WO2007042504A2 - Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • TITLE Compounds comprising a recognition part of a biological target, coupled to a signal part capable of complexing Gallium
  • the invention provides compounds comprising a biological target recognition portion coupled to a signal portion capable of complexing Gallium.
  • the invention also provides methods for obtaining such compounds, and screening methods capable of selecting such compounds for their chemical synthesis and diagnostic uses.
  • a biovector coupled to a radionuclide is thus known.
  • the biovector is coupled to the radionuclide either directly or via a chelate that complexes the radionuclide.
  • they can be used for PET imaging or SPECT imaging.
  • PET imaging emission of positrons giving rise to an emission of photons detected by a PET scanner
  • Fl 8 is particularly used for the metabolic monitoring of tumor zones using FDG (fluorodeoxyglucose).
  • a major drawback of the use of common isotopes such as Fl 8 in PET is the need for an isotope-producing cyclotron, and this is generally close to the site of administration of the product to the patient in view of the duration. isotopes, which poses significant cost and logistical problems. Numerous compounds using technicium and indium have been described for their use in SPECT imaging (photon emission, using radionuclides emitting an energy of the order of 100 to 200 keV in particular). SPECT, however, has a lower spatial resolution than PET and may involve visualization of the patient 2 to 3 days after administration of the product due to the life of certain isotopes such as ITnI 11.
  • the choice between PET and SPECT depends in particular on the diagnostic indication, The applicant is particularly interested in the PET imaging use of Gallium Ga 68 because this isotope is produced, not by a cyclotron, but by a generator (Germanium Ge68 / Gallium Ga68), a much less complex and expensive device than the cyclotron.
  • Specific compounds using Ga68 have been described, in particular Ga68 / S3N (tetradentate amine trithiolate chelating agent), DOTATOC (DOTA-DPhel-Tyr3-octreotide, the biovector being a somatostatin analogue). It is recalled that due to the 3+ oxidation state of Ga 68, it is typically coupled to different chelates including DOTA derivatives, DTPA, NOTE. Two methods of preparation are possible:
  • the biovector is coupled to the chelate and the compound formed is complexed with the Ga68 produced by the generator
  • the chelate is complexed with the Ga68 produced by the generator, and the complex formed is coupled to the biovector.
  • the lifetime of Ga68 is 68 minutes, which makes its use possible in clinical PET, but requires, as for Fl 8 (which has a half-life of 121 minutes) a low preparation time of the product incorporating Ga68, and preferably less than about 40 minutes.
  • a microwave preparation method for reducing the preparation time of compounds with Ga68 has been described in WO2004 / 089425.
  • the applicant has succeeded in obtaining novel compounds of interest and the invention relates in one aspect to a method for selecting compounds effective in gallium gallium Ga68 imaging comprising:
  • biovectors B having an affinity at least micromolar, preferably nanomolar, from a base of active pharmacological molecules
  • chelates Ch having with gallium 68 Ga 3+ a log K affinity constant of at least 10, and preferably at least 20, at least 25, at least 30 or at least 35, in a linear or macrocyclic chelate library the selection of chemical links (linker) L intended for coupling at least one bio-vector with at least one chelate (designated Ch in the application)
  • biovector derived from a base of active pharmacological molecules any molecule (designated as a bio vector) having a known activity for the targeting of a pathological and / or diagnostic zone of interest, in particular molecules derived from chemical libraries. , and in particular any biovector or category of biovectors cited in the present application.
  • the base or the library is a library of biovectors used for SPECT imaging.
  • the base or chemo library is a library of bio vectors used for PET imaging at Fl 8.
  • the invention also relates to any vector product that can be used in gallium PET Ga68 imaging, obtained by the above selection method.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds effective in gallium gallium Ga68 imaging with or without microwaves comprising: the synthesis of a compound (B-Ch) by coupling a biovector to a linear or macrocyclic chelate complexation of the compound (B-Ch) with gallium Ga68 in less than 20 minutes.
  • the yield will advantageously be greater than 30% and the purity greater than 50%
  • the invention also relates to compounds for gallium-68 PET imaging comprising a biovector B and a chelate Ch capable of complexing Ga68, advantageously linked by an L-linker, the chelate comprising at least one part of the chelate masking in vivo , especially a hydrophilic group.
  • this masking portion is chosen so as not to alter the affinity of the biovector with its biological target.
  • the invention also relates to compounds for gallium 68 PET imaging comprising a biovector B and a chelate Ch capable of complexing Ga68, advantageously linked by a linker L, the chelate further comprising a recognition part of a target biological improving the biodistribution of the compound, said recognition portion being different from the biovector.
  • the present invention relates to
  • the applicant has targeted several major areas of improvement.
  • the Applicant has studied products whose gallium complexing chelate does not alter the specificity of the recognition of the biological target by the product's bio-vector. The applicant has thus studied several chemical synthesis routes and several types of chelates that do not alter this recognition.
  • the Applicant has studied products whose specificity of targeting is particularly high.
  • the applicant has thus studied several routes of chemical synthesis and several types of bio vectors improving the specificity of the product.
  • the applicant has thus sought biovectors with high specificity, including biovectors known in the therapeutic field, preferably having an affinity at least micro molar, especially nano molar, but not yet used in the diagnostic field.
  • biovectors with each other or through the chelate (s) of the product:
  • the biovectors are coupled together by a chemical linker group, at least one bio-vector being coupled to at least one chelate;
  • the compound comprises a chelate qualified as central and carrying several biovectors via appropriate linkers
  • the biovector is coupled to a chelate coupled itself to several chelates connected to each other by appropriate linkers.
  • the applicant has also studied an assembly between the biovector (s) and the chelate (s) so that access to the target is not impeded despite the presence of the chelate (s):
  • the chelate is spaced from the biovector (s) by a linker of sufficient size and a chemical structure such that the recognition of the biovector (s) by the target is not impaired for biovectors of a sufficient size
  • the biovector comprises on the one hand a recognition part of the biological target not directly connected to the chelate, and on the other hand at least one part of structure whose connection (direct or by a linker) with one or more chelates does not interfere with the specific recognition.
  • the structure of the chelate is defined so that it appears as invisible or transparent in biological environment vis-à-vis the biovector.
  • chelates are particularly useful when the biovector must reach a recognition site difficult to access such as a catalytic site of an enzyme, or for biovectors whose coupling with known chelates poses a problem of specificity or recognition by their biological target (in particular small bio-vectors and / or having difficulties of access to a biological zone).
  • This transparent character can be obtained by the use of suitable chemical groups including hydrophilic groups or on the contrary lipophilic masking the chelate.
  • the chelate has at least one masking portion of the chelate in vivo.
  • a central bio-vector connected to several chelates a central chelate connected to several identical or different bio-vectors a first set [biovector carrying chelates (s)] coupled through a hydrophobic or hydrophilic linker to a second set [biovector carrying chelates (s)], for example (Ch) 2 -Bl-Linker-B2 (Ch) 2 with Ch representing identical or different chelates and B1 and B2 representing biovectors identical or different several biovectors forming a sort of ring in interaction with gallium a set Bl- (Linker carrying Ch) - B2 - Ch
  • the applicant has also studied compounds that can be used for PET imaging of Ga68 and also comprising the bio-vector and the chelate.
  • a chemical structure conferring on it useful diagnostic properties according to a logic for example described in WO2005 / 082425 page 60-67, in particular polymers (polysaccharides, poly amino acids, hydrophilic polymers of the PEG type for example), systems liposome-type encapsulation, lipid transport systems and / or release of the diagnostic compound such as liposomes, micelles (which allow passage through the lymphatic system instead of the circulatory system), nanoemulsions.
  • the applicant has also studied several routes of chemical synthesis and several types of chelates to activate the product at the targeting site, according to a function described as intelligent or smart.
  • the product When the product is close to its target in vivo, it undergoes a structure modification such that the affinity of the biovector vis-à-vis its target is improved.
  • improved affinity it is meant that the bio-vector has a better recognition and / or that its duration of interaction with its target is increased.
  • the product undergoes a conformational change and / or a cleavage for example enzymatic resulting in a better exposure of the binding site of the biovector vis-à-vis its target.
  • the origin of said structural modification can be locally especially related to the pH, to the oxidation-reduction potential, etc.
  • the bio-vector may for example be a substrate or an inhibitor of an enzyme.
  • compounds are sought whose biovector is coupled directly to at least one gallium, without the use of chelate, the recognition of the biovector not being altered by the interaction between the biovector and the gallium atom (s).
  • biovector is coupled directly to at least one gallium, without the use of chelate, the recognition of the biovector not being altered by the interaction between the biovector and the gallium atom (s).
  • the biovector comprises two sites, including a target recognition site and an interaction site with gallium, this second site forming a sort of box around the gallium.
  • the bio-vector comprises several sites, each site being at the same time a recognition site and an interaction site with gallium, each site forming a kind of box around the gallium. Where appropriate, these two recognition sites are different biovectors targeting identical or different targets. It is also possible to use compounds comprising, in addition to the chelate and the targeting biovector part, a transport part capable of conveying the targeting biovector to a zone of interest.
  • the area of interest will be a biological territory of the brain made accessible to the compound by a transporter capable of passing the blood-brain barrier (BBB).
  • BBB blood-brain barrier
  • the applicant has studied the use of biovectors known for their high specificity for a biological target associated with a pathological zone, but whose coupling with the isotopes commonly used in nuclear medicine, in particular with Fl 8, is chemically difficult and / or poses stability problems of the biovector complex-F18 synthesized.
  • the applicant has thus studied the use of bio vectors known for their specificity (typically at least 10 " 9 to 10 " 12 M), and whose coupling with gallium (via the chelate) is much easier. and / or faster and / or provides a more stable compound than with F18. This also allows more time for the practitioner in the clinical use of the product.
  • the applicant has also studied the use of gallium instead of Fl 8, for biovectors whose specificity of recognition of their target (especially between a normal zone and a pathological or pathological risk zone) is high enough to obtain a good contrast. in the image and therefore to meet the diagnostic need, even if the resolution in PET imaging with gallium is lower than with Fl 8.
  • the Applicant has particularly studied the use of gallium for diagnostic indication myocardial perfusion in PET imaging, possibly in combination with a therapeutic treatment, by selecting biovectors among the many biovectors used or usable in this indication.
  • the applicant has also studied diagnostic PET imaging products incorporating Ga68 for monitoring the efficacy of a therapeutic product, the biovector of the diagnostic compound being identical to or different from the biovector of the therapeutic product, the two products being coadministered simultaneously or delayed. It is also possible to use mixed compounds comprising a therapeutic part and a diagnostic part, possibly separating at the site of action of the mixed compound.
  • the applicant has also investigated imaging methods more specifically for PET imaging of Ga68, in particular apparatus, sequences, signal processing methods, methods of acquisition, transfer and compilation of data, adapted to the particularities (half-life ...) of the Ga68.
  • Physiological imaging with the PET imaging product of the Ga68 is optionally combined with an anatomical reading on the scanner with possibly contrast product for X-ray scanning.
  • a PET product can be coadministered simultaneously or deferred. Ga68 and another contrast product.
  • the applicant has thus studied the possibility of administering several products, almost simultaneous or, on the contrary, delayed by a few hours, for PET imaging, each product providing relevant diagnostic information, for example an Fl 8 labeled product and a labeled product. at the Ga68.
  • the applicant has also investigated the possibilities of combining the results obtained on the same patient by combining the imaging modalities using products labeled with Ga68, for example PET-CT or PET MRI.
  • the chelate and / or the chelate / biovector compound may be stable only 1 at 3 o'clock (the time of product preparation and patient imaging).
  • the applicant has investigated compounds comprising bio vectors whose kinetics of biodistribution is such that the gallium is not disintegrated before reaching its biological target, these compounds reaching their target in the patient in less than two to three hours.
  • biovectors used in therapy and / or in diagnostic imaging: proteins, glycoproteins, lipoproteins, polypeptides, peptides, peptidomimetics, dyes, sugars, oligosaccharides, neuromediators, and generally any peptide ligand or not known to those skilled in the art as capable of recognizing at least one biological target such as in particular receptors, enzymes, without the coupling with the chelate undesirably altering the biological activity of the target.
  • biovectors the applicant was interested in any biovector
  • the choice of the biovector can be made according to its structure and / or according to its desired use in imaging, such as the marking of a biological mechanism liable to be altered and resulting, for example, in a modified level of expression.
  • of the target of the biovector compared to the non-pathological state cellular receptors, cellular metabolism, intra- or extracellular transport, informing molecules and / or effector or cell activators.
  • bio-vectors capable of targeting a ligand associated with (directly or indirectly intervening and / or overexpressed in) a pathological process.
  • Angiogenesis inhibitors in particular those tested in clinical trials or already marketed, in particular: angiogenesis inhibitors involving FGFR or VEGFR receptors such as SU101, SU5416, SU6668, ZD4190, PTK787, ZK225846, azacycle compounds ( WO00244156, WO02059110);
  • inhibitors of angiogenesis involving MMPs such as BB25-16 (marimastat), AG3340 (prinomastat), solimastat, BAY12-9566, BMS275291, metastat, neovastat;
  • angiogenesis inhibitors involving integrins such as SM256, SG545, adhesion molecules blocking EC-ECM (such as EMD 121-974, or vitaxine);
  • drugs with a more indirect antiangiogenesis mechanism of action such as carboxiamidotriazole, TNP470, squalamine, ZDO101; inhibitors described in WO99 / 40947, highly selective monoclonal antibodies for KDR receptor binding, somatostatin analogs
  • Bio vectors capable of targeting receptors CD36, EPAS-I, ARNT, NHE3, Tie-1, KDR, FIt-I, Tek, neuropilin-1, endoglin, pleientropin, endosialin, AxL, alPi, a2ssl , a4P1, a5pl, eph B4 (ephrin), laminin A receptor, neutrophilin 65 receptor, leptin receptor OB-RP, chemokine receptor CXCR-4 (and other receptors cited in WO99 / 40947), LHRH, bombesin / GRP, receptors gastrin, VIP, CCK.
  • GPIIb / IIIa receptor inhibitors chosen from: (1) the Fab fragment of a GPIIb / IIIa monoclonal antibody, Abciximab (ReoPro TM), (2) intravenously injected small peptide and peptidomimetic molecules such as eptifibatide (Integrilin TM) and tirofiban (Aggrastat TM). Being reminded that the possible choice of an antibody will have to take into account the duration of reaching its target.
  • fibrinogen receptor antagonist ligands EP425212
  • Ilb / IIIa receptor ligand peptides fibrinogen ligands
  • fibrinogen ligands thrombin ligands
  • peptides capable of targeting atheromatous plaque platelets, fibrin, hirudin-based peptides, guanine-based derivatives targeting the Ilb / IIIa receptor.
  • biovectors or biologically active fragments of biovectors known to those skilled in the art as drugs, anti-thrombotic action, anti platelet aggregation, antiatherosclerotic, antirestenotic, anticoagulant.
  • biovectors or biologically active fragments of biovectors targeting ccv ⁇ 3, described in association with DOTA in patent US6537520 selected from the following: mitomycin, tretinoin, ribomustine, gemcitabine, vincristine, etoposide, cladribine, mitobronitol, methotrexate, doxorubicin , carboquone, pentostatin, nitracrine, zinostatin, cetrorelix, letrozole, raltitrexed, daunorubicin, fadrozole, fotemustine, thymalfasin, sobuzoxane, nedaplatin, cytarabine, bicalutamide, vinorelbine, vesnarinone, aminoglutethimide, amsacrine, proglumide, elliptinium acetate, ketanserin, doxifluridine, and
  • biovectors targeting particular types of cancers for example, peptides targeting the ST receptor associated with colorectal cancer, or the tachykinin receptor.
  • biovectors using phosphine compounds 11) biovectors using phosphine compounds. 11) targeting bio-vectors of P-selectin, E-selectin (e.g. the 8 amino acid peptide described by Morikawa et al, 1996, 951).
  • any peptide obtained by targeting technologies such as phage display, optionally modified by non-natural amino acids (http // chemlibrary.bri.nrc.ca), for example peptides from phage display libraries: RGD, NGR , CRRETAWAC, KGD, RGD-4C, XXXY * XXX, RPLPP, APPLPPR.
  • Hormonal receptor ligands including hormones and steroids.
  • biovectors for targeting peptide receptors overexpressed in tumors LHRH receptors, bombesin / GRP, VIP receptors , CCK receptors, tachykinin receptors for example
  • the somatostatin or bombesin analogues peptides derived from possibly glycosylated octreotide peptides, VIP peptides, alpha-MSH, CCK-B peptides peptides chosen from: cyclic peptides RGD, fibrin-alpha chain, CSVTCR, tuftsin, fMLF, YIGSR (receptor: laminin)
  • biovectors used for smart products 23) biovectors used for smart products. 24) markers of myocardial viability (for example tetrofosmin and hexakis2-2-methoxypropylisonitrile).
  • neurotransmitter receptor ligands D, 5HT, Ach, GABA, NA receptors.
  • oligonucleotides oligonucleotides.
  • biovectors already used for SPECT or PET cited in: WO03 / 018640, WO03 / 020701, WO03 / 078569, US2003 / 0152513, WO03 / 086475, WO2005 / 002293, US20050048000, WO2004 / 069365, WO2005 / 012335, WO2005 / 044312, WO2005 / 042033, WO2003 / 013346, WO2005 / 023314, WO2005 / 019247, WO2005 / 049096, WO2005 / 049095, WO2005 / 044313, WO2005 / 042033, US2004 / 0210041, US2005 / 201943, WO2005 / 082889.
  • GLUT targeting bio vectors GLUT transporters (GLUT1 glucose receptors and others) which are already known to be coupled to chelates complexed with lanthanides such as Gd3 +.
  • L includes substituted or unsubstituted or substituted saturated or unsubstituted straight or branched alkyl chains, peptides, polyethylene glycols and polyoxyethylenes. These include:
  • L will for example have a molecular weight between 300 and 2000 g / mol, especially between 300 and 1000 g / mol.
  • P1 and P2 are thus coupling groups of the linker with on the one hand the chelate and on the other hand the bio-vector.
  • Groups capable of reacting especially with amino groups include:
  • alkylation compounds alpha-haloacetyl compounds, N-maleemide derivatives, aryl compounds (nitrohaloaromatic compounds for example), aldehydes and ketones capable of forming Schiff bases, epoxide derivatives such as epichlorohydrin, triazine derivatives containing chlorine highly reactive with nucleophiles, aziridines, esters of squaric acid, alpha ethers. -halo alky the.
  • acylation compounds isocyanates and isothiocyanates, sulfonyl chlorides, esters such as nitrophenyl esters or N-hydroxysuccinimidyl esters, acid anhydrides, acylazides, azlactones, imidoesters.
  • Groups capable of reacting with carboxyl groups include compounds diazo (diazoacetate esters, diazoacetamides), compounds modifying carboxylic acids (carbodiimides for example), derivatives isoxazolium (nitrophenylchloroformate, carbonyldiimidazoles ...), quinoline derivatives.
  • Groups capable of reacting with guanidinyl groups include dione compounds such as phenylenediglyoxal, diazonium salts.
  • - W selected from O, S, NH, NHCO, CONH, CO, COO, OCO, NHCSNH, NHCONH, SO 2 , (OCH 2 CH 2 ) S , (CH 2 CH 2 O) 8. , (OCH 2 CH 2 CH 2 V (CH 2 CH 2 CH 2 O) 1 ;
  • Z is selected from the group: O-substituted aryl, C 3 -C 10 cycloalkyl substituted with O to 3 R 10 , 5-10 membered heterocycle system containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, S, O and substituted with 0 to 3 ri 0;
  • - ru is independently selected from: H, aryl substituted with O to 1 R 12, 5-10 membered heterocyclic ring comprising 1-4 heteroatoms selected from N, S, O and substituted with O to 1 12 r, C3-C10 substituted with 0 to 12 , polyalkylene glycol substituted with 0 to 12 , carbohydrate substituted with 0 to 12 .
  • - r 12 is a bond with the chelate; with k chosen from 0, 1, 2; h selected from 0, 1, 2; h 'selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5; h "selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5; g selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; g 'selected from 0, 1, 2; , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; g '' selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, Is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; s "selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.10; t selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10.
