .
ESI-MS(m/z):634[M+H]+, 656[M+Na] + .
[0200] (実施例 17) N—（ 2— Fluoro 4 ί「2 （ί「4—(1 methvlazetidin 3— yl) piperazin— 1— vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4— fluorophenvl) cyclopropane— 111— dicarboxamide フエ-ル N-[4- (3 フルオロー 4 {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2. Oml)溶液に、 1 — (1—メチルァゼチジン— 3—ィル）ピぺラジン 三塩酸塩（79.4mg)、トリエチルァ ミン (0.125ml)、水（0.10ml)をカ卩え、室温で 6時間攪拌した。反応液に 1一（1ーメ チルァゼチジン 3 ィル）ピぺラジン 三塩酸塩（19.9mg)、トリェチルァミン（0.0 32ml)、を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸化ナトリウム 水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢 酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =20: 1〜 10: 1)で精製した。 目的物画分を濃縮 した。残渣にジェチルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。こ れをへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題ィ匕合物（19.7mg、43.4% )を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.67 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.0
3
6(3H, s), 2.31-2.36 (6H, m), 2.93 (3H, m), 3.51 (4H, m), 6.55(1H , dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.88— 6.93 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.25 (1H, s) , 7.49 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J = 2. OHz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.93(1H, s), 9.19(1H, s) .
ESI-Ms (m/z) :606 [M + H] +, 628[M + Na] + .
(実施例 18) N— (4-ΙΓ2- (ί「4 (Dimethvlamino) piperidin- 1 - vll carbo nvl } amino) p vridin— 4— vll oxv }— 2— f luorophenvl)— N'— (4— fluorophen vl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 N, N ジメチル— N— (ピペリジン— 4—ィル）ァミン 二塩酸塩（79.4mg)、トリエ チルァミン (0.157ml)、水（0.10ml)を加え、室温で 10時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20:1〜： LO:l )で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル：へキサン = 1： 3を 加え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末とし て表題ィ匕合物（30.6mg、 70.5%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.43— 1.53 (2H, m), 1.66— 1.7
3
7(4H, m), 1.89 (2H, m), 2.30 (6H, m), 2.37(1H, m), 2.91 (2H, m), 4 . 11 (2H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.91— 6.95 (2H, m), 7.0 5(2H, m), 7.30 (1H, s), 7.51 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.64 (1H, d, J =2.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.89(1H, s), 9.24 ( 1H, s).
ESI-MS(m/z):579[M + H]+, 601[M + Na] + .
(実施例 19) N- (3—Fluoro—4—i「2—（ί「4 ( 1 - methvlpjperidin - 4 - vl) pjperazin 1 vll carbonvl I amino) pvridin 4 vll oxvl phenyl)— N'― (4— fluorophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 1一（1ーメチルビペリジンー4一ィル）ピぺラジン（73.3mg)を室温にて カロえて、一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物 分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3を加えて固 体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（56.4mg、 8 9%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.80 (8Η, m), 1.93 (2H
3
, m) , 2.20-2.34 (4H, m), 2.50— 2.60 (4H, m), 2.84— 2.96 (2H, m), 3.40-3.56 (4H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.56(1H, d, J = 2.4Hz), 7.68(1H, dd, J = 2. 4, 12. OHz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.60(1H, brs), 9.54(1H, brs) . ESI-MS(m/z) :634[M+H] + .
[0203] (実施例 20) N- (3-Fluoro-4-(r2- (i「4 (4-methvlpiperazin- 1 ~vl ) piperidin— 1— vll carbonvl } amino) p vridin— 4— vll oxv } phenyl)— N'― (4 ― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 1ーメチルー 4 （ピペリジンー4 ィル）ピぺラジン（73.3mg)を室温に て加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的 物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3を加えて 固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記 化合物（60. lmg、 95%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 2.00 (9Η, m), 2.29 (3H
3
, s), 2.35-2.70 (8H, m), 2.88 (2H, m), 4.00—4.10 (2H, m), 6.56(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7. 56 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.4, 12. OHz), 8.05 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.63 (1H, brs), 9.54 (1H, brs).
ESI - MS(mZz) :656[M + Na] + .
[0204] (実施例 21) Ν—「4—(ί2—「（ί4—「3— (Dimethvlamino) azetidin- 1 - vll pi peridin— 1— vll carbonvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv)— 3— fluorophenvl 1― N '— (4— fluorophenvl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 4一（3 ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル）ピぺリジン 三塩酸塩（116 mg)、トリエチルァミン (0.168ml)を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣 にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3をカ卩えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去し た。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（57.5mg、 91%)を白色粉末 として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.20—1.80 (8Η, m), 2. 11 (6H
3
, s), 2.25(1H, m), 2.74— 2.90 (3H, m), 3.04 (2H, m), 3.40— 3.50(2 H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7. 30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.55(1H, d, J = 2.4Hz), 7.68(1H, d d, J = 2.4, 12.0Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.66(1H, brs), 9.48(1H , brs) .
ESI-MS(m/z) :634[M+H] + .
(実施例 22) N- (3—Fluoro—4—i「2—（ί「4 ( 1 - methvlazetidin - 3 - vl) piperazin— 1— vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4— fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 1一（1 メチルァゼチジン 3 ィル）ピぺラジン 三塩酸塩（106mg)、 トリェチルァミン (0.167ml)を室温にてカ卩えて、 25時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジ ェチルエーテル:ヘプタン =1:3をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾 燥することにより、表記化合物（20.2mg、 33%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60—1.80 (4Η, m), 2.25— 2.
3
34 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.85— 3.00 (3H, m), 3.45— 3.55 (6H, m), 6 .56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H , d, J = 5.6Hz), 8.57(1H, brs), 9.57(1H, brs) .
ESI - MS(m/z) :606[M+H] + .
(実施例 23) N—（4 ί「2 （ί「4 (Dimethvlamino) pjperidin- 1 - vll carbo nvl I amino) p vridin— 4— vll oxv I— 3— f luorophenvl)— N'— (4— fluorophen vl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 4 ジメチルアミノビペリジン 二塩酸塩（80.5mg)、トリエチルァミン（0. 112ml)を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有 機層を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =98:2)によ り精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタ ン =1:3を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥す ることにより、表記化合物（52. lmg、 90%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40—1.76 (6Η, m), 1.80— 1.
3
90 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.35 (1H, m), 2.89 (2H, m), 4.02—4. 12(2 H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40— 7. 50 (2H, m), 7.57(1H, d, J = 2.4Hz), 7.69(1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8 .05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.54(1H, brs), 9.52(1H, brs) .
ESI - MS(m/z) :579[M+H] + .
[0207] (実施例 24) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3S)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 3— f luorophenvl)— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1 , 1— die arb oxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（66mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に（3S)— 3 ジメチルァミノピロリジン（0.0508ml)を室温にてカロえて、 6 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =98 :2)により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析 出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (4 5.6mg、 81%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.75 (4Η, m), 1.87 (1H
3
, m) , 2.16 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.75(1H, m), 3.21 (1H, m), 3.39(1 H, m), 3.64(1H, m), 3.71 (1H, m), 6.58(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7. 00-7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.61 (1H, brs), 9. 50 (1H, brs).
ESI— MS(mZz) :587[M + Na] + .
[0208] (実施例 25) N- (4一 (「2—（ί「 一「2— (Dimethvlamino) ethvllpiperidin- 4— vll (methyl) aminol carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 2— f luoroph envl)— N '— (4— f luorophenyl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2. Oml)溶液に、 N— [1—（2 ジメチルアミノエチル）ピぺリジンー4 ィル]—N—メチルァミン（69. 5mg)を加え、室温で 22時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸化ナトリウム 水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢 酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残 渣にジェチルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへ キサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（31.4mg、 65.9%)を得 た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.83 (8H, m), 2.05— 2.1
3
1(2H, m), 2.24 (6H, s), 2.39— 2.49 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.00 (2H, m), 4. 13 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.91 (2H, m), 7.03 ( 2H, m), 7.21 (1H, s), 7.49 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 2 .4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.97(1H, s), 9.21(1H , s).
ESI - MS(m/z) :636[M+H] + .
(実施例 26) N— (4— ί「2— (ί「4— (Azetidin- 1 - vlmethvl) pjperidin- 1 - v 11 carbonvll amino) pvridin— 4— vll oxvl― 3— fluorophenvl)— N'― (4— fluo rophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に 4— (ァゼチジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン 二塩酸塩（69mg)、トリエ チルァミン (0.085ml)を室温にてカ卩えて、 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール =98 :2)により精製した。表記化合物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジ ェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。 固体残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 (42. Omg、 92%)を白色粉末として 得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.05— 1.20 (2Η, m), 1.45— 1.
3
80 (7H, m), 2.07 (2H, m), 2.28 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.84 (2H, m), 3.1 0-3.25 (4H, m), 4.02 (2H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.58(1H, d, J = 2.4Hz), 7.68(1H , dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.55(1H, brs), 9.49 ( 1H, brs) .
ESI - MS(m/z) :605[M+H] + .
(実施例 27) N— (4— ί「2— (ί「4— (Azetidin- 1 - vlmethvl) pjperidin- 1 - v 11 carbonvl I amino) pvridin 4— vll oxv I phenyl)— N'― ( 4― f luorophenvl) c vclopropane—1.1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた 後、 4—(ァゼチジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 二塩酸塩（70.2mg)、トリェチル ァミン (0.0862ml)、水（0.100ml)を順次加えて 62時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチル (50ml)と飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄した後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール = 95： 5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチル エーテル（2ml)とへキサン (4ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥 することにより表題ィ匕合物（35.8mg、 78.9%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.06— 1.30 (2Η, m), 1.43— 1.
3
73 (5H, m), 1.75 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.20 (4H, m), 4.03 (2H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.95— 7. 12 (4H, m), 7.43— 7.65 (6H, m), 8.03(1H, d, J = 6.0Hz), 8.87(1H, b rs), 9.14 (1H, brs) .
ESI— MS(m/z) :587[M+H] + .
[0211] (実施例 28) N- (4 ί「2 （ί「4 (2- Azetidin- 1 -ylethvl) piperazin- 1 ― vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane—1,1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)に溶解させた 後、 1 [2—(ァゼチジン 1 ィル）ェチル]ピぺラジン 三塩酸塩（64.6mg)、トリ ェチルァミン (0.129ml)、水（0.100ml)を順次カ卩えて 20時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチル (50ml)と飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =9:1)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェ チルエーテル（2ml)とへキサン (4ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気 乾燥することにより表題ィ匕合物（23.8mg、 51.2%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.90 (4Η, m), 2.05— 2.
3
17 (2H, m), 2.33— 2.42 (2H, m), 2.46 (4H, m), 2.50— 2.65 (2H, m), 3.25 (4H, m), 3.49 (4H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.94— 7. 16 (4H, m), 7.42— 7.68 (6H, m), 8.03(1H, d, J = 6.0Hz), 8.90(1H, b rs), 9.08 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :602[M+H] + .
[0212] (実施例 29) N— (4-Fluorophenvl) N' - (4— ί「2— (ί「4— (pvrrolidin- 1 ― vlmethvl) piperidin— 1— vll carbonvl } amino) pyridin—4— vll oxvl phenyl ) cycloprojDane— 1 tl dicarboxamide
4— (ピロリジン一 1—ィルメチル）ピぺリジン一 1 カルボキシリック ァシド [4— (4 -アミノフエノキシ）ピリジン 2 ィル]アミド（ 125mg)を N, N ジメチノレホノレムアミ ド（2ml)に溶解させた後、 1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル)シクロプロパン力 ルボキシリック ァシド（176mg)、トリエチルァミン（0. 11ml) , (1H— 1, 2, 3 ベン ゾトリアゾール 1—ィルォキシ） [トリ（ジメチルァミノ）]ホスホ-ゥム へキサフルォロ ホスフェート（349mg)を順次室温にて加え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢 酸ェチル）により精製した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にジェチルエーテ ル (4ml)とへキサン (4ml)を加え懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥すること により表題ィ匕合物（121. 2mg, 63. 8%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 10—1. 35 (2Η, m) , 1. 50—1.
3
75 (5H, m) , 1. 75— 1. 90 (6H, m) , 2. 35 (2H, m) , 2. 45— 2. 58 (4H, m) , 2. 86 (2H, m) , 4. 05 (2H, m) , 6. 54 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 90— 7. 14 (4H, m) , 7. 44— 7. 62 (6H, m) , 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 87 (1H, b rs) , 9. 18 (1H, brs) .
ESI— MS(mZz) : 601 [M+H] + .
(実施例 30) N—「4一（ί2—「（ί4一「2— (Dimethvlamino) ethvllpjperazin- 1 — vllcarbonvl) amino! p vridin— 4— vl I oxv) phenyl!— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)に 1 [2 （ジメチルァミノ）ェチル]ピぺラジン（48. 6 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. 0ml)溶液を室温にてカ卩えて、 5時間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し た。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析出させた。 溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（34.7mg、 76 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.74 (4Η, m), 2.27 (6H
3
, s), 2.40-2.56 (8H, m), 3.46— 3.56 (4H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00-7. 10 (4H, m), 7.17(1H, brs), 7.44— 7.62 (5H, m), 8 .03 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.85 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :590[M+H] + .
(実施例 31) N—（4 Fluorophenvl)—Ν，—（4—ί「2—(ί「4—(1— methvlpip eridin 4 yl) piperazin 1 yll carbonvl I amino) pvridin 4— vlloxvlphen vl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
[4— (4一 { [1一 （4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に 1ー （1 ーメチルビペリジンー4 ィル)ピぺラジン（56.7mg)を室温にて加えて、 5時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し た。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析出させた。 溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (40. lmg、 84%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40—1.82 (8Η, m), 1.95 (2H
3
, m) , 2.24-2.34 (4H, m), 2.54— 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, m), 3.44— 3.54 (4H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.10 (4H, m), 7. 17(1H, brs), 7.44— 7.62(5H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.85(1H, brs), 9.01 (1H, brs).
ESI— MS(m/z) :616[M+H] + . [0215] (実施例 32) N- (4-Fluorophenvl)—Ν，—（4—ί「2—(ί「4— (4-methvlpip erazin— 1— yl) piperidin— 1— vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vlloxvlphen vl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4— (4一 { [1一 （4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル]— N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に 1—メ チル— 4— (ピペリジン— 4—ィル）ピぺラジン（56. 7mg)を室温にて加えて、ー晚攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢 酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮 した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析出させた 。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（37. 7mg 、 79%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 40—1. 94 (9Η, m) , 2. 28 (3H
3
, s) , 2. 30- 2. 70 (8H, m) , 2. 88 (2H, m) , 4. 02—4. 14 (2H, m) , 6. 54 (1 H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 10 (4H, m) , 7. 23 (1H, brs) , 7. 45— 7 . 60 (5H, m) , 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 89 (1H, brs) , 9. 12 (1H, brs) . ESI - MS (m/z) : 616 [M+H] + .
[0216] (実施例 33) N- (3—Fluoro—4— ί「6— ( ( fmethvl ( 1 - methvlpiperidin - 4 — vl) amino 1 carbonvl } amino) pyrimidin— 4— vll oxv } phenyl)— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide
[6—（2—フルオロー 4— { [1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル]力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（40mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1. 0ml)に溶解させた後、 1—メチ ル— 4— (メチルァミノ)ピぺリジン (0. 045ml)を加えて 3時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチル (50ml)と飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール = 95： 5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチ ルエーテル（2ml)とへキサン (4ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾 燥することにより表題ィ匕合物（33.7mg、 79.3%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.75 (6Η, m), 1.75— 1.
3
90 (2H, m), 2.06— 2.17(2H, m), 2.30 (3H, s), 2.92 (3H, s), 2.96 (2H , m), 4.10-4.25(1H, m), 7.05 (2H, m), 7.12— 7.24 (2H, m), 7.31( 1H, brs), 7.40-7.50 (2H, m), 7.65(1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.0, 12 .0Hz), 8.34 (1H, m), 8.49 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).
ESI - MS(mZz) :602[M + Na] + .
(実施例 34) Ν-ί4-Γ(6-ίΓ (4— Azetidin— 1 -vlpjperidin- 1 ~vl) carbon vll amino I pvrimidin— 4— vl) oxvl— 3— fluorophenvll— N'— (4— fluorophe nvl) cyclopropane—1.1— dicarboxamide
[6—（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル]力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（35.5mg)を N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた後、 4一（ ァゼチジン— 1—ィル）ピぺリジン 二塩酸塩（21mg)とトリエチルァミン（0.0198ml )、水（0.10ml)を順次加えて 21時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (50ml)と飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液（20ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 95:5)により 精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（2ml)とへ キサン (4ml)をカ卩えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題 化合物（26.5mg、 68.8%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1. 15— 1.42 (4Η, m), 1.45— 1.
3
90 (4H, m), 2.09 (2H, m), 2.28 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3. 16— 3.35(4 H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 7.00— 7.12(2H, m), 7. 12— 7.26 (2H, m ), 7.37(1H, brs), 7.41-7.52 (2H, m), 7.59(1H, s), 7.63— 7.76(1H , m), 8.34 (1H, m), 8.53 (1H, brs), 9.42 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :614[M + Na] + .
[0218] (実施例 35) N—「3— Fluoro— 4— (ί6— ί (morpholin-4-ylcarbonvl) amin o I p vrimidin— 4— vl } oxv) phenvll― N ― (4― f luorophenvl) cyclopropane―
I, 1— die arb oxamide
[6—（2 フルオロー 4— {[1一（4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリミジン一 4—ィル]力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（40mg)を N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた後、モルホリ ン（0.045ml)をカ卩えて 26時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（50ml)と飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (20 ml)、水（20ml)、飽和食塩水（20ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（2ml)とへキサン (4m 1)を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（18. 3mg、 82.9%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.54—1.67 (2Η, m), 1.68— 1.
3
78 (2H, m), 3.52 (4H, m), 3.75 (4H, m), 7.06 (2H, m), 7. 12— 7.25(2 H, m), 7.31-7.38(1H, m), 7.45 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.69(1H, dd , J = 2.0, 11.2Hz), 8.35(1H, s), 8.42(1H, brs), 9.52(1H, brs).
ESI— MS(mZz) :561[M + Na] + .
[0219] (実施例 36) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3R)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 3— f luorophenvl)— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1 , 1— die arb oxamide
[4一（2 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液に（3R)—3 ジメチルァミノピロリジン（0.050ml)を室温にて加えて、 4時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =98 :2)により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析 出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（21.8mg、 51%)を 白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.75 (4Η, m), 1.87 (1H
3
, m) , 2.16 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.75(1H, m), 3.21 (1H, m), 3.39(1 H, m), 3.64(1H, m), 3.71 (1H, m), 6.58(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7. 00-7.30 (5H, m), 7.40— 7.50 (2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.61 (1H, brs), 9. 50 (1H, brs).
ESI— MS(mZz) :587[M + Na] + .
(実施例 37) N— (4— ί「2 (ί「4— (Azetidin- 1 - vlmethvl) pjperidin- 1 - v 11 carbonvl I amino) pvridin 4— vll oxvl— 2 f luorophenvl)— N'― (4— fluo rophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（50. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 4 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ピぺリジン 二塩酸塩（85.2mg)を加え、室温で 1 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテ ル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気 乾燥し、白色粉末として表記化合物（21.9mg、48.3%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.16 (2H, m), 1.66 (3H, m), 1.7
3
5(4H, m), 2.08 (2H, m), 2.31 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.85 (2H, m), 3.20 ( 4H, m), 4.04 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J = 2.4, 6. OHz), 6.91 (2H, m), 7 .04 (2H, m), 7.24 (1H, brs), 7.50 (2H, dd, J = 5.0, 9. OHz), 7.63 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 6. OHz), 8.19(1H, m), 8.80(1H, s), 9. 23 (1H, s).
ESI - MS(m/z) :605[M+H] + .
(実施例 38) N—「4 2 「 4 「3— (Dimethvlamino) azetidin- 1 -yllpi peridin— 1— vllcarbonvl) amino Ί pvridin— 4— vl I oxv) phenyl!— N'― (4— fl uorophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシカルボ-ルカル バメート（50. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 N, N ジメチ ルー N—[l— (ピペリジン— 4—ィル）ァゼチジン— 3—ィル]ァミン 三塩酸塩（90. 5mg)、トリエチルァミン（0.129ml)、水（0.10ml)を加え、室温で 12時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル：へキサン = 1 :3を加え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末 として表記化合物（11.8mg、 24.8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.31 (2H, m), 1.64—1.76 (6H,
3
m), 2. 14 (6H, s), 2.30 (1H, m), 2.90 (3H, m), 3.03 (2H, m), 3.52(2 H, m), 3.88 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 2.2, 6. OHz), 7.06 (2H, m), 7. 08 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (1H, m), 7.49 (2H, dd, J=4.6, 9. OHz), 7. 55 (3H, m), 8.02(1H, d, J = 6. OHz), 8.81 (1H, m), 9.10(1H, m) .
ESI— MS(mZz) :638[M + Na] + . [0222] (実施例 39) N- (4一 (「2 （ί「 一「2 (Dimethvlamino) ethvllpiperidin- 4— vll (methyl) amino 1 carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N' — (4— fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシカルボ-ルカル バメート（50. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（2. Oml)溶液に、 N— [1— (2— ジメチルアミノエチル）ピぺリジン 4 ィル]—N—メチルァミン（69.5mg)を加え、 室温で 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸化ナトリウム水溶液に分配 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SILYSIA NH、酢酸ェチル〜 酢酸ェチル:メタノール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチ ルエーテル:へキサン =1:3をカ卩え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗 浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（15.8mg、 33.1%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.57— 1.83 (8H, m), 2.00 (2H,
3
m), 2.23 (6H, s), 2.36— 2.45 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.92 (2H, m), 4. 08 (1H, m), 6.57(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.02 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, brs), 7.49 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.54 (2H, d , J = 9.0Hz), 7.62(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 9.06(1 H, s), 9.32(1H, s).
ESI - MS(m/z) :640[M + Na] + .
[0223] (実施例 40) N— (4 -Fluorophenvl)— N'— (2— fluoro— 4— ί「2— ((Γ4~(ρ vrrolidin— 1— vlmethvl) piperidin— 1— vll carbonvl} amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3 フルオロー 4 {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（41. Omg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 4 - (ピロリジン— 1—ィルメチル）ピぺリジン 二塩酸塩（74.2mg)、トリェチルァミン（ 0.0857ml)、水（0.20ml)をカ卩え、室温で 13時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル と IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJ I SILYSIA NH、ヘプタン：酢酸ェチノレ =1:2〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ：メタノ ール =20:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル、へキ サンを加え、析出した沈殿をろ取した。これをへキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉 末として表記化合物（10.5mg、 28%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.21 (2H, m), 1.65— 1.92(11H
3
, m) , 2.46 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.88 (2H, m), 4.08 (2H, m), 6.55 ( 1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.91 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.29(1H, brs), 7.50 (2H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 7.62(1H, d, J = 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J =5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.85(1H, s), 9.25(1H, s) .
ESI-MS(m/z) :619[M+H] + .
(実施例 41) N （4 ί「2 （ί「（3S)— 3 (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl I amino) pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenvl) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に（3S) —3 ジメチルァミノピロリジン (0.050ml)を室温にて加えて、 3時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル:メタノール =98:2)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得ら れた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ 取し、通気乾燥することにより、表記化合物（23.0mg、 54%)を白色粉末として得た
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.75 (4Η, m), 1.89 (1H
3
, m), 2.17(1H, m), 2.29 (6H, s), 2.75(1H, m), 3.23(1H, m), 3.41(1 H, m), 3.65(1H, m), 3.73(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 99-7.14 (5H, m), 7.44— 7.58 (4H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.81 (1H, brs), 9.01 (1H, brs) .
ESI— MS(m/z) :547[M+H] + .
[0225] (実施例 42) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3R)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4— (4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル]アミ ノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（50mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に（3R) —3 ジメチルァミノピロリジン (0.050ml)を室温にて加えて、 3時間攪拌した。反応 液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル:メタノール =98:2)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得ら れた残渣に酢酸ェチル：ヘプタン = 1： 5を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、 通気乾燥することにより、表記化合物（16.3mg、 39%)を白色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.75 (4Η, m), 1.89 (1H
3
, m), 2.17(1H, m), 2.29 (6H, s), 2.75(1H, m), 3.23(1H, m), 3.41(1 H, m), 3.65(1H, m), 3.73(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 99-7.14 (5H, m), 7.44— 7.58 (4H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.81 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
ESI— MS(m/z) :547[M+H] + .
[0226] (実施例 43) N—「2— Chloro— 4 2 「（ί「3— (diethvlamino) propyl! amin ol carbonvl) amino 1 pyridin— 4— vl } oxv) phenyl 1— N'― (4― f luorophenvl) c vclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
