ES2599458T3 - Compuestos y métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, 5 un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q1 es de fórmula (IIa) o (IIb):**Fórmula** Q2 es de fórmula (III):**Fórmula** R1 se selecciona entre:**Fórmula** en las que cada uno de X4 y X4' es independientemente (CR4R4a)m, NR5, O, S, S>=O o SO2; cada uno de m y n es independientemente 0, 1 o 2; y t es 1, 2 o 3; R2 es H, halo, ciano(CN), R5aR5N-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-6, aminoalcoxi sustituido con hidroxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquilamin C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, heterocicliloxi C4-10- alcoxi C1-6, biciclilo C5-12 condensado, biciclilo C5-12 condensado alifático C1-6, heterobiciclilo C5-12 condensado alifático C1-6, bicicloxi C5-12 condensado, biciclilamino C5-12 condensado, bicicloxo C5-12 condensado-alcoxi C1-6, biciclilamin C5-12 condensado-alcoxi C1-6, biciclil C5-12 condensado-C(>=O)-, biciclil C5-12 condensado-C(-O)O, heterobiciclil C5-12 condensado-C(>=O)-, heterobiciclil C5-12 condensado-C(>=O)O-, biciclilamin C5-12 condensado- C(>=O)-, heterobiciclilamin C5-12 condensado-C(>=O)-, biciclil C5-12 condensado-C(>=O)NR5-, heterobiciclil C5-12 condensado-C(>=O)NR5-, espiro-biciclil C5-12, espiro-bicicloxi C5-12, espiro-biciclilamino C5-12, espiro-bicicloxo C5-12- alcoxi C1-6, espiro-biciclilamin C5-12-alcoxi C1-6, heterobiciclilo C5-12 condensado, heterobicicloxi C5-12 condensado, heterobiciclilamino C5-12 condensado, heterobicicloxo C5-12 condensado-alcoxi C1-6, heterobiciclilamin-C5-12 condensado-alcoxi C1-6, espiro-biciclilo C5-12, espiro-heterobiciclilo C5-12, espiro-biciclilo C5-12 alifático C1-6, espiroheterobiciclilo C5-12 alifático C1-6, espiro-heterobicicloxo C5-12-alcoxi C1-6, espiro-heterobiciclilamin C5-12-alcoxi C1-6, espiro-biciclil C5-12-C(>=O)-, espiro-biciclil C5-12-C(>=O)O-, espiro-heterobiciclil C5-12-C(>=O)-, espiro-heterobiciclil C5- 12-C(>=O)O-, espiro-biciclilamin C5-12-C(>=O)-, espiro-heterobiciclilamin C5-12-C(>=O)-, espiro-biciclil C5-12-C(>=O)NR5- o espiro-heterobiciclil C5-12-C(>=O)NR5-, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, arilo C6-10 alifático C1-6 o heteroarilo C1-10 alifático C1-6; en donde R3 es independientemente H, F, Cl, Br, -CN, alifático C1-3, alcoxi C1-3 o haloalquilo C1-3; cada uno de U1 y U2 es independientemente CR4 o N; V es NR5R5a, OR5; V1 es O o NR5; cada uno de V2, V3 y V4 es independientemente CR4R4a, NR5, CR4 o N, con la condición de que solo uno de V2, V3 y V4 sea NR5 o N, o V2 y V3 o V3 y V4 se combinan para convertirse en CR4R4a, NR5, O, CR4 o N, con la condición de que la estructura resultante sea estable; cada uno de W1, W2, W3 y W4 es independientemente CR4R4a, NR5, CR4 o N, o W1 y W2 o W3 y W4 se combinan para convertirse en CR4R4a, NR5, O o S; X1 es (CR4R4a)m, NR5, O, S, S>=O o SO2, donde m es 0, 1 o 2; cada uno de X2 y X3 es independientemente O, S o NR5; Z es -NR5C(>=O)-(CR4R4a)p-, -NR5C(>=S)-(CR4R4a)p-, -NR5a-(CR4R4a)p -, -NR5-(CR4R4a)pC(>=O)-, -NR5- (CR4R4a)pC(>=S)-, -NR5S(>=O)r-, -NR5S(>=O)r(CR4R4a)p-,-C(>=O)NR5(CR4R4n)p- o -NR5-(CR4R4a),pS(>=O)r-, donde p es 0, 1, 2 o 3 y r es 1 o 2; cada uno de Z1 y Z2 es independientemente NR5 o CR4R4a; cada uno de R4 y R4a es independientemente H, F, Cl, Br, I, -CN, hidroxilo, -NR5aR5, con la condición de que cuando R4 y R4a estén unidos al mismo átomo de carbono, R4 y R4a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, formen opcionalmente un anillo carbocíclico o un heterocíclico de 3 a 8 miembros; cada uno de R5 y R5a es independientemente H, R6R6aNC(>=O)-, R6OC(>=O)-, R6C(>=O)-, R6R6aNS(>=O)-, R6OS(>=O), R6S(>=O)-, R6R6aNSO2-, R6OSO2-, R6SO2-, con la condición de que cuando R5 y R5a estén unidos al mismo átomo de nitrógeno, R5 y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen opcionalmente un anillo de 3 a 8 miembros, incluyendo anillos espiro y bicíclicos condensados; cada uno de R6 y R6a es H.

