WO2007093264A1 - Mandelsäurehydrazide - Google Patents

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WO2007093264A1
WO2007093264A1 PCT/EP2007/000430 EP2007000430W WO2007093264A1 WO 2007093264 A1 WO2007093264 A1 WO 2007093264A1 EP 2007000430 W EP2007000430 W EP 2007000430W WO 2007093264 A1 WO2007093264 A1 WO 2007093264A1
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WO
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stereoisomers
hal
salts
including mixtures
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PCT/EP2007/000430
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English (en)
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Rolf Gericke
Markus Klein
Werner Mederski
Norbert Beier
Florian Lang
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role, and also pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of SGK-related diseases.
  • kinases in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are a serine / threonine protein kinase family (WO 02/17893).
  • the compounds of the invention are preferably selective inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention relates to compounds containing the
  • diabetes e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • systemic and pulmonary hypertension cardiovascular disorders (e.g., cardiac fibrosis following myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure,
  • Arteriosclerosis glomerulosclerosis, Nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbed electrolyte excretion
  • kidney diseases eg glomerulosclerosis, Nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbed electrolyte excretion
  • fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • the compounds according to the invention are also used in the treatment of peptic ulcers, in particular in forms which are triggered by stress.
  • the compounds of the invention find further use for the treatment of coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, hypoproconvertinemia, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis,
  • coagulopathies such as dysfibrinogenemia, hypoproconvertinemia, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis,
  • the invention 20 neuronal excitability, e.g. Epilepsy.
  • Compounds can also be used in the treatment of glaucoma or
  • Cataract can be used therapeutically.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections as well as in an anti-infective
  • the compounds of the invention counteract O0 cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • Salts with good compatibility have very valuable pharmacological properties.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method of treatment said diseases comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • Compounds may also serve as reagents for testing kinase-dependent
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • HTR-FRET homogenous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
  • WO 00/62781 contains the use of medicaments
  • Inhibitors of cell volume-regulated human kinase H-SGK are inhibitors of cell volume-regulated human kinase H-SGK.
  • acylmandelic acid hydrazides are described as fungicides in WO 96/17840 and by P. Legrel in Tetrahedron 1988, 44, 4805-4814.
  • Benzylidene benzohydrazides having antibacterial activity are described in WO 02/070464 A2.
  • the use of acylhydrazides for the treatment of bacterial infections is disclosed in WO 01/70213.
  • Other acylhydrazone derivatives, i.a. for the treatment of diabetes complications are disclosed in JP 11-106371.
  • Methoxy-substituted aromatic acylhydrazone derivatives for the treatment of cancer are described by T. Kametani et al. in Yakugaku Zasshi (1963), 83, 851-
  • Inhibitors in the treatment of diseases suggested and / or described 1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M 1 Kim Y, S 1 Tak WY 1 Hwang YJ 1 Kim Yl, Han HS 1 Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14: 382-7.
  • Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine / threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001; 276: 16649-54.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 are each independently H, CHO or acetyl
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently
  • R 3 and R 4 , R 7 and R 8 or R 8 and R 9 together also alkylene having 3, 4 or 5 C atoms, wherein one or two Chfe groups may be replaced by oxygen,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein
  • H atoms may be replaced by F, or alkyl having 3-7 C atoms
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl, Het is a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 12 ,
  • R 12 is H or A
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is O, 1 or 2
  • n is O 1 1, 2 or 3
  • o is 1, 2 or 3
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that a) a compound of Formula Il
  • R 1 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meanings given in claim 1,
  • L is Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in claim 1,
  • L is Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group and R 1 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are as defined in claim 1
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and / or R 11 into another radical R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and / or converts R 11 , by splitting an ether by hydrolysis or hydrogenolysis,
  • the invention also relates to the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • prodrug derivatives is understood with z. B. alkyl or acyl groups,
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, is the same
  • Quantity has not received has the following: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a condition, a disorder or side effects or even a reduction in the progression of a disease, a condition or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers or enantiomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the meanings given in the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl , A very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • Ac is acetyl
  • Bn is benzyl
  • Ms is -SO 2 CH 3 .
  • R 1 is preferably H, CHO or acetyl, more preferably H.