1— [ (4 ァミノ 3 クロロフエノキシ）ピリジン 2 ィル] 3— (3 ジメチルァミノ プロピル）ゥレア（67. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 1— (4 —フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（115mg)、 ベンゾトリァゾール— 1—ィルトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホス フェート（227mg)、トリエチルァミン (0. 0681ml)を加え、室温で 2日間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（FUJI Silysia NH,酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣を LC— MSで精製した。 目的物画分を濃 縮し、残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色粉末として表記化合 物（9. Omgゝ 8. 8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 10 (6H, t, J = 7. OHz) , 1. 68— 1
3
. 83 (6H, m) , 2. 70 (6H, m) , 3. 36 (2H, m) , 6. 31 (1H, m) , 6. 49 (1H, m) , 7. 04 (3H, m) , 7. 17 (1H, m) , 7. 52 (2H, dd, J=4. 4, 8. 4Hz) , 7. 90 (1H , m) , 8. 02 (1H, d, J = 6. OHz) , 8. 31 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 32 (3H, m) . ESI— MS (neg. ) (m/z) : 595 [M-H] ".
(実施例 44) N—（4 ί「2 （ί「「3— (Diethvlamino) propyl! (methvl) amino! carbonvl I amino) pvridin— 4— vll oxvl— 3— f luorophenvl)— N'― (4— fluor ophenvl) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
1— [ (4 ァミノ 2 フルオロフエノキシ）ピリジン 2 ィル] 3— (3 ジメチルァ ミノプロピル）— 3—メチルゥレア（50. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（2. 0ml) 溶液に、 1— (4—フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァ シド（85. 7mg)、ベンゾトリアゾール—1—ィルトリス（ジメチルァミノ）ホスホ -ゥム へ キサフルォロホスフェート（170mg)、トリェチルァミン（0. 0510ml)を加え、室温で 2 日間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH,へキサン：酢酸ェチル = 1： 2 〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 20 : 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 無色粉末として表記化合物（30. Omg, 39. 4%)を得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.05 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.76(4
3
H, m), 2.45 (2H, m), 2.64 (6H, m), 2.80 (3H, s), 3.37 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.98 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7. 19 (2H, m), 7.44-7.51 (3H, m), 7.63(1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 8.07(1H, d, J = 2 .4Hz), 9.46 (1H, s), 9.62(1H, s) .
ESI— MS(neg. ) (m/z) :593[M-H]".
(実施例 45) N—「4— (ί2 「（ί「3— (Diethvlamino) propyl! amino I carbonvl ) amino 1 pyridin— 4— vl } oxv)— 3— methvlphenvll— N'— (4― f luorophenvl ) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
1— [ (4 ァミノ 2 メチルフエノキシ）ピリジン 2 ィル] 3— (3 ジメチルァミノ プロピル）ゥレア（50. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（2.0ml)溶液に、 1— (4 —フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（90.4mg) 、ベンゾトリアゾール—1—ィルトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホ スフェート（179mg)、トリエチルァミン (0.0538ml)をカ卩え、室温で 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（FUJI Silysia NH,酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20: 1 )で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣を LC— MSで精製した。 目的物画分を 濃縮し、残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色粉末として表記化 合物（22.6mg、 29.0%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.05 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.63— 1
3
.79 (6H, m), 2.13 (3H, s), 2.56— 2.63 (6H, m), 3.33 (2H, m), 6.14 ( 1H, m), 6.43 (1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.03 ( 2H, m), 7.40(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.47— 7.51 (3H, m), 7.81 (1H , m), 7.95(1H, d, J = 6.0Hz), 9.12(1H, brs), 9.25(1H, brs), 9.28(1 H, brs) .
ESI— MS(m/z) :577[M+H] + . [0229] (実施例 46) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3S)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1 , 1— die arb oxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（60.8mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に（3 S) - (一）—3—ジメチルァミノピロリジン (41.7mg)を加え、室温で 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（FUJI Silysia NH,酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20: 1)で精 製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル:へキサン = 1： 2を加え、 析出した固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（18.5mg 、 35.8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 1.86 (1H,
3
m), 2. 17(1H, m), 2.27 (6H, s), 2.74 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.41(1 H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 91 (2H, d, J = 9.2Hz), 7.03 (2H, m), 7.07(1H, brs), 7.50 (2H, m), 7. 68 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.88(1H , m), 9.27(1H, s) .
ESI— MS(mZz) :587[M + Na] + .
[0230] (実施例 47) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3R)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin - 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1 , 1— die arb oxamide
フエ-ル N-[4- (3 フルオロー 4— {[1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシ力 ルポ-ルカルバメート（60.8mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に（3 R) - ( + )—3—ジメチルァミノピロリジン (41.7mg)をカ卩え、室温で 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（FUJI Silysia NH,酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20: 1)で精 製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル:へキサン = 1： 2を加え、 析出した固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（18.3mg )を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH,へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 20： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル:へキサン = 1： 2を加え、析出した 固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（12.3mg、 23.8 %)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 1.87(1H,
3
m), 2. 17(1H, m), 2.27 (6H, s), 2.74 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.41(1 H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 6.56(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 91 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.09 (1H, brs), 7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d, J =2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.87(1H, m), 9.26 (1H, s).
ESI— MS(mZz) :587[M + Na] + .
(実施例 48) N- (2-Fluoro-4- i「2 ( i fmethvl ( 1 - methvlpjperidin - 4 — vl) amino! carbonvll amino) pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'— phenvlcv clopropane— 1.1— die ar b oxamide
1— (2 フルオロー 4— {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液にァ-リン（0.015 ml)、トリエチルァミン（0.023ml)、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ジメチ ルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg)を室温にて加えて 5時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液； 酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =98 :2)により精製した。 目的物分画を減圧濃 縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 3を加えて固体を析出させ た。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（24.5m g、 53%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.85 (8Η, m), 2.00— 2.
3
15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.90— 6.93 (2H, m), 7.15(1H, m), 7.21 (1H, brs), 7.33-7.38 (2H, m), 7.50— 7.55 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4H z), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.22(1H, m), 8.91 (1H, brs), 9.16(1H, b rs) .
ESI - MS(mZz) :583[M + Na] + .
(実施例 49) N-Benzvl-N'一（2—fluoro—4— ί「2 （ί「methyl(l—methyl pjperidin— 4— yl) amino! carbonvl I amino) pvridin— 4— νΐΊ oxv I phenyl) cvcl opropane— 1. 1— die arb oxamide
1— (2 フルオロー 4— {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液にベンジルァミン（0 .018ml)、トリェチルァミン（0.023ml)、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg)を室温にて加え て 32時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、 溶出液;酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =97: 3)により精製した。 目的物分画 を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3をカ卩えて固体を 析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (27. lmg、 57%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.85 (8Η, m), 2.00— 2.
3
15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.80— 3.00 (5H, m), 4.18(1H, m), 4.49(2 H, d, J=5.6Hz), 6.22(1H, m), 6.52(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.85— 6.95 (2H, m), 7.17(1H, brs), 7.20— 7.40 (5H, m), 7.69(1H, d, J = 2. 4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.72(1H, brs).
ESI - MS(m/z) :575[M+H] + .
[0233] (実施例 50) N—（ 2— Fluoro 4 ί「 2 （ ί「methyl ( 1 methvlpiperidin 4
— vl) aminol carbonvll amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (1— meth vlpiperidin— 4— vl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide
1— (2 フルオロー 4 {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に 4 ァミノ一 1—メ チルピペリジン（18.8mg)、トリェチルァミン（0.023ml)、ベンゾトリアゾール—1— ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg )を室温にて加えて 8時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95:5)により精製し た。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3 を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することによ り、表記化合物（20.0mg、 42%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 3 ) δ (ppm) :1.40— 2.20(16Η, m), 2.29(6
Η, s), 2.70-3.00 (7Η, m), 3.83 (1H, m), 4.17(1H, m), 5.85(1H, m) , 6.52(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.85— 6.95 (2H, m), 7.20(1H, brs),
7.69(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.68 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :582[M+H] + .
[0234] (実施例 51) N—（ 2— Fluoro 4 ί「 2 （ ί「methyl ( 1 methvlpiperidin 4
— vl) aminol carbonvll amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'—pyridin— 3― vlcvclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
1— (2 フルオロー 4— {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. Oml)溶液に 3 アミノビリジン（ 15.5mg)、トリェチルァミン（0.023ml)、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg)を室温にて加え て 30時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95 :5)により精製した。 目的物分画 を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3をカ卩えて固体を 析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (14.7mg、 32%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.85 (8Η, m), 2.00— 2.
3
15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 4.17(1H, m), 6.56(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.90— 6.95 (2H, m), 7.10— 7.30 (2H, m), 7. 69 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.13(1H, m), 8.18(1H , m), 8.30(1H, brs), 8.38(1H, dd, J=l.6, 4.8Hz), 8.66(1H, d, J = 2. 4Hz), 9.87(1H, brs).
ESI— MS(neg. ) (m/z) :560[M-H]".
(実施例 52) N— Cvclo。entyl— N' - (2— fluoro— 4— ί「2— (ί「methyl(l— m ethvlpiperidin— 4— yl) amino 1 carbonvl } amino) pyridin— 4— vlloxvl phenyl ) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
1— (2 フルオロー 4— {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液にシクロペンチルァ ミン（0.0163ml)、卜リエチルァミン（0.023ml)、ベンゾ卜リアゾール—1—ィルォキ シトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg)を室温 にて加えて 25時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silys ia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =97 :3)により精製した。 目 的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3をカロ えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物（23.2mg、 51 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.25— 1.90(15Η, m), 2.00— 2
3
.20 (4Η, m), 2.30 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 4.18(1H, m), 5.82( 1H, m), 6.52(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.85— 6.92 (2H, m), 7.16(1H , brs), 7.69(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.74 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :553[M+H] + .
(実施例 53) N— (2.2 - Dimethvlpropvl)— N' - (2— fluoro— 4— ί「2— (if methyl (上 methvlpiperidin— 4— yl) amino! carbonvl I amino) pvridin— 4— v 11 oxvl phenyl) cyclopropane― 1. 1― dicarboxamide
1— (2 フルオロー 4 {2— [3—メチルー 3— (1—メチルビペリジンー4 ィル）ウレ イド]ピリジンー4ーィルォキシ }フエ-ル）力ルバモイルシクロプロパンカルボキシリツ ク ァシド（40mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液にネオペンチルアミ ン（0.0194ml)、卜リエチルァミン（0.023ml)、ベンゾ卜リアゾール—1—ィルォキシ トリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォロホスフェート（72.9mg)を室温に て加えて 22時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =97: 3)により精製した。 目的 物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 3を加えて 固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記 化合物（23.2mg、 51%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :0.93 (9Η, s), 1.50—1.90 (8H,
3
m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 3.13 (2H , d, J = 6.0Hz), 4.18(1H, m), 6.07(1H, m), 6.52(1H, dd, J = 2.4, 5.6 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.17(1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 2.4Hz), 8. 05 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.28 (1H, m), 10.60(1H, brs).
ESI-MS(m/z) :577[M + Na] + .
[0237] (実施例 54) N- (2—Fluoro—4—i「2— (i「4 (4-methvlpiperazin- 1 ~vl ) piperidin 1 vll carbonvl } amino) p vridin 4 vll oxv } phenyl) N' phe nvlcvclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一 （3 フルオロー 4一 { [1一（フエ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル] アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァ シド フエ-ル エステル（lOOmg)の N, N ジメチルホルムアミド（2. Oml)溶液に 1 —メチルー 4— (ピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン（114mg)を室温にて加えて、 5時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95 :5)により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテルを加えて固体を析出させた。固体 をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（28.3mg、 30%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 2.00 (9Η, m), 2.29 (3H
3
, s), 2.35-2.70 (8H, m), 2.89 (2H, m), 4.05—4.15 (2H, m), 6.53(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.90— 6.95 (2H, m), 7.15(1H, m), 7.24 (1H, brs), 7.33-7.40 (2H, m), 7.50— 7.55 (2H, m), 7.63(1H, d, J = 2.4H z), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.22(1H, m), 8.94 (1H, brs), 9.09(1H, b rs) .
ESI - MS(mZz) :638[M + Na] + .
[0238] (実施例 55) Ν—「4—(ί2—「（ί4—「3— (Dimethvlamino) azetidin- 1 - vll pi peridin— 1— vll carbonvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv)— 2— f luorophenvll― N'― DhenylcYclopropane— 1 L 1― dicarboxamide [4一（3 フルオロー 4一 { [1一（フエ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル] アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力ルバミック ァ シド フエ-ル エステル（lOOmg)の N, N ジメチルホルムアミド（2. Oml)溶液に 4 — (3 ジメチルアミノアゼチジン— 1—ィル）ピぺリジン 三塩酸塩（18 lmg)、トリエ チルァミン (0.259ml)を室温にてカ卩えて、 5日間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 水で分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチ ルエーテルを加えて固体を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することに より、表記化合物（24. Omg、 25%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.20—1.80 (8Η, m), 2. 12 (6H
3
, s), 2.27(1H, m), 2.74— 2.90 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.44— 3.54(2 H, m), 3.80-3.94 (2H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.86— 6. 96 (2H, m), 7.14(1H, m), 7.22(1H, brs), 7.32— 7.40 (2H, m), 7.50 -7.55 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.2 1(1H, m), 8.99 (1H, brs), 9.03 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :616[M+H] + .
(実施例 56) N- (2.4 - Dif luorophenvl)—N'—（2—fluoro—4— ί「2 （ί「m ethyl ( 1― methvlpip eridin 4 yl) amino 1 carbonvl } amino) pyridin 4— vll o xv } phenyl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide
[4— (4 { [1一（2, 4 ジフルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ-ル ]ァミノ } 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル） 力ルバミック ァシド フエ-ル エステル（116mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2 .0ml)溶液に 1ーメチルー 4 （メチルァミノ）ピぺリジン（0.150ml)を室温にて加え て、一晩攪拌した。反応液を酢酸ヱチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH 、溶出液;酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =98:2)により精製した。 目的物分 画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 1をカ卩えて固体 を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（14.0 mg、 14%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.85 (8Η, m), 2.00— 2.
3
15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.80— 7.30 (5H, m), 7.69(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8. 18(1H, m), 8.24 (1H, m), 9.02(1H, brs), 9. 18 (1H, brs).
ESI— MS(neg. ) (m/z) :595[M-H]".
(実施例 57) N—（ 2— Fluoro 4 ί「 2 （ ί「methyl ( 1 methvlpjperidin 4 — vl) amino! carbonvll amino) pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (2— fluor ophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
[4一（3 フルオロー 4一 { [1— (2—フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（90.6mg)の N, N ジメチルホルムアミド（2 .0ml)溶液に 1—メチル—4— (メチルァミノ）ピぺリジン (0.120ml)を室温にてカロえ て、一晩攪拌した。反応液を酢酸ヱチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH 、溶出液;酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =98:2)により精製した。 目的物分 画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 1をカ卩えて固体 を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（30.2 mg、 38%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50—1.85 (8Η, m), 2.00— 2.
3
15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.85— 3.00 (5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1 H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.80— 7.30 (6H, m), 7.69(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.20— 8.30 (2H, m), 8.97(1H, brs), 9.35(1 H, brs) .
ESI— MS(neg. ) (m/z) :577[M-H]".
[0241] (実施例 58) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3S)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin- 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'—phenyl cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1 （フエ-ルカルバモイル）シクロプロパ ンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシカルボ-ルカル ノ メ一卜（50. Omg)の N, N ジメチノレホノレムアミド（1. Oml)溶液【こ（3S) （一） 3 —ジメチルァミノピロリジン (44mg)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと 1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJ I Silysia NH、酢酸ェチル:メタノール =98 :2)で精製した。 目的物画分を濃縮し た。残渣にジェチルエーテル:へキサン =1:2を加え、固体を析出させた。溶媒を減 圧留去した後、残渣を減圧乾燥することにより、白色粉末として表記化合物（36. lm g、 85%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 1.87(1H,
3
m), 2. 17(1H, m), 2.27 (6H, s), 2.75 (1H, m), 3.22(1H, m), 3.41(1 H, m), 3.66 (1H, m), 3.73(1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 88-6.96 (2H, m), 7.03(1H, brs), 7.14(1H, m), 7.32— 7.40 (2H, m) , 7.50-7.56 (2H, m), 7.70(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz ), 8.23 (1H, m), 8.98 (1H, brs), 9.04 (1H, brs).
ESI - MS(mZz) :569[M + Na] + .
[0242] (実施例 59) Ν-(4-(Γ2- (ί「（3R)— 3— (Dimethvlamino) pvrrolidin - 1 - vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'—phenyl cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1 （フエ-ルカルバモイル）シクロプロパ ンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシカルボ-ルカル バメート（50. Omg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液に（3R)— ( + )— 3 —ジメチルァミノピロリジン (44mg)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと 1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJ I Silysia NH、酢酸ェチル:メタノール =98 :2)で精製した。 目的物画分を濃縮し た。残渣にジェチルエーテル:へキサン =1:2を加え、固体を析出させた。溶媒を減 圧留去した後、残渣を減圧乾燥することにより、白色粉末として表記化合物（33.2m g、 79%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 1.87(1H,
3
m), 2. 17(1H, m), 2.27 (6H, s), 2.75 (1H, m), 3.22(1H, m), 3.41(1 H, m), 3.66 (1H, m), 3.73(1H, m), 6.55 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6. 88-6.96 (2H, m), 7.03(1H, brs), 7.14(1H, m), 7.32— 7.40 (2H, m) , 7.50-7.56 (2H, m), 7.70(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz ), 8.23 (1H, m), 8.98 (1H, brs), 9.04 (1H, brs).
ESI - MS(mZz) :569[M + Na] + .
(実施例 60) N （4 ί「2 ( i Γ ( 1 - Ethvlpjperidin - 4 - vl) (methvl) amino! carbonvl I amino) pvridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'— phenvlcvc lopropane— 1.1— dicarboxamide
フエ-ル N-[4- (3—フルオロー 4— {[1 （フエ-ルカルバモイル）シクロプロパ ンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—ィル] N フエノキシカルボ-ルカル バメート（50. Omg)に N—（1ーェチルビペリジン 4 ィル） N—メチルァミン（66 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)溶液をカ卩え、室温で 9時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（FUJI Silysia NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =98 :2)で精 製した。 目的物画分を濃縮した。残渣にジェチルエーテル:へキサン = 1： 2を加え、 固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、白色粉末として表記化 合物（25.8mg、 58%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.08 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.60—1 .85 (8H, m), 2.03 (2H, m), 2.41 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.89 (3H, s), 3.0 2(2H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.86— 6.94 ( 2H, m), 7.15 (1H, m), 7.17(1H, brs), 7.30— 7.38 (2H, m), 7.50— 7. 56 (2H, m), 7.70(1H, d, J = 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.22(1H , m), 8.92(1H, brs), 9. 13 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :575[M+H] + .
[0244] (製造例 62) 4—（4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジンー2 カルボキシアミ H
窒素気流下に 4 ァミノ 2 フルオロフェノール（9.63g)をジメチルスルホキシド（ 100ml)に溶解させた。室温にて tert—ブトキシカリウム（9.07g)をカ卩えて 15分間撹 拌した。これに 4—クロ口ピリジン— 2—カルボキシアミド（7.9g)をカ卩えた後、窒素気 流下、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に 1N水酸ィ匕ナト リウム水溶液（100ml)、次いで水（100ml)を加えて 5時間撹拌した。析出した固体 を吸引下にろ取し、水（50ml、 4回）で洗浄した。得られた固体を 60°Cで 2日間温風 乾燥することにより、表記化合物（10.39g、 83%)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 5.51 (2H, m), 6.44 (1H, dd
6
, J = 2.4, 8.8Hz), 6.53 (1H, dd, J = 2.4, 13.2Hz), 7.03 (1H, m), 7. 14 (1H, dd, J = 2.8, 5.6Hz), 7.34(1H, d, J = 2.4Hz), 7.71 (1H, brs), 8.1 1(1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 5.6Hz) .
[0245] (製造例 63) 4- (2-フルオロー 4 ί「 1一（4 フルオロフェニルカルバモイル）シ クロプロパンカルボニル]アミノ}フエノキシ）ピリジンー2—カルボキシアミド
窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルァミノカルボ-ル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド（5.58g)のテトラヒドロフラン（60ml)溶液に氷水浴冷却下トリェチル ァミン (4.18ml)を滴下した後、 15分間攪拌した。次いで反応液に塩ィ匕チォニル（2 .0ml)を入れた後、同温で 60分間攪拌した。窒素雰囲気、氷水浴冷却下で、反応 液に 4— (4 アミノー 2 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシアミド（4.945 g)とトリエチルァミン (4.18ml)のテトラヒドロフラン懸濁液（50ml)を加え、 2時間撹 拌した。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に酢酸ェチル（100ml) と IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)をカ卩えて分配した。有機層を 2N水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液（100ml、 3回）、 1N塩酸（100ml、 2回）、飽和食塩水（100ml)で順次 分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られ た残渣（8. 3g)に酢酸ェチル（20ml)とヘプタン（5ml)を加えて固体を析出させた。 酢酸ェチル（20ml)をカ卩えて希釈した後、固体を吸引ろ取し、酢酸ェチルーヘプタン (16ml— 2ml)で洗浄した。ろ紙上で吸引下に通気乾燥して表記化合物（3. 73g, 4 1%)を淡褐色粉末として得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣 (3. 6g)に再度酢酸ェチル（ 20ml)とヘプタン (4ml)をカ卩えて固体を析出させた。固体を吸引ろ取し、ろ紙上で吸 引下に通気乾燥して表記化合物（216mg, 2. 4%)を淡褐色粉末として得た。さらに ろ液を減圧濃縮し、残渣（3. 06g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysi a NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し、固体残渣 を減圧乾燥して表記化合物（885mg、 9. 8%)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 90 (4H, m) , 5. 78 (1H,
3
m) , 6. 95- 7. 30 (5H, m) , 7. 40— 7. 50 (2H, m) , 7. 64 (1H, d, J = 2. 4Hz ) , 7. 74 (1H, dd, J = 2. 4, 12. 0Hz) , 7. 88 (1H, m) , 8. 33 (1H, brs) , 8. 44 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 87 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) :475 [M + Na] + .
(製诰例 64) N ί 4一「（2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ Ί 3 フルオロフェニ ル （4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン 1. 1ージカルボキシアミド 窒素雰囲気下、 4一（2 フルオロー 4一 { [1一（4一フルオロフヱ二ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2 カルボキシアミド（4. 8 lg )を N, N ジメチルホルムアミド（50ml)に溶解させ、水（0. 5ml)、 [ビス（トリフルォ ロアセトキシ）ョード]ベンゼン（5. 17g)、ピリジン（2. 57ml)を室温にて順次加えて ー晚撹拌した。水（0. 5ml) , [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（5. 17g) 、ピリジン（2. 57ml)を室温にて順次追加し、さらに 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェ チル（200ml)と水（100ml)に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (Fuji Silysia NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を減 圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（2. 878g、 64%)を淡褐色 泡状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1. 60—1. 80 (4H, m) , 4. 84 (2H,
3
brs) , 5. 94 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 31 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7 . 50 (6H, m) , 7. 69 (1H, dd, J = 2. 4, 12. 4Hz) , 7. 89 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 20 (1H, brs) , 9. 92 (1H, brs) .
ESI - MS (m/z) :425 [M+H] + .
[0247] (製造例 65) N— (4 フルオロフェ -ル） N， - (2 フルォロ一 4 ヒドロキシフエ ニル）シクロプロパン 1, 1ージカルボキシアミド
1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック ァシド（ 1. 02g)の N, N ジメチルホルムアミド（5. Oml)溶液に、卜リエチルァミン（1. 28ml) , ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホ-ゥム へキサフルォ 口ホスフェート（2. 03g)をカ卩え、室温で 5分間攪拌した。ここに 4 アミノー 3 フルォ 口フエノール 塩酸塩（500mg)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルと 1N水酸ィ匕ナトリウムに分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し た。水層に 5N塩酸を加えて酸性とし、これを酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 3〜 1： 2)で精製した。 目 的物分画を減圧濃縮し、淡赤色固体として表記化合物（395mg、 39%)を得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 50— 1. 80 (4H, m) , 4. 99 (1H,
3
brs) , 6. 60-6. 70 (2H, m) , 6. 90— 7. 10 (2H, m) , 7. 45— 7. 55 (2H, m) , 7. 98 (1H, m) , 8. 23 (1H, brs) , 9. 58 (1H, brs) .
ESI - MS(mZz) : 355 [M + Na] + .
[0248] (製造例 66) 4—（4 アミノー 3 フルオロフエノキシ）ピリジンー2 カルボキシアミ H
窒素気流下、 4—アミノー 3—フルオロフェノール（5. 7g)をジメチルスルホキシド（57 ml)に溶解させ、室温にて tert—ブトキシカリウム（5. 6g)を加え、 15分間攪拌した。 反応液に 4 クロ口ピコリルアミド（5. Og)を加えた後、窒素気流撹拌下に外温 80°C の油浴を用いて 50分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。反応液に 1N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (85.5ml)を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗 浄した。ろ物を通気乾燥した後、 100°Cで温風乾燥することにより、表記化合物（5.8 8g、 74.3%)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :5.18— 5.30 (2Η, m), 6.80 (
6
1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.81— 6.90(1H, m), 7.02(1H, dd, J = 2.4, 1 1.6Hz), 6.99-7. 14(1H, m), 7.32— 7.39(1H, m), 7.69(1H, brs), 8 . 10 (1H, brs), 8.48 (1H, m) .
[0249] (製造例 67) 4—（3 フルオロー 4一 ί「 1一（4一フルオロフェニルカルバモイル）シ クロプロパンカルボニル，アミノ}フエノキシ）ピリジンー2—カルボキシアミド
窒素気流下、 Ν— (4 フルオロフェ -ル） Ν， - (2 フルオロー 4 ヒドロキシフエ -ル）シクロプロパン一 1, 1 ジカルボキシアミド（665mg)を N メチルピロリドン（ 1 0ml)に溶解させ、室温にて tert—ブトキシカリウム（247mg)を加えて 1.5時間撹拌 した。 4 クロ口ピコリルアミド（313mg)をカ卩えた後、窒素気流下に 110°Cで一晩、 1 20°Cで 8時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸ェチルと水に分 配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2〜 1： 3〜 1： 4)により精製した。 目的物分 画を減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチル（3ml) ヘプタン（6ml)をカ卩えてソ-ケーショ ン下に結晶を析出させた。溶媒留去して、結晶を減圧乾燥することにより、表記化合 物（261mg、 29%)を淡褐色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 1.80 (4H, m), 5.54(1H,
3
brs), 6.90-7.30 (7H, m), 7.71 (1H, m), 7.86(1H, brs), 8.28 (1H, m) , 8.45(1H, d, J = 5.6Hz), 8.94(1H, brs), 9. 14(1H, brs).
ESI - MS(mZz) :475[M + Na] + .
[0250] 4一（3 フルオロー 4 ί「1一（4 フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパン力 ルボニル Ίアミノ}フ ノキシ）ピリジン 2—カルボキシアミドの別涂合成法
窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルァミノカルボ-ル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド（1. 45g)のテトラヒドロフラン（14. 5ml)溶液に氷水浴冷却下、トリエ チルァミン（1. 13ml)を滴下した後、 15分間攪拌した。次いで反応液に塩ィ匕チォ- ル (0. 473ml)を入れた後、同温で 1. 5時間攪拌した。窒素雰囲気下、同温で反応 液に 4— (4 アミノー 3 フルオロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシアミド（1. Og) のテトラヒドロフラン（10. 5ml)溶液、トリェチルァミン（1. 13ml)を順次加え撹拌した 。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に酢酸ェチル（50ml)と 2N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)を加えて分配した。有機層を 2N水酸化ナトリウム水溶 液（10ml、 2回）、 1N塩酸（10ml、 3回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml)で 順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ ルカラム (Fuji Silysia NH)を通じてろ過した (溶出液;酢酸ェチル)。ろ液を減圧 濃縮した後、得られた残渣（1. 28g)に酢酸ェチル (4ml)とヘプタン (4ml)を加えて 懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表記化合物（991. lmg、 5 4. 1%)を淡桃色固体として得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 3 : 1)に より精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（24. 3mg、 1. 33% )を白色固体として得た。
