WO2007079681A1 - Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation - Google Patents

Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation Download PDF

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WO2007079681A1 PCT/CN2007/000084 CN2007000084W WO2007079681A1 WO 2007079681 A1 WO2007079681 A1 WO 2007079681A1 CN 2007000084 W CN2007000084 W CN 2007000084W WO 2007079681 A1 WO2007079681 A1 WO 2007079681A1
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Mengjia Liu
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole carboxamide derivative of the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a solvate thereof and/or a hydrate thereof.
  • Cardiovascular disease is a long-term post-mortem of multiple complex risk factors, such as smoking, elevated low-density lipoprotein (LD L ), abdominal obesity, decreased high-density lipoprotein (HD L ), and high triglyceride (TG) blood. Symptoms, high blood pressure, type 2 diabetes, etc. These multiple cardiovascular risk factors are closely related to abnormal lifestyles, such as unhealthy overeating, excessive exercise, and smoking. Recent studies have shown that the endogenous cannabinoid (e n d o c a n n a b i n o i d E C ) system is associated with multiple risk factors for cardiovascular disease as described above.
  • cannabinoid e n d o c a n n a b i n o i d E C
  • the endogenous cannabinoid system is a physiological system existing in the body, which acts on the central nervous system and peripheral tissues to regulate body weight, affect glycolipid metabolism and smoking addiction.
  • Endogenous cannabinoid is an endogenous agonist of its receptor, which is produced on the cell membrane as needed, and the metabolism changes rapidly, and generally only acts locally in the production of endogenous cannabinoids.
  • Stimulation of obesity and nicotine causing excessive stimulation of the endogenous cannabinoid system Live, in the nucleus nucleus of the brain (nucleusacc umb ens) causes appetite and smoking dependence, promotes increased food intake, and causes smoking addiction.
  • Peripheral adipose tissue causes fat accumulation, which in turn triggers insulin resistance, impaired glucose tolerance, decreased adiponectin and high-density lipoprotein, and elevated triglycerides.
  • CBD 1 cannabinoid receptor type 1 receptor
  • the object of the present invention is to find new structures of selective cannabinoid type 1 receptor (CB 1 ) high affinity antagonists for controlling and reducing animal or human body weight, reducing fat accumulation, reducing nicotine dependence, smoking into Addiction, improve insulin sensitivity, and make fasting blood sugar normal.
  • CBD 1 cannabinoid type 1 receptor
  • the present invention provides a pyrazolecarboxamide derivative having the formula (I), a geometric isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a solvate thereof or a hydrate thereof:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention include the inorganic or organic acid salts thereof, and the invention relates to all forms of the salts, in particular the association of a basic nitrogen atom on the pyridine ring of the compound of formula (I) with an acid
  • hydrochloride hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, Phosphate, hydrogen phosphate, acetate, propionate, butyrate, oxalate, trimethylacetate, adipate, alginate, lactate, citrate, tartrate, Succinate, maleate, fumarate, picrate, aspartate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, besylate, Tosylate and bishydroxyanlate, and the like.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the compounds of the invention can be prepared by the following reaction schemes.
  • reaction starting materials 4-chlorophenyl ethyl ketone, hexamethyldisilazane lithium salt, 2, 4-dichlorophenylhydrazine, 3-(aminomethyl)-pyridine are commercially available. Agent, purchased from Sigma.
  • step one preparation of intermediate (2)
  • the intermediate (3) is poured into an alkali alcohol solution. After heating to reflux for 3 hours, the solution was titrated with acid to an acidity such as a pH of 1. A white flocculent precipitated. Filtered, vacuumed dry.
  • the intermediate (5) is dissolved in dichloromethane and added dropwise to 3-(aminomethyl)-pyridyl
  • the compound of formula U) can penetrate the blood-brain barrier and thus has high bioavailability.
  • the compound of the formula (I) also has excellent solid and solution stability, particularly stability in an aqueous solution.
  • This excellent solution stability provides an advantage for industrially preparing a large number of its oral preparations efficiently and efficiently.
  • the salt compounds of the formula U) have excellent processability, they are stable high-melting crystalline materials, and the solids are loose and have good fluidity. Therefore, it is suitable for industrial large-scale preparation and treatment, particularly pharmaceutical processing processes requiring heat or heat generation, such as grinding, heat drying, fluidized bed drying, spray drying, and autoclaving. Therefore, the compound of the formula (I) can be processed in an efficient, economical and convenient manner, and is particularly advantageous for industrial large-scale production process preparation.
