BRPI0707738A2 - hidrazidas mandÉlicas - Google Patents

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BRPI0707738A2
BRPI0707738A2 BRPI0707738-6A BRPI0707738A BRPI0707738A2 BR PI0707738 A2 BRPI0707738 A2 BR PI0707738A2 BR PI0707738 A BRPI0707738 A BR PI0707738A BR PI0707738 A2 BRPI0707738 A2 BR PI0707738A2
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Rolf Gerocke
Markus Klein
Werner Mederski
Norbert Beier
Florian Lang
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Abstract

HIDRAZIDAS MANDÉLICAS A presente invenção refere-se a novas hidrazidas mandélicas da fórmula (i), em que R^1^ - R^11^ têm os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de SGK e podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios induzidas por SGK, tais como diabetes, obesidade, síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sistêmica e pulmonar, doenças cardiovasculares e doenças de rim, geralmente em processos de fibrose e inflamatórios de qualquer tipo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDRAZIDASMANDÉLICAS".Antecedentes da Invenção
A invenção foi baseada no objetivo de encontrar novos compos-tos tendo propriedades valiosas, em particular, aqueles que podem ser usa-dos para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos em que a inibição,regulação e/ou modulação de transdução de sinal de quinases, em particu-lar, quinase h-sgk humana regulada pelo volume da célula (soro humano equinase dependente de glucocorticóide ou SGK), desempenha um papel;além disso, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas quecompreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamentode doenças induzidas por SGK.
As SGKs com os isoformas SGK-1, SGK-2 e SGK-3 são umafamília de proteína quinase serina/treonina (WO 02/17893).
Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmenteinibidores seletivos de SGK-1. Eles podem adicionalmente serem inibidoresde SGK-2 e/ou SGK-3.
Em detalhe, a presente invenção desse modo refere-se a com-postos que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal de SGK, àscomposições que compreendem estes compostos, e aos processos parauso dos mesmos para o tratamento de doenças e distúrbios induzidas porSGK, tais como diabetes (por exemplo, diabetes mellitus, nefropatia diabéti-ca, neuropatia diabética, angiopatia diabética e microangiopatia), obesidade,síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sistêmica ou pulmonar, doen-ças cardiovasculares (por exemplo, fibroses cardíacas após infarto miocar-dial, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca, arteriosclerose) e doençasde rim (for exemplo, glomerulosclerose, nefrosclerose, nefrite, nefropatia,distúrbio de excreção de eletrólito), geralmente em fibroses e processos in-flamatórios de qualquer tipo (por exemplo, cirrose hepática, fibrose pulmo-nar, pancreatite de fibrose, reumatismo e artrose, doença de Crohn, bronqui-te crônica, fibrose de radiação, esclerodermatite, fibrose cística, escoria-ções, mal de Alzheimer).
Os compostos de acordo com a invenção podem também inibiro crescimento de células tumorais e metástase de tumor, e são, portanto,adequados para terapia de tumor.
Os compostos de acordo com a invenção são também usadosno tratamento de úlceras pépticas, em particular, no caso de formas aciona-das por estresse.
Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmenteusados para o tratamento de coagulopatias, tais como, por exemplo, disfi-brinogenamia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defeito de Stuart-Prower,deficiência de complexo de protrombina, coagulopatia de consumo, hiperfi-brinólise, imunocoagulopatia ou coagulopatias complexas, e também na ex-citabilidade neuronal, por exemplo, epilepsia. Os compostos de acordo coma invenção podem também ser empregados terapeuticamente no tratamentode glaucoma ou um catarata.
Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmenteusados no tratamento de infecções bacteriais e na terapia de antiinfecção.Os compostos de acordo com a invenção podem também ser empregadosterapeuticamente para aumentar a capacidade de aprendizagem e atenção.Em adição, os compostos de acordo com a invenção registram o envelheci-mento celular e tensão e, desse modo, aumentam a expectativa de vida eaptidão na idade avançada.
Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmenteusados no tratamento de zumbido no ouvido.