(製诰例 68) N ί 4—「（2 アミノビリジン 4 ィル）ォキシ Ί 2 フルオロフェニ ル （4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン 1. 1ージカルボキシアミド 窒素雰囲気下、 4一（3 フルオロー 4 { [1一（4 フルオロフヱ二ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシアミド（ 10 lmg )を N, N ジメチルホルムアミド（1. 0ml)に溶解させ、水（0. 01ml) , [ビス（トリフル ォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（109mg)、ピリジン（0. 0541ml)を室温にて順次加 えてー晚撹拌した。水（0. 01ml) , [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（10 9mg)、ピリジン (0. 0541ml)を室温にて順次追加し、さらに 24時間撹拌した。反応 液を酢酸ェチルと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（62. 2mg、 66%)を白色泡状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.50— 1.90 (4H, m), 4.90 (2H,
3
brs), 5.98(1H, d, J = 2.4Hz), 6.33(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.85— 7 .55 (6H, m), 7.90(1H, d, J = 5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.84(1H, brs), 9 .26 (1H, brs).
ESI— MS(mZz) :447[M + Na] + .
[0252] (製造例 69) N— ί4—「（2 アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ Ί 2 フルオロフェニ ル}—N'—（4 フルオロフェニル）シクロプロパン 1.1ージカルボキシアミド 一塩 酸塩
窒素雰囲気下、 4一（3 フルオロー 4 { [1一（4 フルオロフヱ二ルカルバモイル） シクロプロパンカルボ-ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシアミド（ 1. Og) を N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶解させ、水（0.199ml), [ビス（トリフル ォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（1.96g)、ピリジン（1.07ml)を室温にて順次加え て 33時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（30ml)と IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10 ml)を加えて分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml、 2回）、飽和食 塩水（30ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し た。得られた残渣を酢酸ェチル（10ml)に溶解させた後、ソ-ケーシヨン下で 5N塩酸 (0.486ml, 1.1当量)をカ卩えた。析出した固体をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し 、 1時間通気乾燥した。固体を 80°Cで一晩温風乾燥することにより表記化合物（559 .3mg、 54.9%)を淡褐色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.45— 1.80 (4Η, m), 6.14 (
6
1H, d, J = 2.4Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.4, 6.8Hz), 7.10— 7.23 (3H, m) , 7.42(1H, dd, J = 2.4, 11.6Hz), 7.55— 7.64 (2H, m), 7.77(1H, m), 7.96(1H, d, J = 6.8Hz), 7.99— 8.10(1H, m), 9.88(1H, brs), 10.79 ( 1H, brs) .
[0253] (製造例 70) モルホリン一 4一カルボキシリック ァシド 「4一（4一二トロフエノキシ) ピリジン 2—ィル Ίアミド
4一（4 -トロフエノキシ)ピリジン 2 ィルァミン（lOOmg)を窒素雰囲気下、テトラ ヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチルァミン (0. 181ml )とクロ口ギ酸フヱニル (0. 163ml)を加えた。反応液を室温に戻し、 30分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30ml)で分配した 。分取した有機層を水（30ml)、飽和食塩水（30ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（5ml) を加えた後、モルホリン (0. 189ml)を加え、 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した 後、得られた残渣に酢酸ェチル (50ml)と飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (30ml)をカロ えて分配した。分取した有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（30ml)、水（30ml) 、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 3〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製 物の表題化合物（128. 8mg)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 52 (4H, m) , 3. 74 (4H, m) ,6. 6
3
8 (1H, dd, J = 2. 0, 5. 6Hz) ,7. 17— 7. 26 (2H, m) , 7. 67 (1H, m) ,7. 79 (1 H, brs) , 8. 15 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 20— 8. 40 (2H, m) .
[0254] (製诰例 71) モルホリンー4 カルボキシリック ァシド 「4 （4 アミノフエノキシ） ピリジン 2—ィル Ίアミド
モルホリン一 4—カルボキシリック ァシド [4— (4 二トロフエノキシ）ピリジン一 2— ィル]アミド（128mg)をテトラヒドロフラン (3ml)に溶解させた後、窒素気流攪拌下、 室温で 20%水酸化パラジウム炭素（26. 3mg)を加え、水素雰囲気下で 7時間攪拌 した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒 を減圧留去することにより、表題ィ匕合物（121mg)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS (m/z) : 337[M + Na] + .
[0255] (製造例 72) ピロリジン 1 カルボキシリック ァシド 「4一（4一二トロフエノキシ) ピリジン 2—ィル Ίアミド
4一 （4一-トロフエノキシ)ピリジン一 2 ィルァミン（lOOmg)を窒素雰囲気下、テトラ ヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチルァミン (0. 181ml )とクロ口ギ酸フヱニル (0. 163ml)を加えた。反応液を室温に戻し、 30分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30ml)で分配した 。分取した有機層を水（30ml)、飽和食塩水（30ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（5ml) を加えた後、ピロリジン (0. 181ml)を加え、 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した 後、得られた残渣に酢酸ェチル (50ml)と飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (30ml)をカロ えて分配した。分取した有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（30ml)、水（30ml) 、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 3〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製 物の表題化合物（116. 8mg)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 98 (4H, m) , 3. 48 (4H, m) , 6. 6
3
7 (1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 7. 18— 7. 34 (2H, m) , 7. 46 (1H, m) , 7. 88 ( 1H, dd, J = 2. 4Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 25— 8. 35 (2H, m) .
[0256] (製诰例 73) ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド 「4一 （4一アミノフエノキシ)ピ リジンー2—ィル Ίアミド
ピロリジン 1 カルボキシリック ァシド [4— (4 -トロフエノキシ）ピリジンー2—ィ ル]アミド（116. 8mg)をテトラヒドロフラン（3ml)に溶解させた後、窒素気流攪拌下、 室温で 20%水酸化パラジウム炭素（25. Omg)を加え、水素雰囲気下で 7時間攪拌 した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒 を減圧留去することにより、表題ィ匕合物（112mg)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS (m/z) : 321 [M + Na] + .
[0257] (製造例 74) ァゼチジン 1 -カルボキシリック ァシド 「4一（4一二トロフエノキシ） ピリジン 2—ィル Ίアミド
4一（4 -トロフエノキシ)ピリジン 2 ィルァミン（lOOmg)を窒素雰囲気下、テトラ ヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチルァミン (0. 181ml )とクロ口ギ酸フヱニル (0. 163ml)を加えた。反応液を室温に戻し、 30分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30ml)で分配した 。分取した有機層を水（30ml)、飽和食塩水（30ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（5ml) を加えた後、ァゼチジン 一塩酸塩（203mg)とトリエチルァミン（0. 483ml)を加え、 一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸ェチル (50ml)と飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（30ml)を加えて分配した。分取した有機層を飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液（30ml)、水（30ml)、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 3〜酢酸ェチル）により精製した。 目的 物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（118. 7mg)を淡黄色固体 として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 33 (2H, m) , 4. 11 (4H, m) , 6. 6
3
6 (1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 7. 15— 7. 25 (3H, m) , 7. 83 (1H, d, J = 2. 4H z) , 8. 13 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 25— 8. 34 (2H, m) .
[0258] (製诰例 75) ァゼチジン 1 -カルボキシリック ァシド 「4一（4 アミノフエノキシ) ピリジン 2—ィル Ίアミド
ァゼチジン 1一力ノレボキシリック ァシド [4— (4 -トロフエノキシ）ピリジンー2— ィル]アミド（118. 7mg)をテトラヒドロフラン (6ml)に溶解させた後、窒素気流攪拌下 、室温で 20%水酸化パラジウム炭素（26. 6mg)を加え、水素雰囲気下で 7時間攪 拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶 媒を減圧留去することにより、表題化合物（110mg)を淡黄色固体として得た。
ESI-MS (m/z) : 307[M + Na] + .
[0259] (製造例 76) ベンジル 4一（1 tert ブトキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル）ピ ペラジン 1 カルボキシレート
ベンジル 1ーピペラジンカルボキシレート（5. 00g)と tert ブチル 4ーォキソピぺ リジン 1 カルボキシレート（4. 52g)をメタノール（100ml)に溶解させ、ここに酢酸 (2. 34ml)、 10%パラジウム炭素（1. 55g)をカ卩え、水素雰囲気下室温で 4日間撹 拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にアセトン（50ml)、水（50ml)を加えて 溶解させた後、炭酸水素ナトリウム (6. 67g)を加えて氷浴冷却下に撹拌した。ここに ベンジル クロ口ホルメート（3. 89ml)をカ卩え、氷浴上で 3. 5時間撹拌した。反応液 を一部濃縮したのち、ここに酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =1:1 (200ml)と水（100 ml)を加え、室温で 10分間撹拌した。有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =50: 1)で精製した。 目的 物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物（2.71g、 29.6%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.7
3
7(2H, m), 2.40 (1H, m), 2.52 (4H, m), 2.69 (2H, m), 3.51 (4H, m), 4 . 13 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.30— 7.39 (5H, m) .
ESI - MS(mZz) :426[M + Na] + .
[0260] (製诰例 77) ベンジル 4—(ピペリジンー4 ィル）ピぺラジン 1 カルボキシレー h
ベンジル 4一（1 t ブトキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル）ピぺラジン 1一力 ルポキシレート（2.3 lg)に氷冷下トリフルォロ酢酸（10ml)をカ卩え、室温で 3時間撹 拌した。反応液を氷水中にあけ、ここに 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（26ml)をカ卩えた 。これを酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =1:1で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物として表記化合 物の粗体（1.93g)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.57— 1.66 (2H, m), 1.87 (2H,
3
m), 2.00-3.62(14H, m), 5. 14 (2H, m), 7.27— 7.40 (5H, m) .
ESI-MS(m/z) :304[M+H] + .
[0261] (製造例 78) 1 ベンゾヒドリルァゼチジン 3 オン
1—ベンゾヒドリルァゼチジン一 3—オール 塩酸塩（5.52g)とトリェチルァミン（27. 9ml)混合物に、室温でピリジン サルファー トリオキシド コンプレックス（19.7g) のジメチルスルホキシド (80ml)溶液を滴下した。反応液を 50°Cで 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した。これを氷水にあけた。これを酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に活性炭（5g)を加え、室温で 3日間撹拌した。 活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（200ml)に溶解させ、ここに活 性炭（10g)を加え、室温で 3日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =4 : 1〜2 : 1)で 精製した。 目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として目的物（3. 21g)を得た。ここ にへキサンを加えて結晶を析出させた後、結晶をろ取した。通気乾燥することにより 無色結晶として表記化合物（1. l lg、 23. 4%)を得た。ろ液を濃縮して得られた残 渣にへキサンを加え、室温で放置した。結晶析出後、上清をピペットで除いた。これ を減圧乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（940mg、 19. 8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4. 01 (4H, s) , 4. 60 (1H, s) , 7. 22
3
(2H, m) , 7. 30 (4H, m) , 7. 48 (4H, m) .
[0262] (製造例 79) 3 （ァゼチジン 1 ィル） 1一べンゾヒドリルァゼチジン
1 -ベンゾヒドリルァゼチジン 3 オン（750mg)のジクロロメタン ( 12ml)溶液にァ ゼチジン 塩酸塩（326mg)をカ卩え、室温で攪拌した。ここに、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（1. Olg)を加え、室温で 25時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム (発 泡がおさまるまで）、水（50ml)、酢酸ェチル（100ml)を加えた。有機層を分取した。 これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、溶出液;へ ブタン:酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2〜酢酸ェチル)で精製し、淡黄色固体として表記化 合物（643mg, 73. 1%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 06 (2H, m) , 2. 91 (2H, m) , 3. 1
3
6- 3. 24 (7H, m) , 4. 35 (1H, s) , 7. 15 (2H, m) , 7. 25 (4H, m) , 7. 40 (4H , d, J = 7. 6Hz) .
ESI-MS (m/z) : 279 [M+H] + .
[0263] (製造例 80) 3 （ァゼチジン 1 ィル)ァゼチジン 二塩酸塩
3 （ァゼチジン 1ーィル） 1一べンゾヒドリルァゼチジン（643mg)の酢酸ェチル 溶液に 4N塩酸—酢酸ェチル（1. 16ml)をカ卩えて濃縮した。得られた残渣をメタノー ル（65ml)に溶解させ、ここに 20%水酸化パラジウム（81 lmg)を加えた。これを水 素加圧下 (0. 3〜0. 4MPa)、室温で 4時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮し た。残渣にヘプタンを加えて固体を懸濁させた。上清をピペットで除いた残渣を減圧 濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体 (471. 2mg)を得た。 ESI - MS (m/z) : 113 [M+H] + .
[0264] (製造例 81 ) 1 ベンゾヒドリル 3 （メタンスルホニルォキシ）ァゼチジン
窒素雰囲気下、 1一べンゾヒドリルァゼチジン 3 オール（15. Og)のピリジン（100 ml)懸濁液を— 20°Cに冷却し、ここにメタンスルホ-ル クロリド（6. 33ml)を滴下し た。窒素雰囲気下、反応液を—20°Cで 1時間、その後水浴上で 2. 5日間攪拌した。 反応液に水、酢酸ェチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した 。残渣にエタノール（10ml)、へキサン（50ml)をカ卩えて、析出した結晶を懸濁させた 。結晶をろ取し、へキサンで洗浄した。これを室温で通気乾燥し、淡黄色結晶として 表記化合物（5. 943g、 44. 8%)を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 1〜ヘプタン：酢酸ェチル： メタノール = 50： 50： 1〜40： 60： 1〜酢酸ェチル:メタノール = 100 : 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（1. 58g、 11. 9%)を得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 99 (3H, s) , 3. 18— 3. 21 (2H,
3
m) , 3. 62- 3. 66 (2H, m) , 4. 40 (1H, s) , 5. 11 (1H, m) , 7. 18— 7. 22 (2H , m) , 7. 26- 7. 31 (4H, m) , 7. 39 (4H, d, J = 7. 2Hz) .
[0265] (製诰例 82) 1 ベンゾヒドリル 3 シァノアゼチジン
1—ベンゾヒドリル— 3— (メタンスルホ -ルォキシ）ァゼチジン（7. 52g)の N, N ジ メチルホルムアミド（60ml)溶液に、水（7. 2ml) ,シアンィ匕ナトリウム（3. 48g)をカロえ 、 65°Cで 9時間攪拌した。反応液に水、炭酸ナトリウム、酢酸ェチルを加え、これを分 配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にジェチルエーテ ル（10ml)をカ卩えて懸濁させた。結晶をろ取してジェチルエーテルで洗浄した。これ を通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（5. 43g、 92. 3%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 20— 3. 31 (3H, m) , 3. 47 (2H,
3
m) , 4. 36 (1H, s) , 7. 19— 7. 23 (2H, m) , 7. 26— 7. 30 (4H, m) , 7. 39 (4H , m) .
[0266] (製造例 83) 1—ベンゾヒ j£]Jルァゼチジン一 3—カルボキシ ク ァシビ 1一べンゾヒドリル 3 シァノアゼチジン（5. 43g)のメトキシエタノール（54ml)溶液 に、水酸化カリウム（6. 48g)、水（3. 25ml)を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。反応 液を室温まで冷却した。反応液を氷中にあけた。これを 1N塩酸で pH5に調整したの ち、ここに食塩を加えた。これを酢酸ェチル一テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を 減圧濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物の粗体を得た。ここにジェチルエーテル（ 15ml)をカ卩え、結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄した。こ れを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物 (4. 20g、 71. 7%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 00— 3. 90 (5H, m) , 4. 95 (1H,
3
s) , 7. 25- 7. 28 (2H, m) , 7. 33 (4H, m) , 7. 53 (4H, m) .
[0267] (製诰例 84) メチル 1一べンゾヒドリルァゼチジン 3 カルボキシレート
1一べンゾヒドリルァゼチジン 3 カルボキシリック ァシド（4. 20g)の N, N—ジメ チルホルムアミド（45ml)溶液に炭酸カリウム（6. 53g)、ョードメタン（0. 976ml)を 加え、室温で 20. 5時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、これを酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 5 : 1 〜3 : 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、黄色結晶として表記化合物（3. 57g、 80 . 8%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 3. 26 (2H, m) , 3. 31 (1H, m) , 3. 4
3
4 (2H, m) , 3. 69 (3H, s) , 4. 38 (1H, s) , 7. 16— 7. 20 (2H, m) , 7. 25— 7. 28 (4H, m) , 7. 39— 7. 41 (4H, m) .
ESI - MS (m/z) : 282[M+H] + .
[0268] (製造例 85) メチル ァゼチジン 3 カルボキシレート 塩酸塩
メチル 1一べンゾヒドリルァゼチジンー3 カルボキシレート（3. 57g)のメタノール（ 360ml)溶液に、 4N塩酸 酢酸ェチル（12. 7ml)、 20%水酸化パラジウム（3. 57 g)を加え、水素加圧下 (0. 4MPa)室温で 11時間撹拌した。触媒をろ別し、これをメ タノール、水で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として目的物の粗体を得た。 反応が定量的に進行し、 1. 93gを得たものとして次反応に用いた。 ESI - MS (m/z) : 116 [M+H] + .
[0269] (製造例 86) メチル 1 tert ブトキシカルボニルァゼチジン 3 カルボキシレ =h
メチル ァゼチジン 3 カルボキシレート 塩酸塩の粗体 (純品として 1. 93g相当と 換算)を水（26ml)に溶解させ、氷浴冷却撹拌下に炭酸水素ナトリウム (3. 2g)、次 いで、ジー t ブチル ジカルボネート（2. 9 lg)のテトラヒドロフラン（13ml)溶液をカロ え、同温で 0. 5時間撹拌した。反応液を室温で 19. 5時間撹拌した。反応液中のテト ラヒドロフランを留去した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（70ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮したものと水層をあわせ、こ こにテトラヒドロフラン（50ml)を加えた。これを氷浴冷却下に撹拌し、ここに炭酸水素 ナトリウム（3. 2g)、次いで、ジー t ブチル ジカルボネート（2. 91g)を再度加えた 。同温で 0. 5時間撹拌後、室温で 2. 5日間撹拌した。反応液を分配し、水層を酢酸 ェチルで抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =2： 1〜 1： 1 〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)により精製した。 目的物画分を濃縮 し、無色油状物として表記化合物（370mg、 13. 5%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 3. 35 (1H, m) , 3. 7
3
5 (3H, s) , 4. 10 (4H, d, J = 7. 6Hz) .
[0270] (製诰例 87) tert ブチル 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレ =h
ナスフラスコに水素化リチウムアルミニウム（128mg)を入れ、テトラヒドロフラン（30ml )に懸濁させた。これを氷浴で冷却し、ここにメチル 1— tert—ブトキシカルボ-ルァ ゼチジン一 3 カルボキシレート（970mg)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を徐々に 加え、窒素雰囲気下、同温で 1時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水（0. 13ml) 、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 13ml)、水（0. 39ml)をカ卩え、同温で 1時間撹拌し た。反応液中の不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無色油状物として表記化合物（80 5mg、 95. 3%)を得た c
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 2. 71 (1H, m) , 3. 6 9 (2H, dd, J = 5. 2, 8. 4Hz) , 3. 79 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 4. 00 (2H, m) .
[0271] (製造例 88) 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン トリフルォロ酢酸塩
氷冷下、 tert ブチル 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレート（1
25mg)にトリフルォロ酢酸 (0. 413ml)を加え、同温で 30分間撹拌した。その後、反 応液を室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として表記化合物の 粗体（209. 8mg)を得た。
ESI-MS (m/z) : 88 [M+H] + .
[0272] (製造例 89) tert ブチル 3 「（メタンスルホニルォキシ）メチル Ίァゼチジン 1 カルボキシレート
tert ブチル 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレート（806mg)の テトラヒドロフラン（25ml)溶液にトリェチルァミン（1. 80ml)を加えた。窒素雰囲気下 これを氷冷し、メタンスルホユルクロリド（0. 499ml)を滴下し、同温で 30分間撹拌し た。反応液に酢酸ェチル（100ml)、水（70ml)をカ卩えて分配した。水層を酢酸ェチ ルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（1. 05g、 92. 0% )を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 2. 93 (1H, m) , 3. 0
3
5 (3H, s) , 3. 72 (2H, dd, J = 5. 0, 9. 0Hz) , 4. 06 (2H, m) , 4. 35 (2H, d, J =6. 8Hz) .
ESI-MS (m/z) : 288 [M + Na] + .
[0273] (製造例 90) tert ブチル 3 （ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1 カルボキ シレート
tert ブチル 3 [ (メタンスルホ -ルォキシ）メチル]ァゼチジン 1 カルボキシレ 一ト（1. 05g)のメタノール（20ml)溶液に 2Mジメチルアミンーテトラヒドロフラン（20 ml)溶液を加え、封管中 70°Cで 40時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応 液を濃縮後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状物とし て表記化合物（678mg、 79. 9%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 43 (9H, s) , 2. 22 (6H, s) , 2. 50
3
(2H, d, J = 7. 6Hz) , 2. 69 (1H, m) , 3. 59 (2H, dd, J = 5. 2, 8. 4Hz) , 4. 16 (2H, m) .
ESI-MS (m/z) : 215 [M + H] +, 269[M + Na + MeOH] +.
[0274] (製造例 91) 3 （ジメチルアミノメチル)ァゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩
氷冷下、 tert ブチル 3 （ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 1 カルボキシレー ト（678mg)にトリフルォロ酢酸（1. 95ml)を加え、同温で 30分間撹拌した。その後、 反応液を室温で 1. 5時間撹拌した。反応液を濃縮、ついでトルエンを加えて共沸し、 黄色油状物として表記化合物の粗体（1. 79g)を得た。
ESI— MS (m/z) : 115 [M + Na] + .
[0275] (製诰例 92) tert ブチル 3 メトキシァゼチジン 1 カルボキシレート
水素化ナトリウム（2. 89g)のテトラヒドロフラン（50ml)懸濁液を氷浴冷却下に撹拌し た。ここに、 tert ブチル 3 ヒドロキシァゼチジン 1 カルボキシレート（5. OOg) のテトラヒドロフラン（50ml)溶液をゆっくりと加え、同温で 30分間撹拌した。その後、 反応液を室温で 30分間撹拌した。再度反応液を 15分間氷浴冷却下で撹拌した。反 応液にョードメタン（3. 09ml)を滴下し、そのまま 2時間撹拌した。反応液に少しずつ 水を加えた。発泡がおさまったところで、有機層を分取した。水層を酢酸ェチルで抽 出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；ヘプタン：酢酸ェチ ル= 3 : 1〜2 : 1〜1 : 1〜酢酸ェチル)で精製した。 目的物画分を濃縮し、無色油状 物として表記化合物（1. 80g、 33. 3%)を得た。また、原料画分を濃縮して回収した (2. 10g、42. 0%)。
'H -NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm) : 1. 44 (9H, s) , 3. 28 (3H, s) , 3. 82
3
(2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 4. 14 (1H, m) .
[0276] (製造例 93) 3 メトキシァゼチジン トリフルォロ酢酸塩
tert ブチル 3—メトキシァゼチジン 1 カルボキシレート（125mg)をジクロロメ タン（0. 618ml)に溶解させ、ここにトリフルォロ酢酸（0. 618ml)を加え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として目的物の粗体 (232mg)を得た
ESI-MS (m/z) : 88 [M+H] + .
[0277] (製造例 94) 1 （ベンジルォキシ） 2. 5 ジフルオロー 4一二トロベンゼン
2, 4, 5 トリフルォ口-トロベンゼン（9. 48g)とべンジルアルコール（5. 54ml)の N , N—ジメチルホルムアミド (40ml)溶液に、炭酸カリウム（11. lg)をカ卩え、室温にて 60時間攪拌した。反応液に、 0°Cで水（120ml)をカ卩え、 4°Cで 24時間攪拌した。析 出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させ、表記化合物を（11 . 5g、 81%)淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 5. 35 (2Η, s) , 7. 40— 7. 50 (5
6
H, m) , 7. 64 (1H, dd, J = 7. 2, 13. 2Hz) , 8. 20 (1H, dd, J = 7. 2, 10. 8Hz)
[0278] (1¾告列 95) 4 ミノー 2. 5 ジフノレ才 Pフエノーノレ
1— (ベンジルォキシ） 2, 5 ジフルオロー 4 二トロベンゼン（9. 21g)のメタノー ル（300ml)溶液に 10%パラジウム炭素（921mg)をカ卩え、水素雰囲気下で、室温に て 24時間 20分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライ トを用いて触媒をろ過した。ろ液を減圧下に留去して、表記化合物 (4. 96g、 99%) を褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :4. 67 (1Η, s) , 6. 53— 6. 64 (1
6
Η, m) , 9. 03 (1Η, s) .
[0279] (製造例 96) 4—（4 アミノー 2. 5 ジフルオロフエノキシ）ピリジン 2 カルボキ シアミド
窒素気流下、 4 アミノー 2, 5 ジフルオロフェノール（4. 95g)をジメチルスルホキ シド（50ml)に溶解させ、室温にて tert—ブトキシカリウム (4. 05g)を加え 25分間攪 拌した。この溶液に 4 クロ口ピリジン一 2—カルボキシアミド（2. 70g)をカロえ、 80°C で 2. 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (7 4. 25ml)を加え、 10時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗 浄した。この固体を 100°Cで 24時間温風乾燥することにより、表記化合物（3. 38g、 74%)を紫色粉末として得た。
1H—NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :5.57 (2Η, d, J = 6.0Hz), 6.
6
75-6.80(1H, m), 7.17— 7.20(1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 7.2, 10.8H z), 7.38(1H, m), 7.73(1H, s), 8. 14(1H, s), 8.52(1H, d, J = 5.6Hz) . ESI-MS(m/z) :288[M + Na] + .
[0280] (製造例 97) N （4一 (「2 （ァミノカルボニル）ピリジン 4ーィル Ίォキシ } 2.5
—ジフルオロフェ -ル） Ν，一（4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1.1—カル ボキシアミド
窒素雰囲気下、 1一 （4一フルオロフェ-ルァミノカルボ-ル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド（1.35g)をテトラヒドロフラン（25. Oml)に溶解させた後、氷水浴冷却 下、トリェチルァミン（1.06ml)を滴下し 15分間攪拌した。次いで、同温で塩化チォ -ル (0.439ml)を加え、 1.5時間攪拌した。この反応液に、同温で 4 （4ーァミノ —2, 5 ジフルオロフエノキシ）ピリジン一 2—カルボキシアミド（1. Og)とテトラヒドロ フラン（12ml)、トリエチルァミン（1.06ml)の混合物を滴下し、 0°Cにて 24時間 45分 攪拌した。反応液を酢酸ェチル（70ml)と 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)に分配 した。有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)で 2回、 1N塩酸水溶液（15ml)で 3回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（Fuji Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2〜酢酸ェチ ル)で精製し、 目的物分画を減圧下濃縮した。残渣を減圧乾燥することにより、表記 化合物（372.8mg、 21%)を白色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.28— 1.33 (4Η, m), 7.12
6
-7.22 (2H, m), 7.22— 7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.59— 7.67 (3H, m), 7.75(1H, m), 8.10— 8.17(2H, m), 8.56(1H, d, J = 5.6 Hz), 9.80(1H, m), 11.02(1H, m) .
[0281] (製造例 98) N （4一 (「2 （アミノビリジン 4 ィル）ォキシ Ί 2.5 ジフルォロ フエ-ルュ Ν，一〔4 フルオロフェ-ル _)シクロプロパン一 1 ジカルボキシアミビ N- (4- { [2- (ァミノカルボ-ル）ピリジンー4 ィル]ォキシ } 2, 5 ジフルォロ フエ-ル） N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミド (372. 8mg)を N, N ジメチノレホノレム ミド、（5. Oml)【こ溶解させた。ここ【こ水（0. 0 713ml) , [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（679mg)、ピリジン（0. 384 ml)を室温にて順次カ卩えて 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（30ml)と IN水酸 化ナトリウム水溶液 (9ml)に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（Fuji Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 3〜酢酸ェチル）により 精製した。 目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（3 01. Omg、 86%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 54— 1. 68 (4Η, m) , 5. 83 (
6
1H, d, J = 2. 4Hz) , 5. 99 (2H, d, J = 5. 2Hz) , 6. 17 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6H z) , 7. 16- 7. 20 (2H, m) , 7. 47— 7. 53 (1H, m) , 7. 57— 7. 62 (2H, m) , 7 . 81 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 02— 8. 10 (1H, m) , 9. 77 (1H, m) , 10. 99 (1H , m) .
ESI - MS (m/z) :443 [M+H] + .
(製诰例 99) 3 （ァゼチジン 1ーィルカルボニル） 1一べンズヒドリルァゼチジ 窒素雰囲気下、室温にて 1一べンズヒドリルァゼチジン 3 カルボキシリック ァシド (1. 52g)を N, N—ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解させた。トリェチルァミン（3. 17ml)、 BOP試薬（5. 03g)、ァゼチジン 塩酸塩（1. 06g)を順次加えて 24時間撹 拌した。反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（50ml)を加えて撹拌した。次いで酢酸 ェチル（100ml)を加えて抽出した。分配した有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら れた残渣（1. 83g)に酢酸ェチル（2ml)と tert ブチルメチルエーテル（10ml)をカロ えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（1. 14 g、 65%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 15— 2. 30 (2H, m) , 3. 20— 3 . 50 (5H, m) , 3. 90—4. 10 (4H, m) , 4. 45 (1H, s) , 7. 15— 7. 45 (10H, m)
ESI - MS (m/z) : 307[M+H] + .
[0283] (製造例 100) 3 （ァゼチジン 1 ィルメチル） 1一べンズヒドリルァゼチジン 窒素雰囲気下、室温で水素化アルミニウムリチウム（300mg)をテトラヒドロフラン（10 ml)に懸濁させた後、 3 （ァゼチジン 1ーィルカルボ-ル） 1一べンズヒドリルァ ゼチジン（1. 14g)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を滴下した。滴下後、反応液を 60 °Cで 2時間攪拌した。反応液を氷水浴冷却した後、水（0. 3ml)、 5N水酸化ナトリウ ム水溶液 (0. 3ml)、水（0. 9ml)をカ卩え、一晩攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸ェチ ル（100ml)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより表記化合物（1. 115g、定量 的)を淡褐色油状物として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 2. 07 (2Η, m) , 2. 40— 2. 60 (3H
3
, m) , 2. 74 (2H, m) , 3. 11— 3. 15 (4H, m) , 3. 32 (2H, m) , 4. 29 (1H, s) ,
7. 14- 7. 40 (10H, m) .
ESI - MS (m/z) : 293 [M+H] + .
[0284]
Figure imgf000178_0001
3- (ァゼチジン一 1—ィルメチル） 1—ベンズヒドリルァゼチジン（1. 115g)をメタノ ール（25ml)に溶解させた。窒素雰囲気下に 10%パラジウム—炭素（1. lg)を加え 、水素加圧下 (0. 4MPa)で 12時間撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、 メタノールで洗浄した。ろ液に 4N塩酸 酢酸ェチル (4ml)を加えた後、減圧濃縮し た。残渣にヘプタン（25ml)を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返 した。得られた残渣を 2日間減圧乾燥することにより、表記化合物（680mg、 90%)を 淡褐色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 127[M+H] + .
[0285] (製造例 102) 1—べンゾヒドリル 3 （ヒドロキシメチル）ァゼチジン
1一べンゾヒドリルー3 ァゼチジンカルボキシリック ァシド（3. 12g)をテトラヒドロフ ラン (60ml)に懸濁させ、窒素雰囲気下に氷—エタノール浴で冷却した。トリェチル ァミン（1. 96ml)を滴下した後、 20分かけてクロ口炭酸ェチル（1. 34ml)のテトラヒド 口フラン（5ml)溶液を滴下した。滴下後、同温で 30分間撹拌した。反応液をろ過した 後、ろ物をテトラヒドロフラン（30ml)で洗浄した。ろ液を氷水浴冷却した水素化ホウ 素ナトリウム（1. 33g)の水（15ml)溶液に 15分間かけて滴下した。滴下後、反応液 を室温で撹拌した。反応液に 1N塩酸（35ml)を徐々にカ卩えて過剰の水素化ホウ素 ナトリウムを分解した後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（35ml)を加えた。これを酢酸ェ チル（100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（1. 59g、 54%) を淡褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 2. 57 (1H, m) , 3. 03 (2H, m) , 3
3
. 24 (2H, m) , 3. 80 (2H, d, J = 5. 2Hz) , 4. 33 (1H, s) , 7. 15— 7. 45 (10H, m) .
ESI-MS (m/z) : 254[M+H] + .
[0286] (観告例 i03) 3— (ヒ 口キシメチル)ァゼチジン 酴塩
1—ベンゾヒドリル一 3— (ヒドロキシメチル）ァゼチジン（1. 59g)をメタノール（30ml) に溶解させ、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム—炭素（1. Og)を加え、水素加圧下 (0. 4MPa)で撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した 。ろ液に 4N塩酸 酢酸ェチル（2ml)を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（1 5ml)を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。残渣を一晩減圧 乾燥することにより、表記化合物の粗体 (832mg)を淡黄色油状物として得た。
ESI-MS (m/z) : 88 [M+H] + .
[0287] (製造例 104) ベンジル (2. 5 ジフルオロー 4ーヒドロキシフエニル）力ルバメート
1— (ベンジルォキシ） 2, 5 ジフルオロー 4 二トロベンゼン（5. 3g)をメタノール (100ml)—テトラヒドロフラン（100ml)に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素（2 . 81g)を加えた後、水素雰囲気下、室温にて 8時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノ ールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣（3. 06g)をアセトン（100 ml)—水（50ml)に溶解させた。氷水浴冷却下に炭酸ナトリウム（2. 02g)、クロロギ 酸べンジル（3. 43ml)を順次加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液を減 圧下に濃縮した。残渣を酢酸ェチルと飽和食塩水に分配した。分離した有機層を減 圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタ ン:酢酸ェチル =2: 1)により精製した。 目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残 渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (4.90g、 88%)を褐色固体として得た。 ESI— MS(neg. ) (m/z) :278[M-H]".
[0288] (製造例 105) ベンジル 「4一（4 クロ口ピリミジン 6—ィルォキシ） 2.5 ジフ ルオロフェニル，力ルバメート
ベンジル (2, 5 ジフルオロー 4 ヒドロキシフエ-ル）力ルバメート（4.90g)を N, N ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解させた後、 4, 6 ジクロ口ピリミジン（2.61g )、炭酸カリウム（3.63g)を室温にて加えて 2時間撹拌した。反応液に水（90ml)を 加えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、水（30ml、 6回）で洗浄した。 60°Cにて 2日 間温風乾燥することにより、表記化合物（6.108g、 89%)を淡褐色結晶として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :5.25 (2H, s), 6.95 (1H, brs), 7.
3
01 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 0.8Hz), 7.30— 7.50 (5H, m), 8.16(1H, m ), 8.56 (1H, d, J = 0.8Hz).
ESI— MS(neg. ) (m/z) :390[M-H]".
[0289] (製诰例 106) ベンジル 「4 （4 アミノビリミジン一 6—ィルォキシ） 2.5 ジフ ルォロフエ-ル，力ルバメート
ベンジル [4— (4 クロ口ピリミジン一 6—ィルォキシ） 2, 5 ジフルオロフェ -ル] 力ルバメート（3.92g)と 2Mアンモニア一イソプロパノール（50ml)を封管中、 120°C にて 2日間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応液を減圧下に濃縮した。得ら れた残渣を酢酸ェチルと 10%重硫酸カリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェ チル = 1： 2)により精製した。 目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾 燥することにより、表記化合物（561mg、 15%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :4.94 (2H, br), 5.23 (2H, s), 5.9
3
7(1H, d, J = 0.8Hz), 6.91 (1H, brs), 6.99(1H, m), 7.30— 7.50 (5H, m ), 8.10(1H, m), 8.24(1H, d, J = 0.8Hz) . ESI - MS (mZz) : 395 [M + Na] + .
[0290] (製造例 107) ベンジル 「4 （4 アジドピリミジン— 6—ィルォキシ）—2. 5 ジフ ルオロフェニル，力ルバメート
ベンジル [4— (4 クロ口ピリミジン一 6—ィルォキシ） 2, 5 ジフルオロフェ -ル] 力ルバメート（1. 96g)を N, N—ジメチルホルムアミド（20ml)に溶解させた。アジ化 ナトリウム（650mg)をカ卩えて 60°Cにて 2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。 反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 3 : 1)により精製した。 目的物分画を減圧 下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（685mg、 34%) を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 5. 24 (2H, s) , 6. 40 (1H, d, J = 0.