  • Cyclic region (divalent cycloalkyls, divalent heterocycles) Polyalkylenes, polyalkylenes glycols
  • the choice of links can be done in particular to control the load, lipophilicity, hydrophilicity of the product depending on the desired diagnostic indication, to optimize biological targeting, biodistribution.
  • in vivo biodegradable linkers PEG linkers or mini-PEG linkers may be used.
  • the invention particularly relates to compounds comprising a linker such that the compound prepared has an efficacy equivalent to that of the compounds exemplified in detail in the present application, the activity being measured using appropriate techniques in vitro, in vivo.
  • a chelate of the following general formula may be used:
  • M-M1-M2 form a pyridine ring or Ml and M2 are absent and M is a bond or M is NR and Ml and M2 represent a hydrogen atom or methyl with R is independently selected from CH 2 CO 2 - or H or CHX-CO 2 -, with at least one R being CHXCO 2 - and X being LB; and in particular a linear chelate selected from: EDTA, diethylenetriaminopentaacetic acid DTPA, N- [2- [bis (carboxymethyl) amino] -3- (4-ethoxyphenyl) propyl] -N- [2- [bis (carboxymethyl) amino] ethyl] -L-glycine (EOB-DTPA), N, N-bis [2- [bis (carboxymethyl) amino] ethyl] -L-glutamic acid (DTPA-GLU), N, N-bis [2- [bis (carboxymethyl) amino] ethyl] -L-ly
  • a chelate from: DOTA gadofluorins, DO3A, HPDO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA-NHS, M4DOTA, M4DO3A, PCTA and their 2-benzyl-DOTA derivatives, alpha- (2-phenethyl) 1,4, 7,10 tetraazacyclododecane-1-acetic-4,7,10-tris (methylacetic) acid, 2-benzyl-cyclohexyldiethylenetriaminepentaacetic acid, 2-benzyl-6-methyl-DTPA, 6.6 "-bis [N, N, N", N " tetra (carboxymethyl) aminomethyl) -4'- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2,2 ', 6', 2 "-terpyridine, N, N'-bis- (pyridoxal-5-phosphate) ethylenediamine-N , N'-diacetic acid (DPDP) and ethylene
  • the chelate or chelates forming the signal entity can meet the formula of WOO 1/60416.
  • the compounds DTPA, DOTA, NOTE, DO3A, and derivatives may be used, in particular:
  • X a group capable of coordinating a metal cation, preferably O-, OH, NH 2 , OPO 3 -, NHR with R an aliphatic chain.
  • chelates described in Inorg. Chim. Acta (1995), 75-82 (TACN-TM (1,77-tris (2-mercaptoethyl) -1,4,7-triazacyclononane), Bioconj Chem (2002), 1140-1145 (tripod trithiolate chelate), and generally any chelate capable of forming a sufficiently stable cage around Ga, especially any aliphatic, macrocyclic or linear amine, aminated macrocycle with tertiary amines.
  • the applicant was particularly interested in chelates capable of complexing gallium and having at least one function of coupling the chelate to at least one bio-vector.
  • complexes will be used such that the log K is of the order of 20 to 40, especially 25 to 35.
  • a carrier macrocycle will be used, in addition to the 3 negatively charged acid functions coupled to Ga 3+. of at least one Ga 3+ protecting group.
  • protective group is meant a group capable of protecting or improving the coordination of Ga 3+ with the functions of the chelate (COOH functions for example).
  • chelates with a fairly complex structure intended to protect the Ga 3+ , for example by assembling linear or macrocyclic chelates.
  • log K the gallium III-transferrin complex
  • Chelates with one or more non-biovector functions coupled with at least one group to improve biovector recognition for its target have also been studied; for example, a group decreasing renal clearance, a group interacting with a target near the biological target (for example, this group stabilizes the structure of the biovector recognition site), a group modifying the pH, the charge or other physico-chemical parameters such as hydrophilicity or lipophilicity, so as to improve the affinity of the biovector for its target and / or to increase the modification of the bio vector if it is a substrate for an enzyme or a intra or extra cellular effector.
  • nanoparticles comprising gallium chelates and a specific target bio-vector, for example for the targeting of nanoparticle integrins coated with a Ga68 chelate and biovector cover; in particular, superparamagnetic particles of iron oxides of the type (USPIO and SPIO), and quantum dots compounds, whose surface is adapted for this coverage of the chelate and the biovector.
  • gallium-labeled vector compounds comprise, on the one hand, at least one gallium labeled vectorized compound, each vectorized compound comprising at least one biovector coupled to at least one Ga68 complexing chelate, and on the other hand at least one additive making it possible to stabilize the vectorized compound.
  • the formulation administered to the patient comprises for this purpose as stabilizing additive an excess of chelate capable of complexing the free Ga68.
  • the excess chelate may be the same as the chelate of the vectorized compound, or a different chelate provided it is suitable for the complexation of free Ga68.
  • the chelate of the vectorized compound will be a macrocyclic chelate particularly advantageous for gallium chemistry, while the excess chelate in the formulation will be a linear chelate simpler to manufacture.
  • the formulation comprises a compound according to the invention (ie a Ga68 gallium metal complex of formula Ch-LB or Ch-Lp-Bq) and a non-complexed linear or macrcyclic Ch chelate, advantageously present at a concentration of 0.01 to 10 ⁇ m, advantageously from 10 to 10 ⁇ m.
  • a compound according to the invention ie a Ga68 gallium metal complex of formula Ch-LB or Ch-Lp-Bq
  • a non-complexed linear or macrcyclic Ch chelate advantageously present at a concentration of 0.01 to 10 ⁇ m, advantageously from 10 to 10 ⁇ m.
  • the formulation may also be an ionic formulation, in particular of calcium.
  • the calcium can advantageously bind to the excess free chelate that may be present in the formulation or in the body of the patient.
  • the general principle is to respond to a particular technical problem resulting from the use of Ga68 for the preparation of the vectorized compounds, in particular because of the desire to prepare a compound rapidly which may not allow an optimal purification or stabilization of the product.
  • Such a formulation will, for example, make it possible to overcome the existence of by-products or excess reagents such as amines and acids.
  • biovectors and chelates such that their coupling with gallium is sufficiently efficient and fast.
  • WO2004 / 089425 discloses a microwave process for improved synthesis and purity of the product which incorporates the biovector and the Ga68-coupled chelate.
  • the Applicant has examined the use of biovectors that may be sensitive to microwave treatment.
  • a screening method consists of testing the stability of biovectors of diagnostic interest following a microwave treatment.
  • the applicant was thus particularly interested in processes (thermal, physico-chemical, chemical ...) and devices, possibly already used or usable in nuclear medicine for other isotopes than gallium, and whose adaptation is appropriate in the case of Ga68 to solve these problems.
  • the Ga68 is obtained by degradation of the Ge68 whose lifespan is 270 days.
  • the Ge68 generators are based on the use of a matrix that absorbs the Ge68, the Ga68 being elected.
  • a Ga68 concentration step is necessary because the eluted volume is too dilute; the applicant has studied means for concentrating the eluate and / or for reducing the volume of the eluate, in particular by improving the matrix used.
  • the applicant has also studied the means for purifying the eluate of its impurities (Ti + in particular) likely to hinder the coupling with the chelate, and automate the concentration / purification step for example using chromatography columns , using an integrated device or output of the generator.
  • the Ga68 can be coupled to the chelate, the complex formed being intended to be coupled to the biovector portion.
  • the chelate has been previously coupled to the biovector so that this coupling reaction does not alter the stability of the chelate with gallium.
  • the preparation of the product comprises a step of removing excess gallium which has not been complexed by the product.
  • the Ga68 solution is made less acidic to facilitate coupling with the chelate.
  • any type of activation method such as ultrasonic and clay processes can be used.
  • the applicant was able to obtain stable compounds and complexing Ga68 as described in detail later with rapid heating of about 80 0 C for
  • the Applicant has also studied the use of suitable chelates for a chelate coupling process and bio vector under conditions that are not optimal but sufficient for the desired reading.
  • the coupling method comprises heating at a lower temperature than the optimum temperature, but sufficient for efficient PET reading.
  • Ga68 is very fast and does not require a physical and / or chemical treatment altering the bio vector. This is intended to select very interesting chelates on this process criterion (speed of coupling), provided that their gallium complexation is sufficient for use in PET imaging of Ga68.
  • the duration of exposure of the patient being much shorter than with radionuclides of long life such as technicium or indium, the dose of product with gallium injected can be significantly higher than with these radionuclides.
  • the applicant has thus studied compounds effective at a radioactivity dose of the order of 1 to 1000 Curie / mol, in particular 1 to 10, 1 to 100, or even more than about 2000 to 3000 Curie / mol. It will also be possible to make several series of measurements, for example at a dose of radioactivity of the order of 0.1 to 1000 Curie / mol per measurement, in the same imaging session of the patient.
  • the radioactivity of the product is for example between 100 and 1000 MBq / nmol.
  • a kit comprising the gallium ligand, ie the chelate, to be coupled to the biovector or already coupled to the biovector is used.
  • the radiopharmacist adds to this gallium ligand the sterile solution of gallium output from the generator.
  • the ligand biologicalvector coupled to the chelate
  • the ligand which is dissolved (for example with sterile water and a buffer such as sodium acetate), which is added by the radiopharmacist to the gallium solution.
  • ligand solution whose desired parameters (stability, reactivity with gallium, sterility 9) are suitable for the complexation of gallium.
  • desired parameters for ligands with low water solubility constraints with risk of precipitation, suitable DMSO and excipients can be used.
  • the generator With regard to the generator itself, it is sought devices improving the miniaturization and sterility as described in WO2005 / 084168, for example with collection of the gallium solution output of the generator in a vacuum pre-sterilized packaging, the packaging filled with the Ga68 solution is then used with the administration kit comprising the ligand. In particular, it seeks to ensure sterility of the generator throughout its life, which is close to that of Germanium, so about a year. Suitable generators may also be of the type Ti 44 / SC44. Automated and preferably sterile systems including, for example:
  • Ga68 generator producing a solution of Ga68, and if necessary concentration means, means for sterilizing the Ga68 solution, means for collecting the sterile Ga68 solution
  • this part comprises a solution of stabilizing additives (pH, excess chelate, protecting groups, etc.) and heating / cooling means;
  • the preparation method preferably includes an aspect of radioprotection of persons, which is obtained for example by the use of suitable conditioning devices and / or injection (syringes for example).
  • PET imaging with Ga68 it will also be possible to couple PET imaging with Ga68 to certain specific MRI imaging modalities.
  • the combination of PET (or PET CT with PET for functional imaging and CT CT for anatomical imaging) and MRI allows to combine the very high sensitivity of PET (but with a resolution lower than the 'MRI') at the very high resolution of MRI (but with a lower sensitivity than PET).
  • at least one contrast medium for PET preferably with Ga68, which can detect all the tumor areas and metastases, and at least one product, can be administered simultaneously or at a later time.
  • Automated methods will be particularly advantageous for such an imaging combination, for optimizing the administration, reading and image analysis, possibly using automatic injectors for contrast products.
  • PET automatically zoom to one or more areas of interest identified with the PET, with or without injection of contrast medium.
  • the invention thus also relates to an imaging method comprising: a) the administration of at least one Ga68 contrast product making it possible to detect, by PET imaging, at least one zone of diagnostic interest b) the administration of less a contrast agent for MRI or X-ray scanner, intended specifically to analyze the area (s) of diagnostic interest detected in (a).
  • an RX or MRI contrast agent is effective in a diagnostic indication
  • the diagnosis can be refined using a Ga68 product.
  • the invention thus also relates to an imaging method comprising: a) the administration of at least one contrast agent for MRI or scanner RX capable of performing a first analysis of an area of diagnostic interest b) l administering at least one radiolabeled Ga68 contrast product for performing a second analysis of the area of diagnostic interest or a zone wider than the area of interest
  • MRI contrast product As an MRI contrast product, it will also be possible to use a non-vectorized blood pool agent (BPA) product to accurately analyze tumor areas thanks to the high resolution.
  • BPA blood pool agent
  • compounds of the superparamagnetic particle type USPIO in particular, and in particular all those indicated in the application WO2004058275 and the application WO2005046563 (pages 5 to 9), and in particular comprising an oxide core of iron coated with dextran or any derivative of dextran.
  • CT-CT contrast product it is possible to use radioisotopes for CT, known iodine products such as a monomer, an ionic or nonionic dimer, a mixture of a monomer and a nonionic dimer.
  • a diagnostic composition comprising at least one detectable gallium contrast agent PET as described in the application will be prepared. and at least one detectable MRI contrast agent or at least one CT-detectable contrast agent.
  • a superparamagnetic product of the USPIO type and a product usable for X-rays, such as an ionic or non-ionic monomer or dimer, will be used in combination.
  • an agent capable of increasing the accessibility to the tumor of a contrast product in particular Ga68, and / or the duration of passage of the product of contrast in the tumor.
  • agents can act, for example, by increasing the vascular permeability in the tumor zone (peripheral and / or intra-tumoral), so as to make the contrast medium penetrate more deeply into the tumor, or by reducing the pressure of the interstitial fluids in the tumor zone. tumor (the contrast medium has more time to enter the tumor).
  • so-called stealth agents are used which are able to act very rapidly on these mechanisms and are rapidly removed from their zones of action, which allows both an improvement of the diagnosis and a non-toxicity.
  • Tumor PET imaging can also be coupled with diffusion or perfusion imaging that investigates differences in diffusion or infusion of compounds or diffusion of water in diseased / healthy areas, possibly involving contrast PET or MRI. For example, the following steps will be taken: - possible first measurement on CT or MRI, before injection of contrast medium
  • an automatic injector which is capable of integrating the results of the analysis of the data of a preliminary measurement carried out with or without contrast medium and optimize the flow rate and the dose of contrast medium.
  • a PET / MRI or PET / CT or PET / CT / IRM installation will be used, including: - a PET module capable of making PET measurements, if necessary, an IRM module capable of making MRI measurements if necessary a module CT capable of making CT measurements - an analysis module comprising, on the one hand, a module for receiving the data of the signal emitted by the measurement module (PET, MRI, RX scanner, etc.) following a measurement with or without contrast medium, and on the other hand a data processing module capable of converting this data into a control signal of one or more injectors by giving them instructions concerning the contrast medium delivery parameters. or more injectors comprising a module for receiving the instructions of the analysis module, and an injection module controlled by the receiving module and connected to the patient to administer the dose of contrast medium adapted.
  • a PET module capable of making PET measurements
  • an IRM module capable of making MRI measurements if necessary
  • a module CT capable of making CT measurements
  • an analysis module comprising, on the one hand, a
  • the analysis can be done, for example, with regard to behavioral models of the contrast products as a function of the category of product used, and where appropriate using confidence indices associated with calculated parametric maps. This data is for example compared to an internal database of the facility using the results obtained by a clinical data compilation software.
  • the invention thus relates to an automated system comprising a device for preparing an injectable solution of gallium contrast medium, a portion of administration of the administration of said solution, and, if appropriate, control means of this administration according to biological data or patient imaging data.
  • the invention also relates to a medical imaging facility (and the associated imaging method) comprising:
  • an imaging device capable of performing measurements of imaging parameters with or without injection of contrast medium
  • a device for injecting contrast product connected to the patient, the device possibly being an automatic syringe or pocket injector
  • the device is of PET / CT, PET / MRI or PET / CT / MRI type.
  • an IMR measurement is carried out and / or at the CT scanner using an appropriate contrast medium, and then a PET measurement with the gallium product.
  • biovector a pharmacologically active molecule, in particular a peptide.
  • Linker selected from: (CH 2 ) n , (CH 2 ) n -CO-, PEG
  • M-M1-M2 form a pyridine ring or Ml and M2 are absent and M is a bond or M is NR and Ml and M2 represent a hydrogen atom or methyl with R is independently selected from CH 2 CO 2 - or H or CHX-CO 2 -, with at least one R being CHXCO 2 - and X being LB; especially the complexes of formulas:
  • B is a biovector for targeting a biological target associated with a pathology, in particular chosen from enzymes (metalloproteases, COX, tyrosine kinase), cell receptors VEGF, KDR, CXC, LHRH, GPIIb / IIIa, bombesin / GRP , gastrin, VIP, CCK, GLUT, folate.
  • enzymes metaloproteases, COX, tyrosine kinase
  • L is a linker chosen from: a) P1-1-P2, with P1 and P2 identical or different chosen from O, S, NH, CO 2 , -NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO 2 NH-, NHSO 2 -, and 1 represents an alkyl (advantageously C 1 -C 10 ), alkoxyalkyl (advantageously C 1 -C 10 ), polyalkoxyalkylene, alkyl interrupted by one or more squarate or by one or more aryls, advantageously phenyl, alkenyl ( preferably C 1 -C 6), alkynyl (preferably Ci-C 6) alkyl interrupted by one or more groups chosen from -NH-, -O-, -CO-, -NH (CO) -, - (CO ) NH-, -O (CO) -, or - (OC) O-;
  • alkyl group advantageously C 1 -C 10
  • alkyl group any alkyl group preferably of 1 to 10 carbon atoms, linear or branched, in particular, methyl, ethyl, n -propyl, iso- propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • it is a methyl group.
  • alkenyl group advantageously C 2 -C 6
  • alkenyl group is intended to mean any alkenyl group advantageously of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the vinyl group.
  • alkynyl group advantageously C 2 -C 6
  • alkynyl group advantageously C 2 -C 6
  • alkoxy group advantageously C 1 -C 10
  • aryl group means one or more aromatic rings having 5 to 8 carbon atoms, which may be contiguous or fused, optionally substituted with halogen atoms, alkyl groups as defined above or the nitro group.
  • the aryl groups may be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl.
  • it is a phenyl group.
  • heteroaryl group is intended to mean any hydrocarbon aromatic group of 3 to 9 atoms containing one or more heteroatoms, such as, for example, nitrogen or oxygen sulfur atoms, and capable of bearing one or more substituents, such as, for example, a C 1 -C 7 alkyl group as defined above, a C 2 -C 7 alkenyl group as defined above, or a halogen.
  • heteroaryl groups are furyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl groups.
  • Polyalkoxyalkylene is understood to mean a polyalkoxy (C 2 -C 3 ) alkylene (ie polyoxyethylenes and polyoxypropylenes), in particular polyethylene glycol PEG and its monoethers and C 1 to C 3 monoesters, with a molecular mass of preferably from 1000 to 2000.
  • the expression "pharmacologically active molecule associated with a pathology" especially any biovector capable of specifically recognizing a biological target whose expression is modified in a pathological zone by report to the non-pathological state, which includes all the biovectors cited in the application.
  • (L - B) represents CH 2 --CH 2 - CONH - Biovector or CH 2 - CH 2 - NHCO - Biovector, the biovectors B being identical or different from each other.
  • the compounds according to the invention comprise at least one group capable of modifying the hydrophilicity or biodistribution of the compounds, or of masking the chelate so as not to alter the recognition of the biological target.
  • this or these groups are advantageously grafted in place of a biovector B, for example of the compound:
  • PART I Examples of macrocyclic chelates and biovectors coupled with chelates.
  • Example 1 DOTA skeleton chelate
  • Step 1 Benzyl ester of 5- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -2- (1H-octahydroxy-1-vinyl-ventanoic acid
  • HBr 55 g of cyclen base (320 mmol) are dissolved in 550 mL of CH 3 CN, to which are added dropwise 119.8 g of bromo derivative (2-Bromo-5- (l, 3-dioxo-l, 3-dihydro- isoindol-2-yl) -pentanoic acid benzyl ester, 288 mmol) dissolved in 550 mL of
  • Step 2 5- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -2-benzyl acid benzyl ester
  • Step 3 5-Amino-2- (4,7,10-tris-carboxymethyl) -1,4,7-tetraaza-cyclododec acid
  • Step 4 5-Amino-2- (4,7,10-tris-carboxymethyl-1,4,7,10 tetraaza-cyclododec-1-yl) -yentanoic acid gallium complex
  • Step 5 5- (2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -2- (4,7,1-O-tris-carboxymethyl-1,4,7-tris-carboxymethyl) gallium complex 1 Otetraaza-cyclododec-1-yl) pentanoic
  • Step 1 Coupling of peptides # 1, 2, 3, 4, 5 or 6 of the squarate derivative
  • the compound obtained in Step 5 of Example 14 (lOO ⁇ g, 1.53 10 -7 mol) was dissolved in 15 ⁇ l of aqueous solution of Na 2 CO 3 pH 9.4.