A identificação de pequenos compostos que especificamente i-nibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal de SGK é, portanto,desejável, e é um objetivo da presente invenção.
Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção e saisdos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas, enquanto sendobem-tolerados.
Em particular, eles exibem propriedades de inibição de SGK.
A presente invenção, portanto, refere-se a compostos de acordocom a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medica-mento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças, e ao uso decompostos de acordo com a invenção para a preparação de um farmacêuti-co para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças, e também a umprocesso para o tratamento das referidas doenças que compreende a admi-nistração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um pacien-te em necessidade de tal administração.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie demamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres hu-manos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cava-los, vacas, cachorros, gatos, etc. Os modelos de animal são de interessepara as investigações experimentais, onde eles proporcionam um modelopara o tratamento de uma doença humana.
Para identificação de uma trajetória de transdução de sinal e pa-ra detecção de interações entre várias trajetórias de transdução de sinal,vários cientistas têm desenvolvido modelos adequados ou sistemas de mo-delo, por exemplo, modelos de cultura de célula (por exemplo, Khwaja et al.,EMBO, 1997, 16, 2783-93), e modelos de animais transgênicos (por exem-plo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação decertos estágios na cascata de transdução de sinal, a interação dos compostospode ser utilizada de modo a modular o sinal (por exemplo, Stephens et al.,Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invençãopodem também serem usados como reagentes para testar trajetórias detransdução de sinal dependente de quinase em animais e/ou modelos de cul-tura de célula, ou nas doenças clínicas mencionadas nesta aplicação.
A medição da atividade de quinase é uma técnica que é bem-conhecida por alguém versado na técnica. Sistemas de teste gerais para adeterminação da atividade de quinase usando substratos, por exemplo, his-tona (por exemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338),ou a proteína myelin básica, são descritos na literatura (por exemplo, Cam-pos-González, R. e Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página14535).Vários sistemas de ensaio são disponíveis para identificação deinibidores de quinase. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg et al., J.of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), e no ensaio de placa de flash, afosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato é medi-da usando-se γΑΤΡ. Na presença de um composto inibitório, um sinal radioa-tivo reduzido, ou nenhum, pode ser detectado. Adicionalmente, a transferên-cia de energia de ressonância de fluorescência resolvida pelo tempo (HTR-FRET) e tecnologias de polarização de fluorescência (FP) são úteis como mé-todos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002,191-214).
Outros métodos de ensaio ELISA não-radioativos usam fosfoan-ticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB somente se liga a substrato fos-forilatado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência usan-do-se um segundo anticorpo antiovelha de peroxidase-conjugada (Ross etal., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
Técnica Anterior
WO 00/62781 descreve o uso de medicamentos compreenden-do inibidores de quinase H-SGK humana regulada por volume.
Acilidrazonas são descritas como inibidoras de SGK emWO 2005037773.
Outras acilidrazida mandélicas são descritas como fungicidas1 em WO 96/17840 e por P. Legrel in Tetrahedron 1988, 44, 4805-4814.
Benzilidenobenzoidrazidas tendo uma ação antibacterial sãodescritas em WO 02/070464 A2. O uso de acilhidrazidas para o tratamentode infecções bacteriais é descrito em WO 01/70213.
Outros derivados de acilidrazona, entre outros, para o tratamen-to de complicações de diabetes, são descritos em JP 11-106371.
Derivados de acilidrazona metóxi-substituída aromática para otratamento de câncer são descritos por T. Kametani et al. em YakugakuZasshi (1963), 83, 851-855, e em Yakugaku Zasshi (1963), 83, 844-847.
Outros derivados de acilidrazona aromática como intensificado-res sedativos, e para abaixamento da pressão sangüínea, são revelados emJP 41-20699.O uso de inibidores de quinase na terapia de antiinfecção édescrito por C. Doerig em Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, N5 2A, 2003, 524-525.
O uso de inibidores de quinase na obesidade é descrito por N.Perrotti em J. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412.