  • the invention also relates to a compound of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, and
  • a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable solvate or hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier can be administered by a variety of routes, such as oral tablets, gels, powders, oral solutions, injections, and transdermal formulations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes a diluent, a filler, a disintegrating agent, a wetting agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent or other conventional additives, according to conventional pharmaceutical practice.
  • Typical pharmaceutically acceptable carriers include, for example, microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, povidone, polyvinylpyrrolidone, maltitol, citric acid, sodium dodecyl sulfate or stearic acid. Magnesium oxide, etc.
  • the compound of the formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof and/or pharmaceutically acceptable solvates thereof or hydrates thereof also have excellent solution stability Sex, especially in aqueous solution.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably an oral dosage form, wherein the unit dosage form usually contains
  • composition 0. l-1000 mg, preferably 1-500 mg, of a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a hydrate thereof.
  • the composition can be administered one or more times a day.
  • N-(3-aminomethyl-pyridyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyridyl Imidazole-3-formamide is a very high affinity antagonist of the CB 1 receptor, and its half antagonistic concentration (EC 5 ) is Uxl O- 1 "mol.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a pharmaceutically acceptable solvate thereof or a hydrate thereof, for the preparation of a disease for preventing or treating CB 1 receptor overactivation Or the use of a symptomatic drug, including but not limited to controlling and reducing the body weight of an animal or a human, reducing fat accumulation, reducing nicotine dependence, treating smoking addiction, improving insulin sensitivity, and normalizing fasting blood glucose.
