JPH05508660A

JPH05508660A - ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法

Info

Publication number: JPH05508660A
Application number: JP91517935A
Authority: JP
Inventors: ピウィンスキー，ジョン・ジェイ; ウォング，ジェシーケイ; グリーン，マイケル・ジェイ; シードル，ヴェラ; フライアリー，リチャード
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1990-10-10
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: FI931600A7; WO1992006971A1; EP0553191B1; HK186596A; US5432175A; ATE122673T1; IE67808B1; NO931312D0; NO931312L; CZ62293A3; PH31566A; IL99676A; FI931600A0; SK31793A3; AU8849091A; ZA918044B; IL99676A0; NO305028B1; AU646519B2; DE69109871D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンＮ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法本発明の背景本願発明はジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンＮ−オキシド誘導体、並びにこのような化合物の製薬組成物および使用方法に関するものである。

ヨーロッパ特許出願事０１１３２２６号は式：（式中、Ａは低級アルキレンであり、Ｚはハロゲンで任意に置換されたベンズヒドリルであり、そしてＲ１はアミノ、アリール、ピリジル、アシルまたはアシルアミノ（その際、アリール基およびピリジル基はニトロ、アミンまたはアシルアミノで１換されている）であるが、但しＲ１がアミノであるとき２はハロゲンで１換されたベンズヒドリル基である）、で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体およびそれらの製薬的に受容可能な塩を開示している。これらの化合物は抗アレルギー活性を有していると言われている。他の類似のピペラジン化合物は南アフリカ公開特許出願事８６４５２２および８６４４５８号並びにヨーロッパ特許出願事０２８３３１０号に開示されている。

生及呵の里力本発明者は今、下記構造式ｌ、０で示される化合物またはその製薬的に受容可能な塩若しくは溶媒和物がＰＡＦ拮抗剤および抗ヒスタミン剤として良好な活性を有していることを予期に反して見い出した；式中、Ａｒ’はを表わし：または環構造中に少なくとも１つの一〇−１−Ｓ−１＝Ｎ−員複素環基の置換可能な炭素原子は以下に定義する基Ｒ１で任意に置換することができ；ａ％ｂ、ｃ％ｄおよびｅのうち１つはＮまたはＮＯを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ’を表わすかまたは、ａ、ｂ、ｃ。

ｄおよびｅは全てＣＨまたはＣＲＩを表わし；ｒｌｇ−、ｈｘ　ｉおよびｋのうち１つはＮまたはＮＯを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ２を表わすかまたはＩｓ　ｇｓ　ｈｓ　１およびｋは全てＣＨまたはＣＲ２を表わす）；ＬはＮまたはＮ″０゛を表わし：Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、そして各Ｒ１および各Ｒ２は独立してハロゲン、−ＣＦ、、　ＯＲｌ　１、−Ｃ（０）Ｒ目、　Ｓ　ＲＩ　＋、−３（０）ｅＲ”（式中、ｅは１または２である）、−ＮＣＲ”）！、− Ｎｏ、、−ＱＣ（０）Ｒ１１，−Ｃｏ、Ｒ１１，−０ＣＯ□Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ”）ｚ、−ＮＲ目Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＣＮ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−Ｑ　ｌｌｊ　Ｉ　１　、−５Ｒｌ　１、−ＮＣＲ’す２または−Ｃｏ、Ｒ１１で置換することができ、モしてアルケニル基はハロゲン　＋　ＯＲ＋　２または−ＣＱ　２ＲＩ　１で置換することができる）を表わす：更に、環を上の２つの隣接するＲ１基は一緒になって環ｔに融合したベンゼン環を形成し、および／または環Ｓ上の２つの隣接するＲ２基は一緒になって環Ｓに融合したベンゼン環を形成することができ；Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは異なっていることができ、そして各々独立してＨ１アルキルまたはアリール（その際、アルキルは−ＯＲ目、−３Ｒ口または−ＮＣＲ”）２で置換することができる）を表わし：更に、同じ炭素原子上のＲ５およびＲ８は一緒になって＝０または＝Ｓを表わし：Ｒ７、Ｒ８およびＲＯは各々独立してＨ，ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ”、−Ｃ（０）Ｒ”、ＳＲ”、−８（０）ｅＲ”（その際、ｅは１または２である）　、 −Ｎ（Ｒ”）２、−Ｎｏ２、−ＣＮ、−Ｃｏ□Ｒ１１、−ｏｃｏｔＲｌｚ、−ＱＣ（０）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ”）２、−ＮＲＩＩＣ（０）Ｒ口、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−Ｑ　ＲＩＩ、５　Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）！または−ＣＱ　、　Ｒ１ｌで置換することができ、モしてアルケニル基はハロゲン、ＯＲｌ　２または一〇Ｏ□Ｒ”で置換することができる）を表わし：ＲＩＯはＨまたはアルキルを表わし；各Ｒ１１は独立してＨ１アルキルまたはアリールを表わし：各Ｒ１２は独立してアルキルまたはアリールを表わし：ＴはＣＨ，ＣまたはＮを表わし、Ｔに結合する点線は、ＴがＣであるときには示された位１の１つで１個の二重結合を表わし、そしてＴがＣＨまたはＮであるときには二重結合がないことを表わしており、そしてＺはＯ若しくはＳを表わすかまたは、（ａ）ＬがＮ１３−を表わすか、（ｂ）Ａｒ’が５員複素環芳香族基を表わすかまたは（ｃ）　ＴがＣ若しくはＣＨを表わすとき、２は任意にＨおよびＲｌｏを表わすことができる。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は式１．１のものである：式中、ａＳｂｌｃｌｄ−ｅ−ｒ　１ｇ１ｈ１１％　ｋｓ　Ｔｓ　ＺｌＬ−Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲａおよびＲ９は上記に定義したとおりである。好ましくは、ａ、ｂ％ｃ、ｄおよびｅは各々独立してＣＨまたはＣＲ’を表わし、そしてＬ　ｇ、ｈ、ｉおよびｋは各々独立してＣＨまたはＣＲ”を表わす。別の好ましい実施態様では、ａｌｂ、ｃｌｄ。

ｅｓ　Ｌ　ｇ、ｈ、ｉおよびｋの１つはＮまたはＮｏを表わしそして他の各々は独立して環りの場合にはＣＨまたはＣＲＩを、または環Ｓの場合にはＣＨまたはＣＲ２を表わす。好ましくはａはＮまたはＮｏを表わしそしてす、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｋは各々独立して環りの場合にはＣＨまたはＣＲＩを、または環Ｓの場合にはＣＨまたはＣＲ２を表わす。２は好ましくは０を表わす。或いは、Ｚは好ましくは、ＬがＮ’Ｏを表わすかまたはＴがＣ若しくはＣＨ（好ましくはＣ）を表わすとき２つの水素原子を表わす。各Ｒ１および各Ｒ２は、それらが存在するとき、好ましくは独立してアルキル、ハロゲン、ＮＣＲ”）ｚまたはＯＲＩ　＋を表わす。Ｒ５およびＲ６Ｒ９は好ましくは両方ともＨである。Ｒ７は好ましくはＨ１ハロゲン、−ＣＦ、、　ＯＲｌ　１、−３ＲＩｌ、−Ｎ（Ｒ ”）ｚまたはアルキルを表わす。Ｌは好ましくはピリジン環ｒを化合物の残基に連結する結合に関してバラ位にあり、更に好ましくはＮ’Ｏ−である。

特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は構造式１．２で示されるかまたはそれらの製薬的に受容可能な塩若しくは溶媒和物である：式中、ａはＣＨ，ＮまたはＮ″０−を表わし：ＬはＮまたはＮ”Ｏを表わし：Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は同一または異なっていることができる任意の置換基を表わし、そして各々独立してハロゲン、−ＣＦ２、−ＱＲｌｌ、　５ＲＩＩ、−Ｎ（Ｒ口）いアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし：Ｒ”はＨ１アルキルまたはアリールを表わし：ＴはＣＨ，ＣまたはＮを表わし、Ｔに結合する点線は、ＴがＣであるときには二重結合を表わし、そしてＴがＣＨまたはＮであるときには二重結合がないことを表わしており；そして２はＯ若しくはＳを表わすかまたは、（ａ）ＬがＮ’Ｏ−を表わすか（ｂ）ＴがＣ若しくはＣＨを表わすとき、２は任意にＨおよびＲ１０を表わすことができる。

上記式１．２中、Ｌは好ましくはＮ’Ｏ−を表わす。Ｔは好ましくはＮを表わしそしてＴへの任意の二重結合は存在しない。或いは、ＴはＣを表わしモしてＴへの任意の二重結合が存在している。Ｒ１およびＲ２は好ましくは存在しない、即ち、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはＣＨを表わす。Ｒ３およびＲ４は、それらが存在するとき、好ましくは各々独立してハロゲンを表わす、、Ｒ７は好ましくはＨを表わす。

２は好ましくはＯを表わし、モしてＬは好ましくはピリジン環を化金物の残基に連結する結合に関してパラ位にある◎本発明の他の好ましい実施態様には下記式の化合物が含まれる：式１．３において、ａＸｂ、Ｃ，ｄ、ｅ、Ｔ、Ｚ、Ｌ、Ｒ５，Ｒ’、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に定義したとおりであり、モしてＡｒ” は二上記に定義したとおりである）から選択される５員複素環基を表わす。式１．４において、ｆ、ｇ、ｈ、ｔ、ｋおよびＴは上記に定義したとおりでありそしてａはＮまたはＣＨである。式１．５において、ｆ、ｇＳｈ、ｉ、におよびＴは上記に定義したとおりでありそしてａはＮまたはＣＨである。式１．６において、ａ１ｂ％ｃｓ　ｄｌｅおよびＴは上記に定義したとおりでありモしてＡｒ”はから選択される。式１．７において、ａＳｂ％　ｃ、ｄｓ　ｅおよびＴおいて、次の用語は、使用するときには、示された意味を有する二各Ｒ１および各Ｒ２は好ましくは独立してアルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＦ、、　５ＲＩＩまたは０Ｒ１１を表わし、Ｒ５およびＲ６は好ましくは各々独立してＨまたはアルキルを表わし、Ｒ１＋およびＲ９は好ましくは両方ともＨであり：そしてＲ７は好ましくはＨ１ハロゲン、−ＣＦユ、−ＯＲ”、　−Ｓ　Ｒ”、　−Ｎ（Ｒ１１）ｚまたはアルキルを表わす。