As seguintes referências sugerem e/ou descrevem o uso de ini-bidores de SGK no tratamento de doença:
1: Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY,Hwang YJ, Kim Yl, Han HS, Kim JC1 Kim MK. Gene expression profile a-nalysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells.2002;14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitinmodification of serum e glucocorticoid-induced protein quinase-1(SGK-1). JBiol Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S1 Sauter M, Gabrysch S, Pes-tel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S,Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine quinase hSGK1 inchronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, GreenbergME. Protein quinase SGK mediates survival signals by phosphorylating theforkhead transcription factor FKHRL1 (F0X03a). Mol Cell Biol 2001 ;21:952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, ConzenSD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associa-ted with induction of the serine/threonine survival quinase gene, sgk-1. J BiolChem. 2001;276:16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Ara-gon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) é a negátiveregulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry.1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E1 Phu PT, Aponte GW, FirestoneGL. Cell cycle e hormonal control of nuclear-cytoplasmic Iocalisation of theserum- e glucocorticoid-inducible protein quinase, Sgk, in mammary cellstumorals. A novel convergence point of anti-proliferative e proliferative cellsignailing pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Gõbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 éthe criticai component in the Akt/PKB Quinase complex to control stress res-ponse e Iife span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1, R2 cada, independentemente um do outro, denotam H,CHO ou acetila,
R3 q4 d5 Q6 Q7
I Π , Π ι Π ι Π I
R8, R9, R10, R11 cada, independentemente um do outro, deno-tam H, A, OSO2A, Hal1 NO2, OR12, N(R12)2, CN, O-COA1 -[C(R12)2]nCOOR12,' 0-[C(R12)2]0COOR12, SO3H, -[C(R12)2JnAr, -CO-Arl 0-[C(R12)2]nAr,-[C(R12)2]nHet, -[C(R12)2InCsCH, 0-[C(R12)2]nCECH, -[C(R12)2]nCON(R12)2,-[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, 0-[C(R12)2]nC0N(R12)2, 0-[C(R12)2]0C0NR12N(R12)2,NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr, SO2NR12 OuS(O)mA,R3 e R4 também juntos denotam CH=CH-CH=CH,R3 e R4, R7 e R8 ou R8 e R9 também juntos denotam alquilenotendo 3, 4 ou 5 átomos de C,
em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por oxi-gênio,
A denota alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-6átomos de C, em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F,ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C,
Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma da qual sendonão-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, OR , N(R )2,NO2, CN, fenila, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A1 COR12,SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COOR12 e/ou -0[C(R12)2]0-C00R12,
Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insa-turado ou aromático, tendo de 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode sermono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12,CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR121 S(O)mA1 =S, =NR12 e/ou=O (carbonila oxigênio),
R12 denota H ou A,Hal denota F, Cl, Brou I,m denota O, 1 ou 2,η denota O, 1, 2 ou 3,o denota 1, 2 Ou 3,
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
A invenção refere-se a compostos da fórmula I e sais dos mes-mos e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I de a-cordo com as reivindicações 1 a 16, e derivados farmaceuticamente utilizá-veis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados em quea) um composto da fórmula Il
<formula>formula see original document page 8</formula>em que
R1, R71 R81 R9, R10 e R11 têm os significados indicados na reivin-dicação 1,é reagido com um composto da fórmula Ill<formula>formula see original document page 9</formula>em que
L denota Cl, Br, I, ou um grupo OH livre ou reativamente fun-cionalmente modificado, e
R21 R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindica-ção 1,
ou
b) um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 9</formula>em que
R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindica-
ção 1, é reagido com um composto da fórmula V
<formula>formula see original document page 9</formula>em que
L denota Cl1 Br, I, ou um grupo OH livre ou reativamente fun-cionalmente modificado, e
R1, R71 R8, R9, R10 e R11 têm os significados indicados na reivin-dicação 1,
ou
c) um radical R11 R21 R31 R4, R51 R6, R7, R81 R9, R10 e/ou R11 em
um composto da fórmula I é convertido em outro radical R1, R21 R31 R4, R5,R61 R71 R81 R91 R10 e/ou R11por clivagem de um éter por hidrólise ou hidrogenólise,e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um deseus sais.