  • R 2 is preferably H.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are preferably each independently H, A 1 Hal, OR 12 or O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar.
  • R 3 particularly preferably denotes H, A or Hal.
  • R 6 particularly preferably denotes OH.
  • R 8 particularly preferably denotes OH, A, phenoxy or Hal.
  • R 4 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 are particularly preferably H or A.
  • R 7 , R 10 , R 11 are also particularly preferably each independently H, or Hal.
  • R 12 particularly preferably denotes H.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 10 , SO 2 A, COOR 10 or CN
  • Phenyl most preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A substituted phenyl, in particular Ar is phenyl.
  • Isoindolyl 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -A- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4 Di
  • Het is preferably a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A 1 Hal, OH and / or OA. Het particularly preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A.
  • Het very particularly preferably denotes pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • Het particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA-substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl , Morpholinyl or piperazinyl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers A c and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • R 2 is H
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently
  • Ic R 6 is OH; in Id R 3 is H, A or Hal;
  • R 4 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 is H or A;
  • R 7 , R 10 , R 11 are each independently H or Hal;
  • Ih Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal and / or A substituted phenyl;
  • Ik Het a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by A, means;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 are each independently H 1 A, Hal, OR 12 or O- [C (R 12 ) 2 ] n Ar,
  • R 3 is H, A or Hal
  • R 8 is OH, A, phenoxy or Hal
  • R 10 , R 11 are each independently H 1 A or Hal,
  • R 9 is H, Hal or OA
  • R 8 and R 9 together also denote methylenedioxy
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the compounds of the formula I are particularly preferably selected from the group consisting of:
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a hydrazide of the formula II with a compound of the formula III.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula III.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula III.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Sulfur carbon; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred solvents are water or DMF.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °. 20
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms 25 (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms 25 (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyl-oxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • 35 Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting a hydrazide of the formula IV with a compound of the formula V.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula V.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol),
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • L preferably denotes Cl 1 Br 1 1 or a free or a reactively modified OH group, for example an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or aryl sulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-Tolylsulfonyl- oxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • Compounds of the formula I can furthermore be obtained by reacting one radical R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and / or R 11 in another Radical R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and / or R 11 converts, for example, by cleaving an ether by hydrolysis or hydrogenolysis.
  • cleavage of an ether is carried out by methods known to those skilled in the art.
  • a standard method for ether cleavage, e.g. a methyl ether, is the use of boron tribromide.
  • Hydrogenolytically removable groups e.g. the cleavage of a benzyl ether, z.
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and
  • esters can be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °. 5
  • the invention also relates to the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • salt forms of the compounds of the formula I are prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding
  • bases are, for example, alkali metal
  • hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • O0 acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such
  • base salts of the invention include
  • Salts of the compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted Q amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • Hydrabamine iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, Theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) -methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -C 18) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the salts of the invention otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Imparts improved pharmacokinetic properties to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient which has previously been used.
  • the pharmaceutical It is also possible to give this active substance its desired pharmacokinetic property, which it has not previously possessed, and may even determine the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid,
  • N-protected amino acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • camphorsulfonic acids e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline
  • an optically active resolving agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica-gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol /
  • Acetonitrile for example, in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a
  • compositions in particular by non-chemical means.
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to
  • dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • Formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. acacia,
  • tragacanth or sodium alginate carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • ⁇ C include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum Tablets are formulated, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, a lubricant and a disintegrating agent are added and the whole into tablets is pressed.
  • a powder mixture is
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are formed in
  • Granules are broken up.
  • the granules can be added by adding
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps. 5
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs can be prepared in the form of dosage units so that a given quantity -1 5 contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be prepared by dispersing the compound in a non-aqueous solution.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. 25 can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation O0 can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of particulate material in polymers, wax, etc.
  • Liposome delivery systems such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of the invention as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the
  • Powder Suitable formulations for administration as a nasal spray or
  • compositions adapted for administration by inhalation include fine particulate dusts or mists, which may be delivered by inhalation various types of pressurized dispenser can be generated with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the individual or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and the severity of the disease;
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • kits contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred here is SGK.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy), obesity, metabolic syndrome (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac
  • kidney diseases e.g., glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, electrolyte clearance disorder
  • glomerulosclerosis glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, electrolyte clearance disorder
  • fibrosis and inflammatory processes e.g., cirrhosis of the liver
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • the compounds of the invention are also used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypopro- convertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin
  • the compounds of the invention may also be used in the treatment of glaucoma or cataract
  • O0 be used therapeutically.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections and in an anti-infective therapy.