本発明の好ましい化合物には：または上記化合物の製薬的に受容可能な塩が含まれる。

本発明はまた、製薬的に受容可能な担体と組み合わせた上記式ｌ。

Ｏの化合物からなる製薬組成物、および抗アレルギーまたは抗炎症有効量の式１．０の化合物を哺乳動物に投与することによって哺乳動物のアレルギー反応および／または炎症を治療する方法、即ちアレルギー反応または炎症治療用医薬品を製造するために式１．０の化合物を使用することにも関するものである。

本発明の詳細な説明本発明の成る種の化合物は種々の異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）並びに配座異性体で存在することができる。

本発明は純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の両方の形態の異性体を全て意図している。エノールおよび互変異性体も含まれる。例えば、ヒドロキシ置換ピリジニル基は、５員複素環基の成る種のメンバーと同様にケト体：で存在することもできる。

式１．０の本発明化合物は非溶媒和形態並びに溶媒和形態、例えばヘミヒトレートで存在することができる。一般に、水、エタノール等のような製薬的に受容可能な溶媒を有する溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と同等である。

ＴがＣを表わすとき、式１．０の化合物は示された位置、即ちの１つに１個の二重結合を有する。二重結合の位ｌは置換基Ｒ５およびＲ６に依存するが、通常、二重結合はピペリジン環の外部にある。

上記したとおり、式１．０〜１．７のＡｒ’およびＡｒ”基は示されている場合１つまたはそれ以上の置換基Ｒ１，Ｒ１１、ＲコおよびＲ４を有することができる。１つより多い置換基が存在する化合物では、環上の各置換基は同一または異なっていることができる。かくして、上記置換基の組合せを有する化合物は本発明の範囲内である。更に、Ｒｌ、　Ｒ９基から環に引かれた線は、このような基が任意の利用可能な位置に結合できることを示す。例えば、Ｒ１およびＲ２基は式１．２の環りの任意の炭素原子に結合でき、一方Ｒ３およびＲ４基は式１゜２の環の任意の炭素原子に結合できる。

Ｒ５およびＲ６はピペリジル、ビペリジニリデニルまたはピペラジニル環に結合する。上記と同様、それらは同一または異なっていることができる。変動基Ｒ５およびＲ６は、Ｈを表わすのに加えて、上記環の同じまたは異なる炭素原子に結合した変動基を表わすことができる。例えば　Ｒ６およびＲ６が一緒になって＝０または＝Ｓを表わすとき、それらは同じ炭素原子に結合する。

Ｎ−オキシドは本明細書では用語Ｎ０１Ｎ→０１Ｎ−０およびＮ′０−を使用して示される。これらはすべて本明細書で使用するとき同等と考えられる。

環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な任意の環炭素原子に結合することができる。

本発明の成る種の化合物、例えばカルボキシル基、フェノール性エノール基または互変異性ヒドロキシル基を有する化合物は本来酸性である。これらの化合物は製薬的に受容可能な塩を形成することができる。このような塩の例にはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を含めることかできる。更に１．アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような製薬的に受容可能なアミンで形成された塩も意図される。

本発明の成る種の塩基性化合物も製薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は強酸と塩を形成し、一方、アミノ基のような塩基性言換基を有する化合物も弱酸と塩を形成する。塩形成に好適な酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸並びに当該技術分野の者に周知のカルボン酸である。塩は、慣用の方法で塩を生成させるのに十分な量の所望の酸と遊離の塩基形態を接触させて製造される。遊離の塩基形態は、塩を適当な希塩基本溶液、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希釈水溶液で処理して再生することができる。遊離の塩基形態はそれらのそれぞれの塩形態とは成る種の物理特性、例えば極性溶媒中での溶解度が幾らか異なっているが、それ以外では酸と塩基の塩は本発明の目的ではそれらのそれぞれの遊離塩基形態と同等である。

このような酸と塩基の塩はすべて本発明の範囲内の製薬的に受容可能な塩であるように意図され、そして酸と塩基の塩は全て本発明の目的では対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。

本明細書で使用するとき、以下の用語は他に示されない限り以下に定義するように使用される：アルキル−（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）−は直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表わし、モして１から２０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含むニジクロアルキル−は３から２０個の炭素原子、好ましくは３から７個の炭素原子の飽和炭素環基を表わし：アルケニルーは少なくとも１個の炭素対炭素の二重結合を有し且つ２から１２個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表わし；アルキニル−は少なくとも１個の炭素対炭素の三重結合を有し且つ２から１２個の炭素原子、好ましくは２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表わし；アリール−は６から１４個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個のフェニルまたは融合フェニレン環を有する炭素環基（好ましくはフェニルまたは置換フェニル）を表わし、その際炭素環基の置換可能な炭素原子は全て可能な結合点と考えられ、上記炭素環基は１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シクロアルキル、アルケニロキシ、アルキニロキシ、−ＳＨ，−８（０）、Ｒ”　［式中、ｐは０．１または２でありモしてＲ１はアルキル、フェニルまたは置換フェニルである］、−ＣＦ、、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲＩＯまたは−ＮＯ２で任意に置換されている；置換フェニル− は、フェニル基の１から３個の水素原子がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シクロアルキル、アルケニロキシ、アルキニロキシ、−ＳＨ，−５（０）、Ｒ’［式中、ｐは０，１または２でありそしてＲ１はアルキルである］、−ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 −ＣＯＯＲＩＯまたは−Ｎ０２から独立して選択される同じまたは異なる置換基で置換されているフェニル基を表わし：５員複素環芳香族基−は２個の二重結合（−Ｎ＝ＣＨ−１−Ｎ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれか）および、炭素環構造を中断する少なくとも１個の一〇−１−Ｓ−１−Ｎ＝および／または能で置換可能な炭素は全て可能な結合点と考えられ、そして好ましくは５．１複素環芳香族基は特に上記で示したような基から選択される：そしてハロゲン−はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。

以下の方法Ａ−Ｈは一般構造式１．０の化合物を製造するために使用することができる。

Ａ、一般式２．０の化合物は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）　、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング剤の存在下で式３．０の化合物とカップリングさせて一般構造式ＬＯの２が酸素である化合物（即ち、式１．８）を製造することかできる。

反応は通常、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または塩化メチレンのような不活性溶媒中０℃から還流の間の温度、好ましくは室温で行われる。カップリング剤がＤＣＣまたはＤＥＣであるとき、反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で進めることができる。

８９式２．０の化合物も塩基の存在下で式４．０の化合物と反応させて構造式１．８の化合物１．０を製造することができる：適当な塩基の代表的な例はピリジンおよびトリエチルアミンである。

Ｌｌは適当な脱離基を示す。例えば、化合物４．０の化合物はハロゲン化アシル（例えば　Ｌｌはハロゲンを示す）またはアシル無水物（例えば、Ｌｌは一〇　 −Ｃ（０）−Ｒ’であり、その際Ｒ°はアルキルまたはアリールである）であることができる。式４．０の化合物は式３．０の化合物から当該技術分野で周知の標準的な方法で製造される。例えば、化合物３，０を不活性溶媒中オギザリルクロリドで処理するとＬ”＝ＣＩの化合物４．０がもたらされよう。

Ｃ６式１．９の化合物１．０はＮ−アルキル（好ましくはＮ−メチル）誘導体５．０を式４．１の化合物と反応させて直接製造すること好ましくは、反応は不活性溶媒（例えば、トルエン、ジオキサンまたはキシレン）中適当な核試薬（例えば、ＬｉＩ等）の存在下で進行させる。ＬｌはハロゲンまたはＱＣ（０）Ｒ’　（式中、Ｒ′は上記で定義したとおりである）のような適当な脱離基である。適当な塩基を添加することができ、そして加熱は通常必要である。典型的には、５０〜３００℃（好ましくは１００〜１７５℃）の範囲の温度を溶媒の沸点に依って使用する。

０９式１．１０の化合物１．０は式１．９の化合物から製造することができる。

これは不活性溶媒中で、塩化メチレン中メタークロσ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）または酢酸中退酸化水素のような適当な酸化剤を用いて遂行される。反応は通常、−１５℃から還流までのどこかで行われる。この方法は、分子中に存在し得る他の塩基性アミノ基の酸化が生じることもあるので、一定の場合に限定される。

Ｌが窒素である（Ｌ＝Ｎ）場合の式１，９の化合物は上記の方法ＡからＣに記載したようにして製造される。

Ｅ、構造式１，１１の化合物１．０は以下に説明するＮ−Ｈピペリジン２．０のアルキル化によって最も良好に製造される。２．０を適当に置換された試薬６．０（式中、Ｊはハロゲン、メシルまたはトシルのような脱離基である）で処理すると生成物１．１１が生成する。

反応は通常、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中適当な温度で、通常は還流で行われるが、時にはより低い温度を使用することができる。トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基が通常は存在するが、場合によっては塩基は必要でない。適当に置換された式６．０のピリジル試薬は周知の方法を使用して対応するアルコールから製造することができる（例えば、Ｊ＝Ｏ３０２ＣＨ３ではトリエチルアミン中メタンスルホニルクロリド、そしてＪ−Ｂｒではトリフェニルホスフィン／四塩化炭素）。

Ｆ、或いは、構造式１．１１の化合物１．０の多くは、以下に示されるように、式７゜Ｏの適当に置換されたピリジンカルボキサルデヒドまたはケトンによる非置換ピペリジン２．０の還元的アミノ化によって製造することができる。