Description

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R2 es H, halo, ciano(CN), R5aR5Nalcoxi C16, alcoxi C16, hidroxialcoxi C16, aminoalcoxi C16, aminoalcoxi sustituido con hidroxi C16, haloalcoxi C16, alquilamin C16alcoxi C16, alcoxi C16alcoxi C16, heterocicliloxi C410alcoxi C16, biciclilo C512 condensado, biciclilo C512 condensado alifático C16, heterobiciclilo C512 condensado alifático C16, bicicloxi C512 condensado, biciclilamino C512 condensado, bicicloxo C512 condensadoalcoxi C16, 5 biciclilamin C512 condensadoalcoxi C16, biciclil C512 condensadoC(=O), biciclil C512 condensadoC(=O)O, heterobiciclil C512 condensadoC(=O), heterobiciclil C512 condensadoC(=O)O, biciclilamin C512 condensadoC(=O), heterobiciclilamin C512 condensadoC(=O), biciclil C512 condensadoC(=O)NR5, heterobiciclil C512 condensadoC(=O)NR5, espirobiciclil C512, espirobicicloxi C512, espirobiciclilamino C512, espirobicicloxo C512alcoxi C16, espirobiciclilamin C512alcoxi C16, heterobiciclilo C512 condensado, heterobicicloxi C512 condensado, 10 heterobiciclilamino C512 condensado, heterobicicloxo C512 condensadoalcoxi C16, heterobiciclilaminC512 condensadoalcoxi C16, espirobiciclilo C512, espiroheterobiciclilo C512, espirobiciclilo C512 alifático C16, espiroheterobiciclilo C512 alifático C16, espiroheterobicicloxo C512alcoxi C16, espiroheterobiciclilamin C512alcoxi C16, espirobiciclil C512C(=O), espirobiciclil C512C(=O)O, espiroheterobiciclil C512C(=O), espiroheterobiciclil C512C(=O)O, espirobiciclilamin C512C(=O), espiroheterobiciclilamin C512C(=O), espirobiciclil C512C(=O)NR5
15 o espiroheterobiciclil C512C(=O)NR5, arilo C610, heteroarilo C110, arilo C610 alifático C16 o heteroarilo C110 alifático C16;
en las que R3 es independientemente H, F, Cl, Br, CN, alifático C13, alcoxi C13 o haloalquilo C13;
20 cada uno de U1 y U2 es independientemente CR4 o N;
V es NR5R5a, OR5;
cada uno de W1,W2,W3 yW4 es independientemente CR4R4a, NR5, CR4 o N,oW1 y W2 oW3 y W4 se combinan 25 para convertirse en CR4R4a, NR5, O o S;
X1 es (CR4R4a)m, NR5, O, S, S=O o SO2, donde m es 0, 1 o 2;
cada uno de X2 y X3 es independientemente O, S o NR5; 30 cada uno de Z1 y Z2 es independientemente NR5 o CR4R4a;
cada uno de R4 y R4a es independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, hidroxilo, NR5aR5, con la condición de que cuando R4 y R4a estén unidos al mismo átomo de carbono, R4 y R4a, junto con el átomo de carbono al que están 35 unidos, forman opcionalmente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido;
cada uno de R5 y R5a es independientemente H, R6R6aNC(=O), R6OC(=O), R6C(=O), R6R6aS(=O), R6OS(O), R6S(=O), R6R6aNSO2, R6OSO2, R6SO2, con la condición de que cuando R5 y R5a estén unidos al mismo átomo de nitrógeno, R3 y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3
40 a 8 miembros sustituido o no sustituido, incluyendo anillos espiro y bicíclicos condensados;
cada uno de R6 y R6a es independientemente H;
en las que cada uno de R5aR5N, C(=O)NR5R5a , OC(=O)NR5R5a , OC(=O)OR5,NR5C(=O)NR5R5a ,
45 NR5C(=O)OR5a, NR5C(=O)R5a,R5R5aO2S, R5O2S, R5O2SR5aN, OR5, NR5, CR4R4a, CR4, (CR4R4a)m, NR5C(O)(CR4R4a)p, NR5C(=S)(CR4R4a)p, NR5a(CR4R4a)p, NR5(CR4R4a)pC(=O), NR5(CR4R4a)pC(=S), NR5S(O)r,NR5S(=O)(CR4R4a)p, C(=O)NR5(CR4R4a)p, NR5(CR4R4a)pS(=O)r, R5aR5Nalquilo, R5(S=O)alquilo, R5R5aN(C=O)alquilo, R5aR5Nalcoxi, R5(S=O)alcoxi, R5R5aN(C=O)alcoxi, R6R6aNC(=O), R6OC(=O), R6C(=O), R6R6aNS(=O), R6OS(=O), R6S(=O), R6R6aNSO2, R6OSO2, R6SO2, ciclopropilalcoxi sustituido con hidroxi,
50 ciclopropilalcoxi sustituido con R5S(=O)2O.