3
8Hz) , 6. 93 (1H, brs) , 6. 99 (1H, dd, J = 7. 2, 10. OHz) , 7. 30— 7. 50 (5H
, m) , 8. 13 (1H, m) , 8. 51 (1H, d, J = 0. 8Hz) .
[0291] (製诰例 108) 4 アミノー 6—（4 アミノー 2. 5 ジフルオロフエノキシ）ピリミジン
[0292] 製造法 1
窒素気流下に 4 アミノー 2, 5 ジフルオロフェノール（2. 15g)をジメチルスルホキ シド（12. 5ml)に溶解させた。室温にて tert—ブトキシカリウム（1. 66g)をカ卩えて 5 分間撹拌した。これに 4 ァミノ 6 クロ口ピリミジン（1. 55g)を加えた後、窒素気 流下、 100°Cで 18. 5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸ェ チル（100ml)と 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（50ml)に分配した。有機層を 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（50ml、 3回）、飽和食塩水（50ml)で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液； ヘプタン:酢酸ェチル = 1 : 2)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減 圧乾燥することにより、表記化合物（271mg、 9. 5%)を淡黄色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 3. 76 (2H, br) , 4. 97 (2H, br) , 5.
3
94 (1H, d, J = 0. 8Hz) , 6. 60 (1H, dd, J = 8. 0, 11. 2Hz) , 6. 87 (1H, dd, J = 7. 2, 11. 2Hz) , 8. 26 (1H, d, J = 0. 8Hz) . ESI - MS (m/z) : 239 [M+H] + .
[0293] 製造法 2
ベンジル [4— (4 アミノビリミジン一 6—ィルォキシ） 2, 5 ジフルオロフェ -ル] 力ルバメート（561mg)をメタノール（30ml)に溶解させた。 10%パラジウム炭素（32 lmg)を加えた後、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗 浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（360mg 、定量的)を淡黄色粉末として得た。
[0294] 製造法 3
ベンジル [4— (4 アジドピリミジン一 6—ィルォキシ） 2, 5 ジフルオロフェ-ル ]力ルバメート（684mg)をメタノール（20ml)—テトラヒドロフラン（20ml)に溶解させ た。 10%パラジウム炭素（366mg)を加えた後、水素雰囲気下で 5時間撹拌した。触 媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥すること〖こ より、表記化合物（373mg、 91%)を淡黄色粉末として得た。
[0295] (製诰例 109) N— ί4—「（4 アミノビリミジン— 6 ィル）ォキシ Ί— 2. 5 ジフルォ 口フエ-ル N' - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1. 1—ジカルボキシアミ Η
窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルァミノカルボ-ル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド（378mg)の Ν, N—ジメチルホルムアミド（3ml)溶液に室温にてトリエ チルァミン (0. 236ml)、 HATU (644mg)を加えた後、 30分間攪拌した。この反応 液に 4 アミノー 6— (4 アミノー 2, 5 ジフルオロフエノキシ）ピリミジン（270mg)の N, N ジメチルホルムアミド（3ml)を加えて 6時間撹拌した。トリェチルァミン（0. 07 9ml)、 HATU (215mg)を追カ卩してー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチル (20ml)と 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)を加えて分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液（10ml、 2回）、飽和食塩水（10ml)で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji
Silysia ?«1、溶出液；へプタン：酢酸ェチル= 1 : 2〜1 :4)にょり精製した。 目的 物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して表記化合物（199mg、 40%)を淡褐色粉 末として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 4. 99 (2H,
3
br) , 6. 00 (1H, s) , 7. 00— 7. 50 (5H, m) , 8. 24 (1H, s) , 8. 26 (1H, m) , 8 . 59 (1H, brs) , 9. 54 (1H, brs) .
ESI - MS(mZz) :466 [M + Na] + .
[0296] (製造例 110) 1— (ベンジルォキシ）—2. 3 ジフルォロ— 4 ニトロベンゼン
1, 2, 3 トリフルオロー 4 二トロベンゼン（5. Og)とべンジルアルコール（2. 92ml) の N, N ジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、炭酸カリウム（5. 85g)を加え、室温 にて 62時間 45分攪拌した。反応液に、 0°Cで水（80ml)をカ卩え、 4°Cで 28時間攪拌 した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させることにより 、表記化合物と 2 （ベンジルォキシ）—3, 4 ジフルオロー 1 -トロベンゼンの混 合物（6. 54g)を薄黄色結晶として得た。
[0297] (1¾告列 111) 4 ミノー 2. 3 ジフノレ才 Pフエノーノレ
1— (ベンジルォキシ） 2, 3 ジフルオロー 4 -トロベンゼンと 2— (ベンジルォキ シ）ー3, 4 ジフルオロー 1 -トロベンゼンの混合物（6. 54g)と 10%パラジウム炭 素（654mg)をメタノール（200ml)に溶解し、水素雰囲気下、室温にて 26時間 50分 攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライトを用いてろ過 し、セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、表記化合物と 6—ァミノ— 2, 3 ジフルオロフェノールの混合物（3. 52g)を黒色固体として得た。
ESI— MS(mZz) : 144[M— H]— .
[0298] (製造例 112) 4— (4 ァミノ一 2. 3 ジフルオロフエノキシ）ピリジン 2 カルボ キシアミド
窒素気流下、 4 アミノー 2, 3 ジフルオロフェノールと 6 アミノー 2, 3 ジフルォ 口フエノールの混合物（3. 52g)をジメチルスルホキシド（30ml)に溶解させ、室温に て tert—ブトキシカリウム（1. 49g)を加えて 30分攪拌した。この溶液に 4 クロ口ピリ ジン 2 カルボキシアミド（947mg)をカ卩え、外温 80°Cの油浴を用いて 6時間過熱 攪拌し、次いで 100°Cにて 14時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（52. 8ml)を加え、 9時間 15分室温にて攪拌した。酢酸ェ チル（300ml)、水（300ml)をカ卩えて分配した後、水層を酢酸ェチル（200ml)で 2 回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェ チル = 1 : 3)で精製することにより、表記化合物と 4一（6 アミノー 2, 3 ジフルォロ フエノキシ）ピリジン 2 カルボキシアミドの混合物（532mg)を薄褐色固体として得 た。
ESI-MS (m/z) : 264[M-H]~.
(製造例 113) N- (4 ί「2 （ァミノカルボニル）ピリジンー4ーィル Ίォキシ } 2.
3 ジフルオロフェ -ル） Ν，一（4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン 1. 1ージカ ノレボキシアミド
窒素雰囲気下、 1一（4 フルオロフェ-ルァミノカルボ-ル）シクロプロパンカルボキ シリック ァシド（1. 12g)をテトラヒドロフラン（11ml)に溶解させた後、氷水浴冷却下 、 N—メチルモルホリン（1. 21ml)を滴下し 15分間攪拌した。次いで、同温で塩化チ ォ-ル (0. 803ml)をカ卩え、 35分攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をトルエン で共沸し、減圧下乾燥した。この残渣に 4一（4 アミノー 2, 3 ジフルオロフエノキシ )ピリジン 2—カルボシアミドと 4— (6—アミノー 2, 3 ジフルオロフエノキシ）ピリジ ン一 2—カルボキシアミドの混合物（532mg)とテトラヒドロフラン（12ml)をカ卩ぇ溶解 させた後、窒素雰囲気下、室温にて N—メチルモルホリン（1. 21ml)を滴下し、同温 で 28時間 20分攪拌した。反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)を加えた後、 水（20ml)、酢酸ェチル（100ml)をカ卩ぇ分配した。有機層を水（100ml)、飽和食塩 水（50ml)で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；へ プタン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 2〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を減圧 下濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（294. 7mg)を薄茶色固体と して得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 63— 1. 82 (4H, m) , 5. 53— 5
3
. 56 (2H, m) , 7. 03— 7. 08 (3H, m) , 7. 46— 7. 49 (2H, m) , 7. 66 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 7. 80- 7. 88 (1H, m) , 8. 03— 8. 08 (1H, m) , 8. 46 (1H, d, J = 5. 2Hz) , 8. 48 (1H, brs) , 9. 78— 9. 81 (1H, m) . ESI— MS (mZz) :493 [M + Na]
[0300] (製造例 114) N— ί4一「（2 アミノビリジン 4 ィル）ォキシ Ί 2. 3 ジフルォロ フエ-ル}— Ν， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1. 1—カルボキシアミド Ν- (4- { [2- (ァミノカルボ-ル）ピリジンー4 ィル]ォキシ } 2, 3 ジフルォロ フエ-ル） Ν， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミド (295mg)を Ν, N ジメチルホルムアミド（4ml)に溶解させ、水（0. 0563ml)、 [ビス (トリフルォロアセトキシ）ョード]ベンゼン（536mg)、ピリジン（0. 303ml)を室温にて 順次加えて 25時間 10分撹拌した。 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9ml)を加えた後、 酢酸ェチル（30ml)と水（10ml)をカ卩ぇ分配した。有機層を水（30ml)で 2回、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 3)により精製し、 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（168. 4 mg、 61%)を薄黄色固体として得た。
1H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 67—1. 80 (4H, m) , 3. 74 (2H
3
, m) , 4. 54 (2H, brs) , 5. 96 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 6. 28 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 92- 7. 02 (1H, m) , 7. 02— 7. 10 (2H, m) , 7. 45— 7. 50 (1H, m) , 7. 96 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 42 (1H, brs) , 9. 75 (1H, brs) .
ESI - MS (m/z) :443 [M+H] + .
[0301] (実施例 61) N—「4— (i 2- Γ (Azetidin- 1 -vlcarbonvl) amino! Pvridin-4 - vlloxv)— 2— f luorophenvll— N'— (4― f luorophenvl) cyclopropane― 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（1. 5g)をテトラヒドロフラン（15ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 987ml) 、クロ口ギ酸フヱニル (0. 978ml)を順次滴下し、 30分間撹拌した。反応液に酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N ジ メチルホルムアミド（7. 5ml)に溶解させた。トリェチルァミン (4. 92ml)、ァゼチジン 塩酸塩（1.33g)を室温にて加えて、 7.5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水 (3回)、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチ ル（5ml)、ヘプタン（5ml)をカ卩えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥する ことにより、表記化合物（1.29g、 72%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (4H, m), 2.31 (2H,
3
m), 4. 11 (4H, m), 6.60(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.91— 7.52 (7H, m) , 7.74 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.24 (1H, m), 8.96 (1H, brs), 9.12 (1H, brs) .
ESI-MS(m/z) :530[M + Na] + .
(実施例 62) N— (4-Fluorophenvl)— N' -「2— fluoro— 4— ( ί 2—「（nyrrolid in— 1 vlcarbonvl) amino Ί p vridin 4 vl I oxv) phenyl! cyclopropane― 1.1 ― dicarboxamide
[4一（3—フルオロー 4一 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗精製物（150mg)の N, N ジメチルホルム アミド（1.5ml)溶液にピロリジン (0.100ml)を室温にてカ卩えて、ー晚攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタ ノール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチ ルエーテル:ヘプタン =1:2を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を 減圧乾燥することにより、表記化合物（17.4mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (4H, m), 1.90— 2.0
3
4(4H, m), 3.44-3.60 (4H, m), 6.63(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.90— 7.55 (7H, m), 7.88(1H, m), 8.00(1H, d, J = 5.6Hz), 8.28 (1H, m), 9 .00-9.10 (2H, m).
ESI— MS(m/z) :544[M + Na] + . [0303] (実施例 63) N—「2— Fluoro— 4— (ί 2 - Γ (morpholin-4-ylcarbonvl) amin o Ί p vridin— 4— vl } oxv) phenyl 1— N'― (4― f luorophenvl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide
[4一（3—フルオロー 4一 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗精製物（150mg)の N, N ジメチルホルム アミド（1. 5ml)溶液にモルホリン (0. 100ml)を室温にてカ卩えて、ー晚攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタ ノール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチ ルエーテル:ヘプタン = 1 : 2を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を 減圧乾燥することにより、表記化合物（12. 2mg)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 3. 60— 3. 8
3
0 (8H, m) , 6. 78 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 90— 7. 55 (7H, m) , 7. 91 ( 1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 06 (1H, m) , 8. 40 (1H, m) , 8. 51 (1H, brs) , 9. 70 ( 1H, brs) .
ESI - MS (m/z) : 560[M + Na] + .
[0304] (実施例 64) N— ί 2— Fluoro— 4—「（2— i「（l— methvlpjperazin— 4— yl) car bonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl}— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1 , 1— dicarboxamide
[4一（3 フルオロー 4 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル粗精製物（200mg)の N, N ジメチルホルム アミド（2. 0ml)溶液に 1—メチルビペラジン (0. 170ml)を室温にてカ卩えて、ー晚攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢 酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮 した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 2を加えて固体を析出させた 。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（27. Omg)を白色 粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (4H, m), 2.65 (3H,
3
brs), 2.80-3.00 (4H, m), 3.80—4.00 (4H, m), 6.65(1H, m), 6.90— 7.55 (7H, m), 7.68(1H, m), 8.00(1H, m), 8.29(1H, m), 8.79(1H, b rs), 9.35 (1H, brs).
ESI-MS(m/z) :573[M + Na] + .
[0305] (実施例 65) N—「4— (i 2- Γ (Azetidin- 1 -vlcarbonvl) amino! Pvridin-4 - vlloxv)— 3— f luorophenvll— N'— (4― f luorophenvl) cyclopropane― 1.1— dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4一 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（80mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.0 ml)溶液にトリェチルァミン（0.130ml)、ァゼチジン 塩酸塩（60mg)を室温にて加 えて、 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸 ェチル）により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエー テル:ヘプタン =1:2を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾 燥することにより、表記化合物 (41.7mg、 69%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (4H, m), 2.30 (2H,
3
m), 4. 10 (4H, m), 6.63(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.50 (7H, m) , 7.67(1H, m), 7.70(1H, dd, J = 2.4, 12.0Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.6Hz ), 8.60 (1H, brs), 9.64 (1H, brs).
ESI-MS(m/z) :530[M + Na] + .
[0306] (実施例 66) N— [4 - FluorojDhenvll - N ' - 一 fluoro— 4— ({2- Li vrrolid in— 1 vlcarbonvl) amino 1 p vridin 4 vl } oxv) phenvll cyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4一 { [1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（80mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. 0 ml)溶液にピロリジン (0. 050ml)を室温にて加えて、 3時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 2を加えて固体を析 出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 (45. 9m g、 73%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 1. 86— 2. 0
3
4 (4H, m) , 3. 40- 3. 52 (4H, m) , 6. 63 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 50 (7H, m) , 7. 65— 7. 75 (2H, m) , 8. 01 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 68 (1H , brs) , 9. 62 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 544[M + Na] + .
(実施例 67) N—「3— Fluoro— 4— (i 2 - Γ (morpholin-4 -vlcarbonvl) amin o Ί p vridin— 4— vl I oxv) phenvll N'― ( 4― f luorophenvl)― cyclopropane― 1, 1― dicarboxamide
[4一（2 フルオロー 4一 { [1— (4一フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステル（80mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1. 0 ml)溶液にモルホリン (0. 055ml)を室温にてカ卩えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸 ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を 減圧濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 2を加えて固体を析 出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（52.3m g、 81%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (4H, m), 3.44— 3.5
3
4(4H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 6.58(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.50 (7H, m), 7.58(1H, m), 7.69(1H, m), 8.03(1H, d, J = 5.6Hz), 8 .51 (1H, brs), 9.64 (1H, brs) .
ESI - MS(m/z) :560[M + Na] + .
(実施例 68) N— (4-Fluorophenvl)— N' -「4— ( ί 2 - Γ (morpholin - 4 - vie arbonvl) amino 1 pyridin 4 yl } oxv) phenvll cyclopropane 1 , 1 dicarbox amide
モルホリン一 4—カルボキシリック ァシド [4— (4 アミノフエノキシ）ピリジン一 2— ィル]アミド（121mg)と 1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカル ボキシリック ァシド（92. Omg)を N, N ジメチルホルムアミド（4ml)に溶解させた後 、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルェチルァミン（0.358ml)、 HBTU(0 ベン ゾトリアゾール 1—ィル一 N, N, Ν', Ν， 一テトラメチルゥ口-ゥム へキサフルォロ ホスフェート； 213mg)をカ卩えて 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (50ml)と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（30ml)、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液;ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 7〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を 減圧濃縮した後、残渣（131.9mg)に tert ブチルメチルエーテル (4ml)とへプタ ン (4ml)を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表 題ィ匕合物（107. lmg、 55.1%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.44— 2.04 (4H, m), 3.53 (4H,
3
m), 3.72 (4H, m), 6.63(1H, m), 7.00— 7.15 (5H, m), 7.40— 7.53(2 H, m), 7.53-7.62 (3H, m), 7.99(1H, m), 8.94(1H, brs), 9.07(1H, brs) .
ESI-MS(m/z) :542[M + Na] + . [0309] (実施例 69) N— (4-Fluorophenvl)— N' -「4— (ί2—「（r»yrrolidin— 1— ylca rbonvl) amino 1 pyridin— 4— vlloxv) phenyl 1 cyclopropane— 1 , 1— dicarboxa mide
ピロリジン 1 カルボキシリック ァシド [4— (4 アミノフエノキシ）ピリジンー2—ィ ル]アミド（112mg)と 1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ キシリック ァシド（87. 4mg)を N, N ジメチルホルムアミド（4ml)に溶解させた後、 窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルェチルァミン（0. 341ml)、 HBTU (203mg) を加えて 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (20ml)を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 Oml)、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢 酸ェチル = 1： 7〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、残渣 (133. Omg)に tert ブチルメチルエーテル（4ml)とヘプタン（4ml)を加えて固体 を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（111. lmg、 62. 0%)を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 78— 1. 84 (4H, m) , 1. 95 (4H,
3
m) , 3. 47 (4H, m) , 6. 63 (1H, m) , 6. 95— 7. 10 (5H, m) , 7. 40— 7. 53 (2 H, m) , 7. 57 (2H, m) , 7. 66 (1H, brs) , 7. 98 (1H, m) , 8. 98 (1H, brs) , 9. 11 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 526 [M + Na] + .
[0310] (実施例 70) N-「4 (ί 2- Γ (Azetidin- 1 -ylcarbonvl) amino! pvridin-4- vll oxv) phenyl 1— N' (4― f luorophenvl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxam ide
ァゼチジン 1一力ノレボキシリック ァシド [4— (4 アミノフエノキシ）ピリジンー2— ィル]アミド（108mg)と 1— (4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカル ボキシリック ァシド（93. lmg)を N, N ジメチルホルムアミド（4ml)に溶解させた後 、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルェチルァミン（0. 363ml)、 HBTU (216mg) を加えて 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（50ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (20ml)を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 Oml)、飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢 酸ェチル = 1： 7〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、残渣 (106. 2mg)に tert—ブチルメチルエーテル（4ml)とヘプタン（4ml)を加えて固体 を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより粗精製物の表題ィ匕合物 (8 7. 5mg)を淡黄色粉末として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 ；ヘプタン:酢酸ェチル = 1： 7〜酢酸ェチル）により精製した。 目的物画分を減圧濃 縮した後、残渣に tert ブチルメチルエーテル（4ml)とヘプタン（2ml)を加えて固体 を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより白色粉末を得た。ろ取した 粉末とろ液を合わせ、 LC— MSにより精製を行った。 TFA、ァセトニトリル、水を含む 溶液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)を加えて攪 拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸ェチル（100ml)を加えて分配した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50ml)、飽和食塩水（50ml)で順次洗浄した 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣に tert プチルメ チルエーテルとヘプタンを加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥 することにより表題ィ匕合物（16. 3mg、 8. 79%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 30— 1. 80 (4H, m) , 2. 30 (2H,
3
m) , 4. 12 (4H, m) , 6. 62 (1H, m) , 6. 95— 7. 14 (5H, m) , 7. 48 (2H, m) , 7. 59 (2H, m) , 7. 73 (1H, brs) , 7. 96 (1H, m) , 8. 98 (1H, brs) , 9. 07 (1H , brs) .
ESI-MS (m/z) : 512[M + Na] + .
(実施例 71) N （4 Fluorophenvl) N，一 ί 2 fluoro -4- Γ (2- ( Γ (4-pip erazin— 1— vlpiperidin— 1— vl) carbonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenv 1 } cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide
[4一（3 フルオロー 4 { [1 （4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパン カルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン— 2—ィル] N— (フエノキシカルボ-ル）力 ルバミック ァシド フエ-ル エステルの粗体（300mg)の N, N ジメチルホルムァ ミド（4. 5ml)溶液に、ベンジル 4— (ピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン一 1—カルボ キシレート（684mg)、トリエチルァミン（0. 629ml)を加え、室温で 20. 5時間撹拌し た。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物としてべンジル 4 { 1 [4一（ 3 フルオロー 4 { [1一（4 フルオロフェ-ルカルバモイル）シクロプロパンカルボ -ル]ァミノ }フエノキシ）ピリジン一 2 ィルカルバモイル]ピぺリジン 4 ィル }ピぺ ラジン一 1—カルボキシレートの粗体（501mg)を得た。これをエタノール（10ml)、 N , N—ジメチルホルムアミド（5. 0ml)に溶解させた。ここに 1,4-シクロへキサジェン（0 . 633ml)、 10%パラジウム炭素（144mg)をカ卩え、 65°Cで 1. 5時間撹拌した。反応 液を室温まで冷却した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1〜5 : 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、残渣（56. 3mg)を得た。この残渣 を LC MSで精製した。 目的物画分を濃縮後、これを酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて析出した固体を懸濁させた。これをろ取、通気乾 燥し、淡黄色粉末として表記化合物（12. 7mg)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 48 (2H, m) , 1. 66— 1. 75 (4H,
3
m) , 1. 85 (2H, m) , 2. 47— 3. 16 (12H, m) , 4. 13 (2H, m) , 6. 56 (1H, m) , 6. 91 (2H, m) , 7. 04 (2H, m) , 7. 40 (1H, m) , 7. 50 (2H, dd, J=4. 8, 8. 8Hz) , 7. 60 (1H, s) , 8. 06 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 19 (1H, m) , 8. 98 (1H, s) , 9. 16 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) : 620[M+H] + .
(実施例 72) N- (2- Fluoro 4ー「（2 i「（3— hvdroxvazetidin 1 yl) car bonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl}— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（25 Omg)をテトラヒドロフラン（6. 0ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 247 ml)、クロロギ酸フ ニル (0.163ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメ チルホルムアミド（6. Oml)に溶解させた。この溶液を 3—ヒドロキシァゼチジン 塩酸 塩（259mg)、トリエチルァミン（0.822ml)の混合物に加え、室温で 14.25時間撹 拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =30: 1〜： L0: 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1： 2を加えて 固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉 末（198mg)を得た。これを 2—プロパノール（2ml)に懸濁させた。不溶物をろ取し、 2—プロパノールで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末（178mg)を得た。再度こ れを 2—プロパノール（2ml)に懸濁させた。これをろ取し、 2—プロパノールで洗浄後 、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（144.2mg、46.7%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 2.27(1H,
3
m), 3.92 (2H, dd, J=4.2, 9.8Hz), 4.28 (2H, dd, J = 6.6, 9.8Hz), 4.6 9(1H, m), 6.57(1H, dd, J = 2.0, 5.6Hz), 6.79(1H, s), 6.91 (2H, m),
7.04 (2H, m), 7.50 (2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0Hz),
8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8. 19(1H, m), 8.82(1H, s), 9.26 (1H, s) . ESI— MS(m/z) :524[M+H]+, 546[M+Na] + .
(実施例 73) Ν-Γ4-((2-Γ(1.3' -Biazetidin- 1 ' -ylcarbonvl) aminolpy ridin— 4— vl } oxv)— 2— f luorophenvll— N'— (4― f luorophenvl) cvclopropa ne— 1, 1— dicarboxamide
3— (ァゼチジン— 1—ィル）ァゼチジン 二塩酸塩（lllmg)の N, N—ジメチルホル ムアミド（1.5ml)懸濁液にトリェチルァミン（0.167ml)をカロえ、室温で 15分間撹拌 した。ここに [4— (3—フルオロー 4— {[1— (4—フルオロフェ-ルカルバモイル）シク 口プロパンカルボ-ル]アミノ}フエノキシ）ピリジン一 2—ィル]— N— (フエノキシカル ボ -ル）力ルバミック ァシド フエ-ル エステルの粗体（lOOmg)をカ卩え、室温で 25 時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣を LC— MSで精製した。 目的 物画分を濃縮し、残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ た固体（31. 5mg)にジェチルエーテル（2ml)をカ卩えて懸濁させた。これをろ取し、 ジェチルエーテルで洗净した。これを通気乾燥し、無色粉末として表記化合物（5. 0 mg)を得た
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 65— 1. 75 (4H, m) , 2. 17 (2H,
3
m) , 3. 33 (4H, m) , 3. 48 (1H, m) , 3. 88 (2H, m) , 4. 06 (2H, m) , 6. 58 (1 H, m) , 6. 92 (2H, m) , 7. 04 (2H, m) , 7. 11 (1H, m) , 7. 51 (2H, dd, J=4. 8, 9. 2Hz) , 7. 66 (1H, s) , 8. 05 (1H, d, J = 6. OHz) , 8. 22 (1H, m) , 8. 84 ( 1H, s) , 9. 22 (1H, s) .
ESI - MS(mZz) : 585 [M + Na] + .
(実施例 75) N （2— Fluoro— 4 ί「2 （ί「3— (hvdroxvmethvl) azetidin- 1 ― vll carbonvl I amino) pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（75 mg)をテトラヒドロフラン（1. 8ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 074m 1)、クロロギ酸フエ-ル (0. 0488ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメ チルホルムアミド（1. 8ml)に溶解させた。この溶液を、 3— (ヒドロキシメチル)ァゼチ ジン トリフルォロ酢酸塩の粗体（209. 8mg、 0. 671mmol相当）、トリェチルアミン（ 0. 658ml)の混合物にカ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に 分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =50: 1〜20: 1〜 10: 1)で精製し た。 目的物画分を濃縮した。得られた残渣（36.9mg)にジェチルエーテル:ヘプタ ン =1:2を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通 気乾燥し、白色粉末として表記化合物（22. Omg、 23.1%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.64— 1.75 (4H, m), 2.82(1H,
3
m), 3.80 (2H, d, J = 6.0Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5.6, 8.0Hz), 4.11 (2H, m), 6.57(1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.89— 7.00 (2H, m), 7.03 (2H, m) , 7.12(1H, m), 7.47— 7.52 (2H, m), 7.65(1H, d, J = 2.4Hz), 8.04(1 H, d, J=6.0Hz), 8.17(1H, m), 8.91 (1H, s), 9.27(1H, s) .
ESI - MS(m/z) :560[M + Na] + .
(実施例 76) N—（4 ί「2 （ί「3— (Dimethvlamino) azetidin- 1 - vll carbon vll amino) pvridin— 4— vll oxvl— 2— f luorophenvl)— N'― (4― f luorophenvl ) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [(2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（10 Omg)をテトラヒドロフラン（2.4ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0.098 7ml)、クロロギ酸フ ニル (0.0651ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢 酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジ メチルホルムアミド（2.4ml)に溶解させた。この溶液を、 3— (ジメチルァミノ）ァゼチ ジン 2トリフルォロ酢酸塩の粗体（592mg、 0.944mmol相当）、トリェチルァミン（0 .658ml)の混合物に加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分 配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ FUJI Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール =30:1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。得られた残渣（71.3mg)にジェ チルエーテル：ヘプタン =1:2を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタン で洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（52.4mg、40.3%)を 得た。
'H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm) :1.64— 1.76 (4H, m), 2.18 (6H,
3
s), 3.13 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.04 (2H, m), 6.56 (1H, m), 6.86(1 H, brs), 6.91 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.49— 7.52 (2H, dd, J=4.8, 8.8 Hz), 7.65(1H, d, J = 2. OHz), 8.05(1H, d, J = 5.6Hz), 8.20(1H, m), 8 .81 (1H, s), 9.26 (1H, s) .
ESI-MS(m/z) :573[M + Na] + .
(実施例 77) Ν-Γ4- ( ( 2 - Γ ( ( 3 - Γ (Dimethvlamino) methvll azetidin - 1 - vllcarbonvl) aminol p vridin— 4— vl } oxv)— 2— f luorophenvll— N'― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1. 1— die arb oxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [(2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（10 Omg)をテトラヒドロフラン（2.4ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0.098 7ml)、クロロギ酸フ ニル (0.0651ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢 酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジ メチルホルムアミド（2.4ml)に溶解させた。この溶液を、 3— (ジメチルアミノメチル） ァゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩の粗体（469mg、 0.826mmol相当）、トリェチルァ ミン (0.658ml)の混合物に加え、室温で 17.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル と水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（FUJI Silysia NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル:メタノール =30: 1〜10： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮した。得ら れた残渣（77.9mg)にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 2を加えて固体を懸濁させ た。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化 合物（70.9mg、 53.2%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm) :1.64— 1.75 (4Η, m), 2.22 (6H,
3
s), 2.53 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.80(1H, m), 3.71 (2H, m), 4.13 (2H, m) , 6. 56 (1H, m), 6. 79(1H, s), 6. 91 (2H, m), 7. 03 (2H, m), 7. 50 (2H, d d, J=4. 8, 9. 2Hz), 7. 65(1H, m), 8. 06 (1H, d, J = 5. 6Hz), 8. 20(1H, m), 8. 82(1H, s), 9. 25(1H, s) .
ESI - MS(m/z) :565[M+H] + .
[0317] (実施例 78 ) N-I2- Fluoro—4—「（2—i「（3— methoxvazetidin 1 yl) car bonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl}— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [(2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー2 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（75 mg)をテトラヒドロフラン（1. 8ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 074m 1)、クロロギ酸フエ-ル (0. 0488ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメ チルホルムアミド（1. 8ml)に溶解させた。この溶液を、 3—メトキシァゼチジン トリフ ルォロ酢酸塩の粗体（209. 8mg、 0. 671mmol相当）、トリェチルァミン（0.450ml )の混合物に加え、室温で 13時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； ヘプタン：酢酸ェチノレ = 1： 2〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 50： 1〜 20： 1 )で精製した。 目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル:ヘプタン = 1:2を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気 乾燥し、白色粉末として表記化合物 (46. 5mg、48. 9%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1. 64— 1. 76 (4H, m), 3. 31 (3H,
3
s), 3. 94 (2H, m), 4. 20 (3H, m), 6. 56 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz), 6. 91 ( 3H, m), 7. 03 (2H, m), 7. 50 (2H, m), 7. 64(1H, d, J = 2.4Hz), 8. 05(1 H, d, J=5. 6Hz), 8. 19(1H, m), 8. 90(1H, s), 9. 25(1H, s) .
ESI - MS(m/z) :560[M + Na] + .
[0318] (実施例 79) N - ί 3 - Fluoro -4- 2- [£l3 - methoxvazetidin - 1 - γΐ} car bonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl}— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー3 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（75 mg)をテトラヒドロフラン（1. 8ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 074m 1)、クロロギ酸フエ-ル (0. 0488ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメ チルホルムアミド（1. 8ml)に溶解させた。この溶液を、 3—メトキシァゼチジン トリフ ルォロ酢酸塩の粗体（0. 671mmol相当）、トリェチルァミン（0. 247ml)の混合物に 加え、室温で 11時間終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン： 酢酸ェチル = 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 50： 1)で精製した。 目 的物画分を濃縮した。得られた残渣 (64. 2mg)にジェチルエーテル:ヘプタン = 1 : 2をカ卩えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し 、白色粉末として表記化合物（54. 6mg、 57. 4%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 63— 1. 73 (4H, m) , 3. 30 (3H,
3