  • the protected peptide (1.6 ⁇ 10 -7 mol) is introduced while maintaining the pH at 9.4 by addition of Na 2 CO 3 . If the peptide is not soluble in water some microdroplets of DMF are added until complete dissolution. After 48 hours of reaction at ambient temperature, the medium is precipitated in an ethanol / ethyl ether mixture. The precipitate is filtered and then dried.
  • Step 2 deprotection
  • step 1 The compound obtained in step 1 is dissolved in a mixture of 10 .mu.l of TFA / TIS / H2O in the proportions 90/5/5.
  • the medium is stirred for 5 hours at ambient temperature and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • the residue is taken up in ethyl ether and the precipitate is filtered and dried.
  • the product is then purified by preparative HPLC on a Symmetry® column with an eluent consisting of water / TFA PH 3 / CH 3 CN
  • a solution containing 0.10 mmol of ammonia in 20 ⁇ l of water is prepared.
  • the pH is adjusted to 6 with HCl.
  • 1.8 mg of 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadec-1 (15), 11,13-triene-3,6 gallium complex of gallium complex are added to the above solution.
  • 9-tri (-glutaric) 0.2 mg of HOBT, 2.5 mg of EDCI and 15 ⁇ l of dioxane.
  • the pH is adjusted to 6. After 24 hours, the reaction medium is concentrated to about 7 ml.
  • the reaction medium is precipitated in 70 ⁇ L of ethanol + 20 ⁇ L of ether.
  • the solid is filtered and then purified by chromatography on silanized silica RP2 eluting with water. 1.2 mg of product is obtained.
  • a solution containing 0.26 mg of 3-amino-propane-1,2-diol in 6 ⁇ l of water is prepared.
  • the pH is adjusted to 6 with HCl.
  • 0.5 mg of 2- [4,7-bis (1,4-dicarboxy-butyl) -1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl) gallium complex are added to the preceding solution.
  • the pH is adjusted again before adding 0.071 mg of sulfo-NHS and 0.062 mg of EDCI
  • the pH is controlled and adjusted to 6 with 2N NaOH
  • the reaction medium is concentrated to about 2ml then precipitated in 10ml of ethanol.
  • the solid is filtered, washed with ethanol and diethyl ether and then purified on silanized silica RP2 with elution with water only. 0.2 mg of product is obtained.
  • aminoalcohol chains of this example 3b are an example of hydrophilic groups which can improve the hydrophilicity and, where appropriate, the masking of the chelate described in the application.
  • This compound is prepared according to the following synthesis scheme starting from commercial triaza-1,4,7-cyclononane according to the procedures described in Example 1.
  • Example 6 The compound obtained in the preceding example is coupled according to the procedure described in step 1 of Example 2 to a series of peptides whose sequence is given in Example 2. The deprotection is carried out according to the method described in step 2 of example 2.
  • Example 6
  • Step 1 Diethyl ester of 2- (3,6,9,15-tetraaza-bicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15), 11,13-trien-3-yl) -pentanedioic acid
  • Step 2 2- (6,9-Bis-ethoxycarbonylmethyl) -3,6,9,15-tetraaza-bicylate-9.3.1 -pentadecanoyl (15X11.13-trien-3-yl) -pentanedioic acid diethyl ester
  • Step 4 Gallium complex of 2- (6,9-Bis-carboxymethyl-3,6,9,15-tetraaza-bicyclo [9.3.1 lventadeca-1 (15), 11,13-triethylene 3-yl) -ventanedioigue
  • EXAMPLE 7 The compound obtained in the preceding example is coupled according to the procedure described in Example 2 to a series of peptides whose sequence is given in Example 2. The deprotection is carried out according to the method described in Step 2 of Example 2.
  • Example 8 (4,7-O-Tris-tert-butoxycarbonylmethyl-17A-tetraaza-cyclododec-1-yl) -acetic acid
  • Step 1
  • Solvent A formic acid 0.05%
  • Solvent B CH 3 CN (+ formic acid 0.04%)
  • Solvent A 0.05% formic acid
  • Example 9 The compound obtained in Example 8 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2 according to the following procedure.
  • Step 1 Coupling Peptides Nos. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 to the compound of Example 8 0.4 g of the compound obtained in Example 8 (0.7 mmol), 144 mg of DCC (0) 7 mmol) and 80 mg of NHS (0.7 mmol) are stirred in 10 ml of CH 2 Cl 2 for 20 min at RT. 20 ml of a solution of protected peptide (0.7 mmol) and triethylamine (1.4 mmol) in DMSO are added to the preactivated ester. After 30 minutes, the reaction medium is precipitated in 450 ml of ethyl ether. The precipitate is filtered and dried.
  • Step 2 The deprotection is carried out according to the method described in step 2 of example 2.
  • step 2 The compound obtained in step 2 (0.041 mmol) is dissolved in 1 ml of acetate buffer
  • Example 8 The compound obtained in Example 8 is coupled to a series of folic acid derivatives
  • derivative No. 9 The synthesis of derivative No. 9 is carried out from derivative 8 which is condensed in the linker whose structure is as follows.
  • this linker is synthesized in 4 steps from 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanediamine monoBoc (compound a) of Example 15 in the specific patent). Step 1 :
  • Step 1 and 2 corresponding to the coupling of the folic acid derivatives No. 7, 8 or 9 on the acid derivative of Example 8 and the deprotection are carried out according to the same procedure as that described in Example 9 Step 3: 0.041 mmol complexation of the compound obtained in step 2 are dissolved in 1 ml of water. Anhydrous gallium chloride (0.041 mmol) is added, and the reaction medium is heated at 80 ° C. for 10 min. The reaction medium is concentrated.
  • linker-biovector set on a single carboxylic function has been described in detail. Similarly, using appropriate protections / deprotections, several linker-biovector sets are coupled to the chelate, advantageously 3 or 4 sets (one set per carboxylic function).
  • Example 11 4- (4-Isothiocvanato-phenyl) -2- (4,7-O-Tris-tert-butoxycarbonylmethyl-1, 4,7,1-tetraaza-cyclododec-1-yl) butyric acid tert-butyl ester
  • Step 1 Same as Example 8 Step 2:
  • Example 11 The compound obtained in Example 11 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2 according to the following procedure.
  • Step 1 Addition of Peptides Nos. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 to the derivative of Example 11 1.2 g (1.5 mmol) of the compound obtained in Example 11 are solubilized in 30 ml of DMSO. The protected peptide (1.5 mmol) and 3 mmol of triethylamine are stirred for 24 hours. The reaction medium is then precipitated in 500 ml of diethyl ether.
  • Step 2 and 3 Deprotection and complexation are performed as in Example 9 (step 2 and 3).
  • Example 11 The compound of Example 11 was coupled to a series of folic acid derivatives whose structures are described in Example 10.
  • the steps 1 and 2 corresponding to the coupling and deprotection steps are conducted in the same manner.
  • procedure described in Example 12 step 1 and 2).
  • the complexation is carried out under the same conditions as in step 3 of Example 10.
  • Example 14 r4,7-Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-10- (4-Isothiocvanato-benzyl) -1,4,7-tetraaza-cyclododec-1-yl) -acetic acid tert-butyl ester
  • Step 1 Same as Example 8 Step 2:
  • Example 14 The compound obtained in Example 14 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2 according to the same procedure as that described in Example 12.
  • Example 14 The compound of Example 14 was coupled to a series of folic acid derivatives whose structures are described in Example 10 according to the same procedure as in Example 13.
  • Example 17 5- (2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino) -2,7,7,0-tris-tert-butoxycarbonylmethyl-1, 4.7.1 Otetraaza-cyclododec-1-yl) -pentanoic acid ter-butyl ester
  • Step 1 Same as Example 8 Step 2:
  • Example 17 The compound obtained in Example 17 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2.
  • Step 2 same procedure as that described in Example 2.
  • Step 3 The complexation is carried out according to the same procedure as in step 3 of Example 9.
  • Example 17 The compound of Example 17 was coupled to a series of folic acid derivatives whose structures are described in Example 10.
  • Step 2 same procedure as that described in Example 2.
  • Step 3 The complexation is carried out according to the same procedure as in step 3 of Example 10.
  • Step 1 Same as Example 8 Step 2:
  • Example 20 The compound obtained in Example 20 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2 according to the same procedure as that described in Example 9.
  • Example 23 The compound obtained in Example 23 is coupled to a series of peptides whose sequences are given in Example 2 according to the same procedure as that described in Example 9. The products obtained are identical to those of the example 7.
  • Step 3 and 4 same procedure as in step 3 and 4 of Example 17
  • Step 1 Coupling scaffolds on the compound obtained in step 3 of Example 17. 5 mmol of scaffold, DCC Ig (5 mmol) and 0.6 g of NHS (5 mmol) are stirred in 50 ml of CH 2 Cl 2 for 20 min at RT. 20 ml of a solution of the compound obtained in step 3 of Example 17 (5 mmol) and triethylamine (5 mmol) in DMSO are added to the preactivated ester. After 30 minutes, the reaction medium is precipitated in 600 ml of ethyl ether. The precipitate is filtered and dried. Step 2 and 3: deprotection and complexation step same procedure as steps 2 and 3 of Example 9

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Abstract

L'invention concerne des composés comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplée à une partie de signal capable de complexer le Gallium. L'invention concerne aussi des procédés d'obtention de ces composés, et des procédés de screening capables de sélectionner de tels composés pour leur synthèse chimique et leurs utilisations diagnostiques, notamment en imagerie PET, PET/IRM, PET CT.

Description

TITRE : Composés comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplée à une partie de signal capable de complexer le Gallium
L'invention concerne des composés comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplée à une partie de signal capable de complexer le Gallium. L'invention concerne aussi des procédés d'obtention de ces composés, et des procédés de screening capables de sélectionner de tels composés pour leur synthèse chimique et leurs utilisations diagnostiques.
On connaît déjà des composés désignés composés spécifiques vectorisés destinés à l'imagerie moléculaire en médecine nucléaire.
On connaît ainsi de nombreux composés comprenant un biovecteur couplé à un radionucléide. Selon la nature du biovecteur et du radionucléide, le biovecteur est couplé au radionucléide soit directement, soit par l'intermédiaire d'un chélate qui complexe le radionucléide. Selon le spectre de dégradation des radionucléides, on peut les utiliser pour une imagerie PET ou pour une imagerie SPECT. L'imagerie PET (émission de positrons donnant lieu à une émission de photons détectés par un scanner PET) utilisant le radionucléide Fl 8 est particulièrement utilisée pour le suivi métabolique de zones tumorales en utilisant le FDG (fluorodéoxyglucose). Un inconvénient majeur de l'utilisation des isotopes courants tels que le Fl 8 en PET est la nécessité d'un cyclotron producteur de l'isotope, et cela en général à proximité du site d'administration du produit au patient compte tenu de la durée de vie des isotopes, ce qui pose des problèmes de coût et de logistique importants. De nombreux composés utilisant le technicium et l'indium ont été décrits pour leur utilisation en imagerie SPECT (émission de photons, avec utilisation de radionucléides émettant une énergie de l'ordre de 100 à 200 keV notamment). Le SPECT présente toutefois une plus faible résolution spatiale que le PET et peut impliquer une visualisation du patient 2 à 3 jours après l'administration du produit du fait de la durée de vie de certains isotopes tels que ITnI 11.
Le choix entre le PET et le SPECT est notamment fonction de l'indication diagnostique, Le demandeur s'est particulièrement intéressé à l'utilisation en imagerie PET du Gallium Ga 68 car cet isotope est produit, non pas par un cyclotron, mais par un générateur (Germanium Ge68 / Gallium Ga68), appareil beaucoup moins complexe et coûteux que le cyclotron. Des composés spécifiques utilisant le Ga68 ont été décrits, notamment le Ga68/S3N (agent chélatant tetradentate aminé trithiolate), le DOTATOC (DOTA-DPhel-Tyr3- octréotide, le biovecteur étant un analogue de la somatostatine). Il est rappelé que du fait de l'état d'oxydation 3+ du Ga 68, celui-ci est typiquement couplé à différents chélates dont notamment des dérivés du DOTA, DTPA, NOTA. Deux procédés de préparation sont possibles :
- le biovecteur est couplé au chélate puis le composé formé est complexé avec le Ga68 produit par le générateur
- le chélate est complexé avec le Ga68 produit par le générateur, puis le complexe formé est couplé au biovecteur. La durée de vie du Ga68 est de 68 minutes, ce qui rend son utilisation possible en PET clinique, mais requiert comme pour le Fl 8 (dont la demi vie est de 121 minutes) une durée de préparation faible du produit incorporant le Ga68, et de préférence inférieure à environ 40 minutes. Un procédé de préparation avec micro-ondes destiné à réduire le temps de préparation de composés avec Ga68 a été décrit dans WO2004/089425.
Le besoin demeure d'obtenir de nouveaux composés utilisant le Ga68 particulièrement efficaces notamment pour certaines indications diagnostiques non couvertes à ce jour avec cet isotope, et dont la préparation est suffisamment rapide et simple pour une utilisation clinique courante et économique.
Le demandeur a réussi à obtenir de nouveaux composés intéressants et l'invention concerne selon un aspect une méthode de sélection de composés efficaces en imagerie PET du gallium Ga68 comprenant :
- la sélection de biovecteurs B ayant une affinité au moins micromolaire, de préférence nanomolaire, à partir d'une base de molécules pharmacologiques actives
- la sélection de chélates Ch ayant avec le gallium 68Ga3+ une constante d'affinité log K d'au moins 10, et de préférence d'au moins 20, d'au moins 25, d'au moins 30 ou d'au moins 35, dans une banque de chélates linéaires ou macrocycliques - le sélection de liens chimiques (linker) L destinés au couplage d'au moins un bio vecteur avec au moins un chélate (désigné Ch dans la demande)
- la synthèse des composés (B-L-Ch)
- la synthèse des composés (B-L-Ch-Ga68) par complexation du composé (B-L-Ch) avec le Ga68
- l'imagerie PET du composé (B-L-Ch-Ga68).
Par l'expression biovecteur issue d'une base de molécules pharmacologiques actives, on entend toute molécule (désignée bio vecteur) ayant une activité connue pour le ciblage d'une zone pathologique et/ou diagnostique d'intérêt, notamment des molécules issues de chimiothèques, et notamment tout biovecteur ou catégorie de biovecteurs cités dans la présente demande.
Selon une réalisation la base ou chimiothèque est une banque de biovecteurs utilisés pour l'imagerie SPECT. Selon une réalisation la base ou chimiothèque est une banque de bio vecteurs utilisés pour l'imagerie PET au Fl 8.
L'invention concerne aussi tout produit vectorisé utilisable en imagerie PET au gallium Ga68, obtenu par le procédé de sélection ci-dessus.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation de composés efficaces en imagerie PET du gallium Ga68 avec ou sans micro-ondes comprenant : la synthèse d'un composé (B-Ch) par couplage d'un biovecteur à un chélate linéaire ou macrocyclique la complexation du composé (B-Ch) avec le gallium Ga68 en moins de 20 minutes. Dans le cas du procédé sans micro-ondes, le rendement sera avantageusement supérieur à 30% et la pureté supérieure à 50%
L'invention concerne aussi des composés destinés à l'imagerie PET au gallium 68 comprenant un biovecteur B et un chélate Ch capable de complexer le Ga68, avantageusement lié par un linker L, le chélate comportant au moins une partie de masquage du chélate in vivo, notamment un groupe hydrophile. Avantageusement cette partie de masquage est choisie de manière à ne pas altérer l'affinité du biovecteur avec sa cible biologique. L'invention concerne aussi des composés destinés à l'imagerie PET au gallium 68 comprenant un biovecteur B et un chélate Ch capable de complexer le Ga68, avantageusement lié par un linker L, le chélate comportant en outre une partie de reconnaissance d'une cible biologique améliorant la biodistribution du composé, ladite partie de reconnaissance étant différente du biovecteur. Avantageusement, la présente invention concerne
Le demandeur a ciblé plusieurs axes d'amélioration majeurs.
Selon un aspect, le demandeur a étudié des produits dont le chélate complexant le Gallium n'altère pas la spécificité de la reconnaissance de la cible biologique par le bio vecteur du produit. Le demandeur a ainsi étudié plusieurs voies de synthèse chimique et plusieurs types de chélates n'altérant pas cette reconnaissance.
Selon un autre aspect, le demandeur a étudié des produits dont la spécificité de ciblage est particulièrement élevée. Le demandeur a ainsi étudié plusieurs voies de synthèse chimique et plusieurs types de bio vecteurs améliorant la spécificité du produit. Le demandeur a ainsi recherché des biovecteurs à forte spécificité, notamment des biovecteurs connus du domaine thérapeutique, ayant de préférence une affinité au moins micro molaire, notamment nano molaire, mais non encore utilisés dans le domaine diagnostique. Le demandeur a aussi étudié les possibilités d'association de plusieurs biovecteurs, entre eux ou par l'intermédiaire du ou des chélates du produit :
-les biovecteurs sont couplés entre eux par un groupe de liaison chimique (linker), au moins un bio vecteur étant couplé à au moins un chélate
- le composé comprend un chélate qualifié de central et porteur de plusieurs biovecteurs par l'intermédiaire de linkers appropriés
- le cas échéant le biovecteur est couplé à un chélate couplé lui-même à plusieurs chélates reliés entre eux par des linker appropriés.
Le demandeur a par ailleurs étudié un assemblage entre le ou les biovecteurs et le ou les chélates de manière à ce que l'accès à la cible ne soit pas gêné malgré la présence du ou des chélates :
- le chélate est espacé du ou des biovecteurs par un linker d'une taille suffisante et d'une structure chimique telles que la reconnaissance du ou des biovecteurs par la cible n'est pas altérée - pour des biovecteurs d'une taille suffisante, le biovecteur comprend d'une part une partie de reconnaissance de la cible biologique non reliée directement au chélate, et d'autre part au moins une partie de structure dont la liaison (directe ou par un linker) avec un ou plusieurs chélates n'interfère pas sur la reconnaissance spécifique. - la structure du chélate est définie de manière à ce qu'il apparaisse comme invisible ou transparent en milieu biologique vis-à-vis du biovecteur. Ces chélates sont notamment utiles lorsque le biovecteur doit atteindre un site de reconnaissance difficile d'accès tels qu'un site catalytique d'une enzyme, ou pour des biovecteurs dont le couplage avec des chélates connus pose un problème de spécificité ou de reconnaissance par leur cible biologique (notamment bio vecteurs de petite taille et/ou ayant des difficultés d'accès à une zone biologique). Ce caractère transparent peut être obtenu par l'utilisation de groupes chimiques appropriés notamment des groupes hydrophiles ou au contraire lipophiles masquant le chélate. Dans ce cas le chélate comporte au moins une partie de masquage du chélate in vivo.
Parmi les associations biovecteurs/chélates, on peut citer notamment : un bio vecteur central relié à plusieurs chélates un chélate central relié à plusieurs bio vecteurs identiques ou différents un premier ensemble [biovecteur porteur de chélates(s)] couplé par l'intermédiaire d'un linker hydrophobe ou hydrophile à un second ensemble [biovecteur porteur de chélates(s)] , s'écrivant par exemple (Ch)2- Bl - Linker - B2 (Ch)2 avec Ch représentant des chélates identiques ou différents et Bl et B2 représentant des biovecteurs identiques ou différents plusieurs biovecteurs formant une sorte de couronne en interaction avec le gallium un ensemble Bl- (Linker porteur de Ch) - B2 - Ch
Pour ces associations on utilisera avantageusement les chélates notamment cités page 18-19, notamment de US 6 440 956 et US 5 919 432. Le demandeur a aussi étudié des composés utilisables en imagerie PET du Ga68 et comprenant en plus du bio vecteur et du chélate une structure chimique lui conférant des propriétés diagnostiques utiles, selon une logique par exemple décrite dans WO2005/082425 page 60-67, notamment des polymères (polysaccharides, poly acides aminés, polymères hydrophiles de type PEG par exemple), des systèmes d'encapsulation de type liposomes, des systèmes lipidiques de transport et/ou de libération du composé de diagnostique tels que des liposomes, des micelles (qui permettent un passage dans le système lymphatique au lieu du système circulatoire), des nanoémulsions. Le demandeur a aussi étudié plusieurs voies de synthèse chimique et plusieurs types de chélates permettant d'activer le produit sur le site de ciblage, selon un fonctionnement qualifié de intelligent ou smart. Lorsque le produit est à proximité de sa cible in vivo, il subit une modification de structure telle que l'affinité du biovecteur vis-à-vis de sa cible est améliorée. Par affinité améliorée, on entend que le bio vecteur a une meilleure reconnaissance et/ou que sa durée d'interaction avec sa cible est augmentée. Par exemple, le produit subit une modification de conformation et/ou un clivage par exemple enzymatique entraînant une meilleure exposition du site de liaison du biovecteur vis-à-vis de sa cible. L'origine de ladite modification de structure peut être localement notamment liée au pH, au potentiel d'oxydo-réduction ... . Le bio vecteur peut par exemple être un substrat ou un inhibiteur d'une enzyme.