  • CB1 receptor membrane protein in rat cerebellum Wistar rats, 220 ⁇ 260g, male or female, after chopping, the cerebellum was quickly isolated, and 10 times the volume of Tris-HCl buffer (50mM) was weighed. Tris HC1, 5 mM MgC12.6H20, ImM EDTA, 0.5% (w/v) BSA, pH 7.4), homogenized with a homogenizer at 15000 rpm/min for 30 seconds each time for 5 times. The homogenate was centrifuged at 400 xg for 10 min. The supernatant was centrifuged at 39000 xg for 10 min.
  • the precipitate was collected, resuspended in 10 volumes of Tris-HC1 buffer pH 7.4, and centrifuged at 39000 xg for 10 min. The mixture was washed with the same buffer, centrifuged at 39000 xg for 10 min, and finally the resulting precipitate was treated with Tris-HCl buffer. Calibrate the CB1 protein content.

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Description

吡唑申酰胺衍生物， 药物组合物和其制备方法 发明领域
本发明涉及下面式 （I) 吡唑甲酰胺衍生物， 其药物上可接 受的盐和 /或其溶剂化物和 /或其水合物。 此化合物的制备方法， 舍有此化合物的药物组合物及用于拮抗大麻素 1型受体的用途。
Figure imgf000003_0001
背景技术
心血管疾病是多重复合危险因素叠加的长期后杲， 如吸 烟、 低密度脂蛋白 （ LD L ) 升高、 腹型肥胖、 高密度脂蛋白 (HD L ) 下降、 高甘油三酯（ TG )血症、 高血压、 2型糖尿 病等。 这些多重心血管疾病危险因素与异常生活方式密切相关， 如不健康的饮食过量、 运动过少和吸烟等。 近年来的研究已经明 确内源性大麻酯 （ e n d o c a n n a b i n o i d E C ) 系统与上述心血管疾病多重危险因素有关。
内源性大麻酯系统是体内存在的生理系统， 它作用于中枢 神经和外周组织， 起调节体重， 影响糖脂代谢和吸烟成瘾的作 用。 内源性大麻酯是其受体内源性的激动剂， 在细胞膜上按照需 求产生， 代谢作用迅速改变， 一般仅在内源性大麻酯产生的局部 起作用。 肥胖和尼古丁的刺激， 引起内源性大麻酯系统过度激 活， 在脑部伏隔核 ( n u c l e u s a c c umb e n s ) 引 起食欲兴奋和吸烟依赖， 促进食物摄取增加， 造成吸烟成瘾。 在 外周脂肪组织导致脂肪积聚， 进而引发胰岛素抵抗， 糖耐量受 损， 脂联素和高密度脂蛋白下降， 甘油三酯升高。
研究表明选择性大麻素 1型受体 （ C B 1 )拮抗剂 （ J. Med. Chem.， 2002， 45， 2708-2719 )可明显使体重下降和减少脂 肪积聚， 改善胰岛素敏感性， 使空腹血糖正常， 改善脂质， 增加 脂联素水平。 发明内容
本发明的目的是寻找新结构的选择性大麻素 1型受体 （ C B 1 ) 高亲和性的拮抗剂， 用于控制和减少动物或人的体重， 减 少脂肪积聚， 减少尼古丁依赖， 吸烟成瘾， 改善胰岛素敏感性， 使空腹血糖正常。
本发明提供具有式 （I) 的吡唑甲酰胺衍生物， 其几何异构 体， 其药物上可接受的盐和 /或其溶剂化物或其水合物：
Figure imgf000004_0001
根据本发明， 本发明化合物的可药用盐包括其无机或有机 酸盐， 本发明涉及此盐的所有形式， 特别是式 （I)化合物吡啶 环上碱性氮原子与酸|1締合形成的酸加成盐。 其中包括但不限于: 盐酸盐， 氢溴酸盐， 氢碘酸盐， 硝酸盐， 硫酸盐， 硫酸氢盐， 磷酸盐， 磷酸氢盐， 乙酸盐， 丙酸盐， 丁酸盐， 草酸盐， 三甲 基乙酸盐， 己二酸盐， 藻酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 酒石酸盐， 琥珀酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 苦味酸盐， 天冬氨酸盐， 葡 糖酸盐， 苯甲酸盐， 甲磺酸盐， 乙磺酸盐， 苯磺酸盐， 对甲苯 磺酸盐和双羟茶酸盐等。
本发明的另一方面涉及式 I 化合物或其药用盐或水合物的 制备方法。 本发明化合物可通过下面的反应路线制备。
Figure imgf000005_0001
在上面反应路线中， 反应原料 4 -氯苯基乙基酮， 六甲基二 硅氮烷锂盐， 2 , 4-二氯苯肼， 3- (胺甲基） -吡啶为商品化试 剂， 购自 Sigma公司。
更具体讲， 步骤一、 中间体（2) 的制备
Figure imgf000006_0001