s) , 3. 92 (2H, m) , 4. 20 (3H, m) , 6. 59 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 86 ( 1H, brs) , 7. 04 (2H, m) , 7. 11 (1H, m) , 7. 19 (1H, m) , 7. 47 (2H, dd, J = 4. 8, 9. 2Hz) , 7. 59 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 68 (1H, dd, J = 2. 8, 8. 0Hz) , 8. 04 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 62 (1H, s) , 9. 53 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) : 560[M+H] + .
(実施例 80) N- (3- Fluoro 4ー「（2 i「（3— hvdroxvazetidin 1 yl) car bonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl}— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー3 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（25 Omg)をテトラヒドロフラン（6. Oml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 247 ml)、クロロギ酸フ -ル (0. 163ml)を順次滴下し、 30分間撹拌した。反応液に酢 酸ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（6. Oml)に溶解させた。トリエチルァミン（0. 822ml)、 3 ヒドロキシァゼチジン 塩酸塩（259mg)を室温にてカ卩えて、ー晚攪拌した。反応 液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール= 95 : 5〜9 : 1)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣に t ert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 2をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ 取し、通気乾燥することにより、表記化合物（173. 7mg、 56%)を白色粉末として得 た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 3. 96 (2H,
3
dd, J=4. 0, 9. 2Hz) , 4. 30 (2H, dd, J = 6. 8, 9. 2Hz) , 4. 67 (1H, m) , 6. 6 6 (1H, dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 00— 7. 50 (7H, m) , 7. 66 (1H, brs) , 7. 71 (1H, dd, J = 2. 4, 12. OHz) , 8. 00 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 61 (1H, brs) , 9. 66 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) : 546 [M + Na] + .
(実施例 81) N- (3—Fluoro—4— ί「2 （ί「3— (hvdroxvmethvl) azetidin- 1 ― vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [ (2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー3 フルオロフェ -ル }— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（29 7mg)をテトラヒドロフラン（8. 0ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 293 ml)、クロロギ酸フ ニル (0. 193ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。反応液を酢酸 ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメ チルホルムアミド（8. Oml)に溶解させた。この溶液を、 3- (ヒドロキシメチル)ァゼチ ジン トリフルォロ酢酸塩の粗体（2. 58mmol相当）、トリェチルァミン（2. Oml)の混 合物に加え、室温で 11時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層 を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタ ン：酢酸ェチノレ = 1： 2〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ：メタノーノレ = 50： 1〜20： 1)で精 製した。 目的物画分を濃縮した。得られた残渣（159. 4mg)にジェチルエーテル:へ プタン = 1 : 2をカ卩えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを 通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（143. 2mg、 38. 1%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 59— 1. 67 (4H, m) , 2. 77 (1H,
3
m) , 3. 74 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 3. 84 (2H, dd, J = 5. 2, 8. OHz) , 4. 05 (2H, m) , 6. 70 (1H, dd, J = 2. 0, 5. 6Hz) , 6. 98— 7. 06 (4H, m) , 7. 18 (1H, m) , 7. 46- 7. 94 (2H, m) , 7. 55 (1H, d, J = 2. OHz) , 7. 64 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz) , 8. 06 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 9. 21 (1H, s) , 9. 65 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) : 560[M + Na] + .
(実施例 82) N- I2- Fluoro— 4—「（2— i「（4— hvdroxvpjperidin— 1— yl) car bonvll amino I pvridin— 4— vl) oxvl phenyl!— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1. 1— dicarboxamide
N— {4— [ (2 アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—2 フルオロフェ-ル }—N，一（4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン 1, 1ージカルボキシアミド（lOOmg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチルアミ ン（0. 0658ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 0652ml)を加え、同温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した。 分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N ジメチルホルムアミド（2. 5ml)を加えた後、 4 —ヒドロキシピペリジン（95. 5mg)、トリェチルァミン（0. 132ml)を加え、室温で終夜 攪拌した。反応液を酢酸ェチル (30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を 加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (F uji Silysia NH,溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物粗画分を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、残渣に ter t ブチルメチルエーテル (2ml)とヘプタン（4ml)をカ卩えて固体を懸濁させた。固体 をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（113.6mg、 87.3%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.35— 1.82 (7H, m), 1.82— 2.0
3
0(2H, m), 3.28 (2H, m), 3.76— 3.90 (2H, m), 3.94 (1H, m), 6.59(1 H, m), 6.93 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.40— 7.60 (2H, m ), 7.70(1H, brs), 8.03(1H, d, J = 6.0Hz), 8.23(1H, m), 9.01 (1H, br s), 9.09 (1H, brs).
ESI-MS(m/z) :574[M + Na] + .
(実施例 83) N- (2-Fluoro-4- i「2 （ί「4 (hvdroxvmethvl) pjperidin- 1― vll carbonvl I amino) p vridin 4 vll oxv I phenyl)— N'― (4— fluorophen vl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
N— {4— [(2 アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—2 フルオロフェ-ル }—N，一（4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン 1, 1ージカルボキシアミド（lOOmg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチルアミ ン（0.0724ml)とクロロギ酸フエ-ル（0.0652ml)を加え、同温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した。 分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N ジメチルホルムアミド（2.5ml)を加えた後、 4 —ピペリジンメタノール（109mg)、トリエチルァミン（0.132ml)を加え、室温で終夜 攪拌した。反応液を酢酸ェチル (30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を 加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (F uji Silysia NH,溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物粗画分を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、残渣に ter t ブチルメチルエーテル (2ml)とヘプタン（4ml)をカ卩えて固体を懸濁させた。固体 をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（98. lmg、 73.5%)を白色粉末 として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 1.77 (8H, m), 1.82 (2H,
3
m), 2.90 (2H, m), 3.52 (2H, m), 4.19 (2H, m), 6.59(1H, dd, J = 2.4, 6.0Hz), 6.93 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7. 73 (1H, brs), 8.02(1H, d, J = 6.0Hz), 8.23(1H, m), 9.01 (1H, brs), 9 .09 (1H, brs).
ESI - MS(mZz) :588[M + Na] + .
(実施例 84) N— ί 3— Fluoro— 4—「（2— i「（4— hvdroxvpjperidin— 1— yl) car bonvll amino I pvridin— 4— vl) oxvl phenyl!— N'― (4― f luorophenvl) cyclop ropane— 1.1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [(2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー3 フルオロフェ -ル }— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（15 Omg)をテトラヒドロフラン (4.0ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0.148 ml)、クロロギ酸フ -ル (0.098ml)を順次滴下し、 10分間撹拌した。反応液に酢 酸ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（4.0ml)に溶解させた。 4 ヒドロキシピペリジン（146 mg)を室温にて加えて、 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機 層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物 分画を減圧濃縮した。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 2 を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（1 38. Omg、 71%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 2.00 (8H, m), 3.25 (2H,
3
m), 3.80-4.00 (3H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00— 7.50 ( 7H, m), 7.64(1H, brs), 7.71 (1H, dd, J = 2.4, 12. OHz), 8.01 (1H, brs ), 8.53 (1H, m), 9.65 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :552[M+H] + .
(実施例 85) N- (3— Fluoro— 4— ί「2 （ί「4 (hvdroxvmethvl) piperidin- 1― vll carbonvl } amino) p vridin— 4— vll oxv } phenyl)— N'― (4— fluorophen vl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {4 [(2 アミノビリジンー4 ィル）ォキシ ]ー3 フルオロフェ -ル }— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（15 Omg)をテトラヒドロフラン (4.0ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0.148 ml)、クロロギ酸フ -ル (0.098ml)を順次滴下し、 10分間撹拌した。反応液に酢 酸ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（4.0ml)に溶解させた。 4 ピぺリジンメタノール（163 mg)を室温にて加えて、 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機 層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物 分画を減圧濃縮した。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 2 を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（1 43.7mg、 72%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.40— 2.00 (9H, m), 2.89 (2H,
3
m), 3.51 (2H, m), 4.18 (2H, m), 6.62(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.00 -7.50 (7H, m), 7.60— 7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.49(1 H, brs), 9.69 (1H, brs). ESI - MS (m/z) : 566 [M+H] + .
[0325] (実施例 86) N— (3— Fluoro— 4— ί「2— (ί「（3R) - 3 - hvdroxvpvrrolidin - 1 ― vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
N— {4— [ (2—アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—3—フルオロフェ-ル }—N，一（4 -フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（ 150mg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（1. 5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチル ァミン（0. 181ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 163ml)を加え、同温で 15分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した 。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5ml)をカ卩えた後、 (R)— (― )— 3—ピロリジノール 塩酸塩（175mg)、トリェチルァミン（0. 198ml)を 加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (30ml)と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (20ml)をカ卩えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、残渣（130mg)に ter t—ブチルメチルエーテル (2ml)とヘプタン（2ml)をカ卩えて固体を懸濁させた。固体 をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（123. 6mg、 65. 0%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 30— 2. 00 (7H, m) , 3. 45— 3. 8
3
0 (4H, m) , 4. 50 (1H, m) , 6. 67(1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz), 6. 90— 7. 15 (4 H, m) , 7. 20 (1H, m) , 7. 40— 7. 60 (2H, m) , 7. 60— 7. 80 (2H, m) , 8. 04 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 95 (1H, brs) , 9. 66 (1H, brs) .
ESI— MS (m/z) : 538 [M + H] +, 560[M + Na] + .
[0326] (実施例 87) N— (2— Fluoro— 4— ί「2— (ί「（3R) - 3 - hvdroxvpvrrolidin - 1 ― vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1} cyclopropane— 1.■ 1— dicarboxamide N— {4— [ (2—アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—2—フルオロフェ-ル }—N，一（4 -フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（ 150mg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（1. 5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチル ァミン（0. 181ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 163ml)を加え、同温で 15分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した 。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5ml)をカ卩えた後、 (R)— (― )— 3—ピロリジノール 塩酸塩（175mg)、トリェチルァミン（0. 198ml)を 加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル (30ml)と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (20ml)をカ卩えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、残渣（150mg)に ter t—ブチルメチルエーテル (2ml)とヘプタン（2ml)をカ卩えて固体を懸濁させた。固体 をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕合物（141. 6mg、 74. 4%)を白色粉 末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 3 ) δ (ppm) : 1. 40— 2. 00 (7H, m) , 3. 50— 3. 7
0 (4H, m) , 4. 55 (1H, m) , 6. 60(1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz), 6. 92 (2H, m) , 7. 04 (2H, m) , 7. 26 (1H, m) , 7. 50 (2H, m) , 7. 75 (1H, m) , 8. 03 (1H, d , J = 6. 0Hz) , 8. 21 (1H, m) , 8. 96 (1H, brs) , 9. 19 (1H, brs) .
ESI— MS (m/z) : 538 [M + H] +, 560[M + Na] + .
(実施例 88) N- (3—Fluoro—4— ί「2—（ί「（3S) - 3 - hvdroxvpvrrolidin - 1 ― vll carbonvl } amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
N— {4— [ (2—アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—3—フルオロフェ-ル }—N，一（4 -フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（ 150mg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（1. 5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチル ァミン（0. 181ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 163ml)を加え、同温で 15分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した 。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5ml)をカ卩えた後、 (S)— 3—ピロリジノール（123mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えて分配した。分取した 有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチ ル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物画 分を減圧濃縮し、残渣（158mg)に tert—ブチルメチルエーテル（2ml)とヘプタン (4 ml)を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕 合物（146. lmg、 76. 8%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 30— 2. 00 (7H, m) , 3. 40— 3. 8
3
0 (4H, m) , 4. 50 (1H, m) , 6. 67(1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz), 7. 03 (2H, m) , 7. 12 (2H, m) , 7. 20 (1H, m) , 7. 40— 7. 60 (2H, m) , 7. 60— 7. 80 (2H, m ) , 8. 04 (1H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 95 (1H, brs) , 9. 66 (1H, brs) .
ESI - MS (m/z) : 560[M + Na] + .
(実施例 89) N- (2—Fluoro—4—i「2—（ί「（3S) - 3 - hvdroxvpvrrolidin - 1 ― vll carbonvl I amino) pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4― f luorophenv 1) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
N— {4— [ (2—アミノビリジン一 4—ィル）ォキシ ]—2—フルオロフェ-ル }—N，一（4 -フルオロフェ -ル）シクロプロパン— 1, 1—ジカルボキシアミド（ 150mg)を窒素雰 囲気下、テトラヒドロフラン（1. 5ml)に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリェチル ァミン（0. 181ml)とクロロギ酸フエ-ル（0. 163ml)を加え、同温で 15分間攪拌した 。反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)で分配した 。分取した有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5ml)をカ卩えた後、 (S)— 3—ピロリジノール（123mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェ チル（30ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えて分配した。分取した 有機層を飽和食塩水（30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ヘプタン:酢酸ェチ ル = 1： 5〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 95： 5)により精製した。 目的物画 分を減圧濃縮し、残渣（169mg)に tert—ブチルメチルエーテル（2ml)とヘプタン（2 ml)を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題ィ匕 合物（151. 9mg、 79. 8%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 30— 2. 00 (7H, m) , 3. 45— 3. 8
3
0 (4H, m) , 4. 55 (1H, m) , 6. 60(1H, dd, J = 2. 4, 6. 0Hz), 6. 92 (2H, m) , 7. 04 (2H, m) , 7. 26 (1H, m) , 7. 50 (2H, m) , 7. 75 (1H, m) , 8. 03 (1H, d , J = 6. 0Hz) , 8. 21 (1H, m) , 8. 96 (1H, brs) , 9. 19 (1H, brs) .
ESI - MS (m/z) : 560[M + Na] + .
(実施例 90) N—「4— (i 2- Γ (Azetidin- 1 -vlcarbonvl) amino! Pvridin-4 - vlloxv)—2, 5― dif luorophenvll— N'— (4― f luorophenvl) cyclopropane― 1 . 1― dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー [ (2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0630ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0. 0624ml)を順次滴下し、 30分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて撹拌した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（1. 0ml)に溶解させた。トリェチルァミン (0. 315ml)、ァゼチジン 塩酸塩（84. 6mg)を室温にて加えて、 16. 5時間攪拌し た。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分配した 。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。得られた残渣に酢酸ェチル（3ml)、ヘプタン（3ml)をカ卩えて固体を沈降させ た。固体をろ取した。得られた固体をヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 1で洗浄し、 60°Cで 4時間温風乾燥することにより、表記化合物（94. 0mg、 79%)を白色粉末として得た Ή-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.56— 1.66 (4H, m), 2.09
6
-2. 16 (2H, m), 3.92— 3.95 (4H, m), 6.63 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7 . 15-7.20 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.54(1H, dd, J = 6.8, 11 .2Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 8.06— 8.13(1H, m), 8.13(1H, d, J = 5.6 Hz), 9.13(1H, s), 9.81 (1H, d, J=4.4Hz), 11.0(1H, m) .
ESI - MS(m/z) :526[M+H] + .
(実施例 91) N-(2.5 - Dif luoro - 4~Γ(2-(Γ(3 - hvdroxvazetidin - 1 - vl ) carbonvll amino } pyridin— 4— vl) oxvl phenyl }— N ― (4― f luorophenvl) cv clopropane— 1 , 1— die ar b oxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0630ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0.0624ml)を順次滴下し、 30分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて撹拌した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた。 3—ヒドロキシァ ゼチジン 塩酸塩（99. Omg)、トリエチノレアミン（0.315ml)を室温にてカロ免て、 22 時間 5分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 ml)で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル（lml)、ヘプタン（lml)を加えて 固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =10: 1)で精 製し、 目的物画分を減圧下濃縮することにより、表記化合物（71. lmg、 58%)を白 色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.55— 1.68 (4Η, m), 3.68 (
6
2H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 4. 10—4.14 (2H, m), 4.34—4.40 (1H, m), 5 .60(1H, d, J = 6.4Hz), 6.64(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.15— 7.20 (2H , m), 7.50(1H, d, J = 2.4Hz), 7.52— 7.62 (3H, m), 8.05— 8.14(1H, m), 8. 13(1H, d, J = 5.6Hz), 9.20(1H, s), 9.81 (1H, m), 10.99(1H, m ).
ESI— MS(neg. ) (m/z) :540[M-H]".
[0331] (実施例 92) N-(2.5-Difluoro-4- ( Γ2~ ((Γ4- (4-methvlpiperazin- 1 — vl) piperidin— 1― vll carbonvl } amino) p vridin— 4— vll oxv } phenyl)— N' — (4— fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（104. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0653ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0.0646ml)を順次滴下し、 30分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて撹拌した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（1.0ml)に溶解させた。 1—メチル— 4 —(ピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン（172. Omg)を室温にて加えて、 20時間 40分 攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分 配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル（5ml)、ヘプタン（5ml)をカ卩えて固体を 沈降させた。固体をろ取した。得られた個体をヘプタン:酢酸ェチル =1:1で洗浄し 、通気乾燥することにより、表記化合物（89.2mg、 59%)を白色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.12— 1.32 (2Η, m), 1.55
6
-1.67 (4H, m), 1.67—1.74 (2H, m), 2.12(3H, s), 2.20— 2.65 (7H, m), 2.65-2.80 (4H, m), 4.05—4.15 (2H, m), 6.63(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.18 (2H, m), 7.39(1H, d, J = 2.4Hz), 7.52— 7.62 (3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 8. 13(1H, d, J = 5.6Hz), 9.24 (1H, s), 9.80(1H, m), 10.99 (1H, m) .
ESI -MS (m/z) :652[M+H] + .
[0332] (実施例 93) Ν-Γ2.5— Difluoro—4— 2—「 "3—「（dimethylamino)meth vll azetidin— 1— vl } carbonvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv) phenyl 1— N，― (4 ― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（93.9mg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0.0 592ml)、クロロギ酸フ ニル (0.0586ml)を順次滴下し、 25分間撹拌した。反応液 に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて撹拌した。有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮 した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)に溶解させた。 3— (ジメチルアミ ノメチル）ァゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩（363. Omg)、トリェチルァミン（0.591ml )を室温にて加えて、 19時間 45分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢 酸ェチル:メタノール =10:1)で精製し、 目的物分画を減圧下濃縮することにより、表 記化合物（92.3mg、 73%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.55— 1.68 (4Η, m), 2.10(
6
6H, s), 2.40 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.62— 2.73(1H, m), 3.54— 3.62 (2H , m), 3.96-4.05 (2H, m), 6.64(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.15— 7.20 (2H, m), 7.50(1H, d, J = 2.4Hz), 7.50— 7.61 (3H, m), 8.05— 8.13(1 H, m), 8.13(1H, d, J = 5.6Hz), 9.16(1H, s), 9.82(1H, m), 10.99(1H , m).
ESI - MS(m/z) :583[M+H] + .
(実施例 94) N- (2.5— Difluoro—4— (「2— ( ( fmethvl ( 1 - methvlpiperidin — 4— vl) aminol carbonvll amino) pyridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― (4— fl uorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（94. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0.0 593ml)、クロロギ酸フ -ル (0.0587ml)を順次滴下し、 25分間撹拌した。反応液 に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて撹拌した。有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮 した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（1. Oml)に溶解させた。 1—メチル 4— ( メチルァミノ)ピぺリジン (0. 123ml)を室温にて加えて、 18時間 35分攪拌した。反応 液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分配した。有機層 を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia
NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =10:1)で精製し、 目的物分 画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（96.8mg、 75%)を白色粉末として得 た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.61— 1.83 (8H, m), 2.03— 2.
3
10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.90— 2.94 (2H, m), 4.10—4 .20(1H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.98— 7.08 (3H, m), 7.1 5(1H, s), 7.46-7.50 (2H, m), 7.67(1H, d, J = 2.4Hz), 8.08(1H, d, J =5.6Hz), 8.29(1H, dd, J = 7.2, 12.0Hz), 8.57(1H, s), 9.59 (1H, s)
ESI— MS(m/z) :597[M+H] + .
(実施例 95) Ν-ί4-Γ(2-ίΓ3- (Azetidin- 1 -vlmethvl) azetidin- 1 -vie arbonvll amino } pyridin— 4— yl) oxvl—2, 5— difluorophenvl }— N '— (4— f 1 uorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4 [(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5 ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（94.7mg)をテトラヒドロフラン（2.5ml)に溶解させた後、室温でトリェチルアミン（ 0. 100ml)、クロロギ酸フエ-ル (0.070ml)を順次滴下し、 15分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した 。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。トリェチルァミン（0.3 15ml)、 3 （ァゼチジン 1 ィルメチル）ァゼチジン 二塩酸塩（180mg)を室温 にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI Sil ysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル:ヘプタ ン =1:2を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化 合物（50. Omg、 39%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.55— 1.80 (4H, m), 2. 10 (2H,
3
m), 2.55-2.70 (3H, m), 3. 10— 3.30 (4H, m), 3.71 (2H, m), 4.10(2 H, m), 6.57(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 6.78 (1H, brs), 6.95— 7.10 (3H , m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 5. 6Hz), 8.29(1H, m), 8.66 (1H, brs), 9.51 (1H, brs).
ESI - MS(m/z) :595[M+H] + .
(実施例 96) N- (2.5— Difluoro—4— i「2 （ί「3— (hvdroxvmethvl) azetidi n 1 vll carbonvl I amino) p vridin 4 vll oxv I phenyl)— N' (4— fluorop henvl) cyclopropane— 1.1— die arb oxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4 [(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5 ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（108.2mg)をテトラヒドロフラン（2.5ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 100ml)、クロロギ酸フエ-ル (0.080ml)を順次滴下し、 15分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。 残渣を N, N ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。トリェチルァミン（0.25 6ml), 3- (ヒドロキシメチル）ァゼチジン 塩酸塩（182mg)を室温にて加えて、ー晚 攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶 液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;酢酸ェチル〜酢酸 ェチル:メタノール = 95 : 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた 残渣に tert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 2を加えて固体を析出させた。固 体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（38. lmg、 28%)を白色粉末とし て得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1. 50—1. 80 (4H, m) , 2. 83 (1H,
3
m) , 3. 80 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 3. 93 (2H, m) , 4. 18 (2H, m) , 6. 57 (1H, d d, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 95— 7. 10 (4H, m) , 7. 40— 7. 55 (2H, m) , 7. 78 (1 H, d, J= 2. 4Hz) , 7. 99 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 33 (1H, m) , 8. 48 (1H, brs ) , 9. 79 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) : 578 [M + Na] + .
(実施例 97) N- i2. 5— Difluoro— 4—「（4— i「（3— hvdroxyazetidin— 1— yl ) carbonvll amino I pvrimidin— 6— vl) oxvl phenyl!— N'― (4― f luorophenvl) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6—ィル）ォキシ ]—2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（lOOmg)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0. 0 80ml)、クロ口ギ酸フヱニル (0. 070ml)を順次滴下し、 10分間撹拌した。反応液を 酢酸ェチルと水に分配した。有機層を分離し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N , N—ジメチルホルムアミド（2. 5ml)に溶解させた。 3 ヒドロキシァゼチジン 塩酸 塩（150mg)、トリエチルァミン (0. 250ml)を室温にてカロえて、 63時間攪拌した。反 応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル:メタノール = 95 : 5)で精製した。 目的物粗画分を濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル)で再度精製した。 目的 物画分を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 2をカ卩えて固体 を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（57. 3mg、 47% )を得た。
'H -NMR Spectrum (CDCl ) δ (ppm)： 1. 60—1. 80 (4H, m) , 2. 27 (1H,
3
m) , 4. 00 (2H, m) , 4. 37 (2H, m) , 4. 75 (1H, m) , 6. 90— 7. 10 (4H, m) , 7. 40- 7. 55 (2H, m) , 7. 66 (1H, s) , 8. 28 (1H, dd, J = 7. 2, 12. 0Hz) , 8. 34 (1H, s) , 8. 66 (1H, brs) , 9. 50 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) : 565 [M + Na] + .
(実施例 98) N—「4— ( (4 - Γ ( ( 3 - Γ (Dimethvlamino) methvll azetidin - 1 - vl } c arb onvl) amino 1 p vrimidin— 6— vl } oxv)—2, 5― dif luorophenvll— N'― (4― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6 ィル）ォキシ ]—2, 5 ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（99. Omg)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0622ml)、クロロギ酸フエ-ル（0. 0615ml)を順次滴下し、 40分間撹拌した後、室 温にて 20分攪拌した。次いで、再度室温にてトリエチルァミン (0. 0622ml)、クロ口 ギ酸フ ニル (0. 0615ml)を順次滴下し 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（5m 1)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて分配した。有機層を分離し、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られ た残渣の N, N ジメチルホルムアミド（2. 0ml)溶液を 3—(ジメチルアミノメチル）ァ ゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩（227mg)に加え溶解させた後、窒素雰囲気下、トリエ チルァミン (0. 623ml)を室温にてカ卩えて、 13時間 30分攪拌した。反応液を酢酸ェ チル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml )で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH 、酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)で精製し、 目的物分画を減圧下濃 縮した。得られた残渣にへキサン:酢酸ェチル =4 : 1を加えて固体を析出させ、ろ取 した。この固体をエタノール (4ml)に溶解させた後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 223ml)を室温にて加えて 1時間 30分攪拌した。 1N塩酸（0. 223ml)を室温にてカロ えて反応を停止した後、酢酸ェチル（30ml)、水（20ml)を加え分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル ：メタノール =10:1)で精製し、 目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣にへキ サン:酢酸ェチル =9:1を加えて固体を析出させ、ろ取することにより、表記化合物（ 60.8mg、 47%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.66— 1.71 (4H, m), 2.24 (6H,
3
s), 2.55 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.80— 2.90(1H, m), 3.77 (2H, dd, J = 5.6 , 8.4Hz), 4.19 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.93(1H, brs), 7.01— 7.10 (3H, m ), 7.45-7.50 (2H, m), 7.66(1H, s), 8.27(1H, dd, J = 7.2, 11.6Hz), 8.33-8.35(1H, m), 8.68(1H, brs), 9.45— 9.49(1H, m) .
ESI-MS(m/z) :584[M+H] + .
(実施例 99) N- (2.5— Difluoro—4 i「4一（ί「3— (hvdroxvmethvl) azetidi n— 1— vll carbonvl I amino) p vrimidin— 6— vll oxv I phenyl)— N'― (4— fluor ophenvl) cyclopropane— 1.1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6—ィル）ォキシ ]—2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（lOOmg)をテトラヒドロフラン（7.5ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0 . 180ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0. 150ml)を加え、 50分間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N , N—ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。トリェチルァミン（0.400ml)、 3 —(ヒドロキシメチル)ァゼチジン 塩酸塩（280mg)を室温にてカ卩えて、ー晚攪拌した 。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル：ヘプタン = 1： 2をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ取し 、通気乾燥することにより、表記化合物（15.6mg、 12%)を白色粉末として得た。 Ή-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.60—1.80 (4H, m), 2.83(1H,
3
m), 3.82 (2H, d, J = 6.0Hz), 3.93 (2H, m), 4.16 (2H, m), 6.90— 7.15 (4H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.66(1H, s), 8.22(1H, dd, J = 7.2, 12 . OHz), 8.33 (1H, s), 8.73(1H, brs), 9.60 (1H, brs) .