  • the compounds according to the invention can also be used for
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • pulmonary hypertension in general for any type of fibrosis and inflammatory processes, cancer, tumor cells, tumor metastases, coagulopathies, neuronal excitability, glaucoma, cataracts, bacterial infections and in an anti-infective Therapy to increase the ability to learn and attention, as well as to treat and prevent cell aging and stress.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac
  • Kidney disease is preferably glomerulo-sclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, and electrolyte clearance disorder.
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • the inhibition of SGK1 protein kinase can be determined in the filter binding procedure.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with 20% ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • N 2 H 5 OH is monoacylated with 2,4-dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid. Yield: 2,4-Dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid hydrazide (63%); F. 136-137 °.
  • 2,4-Dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid hydrazide is hydrogenated. Yield: 2,4-Dihydroxy-6-methylbenzoic acid hydrazide (89%); F. 226 ° (decomposition).
  • the substance is prepared from 2,4-dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid hydrazide and 3-hydroxymandelic acid in 47% yield as in Example 1, mp 181-182 ° (from Me 2 COH / Et 2 O).
  • Ether / petroleum ether 1 1 provide 3.5 g (88%) of 2,4-bis-benzyloxy-6-ethyl-benzaldehyde, which discolors in air.
  • 3-Chloro-2-ethyl-4-hydroxy-benzoic acid is benzylated analogously: 3-chloro-2-ethyl-4-benzyloxy-benzoic acid is obtained in 78% yield, mp 208-210 °.
  • the substance is prepared by the method shown in Example 1 from 2,4-bis-benzyloxy-6-ethyl-benzoic acid and hydrazinium hydroxide: Yield 75%, mp 140-141 °.
  • 2,4-Dibenzyloxy-6-chloro-benzoic acid hydrazide is also prepared analogously: yield 61%, mp 166-167 ° and
  • the compound is obtained by hydrogenation of 300 mg of 3-chloro-2-ethyl-4-
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions.
  • Injection jar contains 5 mg active substance.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Example C Solution A solution of 1 g of an active ingredient according to the invention, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Mandelsäurehydrazide der Formel (I) worin R<SUP>1</SUP> - R<SUP>11</SUP> die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen haben, sind SGK-Inhibitoren und können zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes, Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen verwendet werden.

Description

Mandelsäurehydrazide
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung SGK- bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise selektive Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und
Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz,
Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, 5
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus
Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die
10 Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden auch Verwendung bei der Behandlung von peptischen Ulcera, insbesondere bei Formen, die durch Stress ausgelöst werden.
Λ c Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse,
Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei
20 neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder
Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der 25 Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur
Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der O0 Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung von Tinitus.
35 Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von
Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et - A -
al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al.,
Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191 -214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981 ). STAND DER TECHNIK
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend
Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Acylhydrazone sind als SGK-Inhbitoren in der WO 2005037773 beschrieben.
Andere Acylmandelsäurehydrazide sind als Fungizide in WO 96/17840 und von P. Legrel in Tetrahedron 1988, 44, 4805-4814 beschrieben.
Benzyliden-benzohydrazide mit antibakterieller Wirkung sind in der WO 02/070464 A2 beschrieben. Die Verwendung von Acylhydraziden zur Behandlung bakterieller Infektionen ist in WO 01/70213 offenbart. Andere Acylhydrazonderivate, u.a. zur Behandlung von Diabeteskomplikationen, sind in JP 11-106371 offenbart. Methoxysubstituierte aromatische Acylhydrazonderivate zur Behandlung von Krebs sind von T.Kametani et al. in Yakugaku Zasshi (1963), 83, 851-
855 und in Yakugaku Zasshi (1963), 83, 844-847 beschrieben.