A invenção também refere-se a estereoisômeros (isômeros E1Z) e os hidratos e solvatos dos mesmos compostos. Os solvatos dos com-postos são tomados para significarem aduções de moléculas de solventeinerte nos compostos que se formam devido a sua força atrativa mútua. Ossolvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcoolatos.
Os derivados farmaceuticamente utilizáveis são tomados parasignificarem, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a inven-ção, e também assim denominados compostos de pró-fármaco.
Os derivados de pró-fármaco são tomados para significaremcompostos da fórmula I que foram modificados com por exemplo, gruposalquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos, e que são rapidamente clivadosno organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção.
Estes também incluem derivados de polímero biodegradáveldos compostos de acordo com a invenção, conforme é descrito, por exem-pio, em Int. J. Pharm. 115, 61 -67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de ummedicamento ou ingrediente farmacêutico ativo que causa uma respostabiológica ou médica que é procurada ou objetivada em, por exemplo, por umpesquisador ou médico, em um tecido, sistema, animal ou humano.
Em adição, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"significa uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondenteque não tenha recebido esta quantidade, tem a seguinte conseqüência: tra-tamento aperfeiçoado, restabelecimento, prevenção ou eliminação de umadoença, síndrome, condição, reclamação, distúrbio ou efeitos colaterais, outambém a redução no progresso de uma doença, reclamação ou distúrbio.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também en-volve as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológicanormal.
A invenção também refere-se a misturas dos compostos da fór-mula I de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diastereô-meros ou enantiômeros, por exemplo, na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10,1:100 ou 1:1000.
Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos-tos estereoisoméricos, em particular, os compostos de acordo com a inven-ção estão na forma do racemato.
Para todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez, seus15 significados são independentes um do outro.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados indicados na fórmula I, a menosque expressamente, de outro modo, indicado.
A denota alquila, é nãõ-ramifiçada (linear) ou ramificada, e tem1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C. A preferivelmente denota metila, adicional-mente etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, adi-cionalmente também pentila, 1-, 2- ou 3-metilabutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilapropila, 1-etilapropila, hexila, 1- , 2-, 3- ou 4-metilapentila, 1,1-, 1,2-,1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilabutila, 1- ou 2-etilabutila, 1-etila-1-metila-propila, 1 -etila-2-metilapropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilapropila, adicionalmen-te preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.
A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta-fluoroetila, ou 1,1,1-trifluoroetila.
Ac denota acetila, Bn denota benzila, Ms denota -SO2CH3.
R1 preferivelmente denota Ή, CHO ou acetila, particularmentepreferivelmente Η.
R2 preferivelmente denota Η.
R3, R4, R5, R61 R7, R81 R91 R101 R11 preferivelmente denotam, ca-da independentemente um do outro, H, A, Hal, OR12 ou 0-[C(R12)2]nAr.
R3 particularmente preferivelmente denota Η, A ou Hal.
R6 particularmente preferivelmente denota OH.
R8 particularmente preferivelmente denota OH1 A, fenóxi ouHal.
R4, R51 R71 R91 R10, R11 particularmente preferivelmente deno-tam H ou A.
R7 R10, R11 também particularmente preferivelmente denotam,cada independentemente um do outro, H ou Hal.
R12 particularmente preferivelmente denota H.Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- oup-etilafenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- oup-terc-butilfenila, o-, m- ou p-Hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-meti!amino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonila)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m-ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetila-amino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonila)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila,o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p-(metilassulfon-amido)fenila, o-, m- ou p-(metilassulfonila)fenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-,m- ou p-ureidofenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilafenila, o-, m-ou p-aminosulfonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-carboxi-metilafenila, o-, m- ou p-carboximetoxifenila, adicionalmente preferivelmente2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila,2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-tri-metoxifenila, 2-Hidróxi-3,5-diclorofenilaI p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-amino-fenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila,3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila,3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilafenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou2,5-dimetila-4-clorofenila.