反応は典型的にはＲ’ＯＨ，例えばメタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、任意に、３Ａのモレキュラーシーブのような水スカベンジャーの存在下で行われる。ＮａＣＮ　Ｂ　Ｈ，またはＨ２／　Ｐ　ｄ−Ｃのような還元剤の存在は中間体シッフ塩基の還元に必要である。

反応温度は典型的には、使用する溶媒および７．０の性質に依存して０〜１００ ℃の間で行われる。

０９式１．１２の化合物１．０の幾つかは以下に示すようにして、Ｚが酸素である対応するアミド１．８を還元して製造することができる。

アミド１．８をリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤またはそれに類似する還元剤で処理するとカルボニルが還元されて式１゜１２の化合物が生成する。反応は典型的には、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中０℃から還流の範囲の温度で実施される。この方法は、還元剤がエステルおよびケトンのような分子中に存在することがある他の官能基を還元しない場合に限定される。適当に置換されたアミド１．８は上記したようにして得られる。

Ｈ０構造式１．１３の化合物１．０は、Ｐ２Ｓ５またはラウエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　）の試薬のようなイオウ化剤を使用して、Ｚが酸素である（Ｚ＝Ｏ）本発明の対応化合物１．８から最も良好に製造される。

反応はピリジン、トルエンまたは他の適当な溶媒中高温で生起するが、時にはより低い温度を使用することもできる。

一般式２．０の化合物は対応するカルバメート８．０から以下に示すように酸（例えば、ＨＣｌ／　Ｈ２０／還流）または塩基（例えば、ＫＯＨ／Ｈ！Ｏ／還流またはアルカリ金属カーボネート）のいずれかによる加水分解によってカルバモイル部分（即ち、Ｃｏ２Ｒ”、式中Ｒ”はアルキル、置換アルキル（例えば、ＣＨＣＩ　ＣＨ３またはＣＨ２ＣＣｌｉンまたはアリールである）を除去することによって製造される：或いは、当該技術分野の熟練者によって決定されるように、Ｒ”の性質に従って、化合物ＬＯは有機金属試薬（例えば、Ｒ”＝ＣＨ３ではＣＨｊＬｉ）　、還元剤（例えば、Ｒ”　”　ＣＨ２ＣＣｌ　ｓでは酸中のＺｎ）、アルコール若しくは水（例えば、Ｒ”　＝　ＣＨＣＩ　ＣＨ３の場合）または水素およびパラジウム炭素（例えば、Ｒ”がベンジル等のようなアラルキルではＰｄ／ＣおよびＨｚ）のような貴金属触媒で処理して式２．０の化合物を形成させることができる。

化合物８．０は、類似する化合物について米国特許第４．２８２．２３３および４．３３５．０３６号並びにＷｏ　８８１０３１３８に開示された方法で、下記式５．０として示されるＮ−アルキル（好ましくは、Ｎ−メチル）化合物から製造することができる式中、Ｒ”は上記で定義したとおりである。例えば、式５．０の化合物はトルエンのような不活性溶媒中適当な温度、例えば、５０℃から１００℃で対応するアルキルクロロホルメートと反応させて式８．０の化合物を形成させることができる。

式５．０の化合物を化合物２．０に変換する他の方法があることも当該技術分野の熟練者に明白である。例えば、ホスゲン、次いで酸水溶液で化合物５．０を処理すると非置換ピペリジン２，０が生成される。或いは、下記式５．１の化合物を７オンブラウン反応条件によってＢｒＣＮで処理すると以下に示されるニトリル９．０がもたらされよう。続いて、水性塩基条件下かまたは酸性条件下かのいずれかでニトリル９．０を加水分解すると式２．０の化合物が生成される。

ピペリジンまたはピペラジン環が置換されているとき、上記方法はタイプ５．０の化合物を製造するために使用でき文献に報告されている多数の既知の方法がある［例えば、米国特許第２．７３９．９６８号：米国特許第３．９５６．２９６号；米国特許第４．０３２．６４２号；米国特許第３．９２２、２７６号：米国特許第３．９５６．２９６号：ヨーロッパ特許第１１３，２２６号；およびテトラヘドロン、４４．６１９７　（１９８８）参照］。以下で本発明者は、タイプ５．０の化合物を製造するために使用された２、３の方法を簡単に記載する。

二重結合化合物の製造タイプ５．２の化合物（その際、Ｔは二重結合が結合している炭素である）は幾つかの方法で製造することができる。

タイプ５．２の化合物は酸性かまたは塩基性かの種々の条件で対応するアルコールｌ０９０から製造することができる。例えば、化合物１０．０を高温（Ｔ　＝　１５０〜２００℃）でポリリン酸で処理するとアルコールが脱水されてオレフィン５．２が生成する。トリフルオロメタンスルホン酸または硫酸のような他の酸も、化合物１Ｏ−０および使用される酸の性質に依存して種々の温度で使用することができる。

アルコール１０．０は、エーテルまたはテトラヒドロ７ランのような不活性溶媒中でケトンを適当な金属化した試薬１２．０（例えば、グリニヤール試薬、その際Ｍ＝ＭｇＸでありそしてＸは１１０ゲンである）で処理することによって製造することができる。必要な場合反応は還流することができ、その後急冷してアルコール１０．０を生成させる。金属化した試薬１２．０は対応するハロゲン誘導体から通常の方法によって製造することかできる。

タイプ５．２の化合物のもう１つの製造方法は、適当に置換されたアリールピペリジルケトン１８．０または１８．１を適当に１換され金属化したアリール誘導体１６．０または１６．１で処理してアルコール１ｏ−ｏを生成させることに係わっており、このアルコールは次いで上記したようにして５．２に変換することかできる。反応は通常、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中−７８℃から還流までの範囲の温度であるが典型的には０℃で行われる。この方法では多種の金属化した試薬、例えば、Ｍが上記したとおりであるグリニヤール試薬を使用することができる。

置換された種々のジアリールケトン１１．０の製造には多数の方法が知られている。どの方法を使用するかの選択は、Ａｒ’およびＡｒ２の性質並びにアリール環における置換に大いに依存している。例えば、上記ケトンは適切に置換された酸クロリドＩ３，０および１３．１と適切に１換されたアリール化合物１４．Ｏまたは１４，１との７リーデルークラフトアシル化によって製造することができる。反応は不活性溶媒中および塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下通常のフリーデル−クラフト条件下で実施される。或いは、反応は塩基性条件下で行うことができ、その際適切に置換された金属化アリール環状化合物１６．０または１６．１（例えば、グリニヤール試薬、その際Ｍは上記で定義したとおりである）は適切に置換されたニトリル１５．０または１５．１で処理される。反応は通常、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような非プロトン性の乾燥溶媒中、選択する溶媒に依存して典型的には０℃から還流までの範囲の種々の温度で実施される。この反応から生成される得られたイミンは酸水溶液中で簡単に加水分解して所望のケトン１１．０を生成することができる。

更に、Ａｒ”がである式１１．０の化合物（即ち、化合物１１．１およびＨ，２）は以下に示す方法で製造することができる：化合物１１．１および１１．２の製造はそれぞれＪ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　５３．１７４８〜１７８１　（１９８８）および＾ｎｎ、　Ｃｈｅｔ　１４５〜１５８　（１９８８）　ｆこ見られる。

タイプ５．２の多数の化合物はテトラヘドロン、Ｕ、６１９７　（１９８８）に報告されているとおり２つの適切に置換されたケトン１１．Ｏおよび１７．０の低価のチタンが介在するカップリングによって製造することができる。２つのケトンはジメトキシエタンのような極性溶媒中室温で三塩化チタンとリチウムの混合物で処理して対応するオレフィン５．２を生成する。

置換された種々のアリールピペリジルケトン１８．０または１８．１の製造には多数の方法が知られている。どの方法を使用するかの選択は、Ａｒ’およびＡｒ ”の性質並びにアリール環に存在する置換に大いに依存している。例えば、上記ケトンは適切に置換された酸クロリド１９．０と適切に置換されたアリール化合物１４．０または１４．１とのフリーデル−クラフトアシル化によって製造することができる。

反応は不活性溶媒中および塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下通常のフリーデル−クラフト条件下で実施される。或いは、反応は塩基性条件下で行うことができ、その際適切に置換され金属化したアリール化合物１６．０または１６．１（例えば、グリニヤール試薬、その際Ｍは上記で定義したとおりである）は適切に置換されたニトリル２０．０で処理される。反応は通常、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような非プロトン性の乾燥溶媒中、選択する溶媒に依存して典型的には０℃から還流までの範囲の種々の温度で実施される。この反応から生成される得られたイミンは酸水溶液中で簡単に加水分解されて所望のアリールピペリジルケトン１８．０または１Ｂ、１を生成することができる。逆に、金属化した種とニトリルは交換して、ピペリジンを金属化しく式１２．０）そしてアリール化合物をニトリルで置換する（式１５．０または１５．１）ことができる。この反応は上記と同じ条件下で実施してイミンを生成し、このイミンは加水分解されてアリールピペリジルケトン１８．０または１８、１を生成する。

単結合化合物の製造ＴがＣＨでありそして単結合がＴと、２つのアリール基Ａｒ’とＡｒ２を橋渡ししている炭素原子の間に存在するタイプの中間体化合物を製造するためには、種々の方法が文献に開示されている。、２．３の好ましい方法は次のとおりである。

Ｒ゛パＣＨ３を表わすタイプ２２．０の化合物はタイプ２１．０のすレフイン誘導体（即ち、式５．２の）から、種々の支持体上のＰｔ１Ｒｈ、ＲｕまたはＰｄのような種々の触媒を使用する触媒的水素添加によって製造することができる。

例えば、Ｒ′°′がＣＨ，である化合物２１．０を、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中５％のＰｄ炭素の存在下水素で処理して二重結合の還元を生しさせて化合物２２．０　（Ｒ”’＝ＣＨｊ、即ち、下記式５．３の化合物）を製造する。