Preferentemente, la subestructura definida por X1,U1 y R3 es:
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y/o
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y
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en las que cada uno de X4 y X4' es independientemente (CR4R4a)m, NR5, O, S, S=O o SO2; cadaunode m y nes independientemente 0, 1 o 2; y t es 1, 2 o 3.
En determinadas realizaciones, Q1 de la Fórmula (I) o la subestructura definida por Z1,Z2,X2,X3 y V de fórmula (V) es:
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10 en las que Ar es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; y s es 0 o 1. En ciertas realizaciones, Q2 es:
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miembros en el anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático, en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo, y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". Algunos ejemplos no limitantes de anillos arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno.
El término "heteroarilo" usado solo o como parte de una fracción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con la expresión "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Algunos ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo adecuados incluyen los siguientes monociclos: 2furanilo, 3furanilo, Nimidazolilo, 2imidazolilo, 4imidazolilo, 5imidazolilo, 3isoxazolilo, 4isoxazolilo, 5isoxazolilo, 2oxazolilo, 4oxazolilo, 5oxazolilo, Npirrolilo, 2pirrolilo, 3pirrolilo, 2piridilo, 3piridilo, 4piridilo, 2pirimidinilo, 4pirimidinilo, 5pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3piridazinilo), 2tiazolilo, 4tiazolilo, 5tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2triazolilo y 5triazolilo), 2tienilo, 3tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,2,4oxadiazolilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5triazinilo, y los siguientes biciclos: bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2quinolinilo, 3quinolinilo, 4quinolinilo) o isoquinolinilo (por ejemplo, 1isoquinolinilo, 3isoquinolinilo o 4isoquinolinilo).
El término "sulfonilo", ya sea solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere a radicales divalentes SO2respectivamente. El término "alquilsulfonilo" se refiere a un radical sulfonilo sustituido con un radical alquilo, formando un alquilsulfonilo (SO2CH3).
Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (SO2NH2).
El término "carboxi" o "carboxilo", bien usado solo o con otros términos tales como "carboxialquilo", se refiere a CO2H. El término "carbonilo", bien usado solo o con otros términos tales como "aminocarbonilo" o "carboniloxi", se refiere a (C=O).
El término "aralquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo pueden ser radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, o los radicales aralquilo pueden ser "fenilalquilenilo" unido a partes alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido además con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi
El término "alquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio pueden ser radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de "alquiltio" incluyen metiltio (CH3S).
El término "haloalquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales haloalquiltio pueden ser radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de "haloalquiltio" incluyen trifluorometiltio.
El término "alquilamino" se refiere a "Nalquilamino" y "N,Ndialquilamino" donde los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo o con dos radicales alquilo, respectivamente. En otras realizaciones, los radicales alquilamino son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino pueden ser radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de radicales alquilamino adecuados incluyen mono o dialquilamino tal como Nmetilamino, Netilamino, N,Ndimetilamino, N,Ndietilamino, y similares.
El término "arilamino" se refiere a grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo. Algunos ejemplos no limitantes de arilamino incluyen Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden incluir los sustituidos en la parte del anillo arilo del radical.