Ar preferivelmente denota, por exemplo, fenila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hall A, OR10, SO2A, COOR10ou CN, muito particularmente preferivelmente fenila que é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituída por Hal e/ou A, em particular, Ar denota feni-Ia.
Indiferente de outras substituições, Het denota, por exemplo, 2-ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 1-,3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou15 6-pirimidinila, adicionalmente preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila,1,2,4-triazol-1-, -3- ou -5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila,1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou-5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-,5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-,' 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou
7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou
8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-
oxazinila, adicionalmente preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Os radicais heterocíclicos podem também serem parcialmenteou totalmente hidrogenados.
Het podem, desse modo, também denotarem, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, tetraidro-2- ou-3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A-ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila,tetraidro-1 -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirazolila,tetraidro-1 -3- ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou4-morfolinila, tetraídro-2-, -3- ou -4-piranil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxan-2-, -A- ou-5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -A- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-,-7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- ou -8-iso-quinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, adicional-mente preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou -6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila, ou também 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, adicionalmente preferivelmente 2,3-diidrobenzofuranil ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.
Het preferivelmente denota um heterociclo monocíclico satura-do, insaturado ou aromático, tendo de 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podeser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA.
Het particularmente preferivelmente denota um heterociclo mo-nocíclico saturado tendo de 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído por A.
Em uma concretização adicional, Het muito particularmente pre-ferivelmente denota pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila.
Em uma concretização adicional, Het particularmente preferi-velmente denota furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pira-zolila, tiazolila, indolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila,cada uma da qual sendo não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porA, Hal, OH e/ou OA.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui-rais e podem, portanto, ocorrerem em várias formas estereoisoméricas. Afórmula I envolve todas estas formas.Conseqüentemente, a invenção refere-se, em particular, aoscompostos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais temum dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos decompostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a Io, quese conformam à fórmula I, e em que os radicais não designados em maioresdetalhes têm o significado indicado para a fórmula I, mas em queem Ia R1 denota H ou CHO1R2 denota H;em Ib R3, R4, R51 R6, R7,
R81 R91 R10, R11 cada, independentemente um do outro, denotamH, A, Hal, OR12 ou 0-[C(R12)2]nAr;em Ic R6 denota OH;
em Id R3 denota Η, A ou Hal;
em Ie R8 denota OH, A, fenóxi ou Hal;
em Se R4, R5, R7, R9, R10, R11 denotam H ou A;
em Ig R7, R10, R11 cada, independentemente um do outro, de-
notam H ou Hal;
em Ih Ar denota fenila que é não-substituída ou mono-, di-
ou trissubstituída por Hal e/ou A;
em Ii Ar denota fênila;
em Ij Het denota um heterociclo monocíclico saturado, insa-turado ou aromático, tendo de 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA;
em Ik Het denota um heterociclo monocíclico saturado tendode 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono- oudisubstituído por A;
em Il Het denota furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila,pirimidinila, pirazolila, tiazolila, indolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila oupiperazinila, cada uma das quais sendo não-substituída ou mono-, di- outrissubstituída por A, Hal, OH e/ou OA;
em Im R1 denota H ou CHO,
R2 denota H,
R3 rj4 d5 [36 q7R8, R91 R101 R11 cada, independentemente um do outro, deno-tam H1 A, Hal1 OR12 ou 0-[C(R12)2]nAr;
em In R1 denota H ou CHO1R2 denota H,R3 denota H, Aou Hal1R41R51R71R91R101R1! denotam H ou A,R6 denota OH1
R8 denota OH1 A1 fenóxi ou Hal;
em Io R1 denota H1 CHO ou acetila,R2 denota H1
R3 denota H, Aou Hal,
R4, R5, R7,
R10, R11 cada, independentemente um do outro, denotam Η, Aou Hal,
R6 denota OH,
R8 denota OH, A, fenóxi ou Hal,
R9 denota H, Hal ou OA,
R8eR9 também juntos denotam metilenodióxi;e derivados farmaceuticâmente utilizáveis, solvatos, sais e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
Preferência particular é dada aos compostos da fórmula I sele-cionados a partir do grupo<table>table see original document page 17</column></row><table>
Os compostos de acordo com a invenção, e também os materi-ais de partida para sua preparação. são, em adição, preparados por méto-dos conhecidos per se, conforme descrito na literatura (por exemplo, nasoperações-padrão, tais como Houben-Weyl, Métodoen der organischenChemie [Métodos of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart),para serem precisos sob condições de reação que são conhecidas e ade-quadas para as referidas reações. O uso pode também ser feito aqui de va-riantes conhecidas per se que não são mencionadas aqui em maiores deta-lhes.Se desejado, os materiais de partida podem também seremformados in situ pelo não isolamento dos mesmos a partir da mistura de re-ação, mas, ao invés, imediatamente os convertendo adicionalmente noscompostos de acordo com a invenção.