Selon un autre aspect, on cherche des composés dont le biovecteur est couplé directement à au moins un gallium, sans utilisation de chélate, la reconnaissance du biovecteur n'étant pas altérée par l'interaction entre le biovecteur et le ou les atomes de gallium. Différents cas sont possibles, par exemple :
- le biovecteur comprend deux sites, dont un site de reconnaissance de la cible et un site d'interaction avec le gallium, ce second site formant une sorte de loge autour du gallium.
- le bio vecteur comprend plusieurs sites, chaque site étant à la fois un site de reconnaissance et un site d'interaction avec le gallium, chaque site formant une sorte de loge autour du gallium. Le cas échéant ces deux sites de reconnaissance sont des biovecteurs différents ciblant des cibles identiques ou différentes. On peut aussi utiliser des composés comprenant, en plus du chélate et de la partie biovecteur de ciblage, une partie de transport capable de véhiculer le biovecteur de ciblage jusqu'à une zone d'intérêt. Par exemple la zone d'intérêt sera un territoire biologique du cerveau rendu accessible au composé grâce à un transporteur capable de passer la barrière hémato encéphalique (BHE). On aura par exemples les associations suivantes : (Ch)-X-Ll-Y ; X-(Ch)-Y ; X-Ll-(Ch)-L2-Y , avec : X un bio vecteur de ciblage, Y une partie de transport, Ll et L2 des linkers le cas échéant biodégradables.
Selon un autre aspect, le demandeur a étudié l'utilisation de biovecteurs connus pour leur forte spécificité pour une cible biologique associée à une zone pathologique, mais dont le couplage avec les isotopes couramment utilisés en médecine nucléaire, notamment avec le Fl 8, est chimiquement difficile et/ou pose des problèmes de stabilité du complexe biovecteur-F18 synthétisé. Le demandeur a ainsi étudié l'utilisation de bio vecteurs reconnus pour leur spécificité (typiquement d'au moins 10" 9 à 10"12 M), et dont le couplage avec le gallium (par l'intermédaire du chélate) est nettement plus facile et/ou plus rapide et/ou fournit un composé plus stable qu'avec le F 18. Ceci permet aussi de laisser davantage de temps au praticien dans l'utilisation clinique du produit. Les difficultés de couplage du Fl 8 (Kryptofix R, réaction d'échange avec le mésylate ou le trifate, utilisation de Fl 8 anhydre, F18-F2, F18XeF2, Fl 8 DAST ...) sont rappelés dans l'art antérieur, par exemple dans WO2005/082425. Le demandeur a étudié en particulier l'utilisation du gallium au lieu du Fl 8 pour des indications diagnostiques (à l'aide de biovecteurs appropriés) requérant la forte résolution spatiale du PET (2 à 3 fois supérieures à celle SPECT), notamment en oncologie (diagnostique précoce des cancers, bilan d'extension, suivi de thérapies), neurologie, cardiologie, infectiologie. On ciblera notamment la détection de zones tumorales de l'ordre de 5 mm, la détection de tumeurs primaires et de nodules métastatiques.
Le demandeur a aussi étudié l'utilisation du gallium au lieu du Fl 8, pour des biovecteurs dont la spécificité de reconnaissance de leur cible (notamment entre une zone normale et une zone pathologique ou à risque pathologique) est assez élevée pour obtenir un bon contraste dans l'image et donc pour répondre au besoin diagnostique, même si la résolution en imagerie PET avec le gallium est moins élevée qu'avec le Fl 8.
Le demandeur a particulièrement étudié l'utilisation du gallium pour l'indication diagnostique perfusion myocardique en imagerie PET, éventuellement en combinaison avec un traitement thérapeutique, en sélectionnant les biovecteurs prometteurs parmi la liste des nombreux biovecteurs utilisés ou utilisables dans cette indication.
Le demandeur a aussi étudié des produits diagnostiques en imagerie PET incorporant du Ga68 pour le suivi de l'efficacité d'un produit thérapeutique, le biovecteur du composé de diagnostique étant identique ou différent du biovecteur du produit thérapeutique, les deux produits étant coadministrés simultanément ou en différé. On peut aussi utiliser des composés mixtes comprenant une partie thérapeutique et une partie diagnostique, se séparant éventuellement sur le site d'action du composé mixte. Le demandeur a aussi étudié des méthodes d'imagerie plus spécialement destinées à l'imagerie PET du Ga68, en particulier des appareillages, des séquences, des méthodes de traitement du signal, des méthodes d'acquisition, de transfert et de compilation de données, adaptées aux particularités (demie- vie ...) du Ga68. L'imagerie physiologique à l'aide du produit en imagerie PET du Ga68 est le cas échéant combinée à une lecture anatomique au scanner avec éventuellement produit de contraste pour scanner aux rayons X. On peut coadministrer de manière simultanée ou en différé un produit PET au Ga68 et un autre produit de contraste. Le demandeur a ainsi étudié des possibilités d'administration de plusieurs produits, presque simultanée ou au contraire différée de quelques heures, pour une imagerie en PET, chaque produit apportant une information diagnostique pertinente, par exemple un produit marqué au Fl 8 et un produit marqué au Ga68. Le demandeur a aussi étudié les possibilités de combiner les résultats obtenus sur un même patient en combinant les modalités d'imagerie en utilisant des produits marqués au Ga68, par exemple en PET-CT ou en PET IRM.
Le demandeur s'est intéressé également à des composés comprenant un biovecteur utilisé en imagerie SPECT avec le technicium ou l'indium par exemple, mais qu'il serait intéressant d'utiliser en imagerie PET avec le Gallium, compte tenu de l'efficacité de la reconnaissance spécifique connue de ces biovecteurs. Le choix de tels composés est permis par le fait que la chimie est assez proche entre le gallium et ces éléments. Par exemple de tels composés comprennent un biovecteur couplé à un chélate complexant le gallium au lieu de l'indium, avec comme avantage une obtention rapide des résultats alors que l'utilisation de l'indium nécessitait une visualisation du patient 2 à 3 jours après l'administration du produit. En outre le demandeur a étudié l'utilisation de biovecteurs connus pour leur utilisation dans certaines indications connues en SPECT compte tenu du radionucléide utilisé jusqu'à présent (technicium notamment), dans d'autres indications diagnostiques en imagerie PET grâce à l'utilisation du Ga68 au lieu du radionucléide utilisé jusqu'à présent.
En outre, contrairement à l'utilisation de l'indium qui nécessite un chélate/et ou un bio vecteur stable au moins 2 à 3 jours, avec le gallium le chélate et/ou le composé chélate/biovecteur peut n'être stable que 1 à 3 heures (le temps de la préparation du produit et de l'imagerie du patient). Le demandeur a en particulier étudié des composés comprenant des bio vecteurs dont la cinétique de biodistribution est telle que le gallium ne soit pas désintégré avant d'atteindre sa cible biologique, ces composés atteignant leur cible chez le patient en moins de deux à trois heures.
Parmi les biovecteurs utilisés en SPECT, le demandeur a notamment étudié des améliorations mises au point pour le SPECT et susceptibles d'être utiles pour le PET du gallium. On peut citer notamment : le couplage avec des dérivés quinoline et quinolinine (WO2005/079886) le couplage avec des dérivés de ciblage mitochondrial avec un ciblage et une rétention suffisantes dans le myocarde (dérivés de roténone dans WO2003/086476, dérivés inhibiteurs de MC 1 du US2005/0191238) le couplage avec des dérivés pyridyle et imidazolyle (WO 2003/077727) le couplage avec des dérivés benzodiazépines (WO00/61195) pour le ciblage de GPIIbIIa (thrombus) avec des chélates porteur de groupes sulfure le couplage avec des dérivés porteurs de fonctions phosphine porteurs de groupes hydroxy, polyhydroxy, carboxy ou polycarboxy (WO01/77122) pour améliorer la biodistribution notamment de biovecteurs ciblant des intégrines l'utilisation d'agents de protection contre l'oxydation (WO01/00637) l'utilisation d'agents stabilisants (agents radioprotecteurs et antimicrobiens de WO02/053192) - l'utilisation de dérivés Cardiolite et Myoview.
Pour le choix de bio vecteurs appropriés, le demandeur s'est intéressé tout particulièrement aux grandes familles de biovecteurs utilisés en thérapeutique et/ou en imagerie de diagnostique : protéines, glycoprotéines, lipoprotéines, polypeptides, peptides, peptidomimétiques, colorants, sucres, oligosaccharides, neuromédiateurs, et de manière générale tout ligand peptidique ou non connu de l'homme du métier comme capable de reconnaître au moins une cible biologique telle que notamment des récepteurs, des enzymes, sans que le couplage avec le chélate n'altère de manière non souhaitée l'activité biologique de la cible. Pour le choix des bio vecteurs, le demandeur s'est intéressé à tout biovecteur
- connu de l'art antérieur et utilisable en imagerie
- connu de l'art antérieur, non décrit pour l'imagerie, mais qui peut l'être compte tenu de sa reconnaissance spécifique d'au moins une cible biologique indicatrice d'un état ou d'un risque d'état pathologique
Le choix du biovecteur peut être réalisé en fonction de sa structure et/ou en fonction de son utilisation souhaitée en imagerie, telle que le marquage d'un mécanisme biologique susceptible d'être altéré et se traduisant par exemple par un niveau d'expression modifié de la cible du biovecteur par rapport à l'état non pathologique : récepteurs cellulaires, métabolisme cellulaire, transport intra ou extracellulaire, molécules informatrices et/ou activatrices d'effecteurs ou de cellule.
A titre d'exemples on citera les bio vecteurs suivants, cités notamment dans WO2004/112839 capables de cibler un ligand associé à (intervenant directement ou indirectement et/ou surexprimés dans) un processus pathologique. 1) Les biovecteurs décrits dans les documents WO01/97850 (ciblant des récepteurs VEGF et angiopoiétine), US6372194 (polymère tel que polyhystidine), WO2001/9188 (polypeptide ciblant la fibrine), WO01/77145 (peptide de ciblage d'intégrines), WO0226776 (ligand de ciblage d'intégrine αvβ3), WO99/40947 (ligands ciblant par exemple le récepteur KDR/Flk-1 dont R-X-K-X-H et R-X-K-X- H, ou les récepteurs Tie-1 e 2), WO02062810 (glycosides de sialyl Lewis), WO02/40060 (antioxydants tels que l'acide ascorbique), US6524554 (ciblage de la tuftsine), WO02/094873 (ciblage de récepteurs à protéine G GPCR en particulier la cholécystokinine), US6489333 (association antagoniste d'intégrine et mime de la guanidine), US6511648 (quinolone ciblant αvβ3 ou 5), US2002/0106325, WOO 1/97861 (benzodiazépines et analogues ciblant des intégrines), WOO 1/98294 (imidazoles et analogues), WOO 1/60416 (inhibiteurs de MMP, notamment des hydroxamates), WO02/081497 (peptides de ciblage d'αvβ3 tels que RGDWXE), WOO 1/10450 (peptides RGD), US6261535 (anticorps ou fragments d'anticorps (FGF, TGFb, GV39, GV97, ELAM, VCAM, inductible par TNF ou IL), US5707605 (molécule de ciblage modifiée par interaction avec sa cible), WO 02/28441 (agents de ciblage de dépôts amyloïdes), WO02/056670 (peptides clivés cathepsines), US6410695 (mitoxantrone ou quinone), US6391280 (polypeptides ciblant des cellules épithéliales), US6491893 (GCSF), US2002/0128553, WO02/054088, WO02/32292, WO02/38546, WO20036059, US6534038, WO99/54317 (inhibiteurs de cystéines protéases), WO0177102, EPl 121377, Pharmacological Reviews (52,n°2, 179 ; facteurs de croissance PDGF, EGF, FGF, ...), Topics in Current Chemistry (222, W.Krause, Springer), Bioorganic & Médicinal Chemistry (11, 2003, 1319-1341 ; dérivés tétrahydrobenzazépinones ciblant ccvβ3).
2) Les inhibiteurs d'angiogenèse, notamment ceux testés en essais cliniques ou déjà commercialisés, notamment : -les inhibiteurs d'angiogenèse impliquant des récepteurs FGFR ou VEGFR tels que SUlOl, SU5416, SU6668, ZD4190, PTK787, ZK225846, des composés azacycles (WO00244156, WO02059110) ;
- les inhibiteurs d'angiogenèse impliquant des MMP tels que le BB25-16 (marimastat), le AG3340 (prinomastat), le solimastat, le BAY12-9566, le BMS275291, le metastat, le neovastat ;
- les inhibiteurs d'angiogenèse impliquant des intégrines tels que le SM256, le SG545, des molécules d'adhésion bloquant le EC-ECM (tels que le EMD 121-974, ou la vitaxine) ;
- des médicaments à mécanisme d'action antiangiogenèse plus indirect tels que le carboxiamidotriazole, le TNP470, la squalamine, le ZDOlOl ; les inhibiteurs décrits dans le document WO99/40947, les anticorps monoclonaux très sélectifs pour la liaison au récepteur KDR, les analogues de la somatostatine
(WO94/00489), les peptides de liaison à la sélectine (WO94/05269), des facteurs de croissance (VEGF, EGF, PDGF, TNF, MCSF, interleukines); des biovecteurs de ciblage de VEGF décrits dans Nuclear Medicine Communications ,1999, 20 ; les peptides inhibiteurs du document WO02/066512.
- des dérivés de folates des agents de ciblage de la maladie d'Alzheimer - des exopolysaccharides
3) Des bio vecteurs capables de cibler des récepteurs : CD36, EPAS-I, ARNT, NHE3, Tie-1, 1/KDR, FIt-I, Tek, neuropiline-1, endogline, pléientropine, endosialine, AxL, alPi, a2ssl, a4Pl, a5pl, eph B4 (éphrine), récepteur laminine A, récepteur neutrophiline 65, récepteur leptine OB-RP, récepteur chimiokine CXCR-4 (et autres récepteurs cités dans le document WO99/40947), LHRH, bombésine/GRP, récepteurs gastrine, VIP, CCK.
4) Des biovecteurs de type inhibiteurs de tyrosine kinase. 5) Les inhibiteurs du récepteur GPIIb/IIIa connus choisis parmi : (1) le fragment fab d'un anticorps monoclonal du récepteur GPIIb/IIIa, Abciximab (ReoPro™) , (2) les petites molécules peptidiques et peptidomimétiques injectées en intraveineuse telles que l'eptifibatide (Integrilin™) et le tirofiban (Aggrastat™). Etant rappelé que le choix éventuel d'un anticorps devra prendre en compte la durée d'atteinte de sa cible.
6) Des ligands antagonistes de récepteurs au fibrinogène (EP425212), des peptides ligands de récepteurs Ilb/IIIa, des ligands du fibrinogène, des ligands de la thrombine, des peptides capables de cibler la plaque d'athérome, les plaquettes, la fibrine, des peptides à base d'hirudine, des dérivés à base de guanine ciblant le récepteur Ilb/IIIa.
7) D'autres biovecteurs ou fragments biologiquement actifs de biovecteurs connus de l'homme du métier comme médicaments, à action anti-thrombotique, anti agrégation plaquettaire, antiathérosclérotique, antiresténotique, anticoagulante.
8) D'autres biovecteurs ou fragments biologiquement actifs de biovecteurs ciblant ccvβ3, décrits en association avec des DOTA dans le brevet US6537520, choisis parmi les suivants : mitomycine, tretinoine, ribomustine, gemcitabine, vincristine, etoposide, cladribine, mitobronitol, methotrexate, doxorubicine, carboquone, pentostatine, nitracrine, zinostatine, cetrorelix, letrozole, raltitrexed, daunorubicine, fadrozole, fotemustine, thymalfasin, sobuzoxane, nedaplatin, cytarabine, bicalutamide, vinorelbine, vesnarinone, aminoglutethimide, amsacrine, proglumide, elliptinium acétate, ketanserin, doxifluridine, etretinate, isotretinoine, streptozocine, nimustine, vindesine, fiutamide, drogenil, butocin, carmofur, razoxane, sizofilan, carbop latine, mitolactol, tegafur, ifosfamide, prednimustine, picibanil, levamisole, teniposide, improsulfan, enocitabine, lisuride, oxymetholone, tamoxifen, progestérone, mepitiostane, epitiostanol, formestane, interferon-alpha, interferon-2 alpha, interferon-beta, interferon-gamma, colony stimulating factor-1, colony stimulating factor-2, denileukin diftitox, interleukin-2, leutinizing hormone releasing factor.
9) certains biovecteurs ciblant des types particuliers de cancers, par exemple des peptides ciblant le récepteur ST associé au cancer colo-rectal, ou le récepteur tachykinine.
10) des biovecteurs utilisant des composés de type phosphines. 11) des bio vecteurs de ciblage de P-sélectine, E-sélectine (par exemple le peptide de 8 acides aminés décrit par Morikawa et al, 1996, 951).
12) l'annexine V ou des biovecteurs ciblant les processus apoptotiques.
13) tout peptide obtenu par des technologies de ciblage telles que le phage display, modifié éventuellement par des acides aminés non naturels (http//chemlibrary.bri.nrc.ca), par exemple des peptides issus de banques phage display : RGD, NGR, CRRETAWAC, KGD, RGD-4C, XXXY*XXX, RPLPP, APPLPPR.
14) d'autres bio vecteurs peptidiques connus de ciblage de plaques d'athérome cités notamment dans le document WO2003/014145. 15) des vitamines (folates notamment).
16) des ligands de récepteurs hormonaux dont les hormones et les stéroïdes.
17) des biovecteurs ciblant des récepteurs opioïdes.
18) des bio vecteurs ciblant des récepteurs TKI, des récepteurs CXCR (1 à 4 notamment). 19) des antagonistes LB4 et VnR.
20) des composés nitriimidazoles et benzylguanidines..
21) des bio vecteurs rappelés dans Topics in Current Chemistry, vo 1.222, 260-274, fundamentals of receptor-based diagnostic metallopharmaceuticals, notamment : des biovecteurs de ciblage de récepteurs peptidiques surexprimés dans les tumeurs (récepteurs LHRH, bombésine/GRP, récepteurs VIP, récepteurs CCK, récepteurs tachykinine par exemple), notamment les analogues de somatostatine ou de bombésine, des peptides dérivés octréotide éventuellement glycosylés, les peptides VIP, les alpha-MSH, les peptides CCK-B des peptides choisis parmi : des peptides cycliques RGD, fibrine-chaîne alpha, CSVTCR, tuftsine, fMLF, YIGSR (récepteur : laminine)
22) des polysaccharides et des dérivés d'osés, des dérivés ciblant Glut.
23) des biovecteurs utilisés pour des produits de type smart. 24) des marqueurs de la viabilité myocardique (par exemple tétrofosmine et hexakis2métoxy-2méthylpropylisonitrile).
25) des traceurs du métabolisme des sucres et des graisses.
26) des ligands de récepteurs de neurotransmetteurs (récepteurs D,5HT,Ach,GABA,NA). 27) des oligonucléotides.