或いは、成る場合には、置換基の性質に依存して、Ｒ°′°がを表わす（即ち、式１．０の化合物）またはＲ°゛°がＨを表わす（即ち、式２、Ｏの化合物）式２１．０の化合物に水素添加して対応する式２２．０の単結合化合物を生成することかできる。この変換の条件は上記と同じであろう。

タイプ５．３の化合物は対応するアルコール誘導体１０．０から種々の条件下でヒドロキシ基を還元的に除去して製造することができる。例えば、キシ（Ｋｉｓｈｉ）　［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、　１０４．４９７６　（１９８２）〕が記載しているようなトリエチルシランで化合物１０．０を処理して対応する化合物５．３を生成することができる。

化合物５．３の第３の製造法は、適切に交換された誘導体２３．０（Ｌ”＝ハロゲンまたは他の適当な脱離基）を適切に置換されたグリニヤール試薬または他の頌似する金属化試薬１２．０で処理するものである。これらの反応は一般に、エーテル、トルエンまたはＴＩ（Ｆのような不活性溶媒中、約−７８から約５０℃ の温度範囲で実施して化合物５．３を生成する。或いは、上記で定義した金属化置換基および脱離基Ｌ２は下記化合物２４．０および２５．０のように交換しそして同じ条件下で反応させて同じ化合物５．３を生成することができよう。

適切に置換された誘導体２３．０はハロゲン化剤または活性化剤との反応によって対応するアルコール２６．０から簡単に製造される。

所ｆｆのし２基およびアルコールの性質に依存してアルコールを対応するハライドに変換するために多種の方法を使用することができる。

例えば、クロロ誘導体ＣＬ２＝ＣＩ）か所望の場合、トルエンのような不活性溶媒中塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンまたはオキシ環化リンのような塩素化剤でアルコール２６．０を簡単に処理して対応するクロロ誘導体２３．０を生成することができる。メタンスルホニルクロリド、ベンゼンまたはトルエンスルホニルクロリド若しく　ハト！Ｊ　フルオロメタンスルホニルクロリドのような活性化剤を使用して化合物２３．０中に他の適当な脱離基Ｌ２を生成させることもできる。

順次、対応するジアリールケトン１１．０から種々の還元法によってアルコール２６．０が得られる。リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムまたはカリウムポロヒドリド、リチウム等のような種々の還元剤を使用することができ、そしてそれらの選択はジアリールケトンに存在している置換基に太き（依存する。溶媒の選択は通常、使用される還元剤に依存する。

式２６．０の化合物は以下に記載するように、式２８．０または２８゜１の化合物を式２７．０または２７．１のアルデヒドと反応させて製造することができ、その際、ＭｌはＭｇＸ２でありモしてＸはハロゲンピペラジン化合物の製造Ｔが窒素であり、モしてＴと２つのアリール基を橋渡ししている炭素との間に単結合が存在する中間化合物を製造するためには、種々の方法がまた文献に開示されている。好ましい方法の幾つかは次のとおりである。

下記式２９．０の化合物は適切に置換されたピペラジン化合物３０．０を適切に置換されたハライドまたは上記で定義した他の類似の脱離基Ｌｌ（例えば、ハロゲン、トシロキシまたはメンロキシ）を含有する化合物２３．１でアルキル化して最も良好に製造され、その際Ｒ゛°′は上記で定義したとおりである。反応はアルキル化ピペラジンを生成させるためには通常、テトラヒドロフランまたはトルエンのような不活性溶媒中、典型的には周囲温度から還流温度までの範囲の温度で実施される。反応はトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのよう籠塩基の存在下で行うことができるが、成る場合にはこの塩基は省くことができる。Ｒ′° ゛が適切に置換されたニコチンアミドまたはピリジルメチル部分である場合には、式２９．０の得られたアルキル化ピペラジンは本発明の化合物１．０である。

しかし乍ら、Ｒ゛′°が水素かまたはメチルのいずれかである場合には、得られた水素添加またはアルキル化したピペラジン２９．０は上記で開示したようにして式１．０の本発明の化合物に変換させなければならない。

式２９．０の水素添加またはアルキル化したピペラジンを生しさせる別の経路はジアリールケトン１１．０と適切に置換されたピペラジン３０．０との還元的アミノ化によるものである。反応は典型的には、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中３Ａのモレキュラーンーブの任意の存在下で実施される。中間体イミニウム塩はＮａＣＮＢＨ４のような多種の還元剤を使用してまたは触媒による水素添加、例えば、Ｐｄ／Ｃ上の水素によって水素添加またはアルキル化したピペラジンに還元される。

上記方法においては、成るＲ１．Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６等の基を反応中に保護することが時には望ましくおよび／または必要である。成る種の保護基が上記方法で使用されるが、当該技術分野の熟練者が認めているように、他の保護基をその代わりに使用することができる。慣用の保護基はグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、　Ｔ、　Ｌ　の「有機合成における保護基」、ジョーンウィリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ　ＷｉＩｅｙ　＆　５ｏｎｓ）　、ニューヨーク、１９８１年に記載されているようにして使用することができる。例えば、下記表１の１欄に示した基は同表の２欄に示されているようにして保護することができる。

表Ｉ当該技術分野で周知の他の保護基を使用することもできる。１つまたは複数の反応の後、保護基は標準的な方法で除去するこζができる。

本発明の化合物は血小板活性化因子（ｒＰＡＦＪ　）およびヒスタミン拮抗特性を有している。それ故、ＰＡＦおよび／またはヒスタミンが疾病または疾患のファクターであるとき本発明の化合物は有用である。疾病または疾患には喘息、アレルギー性鼻炎、成人呼吸困難症候群、専麻疹のようなアレルギー性疾患並びにリウマトイド関節炎および骨関節炎のような炎症性疾病が含まれる。例えば、ＰＡＦは血小板凝固、平滑筋収縮（特に肺組織における）、好エオシン走化性、血管透過性および好中球活性化のような過程の重要なメゾイエイタである。最近の証拠は気道反応性亢進に係わる原因ファクターにＰＡＦが関連していることを示している。

これら化合物のＰＡＦ拮抗特性は下記の標準的な薬理学的試験方法を使用して証明することができる。これらの試験方法はＰＡＦ拮抗活性を測定しモしてＰＡＦの生物学的影響の相殺における上記化合物の有用性を評価するために使用される標準的な試験である。インビトロアッセイは単純なスクリーニング試験であり、一方インビボ試験は、本明細書に記載する化合物の臨床的使用をシミュレートするデータを提供するためにＰＡＦ拮抗剤の臨床的使用に似せている。

血小板活性化因子（ＰＡＦ）はレセプター介在メカニズムによって血小板の凝集を生じさせる。それ故、ＰＡＦで誘導された血小板凝集は化合物のＰＡＦ拮抗作用をスクリーニングするために簡単で好都合なアッセイを提供する。

ヒト血液（５０■ｌ）は健常男性提供者からクエン酸ナトリウム（３゜８％）およびデキストロース（２％）を含有する抗凝集剤溶液中に採集した。血液をｌｌ０Ｘ　ｇで１５分間遠心し、そして上清の血ノ」１板に冨む血漿（ＰＲＰ）はポリプロピレン管に注意深（移した。血漿板の少ない血漿（ＰＰＰ）はＰＲＰを１２．０ＯＯＸ　ｇで２分間遠心して調製した。ＰＲＰは血液採取後３時間以内に使用した。

Ｐ　Ａ　Ｆは２■ｇ／ｍｌの濃度でクロロホルム、メタノール（１４１ｖ／ｖ）に溶解し、そして−７０℃で貯蔵した。この溶液の分別物をポリプロピレン管に移し、そして窒素ガス流下で乾燥した。この乾燥試料にへベス生理食塩−ＢＳＡ　（ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン）緩衝液（２５ｍＭへベス、ｐＨ７，４，１２５４ｍＭ　ＮａＣＬ　０．７ｍＭ　ＭｇＣＪｔおよび０．１％ＢＳＡ）を添加して１ｍＭ溶液を得た。この溶液を５分間超音波処理した。このストック溶液はヘペスー生理食塩−ＢＳＡ緩衝液中で適当な濃度になるように更に希釈した。コラーゲンおよびアデノシンニリン！！１（ＡＤＰ）は溶液として購入した。試験化合物は最初５０ｉ＋ｌＪの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、に溶解し、次いで更にヘベスー生理食塩−ＢＳＡ緩衝液で希釈して適当な濃度を達成した。

ＰＡＦのような凝固剤をＰＲＰに添加するとき、血小板か凝集する。凝集検出計はＰＰＰおよびＰＲＰを通る光（赤外部）透過を測定しそして比較してこの凝集を定量する。凝集アッセイは二元チャンネル凝集検出計を使用して行った。凝集検出計キュベツト中のＰＲ’Ｐ　（０，４５ｍ１）は連続的に撹拌した（３７℃ ）。試験化合物または媒体の溶液（５０μｌ）をＰＲＰに添加し、そして２分間インキュベーションした後、ＰＡＦ溶液の１０〜１５μｍ分別液を加えて１〜５ ×１０ｔＭの最終濃度とした。種々の実験で、凝集応答はＰＡＦの濃度を変化させて設定した限界内に維持した。・インキュベージタンは、光透過の増加が最大に達する（通常２分間）まで継続した。血小板凝集を反映するこの光透過の増加をコンピューターに伝達する。コンピューターは透過の変化の傾斜を計算して、凝集度を提供する。阻止値は、化合物の不存在下と存在下で得られた凝集度を比較して計算した。各実験で、８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−アセチル−４−ビペリジリデン）−５旦−ベンゾ［５，６１シクロペプタ０．２− ｂ］ピリジンのような標準的なＰＡＦ拮抗剤を陽性対照として使用した。