Os compostos de partida são geralmente conhecidos. Se elessão novos, contudo, eles podem ser preparados por métodos conhecidosper se.
Os compostos da fórmula I podem preferivelmente serem obti-dos pela reação de uma hidrazida da fórmula Il com um composto da fórmu-Ia III.
A reação é realizada por métodos que são conhecidos por al-guém versado na técnica. A reação é geralmente realizada em um solventeinerte, opcionalmente na presença de um agente de ligação de ácido, prefe-rivelmente uma base orgânica, tais como DlΡΕΑ, trietilamina, dimetilanilina,piridina ou quinolina, ou um excesso do componente carboxila da fórmula III.
Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos,tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo-netos clorinados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto decarbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol,isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietiléter, diisopropila éter, tetraidrofuran (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais co-mo etileno glicol monometila ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (di-glima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como aceta-mida, dimetilacetamida ou dimetilaformamida (DMF); nitrilas, tais como ace-tonitrila; sulfóxidos, tais como dimetila sulfóxido (DMSO); carbono disulfeto;ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; nitro compos-tos, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como etila acetato,ou misturas dos referidos solventes.
Solventes particularmente preferidos são água ou DMF.
A adição de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, carbonato ou bicarbonato, ou outro sal de um ácido fraco dos me-tais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, preferivelmente de potássio, sódio,cálcio ou césio, podem também ser favorável.
Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entreuns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de-30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de O0 ecerca de 70°.
Nos compostos da fórmula III, L preferivelmente denota Cl, Br, I,ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tais como, por exemplo,um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo de 1-6 átomosde C (preferivelmente metilassulfonilóxi ou trifluorometilassulfonilóxi) ou aril-sulfonilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenila- ou p-tolilsulfonilóxi).
Radicais do mesmo tipo para ativação do grupo carboxila emreações típicas de acilação são descritos na literatura (por exemplo nos tra-balhos-padrão, tais como Houben-Weyl, Métodoen der organischen Chemie[Métodos of Organic Chemistry], Georg-Thiemé-Verlag, Stuttgart).
Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, porexemplo, pela adição de HOBt ou N-Hidroxisuccinimida.
Os compostos da fórmula I podem adicionalmente preferivel-mente serem obtidos pela reação com uma hidrazida da fórmula IV com umcomposto da fórmula V.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, na pre-sença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgâni-ca, tais como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina, ou umexcesso do componente carboxila da fórmula V.
Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos,tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo-netos clorinatados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto decarbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol,isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietiléter, diisopropila éter, tetraidrofuran (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais co-mo, etileno glicol monometila ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (di-glima); cetonas, tais como, acetona ou butanona; amidas, tais como, aceta-mida, dimetilacetamida ou dimetilaformamida (DMF); nitrilas, tais como ace-tonitrila; sulfóxidos, tais como dimetila sulfóxido (DMSO); carbono dissulfeto;ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostosnitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato deetila, ou misturas dos referidos solventes.
A adição de um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, carbonato ou bicarbónato, ou outro sal de um ácido fraco dos me-tais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, preferivelmente de potássio, sódio,cálcio ou césio, podem também ser favorável.
Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entreuns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de-30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0o ecerca de 70°.