28) des biovecteurs peptidiques du WO03/011115 pages 36 à 43
28) des biovecteurs déjà utilisés pour le SPECT ou le PET, cités dans : WO03/018640, WO03/020701, WO03/078569, US2003/0152513, WO03/086475, WO2005/002293, US20050048000, WO2004/069365, WO2005/012335, WO2005/044312, WO2005/042033, WO2003/013346, WO2005/023314, WO2005/019247, WO2005/049096, WO2005/049095, WO2005/044313, WO2005/042033, US2004/0210041, US2005/201943, WO2005/082889.
29) des bio vecteurs issus des squelettes chimiques désignés scaffolds et décrits dans US2005/026127. 30) des bio vecteurs ciblant GLUT, des transporteurs GLUT (récepteurs glucose GLUTl et autres) qui sont déjà connus pour être couples à des chélates complexés par des lanthanides tels que le Gd3+.
Pour la partie linker du produit, à titre d'exemples on citera les linkers suivants :
1) les acides aminés
2) des liens L capables d'interagir avec au moins un groupe fonctionnel de biovecteur et au moins un groupe fonctionnel du chélate. L inclut notamment des chaînes alkyles substituées ou non, saturées ou non, droites ou ramifiées, des peptides, des polyéthylènes glycoles et des polyoxyéthylènes. On citera notamment :
3) a.l) (CH2)2-phényl-NH , (CH2)3-NH, NH-(CH2)2-NH, NH-(CH2)3-NH, rien ou une simple liaison, (CH2)n, (CH2)n-CO-, -(CH2)nNH-CO- avec n = 2 à 10 , (CH2CH2O)q(CH2)r-CO- , (CH2CH2O)q(CH2)r-NH-CO- avec q = 1-10 et r=2-10, (CH2)n-CONH - , (CH2)n-CONH - PEG, (CH2)n-NH-,
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
, avec n=l à 5 et avantageusement n=4 ou 5, HOOC-
CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-COOH ; HOOC-(CH2)2-CO2-(CH2)2-OCO-(CH2)2- COOH ; HOOC-CH(OH)-CH(OH)-COOH; HOOC-(CH2)n-COOH; NH2-(CH2)n- NH2, avec n=0-20; NH2-(CH2)n-CO2H ; NH2-CH2 - (CH2-O-CH2)n-CO2H avec n=l à 10, des linkers désignés A8 à A32 du document WO 2006/095234, pages 104 et 105. a.2) P1-1-P2, identiques ou différents, Pl et P2 étant choisis parmi O, S, NH, rien, CO2, NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO2NH-, NHSO2-, squarate avec 1 = alkyle, alkoxyalkyle, polyalkoxyalkyle (PEG), alkyle interrompu par un ou plusieurs squarates ou par un ou plusieurs aryles, avantageusement phényles, alcényle, alcynyle, alkyle interrompus par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH-, -O-, -CO-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -0(CO)-, ou -(OC)O-
L aura par exemple un poids moléculaire compris entre 300 et 2000 g/mol, notamment entre 300 et 1000 g/mol. Pl et P2 sont ainsi des groupes de couplage du linker avec d'une part le chélate et d'autre part le bio vecteur.
3) des liens décrits dans le brevet US 6 264 914, capables de réagir avec les groupes fonctionnels (du biovecteur et du chélate) amino, hydroxyle, sulfhydryle, carboxyle, carbonyle, carbohydrates, thioéthers, 2-aminoalcohols, 2-aminothiols, guanidinyle, imidazolyle, phénolique.
Des groupements capables de réagir avec des groupes sulfhydryle incluent les composés alpha-haloacétyle du type X-CH2CO- (où X=Br, Cl ou I), qui peuvent aussi être utilisés pour agir avec des groupes imidazolyle, thioéther, phénol, amino. Des groupements capables de réagir notamment avec des groupes amino incluent :
-des composés d'alkylation : composés alpha-haloacétyle, dérivés N-maleémide, composés aryle (nitrohaloaromatiques par exemple), aldéhydes et cétones capables de formation de bases de Schiff, des dérivés époxydes tels que l'épichlorhydrine, des dérivés de triazines contenant de la chlorine très réactifs vis-à-vis de nucléophiles, des aziridines, des esters de l'acide squarique, des éthers alpha. -halo alky le. -des composés d'acylation : isocyanates et isothiocyanates, des chlorures de sulfonyle, des esters tels que des nitrophénylesters ou des N-hydroxysuccinimidyl esters, des anhydrides d'acide, des acylazides, des azlactones, des imidoesters. Des groupements capables de réagir avec des groupes carboxyle incluent des composés diazo (diazoacétate esters, diazoacétamides), des composés modifiant des acides carboxyliques (carbodiimides par exemple), des dérivés isoxazolium (nitrophenylchloroformate, carbonyldiimidazoles...), des dérivés quinoline. Des groupements capables de réagir avec des groupes guanidinyle incluent des composés diones tels que le phenylènediglyoxal, des sels diazonium.
4) certains liens décrits dans le brevet US 6 537 520 de formule (Cr6r7)g-(W)h-(Cr6ar7a)g.-(Z)k-(W)h.-(Cr8r9)g..-(W)h.-(Cr8ar9a)g^ avec : - g+h+g'+k+h'+g"+h"+gm différent de 0;
- W choisi parmi O, S, NH, NHCO, CONH, CO, COO, OCO, NHCSNH, NHCONH, SO2, (OCH2CH2)S, (CH2CH2O)8., (OCH2CH2CH2V, (CH2CH2CH2O)1 ;
- Z choisi dans le groupe : aryle substitué par O à 3 r10, cycloalkyle en C3-C10 substitué par O à 3 ri 0, système hétérocycle de 5-10 membres contenant 1-4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi N, S, O et substitué par O à 3 ri 0 ;
- r6,r6a, r7, r7a, r8, r8a, r9, r9a indépendamment choisis parmi : H, =0, COOH, SO3H, PO3H, alkyle en C1-C5 substitué par O à 3 r10, aryle substitué par O à 3 r10, benzyle substitué par O à 3 r10, alkoxy en C1-C5 substitué par O à 3 r10, NHCOr11, CONHrn, NHCONHrn, NHrn, ru, et un lien avec le chélate ; - r10 indépendamment choisi parmi : un lien avec le chélate, COOr11, OH, NHrn, SO3H, PO3H, aryle substitué par O à 3 ru, alkyle en C1-C5 substitué par O à 1 r12, alkoxy en C1-C5 substitué par O à 1 r12, et un hétérocycle de 5-10 membres contenant 1-4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi N, S, O et substitué par O à 3 ru;
- ru est indépendamment choisi parmi : H, aryle substitué par O à 1 r12, hétérocycle à 5-10 membres comprenant 1-4 hétéroatomes choisis parmi N, S, O et substitué par O à 1 r12, cycloalkyle en C3-C10 substitué par O à 1 r12, polyalkylène glycol substitué par O à 1 r12, carbohydrate substitué par O à 1 r12.
- r12 est un lien avec le chélate ; - avec k choisi parmi 0, 1, 2; h choisi parmi 0, 1, 2; h' choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5; h" choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5; g choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10; g' choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; g" choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; g'" choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10; s choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10; s' choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10; s" choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10; t choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10.
5) certains liens décrits dans le document WO02/085908, par exemple une chaîne linéaire ou ramifiée de linker choisis parmi : - CR6mR7m-, - (R6m)C=C(R7m)=, -CC-, -C(O)-, -O-, -S-, -SO2-, -N(R3'")-, - (R6"')C=N-, -C(S)-, -P(OO(OR3"')-, -P(O)-(OR3'")O-, avec R'"3 un groupe capable de réagir avec un azote ou un oxygène
Une région cyclique (cycloalkyles divalents, hétérocycles divalents) Des polyalkylènes, polyalkylènes glycols
6) des linkers du document WO03/011115 pages 124-125 notamment
Figure imgf000018_0001
H2N NH2 HNONH
Figure imgf000018_0002
and HNwNH
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Le choix des liens (structure et taille) pourra se faire notamment de manière à contrôler notamment la charge, la lipophilie, l'hydrophilie du produit en fonction de l'indication diagnostique recherchée, pour optimiser le ciblage biologique, la biodistribution. On pourra en particulier utiliser des linkers biodégradables in vivo, des linkers PEG ou mini-PEG. L'invention concerne en particulier les composés comprenant un linker tel que le composé préparé présente une efficacité équivalente à celle des composés exemplifiés en détail dans la présent demande, l'activité étant mesurée à l'aide de techniques appropriées in vitro, in vivo.
Pour la partie chélate du produit, un grand nombre de chélates peuvent être utilisés. On pourra utiliser notamment un chélate de formule général suivante :
Figure imgf000020_0001
avec :
M-M1-M2 forme un noyau pyridine ou Ml et M2 sont absents et M représente une liaison ou M est N-R et Ml et M2 représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle avec R est choisi indépendamment parmi CH2CO2- ou H ou CHX-CO2- , avec au moins un R étant CHXCO2- et X étant L-B ; et en particulier un chélate linéaire choisi parmi : EDTA, DTPA diéthylènetriaminopentaacétique acide, N-[2-[bis(carboxyméthyl)amino]-3-(4- ethoxyphenyl)propyl]-N-[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyle]-L-glycine (EOB- DTPA), N,N-bis[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyle]-L-glutamique acide (DTPA- GLU), N,N-bis[2-[bis(carboxyméthyl)amino]éthyle]-L-lysine (DTPA-LYS), des dérivés mono- ou bis-amide du DTPA, tels que N,N-bis[2- [carboxyméthyl[(méthylcarbamoyl)méthyle]amino]éthyle] glycine (DTPA-BMA), 4- carboxy-5 ,8,11 -tris(carboxyméthyl)- 1 -phenyl-2-oxa-5 ,8,11 -triazatridecan- 13 -o ic acide (BOPTA),
On pourra utiliser notamment un chélate macrocyclique parmi 1,4,7,10- tetraazacyclododecan-l,4,7,10-tetraacetic acide (DOTA), 1,4,7,10- tetraazacyclododecan-l,4,7-triacetic acide (DO3A), 10-(2-hydroxypropyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan-l,4,7-triacetic acide (HPDO3A) 2-methyl-l,4,7,10- tetraazacyclododecan-l,4,7,10-tetraacetic acide (MCTA), ( alpha , alpha ', alpha ", alpha "')-tetramethyl-l,4,7,10-tetraazacyclododecan- 1,4,7,10-tetraacetic acide (DOTMA), 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1]pentadeca-l(15),l l,13-triene-3,6,9- triacetic acide (PCTA).
On pourra aussi utiliser des dérivés dans lesquels un ou plusieurs groupes carboxyliques sont sous forme d'un sel, ester, amide correspondant ; ou un composé correspondant dans lequel un ou plusieurs groupes carboxyliques sont remplacés par un groupe phosphonique et/ou phosphinique tel que 4-carboxy-5,l l- bis(carboxyméthyl)-l-phényl-12-[(phénylméthoxy)méthyl]-8-(phosphonométhyl)-2- oxa-5,8,1 l-triazatridecan-13-oic acide, N,N'-[(phosphonométhylimino)di-2,l- ethanediyl]bis[N-(carboxyméthyl)glycine], N,N'-[(phosphonométhylimino)di-2,l- ethanediyl]bis[N-(phosphonométhyl)glycine], N,N'-[(phosphinométhylimino)di-2,l- ethanediyl]bis[N-(carboxyméthyl)glycine] , 1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7,10- tetrakis[méthylen(méthylphosphonique)]acide, or 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecane- 1 ,4,7, 10-tetrakis[méthylen(méthylphosphinique)]acide. On peut aussi utiliser un chélate parmi : DOTA gadofluorines, DO3A, HPDO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA-NHS, M4DOTA, M4DO3A, PCTA et leurs dérivés 2- benzyl-DOTA,alpha- (2-phenethyl) 1,4,7,10 tetraazacyclododecane-l-acetic-4,7,10- tris (méthylacétique) acide, 2benzyl-cyclohexyldiethylenetriaminepentaacetic acide, 2-benzyl-6methyl-DTPA, 6,6"-bis [N, N, N", N"tétra (carboxyméthyl)aminométhyl)- 4'- (3-amino-4-methoxyphenyl)- 2,2' : 6', 2"-terpyridine, N,N'-bis-(pyridoxal-5- phosphate) éthylènediamine- N, N'-diacétique acide (DPDP) et éthylènedinitrilotétrakis (méthylphosphonic) acide (EDTP).
De manière plus large, le ou les chélates formant l'entité signal pourront répondre à la formule du document WOO 1/60416.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
On pourra utiliser en particulier les composés DTPA, DOTA, NOTA, DO3A, et dérivés, notamment :
Figure imgf000023_0001
avec X un groupe capable de coordiner un cation métallique, de préférence O-, OH, NH2, OPO3-, NHR avec R une chaîne aliphatique.
On pourra en particulier utiliser les chélates désignés P730 du demandeur, en particulier de formule V et VI du document EP661279 (US5919432), notamment
Figure imgf000023_0002
dont la préparation est décrite précisément notamment page 26 à 32, et les chélates à squelette PCTA décrits par le demandeur notamment dans US6440956, que ces chélates ou leurs intermédiaires soient porteurs ou non de chaînes hydrophiles, et en particulier de chaînes aminoalcool courtes ou longues. On citera aussi les chélates rappelés dans WO03/011115 pages 8 à 11 notamment
Figure imgf000024_0001
On pourra aussi utiliser des améliorations des composés suivants déjà mentionnés pour le couplage avec le gallium (HED, IDA (imino diacétique acide), desferroxamine
Figure imgf000025_0001
Desferrioxarrine-B (DFO)
Figure imgf000025_0002
On peut aussi utiliser des chélates décrits dans Inorg. Chim. Acta (1995), 75-82 (TACN-TM (l,4,7-tris(2-mercaptoethyl)-l,4,7-triazacyclononane), Bioconj Chem (2002), 1140-1145 (chélate trithiolate tripode), et de manière générale tout chélate capable de former une cage suffisamment stable autour de Ga , notamment toute aminé aliphatique, macrocyclique ou linéaire, macrocycle aminé avec aminés tertiaires. Le demandeur s'est intéressé tout particulièrement à des chélates capables de complexer le gallium et possédant au moins une fonction de couplage du chélate à au moins un bio vecteur.
Pour le choix des chélates, on pourra utiliser des chélates particulièrement appropriés pour le couplage du gallium, en particulier des chélates dont la valeur du log K est assez élevée (log K = MIV(M)(L) avec M le métal et L le ligand qui est le chélate ou le conjugué [chélate+biovecteur]), et notamment dont la structure permet de former une loge bien protectrice pour le Ga3+. On utilisera en particulier des complexes tels que le log K est de l'ordre de 20 à 40, notamment de 25 à 35. Le cas échéant, on utilisera un macrocycle porteur, en plus des 3 fonctions acides chargées négativement couplées au Ga3+, d'au moins un groupe protecteur du Ga3+. Par groupe protecteur on entend un groupe capable de protéger ou d'améliorer la coordination du Ga3+ avec les fonctions du chélate (fonctions COOH par exemple). Dans la mesure où la quantité de chélate injectée au patient est très faible, on peut utiliser des chélates à structure assez complexe destinée à assurer la protection du Ga3+, par exemple par assemblage de chélates linéaires ou macrocycliques. On choisira en particulier des complexes plus stables que le complexe gallium III - transferrine (log K= 20,3). Mais dans la mesure où la durée de vie du produit est très courte (environ 1 à 2 heures entre le moment de sa synthèse et la lecture au PET), on pourra choisir des chélates dont le log K est nettement plus faible mais suffisant pour la lecture souhaitée, en prenant en compte le cas échéant des données d'interaction Ga68- transferrine.
Les résultats expérimentaux en imagerie PET au Ga68 montrent l'intérêt d'espacer suffisamment la partie chélate de la partie biovecteur. Pour cela, on peut choisir un linker d'assez grande taille. A l'inverse on peut utiliser des biovecteurs de petite taille mais tels que la reconnaissance du biovecteur par sa cible n'est pas altérée de manière gênante. En particulier selon une réalisation on teste la spécificité de reconnaissance avec des linkers comprenant 1 à 5 acides aminés. On a ainsi étudié des complexes (biovecteur-chélate- Ga3+) dont la spécificité pour la cible est meilleure en utilisant le gallium plutôt que le technicium ou l'indium, la différence d'affinité pour la cible étant vraisemblablement due à une différence de conformation du complexe en fonction du radionucléide.
On a aussi étudié des chélates dont une ou plusieurs fonctions non liées au biovecteur sont couplées avec au moins un groupe destiné à améliorer la reconnaissance du biovecteur pour sa cible ; par exemple on utilise un groupe diminuant la clairance rénale, un groupe interagissant avec une cible voisine de la cible biologique (par exemple ce groupe stabilise la structure du site de reconnaissance du biovecteur), un groupe modifiant le pH, la charge ou d'autres paramètres physico-chimiques tels que l'hydrophilie ou la lipophilie, de manière à améliorer l'affinité du biovecteur pour sa cible et/ou à augmenter la modification du bio vecteur s'il s'agit d'un substrat pour une enzyme ou un effecteur intra ou extra cellulaire.
Le demandeur a également étudié des systèmes multivalents du type :
- microémulsions (nanop articules lipidiques) de ciblage spécifique, comprenant des chélates de gallium et un bio vecteur de ciblage spécifique, par exemple pour le ciblage d'intégrines nanoparticules recouvertes d'une couverture de chélate de Ga68 et de biovecteur ; on citera en particulier des particules superparamagnétiques d'oxydes de fer du type (USPIO et SPIO), et des composés quantum dots, dont la surface est adaptée pour cette couverture du chélate et du biovecteur.
Dans la mesure où la préparation du Ga68 dans le générateur s'accompagne de la libération d'impuretés, le demandeur a aussi étudié des composés dont le chélate est capable de complexer le Ga68 mais pas les impuretés résiduelles éventuelles dans la solution de Ga68 sortie du générateur. Le demandeur a par ailleurs étudié des formulations des composés vectorisés marqués au gallium. Ces formulations comprennent d'une part au moins un composé vectorisé marqué au gallium, chaque composé vectorisé comportant au moins un biovecteur couplé à au moins un chélate complexant le Ga68, et d'autre part au moins un additif permettant de stabiliser le composé vectorisé. En particulier, compte tenu de la cinétique et de la stabilité de la complexation du Ga68 par le chélate, il peut arriver que du Ga68 ne soit pas complexé de manière optimale par le chélate du composé chélate-biovecteur-Ga68, d'où un risque de Ga68 libre dans le produit injecté au patient. La formulation administrée au patient comprend à cet effet comme additif de stabilisation un excès de chélate capable de complexer le Ga68 libre. Le chélate en excès peut être le même que le chélate du composé vectorisé, ou un chélate différent à condition qu'il soit approprié pour la complexation du Ga68 libre. Par exemple le chélate du composé vectorisé sera un chélate macrocyclique particulièrement avantageux pour la chimie du gallium, tandis que le chélate en excès dans la formulation sera un chélate linéaire plus simple à fabriquer. Grâce à une telle formulation, on pourra notamment compenser des difficultés de pureté ou de stabilité du produit issues du procédé de préparation rapide retenu. On pourra ainsi utiliser un procédé de couplage du bio vecteur et du chélate du produit, par exemple par chauffage, qui soit rapide (inférieur à 20 minutes par exemple) mais qui entraîne un risque de relative instabilité de la complexation du Ga68 par le chélate, ce risque étant toutefois compensé par l'addition de chélate en excès à ce produit. Ainsi la formulation comprend un composé selon l'invention (c'est à dire un complexe métallique de gallium Ga68 de formule Ch-L-B ou Ch-Lp-Bq) et un chélate linéaire ou macrcyclique Ch non complexé, avantageusement présent à une concentration de 0,01 à 10OmM, avantageusement de 10 à 10OmM.
La formulation peut aussi être une formulation ionique notamment de calcium. En effet avantageusement le calcium peut se lier au chélate libre en excès pouvant être présent dans la formulation ou dans l'organisme du patient. Le principe général est de répondre à un problème technique particulier issu de l'utilisation du Ga68 pour la préparation des composés vectorisés, notamment du fait de la volonté de préparer un composé rapidement qui peut ne pas permettre une purification ou une stabilisation optimale du produit. Une telle formulation permettra par exemple de pallier l'existence de sous-produits ou de réactifs en excès tels que des aminés, des acides.