ESI-MS(m/z) :579[M + Na] + .
(実施例 100) N- (2.5— Difluoro—4— (「4 ( ( fmethvl ( 1 - methvlpiperidi n— 4— vl) aminol carbonvll amino) pyrimidin— 6— vll oxvl phenyl)— N'― (4 ― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6—ィル）ォキシ ]—2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（lOOmg)をテトラヒドロフラン（7.5ml)に溶解させた後、室温でトリェチルァミン (0 . 180ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0. 150ml)を加え、 50分間撹拌した。反応液に酢酸 ェチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N , N—ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。 1—メチル—4— (メチルァミノ）ピ ペリジン (0.330ml)を室温にてカ卩えて、ー晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で 分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル = 95： 5)により精製した。 目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣に tert—ブ チルメチルエーテル：ヘプタン =1:2をカ卩えて固体を析出させた。固体をろ取し、通 気乾燥することにより、表記化合物（19.5mg、 14%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm)： 1.60—1.80 (8H, m), 2.20— 2.
3
60 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.00— 3.30 (2H, m), 3.22 (3H, s), 4.33(1H , m), 6.90-7.15 (4H, m), 7.40— 7.55 (2H, m), 7.66(1H, s), 8.27(1 H, dd, J = 7.2, 12. OHz), 8.35(1H, s), 8.62(1H, brs), 9.53 (1H, brs). [0340] (実施例 101) N-(2.5-Difluoro-4- { Γ4 - (( Γ4 - (4-methvlpiperazin- 1— vl) piperidin— 1— vll carbonvll amino) pyrimidin— 6— vll oxvl phenyl)― N '— (4— fluorophenvl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6—ィル）ォキシ ]—2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4 フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（lOOmg)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、室温で N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン（0.100ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0.070ml)を順次滴下し、 15分間 撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。 1—メチ ル— 4— (ピペリジン— 4—ィル）ピぺラジン（250mg)を室温にて加えて、 25時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)で精製した。 目的物画分を濃縮した。得ら れた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 2をカ卩えて固体を沈降させた。固体をろ 取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（93.4mg、 63%)を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 3 ) δ (ppm) :1.45— 1.60 (2H, m), 1.66— 1.7
6(4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.42— 2.72 (9H, m), 2. 95 (2H, m), 4.12(2H, m), 7.00— 7.10 (3H, m), 7.38(1H, brs), 7.44 -7.55 (2H, m), 7.62(1H, s), 8.27(1H, dd, J = 6.8, 12.0Hz), 8.33(1 H, s), 8.67(1H, brs), 9.47(1H, brs).
ESI - MS(m/z):653[M+H] + .
[0341] (実施例 102) N—（4一 ί「4一（ί「4一 (Dimethvlamino) piperidin - 1 - vll carb onvll amino) pyrimidin— 6— vll oxvl― 2, 5— dif luorophenvl)— N ― (4— flu orophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N— {4—[ (4 アミノビリミジン— 6—ィル）ォキシ ]—2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（lOOmg)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解させた後、室温で N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン（0.100ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0.070ml)を順次滴下し、 15分間 撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.5ml)に溶解させた。 4 ジメ チルアミノビペリジン 二塩酸塩（250mg)とトリエチルァミン（0.400ml)を室温にて カロえて、 25時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配した。有機層を 1N水酸 化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia
NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =95:5)で精製した。 目的物 画分を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル：ヘプタン = 1： 2をカ卩えて固体を 沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（100.3mg、 74% )を得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 3 ) δ (ppm) :1.46— 1.56 (2H, m), 1.66— 1.7
6(4H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.38 (1H, m), 2.97 (2H , m), 4.06-4.16 (2H, m), 7.00— 7.10 (3H, m), 7.39(1H, brs), 7.44 -7.54 (2H, m), 7.63(1H, s), 8.27(1H, dd, J = 7.2, 12. OHz), 8.34(1 H, s), 8.68 (1H, brs), 9.47(1H, brs).
ESI - MS(m/z):598[M+H] + .
(実施例 103) N—（4 ί「2 （ί「4 (Dimethvlamino) piperidin- 1 - vll carb onvl}amino)pyridin— 4— vlloxvl 2, 5― dif luorophenvl)— N'― (4— fluor ophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4 [(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5 ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0631ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0.0624ml)を順次滴下し、 20分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて分配した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（3. Oml)に溶解させた後 、窒素雰囲気下、 4ージメチルアミノビペリジン二塩酸塩（227mg)、トリエチルァミン (0.631ml)を室温にて加えて、 18時間 30分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10m 1)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル〜酢 酸ェチル:メタノール =10:1)で精製し、 目的分画を減圧下濃縮することにより、表記 化合物（107.5mg、 78%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 1.20—1.30 (4H, m), 1.55
6
-1.74 (6H, m), 2.15 (6H, s), 2.71— 2.80(1H, s), 4.06—4.12(2H, m ), 6.63(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.15— 7.20 (2H, m), 7.39— 7.41(1 H, m), 7.51-7.63 (3H, m), 8.05— 8.15(1H, m), 8. 13(1H, d, J = 5.6 Hz), 9.23-9.26 (1H, m), 9.78— 9.85(1H, m), 10.98— 11.01 (1H, m ).
ESI— MS(m/z) :597[M+H] + .
(実施例 104) N-12.5— Difluoro—4—「（2—i「（4—methvk)iOemzin—l—v 1) carbonvll amino I pvridin— 4— vll oxvl phenyl)— N'― ( 4― f luorophenvl) c vclopropane— 1.1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0631ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0.0624ml)を順次滴下し、 20分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて分配した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)に溶解させた後 、窒素雰囲気下、 1ーメチルビペラジン（0.100ml)を室温にて加えて、 18時間 15分 攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分 配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =10: 1)で精製し、目 的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（113. lmg、 87%)を白色粉末と して得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm)： 1.56— 1.67 (4H, m), 2. 17
6
(3H, m), 2.24-2.28 (4H, m)3.38— 3.43 (4H, m), 6.62— 6.65 (1H, m), 7. 15-7.20 (2H, m), 7.39— 7.40(1H, m), 7.52— 7.63 (3H, m), 8 .06-8.16(1H, m), 8. 14(1H, d, J = 6.4Hz), 9.27— 9.28 (1H, m), 9, 7 9-9.81 (1H, m), 10.98— 11.00(1H, m) .
ESI— MS(mZz) :591[M + Na] + .
(実施例 105) N-i2.5— Difluoro— 4—「（2— ί「（4— hvdroxy。i。eridin— 1— vl) carbonvll amino I pvridin— 4— vl) oxvl phenyl I— N'― (4― f luorophenvl) cyclopropane— 1. 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（129. Omg)をテトラヒドロフラン（2ml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0. 0812ml)、クロロギ酸フエ-ル (0.0803ml)を順次滴下し、 25分間撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて分配した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)に溶解させた後、窒素雰囲気 下、 4—ヒドロキシピペリジン（118mg)— N, N—ジメチルホルムアミド（2ml)溶液を 室温にて加えて、 17時間 15分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =10:1)で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（1 58.4mg、 92%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.22— 1.33 (2Η, m), 1.55 -1.73 (6H, m), 3.00— 3.07 (2H, m), 3.59— 3.67(1H, m), 3.74— 3. 82 (2H, m), 4.67(1H, d, J=4.4Hz), 6.62(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7. 15-7.21 (2H, m), 7.40(1H, d, J = 2.4Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.2, 10. 4Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 8.05— 8.15(1H, m), 8.13(1H, d, J = 5.6 Hz), 9.23(1H, brs), 9.80— 9, 83(1H, m), 10.97—11.01 (1H, m) . ESI-MS(m/z) :592[M + Na] + .
(実施例 106) N-(2.3 - Dif luoro - 4~Γ(2-(Γ(3 - hvdroxvazetidin - 1 - v 1) carbonvllaminolpyridin— 4— vl) oxvl phenyl }— N '― (4― f luorophenvl) c vclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 3—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（84. Omg)をテトラヒドロフラン（lml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0.0 530ml)、クロロギ酸フ -ル (0.0524ml)を順次滴下し、 20分間撹拌した。反応液 に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて分配した。有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減 圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.0ml)に溶解させた。窒 素雰囲気下、 3—ヒドロキシァゼチジン塩酸塩（83.3mg)、トリェチルァミン（0.265 ml)を室温にて加えて、 12時間 25分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチ ル:メタノール =10:1)で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合 物（80.3mg、 78%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.53— 1.62 (4Η, m), 3.66
6
-3.72 (2H, m), 4.10—4. 15 (2H, m), 4.34—4.40(1H, m), 5.60(1H, d, J = 6.0Hz)6.66(1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 7.15— 7.25 (3H, m), 7.5 2(1H, d, J = 2.4Hz), 7.60— 7.65 (2H, m), 7.70— 7.78 (1H, m), 8.14 ( 1H, d, J = 5.6Hz), 9.22(1H, brs), 9.95— 9.99(1H, m), 10.68— 10.7 1(1H, m).
ESI - MS(m/z) :564[M + Na] + .
[0346] (実施例 107) N—「4— (ί2—「（ί3—「（Dimethylamino) methvll azetidine - 1 — vl } c arb onvl) amino 1 p vridin— 4— vl } oxv)—2, 3― dif luorophenvll— N'― (4― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 3—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（79.2mg)をテトラヒドロフラン（2ml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルァミン (0.0 500ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル (0.0494ml)を順次滴下し、 20分間撹拌した。反応液 に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)を加えて分配した。有機 層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し たろ液を 3— (ジメチルアミノメチル）ァゼチジン 2トリフルォロ酢酸塩（434mg)の入つ たフラスコに移した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド（5.0ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、トリェチルァミン (0.750ml)を室温にて カロえて、 13時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =10: 1)で精 製し、 目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（83.0mg、80%)を白色 粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO-d ) δ (ppm) :1.53— 1.62 (4Η, m), 2.10(
6
6H, s), 2.39 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.65— 2.68(1H, m), 3.53— 3.60 (2H , m), 3.95-4.04 (2H, m), 6.95— 6.98(1H, m), 7. 14— 7.25 (3H, m), 7.52(1H, d, J = 2.4Hz), 7.60— 7.66 (2H, m), 7.70— 7.78 (1H, m), 8. 14(1H, d, J = 5.6Hz), 9.17(1H, brs), 9.95— 9.98 (1H, m), 10.66— 10 .71 (1H, m).
ESI - MS(m/z) :583[M+H] + .
[0347] (実施例 108) N— {_4—「丄 2— ill4— Azetidin— 1— v Eeridin— 1— vllcarbo nvll amino } p vridin— 4— vl) oxvl oxv }— 2 , 5― dif luorophenvl }— N'— (4— fl uorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（2. Oml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルアミン（ 0.0631ml)、クロロギ酸フエ-ル（0.0624ml)を順次滴下し、 1時間撹拌した。再 度、 0°Cでトリエチルァミン（0.0631ml)、クロ口ギ酸フヱ-ル（0.0624ml)を順次滴 下し、 20分撹拌した。反応液に酢酸ェチル（5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 5ml)を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2.0 ml)に溶解させた。窒素雰囲気下、 4— (ァゼチジン— 1—ィル)ピぺリジン 2塩酸塩 (227. Omg)、トリエチルァミン（0.631ml)を室温にて加えて、 16時間 30分攪拌し た。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分配した 。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =10: 1)で精 製し、 目的物分画を減圧下濃縮した後、へキサン:酢酸ェチル =10:1を加えて固体 を析出させ、これをろ取した。次いで、この固体をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ 一（Fuji Silysia NH、酢酸ェチル）で精製した後、再度、ショートクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、酢酸ェチル)で精製した。 目的物分画を減圧下濃縮し、得られ た残渣にへキサン:酢酸ェチル =10:1をカ卩えて固体を析出させ、ろ取することにより 、表記化合物（24. Omg, 17%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.20— 1.33 (4H, m), 1.67—1.7
3
5(4H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.13— 2.23(1H, m), 2.99— 3.08 (2H , m), 3.15-3.20 (4H, m), 3.85— 3.92 (2H, m), 6.55(1H, dd, J = 2.4 , 5.6Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.46— 7.50 (2H, m), 7.60(1H, d, J = 2 .4Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.2, 11.6Hz), 8.66 (1H, brs), 9.49 (1H, brs) . ESI - MS (m/z) : 609 [M+H] + .
[0348] (実施例 109) N- (2. 5— Difluoro— 4— ί「2— (i「3— (2— dimethylaminoace toxv) azetidin— 1— vll carbonvl } amino) p vridin— 4— vll oxv } phenyl)— N'― (4― fluorophenvl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、 N- {2, 5-ジフルオロー 4 [ (2— { [ (3 ヒドロキシァゼチジン 1 —ィル）カルボ-ル]アミノ}ピリジン— 4—ィル）ォキシ]フエ- - (4—フルォ 口フエ-ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミド（38. 9mg)を N, N ジメチ ルホルムアミド（1. Oml)に溶解させた。 N, N—ジメチルグリシン 塩酸塩（20mg)、ト リエチルァミン (0. 050ml)、BOP試薬（63. 5mg)を室温にてカ卩えてー晚撹拌した。 N, N ジメチルグリシン 塩酸塩（20mg)、トリエチルァミン（0. 050ml)、 BOP試薬 (63. 5mg)を室温にて追加し、 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水に分配し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Fuji Silysia NH、溶出液;酢酸ェチル）により精製した。 目的物分画を減圧濃縮し た。得られた残渣に tert ブチルメチルエーテル（lml) ヘプタン（2ml)を加えて 固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（21. lmg、 47%)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) : 1. 60— 1. 80 (4H, m) , 2. 38 (6H,
3
s) , 3. 24 (2H, s) , 4. 05 (2H, m) , 4. 39 (2H, m) , 5. 28 (1H, m) , 6. 59 (1H , dd, J = 2. 4, 5. 6Hz) , 6. 90— 7. 15 (4H, m) , 7. 40— 7. 55 (2H, m) , 7. 62 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 05 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 29 (1H, dd, J = 7. 2, 12. 0Hz) , 8. 56 (1H, brs) , 9. 65 (1H, brs) .
ESI - MS (mZz) : 649 [M + Na] + .
[0349] (実施例 110) N- (2. 5— Difluoro— 4— ί「2— (i「（3S)— 3— hvdroxypyrroli din— 1— vllcarbonvl}amino) pyridin— 4— vlloxvlphenvl)— N'― (4— fluoro phenyl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4 [ (2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5 ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（2. Oml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルアミン（ 0.0630ml)、クロロギ酸フエ-ル（0.0624ml)を順次滴下し、 30分撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて撹拌した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2. Oml)に溶解させた。 窒素雰囲気下、（S)— 3—ヒドロキシピロリジン（0.0731ml)を室温にて加えて、 22 時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml) で分配した。有機層を水（10ml)で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（Fuji Silysia NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1)で精製し、 目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣に、へキサン:酢酸ェチ ル =10:1を加えて固体を沈降させた。固体をろ取することにより、表記化合物（63. 7mg、 51 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.60— 1.80 (5H, m), 2.00— 2.1
3
4(2H, m), 3.47-3.67 (4H, m), 4.51—4.60(1H, m), 6.58(1H, dd, J =2.4, 5.6Hz), 6.98-7.12(3H, m), 7.45— 7.52 (2H, m), 7.67(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.25— 8.30 (1H, m), 8.68(1H , brs), 9.50-9.57(1H, m) .
ESI— MS(neg. ) (m/z) :554[M-H]".
(実施例 111) N-(2.5— Difluoro— 4— i「2— (i「（3R)— 3— hvdroxypyrroli din— 1— vllcarbonvl}amino)pyridin— 4— vlloxvlphenvl)— N'― (4— fluoro phenyl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide
窒素雰囲気下、？^ー{4ー[(2—ァミノピリジンー4ーィル）ォキシ]ー2, 5—ジフルォ 口フエ-ル}— N， - (4—フルオロフェ -ル）シクロプロパン一 1, 1—ジカルボキシアミ ド（100. Omg)をテトラヒドロフラン（2.0ml)に溶解させた後、 0°Cでトリェチルアミン（ 0.0630ml)、クロロギ酸フエ-ル（0.0624ml)を順次滴下し、 15分撹拌した。反応 液に酢酸ェチル (5ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)をカ卩えて撹拌した。有 機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を 減圧濃縮し、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（2. Oml)に溶解させた。 窒素雰囲気下、（R)— (― )— 3—ピロリジノール 塩酸塩（112. Omg)、トリエチルァ ミン (0.315ml)を室温にて加えて、 22時間 15分攪拌した。反応液を酢酸ェチル（1 Oml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5ml)で分配した。有機層を水（10ml)で 2回 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH、溶出 液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル:メタノール =10: 1)で精製し、目的物分画を減圧下 濃縮した。得られた残渣に、へキサン:酢酸ェチル =10:1を加えて固体を沈降させ た。固体をろ取することにより、表記化合物（76.4mg、 61%)を白色粉末として得た
'H-NMR Spectrum (CDC1 ) δ (ppm) :1.65— 1.70 (5H, m), 2.00— 2.1
3
7(2H, m), 3.46-3.68 (4H, m), 4.52—4.59(1H, m), 6.57(1H, dd, J =2.4, 5.6Hz), 6.97-7.11 (3H, m), 7.46— 7.50 (2H, m), 7.67(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 5.6Hz), 8.27(1H, dd, J = 7.2, 11.6Hz) , 8.68 (1H, brs), 9.54 (1H, brs) .
ESI— MS(neg. ) (m/z) :554[M-H]".
[薬理試験例]
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 (肝細胞増殖 因子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性)は 、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。 <略号一覧 >
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝細胞増殖因子受容体）
DNA (Deoxyribonucleic acid,デォキシリボ核酸）
human placenta (ヒ卜胎盤)
PCR (Polymerase chain reaction)
VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor2、血管内皮増殖 因子受容体 2) FGFRl (Fibroblast growth factor receptor 1、線維芽細胞増殖因子受容体 1)
PDGFR β (Platelet derived growth factor receptor j8、血小板由来増殖因 子受容体 ι8 )
EGFR (Epidermal growth factor receptor,上皮増殖因子受容体）
FBS (Fetal bovine serum、ゥシ胎児血清）
PBS (Phosphate buffered salineゝリン酸緩衝生理食塩水）
Tris (Tris (hydroxymethyl) aminomethane、トリス (緩衝欲))
PMSF (Phenylmethylsulfonyl fluoride,フエ-ルメチルスルホ-ルフルオライド
)
NP-40 (Nonidet P— 40、ノ-デット P— 40)
EGTA (0, O— Bis (2— aminoethyleneglycol)— N, Ν, Ν' , N，— Tetraacetic acid,グリコールエーテルジァミン四酢酸）
SDS (Sodium Dodecylsulfateゝドデシル硫酸ナトリウム）
BS A (Bovine Serum Albumin、牛血清アルブミン）
Hepes (N— [2— Hydroxyethyl]piperazme— N ― [2— ethane sulfonic acid] 、へぺス (緩衝液)）
ATP (Adenosine 5，一 Triphosphate、アデノシン 5， -三リン酸）
EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid,エチレンジァミン四酢酸）
HTRF (Homogenous Time— Resolved Fluorescence^時間分解 光ノ HRP (Horseradish peroxidase^ホースラディッシュ ぺノレオキシダーゼ)
ELIS A (Enzyme― linked immunosorbent assay ^酵素免 ¾：抗体法)
HGF (Hepatocyte growth factor、肝細胞増殖因子）
HBSS (Hank' S Balanced Salt Solution、ハンクス平衡塩）
MTT (3 - [4, 5 - Dimethylthiazol - 2yl] - 2, 5 - diphenyltetrazolium bro mide； Thiazolyl blue)
EGM— 2 (Endothelial Cell Growth Medium - 2)
理試,験例 1 : 容体型チロシンキナーゼ活件に針する阳.害作用 1.受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウィルス溶液の 謹
HGFR(Genbank取得番号 J02958)の細胞質ドメインは、リジン 974力ら始まり、 かつ終止コドンを含む 1. 3kbの DNAフラグメントであり、 Parkら（Proc. Natl. Acad . Sci. U. S. A. 84 (18) , 6379-6383, 1987)【こより記載されて! /、る。この DNA フラグメントを、 human placental cDNA library (クロンテック社より購入）から、 2 種類のプライマー（配列番号 1 : 5， - CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGC AAATTAAA- 3，および配列番号 2： 5， - TTAATTCTGC AGCTATG ATGT CTCCCAGAAGGA- 3，、インビトロジェン社より購入）により PCR法 (TaKaRa E X Taq™ Kit、 TaKaRaより購入）を用いて単離した。この DNAフラグメントをバキ ュロウィルストランスプレースベクター（pFastBac™— HT(GIBCO BRL社より購入 ) )にクロー-ングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Spodoptera frugip erda9 (Sf9) )にトランスフエタトし、 HGFR組み換えバキュロウィルス溶液を調製した (組み換えバキュロウィルスの調製は、標準テキスト（Bac— to— Bac Baculovirus Expression System (GIBCO BRL社）に見出される）。他の受容体型チロシンキ ナーゼのクロー-ングおよび組換えバキュロウィルス溶液は、上記の方法にぉ 、て H GFRの代わりに、リジン 791から開始する細胞質フラグメント（VEGFR2、 Genbank 取得番号 L04947)、リジン 398から開始する細胞質フラグメント（FGFR1、 Genban k取得番号 X52833)またはリジン 558から開始する細胞質フラグメント（PDGFR β、 Genbank取得番号 M21616)を用いて調製した。なお、 EGFRは Sigma社 (製品番 号 E— 2645)より購入した。
2.受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
2%FBSを含む SF— 900Π培地 (インビトロジェン社より購入）に懸濁した Sf 9細胞（ 3xl08個）に、上述した HGFR組み換えバキュロウィルス溶液 (4ml)をカ卩えて、 27°C で 48時間振蕩培養した。この HGFR組み換えバキュロウィルス感染細胞を 4°Cにて lOOOrpmで 5分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を 80mlの氷冷し た PBSに懸濁し、 4°Cにて lOOOrpmで 5分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した 感染細胞を 40mlの氷冷した Lysis Buffer (50mM Tris—HCl(pH8. 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 lOOmM KC1、 ImM PMSF、 1% (vZv) NP— 40) に懸濁した。この懸濁液を 4°Cにて 12000rpmで 30分間遠心して、上清を得た。 この上清を 30mlの Buffer A(20mM Tris— HCl(pH8. 5)、 5mM 2—メルカ プトエタノール、 500mM KC1、 20mM イミダゾール、 10% (vZv)グリセロール） で平衡ィ匕した Ni— NTAァガロースカラム（3ml、キアゲン社より購入）に加えた。この カラムを 30mlの Buffer A、 6mlの Buffer B (20mM Tris— HCl(pH8. 5)、 5m M 2—メルカプトエタノール、 1M KC1、 10% (vZv)グリセロール）、 6mlの Buffer
Aで順次洗浄した。次いで、これに、 6mlの Buffer C (20mM Tris—HCl(pH8 . 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 lOOmM KC1、 lOOmM イミダゾール、 10 % (v/v)グリセロール)をカ卩えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜 (Spectrum L aboratories社より購入）に入れ、 1リットルの透析バッファー（20mM Tris—HCl (p H7. 5)、 10% (vZv)グリセロール、 ImM ジチオスレィトール、 0. ImM Na VO
3 4
、0. ImM EGTA)で 4°Cにて一晩中透析した後、使用するまで 80°Cに保存した 。透析後の溶出液の一部を SDS電気泳動に供し、クマジープリリアントブルー染色に おいて分子量約 60kDaに検出されるリコンビナント蛋白質（His6— HGFR、 N末にヒ スチジン 6個を融合させた HGFRの細胞質ドメイン）を、 BSA (Sigma社より購入）を 標準物質として蛋白を定量した。 VEGFR2の細胞質ドメイン、 FGFR1の細胞質ドメ インまたは PDGFR jSの細胞質ドメインについても同様の方法を用いて、 N末にヒス チジン 6個を融合させたそれぞれのリコンビナント蛋白質（His6— VEGFR2、 His6 — FGFR1または His6— PDGFR β )を得た。
3. HGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
96ゥエル丸底プレート（NUNC社より購入、製品番号 163320)の各ゥエルに、 10 1のキナーゼ反応液（200mM Hepes (pH7. 4)、 80mM MgCl、 16mM Mn
2
CI、 2mM Na VO )、 2501¾のビォチン結合ポリ（01114 :丁71：1) (biotin— poly (G
2 3 4
T)、 日本シエーリング社より購入）（蒸留水で 15倍希釈したものを 6 μ 1)、 30ngの His 6 -HGFR (0. 4%BSA溶液で 60倍希釈したものを 10 μ 1)およびジメチルスルホキ シドに溶解させた被験物質 (0. 1% BSAで 100倍希釈したものを 4 1)をカ卩えて、 全量を 30 μ 1〖こした。そこに、蒸留水で希釈した 4 μ M ATP (Sigma社より購入）を 1 0 /z l加えて、 30°Cで 10分間インキュベーションした後、 10 1の 500mM EDTA(p H8. 0) (和光純薬工業より購入)を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化 bio tin— poly (GT)の検出は、 Homogenous Time -Resolve d Fluorescence (HTRF)法を用いた（Analytical Biochemistry, 269、 94—1 04、 1999)。すなわち、 20 /z lの上記キナーゼ反応溶液および 30 /z lの希釈溶液（5 OmM Hepes (pH7. 4)、 20mM MgCl 、 4mM MnCl 、 0. 5mM Na VO 、 0
2 2 3 4
. 1%BSA、 lOOmM EDTA)を 96ゥエル黒色ハーフプレート（COSTAR社より購 入、製品番号 3694)の各ゥエルにカ卩えた。各ゥエルにユーロピウムクリプテートをラベ ルした抗ホスホチロシン抗体（Eu(K)— PY20、日本シヱーリング社より購入） 7. 5ng (20mM Hepes (pH7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1% BSAで 250倍希釈したものを 2 5 μ 1)および XL665をラベルしたストレプトアビジン (XL665— SA、 日本シエーリン グ社より購入） 250ng (20mM Hepes (pH7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1% BSAで 62 . 5倍希釈したものを 25 1)をカ卩えて、直ちにディスカバリー HTRFマイクロプレート アナライザー (パッカード社製)で、各ゥエルの励起波長 337nmで照射した時の 665 nmおよび 620nmの蛍光強度を測定した。 Biotin— poly (GT)のチロシンリン酸化 率は、日本シエーリング社の HTRF標準実験法テキストに記載されて 、る deltaF% 値を用いて算出した。すなわち、被験物質をカ卩えず His6— HGFRをカ卩えたゥエルの deltaF%値を 100%、被験物質および His6— HGFRをカ卩えていないゥエルの delta F%値を 0%として、被験物質をカ卩えた各ゥエルの deltaF%値の比率（％)を求めた。 この比率（％)により HGFRキナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な被験物質の濃 度 (IC )を算出し、表 1に示した。
50
[表 1]
Figure imgf000232_0001
4. HGFR以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
VEGFR2 FGFRlまたは EGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 H
GFRの代わりに、それぞれ His6— VEGFR2を 15ng His 6— FGFRlを 15ngまた は EGFRを 23ng用いて、上述した HGFRチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用 と同様の方法で測定した。
一方、 PDGFR jSチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 50ngの His6— PD
GFR |8を用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方法でチロシン リン酸化 biotin - poly (GT)を検出して評価した。 96 -well streptavidin- coated plate (PIERCE社より購入、製品番号 1512 9)の各ゥエルに、 34 μ 1のキナーゼ反応液および 16 μ 1の希釈溶液をカ卩えて、室温 で 30分間インキュベーションした。その後、各ゥエルを 150 μ 1の洗浄液（20mM Tr is— HCl(pH7. 6)、 137mM NaCl、 0. 05% Tween— 20、 0. 1% BSA)で 3 回洗净し、抗 phospho tyrosine (PY20)—HRP conjugate (Transduction Lab oratories社より購入、製造番号 P— 11625) 70 l (20mM Tris— HCl(pH7. 6) 、 137mM NaCU 0. 05% Tween— 20、 1% BSAで 2000倍に希釈）を加えて 、室温で 1時間インキュベーションした。その後、各ゥエルを 150 1の洗浄液で 3回洗 净して、 100 1の TMB Membrane Peroxidase Substrate (フナコシ社より購 入、製造番号 50— 5077— 03)をカ卩えた。これを室温で 10分間インキュベーション後 、各ゥエルに 100 /z lの 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー ΜΤΡ— 500 (コ ロナ電気社製）により 450nmの吸光度を測定した。被験物質をカ卩えず His6— PDG FR j8をカ卩えたゥエルの吸光度を 100%、被験物質および His6— PDGFR jSをカロえ て 、な 、ゥエルの吸光度を 0%として、被験物質をカ卩えた各ゥエルの吸光度率（％)を 求めた。この吸光度率（％)により PDGFR iSキナーゼ活性を 50%阻害するのに必要 な被験物質の濃度 (IC )を算出した。
50
験列 2 :ヒト胃 糸田 (MKN-45)に する 盲阳.割乍 ffl
ヒト胃癌細胞（MKN— 45)を、 1 %FBSを含む RPMI 1640培地（Sigma社より購 入）に懸濁した。その細胞懸濁液（1 X 104個 Zml)を細胞培養用 96ゥ ルプレート（ NUNC社より購入、製品番号 167008)に 0. lml/well加え、 5%COインキュべ
2
一ター中（37°C)でー晚培養した。培養後、各ゥエルに 1%FBSを含む RPMI1640 培地で希釈した被検物質を 0. 1ml加えて、更に 5%COインキュベータ一中（37°C)
2
で 3日間培養した。培養後、各ゥエルに Cell Counting Kit— 8 (DOJINDO社より 購入、製品番号 343— 07623)を 10 1加え、 5%COインキュベータ一中（37°C)で
2
約 1. 5時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を 450nm、対 照波長を 660nmとして、各ゥエルの吸光度をプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電 気社製)を用いて測定した。被検物質を加えて ヽな ヽゥエルの吸光度に対する被検 物質をカ卩えた各ゥ ルの吸光度の比率（％)を求め、この比率力 細胞増殖を 50% 阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC )を求め、表 2に示した。
50
[表 2]
Figure imgf000234_0001
靠¾試,験例 3 :ELTSA法 用いる HGFR自 P,リン酴化阳害作用
1.細朐柚出液の調製
ヒト胃癌細胞（MKN— 45)を、 1 %FBSを含む RPMI 1640培地（Sigma社より購 入）に懸濁した。その細胞懸濁液（1 X 105個 Zml)を細胞培養用 96ゥ ルプレート（ NUNC社より購入、製品番号 167008)に 0. lml/well加え、 5%COインキュべ
2
一ター中（37°C)で一晩培養した。培養後、各ゥエル力ゝら上清を取り除き、 0. 05mlの 1%FBSを含む RPMI1640培地をカ卩えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させ た被検物質（1%FBSを含む RPMI1640培地で希釈）を 0. 05ml加えて、 5%CO
2 インキュベータ一中（37°C)で 1時間培養した。各ゥエル力も上清を取り除き、各ゥェ ルを PBS 150 1で洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（50mM Hepes (pH7. 4)、 150 mM NaCl、 10% (vZv)グリセロール、 1% Triton X— 100、 1. 5mM MgCl
2
、 ImM EDTA (pH8. 0)、 lOOmM NaFゝ ImM PMSF、 10 ^ g/ml Aproti nin、 50 μ g/ ml Leupeptin、 1 μ g/ ml Pepstatin A、 ImM Na VO )を 10
3 4
0 1加えた。このプレートを 4°Cで 1時間振蕩して、細胞抽出液を調製した。
[0360] 2.抗 Ohosnho— tyrosine抗体固相化プレートの作製
ELISA用 96ゥエルプレート（COSTAR社より購入、製品番号 3369)に 50 μ g/m 1の饥' phospho— tyrosine饥体 (PY20、 Transduction Laboratory干土より購入、 製品番号 P— 11120)を含む6011^ bicarbonate buffer (pH9. 6)を 50 1加え た。このプレートを 4°Cでー晚インキュベーションした。
[0361] 3. HGFR自 P,リン酴化阳害作用の沏 I定
2.で調製したプレートの各ゥエルを 200 1の PBSで 3回洗浄し、そこに 150 1の 3 % BSAZPBSをカ卩えて室温で 2時間インキュベーションした。各ゥエルを 200 μ 1の PBSで 3回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を 50 1カ卩えて、 4°Cでー晚インキ ュベーシヨンした。インキュベーション後、各ゥエルを 250 1の洗浄液（0. 1% BSA 、 20mM Tris-HCl (pH7. 6)、 137mM NaCl、 0. 05% Tween— 20)で 3回 洗浄し、反応液（1% BSA、20mM Tris— HCl (pH7. 6)、 137mM NaCl、 0. 05% Tween - 20)で 2000倍希釈した抗 HGFR抗体（h—Met (C— 12)、 Santa
Cruzより購入、製品番号 sc— 10)を 70 /z l加えた。これを室温で 1時間インキュべ ーシヨンして、 250 1の洗浄液で 3回洗浄した後、反応液で 2000倍希釈したペルォ キシダーゼ標識抗ゥサギ Ig抗体 (Cell signaling社より購入、製品番号 7074)を 70 μ 1加えた。さらに、それを室温で 1時間インキュベーションして、各ゥエルを 250 μ 1の 洗浄液で 3回洗浄した後、 70 1の TMB Membrane Peroxidase Substrate ( フナコシ社より購入、製造番号 50— 5077— 03)を加えた。これを室温で 10分間イン キュベーシヨン後、各ゥエルに 70 μ 1の 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー MTP- 500 (コロナ電気社製)で 450nmの吸光度を測定した。被検物質を添加して いない細胞抽出液をカ卩えたゥエルの吸光度を 100%の HGFR自己リン酸ィ匕活性、 5 0 1の可溶ィ匕緩衝液を添加したゥエルの吸光度を 0%の HGFR自己リン酸ィ匕活性と して、各ゥエルの HGFR自己リン酸ィ匕活性（％)を求めた。被検物質の濃度を数段階 に変えて、それぞれの場合における HGFR自己リン酸ィ匕活性（％)を求め、被検物質 の HGFR自己リン酸ィ匕活性を 50%阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC )を求
50 め、表 3に示した。
[表 3]
Figure imgf000236_0001
[0363] 試,験例 4：ヒト隊癌細胞 (SUIT- 2)に針する游 阳.害作用
ヒト脾癌細胞（SUIT—2)をl%FBSを含むRPMI1640培地（Sigma社ょり購入） に懸濁し、細胞懸濁液（8 X 105個 Zml)を調製した。 Transwell (COSTAR社より 購入、製造番号 3422)の下層に 600 1の 1%FBSを含む RPMI1640培地をカロえ た。その上層に上述した 50 μ 1の細胞懸濁液および 25 μ 1のジメチルスルホキシドに 溶解させた被検物質（1%FBSを含む RPMI1640培地で希釈）をカ卩えて 5%COィ
2 ンキュベータ一中（37°C)で 1時間培養した。培養後、各 Transwellの上層に 1%FB Sを含む RPMI1640培地で 280ngZmlに希釈したヒト組換え型肝細胞増殖因子（ HGF、和光純薬工業より購入、製品番号 22949)を 25 1加えて、 5%COインキュ
2 ベータ一中（37°C)で 24時間培養した。下層の各ゥエルに接着した細胞数を位相差 顕微鏡 (200倍率)で 5視野計測し、その接着細胞数の平均を算出した。被検物質を 加えず HGFをカ卩えたゥエルの接着細胞数の平均を 100%の細胞遊走活性、被検物 質および HGFをカ卩えて 、な 、ゥエルの接着細胞数の平均を 0%の細胞遊走活性と して各ゥ ルの細胞遊走活性率 (％)を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場合における細胞遊走活性率 (％)を求め、被検物質の細胞遊走活性を 50%阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC )を求めた。
50
[0364] mmm MB：ヒト胃 細 (MKN-45)に する fl重 盲阳.割乍 ffl
ヒト胃癌細胞（MKN— 45)を、 HBSS (GIBCO BRL社より購入）に懸濁した。そ の細胞懸濁液（5 X 107個 Zml)を 7週齢の雌 BALBZc (nu/nu)マウスの右脇腹 皮下部に 0. 1mlの容量で移植した。マウスの MKN— 45細胞移植部の腫瘍体積が 100— 200mm3になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウス の群分けを行い、 0. 5%メチルセルロース、塩酸ーブドウ糖混合溶液 (0. 1N塩酸： 5 %ブドウ糖溶液 = 1 : 9)、またはジメチルスルホキシドー Tween—ブドウ糖混合溶液 ( ジメチルスルホキシド: Tween80： 5%ブドウ糖溶液 (被験物質と等モルの塩酸を含 んで 、る） = 7： 13： 80)に懸濁した被験物質を 1日 2回連日マウスに経口投与した。 被験物質の投与を開始してから 5日目に腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はノギスで 腫瘍の長径と短径を計測し、 1/2 X (長径 X短径 X短径)で計算した。なお、コント ロール群 (溶媒投与群）は 1群 10匹、被験物質投与群は 1群 5匹で行った。コントロー ル群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の割合を被験物質の腫瘍増 殖率（％)とし、表 4に示した。