氮气保护下将六甲基二硅氮烷锂盐溶解于溶剂如甲基环己 坑或四氢呋喃中， 低温下緩慢滴加 4-氯苯基乙基酮， 滴加完毕 后搅拌至白色絮状沉淀消失， 溶液变澄清约 1-2小时后， 加入草 酸二乙酯。 室温下搅拌混合物 20- 30小时。 滤集生成的固体， 真 空干燥， 得黄色产物中间体 2;
步骤二、 中间体（3) 的制备
Figure imgf000006_0002
在氮气保护下， 将中间体（2)和 2, 4-二氯苯肼盐酸盐加 入醇溶剂如乙醇中， 混合物室温下搅拌 2-4小时， 室温下继续搅 拌 48 小时。 滤集析出沉淀， 用乙醇洗涤并真空干燥， 得黄色固 体中间体（ 3) ；
步骤三、 中间体 4的制备
Figure imgf000007_0001
将中间体（3)投入碱的醇溶液中。 加热回流 3小时后， 用 酸滴定溶液至酸性如 PH 值为 1。 析出白色絮状沉淀。 过滤， 真 空干燥。 得中间体（4) ；
步驟四、 中间体（5) 的制备
Figure imgf000007_0002
将二氯亚砜加到中间体（ 4 ) 的甲苯溶液中， 混合物回流 3- 4小时， 真空蒸发至干， 得黄色固体中间体（5) ;
步骤五、 N- ( 3-胺甲基-吡啶基） - 5 -（4-氯苯基）-1-(2，4- 二氯笨基 )-4 -甲基吡唑- 3-甲酰胺的制备
Figure imgf000007_0003
将中间体（5)溶于二氯甲烷中， 滴加到 3- (胺甲基） -吡 啶的三乙胺溶液中， 混和液升温到室温， 搅拌 7-10 小时， 用石 油醚： 乙酸乙酯 = 1: 2为洗脱剂， 柱层析分离。 得淡黄色粉末 N - ( 3 -胺甲基-吡啶基） -5- (4-氯苯基 ) -1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基 吡唑- 3-甲酰胺。
根据本发明， 式 U )化合物可以透过血脑屏障， 从而具有 高的生物利用度。 同时， 式（I )化合物还具有优异的固体和溶 液稳定性， 特别是水溶液中的稳定性。 此优异的溶液稳定性为工 业化大量而有效地制备其各种口服制剂提供了优势。 进一步讲， 式 U ) 的盐类化合物具有优异的可加工性能， 它们是稳定的高熔点结晶性物质， 其固体松散并具有很好的流动 性。 因此， 适宜于工业化大规模制备和处理， 特别是需要热或产 生热的药物加工过程， 例如研磨， 加热干燥， 硫化床干燥， 喷雾 干燥， 及高温高压消毒。 因此， 式 （I ) 结构的化合物能够用有 效， 经济和方便的方法来加工， 特别有利于工业化大规模生产工 艺制备。 本发明还涉及含有式（I )化合物及其药学上可接受的盐和
/或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物和药物上可接受的载 体的药物組合物。 该药物組合物可以经多种途径施用， 例如口月艮 片剂， 胶 *, 粉剂， 口服液， 注射剂和透皮制剂。 根据常规的药 物上的惯例， 药学上可接受的载体包括稀释剂、 填充剂、 崩解 剂、 润湿剂、 润滑剂、 着色剂、 调味剂或其它常规添加剂。 典型 的药学上可接受的载体包括例如微晶纤维素、 淀粉、 交连聚维 酮、 聚维酮、 聚乙烯吡珞烷酮、 麦芽糖醇， 柠檬酸， 十二烷基磺 酸钠或硬脂酸镁等。
根据本发明， 式 （ I )化合物及其药学上可接受的盐和 /或 其药物上可接受的溶剂化物或其水合物也具有优异的溶液稳定 性， 特别是水溶液中的稳定性。
本发明药物组合物优选口服剂型， 其中单位剂型通常含有
0. l-1000mg , 优选为 l-500mg， 范围内的式 （ I )化合物及其药 学上可接受的盐和 /或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物。 该组合物可每日给药一次或多次。
更具体讲， 式 （ I )化合物 N- ( 3-胺甲基-吡啶基） -5- (4 - 氯苯基） -1- (2, 4-二氯苯基) -4-甲基吡唑- 3-甲酰胺为 C B 1受体 非常高亲和性的拮抗剂， 其半数拮抗浓度（ EC5。） 为 Uxl O—1"摩 尔。
据此， 本发明提供了式（I )化合物及其药学上可接受的盐 和 /或其药物上可接受的溶剂化物或其水合物在制备用于预防或 治疗 C B 1受体过度激活相关疾病或症状药物中的用途， 所述相 关疾病或症状包括但不限于控制和减少动物或人的体重， 減少脂 肪积聚， 减少尼古丁依赖， 治疗吸烟成瘾， 改善胰岛素敏感性， 使空腹血糖正常。
下面的实施例用于说明本发明， 但对本发明没有任何限制 作用。 化合物 ^ NMR 谱由 ARX- 400 NMR 仪测定。 质谱由 VG- ZabSpec MS 仪测定。 所有反应用溶剂未注明都经标准化预处 理。
实施例 1
1. 1中间体（2 ) 的制备
在氮气氛下将 625ml 0. 9-1M六甲基二硅氮烷锂盐于四氢呋 喃的溶液加到 2500ml 乙醚中。 将混合物冷却到 - 78。C, 向其中 的如 105克 4 -氯苯基乙基酮于 500ml 乙醚的溶液。 搅拌 45分 钟后， 迅速加入 96ml草酸二乙酯， 搅拌此混合物 16小时， 使温 度升到室温。 滤集生成的沉淀， 用乙醚洗涤， 真空干燥后， 得到
85克中间体（2) 。
1.2中间体 （3) 的制备