On pourra utiliser aussi différents mélanges de formulation par exemple décrits dans W02005009393 pour la stabilisation face à la radio lyse notamment des bio vecteurs (exemples : bloqueurs de radicaux libres, dithiocarbamates, PDTC, composés avec sélénium so lubies tels que la sélénométhionine, la sélénocystéine avec le cas échéant du sodium ascorbate, des dérivés capables de réduire des acides aminés oxydés tels que la méthionine, notamment des dérivés thiol de la cystéine, le mercaptoéthanol, le dithiolthréotol). On pourra aussi utiliser des formulations arginine, lysine, polylysines et autres dérivés d'acides aminés cationiques pour limiter la réabsorption rénale.
Le demandeur a également recherché des biovecteurs et des chélates tels que leur couplage avec le gallium soit suffisamment efficace et rapide. Par exemple le document WO2004/089425 décrit un procédé avec microondes pour une synthèse et une pureté améliorées du produit qui incorpore le biovecteur et le chélate couplé au Ga68. Le demandeur a examiné l'utilisation de biovecteurs susceptibles d'être sensibles au traitement par micro-ondes. En particulier une méthode de screening consiste à tester la stabilité de biovecteurs d'intérêt diagnostique suite à un traitement micro-onde.
Le besoin demeure de développer des procédés et des dispositifs permettant :
- de réduire le temps de préparation et d'améliorer la stabilité du produit en particulier pour des biovecteurs instables au micro-onde - d'améliorer la pureté du produit
- d'augmenter la concentration du produit
- d'améliorer la sécurité du patient, notamment par une préparation dans des conditions de stérilité appropriées.
Le demandeur s'est ainsi intéressé tout particulièrement à des procédés (thermiques, physico-chimiques, chimiques ...) et des dispositifs, éventuellement déjà utilisés ou utilisables en médecine nucléaire pour d'autres isotopes que le gallium, et dont l'adaptation soit appropriée au cas du Ga68 pour résoudre ces problèmes. Le Ga68 est obtenu par dégradation du Ge68 dont la durée de vie est de 270 jours. Les générateurs de Ge68 sont basés sur l'utilisation d'une matrice qui absorbe le Ge68, le Ga68 étant élue. Toutefois dans les générateurs connus une étape de concentration du Ga68 est nécessaire car le volume élue est trop dilué ; le demandeur a étudié des moyens pour concentrer l'éluat et/ou pour réduire le volume de l'éluat, notamment en améliorant la matrice utilisée. Le demandeur a aussi étudié le moyen de purifier l'éluat de ses impuretés (Ti+ notamment) susceptibles de gêner le couplage avec le chélate, et d'automatiser l'étape de concentration/purification par exemple à l'aide de colonnes de chromatographie, en utilisant un dispositif intégré ou en sortie du générateur. En sortie du générateur, le Ga68 peut être couplé au chélate, le complexe formé étant destiné à être couplé à la partie biovecteur. Selon une variante le chélate a été préalablement couplé au biovecteur afin que cette réaction de couplage n'altère pas la stabilité du chélate avec le gallium. Le cas échéant la préparation du produit comprend une étape d'élimination du gallium en excès qui n'a pas été complexé par le produit. Le cas échéant la solution de Ga68 est rendue moins acide pour faciliter le couplage avec le chélate.
En particulier on a recherché des procédés de couplage, d'une durée de moins de 20 minutes, entre d'une part le Ga68 sorti du générateur et d'autre part le composé biovecteur+chélate, les conditions de couplage étant telles que le taux de complexation du Ga68 par le chélate dudit composé soit de plus de 50, de préférence plus de 70, 80,90%, par exemple :
- chauffage très rapide à haute température sans altérer la structure du biovecteur, puis refroidissement rapide
- pas de chauffage, mais addition d'un catalyseur - chauffage pendant moins de 10 minutes à 500C, par exemple entre 70 et 100 0C , un excès de chélate étant ajouté pour chélater le Ga68 non complexé par le composé biovecteur+chélate.
Outre des procédés micro-ondes on peut utiliser tout type de procédé d'activation tel que des procédés à ultrason et argile. De plus le demandeur a pu obtenir des composés stables et complexant le Ga68 comme décrit en détail plus loin avec un chauffage rapide de l'ordre de 800C pendant
5 minutes, sans que cela ne nécessite de micro-ondes.
Le demandeur a aussi étudié l'utilisation de chélates appropriés pour un procédé de couplage du chélate et du bio vecteur dans des conditions qui ne soient pas optimales mais qui suffisent pour la lecture souhaitée. Par exemple, le procédé de couplage comprend un chauffage à une température plus faible que la température optimale, mais suffisant pour une lecture PET efficace.
On a aussi recherché tout particulièrement des chélates tels que leur couplage avec le
Ga68 soit très rapide et ne nécessite pas un traitement physique et/ou chimique altérant le bio vecteur. Ceci est destiné à sélectionner des chélates très intéressants sur ce critère de procédé (rapidité du couplage), à condition que leur complexation du gallium soit suffisante pour l'utilisation en imagerie PET du Ga68. On cherche aussi à optimiser la dose de gallium pour limiter la dose de radiation du patient, tout en ayant une bonne efficacité du produit. La durée d'exposition du patient étant nettement plus courte qu'avec des radionucléides de durée de vie assez longue tel que le technicium ou l'indium, la dose de produit avec gallium injecté peut ainsi être nettement plus élevée qu'avec ces radionucléides. Le demandeur a ainsi étudié des composés efficaces à une dose de radioactivité de l'ordre de 1 à 1000 Curie/mol, notamment 1 à 10, 1 à 100, voire au delà à environ 2000 à 3000 Curie/mol. On pourra aussi faire plusieurs séries de mesure, par exemple à une dose de radioactivité de l'ordre de 0,1 à 1000 Curie/mol par mesure, dans une même session d'imagerie du patient. La radioactivité du produit est par exemple comprise entre 100 et 1000 MBq/nmol.
Selon une réalisation, on utilise un kit comprenant le ligand du gallium, c'est à dire le chélate, à coupler au biovecteur ou déjà couplé au biovecteur. Le radiopharmacien ajoute à ce ligand du Gallium la solution stérile de gallium sortie du générateur. Pour améliorer la stérilité du dispositif et le cas échéant répondre à des normes CGMP, on peut lyophiliser le ligand (biovecteur couplé au chélate) qui est mis en solution (par exemple à l'aide d'eau stérile et d'un tampon tel que de l'acétate de sodium), solution qui est additionnée par le radiopharmacien à la solution de gallium. D'autres modes de préparation du ligand peuvent être pratiqués, le principe étant d'obtenir une solution de ligand dont les paramètres recherchés (stabilité, réactivité avec le gallium, stérilité ...) sont appropriés pour la complexation du gallium. Par exemple pour des ligands posant des contraintes de faible solubilité dans l'eau avec risque de précipitation, on peut utiliser du DMSO et des excipients appropriés.
Pour ce qui est du générateur lui-même on recherche des dispositifs améliorant la miniaturisation et la stérilité tels que décrit dans WO2005/084168, par exemple avec collecte de la solution de gallium sortie du générateur dans un conditionnement vide préstérilisé, le conditionnement rempli de la solution de Ga68 étant ensuite utilisé avec le kit d'administration comprenant le ligand. En particulier, on cherche à assurer une stérilité du générateur pendant toute sa durée de vie, qui est de voisine de celle du Germanium, donc d'environ un an. Des générateurs appropriés pourront aussi être du type Ti 44/SC44. On étudie aussi des systèmes automatisés et de préférence stériles comprenant par exemple :
-une partie de production du Ga68 (générateur de Ga68 produisant une solution de Ga68, et le cas échéant des moyens de concentration, des moyens de stérilisation de la solution de Ga68, des moyens de collecte de la solution stérile de Ga68)
-une partie de couplage de la solution de Ga68 avec le ligand du Ga68 (biovecteur + chélate) à la sortie de laquelle est récupérée la solution de produit à injecter au patient ; le cas échéant cette partie comprend une solution d'additifs de stabilisation (pH, chélate en excès, groupes protecteurs ...) et des moyens de chauffage/refroidissement ;
- le cas échéant une partie d'administration de la solution de produit prêt à l'injection. Le procédé de préparation inclut de préférence un aspect de radioprotection des personnes, ce qui est obtenu par exemple par l'utilisation de dispositifs de conditionnement et/ou d'injection (seringues par exemple) appropriés.
Concernant plus particulièrement les méthodes d'imagerie des composés étudiés, On pourra par ailleurs coupler l'imagerie PET au Ga68 à certaines modalités spécifiques d'imagerie IRM. En particulier, la combinaison du PET (ou PET CT avec le PET pour l'imagerie fonctionnelle et le scanner CT pour l'imagerie anatomique) et de IRM permet de combiner la très forte sensibilité du PET (mais avec une résolution moins bonne que l'IRM) à la très forte résolution de l'IRM (mais avec une sensibilité moins bonne que le PET). Pour améliorer le contraste, on pourra administrer de manière simultanée ou différée dans le temps au moins un produit de contraste pour PET, de préférence au Ga68, qui permet de détecter sur le corps entier toutes les zones tumorales et métastases, et au moins un produit de contraste pour IRM destiné à visualiser avec une forte résolution une ou plusieurs zones détectées avec le PET. Dans certaines indications on pourra préférer d'autres isotopes au gallium. Des procédés automatisés seront particulièrement avantageux pour une telle combinaison d'imagerie, pour optimiser l'administration, la lecture et l'analyse d'images, en utilisant le cas échéant des injecteurs automatiques de produits de contraste. On pourra par exemple en fonction des résultats de la détection au PET zoomer automatiquement vers une ou plusieurs zones d'intérêt repérées avec le PET, avec ou sans injection de produit de contraste. On pourra utiliser par exemple un produit de contraste spécifique vectorisé pour PET au Ga68, et un produit de contraste vectorisé pour IRM au Gadolinium, les biovecteurs étant identiques ou différents, avec par exemple le biovecteur du produit PET étant capable de localiser une angiogénèse dans l'ensemble des tumeurs, et le biovecteur du produit IRM étant capable d'étudier avec précision la localisation et/ou la caractérisation de la progression de zones tumorales spécifiques dans différents territoires biologiques. L'invention concerna ainsi également une méthode d'imagerie comprenant : a) l'administration d'au moins un produit de contraste au Ga68 permettant de détecter par imagerie PET au moins une zone d'intérêt diagnostique b) l'administration d'au moins un produit de contraste pour IRM ou scanner RX, destiné à analyser spécifiquement la ou les zones d'intérêt diagnostique détectées en a).
Inversement, si un produit de contraste RX ou IRM est efficace dans une indication diagnostique, on pourra affiner le diagnostique à l'aide d'un produit au Ga68. L'invention concerna ainsi également une méthode d'imagerie comprenant : a) l'administration d'au moins un produit de contraste pour IRM ou scanner RX capable d'effectuer une première analyse d'une une zone d'intérêt diagnostique b) l'administration d'au moins un produit de contraste au Ga68 radiomarqué permettant d'effectuer une seconde analyse de la zone d'intérêt diagnostique ou d'une zone plus large que la zone d'intérêt
Comme produit de contraste IRM, on pourra aussi utiliser un produit de type BPA (blood pool agent) non vectorisé pour analyser des zones tumorales avec précision grâce à la haute résolution. Comme produit de contraste IRM, on pourra aussi utiliser des composés de type particules superparamagnétiques, USPIO notamment, et notamment tous ceux indiqués dans la demande WO2004058275 et la demande WO2005046563 (pages 5 à 9), et en particulier comportant un noyau d'oxyde de fer recouvert de dextran ou de tout dérivé du dextran. Comme produit de contraste au scanner CT on pourra utiliser des radio isotopes pour CT, des produits iodés connus tels qu'un monomère, un dimère ionique ou non ionique, un mélange d'un monomère et d'un dimère non ionique. On pourra aussi utiliser des produits de type liposomes de produits RX ou IRM, tels que de iohexol, de gadotéridol, décrit notamment dans Investigative radio logy, vol 41, n°3, 339-348, 2006. Selon une réalisation on préparera une composition de diagnostique comprenant au moins un agent de contraste au gallium détectable en PET tel que décrit dans la demande et au moins un agent de contraste détectable en IRM ou au moins un agent de contraste détectable au scanner CT. Selon une réalisation on utilisera en association un produit superparamagnétique du type USPIO et un produit utilisable pour les rayons X tel qu'un monomère ou un dimère iodé ionique ou non ionique. Avantageusement, on peut aussi utiliser en co-administration (simultanée ou différée dans le temps) un agent capable d'augmenter l'accessibilité à la tumeur d'un produit de contraste en particulier au Ga68 et/ou la durée de passage du produit de contraste dans la tumeur. De tels agents peuvent agir par exemple en augmentant la perméabilité vasculaire dans la zone tumorale (périphérique et/ou intra- tumorale), de manière à davantage faire pénétrer le produit de contraste dans la tumeur, ou en diminuant la pression des fluides interstitiels dans la tumeur (le produit de contraste a davantage de temps pour pénétrer à l'intérieur de la tumeur). On utilise en particulier des agents dits furtifs capables d'agir très rapidement sur ces mécanismes, et éliminés rapidement de leurs zones d'action ce qui permet à la fois une amélioration du diagnostique et une non toxicité. On peut aussi coupler l'imagerie PET tumorale à une imagerie de diffusion ou de perfusion étudiant les différences de diffusion ou la perfusion de composés ou de diffusion de l'eau dans les zones malades/saines, en faisant intervenir le cas échéant des produits de contraste PET ou IRM. On aura par exemple les étapes suivantes : - éventuelle première mesure au scanner ou à l'IRM, avant l'injection de produit de contraste
- mesure au PET suite à l'injection d'un produit de contraste au Gallium
- analyse des données du PET pour identifier des zones d'intérêt, notamment des zones pathologiques pour lequel le diagnostique pourra être plus approfondi - de manière programmée ou en fonction de cette analyse, injection de produit de contraste au gadolinium pour IRM, dans une ou plusieurs zones d'intérêt
- mesure à l'IRM suite à l'injection de produit de contraste pour IRM
- éventuelle nouvelle administration de produit de contraste. Pour optimiser le débit et la dose de produit de contraste à injecter, on pourra utiliser et paramétrer un injecteur automatique qui est capable d'intégrer les résultats de l'analyse des données d'une mesure préalable effectuée avec ou sans produit de contraste et d'optimiser le débit et la dose de produit de contraste. Plus précisément on utilisera par exemple une installation PET/IRM ou PET/CT ou PET/CT/IRM comprenant : - un module PET capable de faire des mesures PET le cas échéant un module IRM capable de faire des mesures IRM le cas échéant un module CT capable de faire des mesures CT - un module d'analyse comprenant d'une part un module de réception des données du signal émis par le module de mesure (PET, IRM, scanner RX ...) suite à une mesure avec ou sans administration de produit de contraste, et d'autre part un module de traitement de ces données capable de convertir ces données en un signal de commande d'un ou plusieurs injecteurs en leur donnant des instructions concernant les paramètres d'administration de produit de contraste un ou plusieurs injecteurs comprenant un module de réception des instructions du module d'analyse, et un module d'injection commandé par le module de réception et relié au patient pour lui administrer la dose de produit de contraste adapté.
Parmi les données analysées par le module d'analyse, on citera les courbes de rehaussement et les mesures de relaxivité liées à l'indication diagnostique étudiée, des paramètres physico-chimiques, des données biologiques du patient susceptibles d'avoir un impact sur l'injection. L'analyse peut se faire par exemple en regard de modèles comportementaux des produits de contraste en fonction de la catégorie de produit utilisé, et le cas échéant à l'aide d'indices de confiance associés à des cartes paramétriques calculées. Ces données sont par exemple comparées à une base de données interne de l'installation exploitant les résultats obtenus par un logiciel de compilation de données cliniques.
On peut aussi étudier combiner des informations anatomiques IRM ou CT à des informations d'imagerie fonctionnelle PET lors de l'analyse d'image, l'analyse étant rapportée au volume de l'anomalie. Selon un aspect l'invention concerne ainsi un système automatisé comprenant un dispositif de préparation d'une solution injectable de produit de contraste au gallium, une partie d'administration de l'administration de ladite solution, et le cas échéant des moyens de commande de cette administration en fonctions de données biologiques ou de données d'imagerie du patient.
L'invention concerne aussi une installation d'imagerie médicale (et le procédé d'imagerie associé) comprenant :
- un dispositif d'imagerie capable d'effectuer des mesures de paramètres d'imagerie avec ou sans injection de produit de contraste
- un dispositif d'injection de produit de contraste reliée au patient, le dispositif pouvant être un injecteur automatique à seringues ou à poche
- le cas échéant un dispositif d'analyse et de commande du dispositif d'injection en fonction d'une première mesure effectuée suite à l'administration d'un produit de contraste notamment lorsque le produit de contraste est un produit radiomarqué au gallium.
Le dispositif est de type PET/CT, PET/IRM ou PET/CT/IRM.
Le cas échéant on effectue une mesure IMR et ou au scanner CT à l'aide d'un produit de contraste approprié, puis une mesure PET avec le produit au gallium.
La description détaillée qui suit décrit des exemples de composés appropriés notamment des complexes métalliques de gallium de formule :
-" biovecteur
biovecteur
Figure imgf000036_0002
avec : biovecteur une molécule pharmacologiquement active, notamment un peptide. - Linker choisi parmi : (CH2)n, (CH2)n-CO-, PEG
Figure imgf000037_0001
, squarate couplé avec des PEG, avec n=l à 5, avantageusement n=2 à 5, n=4 ou 5, de manière à obtenir avantageusement plusieurs longueurs et types de linkers intéressants pour la physioco-chimie et/ou la biodistribution. L'invention concerne un complexe métallique de gallium Ga 68 de formule Ch-L-B (chélate - linker - biovecteur), ou Ch-Lp-Bq avec p=q= 2 à 5, Ch étant un chélate choisi parmi les squelettes DTPA, DOTA, NOTA, DO3A, PCTA et leurs dérivés et ayant la formule général suivante :
Figure imgf000037_0002
avec
M-M1-M2 forme un noyau pyridine ou Ml et M2 sont absents et M représente une liaison ou M est N-R et Ml et M2 représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle avec R est choisi indépendamment parmi CH2CO2- ou H ou CHX-CO2- , avec au moins un R étant CHXCO2- et X étant L-B ; notamment les complexes de formules :
L - B
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
dans lesquelles :
1) B est un biovecteur de ciblage d'une cible biologique associée à une pathologie, notamment choisie parmi des enzymes (métalloprotéases, COX, tyrosine kinase), des récepteurs cellulaires VEGF, KDR, CXC, LHRH, GPIIb/IIIa, bombésine/GRP, gastrine, VIP, CCK, GLUT, folate.
2) L est un linker choisi parmi : a) P1-1-P2, avec Pl et P2 identiques ou différents choisis parmi O, S, NH, CO2, -NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO2NH-, NHSO2-, et 1 représente un alkyle (avantageusement en C1-C10), alkoxyalkyle (avantageusement en C1-C10), polyalkoxyalkylène, alkyle interrompu par un ou plusieurs squarate ou par un ou plusieurs aryles, avantageusement phényle, alcényle (avantageusement en C1-C6), alcynyle (avantageusement en Ci-C6), alkyle interrompus par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH-, -O-, -CO-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -0(CO)-, ou -(OC)O- ;
b) (CH2)n, (CH2VCO-, -(CH2)nNH-C0- avec n = 2 à 10 , (CH2CH2O)q(CH2)r- CO- , (CH2CH2O)q(CH2)r-NH-CO- avec q = 1-10 et r=2-10, (CH2)n-C0NH - , (CH2)n-C0NH - PEG, (CH2)n-NH-,
Figure imgf000038_0002
avantageusement n=4 ou 5, HOOC-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2- COOH ; HOOC-(CH2)2-CO2-(CH2)2-OCO-(CH2)2-COOH ; HOOC- CH(OH)-CH(OH)-COOH; HOOC-(CH2)n-COOH; NH2-(CH2)n-NH2, avec n=0-20; NH2-(CH2)n-CO2H ; NH2-CH2 - (CH2-O-CH2)n-CO2H avec n=l à 10
Avantageusement ces composés selon la présente invention sont choisis parmi les composés de formules suivantes :
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Par le terme « groupe alkyle, avantageusement en C1-C10 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle avantageusement de 1 à 10 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle.