El término "heteroarilamino" se refiere a grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo. Algunos ejemplos no limitantes de heteroarilamino incluyen Ntienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden incluir los sustituidos en la parte del anillo heteroarilo del radical.
El término "aminoalquilo" se refiere a radicales alquilo lineal o ramificado que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, incluyendo uno cualquiera de los cuales los sustituidos con uno o más radicales amino. Los
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Como se describe en el presente documento, una línea discontinua dibujada junto con un enlace en un sistema anular (como se muestra en la Figura c) representa bien un doble enlace o un enlace sencillo. Por ejemplo, la estructura de la Figura c representa cualquier estructura seleccionada de la Figura d.
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A menos que se indique lo contrario, la estructuras representadas en el presente documento también pretenden
10 incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas o geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos pertenecen al alcance desvelado en el presente documento.
15 El término "profármaco", como se usa en el presente documento, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de Fórmula (I). Dicha transformación se puede realizar, por ejemplo, por hidrólisis en una transformación sanguínea o enzimática de la forma de profármaco a la forma precursoras en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, ésteres. Los
20 ésteres que se pueden utilizar como profármacos son fenilésteres, ésteres (C1C24) alifáticos, aciloximetilésteres, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto desvelado en el presente documento que contiene un grupo OH puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos tales como, por ejemplo, los fosfatos resultantes de la fosfonación de un grupo OH en el compuesto precursor. En T. Higuchi y V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 de la serie de
25 simposios de A.C.S, Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., “Prodrugs: Design and Clinical Applications”, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255270, y S. J. Hecker et al., “Prodrugs of Phosphates and Phosphonates”, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 23282345, se proporciona una extensa descripción de los profármacos.
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Claims (3)

  1. imagen1
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    unidos, forman opcionalmente un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido; R5 R5a
    cada uno de y es independientemente H, R6R6aNC(=O), R6OC(=O), R6C(=O), R6R6aNS(=O), R6OS(=O), R6S(=O), R6R6aNSO2, R6OSO2, R6SO2, con la condición de que cuando R5 y R5a estén unidos al mismo átomo de nitrógeno, R5 y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente
    5 un anillo de 3 a 8 miembros, incluyendo anillos espiro y bicíclicos condensados; cada uno de R6 y R6a es independientemente H; en las que cada uno de R5aR5N, C(=O)NR5R5a , OC(=O)NR5R5a , OC(=O)OR5,NR5C(=O)NR5R5a , NR5C(=O)OR5a , NR5C(=O)R5a ,R5R5aNO2S, R5O2S, R5O2SR5aN, OR5 , NR5 , CR4R4a , CR4 , (CR4R4a)m, NR5C(O)(CR4R4a)p, NR5C(=S)(CR4R4a)p, NR5a(CR4R4a)p, NR5CR4R4a)pC(=O), NR5(CR4R4a)pC(=S),
    10 NR5S(O)r, NR5S(=O)(CR4R4a)p, C(=O)NR5(CR4R4a)p, NR5(CR4R4a)pS(=O)r, R5aR5Nalquilo, R5(S=O)alquilo, R5R5aN(C=O)alquilo, R5aR5Nalcoxi, R5(S=O)alcoxi, R5R5aN(C=O)alcoxi, R6R6aNC(=O), R6OC(=O), R6C(=O), R6R6aNS(=O), R6OS(=O), R6S(=O), R6R6aSO2, R6OSO2, R6SO2, ciclopropilalcoxi sustituido con hidroxi, ciclopropilalcoxi sustituido con R5S(=O)2O.
    15 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Z es NHC(=O); o en el que la subestructura definida por X1, Z, U1 y R3 es:
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  2. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula V:
    o un estereoisómero, un un solvato o una sal
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    Q2 tiene la Fórmula (III):
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    R1 se selecciona entre:
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    o en las que X1 es O o NR5 . 5
  3. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador, un excipiente, un diluyente, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos y, opcionalmente, un agente terapéutico seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un agente antiproliferativo, un agente para tratar aterosclerosis, un agente para tratar fibrosis
    10 pulmonar y combinaciones de los mismos; en la que el agente terapéutico adicional es opcionalmente adriamicina, rapamicina, temsirolimus, everolimus, ixabepilona, gemcitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etopósido, fluorouracilo, mesilato de imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, iressa, sorafenib, sunitinib, un interferón, carboplatino, topotecán, taxol, vinblastina, vincristina, temozolomida, tositumomab, trabedectina, bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, panitumumab o una
    15 combinación de los mismos.
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    o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un Nóxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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