ＰＡＦ−誘導凝集を阻止する化合物はコラーゲン（０，２−ｇ／藤ｌ）およびＡＤＰ　（２μＭ）を含む幾つかの他の凝集剤に対して試験した。

これら後者の薬剤に対して活性を全く示さない化合物は特異的ＰＡＦ拮抗剤であると考えられた。結果は下記表ＩＩに示す。

Ｂ、インビボ研究：アゴニストー誘導応答モルモットにおＩする痙Ｉ！原物！二腹遵７雄ハートレーモルモット（４５０〜５５０　ｇ　）は千ャールズリバーブリーディングラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔ。

ｒｉｅｓ）から得た。動物は一夜絶食させ、そして翌日０．９■ｌ／ｋｇの腹腔内ジウレタン（０，１ｇ／■ｌのジアリルバルビッール酸、０．４ｇ／ｍｌのエチルウレアおよび０．４ｇ／ｍｌのウレタンを含有する）で麻酔した。左頚静脈に化合物投与用のカニユーレを挿入した。気管にカニユーレを挿入し、そして動物は、５５回／分で脈拍容Ｊ１４履１の醤歯類呼吸器で換気した。気管カニユーレの側枝は圧力変換器に連結して膨張圧を連続的に測定した。気管支収縮は、痙撃原物質投与後５分以内にピークになった膨張圧の増加パーセントとして測定した。動物はヒスタミン（１０μｇ／　ｋｇ）かまたはＰＡＦ（０，２５％ＢＳＡを含有する等張生理食塩水中０．４μｇ／ｋｇ）により静注で投与した。各動物には１つの痙彎原物質だけ投与した。気管支ｇ撃に与える化合物の影響は対照群での上昇と比較した膨張圧上昇の阻止パーセントとして示される。結果は、本願発明化合物の代表的例に関して下記表ＩＩに示す。表ＩＩの最初の２つの化合物は既知の化合物であり、そして比較目的で加えている。

構造式１．０の化合物は種々の程度のＰＡＦ拮抗剤特性および抗ヒスタミン剤特性を示す、即ち成る化合物は強いＰＡＦ拮抗活性を有するが、抗ヒスタミン活性は弱い。他の化合物は強力な抗ヒスタミン剤であるが、比較的弱いＰＡＦ拮抗剤である。化合物の幾つかは強力なＰＡＦ拮抗剤であり且つ潜在的な抗ヒスタミン剤である。

従って、臨床的に適当であるときこれら化合物の各々を使用することは本発明の範囲内である。例えば、強力なＰＡＦ拮抗剤が必要であるが抗ヒスタミン活性はより弱くなければならない場合、このような化合物は臨床医が選択できよう。或いは、潜在的な拮抗活性と抗ヒスタミン活性の両方が必要な場合、臨床医は本発明の別の化合物を使用するであろう。

本発明で記載した化合物から製薬組成物を製造するためには、不活性で製薬的に受容可能な担体は固体または液体のいずれであることもできる。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および主剤が含まれる。散剤および錠剤は約５から約７０パーセントの活性成分からなることができる。適当な固体担体、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースは当該技術分野で知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体投与形態として使用することができる。

主剤を製造するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスを先ず溶融させ、そしてそれに活性成分を撹拌して均質に分散させる。次いで、溶融した均質混合物は好ましい大きさの型に注ぎ、冷却して固形化する。

液体形態の製剤には溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。

１例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。

液体形態の製剤には鼻腔内投与用溶液も含めることができる。

吸入に適するエアゾール製剤には溶液および粉末形態の固形物が含まれ、これらは製薬的に受容可能な担体、例えば不活性圧縮ガスと組み合わせることができる。

経口かまたは非経口投与用の液体形態の製剤に使用直前に変換するように意図されている固体形態の製剤も含まれる。このような液体形態には溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。

本発明の化合物はまた経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、モして経皮バッチ目的で当該技術分野で慣用のマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチに含めることができる。

好ましくは、化合物は経口的に投与される。

好ましくは、製薬製剤は単位投与量形態である。このような形態では、製剤は適当員の活性成分、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量を含有する単位投与量に分割される。

単位投与量の製剤中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０−１１ｇから１０００■ｇまで、更に好ましくは約１１ｇから３００■ｇまでで変更または調整することができる。適当な投与量は化合物の活性を、米国特許第４．２８２．２３３号に開示されている化合物、８−クロロ−６，１１−ジヒドσ−２１− （１−エトキシカルボニル−４−ビペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂ　］ピリジンのような既知の抗ヒスタミン化合物の活性と比較して決定することができる。

使用される実際の投与量は患者の必要性および治療する状態の重篤さに依存して変更することができる。特定の状況での適当な投与量の決定は当該技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適投与量より少ない低投与量で開始する。その後、投与量はその状況下で最適の効果に達するまで少しずつ増やして増加させる。好都合なように、１日給投与量は所望の場合１日中に分割して投与することができる。

本発明化合物およびその製薬的に受容可能な塩の投与量および投与回数は、患者の年令、状態および大きさ並びに治療する症状の重篤さのようなファクターを考慮した担当医の判断に従って調節される。推奨される典型的な投与量レジメは、症状の寛解を達成するため２乃至４回に分割して、１０１ｇから１５００ｍｇ／日まで、好ましくは１０から７５０ｍｇ／日の経口投与である。この投与量範囲内で投与するとき、化合物は無毒である。

本明細書に開示した発明は次の予備的実施例によって説明されるが、これは開示の範囲を限定すると解釈すべきでない。本発明の範囲内の別の経路および類似構造は当該技術分野の熟練者に明白である。

予備的実施例ＩＡ上記化合物Ａ（米国特許第２．７３９．９６８号）　９．３ｇ　（３１，１ミリモル）の四塩化炭素（１００ｍｌ）中温合物にホスゲンを室温で２５分間吹き込んだ。次いで、この混合物を２時間還流し、その後エーテルで希釈しそして得られた固形物をろ去した。ろ液を真空下で濃縮して上記式Ｂの化合物８．４ｇ　（７８％）を赤褐色油として得た。

予備的実施例ＩＢ上記化合物８７．３ｇ　（２１，０ミリモル）の１０％塩酸水溶液（１００ｍ１　）中温合物を１００℃で３０分間加熱した。この溶液を室温に冷却し、塩基性とし、そしてエーテルで抽出した。有機部分を乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して上記化合物Ｂを褐色油として得た。

予備的実施例２Ａ１−メチル−４−クロロピペリジン４９０ｇから製造されたグリニヤール試薬のＴＨＦ（７１）００履１）中温合物に２−ベンゾイルチオフェン（即ち、化合物Ｄ）３７６ｇの乾燥テトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）溶液を０℃で徐々に添加した。次いで、この混合物を一夜還流した。

混合物を部分的に濃縮して残渣を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液２０００箇ｌで徐々に冷却し、そしてクロロホルムで抽出した。

有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、これを石油エーテルで摩砕し、そして得られた固形物はアセトニトリルから再結晶して２８４ｇの上記化合物Ｅを黄褐色固形物として得た：融点１４１〜１４４℃。

予備的実施例２Ｂ化合物Ｅ８６．１ｇ　（０，３モル）、米酢１１Ｉ８６０■ｌおよび濃塩酸１７０■ｌの混合物を蒸気浴上で２時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮して残渣を水に溶解し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、そしてエーテルで抽出した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して７８．０　ｇの上記化合物Ｆを褐色油として得た。

予備的実施例２Ｃエチルクロロホルメート６６．０ｇ　（０，６モル）の乾燥ベンゼン（７００■ ｌ）中温合物に化合物Ｆ５３．Ｏｇ　（０，２モル）の乾燥ベンゼン（５００ｍｌ）溶液を徐々に添加した。次いで、この混合物を一夜還流し、その後これを冷却しそして水中に注いだ。有機部分を単離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡褐色部を得た。粗生成物は石油エーテルを用いて摩砕して固形物を得、これをヘキサンから再結晶して５８．０ｇの上記化合物Ｇを固形物とし゛て得た：融点７９〜８３℃。

予備的実施例２Ｄ７７．０ｇ　（０，２３４モル）の化合物Ｇと７７．０ｇ　（１，３７モル）の水酸化カリウムのエタノール（２０００■Ｉ）中温合物を一夜還流した。この混合物を真空下で濃縮し、モして残渣を水にとり、そしてエーテルで抽出した。有機部分を単離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡褐色部を得、これは出発物質と化合物Ｈの混合物からなっていた。それ故、２０００■Ｉのプロパツール中で上記粗生成物と水酸化カリウム７５．０ｇ　（１，３４モル）を再び一夜還流した。混合物は真空下で濃縮して残渣を水にとり、そしてエーテルで抽出した。有機部分を単離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡褐色部を得た。粗生成物を摩砕し、そして続いて石油エーテルから再結晶すると４９．０　ｇの上記化合物Ｈが白色固形物として生成した：融点６７〜６９℃。

予備的実施例３Ａ３３．０ｇ　（１５，２ミリモル）の上記化合物Ｊのメタノール（１５００■ｌ）中温合物に１８．０ｇ　（４フロミリモル）のナトリウムポロヒドリドを０℃ で少しずつ添加した。次いで、この混合物を室温にまで徐々に温めそして一夜撹拌した。反応混合物を氷−水に注ぎ、塩化ナトリウムを飽和させ、そしてクロロホルムで抽出した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して淡褐色部を得、これは放置して固形化させた。これをイソプロピルエーテルから再結晶して３２．０ｇ　（９７％）の上記化合物Ｋを白色固形物として得た。

わりに化合物Ｌ（これはＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　５３．１７４８〜１７６１　（１９８８）の方法で入手できる）を使用して、下記化合物Ｍを製造した。

予備的実施例３Ｂ１０℃の２０．０ｇ　（１６８ミリモル）の塩化チオニル混合物に３２．０ｇ（１４６ミリモル）の上記化合物Ｎの乾燥ベンゼン（４０ｈｌ）溶液を徐々に添加した。この混合物を室温にまで温めそしてその後３時間撹拌し、その後トリエチルアミン５０．０ｇ　（４９４ミリモル）を冷却し乍化合物Ｐが赤色油として得られた。