Par le terme « groupe alcényle, avantageusement en C2-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle avantageusement de 2 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe vinyle.
Par le terme « groupe alcynyle, avantageusement en C2-C6 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcynyle avantageusement de 2 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe éthynyle. Par le terme « groupe alkoxy avantageusement en C1-C10 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy avantageusement de 1 à 10 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 8 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés, éventuellement substitués par des atomes d'halogène, des groupes alkyles tels que définis ci-dessus ou le groupe nitro. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphthyle, tetrahydronaphthyle ou indanyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle. Par le terme de « groupe hétéroaryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 9 atomes contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre nitrogène ou oxygène, et pouvant porter un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C1-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcényle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle.
On entend par polyalkoxyalkylène un polyalkoxy (C2-C3) alkylène (i.e polyoxyéthylènes et polyoxypropylènes), notamment le polyéthylène glycol PEG et ses monoéthers et monoesters en Ci à C3, de masse moléculaire de préférence de 1000 à 2000. On entend par l'expression « molécule pharmacologiquement active associée à une pathologie » notamment tout biovecteur capable de reconnaître spécifiquement une cible biologique dont l'expression est modifiée dans une zone pathologique par rapport à l'état non pathologique, ce qui inclut tous les biovecteurs cités dans la demande.
Selon des réalisations, (L - B) représente CH2-CH2 - CONH - Biovecteur ou CH2- CH2 - NHCO - Biovecteur, les biovecteurs B étant identiques ou différents entre eux.
Selon des réalisations, les composés selon l'invention comprennent au moins un groupe capable de modifier l'hydrophilie ou la biodistribution des composés, ou de masquer le chélate de manière à ne pas altérer la reconnaissance de la cible biologique. Dans ce cas ce ou ces groupes sont avantageusement greffés à la place d'un biovecteur B par exemple du composé :
Figure imgf000042_0001
Exemples
PARTIE I : Exemples de chélates macrocycliques et de biovecteurs couplés à des chélates.
Exemple 1 : chélate squelette DOTA
Etape 1 : Ester benzylique de l'acide 5-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2- (1 AJ 'JOtétraaza-cvclododéc-l-vD-ventanoigue
, HBr
Figure imgf000042_0002
55 g de cyclen base (320 mmol) sont dissous dans 550 mL de CH3CN, auxquels sont ajoutés goutte à goutte 119.8 g de dérivé brome (2-Bromo-5-(l,3-dioxo-l,3-dihydro- isoindol-2-yl)-pentanoique acide benzyl ester, 288 mmol) dissous dans 550 mL de
CH3CN .Le milieu est agité à température ambiante 1 nuit. Le précipité est Filtré et lavé abondamment à l'acétonitrile. Obtention de 138 g de produit sous forme d'une poudre blanche (rendement corrigé 81,3 %).
CCM : CH2Cl2/ MeOH / NH4OH à 25% (80/40/3)
Révélation UV et CuSO4
Rf : 0,3
Etape 2 : Ester benzylique de l'acide 5-(l ,3-Dioxo-l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-
(4, 7, 1 O-tris-éthoxycarbonylm.éthyl-1,4, 7, 1 Otétraaza-cyclododéc-l-yD-ventanoigue
Figure imgf000043_0001
A une solution de 59.1 g d'éthylbromoacétate (Aldrich®, 358 mmol) dans le CH3CN (1.1 1), sont additionnées 60 g du composé obtenu à l'étape 1 (102 mmol) et 50.1 g de Na2CO3 (464 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 800C sous couverture d'argon pendant une nuit. Après élimination du précipité, le filtrat est concentré et lavé abondamment au CH3CN. Le produit est cristallisé dans CH3CN par ajout goutte à goutte d'Et2O. Obtention de 89,8 g de produit sous forme d'un solide blanc (rendement corrigé 100 %).
CCM : CH2Cl2 / MeOH (9/1)
Révélation UV et KMnO4
Rf : 0,4
Etape 3 : Acide 5-Amino-2-(4, 7 ,10-tris-carboxym.éthyl-l ,4, 7 JOtétraaza-cyclododéc-
1-yl) -yentanoigue
Figure imgf000044_0001
Dans le réacteur de 5 litres, on chauffe au reflux une solution de 54 g de composé obtenu à l'étape 2 (64 mmol) dans l'acide chlorhydrique 37 % (1,8 1), pendant une nuit. Après refroidissement et filtration, le filtrat est concentré et purifié sur silice silanisée (élution à l'eau). Après évaporation sous pression réduite, le produit est lavé à l'éther. Obtention de 45 g de produit sous forme d'un solide blanc. Le produit est désalifié par passage sur résine OH On isole 30 g de produit sous forme de cristaux blancs (rendement 100 %).
HPLC : Hypercarb® 5μ, 200X4.6, 250Â Solvant A : acide sulfurique 0,037 N
Solvant B : CH3CN
Détection UV à 201 nm
Tr : 18 min.
Etape 4 : Complexe de gallium de l'Acide 5-Amino-2-(4, 7,10-tris-carboxyméthyl- 1,4, 7,10tétraaza-cyclododéc-l-yl) -yentanoigue
Figure imgf000044_0002
1 mg du composé obtenu à l'étape 3 (2,17 nmol) sont dissous dans 7 μL d'eau et le pH est ajusté à 5,5 par ajout d'acide chlorhydrique 6 N. On ajoute 0,920 mg de Gallium Nitrate nonahydrate (2,2 μmol), et chauffe à 800C le milieu réactionnel. Le pH de la solution doit être maintenu vers 5 par microajout d'acide chlorhydrique 6 N. Après deux heures, le pH se stabilise. Le léger trouble est filtré sur filtre Whatman® et le filtrat est concentré. Obtention de 1,2 mg de produit sous forme de paillettes blanches (rendement corrigé 100 %). HPLC : Hypercarb® 5μ, 200X4.6, 250Â Solvant A : acide sulfurique 0.037 N
Solvant B : CH3CN
Détection UV à 201 nm
Tr : 10 min.
Etape 5 : Complexe de gallium de l'Acide 5-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-l- énylamino)-2-(4, 7,1 O-tris-carboxyméthyl-1 , 4, 7,1 Otétraaza-cyclododéc-1-yl)- pentanoique
Figure imgf000045_0001
1 mg de composé obtenu à l'étape 4 sont séchés par distillation azéotropique au toluène, puis mis en suspension dans 5 μl de DMSO anhydre sous couverture d'argon. 0,5 μl de Et3N séchée sur tamis et 0,8 mg de diéthylsquarate (Aldrich®, 2.5 éq.) sont ensuite ajoutés. Le milieu est agité à température ambiante sous couverture d'argon pendant 1 heure. Le mélange est précipité dans l'éther. Le solide obtenu est filtré, puis lavé au dichlorométhane. Après filtration et séchage, 0.98 mg d'un solide blanc (rendement de 81 %) sont récupérés. HPLC : Symmetry C18, 5μ, 250X4.6, 100Â A : eau TFA, pH = 2.7 B : CH3CN
Détection à 201 et 254 nm Tr : 19,8 min.
Exemple 2 : Couplages des peptides :
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Etape 1 : Couplage des peptides N° 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le dérivé squarate Le composé obtenu à l'étape 5 de l'exemple 14 (lOOμg, 1,53 10~7 mole) est dissous dans 15 μl de solution aqueuse de Na2CO3 pH 9,4. Le peptide protégé (1,6 10~7 mol) est introduit en maintenant le pH à 9,4 par ajout de Na2CO3. Si le peptide n'est pas soluble dans l'eau quelques microgouttes de DMF sont ajoutées jusqu'à dissolution complète. Après 48h de réaction à température ambiante, le milieu est précipité dans un mélange éthanol/éther éthylique. Le précipité est filtré puis Séché. Etape 2 : déprotection
Le composé obtenu à l'étape 1 est dissous dans un mélange de 10 μl de TFA/TIS/H2O dans les proportions 90/5/5. Le milieu est agité 5h à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther éthylique et le précipité est filtré puis séché. Le produit est ensuite purifié par HPLC préparative sur une colonne Symmetry® avec un éluant constitué d'eau/TFA PH 3/ CH3CN
Figure imgf000047_0001
Exemple 3a : squelette PCTA
Figure imgf000048_0001
On prépare une solution contenant 0,10 mmol d'ammoniac dans 20 μL d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HCl. On ajoute à la solution précédente 1,8 mg de complexe de gallium de l'acide 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,l]pentadeca-l(15),l l,13-triene-3,6,9- tri( -glutarique), 0,2 mg d'HOBT, 2.5 mg d'EDCI et 15 μL de dioxane. On ajuste le pH à 6. Après 24h, on concentre le milieu réactionnel à environ 7mL. On précipite le milieu réactionnel dans 70 μL d'éthanol + 20 μL d'éther. Le solide est filtré puis purifié par chromatographie sur silice silanisée RP2 en éluant à l'eau. On obtient 1,2 mg de produit.
Exemple 3b : squelette DO3A
Figure imgf000048_0002
11
On prépare une solution contenant 0,26 mg de 3-amino-propane-l,2-diol dans 6μL d'eau. On ajuste le pH à 6 avec HCl. On ajoute à la solution précédente 0,5 mg de complexe de gallium de l'acide 2-[4,7-Bis(l,4-dicarboxy-butyl]-l,4,7,10tetraaza- cyclododec-l-yl]-hexanoïque. On ajuste à nouveau le pH avant d'ajouter 0,071 mg de sulfo-NHS et 0,062 mg d'EDCI. Le pH est contrôlé et ajusté à 6 avec NaOH 2N. Après une nuit à TA, le milieu réactionnel est concentré à environ 2ml puis précipité dans 10ml d'éthanol. Le solide est filtré, lavé à l'éthanol et l'éther diéthylique puis purifié sur silice silanisée RP2 avec une élution à l'eau uniquement. On obtient 0,2 mg de produit.
Les chaînes aminoalcool de cet exemple 3b sont un exemple de groupes hydrophiles pouvant améliorer l'hydrophile et le cas échéant le masquage du chélate décrit dans la demande.
Exemple 4 : squelette NOTA
Complexe de Gallium de l'Acide2-(4,7-Bis-carboxymethyl-[l,4,7]triazonan-l-yl)-5- (2-éthoxy-3 ,4-dioxo-cyclobut- 1 -énylamino)-pentanoique
Figure imgf000049_0001
Ce composé est préparé selon le schéma de synthèse suivant au départ de triaza- 1,4,7-cyclononane commercial selon les modes opératoires décrits à l'exemple 1.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Exemple 5
Le composé obtenu à l'exemple précédent est couplé selon le mode opératoire décrit à l'étape 1 de l'exemple 2 à une série de peptides dont la séquence est donnée à l'exemple 2. La déprotection est conduite selon la méthode décrite à l'étape 2 de l'exemple 2.
Figure imgf000051_0001
Exemple 6
Etape 1 : Ester diéthylique de l'acide 2-(3,6,9,15-Tétraaza-bicyclo[9.3.1] pentadéca- 1(15), 11,13-trién-3-yl)-pentanedioique
Figure imgf000052_0001
10 mg de 3,6,9,15-Tetraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-l(14),l l(15),12-triéne (48,5 μmol) sont dissous dans un mélange eau-acétonitrile (170 μL d'acétonitrile et 7 μL d'eau). Après ajout de 10 μL de TEA (l,4eq) le mélange est chauffé à 500C puis 13 mg de bromoglutarate d'éthyle (leq) sont ajoutés. Le milieu est agité 18h à 500C. L'acétonitrile est évaporé et le résidu repris au dichlorométhane est lavé à l'eau (100 μmL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Huile brune. Rendement 58% SM : 393.20 en ES+
Etape 2 : Ester diéthylique de l'acide 2-(6,9-Bis-éthoxycarbonylmethyl-3,6,9,15- tétraaza-bicvclor9.3.1 lpentadéca- 1(15X11.13-trién-3-yl)-pentanedioique
Figure imgf000052_0002
9,5 mg du composé obtenu à l'étape 1 ( 24 μmol ) sont mis en solution dans 200 μL d'acétonitrile avec 8.2 mg de Na2CO3 ( 4,5 eq). Le mélange est porté au reflux et le bromoacétate d'éthyle (9,8 mg , 3.4 eq) est ajouté rapidement. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18h. Les sels sont filtrés et le solvant évaporé. Huile brune. Rendement quantitatif. SM : 565 en ES+ Etape 3 : acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15-tétraaza-bicyclo[9.3.11pentadéca- 1(15), 11,13-trién-3-yl)-ventanedioigue
Figure imgf000053_0001
15 mg du composé obtenu à l'étape 2, (26,5 μmol ) sont dissous dans 40 μL d'éthanol et 53 μL de soude 5N sont ajoutés goutte à goutte rapidement. Le mélange est porté à reflux pendant 24h. Le milieu réactionnel est dilué 10 fois à l'eau puis le pH est ajusté à 6.5 par addition de résine faiblement acide. La résine est filtrée et lavé à l'eau. Une résine fortement basique est ajoutée au filtrat puis filtrée et lavée deux fois à l'eau. Le produit est élue avec de l'acide acétique 50%.Après évaporation à sec, le produit est obtenu sous la forme de cristaux bruns. m= 8 mg rendement =
60%.
SM : 453,2 en ES+
Etape 4 : Complexe de Gallium de l'acide 2-(6,9-Bis-carboxyméthyl-3,6,9,15- tétraaza-bicyc Io [9.3.1 lventadéca-1 (15),11 ,13-trién-3-yl)-ventanedioigue
Figure imgf000053_0002
Selon le mode opératoire de l'étape 4 de l'exemple 1. Poudre blanche. Rendement quantitatif. SM : 518 en ES"
Exemple 7 Le composé obtenu à l'exemple précédent est couplé selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 à une série de peptides dont la séquence est donnée à l'exemple 2. La déprotection est conduite selon la méthode décrite à l'étape 2 de l'exemple 2.
Figure imgf000054_0001
Exemple 8 : (4,7J0-Tris-tert-butoxycarbonylmethyl-lA7J0tetraaza-cvclododec-l- yl)-acetic acid
Etape 1 :
Figure imgf000055_0001
73 g de cyclen base (0,42 mol) et 108 g d'acétate de sodium (soit 1,3 mol) sont agités dans 1,2 1 de Diméthylacétamide (DMAC), sous argon, à température ambiante pendant une demi heure. 256g de bromoacétate de terbutyle (1,3 mol) dissous dans
300 ml de DMAC sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 semaines. Le milieu réactionnel est refroidi à 5 0C puis filtré. Les cristaux obtenus sont lavés avec 150 ml de DMAC glacé puis avec
210 ml d'acétate d'éthyle. On obtient un solide blanc avec un rendement de 60%.
CCM : CH2Cl2/ MeOH / NH4OH à 25% (80/15/5)
Révélateur : KMnO4 Rf= 0,75
HPLC : SYMMETRY C18, 5μm, 250 x 4,6 mm, 100Â Solvant A : Eau/TFA pH 2,7 ;Solvant B : CH3CN
Détection UV à 201nm ;Tr = 35,5 min
Etape 2 :
Figure imgf000055_0002
Ig du composé obtenu à l'étape 1 et 0,38g de K2CO3 sont dissous dans 15 ml de CH3CN. 0,37ml de bromoacétate de benzyle sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux une nuit sous argon. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de Ig de cristaux blancs. HPLC : SYMMETRY C18, 3,5μm, 50 x 2,1 mm,
Solvant A : acide formique 0,05% ;Solvant B : CH3CN (+ acide formique 0,04%)
Détection UV à 220 nm ;Tr = 3,8 min
Etape 3 :
Figure imgf000056_0001
Ig du composé obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 20 ml d'EtOH et hydrogénés sous très faible pression (ballon de baudruche, en présence de charbon palladié, à 25° C pendant 15 h.) Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 0,6 g de cristaux blancs (rendement de 73%). HPLC : SYMMETRY C18, 3,5μm, 50 x 2,1 mm
Solvant A : acide formique 0,05% ;Solvant B : CH3CN (+ acide formique 0,04%) Détection UV à 220 nm ;Tr = 3,1 min
Exemple 9 Le composé obtenu à l'exemple 8 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le mode opératoire suivant. Etape 1 : Couplage des peptides N° 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le composé de l 'exemple 8 0,4g du composé obtenu dans l'exemple 8 (0,7 mmol), 144mg de DCC (0,7 mmol) et 80mg de NHS (0,7 mmol) sont agités dans 10ml de CH2Cl2 pendant 20min à TA. 20ml d'une solution de peptide protégé (0,7 mmol) et de triéthylamine (1,4 mmol) dans le DMSO sont ajoutés à l'ester préactivé. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est précipité dans 450ml d'ether éthylique. Le précipité est filtré puis séché. Etape 2 : La déprotection est conduite selon la méthode décrite à l'étape 2 de l'exemple 2.
Etape 3 : Complexation
Le composé obtenu à l'étape 2 (0,041 mmol) est dissous dans 1 ml de tampon acétate
0,1M à pH 4,8. On ajoute 0,041 mmol d'acétate de Gallium et on ajuste le pH à 5,5. La solution est ensuite chauffée à 800C pendant 10min. Le milieu réactionnel est concentré. Un chauffage pendant 5 minutes est toutefois déjà satisfaisant pour obtenir une complexation du gallium.
Figure imgf000057_0001
Exemple 10
Le composé obtenu à l'exemple 8 est couplé à une série de dérivés de l'acide folique
(N°7, 8 ou 9) dont les structures sont données dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000058_0001
Synthèse des dérivés de l'acide folique :
La synthèse du dérivé n°8 est décrite dans l'exemple 11 du document
WO2004/112839 page 105 à 108.
La synthèse du dérivé n°7 s'effectue selon le même mode opératoire que le dérivé 8 à l'exception de la dernière étape où le 4,7,10-Trioxa-l,13-tridecanediamine est remplacé par l'éthylène diamine.
La synthèse du dérivé n°9 s'effectue à partir du dérivé 8 qui est condensé au linker dont la structure est la suivante.
Figure imgf000058_0002
Brièvement la synthèse de ce linker s'effectue en 4 étapes à partir du 4,7,10-Trioxa- 1,13-tridecanediamine monoBoc (composé a) de l'exemple 15 dans le brevet spécifique). Etape 1 :
Figure imgf000059_0001
10 g de 4,7,10-Trioxa-l,13-tridecanediamine monoBoc (31,2 mmol) sont dissous à -
5°C (par un bain d'acétone et de glace) dans 50 mL de CH2Cl2. 5 g de K2CO3 (36,2 mmol) dissous dans 50 mL d'eau et 5 g de chlorure de chloroacétyle (44,2 mmol) dissous dans 50 ml de CH2Cl2 sont ajoutés simultanément goutte à goutte à froid. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 1 heure. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre puis filtrée et évaporée à sec. m= 11,2 g ES+ : m/z (z = 1) = 397,3 Etape 2 :
Figure imgf000059_0002
6,8g de 4,7,10-Trioxa-l,13-tridecanediamine sont dissous dans 50 ml de CH3CN en présence de 0,85g de K2CO3. A cette suspension est ajoutée goutte à goutte 6,2 mmol du composé issu de l'étape 1 dissous dans 25 ml de CH3CN. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 H. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis évaporé. Le résidu obtenu est dissous dans 50 ml de CH2Cl2 et lavé avec 4x20 ml d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis est purifiée sur silice avec un mélange 50/50 CH2Cl2 / MeOH puis 30/70. m = 1.8 g (rendement 50%). ES + M/z = 581(z=l) et M/z=291.3 (z=2) Etape 3 :
Figure imgf000059_0003
0,25g du composé issu de l'étape précédente sont mis en solution dans 1,5 ml de CH2Cl2. 57,5 μl de diéthyle squarique acide sont ajoutés. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 18H à température ambiante. Le produit n'est pas isolé. ES + M/z = 706(z=l) et M/z=354 (z=2) Etape 4 :
Figure imgf000060_0001
Au milieu réactionnel issu de l'étape 3, 40,6 μl d'Ac2θ sont ajoutés et l'ensemble est agité 5 minutes à température ambiante avant d'être purifié sur silice, avec CH2Cl2/Et0H (9/1) comme éluant. m = 0,27g (huile translucide). ES+ M/z = 748 avec z=l
Les étape 1 et 2 correspondant au couplage des dérivés de l'acide folique N° 7, 8 ou 9 sur le dérivé acide de l'exemple 8 et à la déprotection sont conduites selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 9. Etape 3 : Complexation 0,041mmol du composé obtenu à l'étape 2 sont dissoutes dans l' i ml d'eau. On ajoute 0,041 mmol de chlorure de Gallium anhydre, et on chauffe à 8O0C le milieu réactionnel pendant 10min. Le milieu réactionnel est concentré.