[0365] [表 4]
Figure imgf000238_0001
[0366] 薬理試験例 6 :肝細朐增殖因子刺激による血管内皮細胞の sandwich tube form ation (管腔形成)に針する阳.害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC)は報告されて 、る方法 (新生化学実験講座"細 胞培養技術"、 p. 197— 202)に従って単離し、 5%COインキュベータ一中（37°C)
2
において EGM— 2培地（クロネテイクス社より購入）を用い、コンフルェントになるまで 口 しプ。
Collagen： 5xRPMI1640：再構成用緩衝液（以上、新田ゼラチンより購入）の 7： 2 : 1の氷冷混合液を、 24ゥエルプレートの各ゥエルに 0. 4ml加えた。それを 5%CO
2ィ ンキュベータ一中（37°C)で 40分間インキュベーションしてゲル化させた後、各ゥエル に lOngZml EGFを加えた内皮細胞培養用無血清培地（SFM、 GIBCO RBL社 より購入)で希釈した HUVECの細胞懸濁液を lml (細胞数は使用する HUVECの ロットによって多少異なるが、 1〜1. 2 X 105個の細胞を用いた)加え、 5%COインキ
2 ュベータ一中（37°C)でー晚培養した。各ゥエルの上清を取り除き、そこに collagen: 5xRPMI1640 :再構成用緩衝液 (以上、新田ゼラチン社より購入)の 7 : 2 : 1の氷冷 混合液を 0. 4mlずつ重層し、 5%COインキュベータ一中（37°C)で 4時間インキュ
2
ベーシヨンして各ゥエルをゲルイ匕させた。上層に血管新生因子である 30ng/ml H GF (R&D社より購入）と希釈した被検物質を含む SFMの溶液を 1. 5mlカ卩え、 5%C Oインキュベータ一中（37°C)で培養した。被検物質添加後 4日目に各ゥエルの上清
2
を取り除き、そこに PBSに溶解した 3. 3mg/ml MTT(Sigma社より購入)溶液を 0 . 4ml加えて、 5%COインキュベータ一中（37°C)で約 2時間培養した。各ゥエルの c
2
ollagenゲル内に形成された管腔 (tube)を MTTにより染色し、その管腔像をコンビ ター (マッキントッシュ）に取り込み、管腔の全長を画像解析ソフト「血管新生定量 ソフトウェア」（クラボウ社より購入）により求めた。被検物質を加えていないゥエル内に 形成された管腔の全長に対する、被検物質を加えたゥエル内に形成された管腔の全 長の比を％表示で求め、この比の値力も各被検物質が管腔の形成を 50%阻害する のに必要な濃度 (IC )を求めた。
[0367]
Figure imgf000239_0001
ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC)は報告されて 、る方法 (新生化学実験講座"細 胞培養技術"、 p. 197— 202)に従って単離し、 5%COインキュベータ一中（37°C)
2
にお 、て EGM— 2培地（クロネテイクス社より購入）を用い、コンフルェントになるまで し
HUVECを、 2%FBSを含む内皮細胞培養用無血清培地（SFM、ギブコ社より購 入）に懸濁した。その細胞懸濁液（2 X 104個 Zml)を細胞培養用 96ゥ ルプレート（ NUNC社より購入、製品番号 167008)に 0. lml/well加え、 5%COインキュべ
2
ター中（37°C)でー晚培養した。培養後、各ゥエルに 50 1の 2%FBSを含む内皮 細胞培養用無血清培地で希釈した被検物質および 50 μ 1の 2%FBSを含む内皮細 胞培養用無血清培地で 120ngZmlに希釈した HGF (R&D社より購入)を加えて、 5%COインキュベータ一中（37°C)で培養した。被検物質添加後 3日目に 10 1の
2
Cell Counting Kit— 8 (DOJINDO社より購入、製品番号 343— 07623)を 10 1各ゥエルに加え、そのプレートを 5%COインキュベータ一中（37°C)で約 2時間イン
2
キュベーシヨンした。インキュベーション後、測定波長を 450nm、対照波長を 660nm とし、各ゥエルの吸光度をプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電気社製）を用いて測 定した。被検物質をカ卩えずに HGFをカ卩えたゥエルの吸光度を 100%の細胞増殖活 性、被検物質および HGFを加えて 、な ヽゥエルの吸光度を 0%の細胞増殖活性とし て、各ゥエルの細胞増殖活性率 (％)を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場合における細胞増殖活性率 (％)を求め、被検物質の細胞増殖活性を 50%阻害するのに必要な被検物質の濃度 (IC )を求め、表 5に示した。
50
[0368] [表 5]
Figure imgf000240_0001
[0369] 以上の製造例および実施例にお!、て得られた化合物ならびに例示化合物の構造 式を、以下の表 6〜表 18に示す。
[0370] [表 6]
N 「丫 Mン
3HCI 3HCI
H HN i-I 3HCI
製造例 1 製造例 2 製造例 3 製造例 4 製造例 5 H Νノ
Ο
Figure imgf000241_0001
製造例 6 製造例 7 製造例 8 製造例 9 製造例 10
ο
Figure imgf000241_0002
o
A O o
製造例 34 製造例 35 製造例 36
、 4
ΌΑ
Η
製造例 45 製 i 製造例 4フ
<¾ „ΝΗ2 NH2 o2
0〜 O
Figure imgf000242_0001
Ν Ν { N^^NAN N ,N N N
H H H
製造例 52 製造例 53 製造例 55 製造例 56
Figure imgf000242_0002
製造例 57 製造例 58 製造例 59 製造例 60 製造例 61 ]
Figure imgf000243_0001
9]
Figure imgf000244_0001
ν
ο ο ο
ο 0 ο ο ο ο
Ν Ν Ν Ν Ν Ν Ν U'
! Η CN Η ノ Η 実施例 25 実施例 26 実施例 27
Figure imgf000244_0002
10]
Figure imgf000245_0001
11] 例示化合物 1 例示化合物 2 例 化合物 3 I
Figure imgf000246_0001
ノ
Figure imgf000246_0002
Figure imgf000246_0003
例示化合物 1 6 例示化合物 1 7 例示化合物 1 8 12] 例示化合物 1 9 例示化合物 20 例示化合物 21
例示化合物 22 例示化合物 23 例示化合物 24 A O
Figure imgf000247_0001
例示化台 ¾25 例示化台 ¾26 例示化合物 27
V Γ
0 0 0-Ν 0 0 0 0
N N N
例示化合物 28 例示化合物 29 例示化合物 30
0 0 0 0
Figure imgf000247_0002
例示化台物 31 例示化合物 32 例示化合物 33
Figure imgf000247_0003
例示化台物 34 例示化合物 35 例示化合物 36
Figure imgf000247_0004
例示化合物 37 例示化合物 38 例示化合物 39
Figure imgf000248_0001
例示化台物 46 例示化合物 47
Figure imgf000249_0001
製造例 62 製造例 63 製造例 64 製造例 65
Figure imgf000249_0002
製造例 66 製造例 67 製造例 68 製造例 69 . 儿,
Figure imgf000249_0003
製造例 70 製造例 71 製造例 72 製造例 73 製造例 74 人 J小
Figure imgf000249_0004
製造例 75 S造例 76 製造例 77 製造例 78 製造例 79 广丫
Figure imgf000249_0005
製造例 80 製造例 81 製造例 82 製造例 83 製造例 84 」
Figure imgf000249_0006
製造例 85 製造例 87 »造例 88 製造例 89
Figure imgf000249_0007
2 Cr、 F 製造例 90 製造例 91 製造例 92 製造例 93 製造例 94
]
Figure imgf000250_0001
製造例 100 製造例 101 製造例 102 製造例 103 製造例 104
Figure imgf000250_0002
製造例 105 製造例 106 製造例 10フ 製造例 108 製造例 109
Figure imgf000250_0003
製造例 110 »造例 111 製造例 112 製造例 113 製造例 114
Figure imgf000251_0001
実施例 64 実施例 65 実施例 66
Figure imgf000251_0002
実施例 79 実施例 80 実施例 81
Figure imgf000252_0001
[0382] [表 18]
Figure imgf000253_0001
実施例 実施例 実施例
Figure imgf000253_0002
実施例 実施例
Figure imgf000253_0003
実施例 09 実施例 実施例 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、優れた HGFR阻害作用を有し、膝臓癌、胃癌、大腸癌、 乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍 剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000254_0001
(式中、 R1は、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒 素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式 — NRllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、同一または異なって、水素原子、 C アル
1-6 キル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリ
3-6 3-6 3-10 6-10 ール基、 5〜： L0員へテロアリール基または 4〜： L0員非芳香族へテロ環式基を意味す る。ただし、 Rllaおよび Rllbは、下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる 置換基を有していてもよい。
[置換基群 a]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、
1 -6 2-6 2-6 3-10
C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環式基、 C
6-10 1 アルコキシ基、 c アルケニルォキシ基、 C アルキニルォキシ基、 C シクロ
-6 3-6 3-6 3-10 アルコキシ基、 c ァリールォキシ基、 5〜10員へテロアリールォキシ基、 4〜10員
6-10
非芳香族へテロ環ォキシ基、 C アルキルチオ基、 C ァルケ-ルチオ基、 C ァ
1 -6 3-6 3-6 ルキニルチオ基、 c シクロアルキルチオ基、 C ァリールチオ基、 5〜10員へテ
3-10 6-10
ロアリールチオ基、 4〜10員非芳香族へテロ環チォ基および式 T1 T2— T3 (式中、 T1は、単結合または C アルキレン基を意味する。
1 -6
τ2は、カルボ-ル基、スルフィエル基、スルホ-ル基、式— c (=o)— o—で表され る基、式 o c (=o)—で表される基、式 SO— O—で表される基、式 O— S O一で表される基、式 NR11—で表される基、式 C ( = 0)— NR11—で表される
2
基、式 NRT1— C ( = 0)—で表される基、式 SO— NRT1—で表される基または
2
式 NRT1— SO—で表される基を意味する。
2
T3は、水素原子、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C
1 -6 3-6 3-6 3-10 シクロアルキル基、 C ァリール基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜10員非
6-10
芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、水素原子または C アルキル基を意味する。 )で表される基力もなり、上記
1-6
各基は、下記置換基群 cから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽ。
[置換基群 C]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シァノ基、ォキソ基、 C アルキル基
1-6
、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基
2-6 2-6 3- 10 6-10
、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 C アルコキシ基、
1-6
C アルキルチオ基、モノー C アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基
1 -6 1-6 1-6
。；)で表される基を意味する。
ただし、 R1は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
R2および R3は、水素原子を意味する。
R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 シァノ基、トリフルォロメチル基、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-
1-6 2-6 2-6 ル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基、ジ—C アルキル
1-6 1-6 1-6 アミノ基、式—CO— R12 (式中、 R12は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C 了
1 -6 1-6 ルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基またはジー C アルキルアミノ基
1-6 1-6
を意味する。）で表される基を意味する。
R8は、水素原子または C アルキル基を意味する。
1-6
R9は、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に窒素原子 が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式— NRlla Rllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記定義と同意義を意味する)で表される基で表され る基を意味する。 ただし、 R9は、上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有して いてもよい。
nは、 1ないし 2の整数を意味する。
Xは、式— C (R1G) = (式中、 R1Gは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 C アル
1-6 キル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、式—CO— R12 (式中、 R12は、上記
2-6 2-6
定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原 子を意味する。 )
で表される化合物もしくはその塩それらの水和物。
[2] R1が、上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を 有して!/ヽてもよ!/ヽ 3〜 10員非芳香族へテロ環式基 (ただし、環を構成する原子中に 窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である請 求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[3] R1が、上記請求項 1に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい式
Figure imgf000256_0001
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。）で表される基または上記請求項 1に記載 の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、式
[化 3]
Figure imgf000256_0002
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基 、スルホニル基または式—NRZ— (式中、 Rzは、水素原子または C アルキル基を
1-6
意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
R1が、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいァゼチジン— 1—ィ ル基、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ピロリジン— 1—ィル 基、下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン 1ーィル基、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ァゼパン 1ーィル基、下記 置換基群 dから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽピペラジン 1ーィル基、下記置 換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ジァゼパン— 1—ィル基、下記置換 基群 dから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン— 4—ィル基、下記置換基 群 dから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン— 4—ィル基または下記 置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよい 1 , 1 ジォキソチオモルホリン— 4ーィル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d]
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シァノ基、ホルミル基、ォキソ基、 C アルキル
1-6 基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基、アミノ基、モノー C アルキルアミノ
3-10 1-6 1-6
基、ジ—C アルキルアミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、ピペリジニル基、ピ
1-6
ペラジ-ル基、ジァゼパ-ル基および式— τ4— τ5 (式中、 τ4は、カルボ-ル基また はスルホ -ル基を意味する。 τ5は、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、ァゼ
1-6 3-10
チジニル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、水酸基、 c アルコキシ基、アミノ基、
1-6
モノ— C アルキルアミノ基またはジ— C アルキルアミノ基を意味する。）で表され
1-6 1-6
る基からなり、上記各基は、水酸基、 C アルキル基、ジー C アルキルアミノ基、了
1-6 1-6
ゼチジュル基またはピロリジニル基を有して 、てもよ 、。
R1が、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して 、てもよ ヽァゼチジン 1ーィ ル基、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、ピロリジン 1 ィル基 、下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいピぺリジン— 1—ィル基、下 記置換基群 eから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽピペラジン 1ーィル基、下記 置換基群 eから選ばれる置換基を有して ヽてもよ ヽジァゼパン 1 ィル基または下 記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン— 4—ィル基である 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e]
メチル基、ェチル基、ジメチルァミノ基、ァゼチジニル基、ピロリジニル基、ピベリジ- ル基およびピペラジ-ル基力 なり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはピベリジ-ル基を有していてもよい。
[6] R1が、下記置換基群 gから選ばれる置換基を有して!/、てもよ ヽァゼチジン— 1—ィ ル基、下記置換基群 gから選ばれる置換基を有するピロリジン 1ーィル基、下記置 換基群 gから選ばれる置換基を有するピぺリジン 1 ィル基または下記置換基群 g 力 選ばれる置換基を有するピぺラジン 1ーィル基である請求項 1記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 g]
ジメチルァミノ基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基 、ジメチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ァゼチジン— 1—ィルメチル基、 ピロリジン— 1—ィルメチル基およびピぺリジン— 1—ィルメチル基力 なり、上記各基 は、メチル基またはジメチルァミノ基を有して 、てもよ 、。
[7] R1が、式— NRllaRllb (式中、 Rllaおよび Rllbは、上記請求項 1に記載の Rllaおよび
Rllbと同意義を意味する。）で表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。
[8] R1が、式— NRlleRlld (式中、 Rlleは、水素原子または C アルキル基を意味する
1 -6
。 Rlldは、 C アルキル基または式
1 -6
[化 4]
Figure imgf000258_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル 基、スルホニル基または式— NRZ1 （式中、 RZ1は、水素原子または C アルキル
1 -6 基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、 Rlldは 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有して ヽ てもよ 、。 )で表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物。
R1が、式— NR^R1 " (式中、 Rlleは、水素原子または C アルキル基を意味する
1 -6
。 R は、 C アルキル基、ピロリジン 3—ィル基、ピぺリジン 3—ィル基、ピペリ
1 -6
ジン— 4—ィル基またはテトラヒドロピラン— 4—ィル基を意味する。ただし、 Rmは、 上記請求項 4に記載の置換基群 dから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、。 )で表さ れる基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[10] R1が、式— NRllgRllh (式中、 Rllgは、水素原子またはメチル基を意味する。 Rllhは 、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ピロリジンー3—ィル基、ピぺリジンー3—ィル基、ピ ペリジン— 4—ィル基またはテトラヒドロピラン— 4—ィル基を意味する。ただし、 Rllh は、下記置換基群 fから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請 求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 f]
メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、ァセチル基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ 基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびピペラジ-ル基力 なり、上記各基は、メ チル基またはジメチルァミノ基を有して 、てもよ 、。
[11] R1が、式— N (CH )1^" (式中、 R1"は、 n—プロピル基、 n—ブチル基、ピロリジン
3
—3—ィル基またはピぺリジン— 4—ィル基を意味する。ただし、 R1"は、下記置換基 群 hから選ばれる置換基を有する。 )で表される基である請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 h]
ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルァミノプロピル 基および 1 メチルァゼチジン 3 ィル基。
[12] R1が、式— N (CH )Rllj (式中、 Rlljは、 1 メチルビペリジン— 4—ィル基または 1
3
ーェチルビペリジン 4 ィル基を意味する。 )で表される基である請求項 1記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[13] R4、 R5、 R6および R7力 同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または C
1-6 アルキル基である請求項 1〜12のいずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
[14] R8が、水素原子である請求項 1〜13のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[15] Xが、式— C (R1C)a) = (式中、 R1C)aは、水素原子、ハロゲン原子またはシァノ基を意 味する。）で表される基である請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[16] Xが、窒素原子である請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[17] nが、 1である請求項 1〜16のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
[18] R9が、上記請求項 1に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよいモノー C アルキルアミノ基、上記請求項 1に記載の置換基群 aもし
1 -6
くは置換基群 bから選ばれる置換基を有して!/、てもよ!/、モノー C シクロアルキルァ
3- 10
ミノ基、上記請求項 1に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよいモノー C ァリールアミノ基、上記請求項 1に記載の置換基群 aも
6- 10
しくは置換基群 bから選ばれる置換基を有して 、てもよ 、モノ一 5〜： LO員へテロァリ ールァミノ基または上記請求項 1に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれ る置換基を有して 、てもよ 、モノ 4〜 10員非芳香族へテロ環ァミノ基である請求項 1〜17のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[19] R9が、上記請求項 1に記載の置換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を 有して 、てもよ 、モノー C シクロアルキルアミノ基または上記請求項 1に記載の置
3- 10
換基群 aもしくは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよいモノ C ァリ
6- 10 ールァミノ基である請求項 1〜17のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物。
[20] 一般式 (I)で表される化合物が、
(1) N— [4— ({2— [ ({4— [2— (Dimethylamino) ethyl] piperazin— 1— yl}car bonyl) amino]pyridin— 4— yl}oxy)— 2— f luorophenyl]— N ― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1 , 1— dicarboxamide、
(2) N- (2- Fluoro 4 { [ 2—（ { [methyl ( 1 methylpiperidin 4 yl) amin o」carbonyl}ammo) pyridin— 4— yl]oxy}phenyl)— N ― (4― f luorophenyl) c yclopropane— 1 , 1— dicarboxamide、
(3) N- (4-Fluorophenyl) - N ' - { 2 - fluoro - 4- [ (2- { [ (4 - pyrrolidin - 1— ylpiperidin— 1— yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl} cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(4) N— [4 ( { 2— [ ( {4 [ (Dimethylamino) methyl] piperidin 1 yl} carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(5) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin 1 ylpiperidin 1 yl) carbonyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy]— 2— fluorophenyl }— N，一 (4― fluorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide^
(6) N- [4 ({2- [ ({4- [3— (Dimethylamino) azetidin- 1 - yl] piperidin - 1—yl} carbonyl) amino] pyridin 4 yl } oxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4 ― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1― dicarboxamide^
(7) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (4— methylpiperazin— 1—yl) piperidi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(8) N— (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4 ( 1― methylpiperidin— 4— yl) piperazi n— 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，一 (4— fluoro p henyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(9) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [4 ( 1 - methylazetidin - 3 - yl) piperazin — 1— yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N'― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide^
(10) N— (4— { [2— ({ [4— (Dimethylamino) piperidin— 1—yl] carbonyl} ami no) pyridin— 4— yl] oxy}— 2— fluorophenyl)— N'― (4― fluorophenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(11) N- (4- { [2- ({ [4 (Azetidin- 1 -ylmethyl) piperidin- 1 -yl] carbo nyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy }— 2— fluorophenyl)— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(12) N- (4 -Fluorophenyl)一 N，一（2—fluoro—4— { [2—（{ [4一 (pyrrolidin — 1— ylmethyl) piperidin— 1—yl] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy }phe nyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide ((1133)) NN-- ((44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33SS)) 33—— ((DDiimmee tthhyy llaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammminoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))―—] N Si，―― ( (,44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((1144)) NN——（（44 {{ [[22—— (({{ [[ ((33RR)) 33—— ((DDiimmee tthhyy llaammiinnoo)) ppyyrrrroolliiddiinn-- 11 --yyll]] ccaarrbboo nnyyll }} aammmmoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))――]] SSii ―― ((,,44—— fflluuoorroopphheenn yyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
(( 1155 )) NN—— (( 22—— FFlluuoorroo 44 {{ [[ 22—— (( {{ [[mmeetthhyyll (( 11―― mmeetthhyyllppiippeerriiddiinn 44 yyll)) aammii nnoo]] ccaarrbboonnyyll }} aammmmoo)) ppyvrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyv}} pphheennyyll))—— NN ―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000262_0001
((1166)) NN—— ((22—— FFlluuoorroo—— 44—— {{ [[22—— (({{ [[44 ((44— mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11— yyll)) ppiippeerriidd iinn—— 11—— yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一— pphheennyyllccyyccll oopprrooppaannee—— 11,, 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee^^
((1177)) NN-- [[44-- (({{22-- [[ (({{44-- [[33-- ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) aazzeettiiddiinn—— 11 yyll]]ppiippeerriiddiinn ―― 11——yyll}} ccaarrbboonnyyll)) aammiinnoo]] ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll }} ooxxyy))—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll]]—— NN，，一一 pp hheennyyllccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiee aarrbb ooxxaammiiddee
((1188)) NN-- ((44-- {{ [[22-- (({{ [[ ((11 --EEtthhyyllppiippeerriiddiinn--44--yyll)) ((mmeetthhyyll)) aammiinnoo]] ccaarrbboonnyy 11 }} aammiinnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }}—— 22—— fflluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― pphheennyyllccyycclloopprrooppaa
Figure imgf000262_0002
(19) N— [4— ({2— [ (Azetidin 1 ylcarbonyl) amino] pyridin 4 yl} oxy) — 2— fluorophenyl]— N '— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arb o xamide^
( 20) N— (4— Fluorophenyl)— N，一 [ 2— fluoro— 4— ( { 2— [ (pyrrolidin— 1— ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) phenyl] cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
( 21 ) N— { 2— Fluoro— 4— [ (2— { [ (3— hydroxyazetidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide^
(22) N- [4- ({2- [ (l, 3， -Biazetidin- 15 -ylcarbonyl) amino] pyridin -4 — yl}oxy) 2 fluorophenyl]— N，― (4― fluorophenyl) cyclopropane― 1 , 1 ― dicarboxamide、
(23) N- (2— Fluoro— 4 { [2—（{ [3— (hydroxymethyl) azetidin— 1 yl]ca rbonyl } ammo pyridin— 4— yl] oxy } pnenyl)— N ― (4― f luoropnenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(24) N— (4— { [2— ({ [3— (Dimethylamino) azetidin— 1— yl] carbonyl} amin o) pyridin— 4— yl] oxy }— 2— fluorophenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(25) N— [4 ({2- [ ({3 - [ (Dimethylamino) methyl] azetidin- 1 -yl}carbo nyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy)— 2— fluorophenyl]— N，― (4— fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
( 26) N— { 2— Fluoro 4 [ (2— { [ (4 hydroxypiperidin— 1— yl) carbonyl] a mino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N 5― (4― fluorophenyl) cyclopropane — 1， 1— dicarboxamide^
(27) N- (2— Fluoro— 4— { [2— ({ [4— (hydroxymethyl) piperidin - 1 - yl] c arbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (,4― fluorophenyl) cycl opropane— 1, 1— dicarboxamide^
(28) N- (2-Fluoro-4- { [2- ({ [ (3R) - 3-hydroxypyrrolidin- l -yl]ca rbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclo propane— 1, 1— dicarboxamide^
(29) N—（2— Fluoro— 4 { [2—（{ [ (3S)— 3— hydroxypyrrolidin— 1 yl]car bonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) cyclop ropane— 1, 1― dicarboxamide^
(30) N— [4— ({2— [ (Azetidin— 1 ylcarbonyl) amino] pyridin— 4— yl } oxy) —2， 5— difluorophenyl]— N5— (4— fluorophenyl) cyclopropane— 1, 1— die arboxamide、
(31) N- {2, 5-Difluoro-4- [ (2 - { [ (3 -hydroxy azetidin - 1 - yl) carbon yl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— fluorophenyl) cycloprop ane― 1 , 1— dicarboxamide、
(32) N- (2, 5— Difluoro— 4一 { [2—（{ [4一（4一 methylpiperazin— 1一 yl) pi periam— 1— yl」carbonyl}amino) pyridm— 4— yl]oxy}phenyl)— N，― (4— fi uorophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(33) N— [2, 5 -Difluoro -4- ( { 2 - [ ( { 3 - [ (dime thy lamino) methyl] azeti din— 1—yl} carbonyl) amino] pyridin— 4— yl} oxy) phenyl]— N，― (4— fluoro phenyl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide、
(34) N- (2, 5 - Difluoro - 4 - { [ 2 - ( { [methyl ( 1 - methylpip eridin - 4 - yl ) amino] carbonyl} amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluoroph enyl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(35) N— {4— [ (2— { [3— (Azetidin- 1 -ylmethyl) azetidin- 1 -ylcarbonyl ] amino } pyridin— 4— yl) oxy]—2， 5― difluorophenyl }— N，一 (4— fluorophe nyl) cyclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(36) N- (2, 5-Difluoro-4- { [2- ({ [3 （hydroxymethyl) azetidin— l—y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― fluorophenyl) c yclopropane— 1， 1— die arb oxamide
(37) N- {2, 5— Difluoro— 4 [ (4 { [ (3— hydroxy azetidin— 1 yl) carbon yl] amino } pyrimidin— 6— yl) oxy] phenyl}— N'― (4― fluorophenyl) cyclopr opane—1, 1— dicarboxamide、
(38) N— [4一（{4一 [ ({3 - [ (Dimethylamino) methyl] azetidin- 1 -yl}carbo nyl) amino] pyrimidin— 6— yl } oxy)—2， 5― difluorophenyl]— N，― (4— fluo rophenyl) cyclopropane— 1， 1— die ar b oxamide
(39) N- (2, 5 -Difluoro -4 - { [4- ({ [3 （hydroxymethyl) azetidin— l—y 1] carbonyl} amino) pyrimidin— 6—yl] oxy} phenyl)— N，― (4― fluorophenyl ) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(40) N- (2, 5 - Difluoro - 4 - { [4 - ( { [methyl ( 1 - methylpip eridin - 4 - yl ) amino] carbonyl} amino) pyrimidin— 6—yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluoro phenyl) cyclopropane—1, 1— dicarboxamide、 ((4411)) NΝ—— ((22,, 55―— DDiiff lluuoorroo—— 44— {{ [[44— (({{ [[44 ( (44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn—— 11—— yyll)) ppii ppeerriidaimn—— 11— yyll]」 ccaarrbboonnyyll}} aammimnoo)) ppyyrriimmiiddiinn—— 6 o— yyll]] ooxxyy}} pphheennyyll))—— NN，―― ((44 ―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee―― 11 ,, 11—― ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、^
((4422)) NN—— ((44—— {{ [[22—— (({{ [[44—— ((DDiimmeetthhyyllaammiinnoo)) ppiippeerriiddiinn—— 11——yyll]] ccaarrbboonnyyll}} aammii nnoo)) ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy}}―― 22,, 55―― ddiiff lluuoorroopphheennyyll))—— NN，，―― ((44―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprrooppaannee—— 11，， 11—— ddiiccaarrbbooxxaammiiddee、、
((4433)) NN—— {{22,, 55— DDiiff lluuoorroo— 44—— [[ ((22—— {{ [[ ((44―― mmeetthhyyllppiippeerraazziinn―― 11— yyll)) ccaarrbboonn yyll]] aammiinnoo }} ppyyrriiddiinn—— 44—— yyll]] ooxxyy }} pphheennyyll))—— NN，，一一 ((44―― ff lluuoorroopphheennyyll)) ccyycclloopprroopp
Figure imgf000265_0001
(44) N {2， 5— Dif luoro— 4— [ (2— { [ (4― hydroxypiperidin― 1 yl) carbo nyl] amino } pyridin— 4— yl) oxy] phenyl }— N，一 (4— f luorophenyl) cyclopro pane— 1， 1— dicarboxamide、
(45) N— {4— [ (2— { [ (4 Azetidin— 1 ylpiperidin— 1 yl) carbonyl] amin o } pyridin 4 y 1) oxy] oxy } 2 , 5― dif luorophenyl }— N，一 (4 fluorophen yl) cyclopropane— 1， 1— dicarboxamide、
(46) N- (2, 5 - Dif luoro - 4 - { [ 2 - ({ [3— (2-dimethylaminoacetoxy) aze tidin—1—yl] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4— fluo rophenyl) cyclopropane— 1， 1— dicar boxamide、
(47) N- (2, 5 - Dif luoro - 4- { [2- ({ [ (3S) - 3 - hy dr oxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― f luorophenyl) c yclopropane― 1 , 1— dicarboxamideまたは
(48) N- (2, 5— Difluoro— 4— { [2— ({ [ (3R) - 3 - hydroxypyrrolidin - 1 - y 1] carbonyl } amino) pyridin— 4— yl] oxy } phenyl)— N，― (4― f luorophenyl) c yclopropane- 1, 1 dicarboxamideである請求項 1記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬糸且成 物。
請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増 殖因子受容体阻害剤。
[23] 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生 阻害剤。
[24] 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤。
[25] 腫瘍が、脾臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣 癌である請求項 24記載の抗腫瘍剤。
[26] 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑 制剤。
PCT/JP2006/316331 2005-08-24 2006-08-21 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３） Ceased WO2007023768A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200631634T SI1889836T1 (sl) 2005-08-24 2006-08-21 Nov derivat piridina in derivat piridina (3)
CN200680021939XA CN101198590B (zh) 2005-08-24 2006-08-21 吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3）
HRP20130719TT HRP20130719T1 (en) 2005-08-24 2006-08-21 Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
JP2007532099A JP4077028B2 (ja) 2005-08-24 2006-08-21 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
AU2006282456A AU2006282456C1 (en) 2005-08-24 2006-08-21 Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
EP06796594.7A EP1889836B1 (en) 2005-08-24 2006-08-21 Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
BRPI0616799A BRPI0616799B8 (pt) 2005-08-24 2006-08-21 derivado de piridina e derivado de pirimidina, composições farmacêuticas, usos, inibidores de angiogênese, contra receptor de fator de crescimento de hepatócito e contra metástase de câncer, e agente antitumor
PL06796594T PL1889836T3 (pl) 2005-08-24 2006-08-21 Nowa pochodna pirydyny i pochodna pirymidyny (3)
CA2605854A CA2605854C (en) 2005-08-24 2006-08-21 Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
NZ566793A NZ566793A (en) 2005-08-24 2006-08-21 Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
ES06796594T ES2424651T3 (es) 2005-08-24 2006-08-21 Nuevo derivado de piridina y derivado de pirimidina (3)
DK06796594.7T DK1889836T3 (da) 2005-08-24 2006-08-21 Hidtil ukendt pyridinderivat og pyrimidinderivat
RS20130334A RS52902B (sr) 2005-08-24 2006-08-21 Novi piridinski derivati i pirimidinski derivati (3)
HK08110122.2A HK1114612B (en) 2005-08-24 2006-08-21 Pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
IL188670A IL188670A (en) 2005-08-24 2008-01-08 Pyridine derivative and pyrimidine derivative New (3)
NO20080460A NO20080460L (no) 2005-08-24 2008-01-24 Nytt pyridinderivat og pyrimidinderivat (3)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71067105P 2005-08-24 2005-08-24
US60/710671 2005-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007023768A1 true WO2007023768A1 (ja) 2007-03-01