上記で概略したのと同じ方法を基本的に使用するが化合物Ｎの代わりに化合物Ｍを使用して、下記化合物Ｑを製造した。

予備的実施例３Ｃ１１，７ｇ　（７４，０ミリモル）のＮ−エトキシ力ルポニルビベラジン（化合物Ｒ）と７．９５ｇ　（７５，０ミリモル）の無水炭酸ナトリウムの乾燥キシレン（４００■ｌ）溶液に１８．０ｇ　（７５，６ミリモル）の上記化合物Ｐの乾燥キシレン（１５０ｓＩｌ）溶液を徐々に添加した。次いで、この混合物を４０時間還流し、その後これを室温に冷却しそして希塩酸水溶液で抽出した。水性部分を水酸化アンモニウムで塩基性とし、続いてクロロホルムで抽出した。後者の有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して褐色部を得、これは放置すると固化した。固形物をアセトニトリルから再結晶して６．５ｇ　（２４％）の上記化合物Ｓが固形物として得られた。

予備的実施例３Ｄ２．５０ｇ　（６，９５ミリモル）の上記化合物Ｓの１８％塩酸水溶液（２５０ ■ｌ）中温合物を３日間還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中アンモニアで飽和した４〜５％のメタノール］で精製すると１．６８ｇ（８４％）の上記化合物Ｔが油として生成した。

予備的実施例４上記化合物Ｑ　（０，５ｇ、予備的実施例３Ｂに記載したようにして製造した）の乾燥テトラヒドロフラン（１０■ｌ）溶液をピペラジン（２，１２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０■ｌ）溶液に添加した。得られた溶液は窒素下２５℃ で１８時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、モして残渣は濃アンモニア水溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、ろ過し、そして濃縮し：そして残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン−メタノール−アンモニア（９８：　１゜８：０．２（容量で））でカラムを溶出して上記化合物Ｕを得た。

予備的実施例５Ａ塩化アセチル（２■ｌ）を化合物Ｖ　（２，０ｇ）　（これは基本的に上記予備的実施例２Ａに記載したのと同一の方法で製造される）の無水酢１１Ｆ　（２ｍｌ）含有酢酸（１０■ｌ）温（約１００℃）溶液に徐々に添加した。

次いで、反応混合物を２時間遍流し、冷却し、そして水（５■■）で希釈した。

得られた混合物は濃縮して酢酸を除去し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。

合わせた抽出物を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、活性炭を含有するケイソウ土床でろ過し、そして濃縮した。残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そしてヘキサン−酢酸エチル（２０：８０、容量で）によって上記化合物Ｗが溶出された、ｍ／ｚ　３０４　（Ｍ’）。

予備的実施例５Ｂトリクロロエチルクロロホルメート（３，００ｇ）を上記化合物Ｗ（１，０３ｇ）ノ炭酸力ＩＪ　ラム（０，１ｇ）含有乾燥ヘンセン（４０■ｌ）　Ｒ原溶液に添加した。次いで、得られた混合物を１８時間還流し、冷却しそして濃縮した。

残渣のジクロロメタン溶液は水および着炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、乾燥して（ＭｇＳＯ４）ろ過した有機溶液を留去し、モして残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。カラムをジクロロメタン−メタノール（９：１、容量で）で溶出して上記化合物Ｘを得た。融点１４１−１４５℃、ＣＨ２Ｃｌ２−石油エーテルから。

予備的実施例５Ｃ亜鉛粉末（０，８５ｇ）を上記化合物Ｘ　（１，３９ｇ）　０）酢酸（２０■ｌ）溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却した。

亜鉛はろ過し、酢酸そして水で洗浄して集め、モしてろ液および洗浄液を合わせた。得られた溶液を濃縮し、モして残渣を５０％の水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。次いで、塩基性水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、ろ過し、そして濃縮して油を得た。この柚のシリカゲルでのクロマトグラフィーおよびＣＨ３０Ｈ−酢酸エチル（９：　１）での溶出によって上記化合物Ｙが油として得られた、ｍ／ｚ　２９０　（Ｍ”）。

上記の予備的実施例５Ａ〜５Ｃで概略したのと同じ方法を基本的に使用するが化合物Ｖの代わりに化合物ＡＩおよび１３１を使用して、それぞれ下記化合物Ｃ′ およびＤｌを製造した。

δ３．３４　（−ＣＨ３）　ｐｐｍ予備的実施例６塩化チオニル（６，４ｍ１）を４−ピリジルカルビノール−Ｎ−オキシド（１０ｇ）に徐々にそして激しく撹拌し乍ら加えた。固形物は溶解し：そして反応混合物は暖かくなり、気体を発生し、そして固化した。冷却した固形物をフィルターで集め、ヘキサンで洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥して４−ピリジルメチルクロリドＮ−オキシド塩酸塩を得た。

実施例１３６４ｍｇ　（１，２８ミ！Ｊモル）の上記化合物Ｃ（予備的実施例ＩＢ）と１９３ｍｇ　（１，３９ミリモル）のイソニコチン酸Ｎ−オキシドの乾燥塩化メチレン（１５■ｌ）中温合物に、０℃でそしてアルゴン雰囲気下で、３６２１ｇ（１，８９ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）、次いで１７０ｍｇ　（１，２６ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートを加えた。

水浴を除き、そしてこの混合物を室温にまで温めた。１．５時間後、反応物を塩化メチレンに注ぎ、水で２回そして塩水で１回洗浄した。

有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得、これはフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中５％のメタノール〕で精製して５０５−ｇ（９７％）の上記化合物ＡＡを白色ガラスとして得た：　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４０６（Ｍ’＋１）。

実施例２２６３ｍｇ　（１，０５ミリモル）の４−（ジフェニル−メチレン）ビベリジンロテトラヘドａン、４４．６１９７　（１９８８）　］および１１９０ｍｇ（１，３７ミリモル）のイソニコチン酸Ｎ−オキシドの乾燥環化メチレン（１５■ｌ）中混合物に、０℃でそしてアルゴン雰囲気下で、３００諺ｇ（１，５７ミリモル）のＤＥＣ，次いで１４２ｍｇ　（１，０５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートを添加した。水浴を除き、そしてこの混合物を室温にまで温めた。１時間後、反応物を塩化メチレンに注ぎ、そして水で２回、塩水で１回洗浄した。有機部分は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中５％のメタノール］で精製して３５３ｍｇ　（９１％）の表題の化合物を油として得た。これを更に、塩化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶によって精製して上記化合物ＡＢを白色固形物として得た：融点１５１〜１５２℃；　ＭＳ（ＣＩ）　ｍ／ｚ　３７１　（Ｍ″″＋１）。

実施例３Ｓｃｈ　４７２１５２．０１ｇ　（８，０４ミリモル）の１−ジフェニルメチルビペラジン、１゜１１ｇ　（７，９８ミリモル）のイソニコチン酸Ｎ−オキシドおよび１．１１ｇ　（８，２１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレ−トの乾燥塩化メチレン（４０■ｌ）中混合物に、０℃でモして窒素雰囲気下で、１．６２ｇ　（１０，２ミリモル）のＤＥＣ（７）塩化メチＬｉ＞　（４０ｖｓｌ）溶液を添加した。次いで、この混合物を室温にまでゆっくり温めた。５時間後、反応混合物を１０％のリン酸二水素す＋リウム（ｗ／ｖ）水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得、二の残渣をフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中アンモニアで飽和した５％メタノールコで精製して所望の生成物を得た。これを塩化メチレン／酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶して１．００ｇ　（３４％）の上記化合物ＡＣを白色固形物として得た：融点１６８〜１７０℃；　ＭＳ　（ＣＩ）　ｍ／ｚ　３７４　（Ｍ”＋１）。

上記実施例３に記載したのと同一の方法を基本的に使用したが、１−ジフェニルメチルビペラジンの代わりに下記表３の１欄の出発化合物を使用して表３の２欄に示した化合物を製造した。これらの本発明化合物の物理データは表３の３欄に示す。

表３表３（続き）表３（続き）出発物質　本発明の化合物　物理特性実施例４１２９−ｇ（１，０３ミリモル）の４−ピリジルカルビノールＮ−オキシドオヨび２９０μＩ（２，［１６ミリモル）のトリエチルアミンの乾燥塩化メチレン（１０■ｌ）中混合物に、０℃でそして窒素雰囲気下で、８０μｍ（１，５５ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを添加し、次いで２５分後金に４０μｍ（０，７８ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを加えた。更に１０分後金溶液を、上記化合物Ｃ（予備的実施例ＩＢ）２９２ｍｇ　（１，ｏ３３ミリル）、リチウムプロミド９１ｇ（１，０４ミリモル）およびリチウムヨウシト１４ｈｇ　（１，０５ミリモル）を含有するフラスコにシリンジで移した。この混合物を５．５時間還流し、次いで１．ＯＮの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。次いで、単離した残渣は４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メチレンコピペリジンの代わりに上記方法を全部実施した。次いで、この混合物を１．ＯＮの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中アンモニアで飽和した６〜８％のメタノール］で２回精製して１１８１ｇ（２９％）の上記化合ａＩＩｊＡＬをガラスとして得た二ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３９２　（Ｍ”＋　１　）。

実施例５メタンスルホニルクロリド（７９０μｍ、１０．２ミリモル）を、８７１＋ｓｇ（６，９７ミリモル）の４−ピリジルカルビノールＮ−オキシドおよび２．００ｍ１　（１，０５ミリモル）のトリエチルアミンの塩化メチレン（６０ｍｌ）中混合物に０℃および窒素雰囲気下で２５分間で添加した。更に１０分後、６０６ ■ｇ（６，９８ミリモル）のリチウムプロミド、次いで２．００ｇ（７，００ミリモル）の１−［１−（４−クロロフェニル）ベンジルコピペラジンを加えた。