Andere aromatische Acylhydrazonderivate als Verstärker von Sedativa und zur Blutdrucksenkung sind in JP 41-20699 offenbart.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK-
Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben: 1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M1 Kim Y, Im S1 Tak WY1 Hwang YJ1 Kim Yl, Han HS1 Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR1 Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1 ). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S1 Klingel K1 Warntges S1 Sauter M1 Gabrysch S, Pestel S1 Tanneur V1 Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D1 Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A1 Park J, Tran H1 Hu LS1 Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21 :952-65
5: Mikosz CA1 Brickley DR1 Sharkey MS1 Moran TW1 Conzen SD.
Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001 ;276:16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999:38:8849-57.
7: Buse P1 Tran SH, Luther E1 Phu PT1 Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63. 8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000008_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl,
R 3 134 rj5 rjβ 157
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H1 A, OSO2A, HaI, NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA, -[C(R12)2]nCOOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nC=CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2l -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2, O-[C(R12)2]0CONR12N(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2> NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)nA
R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, worin eine oder zwei Chfe-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2l NR12COA,
NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2) S(O)01A, -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]O-COOR12 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR12,
N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A,
COR12, SO2NR12, S(O)1nA1 =S, =NR12 und/oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R12 H oder A, HaI F, Cl, Br oder I, m O, 1 oder 2, n O1 1 , 2 oder 3, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000010_0001
worin
R1, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000010_0002
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000011_0001
worin R2. R3. R4. R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000011_0002
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
c) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9, R10 und/oder R11 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und/oder R11 umwandelt, indem man einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (E, Z-Isomeren) sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darϋberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer oder Enantiomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1:4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen, insbesondere liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Racemat vor.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Ac bedeutet Acetyl, Bn bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
R1 bedeutet vorzugsweise H, CHO oder Acetyl, besonders bevorzugt H. R2 bedeutet vorzugsweise H.
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H, A1 HaI, OR12 oder O-[C(R12)2]nAr.
R3 bedeutet besonders bevorzugt H, A oder HaI. R6 bedeutet besonders bevorzugt OH.
R8 bedeutet besonders bevorzugt OH, A, Phenoxy oder HaI.
R4, R5, R7, R9, R10, R11 bedeuten besonders bevorzugt H oder A.
R7, R10, R11 bedeuten auch besonders bevorzugt, jeweils unabhängig voneinander, H oder HaI.
R12 bedeutet besonders bevorzugt H.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-
Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR10, SO2A, COOR10 oder CN substituiertes
Phenyl, ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl, insbesondere bedeutet Ar Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-
Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-
Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo- [1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder
-4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A1 HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann. Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het ganz besonders 5 bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, 10 Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren A c besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten
20
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Io ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I 25 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H oder CHO,
R2 H bedeuten;
30 in Ib R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, HaI, OR12 oder O-[C(R12)2]nAr bedeuten;
35
in Ic R6 OH bedeutet; in Id R3 H, A oder HaI bedeutet;
in Ie R8 OH, A, Phenoxy oder HaI bedeutet;
in If R4, R5, R7, R9, R10, R11 H oder A bedeuten;
in Ig R7, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI bedeuten;
in Ih Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet;
in Ii Ar Phenyl bedeutet;
in Ij Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann bedeutet;
in Ik Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, bedeutet;
in Il Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet;
in Im R1 H oder CHO,
R2 H,
R 3 D4 D5 nβ Q7
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H1 A, HaI, OR12 oder O-[C(R12)2]nAr, bedeuten;
in In R1 H oder CHO, R2 HI
R3 H, A oder HaI,
R4, R5, R7, R9, R10, R11 H oder A,
R6 OH,
R8 OH, A, Phenoxy oder HaI bedeuten;
in Io R1 H. CHO oder Acetyl,
R2 H R3 H, A oder HaI,
R4, R5, R7,
R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H1 A oder HaI,
R6 OH, R8 OH, A, Phenoxy oder HaI,
R9 H, HaI oder OA,
R8 und R9 zusammen auch Methylendioxy, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000020_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man ein Hydrazid der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel III.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel- kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel besonders bevorzugt sind Wasser oder DMF.
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Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
^ 5 Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. 20
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen 25 (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen „. Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid. 35 Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man ein Hydrazid der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl1 Br1 1 oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Verbindungen der Formel I können femer erhalten werden, indem man einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und/oder R11 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und/oder R11 umwandelt, indem man z.B. einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Eine Standard methode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid.