Family

ID=37771513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/316331 Ceased WO2007023768A1 (ja) 2005-08-24 2006-08-21 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7855290B2 (ja)
EP (1) EP1889836B1 (ja)
JP (1) JP4077028B2 (ja)
KR (1) KR100950737B1 (ja)
CN (1) CN101198590B (ja)
AU (1) AU2006282456C1 (ja)
BR (1) BRPI0616799B8 (ja)
CA (1) CA2605854C (ja)
DK (1) DK1889836T3 (ja)
ES (1) ES2424651T3 (ja)
HR (1) HRP20130719T1 (ja)
IL (1) IL188670A (ja)
JO (1) JO2925B1 (ja)
MY (1) MY140873A (ja)
NO (1) NO20080460L (ja)
NZ (1) NZ566793A (ja)
PL (1) PL1889836T3 (ja)
PT (1) PT1889836E (ja)
RS (1) RS52902B (ja)
RU (1) RU2362771C1 (ja)
SI (1) SI1889836T1 (ja)
TW (1) TWI377198B (ja)
WO (1) WO2007023768A1 (ja)
ZA (1) ZA200709572B (ja)

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023698A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
WO2008026577A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing phenoxypyridine derivative
WO2008049855A3 (en) * 2006-10-27 2008-08-14 Glaxo Group Ltd 7-azaindole derivatives as c-met kinase inhibitors
WO2008102870A1 (ja) * 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ｈｇｆｒ遺伝子増幅細胞株に優れた細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すピリジン誘導体またはピリミジン誘導体
US7531532B2 (en) 2004-02-27 2009-05-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative and pyrimidine derivative
WO2009104520A1 (ja) 2008-02-18 2009-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２）
WO2009077874A3 (en) * 2007-11-30 2009-10-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. A pharmaceutical composition for treating esophageal cancer
WO2010064300A1 (ja) * 2008-12-02 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 食道癌治療用組成物
US7855290B2 (en) 2005-08-24 2010-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
WO2012133416A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（３）
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
JP2013525458A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体
US8815241B2 (en) 2005-11-07 2014-08-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8969344B2 (en) 2005-08-02 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US9006256B2 (en) 2006-05-18 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
WO2016091891A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against axl
WO2016135066A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12226409B2 (en) 2017-05-16 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
US12508313B2 (en) 2009-08-19 2025-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
JP5693239B2 (ja) 2008-01-23 2015-04-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
ES2599458T3 (es) 2008-10-14 2017-02-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compuestos y métodos de uso
MX2011006219A (es) 2008-12-11 2011-06-28 Respivert Ltd Inhibidores de la proteina cinasa activada por el mitogeno p38.
EP2408300B1 (en) 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
EP2635284B1 (en) * 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
CN103509024B (zh) * 2012-06-28 2015-10-28 上海医药工业研究院 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
AU2013347232A1 (en) * 2012-11-16 2015-07-02 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
CN102964308B (zh) * 2012-11-30 2015-03-18 中国药科大学 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2018108954A1 (en) * 2016-12-12 2018-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-(3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl)ethan-1-ol
PT3802517T (pt) 2018-06-07 2023-03-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridinilo substituídos por alcoxi como antagonistas do recetor de lpa1 e a sua utilização no tratamento da fibrose
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
JP7665619B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
CN114380740A (zh) * 2021-12-24 2022-04-22 江阴苏利化学股份有限公司 一种多取代吡啶-2-氧醚类化合物的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032872A1 (fr) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
WO2003000660A1 (fr) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derive de quinoleine et derive de quinoleine permettant d'inhiber l'auto-phosphorylation du recepteur des proliferateurs des hepatocytes, ainsi que des compositions medicinales contenant ce derive
WO2004076412A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2004089286A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005082855A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6352991B1 (en) * 1997-01-08 2002-03-05 Wayne State University 2-hydroxymethylcyclopropylidenemethylpurines and -pyrimidines as antiviral agents
RU2256654C2 (ru) * 1999-01-22 2005-07-20 Кирин Бир Кабусики Кайся Хинолиновые и хиназолиновые производные
US6599902B2 (en) 2001-05-30 2003-07-29 Sugen, Inc. 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
ES2353690T3 (es) 2002-10-03 2011-03-04 Neuropharmacology Services, Llc Oxitocina para su uso en el tratamiento del autismo y del trastorno de asperger.
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
MXPA06000276A (es) 2003-07-02 2006-04-07 Sugen Inc Indolinona hidrazidas como inhibidores de c-met.
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
JP2007516180A (ja) 2003-07-02 2007-06-21 スゲン，インコーポレイティド ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としてのアリールメチルトリアゾロおよびイミダゾピラジン類
EP1641759B1 (en) 2003-07-07 2014-03-12 Merck Patent GmbH Malonamide derivatives
CA2536470A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-met
EP2210607B1 (en) 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005115478A2 (en) 2004-05-11 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for autism spectrum disorders
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
CN101198590B (zh) * 2005-08-24 2012-05-09 卫材R&D管理有限公司 吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3）
PL1959955T3 (pl) * 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
CA2661333C (en) * 2006-08-23 2014-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
AU2008217931A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
JP2009203226A (ja) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
EP2248810A4 (en) * 2008-02-18 2011-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHENOXYPYRIDINE DERIVATIVE

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032872A1 (fr) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
WO2003000660A1 (fr) * 2001-06-22 2003-01-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derive de quinoleine et derive de quinoleine permettant d'inhiber l'auto-phosphorylation du recepteur des proliferateurs des hepatocytes, ainsi que des compositions medicinales contenant ce derive
WO2004076412A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2004089286A2 (en) * 2003-04-04 2004-10-21 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005082855A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）
WO2005082854A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Eisai Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1889836A4 *

Cited By (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531532B2 (en) 2004-02-27 2009-05-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivative and pyrimidine derivative
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US9504746B2 (en) 2004-09-17 2016-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
US8969344B2 (en) 2005-08-02 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US8288538B2 (en) 2005-08-24 2012-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
US7855290B2 (en) 2005-08-24 2010-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
US8815241B2 (en) 2005-11-07 2014-08-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US9006256B2 (en) 2006-05-18 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008023698A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
KR101380444B1 (ko) 2006-08-23 2014-04-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 페녹시피리딘 유도체의 염 또는 그 결정 및 이들의 제조 방법
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
AU2007289787B2 (en) * 2006-08-31 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing phenoxypyridine derivative
JP5145231B2 (ja) * 2006-08-31 2013-02-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法
WO2008026577A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for producing phenoxypyridine derivative
WO2008049855A3 (en) * 2006-10-27 2008-08-14 Glaxo Group Ltd 7-azaindole derivatives as c-met kinase inhibitors
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US8377938B2 (en) 2007-02-16 2013-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative salts and crystals thereof, and process for preparing the same
WO2008102870A1 (ja) * 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ｈｇｆｒ遺伝子増幅細胞株に優れた細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すピリジン誘導体またはピリミジン誘導体
US8389541B2 (en) 2007-08-29 2013-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8404846B2 (en) 2007-08-29 2013-03-26 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8846927B2 (en) 2007-08-29 2014-09-30 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009077874A3 (en) * 2007-11-30 2009-10-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. A pharmaceutical composition for treating esophageal cancer
US7998948B2 (en) 2007-11-30 2011-08-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating esophageal cancer
WO2009104520A1 (ja) 2008-02-18 2009-08-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（２）
WO2010064300A1 (ja) * 2008-12-02 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 食道癌治療用組成物
US12508313B2 (en) 2009-08-19 2025-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
US8637672B2 (en) 2010-04-29 2014-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
JP2013525458A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
JPWO2011162343A1 (ja) * 2010-06-25 2013-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
KR20130088047A (ko) 2010-06-25 2013-08-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
JPWO2012133416A1 (ja) * 2011-03-29 2014-07-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（３）
WO2012133416A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェノキシピリジン誘導体の製造方法（３）
US8759530B2 (en) 2011-03-29 2014-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing phenoxypyridine derivative
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10259791B2 (en) 2014-08-28 2019-04-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10822307B2 (en) 2014-08-28 2020-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
WO2016091891A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against axl
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2016135066A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US12083112B2 (en) 2015-03-04 2024-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
US12226409B2 (en) 2017-05-16 2025-02-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0616799B8 (pt) 2021-05-25
TWI377198B (en) 2012-11-21
AU2006282456B2 (en) 2009-08-27
MY140873A (en) 2010-01-29
US8288538B2 (en) 2012-10-16
KR20080008365A (ko) 2008-01-23
JP4077028B2 (ja) 2008-04-16
CA2605854C (en) 2010-08-17
ES2424651T3 (es) 2013-10-07
IL188670A0 (en) 2008-08-07
CN101198590A (zh) 2008-06-11
AU2006282456A1 (en) 2007-03-01
IL188670A (en) 2011-12-29
DK1889836T3 (da) 2013-08-19
EP1889836B1 (en) 2013-06-12
EP1889836A1 (en) 2008-02-20
NZ566793A (en) 2010-03-26
BRPI0616799A2 (pt) 2011-06-28
US20100075944A1 (en) 2010-03-25
ZA200709572B (en) 2009-05-27
CN101198590B (zh) 2012-05-09
BRPI0616799B1 (pt) 2020-11-17
NO20080460L (no) 2008-05-23
HK1114612A1 (en) 2008-11-07
JO2925B1 (en) 2015-09-15
TW200800900A (en) 2008-01-01
EP1889836A4 (en) 2011-10-05
JPWO2007023768A1 (ja) 2009-03-26
PL1889836T3 (pl) 2013-10-31
RU2362771C1 (ru) 2009-07-27
AU2006282456C1 (en) 2012-10-04
KR100950737B1 (ko) 2010-03-31
SI1889836T1 (sl) 2013-10-30
RS52902B (sr) 2014-02-28
HRP20130719T1 (en) 2013-09-30
US20080319188A1 (en) 2008-12-25
CA2605854A1 (en) 2007-03-01
US7855290B2 (en) 2010-12-21
PT1889836E (pt) 2013-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007023768A1 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
JP4457108B2 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
EP3405192B1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
EP2119706A1 (en) Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of hgfr gene
HK1114612B (en) Pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
HK1115596A (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
MXPA06009655A (en) Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680021939.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007532099

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12007502319

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2605854

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PI 20071922

Country of ref document: MY

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006796594

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077026886

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006282456

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006282456

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060821

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006282456

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 188670

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/002156

Country of ref document: MX

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006796594

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 566793

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008110932

Country of ref document: RU

Ref document number: 1424/CHENP/2008

Country of ref document: IN

Ref document number: 1200800723

Country of ref document: VN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0616799

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080225

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2013/0334

Country of ref document: RS