反応混合物を４時間還流し、その後これを冷却し、１、ＯＮの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物は塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン中アンモニアで飽和した２から５％のメタノール〕で３回精製すると１．４２ｇ　（５１％）の上記化合物ＡＭをガラスとして生成した：　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ、’ｚ　３９４　（Ｍ”＋　１　）。

実施例６トリフェニルホスフィン（７４４１ｇ、２．８７ミリモル）を、２０■Ｉの乾燥塩化メチレン中３５８■ｇ（２，８７ミリモル）の４−ピリジルカルビノールＮ −オキシドおよび９５１鵬ｇ（２，８７ミリモル）の四臭化炭素を含有する混合物に室温でそして窒素雰囲気下で添加した。４５分後、５０４ｍｇ　（１，７５ミＩＪモル）の上記化合物Ｔ（予備的実施例３Ｄ）の乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）溶液、次いで４００μｌ（２，８Ｈリモル）のトリエチルアミンを添加した。

更に５．７５時間後、この混合物を１．ＯＮの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー［アンモニアを飽和した４％メタノール／３６％塩化メチレン／６０％アセトニトリル二次いで、塩化メチレン中アンモニアを飽和した２乃至３％のメタノール］で２回精製すると２８９ｍｇ　（４２％）の上記化合物ＡＮが生成した：　ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３９５（Ｍ’＋１）。

上記で概略したのと同じ方法を基本的に使用するが、化合物Ｔの代わりに化合物Ｃ１を使用して下記化合物ＡＯを製造した。

実施例７上記化合物Ｙ　（０，２６ｇ）のメタノール（１０■１）溶液を４−（クロロメチル）−ピリジン−Ｎ−オキシド塩酸塩（０，２２ｇ）およびトリエチルアミン（０，２２ｇ）のメタノール（１０厘ｌ）冷（水浴）溶液に添加した。反応混合物は２５℃で１８時間撹拌し、その後濃縮してメタノールを除去した。残渣は濃アンモニア水で塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥しくＭｇ５０４）、ろ過しそして濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして窒素圧下でメタノール−ジクロロメタン（８％）で溶出すると化合物ＡＺか生成した、ｍ／ｚ　３９ｇ　（［Ｍ＋Ｈ）］　’。

上記実施例７に記載したのと同じ方法を基本的に使用したが、化合物Ｃ１の代わりに下記表４の左横の出発化合物を使用して表４の真ん中の欄に示した化合物を製造した。これらの本発明化合物の物理データは表４の右欄ｊこ示すつ表４以下は本発明化合物を含有する製薬的投与形態の例である。本明細書で使用するとき、用語「活性化合物」は次の化合物を示すように使用される：本発明の製薬組成物の面での範囲は、構造式１．０の他の全ての化合物を製薬組成物の例に代習して使用できるので、提供した例で限定してはならない。

製薬的投与し里Ａ男番号　成分　１２７錠剤　ｍｇ／錠剤１、活性化合物　１００　５００２、ラクトース、米国薬局方　１２２　１１３３、コーンスターチ、食品等級　３０４０精製水中１０％ペーストとして４、コーンスターチ、食品等級　４５４０５、ステアリン酸マグネシウム　−３７合計　３００　７００！孟方迭項目番号１および２を適当な混合機でｌＯ〜１５分間混合する。この混合物を項目番号３と一緒に粒状化する。必要な場合、この湿った粒状物を粗いスクリーン（例えば、１７４インチ、０．６３ｃ厘）を通して粉砕する。湿った粒状物を乾燥する。必要な場合、乾燥した粒状物をフルイにかけ、そして項目番号４と混ぜそして１０〜１５分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。混合物を適当な大きさに圧縮し、そして適当な錠剤機上で圧した。

計　成分　１ｇ、／カプセｊ　ぢＺ立１皇酉１、活性化合物　１００　５００２、ラクトース、米国薬局方　１０６　１２３３、コーンスターチ、食品等級　４０７０４、ステアリン酸マグネシウム、　７７米ｒＸＪ国民医薬品集合計　２５０　７００聚遺万迭項目番号１．２および３を適当な混合機でｌＯ〜１５分間混合する。

項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適当なカプセル製造機上で適当な２片の硬ゼラチンカプセルに充填す本願発明は上記した特定の実施態様に関連して記載したが、それらの多くの代替物、修正および変更は当該技術分野の通常の技価を有する者に明白である。このような代替物、修正および変更は全て要約書構造式（１，０）で表わされるジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製薬的に受容可能な塩を開示する。これらは抗アレルギー活性および抗炎症活性を有している。これら化合物を含有する製薬組成物およびこれら化合物の使用方法も記載する。

手鏡補正書平成５年　６月　２日１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０７１６９２、発明の名称ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンＮ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名称　シェリング・コーポレーション４、代　理　人住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル２０６区５、補正の対象請求の範囲（別紙）特許請求の範囲を下記の通り訂正する。

「１．下記構造式１．０：で表わされる化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩−若しくは溶媒和物。

［式中、Ａｒ’はを表わし；Ａｒ”はまたは環構造中に少なくとも１つの一〇−１−ＳＩＯ香族基を表わしくその際、５員複素環基の置換可能な炭素原子は以下に定義する基Ｒ１で任意に置換することができ；ａＳｂ、ｃ、ｄおよびｅのうち１つはＮまたはＮｏを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲＩを表わすかまたは、ａＳｂ、ｃ、ｄおよびｅは全てＣＨまたはＣＲＩを表わし；ｆＳｇｌｈ、ｉおよびｋのうち１つはＮまたはＮｏを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ２を表わすかまたはｆＳｇ、ｈ、ｉおよびｋは全てＣＨまたはＣＲ”を表わす）；ＬはＮまたはＮ”Ｏ−を表わし；Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、そして各Ｒ１および各Ｒ２は独立してハロゲン、−ＣＦ３、＋　ＯＲＩ　＋、−Ｃ（０）　Ｒ”、　−３Ｒ”、−３（０）ｅＲ”（式中、ｅは１または２Ｔアル）　、−Ｎ　ＣＲ”）　２、−Ｎｏ、、−ＱＣ（０）Ｒ”、−ＣＯ，Ｒ１１、−０ＣＯ，Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）　２、−ＮＲ目Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−ＣＮ。

アルキル、了り−ル、アルケニルまたはアルキニル（＋５７）際、アルキル基は −ＯＲ”１−ＳＲ”、−ＮＣＲ”）２または−ＣＯ，Ｒ”でｌｆ換すルコとができ、そしてアルケニル基はハロゲン　＋　ＯＲ＋　２、または−ＣＯ２ＲＩ＋で置換することができる）を表わす；更に、環を上の２つの隣接するＲ１基は一緒になって環ｔに融合したベンゼン環を形成し、および／または環Ｓ上の２つの隣接するＲ２基は一緒になって環Ｓに融合したベンゼン環を形成することができ；Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは異なっていることができ、そして各々独立してＨ１アルキルまたはアリール（その際、アルキルは−ＯＲ１１。

５ＲＩＩまたは−Ｎ　（Ｒ１す、で置換することができる）を表わし；更に、同じ炭素原子上のＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを表わし；Ｒ７、Ｒ１１およびＲ９は独立してＨ１ハロゲン、−ＣＦ３、　ＯＲｌ　ｌ、− Ｃ（０）　Ｒ１１，−８ＲＩＩ。

−８（０）ｅＲ”　（その際、ｅは１または２である）　、−Ｎ（Ｒ’ｌ）　２、　Ｎ　Ｏｚ、−ＣＮ、−Ｃｏ。

Ｒ１１，−０ＣＯ，Ｒ１２、ＱＣ（０）　Ｒ１１、−ＣＯＮ　（Ｒ１１）　！、 −ＮＲＩＩＣ（０）Ｒ”、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−Ｑ　Ｒ１！、−８Ｒ口、−ＮＣＲ”）ｚまたは一〇〇、Ｒ１１で置換することができ、そしてアルケニル基はハロゲン　＋　ＯＲｌ　２または−ＣＯ２Ｒ目で置換することができる）を表わし；Ｒ”はＨまたはアルキルを表わし；各Ｒ１１は独立してＨ，アルキルまたはアリールを表わし；各Ｒ１２は独立してアルキルまたはアリールを表わし；ＴはＣＨ，ＣまたはＮを表わし、Ｔに結合する点線は、ＴがＣであるときには示された位置の１つで１個の二重結合を表わし、そしてＴがＣＨまたはＮであるときには二重結合がないことを表わしており；そしてＺはＯ若しくはＳを表わすかまたは、（ａ）　ＬがＮ”Ｏ−を表わすか（ｂ）Ａｒ２が５員複素環芳香族基を表わすかまたは（ｃ）ＴがＣ若しくはＣＨを表わすとき、Ｚは任意にＨおよびＲ”を表わすことができる、但しＺがＨであり、ＴがＣ又はＣＨである場合、Ａｒ２はチェニル又はピリジルではない。］２、式１．１：（式中、ａＳｂ、ｃＳｄ、ｅ、ｆｌｇＳｈ、ｉ。

ｋ、Ｔ、Ｚ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および点線は請求の範囲第１項に定義したとおりである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。

３、式１．３：（式中、ａＳｂｌｃ、ｄ、ｅＳＴＳＺ、Ｌ％　Ｒ’。

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありモしてＡｒ２は：表わしモしてＲ”は請求の範囲第１項に定義したとおりである）から選択される５員複素環基を表わす）である請求の範囲第１項に記載の化合物。

４、式１．４＝（式中、ｆ、ｇ、ｈｌ　ｉ、に、Ｔおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてａはＮまたはＣＨである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。