Figure imgf000061_0001
On a décrit en détail le couplage d'un ensemble linker-biovecteur sur une seule fonction carboxylique. De manière analogue, en utilisant des protections/déprotections appropriées, on couple plusieurs ensembles linker- biovecteurs au chélate, avantageusement 3 ou 4 ensembles (un ensemble par fonction carboxylique).
Exemple 11 : 4-(4-Isothiocvanato-phenyl)-2-(4,7J0-Tris-tert-butoxycarbonylmethyl- 1 ,4,7,1 Otetraaza-cvclododec-l-yl)-butyric acid ter-butyl ester
Etape 1 : Identique à celle de l'exemple 8 Etape 2 :
Figure imgf000062_0001
A une suspension de 20 g du composé obtenu à l'étape 1 et 10,8 g de K2CO3 dans 400 ml de CH3CN, on ajoute goutte à goutte 26,8 g de 2-bromo-4-(4- nitrophényl)butyric acid terbutyl ester en solution dans 50 ml de CH3CN. Après agitation 24 h à 25° C, le milieu réactionnel est filtré, lavé par CH3CN puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de 18g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 779 avec z = 1 Etape 3 : Réduction du Nitro
Figure imgf000062_0002
5 g du composé obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 70 ml de MeOH et hydrogénés sous pression (charbon palladié à 10%, 25° C sous une pression d'hydrogène de 3.105 Pa pendant 6 h). On obtient 4,2 g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 749 avec z = 1 Etape 4 :
Figure imgf000062_0003
Mw = 790,08 g/mol 2 g (2,7 mmol) du produit issu de l'étape 3 sont solubilisés dans un mélange de 24 ml d'eau et 16 ml de CHCl3 0,45 ml (5,8 mmol) de SCCl2 sont additionnés goutte à goutte et l'ensemble est agité 1H30. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est évaporée sous vide. Le concentrât est repris dans de l'éther et agité une nuit à TA. Le précipité est filtré et séché sous vide. m= 2 g Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 791 avec z = 1
Exemple 12
Le composé obtenu à l'exemple 11 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le mode opératoire suivant.
Etape 1 : Addition des peptides N°l, 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le dérivé de l'exemple 11 1,2g (1,5 mmol) du composé obtenu dans l'exemple 11 sont solubilisés dans 30 ml de DMSO. Le peptide protégé (1,5 mmol) et 3mmol de triéthylamine sont agités pendant 24h. Le milieu réactionnel est ensuite précipité dans 500 ml d'ether diéthylique.
Etape 2 et 3 : La déprotection et la complexation sont réalisées comme dans l'exemple 9 (étape 2 et 3).
Figure imgf000064_0001
Exemple 13
Le composé de l'exemple 11 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10. Les étape 1 et 2 correspondant aux étapes de couplage et de déprotection sont conduites selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 12 (étape 1 et 2). La complexation s'effectue dans les mêmes conditions qu'à l'étape 3 de l'exemple 10.
Figure imgf000065_0001
Exemple 14 : r4,7-Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-10-(4-Isothiocvanato-benzyl)- l,4,7J0tetraaza-cyclododec-l-yl)-acetic acid ter-butyl ester
Etape 1 : Identique à celle de l'exemple 8 Etape 2 :
Figure imgf000066_0001
A une suspension de 20 g du composé obtenu à l'étape 1 et 10,8 g de K2CO3 dans 400 ml de CH3CN, on ajoute goutte à goutte 16,8 g de l-bromo-4-nitrobenzene en solution dans 50 ml de CH3CN. Après agitation 24 h à 25° C, le milieu réactionnel est filtré, lavé par CH3CN puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de 18g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 649 avec z = 1 Etape 3 : Réduction du Nitro
Figure imgf000066_0002
5 g du composé obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 70 ml de MeOH et hydrogénés sous pression (charbon palladié à 10%, 25° C sous une pression d'hydrogène de 3.105 Pa pendant 6 h). On obtient 4,2 g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 619 avec z = l Etape 4 :
Figure imgf000066_0003
2 g (3,2 mmol) du produit issu de l'étape 3 sont solubilisés dans un mélange de 24 ml d'eau et 16 ml de CHCl3 0,53 ml (6,9 mmol) de SCCl2 sont additionnés goutte à goutte et l'ensemble est agité 1H30. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est évaporée sous vide. Le concentrât est repris dans de l'éther et agité une nuit à TA. Le précipité est filtré et séché sous vide. m= 2 g ; Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 661 avec z = 1
Exemple 15
Le composé obtenu à l'exemple 14 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 12.
Figure imgf000067_0001
Exemple 16
Le composé de l'exemple 14 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10 selon le même mode opératoire que dans l'exemple 13.
Figure imgf000068_0001
Exemple 17 : 5-(2-Ethoxy-3,4-dioxo-cvclobut-l-enylamino)-2(4,7J0-Tris-tert- butoxycarbonylmethyl- 1 ,4.7.1 Otetraaza-cyclododec- 1 -yl)-pentanoic acid ter-butyl ester
Etape 1 : Identique à celle de l'exemple 8 Etape 2 :
Figure imgf000069_0001
A une suspension de 20 g du composé obtenu à l'étape 1 et 10,8 g de K2CO3 dans 400 ml de CH3CN, on ajoute goutte à goutte 29,8 g de 2-bromo-5-(l,3-dioxo-l,3- dihydro-isoindol-2-yl)-pentanoic acide terbutyl ester en solution dans 50 ml de CH3CN. Après agitation 24 h à 25° C, le milieu réactionnel est filtré, lavé par CH3CN puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de 20g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 815 avec z = 1
Figure imgf000069_0002
5,7ml d'hydrazine hydrate puis 5 g du composé obtenu à l'étape 2 sont ajoutés à
15ml d'eau chauffés à 800C. Le milieu réactionnel est agité à 800C pendant 3 heures.
Après refroidissement, le pH est diminué à 1 avec HCl 12N. Après filtration la solution est évaporée sous vide. On obtient 3,6 g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 985 avec z = 1
Etape 4 :
Figure imgf000070_0001
Même mode opératoire qu'à l'étape 5 de l'exemple 1. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 811 avec z = 1
Exemple 18
Le composé obtenu à l'exemple 17 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2.
Etape let 2 : même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2.
Etape 3 : La complexation est réalisée selon le même mode opératoire qu'à l'étape 3 de l'exemple 9.
Exemple 19
Le composé de l'exemple 17 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10.
Etape let 2 : même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2.
Etape 3 : La complexation est réalisée selon le même mode opératoire qu'à l'étape 3 de l'exemple 10.
Figure imgf000071_0001
Exemple 20 : 2-(4,7J0-Tris-tert-butoxycarbonylmethyl-l,4,7J0tetraaza-cvclododec- l-yl)-pentanoic acid 1-ter-butyl ester
Etape 1 : Identique à celle de l'exemple 8 Etape 2 :
Figure imgf000072_0001
A une suspension de 20 g du composé obtenu à l'étape 1 et 10,8 g de K2CO3 dans 400 ml de CH3CN, on ajoute goutte à goutte 27,8 g de 2-bromo-5-(benzyl)-pentanoic acide terbutyl ester en solution dans 50 ml de CH3CN. Après agitation 24 h à 25° C, le milieu réactionnel est filtré, lavé par CH3CN puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de 23g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 792 avec z = 1 Etape 3 :
Figure imgf000072_0002
10g du composé obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 200 ml d'EtOH et hydrogénés sous très faible pression (ballon de baudruche, en présence de charbon palladié, à 25° C pendant 15 h.) Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 8 g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 702 avec z = 1
Exemple 21
Le composé obtenu à l'exemple 20 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 9.
Figure imgf000073_0001
Exemple 22 Le composé de l'exemple 20 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 10.
Figure imgf000074_0001
moins deux chaînes carboxyliques du chélate (au lieu d'une), les composés du tableau ci-dessus portant alors autant de biovecteurs que de chaînes couplées.
Exemple 23 : 2-(6,9-Bis-tert-butoxycarbonylmethyl-3,6,9,15tetraaza- bicylor9.3.11pentadeca-l(15)J lJ3-trien-3-yl)-pentanoic acid 1-ter-butyl ester Etape 1 :
Figure imgf000074_0002
Mw = 482,63 g/mol 10 g de 3,6,9,15-Tetraaza-bicyclo[9.3.1]pentadéca-l(14),l l(15),12-triéne (48,5mmol) sont dissous dans un mélange eau-acétonitrile (170 mL d'acétonitrile et 7 mL d'eau). Après ajout de 10ml de TEA (l,4eq) le mélange est chauffé à 500C puis 17,3 g de 2-bromo-5-benzyl pentanedioic acid terbutyl ester (leq) sont ajoutés. Le milieu est agité 18h à 500C.
L'acétonitrile est évaporé et le résidu repris au dichlorométhane est lavé à l'eau (10OmL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec. Huile brune. Rendement 58% Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 483 avec z = 1 Etape 2 :
Figure imgf000075_0001
5 g du composé obtenu à l'étape 1 (lOmmol) sont mis en solution dans 200 mL d'acétonitrile avec 6,4 g de K2CO3 (4,5 eq). Le mélange est porté au reflux et le bromoacétate de terbutyle (6,9 g ; 3,4 eq) est ajouté rapidement. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 18h. Les sels sont filtrés et le solvant évaporé. Huile brune : 6g.
Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 712 avec z = 1 Etape 3 :
Figure imgf000075_0002
5g du composé obtenu à l'étape 2 sont dissous dans 20 ml d'EtOH et hydrogénés sous très faible pression (ballon de baudruche, en présence de charbon palladié, à 25° C pendant 15 h.) Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 4 g de produit. Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 622 avec z = 1
Exemple 24
Le composé obtenu à l'exemple 23 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 9. Les produits obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 7.
Exemple 25 Le composé de l'exemple 23 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 10.
Figure imgf000076_0001
Exemple 26 : 2-(4,7-Bis-tert-butoxycarbonylmethvHl A7^triazonan-l-v^)-5-(2- ethoxy-3.Λ-dioxo-cvclobut-l-enylamino)-pentanoic acid ter-butyl ester Etape 1 :
Figure imgf000077_0001
10 g de triaza-l,4,7-cyclononane (77,4mmol) sont dissous dans un mélange eau- acétonitrile (170 mL d'acétonitrile et 7 mL d'eau). Après ajout de 10,7 g de K2CO3, on ajoute goutte à goutte 29,6 g de 2-bromo-5-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)- pentanoic acide terbutyl ester en solution dans 50 ml de CH3CN. Après agitation 24 h à 25° C, le milieu réactionnel est filtré, lavé par CH3CN puis concentré. Après des lavages acido-basiques, obtention de 20g de produit Spectre de masse : Mode ES+ m/z = 431,5 avec z = 1 Etape 2 : même mode opératoire qu'à l'étape 2 de l'exemple 23
Figure imgf000077_0002
Etape 3 et 4 : même mode opératoire qu'à l'étape 3 et 4 de l'exemple 17
Figure imgf000077_0003
Exemple 27 Le composé obtenu à l'exemple 26 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 18.
Les produits obtenus sont identiques à ceux de l'exemple 5.
Exemple 28
Le composé de l'exemple 26 a été couplé à une série de dérivés de l'acide folique dont les structures sont décrites dans l'exemple 10 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 19.
Figure imgf000078_0001
Exemple 29
Le composé obtenu à l'étape 3 de l'exemple 17 est couplé à une série de squelettes chimiques (scaffolds) décrits dans l'art antérieur pour leur activité de ciblage thérapeutique, selon le mode opératoire suivant : Etape 1 : Couplage des scaffolds sur le composé obtenu à l'étape 3 de l'exemple 17. 5 mmol de scaffold, Ig de DCC (5 mmol) et 0,6g de NHS (5 mmol) sont agités dans 50ml de CH2Cl2 pendant 20min à TA. 20ml d'une solution du composé obtenu à l'étape 3 de l'exemple 17 (5 mmol) et de triéthylamine (5 mmol) dans le DMSO sont ajoutés à l'ester préactivé. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est précipité dans 600ml d'ether éthylique. Le précipité est filtré puis séché. Etape 2 et 3 : étape de déprotection et de complexation même mode opératoire que les étapes 2 et 3 de l'exemple 9
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Exemple 30
Le composé obtenu à l'étape 3 de l'exemple 17 est couplé à une série de peptides dont les séquences sont données à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 29.
Figure imgf000084_0001
PARTIE II : Exemple de couplage des chélates avec le gallium.
Exemple avec radiomarquage au 68Ga d'un composé chélate-bio vecteur (5-100 nmol chélate-peptide), avec activation microonde 1 minute à 100 W tel que décrit dans WO2004089425. Exemple :
-Addition d'acétate de sodium Ga68 à l'éluat du générateur Ga-Ge avec ajustement du pH de l'éluat à 5.5. -Addition du composé chélate-biovecteur -activation au microonde -refroidissement à température ambiante

Claims

REVENDICATIONS
1. Complexe métallique de gallium Ga 68 de formule Ch-L-B (chélate - linker- bio vecteur), ou Ch-Lp-Bq avec p=q= 2 à 5, Ch étant un chélate choisi parmi les squelettes DTPA, DOTA, NOTA, DO3A, PCTA et leurs dérivés et ayant la formule général suivante :
Figure imgf000086_0001
avec :
M-M1-M2 forme un noyau pyridine ou Ml et M2 sont absents et M représente une liaison ou M est N-R et Ml et M2 représentent un atome d'hydrogène ou un méthyle avec R est choisi indépendamment parmi CH2CO2- ou H ou CHX-CO2- , avec au moins un R étant CHXCO2- et X étant L-B ; notamment les complexes de formules :
Figure imgf000086_0002
dans lesquelles :
3) B est un biovecteur de ciblage d'une cible biologique associée à une pathologie, notamment choisie parmi des enzymes (métalloprotéases, COX, tyrosine kinase), des récepteurs cellulaires VEGF, KDR, CXC, LHRH, GPIIb/IIIa, bombésine/GRP, gastrine, VIP, CCK, GLUT, folate.
4) L est un linker choisi parmi : a) P1-1-P2, avec Pl et P2 identiques ou différents choisis parmi O, S, NH, CO2,
-NHCO, CONH, NHCONH, NHCSNH, SO2NH-, NHSO2-, et 1 représente un alkyle (avantageusement en C1-C10), alkoxyalkyle (avantageusement en C1-C10), polyalkoxyalkylène, alkyle interrompu par un ou plusieurs squarate ou par un ou plusieurs aryles, avantageusement phényle, alcényle (avantageusement en C2-C6), alcynyle (avantageusement en C2-C6), alkyle interrompus par un ou plusieurs groupes choisis parmi -NH-, -O-, -CO-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -0(CO)-, Ou -(OC)O- ; b) (CH2)n, (CH2VCO-, -(CH2)nNH-C0- avec n = 2 à 10 , (CH2CH2O)q(CH2)r-CO- , (CH2CH2O)q(CH2)r-NH-CO- avec q = 1-10 et r=2-10, (CH2)n-C0NH - , (CH2V
Figure imgf000087_0001
avec n=l à 5 et avantageusement n=4 ou 5, HOOC-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2- COOH ; HOOC-(CH2)2-CO2-(CH2)2-OCO-(CH2)2-COOH ; HOOC-CH(OH)- CH(OH)-COOH; H00C-(CH2)n-C00H; NH2-(CH2)n-NH2, avec n=0-20; NH2- (CH2VCO2H ; NH2-CH2 - (CH2-O-CH2)n-CO2H avec n=l à 10.
2. Composé selon la revendication 1 de formule
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le chélate comportant au moins une partie de masquage du chélate in vivo, notamment un groupe hydrophile.
4. Composé selon la revendication 1 à 3, le chélate comportant en outre une partie de reconnaissance d'une cible biologique améliorant la biodistribution du composé et/ou le transport du composé, ladite partie de reconnaissance étant différente du biovecteur.
5. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et un chélate linéaire ou macrocyclique Ch non complexé présent à une concentration de 0,01 à 100 mM, avantageusement de 10 à 10OmM.
6. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et du calcium.
7. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4 et au moins un agent de stabilisation face à la radiolyse.
8. Kit d'administration d'un produit marqué au gallium Ga68 comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou une composition selon l'une des revendications 5 à 7.
9. Composition de diagnostique comprenant d'une part un agent de contraste au gallium Ga68 détectable en PET selon l'une des revendications 1 à 4 et d'autre part un agent de contraste détectable en IRM et/ou un agent de contraste détectable au scanner CT.
10. Méthode d'imagerie comprenant : a) l'administration d'au moins un produit de contraste au Ga68 permettant de détecter par imagerie PET au moins une zone d'intérêt diagnostique b) l'administration d'au moins un produit de contraste pour IRM ou scanner RX, destiné à analyser spécifiquement la ou les zones d'intérêt diagnostique détectées en a).
11. Méthode d'imagerie comprenant : a) l'administration d'au moins un produit de contraste pour IRM ou scanner RX capable d'effectuer une première analyse d'une une zone d'intérêt diagnostique, b) l'administration d'au moins un produit de contraste au Ga68 radiomarqué permettant d'effectuer une seconde analyse de la zone d'intérêt diagnostique ou d'une zone plus large que la zone d'intérêt 12. Installation d'imagerie médicale de type PET/CT ou PET/IRM ou PET/CT/IRM mettant en œuvre une méthode selon la revendication 10 ou 11 comprenant : un dispositif d'imagerie capable d'effectuer des mesures de paramètres d'imagerie PET/IRM ou PET/CT ou PET/CT/IRM avec ou sans injection de produit de contraste
- un dispositif d'injection de produit de contraste marqué au Gallium 68 tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4 relié au patient un dispositif d'injection d'un produit de contraste pour imagerie RX ou IRM le cas échéant un dispositif d'analyse et de commande du dispositif d'injection du produit pour imagerie RX ou IRM en fonction d'une première mesure effectuée suite à l'administration du produit de contraste radiomarqué au gallium 68.
13. Méthode de sélection de composés efficaces en imagerie PET du gallium Ga68 comprenant :
- la sélection de bio vecteurs B ayant une affinité au moins micro molaire, de préférence nanomolaire, à partir d'une base de molécules pharmacologiques actives - la sélection de chélates Ch ayant avec le gallium 68Ga3+ une constante d'affinité log K d'au moins 10, et de préférence d'au moins 20, d'au moins 25, d'au moins 30 ou d'au moins 35, dans une banque de chélates linéaires ou macrocycliques
- le sélection de liens chimiques (linker) L destinés au couplage d'au moins un bio vecteur avec au moins un chélate - la synthèse des composés (B-L-Ch)
- la synthèse des composés (B-L-Ch-Ga68) par complexation du composé (B-L-Ch) avec le Ga68
- l'imagerie PET du composé (B-L-Ch-Ga68).
14. Méthode selon la revendication 13 caractérisée en ce que la base de molécules pharmacologiques actives est une banque de biovecteurs utilisés pour l'imagerie SPECT.
15. Méthode selon la revendication 13 caractérisée en ce que la base de molécules pharmacologiques actives est une banque de biovecteurs utilisés pour l'imagerie PET au Fl 8.
16. Produit vectorisé utilisable en imagerie PET au gallium Ga68, obtenu par un procédé selon la revendication 13 à 15.
17. Procédé de préparation de composés efficaces en imagerie PET du gallium Ga68 sans microondes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 comprenant :
1) la synthèse d'un composé (B-Ch) par couplage d'un bio vecteur à un chélate linéaire ou macrocyclique 2) la complexation du composé (B-Ch) avec le gallium Ga68 par chauffage en moins de 10 minutes.
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