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzyl- ethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die
Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und
100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und
1-10 bar durchgeführt. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. 5
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende
10 Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
Λ C Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall-
20 hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
25 N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
O0 Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
35
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, 0 Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, 5 Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, 0
Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze 5 Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Q Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, 5
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im
Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/
Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines
Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
10 Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln
Λ C gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird
20 hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang-
25 samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke-
O0 paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe
35 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. 5
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- 10 schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene -15 Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht-
20 toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. 25 können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung O0 läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und
35 physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von
Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem
Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendem mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheits- zustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der
Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs. Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist hierbei SGK.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz-
10 hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose,
,| c Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für
20 die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
25 Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt
O0 therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur
Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt
35 . werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale
Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo- Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer. ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde 5 gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197;
Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 1 Q 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J.
Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren bestimmt werden.
15
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit 20 Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. O1_ Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
30
Beispiel 1
Die Herstellung von 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-Λ/'-[2-(3,4- difluor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-hydrazid ("A1") erfolgt analog 35 nachstehendem Schema
Figure imgf000042_0001
"Ar
1.1
Figure imgf000042_0002
N2H5OH wird mit 2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure monoacyliert. Ausbeute: 2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid (63 %); F. 136- 137°.
1.2
Figure imgf000042_0003
2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid wird hydriert. Ausbeute: 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid (89 %); F. 226° (Zersetzung).
1.3 282 mg 3,4-Difluormandelsäure, 410 mg 2,4-Dihydroxy-6-methyl- benzoesäure-hydrazid, 431 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimide (WSCD) und 164 mg 1-Hydroxybenzotriazole (HOBt) werden 3 h in 1.5 ml DMF gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und chromatographiert über Kieselgel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc/Petrolether umkristallisiert. Ausbeute 250 mg "A1" (46%), F. 220 C.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Beispiel 2
Herstellung von 2-Chlor-4,6-dihydroxy-benzoesäure-Λ/'-[2-hydroxy-2-(3- hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid ("A15")
Figure imgf000048_0002
"A15"
720 mg 2-Chlor-4,6-dibenzyloxy-benzoesäure-Λ/'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy- phenyl)-acetyl]-hydrazid in 20 ml THF + 0.2 ml 32%ige HCl werden mit 360 mg Pd/C mit der berechneten Menge H2 hydriert. Die Hydrierlösung wird eingeengt und über Kieselgel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und aus EtOAc umkristallisiert. Ausbeute 310 mg (65%) "A15", F. 230-231°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000049_0001
Beispiel 3
Herstellung von 2-Methyl-4,6-dihydroxy-benzoesäure-Λ/'-(2-hydroxy-2- phenyl-acetyl)-hydrazid ("A18")
Figure imgf000049_0002
"A 18" 1 ,6 g 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure werden mit 4 ml SOCI2 refluxiert bis eine klare Lösung entsteht. Das SOCI2 wird abgezogen, anschließend wird noch 2 x mit CH2CI2 zur Trockne eingedampft. Das
Säurechlorid wird nun in 3 ml DMF gelöst und 1 ,14 g Mandelsäurehydrazid zugefügt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird auf H2O gegeben, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Ausbeute 1 ,49 g (50%) "A18", F. 188-189°.
Alternative Herstellung (Beispiel 4):
1,82 g 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid werden in 10 ml
DMF gelöst. Dazu gibt man langsam 1 ,71 g Mandelsäurechlorid. Nach 2- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird auf H2O gegeben, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Ausbeute
2,16 g (68%) "A18", F. 188-189°.
Synthesen von Vorstufen
Beispiel 5
2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure-Λ/'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy- phenyl)-acetyl]-hydrazid
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Die Substanz wird aus 2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid und 3-Hydroxymandelsäure in 47%iger Ausbeute analog Beispiel 1 hergestellt, F. 181-182° (aus Me2COH/ Et2O).
Analog erhält man die Verbindungen
2-Chlor-4,6-dibenzyloxy-benzoesäure-Λ/'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)- acetyl]-hydrazid, F. 160-162° (aus Me2COH/ Et2O)1 61 % Ausbeute und 2,4-Dibenzyloxy-6-ethyl-benzoesäure-Λ/'-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)- acetylj-hydrazid, F. 205-206° (aus Me2COH/ Et2O), 90 % Ausbeute.