Nos compostos da fórmula V, L preferivelmente denota Cl, Br, Iou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tais como, por exemplo,um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 -6 átomos de C(preferivelmente metilassulfonilóxi ou trifluorometilassulfonilóxi) ou arilsulfò-nilóxi tendo 6-10 átomos de C (preferivelmente fenila- ou p-tolilsulfonilóxi).
Radicais do mesmo tipo para ativação do grupo carboxila emreações típicas de acilação são descritos na literatura (por exemplo nos tra-balhos-padrão, tais como Houben-Weyl, Métodoen der organischen Chemie[Métodos of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, porexemplo, pela adição de HOBt ou N-Hidroxisuccinimida.
Os compostos da fórmula I podem adicionalmente serem obti-dos pela conversão de um radical R1, R2, R31 R4, R5, R61 R71 R8, R9, R10 e/ouR11 em outro radical R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e/ou R11 por, porexemplo, clivagem de um éter por hidrólise ou hidrogenólise.
A clivagem de um éter é realizada por métodos conforme sãoconhecidos por alguém versado na técnica.
Um método-padrão de clivagem de éter, por exemplo, de ummetil éter, é o uso de tribrometo de boro.Grupos hidrogenoliticamente removíveis, por exemplo a cliva-gem de um benzil éter, podem ser clivados, por exemplo, pelo tratamentocom hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisadorde metal nobre, tal como paládio, vantajosamente em um suporte, tal comocarbono). Solventes adequados aqui são aqueles indicados acima, em parti-cular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tal co-mo DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada em temperaturas entrecerca de 0 e 100°, e pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar),preferivelmente a 20-30° e 0,1 - 1 MPa (1-10 bar).
Os ésteres podem ser saponificados, por exemplo, usando-seácido acético ou usando-se NaOH ou KOH em água, água/THF ou á-gua/dioxano, a temperaturas entre 0 e 100°.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem serusados em sua forma de não-sal final. Por outro lado, a presente invençãotambém envolve o uso dos mesmos compostos na forma de seus sais far-maceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos oubases orgânicas ou inorgânicas por procedimentos conhecidos na técnica.
As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula Isão para a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o com-posto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequadospode ser formado pela reação do composto com uma base adequada paradar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo,hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido desódio e hidróxido de lantânio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais comohidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por e-xemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas,tais como piperidina, dietanolamina e N-metilaglutamina. Os sais de alumí-nio dos compostos da fórmula I são, do mesmo modo, incluídos. No caso decertos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formadospelo tratamento dos mesmos compostos com ácidos orgânicos ou inorgâni-cos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo haletos de hidrogênio, taiscomo cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio,outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sul-fato, nitrato ou fosfato, e similares, e alquila- e monoarilsulfonatos, tais comoetanosulfonato, toluenosuifonato e benzenossulfonato, e outros ácidos or-gânicos e sais dos mesmos correspondentes, tais como acetato, trifluoroa-cetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, esimilares. Conseqüentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipa-to, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bi-sulfato, bisulfito, brometo, butirato, camforato, camforsulfonato, caprilato,cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, diidro-genfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, ga-lacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoeptanoato, gluconato, glu-tamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoa-to, hippurato, hidrocloreto, hidrobromida, hidroiodeto, 2-hidroxieta-nossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato,maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilabenzoa-to, monoidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilapropionato, fos-fato, fosfanato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
Adicionalmente, os sais bases dos compostos de acordo com ainvenção incluem os sais de alumínio, amônia, cálcio, cobre, ferro(lll), fer-ro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco,mas isto não é pretendido para representar uma restrição. Dos sais acimamencionados, preferência é dada aos sais de amômia; aos sais de metalalcalino de sódio e potássio, e aos sais de metal alcalino-terroso de cálcio emagnésio. Os sais dos compostos da fórmula I que são derivados de basesnão-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem aminas primá-rias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminassubstituídas que ocorrem naturalmente, e resinas de troca de íon básicas,por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietila-mina, 2-dietilaaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiami-na, N-etilamorfolina, N-etilapiperidina, glucamina, glucosamina, histidina,hidrabamina, isopropilaamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metila-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,purinas, teobromina, trietanolamina, trietilaamina, trimetilamina, tripropilami-na e tris(hidroximetila)metilamina (trometamina), mas isto não é pretendidopara representar uma restrição.