在氮气氛下将 17克 2， 4-二氯苯肼盐酸盐加到 35 克中间 体（2) 的 120ml 乙醇的溶液中， 混合物搅拌 16小时。 将反应液 置于乙酸乙酯中， 过滤沉淀， 用乙醚洗涤， 然后在乙醇中回流半 小时。 得淡黄色丝状固体 9克。
1.3中间体 （4) 的制备
将中间体（3) 8克投入 100ml 1. lmol/L的 NaOH 乙醇溶液 中， 溶液变为红色。 加热回流， 颜色由红转黑， 逐渐又变为略带 黄色的透明溶液。 加热回流 3 小时后， 投入 200ml 水水中。 用 HC1溶液滴定溶液至 PH值为 1, 得白色絮状沉淀， 过滤， 真空干 燥。 得中间体（4) 6.7克。
1.4中间体 （5) 的制备
将 3.8ml二氯亚砜加到 6.7克中间体（4) 于 70ml 甲苯的 悬浮液中， 混合物回流 3 小时， 真空蒸发至干。 剩余物溶于 70ml 曱苯中， 再于真空下蒸干， 如此蒸 3 次。 得黄色固体中间 体（5) 6.2克。
1.5 N- ( 3 -胺甲基-吡啶基) -5-（4-氯苯基）-1-(2，4-二氯 苯基） -4-甲基吡唑 -3-甲酰胺的制备
将 4克中间体（5)溶于二氯甲烷中， 滴加到冷却至 0"C的 2.1 克 3- (胺甲基) -吡啶和 2.3ml 三乙胺的二氯甲烷溶液中。 混和液升温到室温， 搅拌 7小时， 用石油醚： 乙酸乙酯 = 1:2为 洗脱剂， 柱层析分离。 得淡黄色粉末 N- ( 3-胺甲基 -吡啶基） - 5- (4 -氯苯基) -1- (2, 4 -二氯苯基) -4-甲基吡唑 -3-甲酰胺 2.5 克。 熔点： n c- 0
FAB-MS (m/e) :471.1 [Ml; XH NMR (DMSO, δ ppm) : 9.00 (s, 1H), 8.55(s,lH), 8.45(s，lH)， 7.76 (m, 3H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.23(m，2H), 4.42(d, 2H), 2.25(s，3H)。 实施例 2
测定 N- ( 3-胺甲基-吡啶基） -5-(4-氯苯基）-1-(2，4-二氯 苯基） -4-甲基吡唑- 3-甲酰胺队 CB1受体的亲和力
2.1大鼠小脑 CB1受体膜蛋白的制备： Wistar大鼠， 220 ~ 260g， 雌雄不限， 断头处死后， 迅速分离出小脑， 称量后加入 10 倍体积的 Tris-HCl 緩冲液 （ 50mM Tris HC1， 5mM MgC12.6H20, ImM EDTA, 0.5% ( W/V ) BSA, pH7.4 ) , 用匀浆器 15000rpm/min进行匀浆， 每次 30秒， 共 5次。 匀浆液经 400 x g 离心 10min， 取上清液再用 39000 x g离心 lOmin, 收集沉淀， 用 原重量的 10 倍体积 Tris- HC1 緩冲液 pH7.4 重新悬浮， 再用 39000 x g 离心 lOmin, 取沉淀用相同緩冲液洗'涤， 39000 x g 离 心 10min， 最后将得到的沉淀用 Tris-HCl緩冲液。 标定 CB1蛋 白质含量。
2.2药物与 CB1受体竟争结合实验
依次加入 100 μ§受体蛋白， 20μ1摩尔浓度分别为 1x10— 7, 1x10— 8， 1x10— 9， 1x10— 18和 1x10— 11实施例 1 化合物， 在 30Ό反应 条件下反应 1小时， 然后点样于玻璃纤维滤膜上， 经负压抽滤， 再用冰冷的緩沖液洗涤 10次， 每次 2 ml, 抽干滤膜， 将滤膜取 出烘干后， 放在闪烁瓶中， 加 l ml闪烁液， 用 LS6500型液闪计 数器测定放射性强度。 经试验测定化合物 N- ( 3-胺甲基 -吡啶 基） -5-(4-氯苯基 )- 1- (2， 4-二氯苯基) -4-甲基吡唑- 3-曱酰胺对 C B 1受体的半数拮抗浓度 ( EC5„ )为 1.3x10— 1D摩尔。

Claims

1. 式 （ I )化合物， 其几何异构体， 其药物上可接受的盐和
/或其溶剂化物或其水合物，
Figure imgf000012_0001
2. 一种制备权利要求 1化合物的方法， 其特征为:
Figure imgf000012_0002
将 5- (4-氯苯基 ) -1- (2, 4-二氯苯基) - 4-甲基吡唑- 3-甲酰氯 溶于二氯甲烷中， 滴加到 3- (胺甲基） -吡啶的三乙胺溶液中， 混和液升温到 25 ± 5 C， 搅拌 7-10小时， 然后析出权利要求 1 的化合物， 如果需要， 将式 （I )化合物按本领域常规方法转变 为其药物上可接受的盐或其溶剂化物或其水合物。
3. 药物組合物， 其包括权利要求 1 的化合物和药用载体或 赋形剂。
4. 权利要求 1 化合物在制备用于拮抗大麻素 1 型受体过度 激活相关疾病药物方面的用途。
PCT/CN2007/000084 2006-01-11 2007-01-10 Pyrazole carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and its preparation Ceased WO2007079681A1 (en)

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