Beispiel 6
2,4-Bis-benzyloxy-6-ethyl-benzaldehyd
Figure imgf000051_0003
1 ,9 g Dihydroxy-6-ethyl-benzaldehyd, 3,48 ml Benzylchlorid und 4,7 g K2CO3 werden in 5,2 ml DMF 2h bei 90° gerührt. Der Ansatz wird mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und über Kieselgel Chromatographien1. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und abgezogen. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Stehen nach einigen Tagen. Behandeln mit
Ether/Petrolether 1 :1 erbringen 3,5 g (88%) 2,4-Bis-benzyloxy-6-ethyl- benzaldehyd, das sich an der Luft verfärbt.
3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure wird analog benzyliert: 3-Chlor-2- ethyl-4-benzyloxy-benzoesäure wird in 78%iger Ausbeute erhalten, F. 208- 210°.
Beispiel 7
2,4-Bis-benzyloxy-6-ethyl-benzoesäure
Figure imgf000052_0001
3,3 g 2,4-Bis-benzyloxy-6-ethyl-benzaldehyd werden in 63 ml DMSO gelöst. Dazu gibt man langsam unter Eiskühlung eine Lösung von 7,9 g NaCIO2 und 7,9 g NaHCO3 in 32 ml Wasser, wobei die Temperatur 40 0C nicht übersteigt. Es wird noch 2 h nachgerührt, bevor mit weiterem Wasser verdünnt und 2χ mit EtOAc extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt, über Kieselgel chromatographiert und aus Me2COH kristallisiert:
Ausbeute 2,21 g (64%) 2,4-Bis-benzyloxy-6-ethyl-benzoesäure, F. 126-
127°.
Analog werden hergestellt: 2,4-Bis-benzyloxy-6-chlor-benzoesäure, F. 135-136° (35%) und 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure aus 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy- benzaldehyd: Ausbeute 51 %, F. 138-139°.
Beispiel 8
2,4-Dibenzyloxy-6-ethyl-benzoesäure-hydrazid
Die Substanz wird nach der in Beispiel 1 dargestellten Methode aus 2,4- Bis-benzyloxy-6-ethyl-benzoesäure und Hydraziniumhydroxid hergestellt: Ausbeute 75%, F. 140-141°.
Analog hergestellt wird auch 2,4-Dibenzyloxy-6-chlor-benzoesäure- hydrazid: Ausbeute 61%, F. 166-167° und
4-Benzyloxy-3-chlor-2-ethyl-benzoesäure-hydrazid. Ausbeute 85%, F. 182- 184°.
Beispiel 9
2,4-Bis-benzyloxy-6-chlor-benzaldehyd
Figure imgf000053_0001
12 g Chlor-3,5-dibenzyloxy-benzol werden in 40 ml DMF gelöst. Bei 5-10° werden langsam 12 ml POCb zugetropft. Man läßt 90 min bei Raumtemperatur, dann über Nacht bei 80 °C weiterreagieren. Die Lösung wird am Rotavapor eingeengt, dann auf 200 ml Eiswasser gegeben. Es wird 3χ mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Kieselgelchromatographie erbringt 8,2 g (63%) 2,4-Bis- benzyloxy-6-chlor-benzaldehyd, welches aus (Me2C)2O kristallisiert, F. 85- 86°.
Beispiel 10
5
Acetoxy-(3-chlor-phenyl)-essigsäure
1 g racemische 3-Chlormandelsäure wird mit 2 ml Acetylchlorid vermischt. 10 Es bildet sich eine klare Lösung, die nach 2 h am Rotavapor eingeengt und mit (Me2C)2θ/Petrolether kristallisiert wird. Ausbeute 670 mg (55%), F. 118°.
^g Beispiel 11
3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzoesäure-hydrazid
Die Verbindung wird durch Hydrierung von 300 mg 3-Chlor-2-ethyl-4-
20 benzyloxy-benzoesäure-hydrazid in 10 ml MeOH und 145 μl 32%ige HCl an Pd/Cu hergestellt. Ausbeute 165 mg (78%), 233-235° (EtOAc/MeCN).