５゜から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはこのような化合物の製薬的に受容可能な塩。

６、製薬的に受容可能な担体と下記の化合物とからなる製薬組成物。

下記構造式１．０：で表わされる化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩若しくは溶媒和物。［式中、Ａｒ’はを表わし；Ａｒ”はまたは環構造中に少なくとも１つの一〇−１−８ＩＧ香族基を表わしくその際、５員複素環基の置換可能な炭素原子は以下に定義する基Ｒ１で任意に置換することができ：ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅのうち１つはＮまたはＮｏを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲＩを表わすかまたは、ａ、ｂ、ｃＳｄおよびｅは全てＣｆ（またはＣＲ’を表わし；ｆＳｇ、ｈ、ｉおよびｋのうち１つはＮまたはＮｏを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ２を表わすかまたはｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｋは全てＣＨまたはＣＲ”を表わす）；ＬはＮまたはＮ”Ｏ−を表わし；Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、そして各Ｒ１および各Ｒ２は独立してハロゲン、−ＣＦ８、−０ＲＩ１１−Ｃ（０）　Ｒ１１、−８Ｒ” 、−８（０）ｅＲｒｚ（式中、ｅは１または２である）　、−Ｎ　ＣＲ’Ｊ）　、、−Ｎｏ、、−ＱＣ（０）Ｒ１１，−ＣＯ２Ｒ目、−０ＣＯＺＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ目）２、−ＮＲ目Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、−ＣＮ。

アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は一０Ｒ１１，３Ｒ１１゜−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができ、そしてアルケニル基はハロゲン、　ＯＲ！　！または一〇〇！Ｒ”で置換することができる）を表わす：更に、環を上の２つの隣接するＲ１基は一緒になって環ｔに融合したベンゼン環を形成し、および／または環Ｓ上の２つの隣接するＲ２基は一緒になって環Ｓに融合したベンゼン環を形成することができ；Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは異なっていることができ、そして各々独立してＨ１アルキルまたはアリール（その際、アルキルは一０ＲＩＩ。

５ＲＩＩまたは−Ｎ　ＣＲ”）２で置換することができる）を表わし；更に、同じ炭素原子上のＲ５およびＲ６は一緒になって二〇または＝Ｓを表わし；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＨ１ハロゲン、−ＣＦ、、　ＯＲＩ　１、−Ｃ（０）　Ｒ’ｌ、　３　ＲＩ　１、−８　（０）ｅＲ”（その際、ｅは１または２である）　、−Ｎ（Ｒ目）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ”、−０ＣＯ□ Ｒ１２、−ＱＣ（０）　Ｒ１＋、−ＣＯＮ　（Ｒ”）　ｚ、−ＮＲＩＩＣ（０）Ｒ１１、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−ＯＲ目、　５ＲＩＩ、−ＮＣＲ”）　２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができ、モしてアルケニル基はハロゲン　ＯＲ１２または−Ｃｏ２Ｒ’ｌで置換することができる）を表わし；Ｒ’０はＨまたはアルキルを表わし；各Ｒ１１は独立してＨ１アルキルまたはアリールを表わし；各Ｒ”は独立してアルキルまたはアリールを表わし；ＴはＣＨｌＣまたはＮを表わし、Ｔに結合する点線は、ＴがＣであるときには示された位置の１つで１個の二重結合を表わし、そしてＴがＣＨまたはＮであるときには二重結合がないことを表わしており；そしてＺはＯ若しくはＳを表わすかまたは、（ａ）ＬがＮ″０−を表わすか（ｂ）Ａｒ２が５員複素環芳香族基を表わすかまたは（ｃ）ＴがＣ若しくはＣＨを表わすとき、Ｚは任意にＨおよびＲｌＧを表わすことができる、但しＺがＨであり、ＴがＣ又はＣＨである場合、Ａｒ２はチェニル又はピリジルではない。］７、Ａ１式２．０の化合物を式３．０の化合物およびカップリング剤と反応させて式１．８の化合物を生成させ：特表平５−５ｏｓｃ６ｏ　（２６）８０式２．０の化合物を塩基の存在下で式４゜０の化合物と反応させて１．８の化合物を生成させ：Ｃ９式５゜０の化合物を式４．１の化合物と反応させて式１．９の化合物を生成させ：Ｄ１式１．９の化合物を酸化剤と反応させて式１．１０の化合物を生成させ：Ｅ２式２，０の化合物を式６．０の化合物と反応させて式１．１１の化合物を生成させ：Ａｒｌ　Ａｒ２　Ａｒｌ　Ａｒ２Ｆ２式２．０の化合物を式７．０の化合物および還元剤と反応させて式１．１１の化合物を生成００式１．８の化合物を還元剤と反応させて式１．１２の化合物を生成させ：Ｈ８式１．８の化合物をイオウ化剤と反応させて式１．１３の化合物を生成させる（上記式中、Ａｒ’、Ａｒ”、Ｔ、Ｒ３，Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ，Ｌおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりであり、そしてＬｌおよびＪは脱離基である）、ことからなる請求の範囲第１項に記載した化合物の製造方法。」国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記構造式１．０： ▲数式、化学式、表等があります▼１．０で表わされる化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩若しくは溶媒和物であって、式中、Ａｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし：Ａｒ２は ▲数式、化学式、表等があります▼ または環構造中に少なくとも１つの−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−若しくは▲数式、化学式、表等があります▼を有する５員複素環芳香族基を表わし（その際、５員複素環基の置換可能な炭素原子は以下に定義する基Ｒ１で任意に置換することができ；ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅのうち１つはＮまたはＮＯを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ１を表わすかまたは、ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅは全てＣＨまたはＣＲ１を表わし：ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｋのうち１つはＮまたはＮＯを表わし、そして他のものはＣＨまたはＣＲ２を表わすかまたはｆ、ｇ、ｈ、ｉおよびｋは全てＣＨまたはＣＲ２を表わす）；ＬはＮまたはＮ′Ｏを表わし；Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていることができ、そして各Ｒ１および各Ｒ２は独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１２（式中、ｅは１たは２である）、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＮ、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができ、そしてアルケニル基はハロゲン、−ＯＲ１２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができる）を表わす；更に、環ｔ上の２つの隣接するＲ１基は一緒になって環ｔに融合したベンゼン環を形成し、および／または環ｓ上の２つの隣接するＲ２基は一緒になって環ｓに融合したベンゼン環を形成することができ；Ｒ５およびＲ６は同一であるかまたは異なっていることができ、そして各々独立してＨ、アルキルまたはアリール（その際、アルキルは−ＯＲ１１、−ＳＲ１１または−Ｎ（Ｒ１１）２で置換することができる）を表わし：更に、同じ炭素原子上のＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを表わし；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、− Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｅＲ１２（その際、ｅは１または２である）、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（その際、アルキル基は−ＯＲ１１。−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができ、そしてアルケニル基はハロゲン、−ＯＲ１２または−ＣＯ２Ｒ１１で置換することができる）を表わし；Ｒ１０はＨまたはアルキルを表わし；各Ｒ１１は独立してＨ、アルキルまたはアリールを表わし；各Ｒ１２は独立してアルキルまたはアリールを表わし；ＴはＣＨ、ＣまたはＮを表わし、Ｔに結合する点線は、ＴがＣであるときには示された位置の１つで１個の二重結合を表わし、そしてＴがＣＨまたはＮであるときには二重結合がないことを表わしており：そしてＺはＯ若しくはＳを表わすかまたは、（ａ）ＬがＮ＋Ｏ−を表わすか（ｂ）Ａｒ２が５員複素環芳香族基を表わすかまたは（ｃ）ＴがＣ若しくはＣＨを表わすとき、Ｚは任意にＨおよびＲ１０を表わすことができる。
２．式１．１： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｋ、Ｔ、Ｚ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８Ｒ９および点線は請求の範囲第１項に定義したとおりである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．式１．３： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｔ、Ｚ、Ｌ、Ｒ５、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてＡｒ２は： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｚは−−、−Ｓ −または▲数式、化学式、表等があります▼を表わしそしてＲは請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてＺ２は−Ｏ−または−Ｓ−を表わす）から選択される５員複素原基を表わす）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．式１．４： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｆ、ｇ、ｈ、ｊ、ｋ、Ｔおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてａはＮまたはＣである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．式１．５： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｋ、Ｔおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてａはＮまたはＣＨである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
６．式１．６： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、および点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてＡｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼から選択される）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
７．式１．７： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｔおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてＡｒ２は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼から選択される）である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８． ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物、またはこのような化合物の製薬的に受容可能な塩。
９．製薬的に受容可能な担体と組み合わせた請求の範囲第１項に記載の化合物からなる製薬組成物。
１０．アレルギー反応または炎症を治療する目的で請求の範囲第１項の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物のアレルギー反応または炎症の治療方法。
１１．アレルギー反応または炎症治療用医薬品を製造するための請求の範囲第１項の化合物の使用。
１２．Ａ．式２．０の化合物を式３．０の化合物およびカップリング剤と反応させて式１．８の化合物を生成させ：▲数式、化学式、表等があります▼カップリング剤→▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ Ｂ．式２．０の化合物を塩基の存在下で式４．０の化合物と反応させて式１．８の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ．式５．０の化合物を式４．の化合物と反応させて式１．９の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｄ．式１．９の化合物を酸化剤と反応させて式１．１０の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼→酸化剤▲数式、化学式、表等があります▼ Ｅ．式２．０の化合物を式６．０の化合物と反応させて１．１１の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼Ｆ．式２．０の化合物を式７．０の化合物および還元剤と反応させて式１．１１の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼還元剤→▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｇ．式１．８の化合物を還元剤と反応させて式１．１２の化合物を生成させ： ▲数式、化学式、表等があります▼還元剤→▲数式、化学式、表等があります▼ Ｈ．式１．８の化合物をイオウ化剤と反応させて式１．１３の化合物を生成させる ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼（上記式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｔ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌおよび点線は請求の範囲第１項に定義したとおりであり、そしてＬ１およびＪは脱離基である）、ことからなる請求の範囲第１項に記載した化合物の製造方法。