Analog wird hergestellt: 5-Chlor-2,4-dihydroxy-benzoesäure-hydrazid, 25 Ausbeute 84%, F. 260°.
Beispiel 12
3Q 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzaldehyd
Figure imgf000054_0001
35 Zu 4 g 2-Ethyl-4-hydroxybenzaldehyd, gelöst in 80 ml CHCI3 und 1 ,5 ml konz. HCl, werden 3,4 g Λ/-Chlorsuccinimid in 40 ml CHCI3 über einen Zeitraum 45 min zugetropft. Es wird 1 h nachgerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Kieselgelchromatographie erbringt 1 g (20%) 3-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy- benzaldehyd (F. 85°, polare Substanz an Kieselgel bei Ether/Petrolether 1 :1 ) neben 5-Chlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzaldehyde (F. 83°, mittelpolar) und 3,5-Dichlor-2-ethyl-4-hydroxy-benzaldehyd (F. 117-118°, unpolar).
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes
Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000057_0001
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, CHO oder Acetyl,
Figure imgf000057_0002
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, HaI1 NO2, OR12, N(R12J2, CN, O-COA, -[C(R12M1COOR12, O-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R12)2]nAr, -[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2]nC≡CH, O-[C(R12)2]nC≡CH, -[C(R12)2]nCON(R12)2) -[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, O-[C(R12)2]nCON(R12)2l O-[C(R12)2]OCONR12N(R12)2) NR12COA, NR12CON(R12)2l NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 oder S(O)1nA1
R3 und R4 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
R3 und R4, R7 und R8 oder R8 und R9 zusammen auch Alkylen mit 3, 4 oder 5 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI1 A1 OR12, N(R12)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA -[C(R12)2]n-COOR12 und/oder -O[C(R12)2]O-COOR12 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR12, 10 N(R12)2( NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA,
NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)nA =S, =NR12 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R12 H oder A, 15 HaI F1 Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, o 1, 2 oder 3 bedeuten,
20 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25 2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 H oder CHO1
R2 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 30 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R 3 n4 n5 p6 p7
Q r
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, OR12 oder O-[C(R12)2]nAr bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 5
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R6 OH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 10 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin 15 R3 H, A oder HaI bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R8 OH, A, Phenoxy oder HaI bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 25 Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R4, R5, R7, R9, R10, R11 H oder A bedeuten,
30 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
QJ-
R7, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H oder HaI bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Ar Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zwei- fach durch A substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI,
OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, 10 Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen A5 Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin R1 H oder CHO,
R2 H,
20 D3 rV» D5 C?6 p7
R8, R9, R10, R11 jeweils unabhängig voneinander
H, A, HaI, OR12 oder O-[C(R12)2]nAr, bedeuten,
25 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
OQ
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin R1 H oder CHO R2H,
R3 H, A oder HaI,
R4, R5, R7, R9, R10, R11 H oder A,
Figure imgf000061_0001
R8 OH1 A, Phenoxy oder HaI bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin R1 H oder CHO
R2H,
R3 H, A oder HaI, R4, R5, R7, R9, R10, R11 H, A oder HaI, R8 und R9 zusammen auch Methylendioxy,
R6 OH,
R8 OH, A, Phenoxy oder HaI bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
17. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -16, worin
R1 H, CHO oder Acetyl,
R2 H
R3 H, A oder HaI, R . R i R i
R10, R11 jeweils unabhängig voneinander H, A oder HaI,
R6 OH,
R8 OH, A, Phenoxy oder HaI,
R9 H, HaI oder OA,
R8 und R9 zusammen auch Methylendioxy, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-18 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000070_0001
worin
R1, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000070_0002
worin
L Cl, Br1 I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000071_0001
worin R2. R3. R4. R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000071_0002
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
c) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und/oder R11 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und/oder R11 umwandelt, indem man einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
20. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1-18 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
21. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-18, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
23. Verwendung nach Anspruch 22 von Verbindungen gemäß Anspruch
1-18, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1-18 beeinflußt werden.
24. Verwendung nach Anspruch 23 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-18, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom
(Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreis- lauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit,
Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer anti- infektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
27. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei
Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose,
Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
28. Verwendung nach Anspruch 24, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
29. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-18 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
30. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß
Anspruch 1-18 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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