Os compostos da presente invenção que contêm grupos con-tendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados usando-se agentes, taiscomo (CrC4)alquila haletos, por exemplo, metila, etila, isopropila e terc-butila cloreto, brometo e iodeto; sulfatos de dÍ(CrC4)alquila , por exemplo,dimetila, dietila e sulfato de diamila; (Ci0-Ci8)alquila haletos, por exemplodecila, dodecila, laurila, miristila e estearila cloreto, brometo e iodeto; e ari-la(Ci-C4)alquila haletos, por exemplo cloreto de benzila e fenetila brometo.Compostos solúveis ambos em água e óleo dè acordo com a invenção po-dem ser preparados usando-se tais sais.
Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidosincluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, he-missuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato,meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato,sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas istonão é pretendido para representar uma restrição.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula Isão preparados contactando-se a forma de base livre com uma quantidadesuficiente do ácido desejado, causando a formação do sal em uma maneiraconvencional. A base livre pode ser regenerada contactando-se a forma desal com uma base, e isolando-se a base livre em uma maneira convencio-nal. As formas de base livre diferem em certo ponto a partir das formas desal correspondentes destas com relação a certas propriedades físicas, taiscomo solubilidade em solventes polares; para a proposta da invenção, con-tudo, os sais de outro modo correspondem às formas de base livres respec-tivas dos mesmos.Conforme mencionado, os sais de ação de ácido farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ouaminas, tais como metais alcalinos e matais alcalino-terrosos, ou aminasorgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminasorgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, N-metila-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos acídicos de acordocom a invenção são preparados contactando-se a forma de ácido livre comuma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do salem um maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado contactan-do-se a forma de sal com um ácido, e isolando-se o ácido livre em uma ma-neira convencional. A forma de ácido livre difere em certo ponto das formasde sal correspondentes desta com relação a certas propriedades físicas, taiscomo solubilidade em solventes polares; para a proposta da invenção, con-tudo, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de ácidolivres dos mesmos.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais doque um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis domesmo tipo, a invenção também envolve sais múltiplos. Formas de sais múl-tiplos incluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina,difosfato, disódio e triidrocloreto, mas isto não é pretendido para representaruma restrição.
Com relação ao citado acima, pode ser visto que a expressão"sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é tomada para signi-ficar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula I naforma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal concede pro-priedades farmacocinéticas aperfeiçoadas no ingrediente ativo, comparadacom a forma livre do ingrediente ativo, ou qualquer outra forma de sal a par-tir do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceutica-mente aceitável do ingrediente ativo pode também proporcionar este ingre-diente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética deseja-da que não tinha anteriormente, e pode ainda ter uma influência positiva nasfarmacodinâmicas do mesmo ingrediente ativo com relação a sua eficáciaterapêutica no corpo.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podemser quirais devido a sua estrutura molecular, e podem, conseqüentemente,ocorrerem em várias formas enantioméricas. Eles, portanto, podem existirna forma racêmica, ou na forma oticamente ativa.
Desde que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereo-isômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode serdesejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo osintermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por me-didas químicas ou físicas conhecidas ao técnico no assunto, ou ainda em-pregados tal como na síntese.
No caso de aminas racêmicas, os diastereômeros são formadosa partir da mistura pela reação com um agente de resolução oticamente ati-vo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamenteativos, tais como formas R e S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, áci-do dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo N-benzoilprolina ouN-benzenosulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamenteativos. Também vantajoso é resolução de enantiômero cromatográfica como auxílio de agente de resolução oticamente ativo (por exemplo dinitroben-zoilfenilaglicina, celulose triacetato ou outros derivados de carboidratos, oupolímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados em sílica-gel). Eluentes adequados para esta proposta são misturas de solvente a-quosas ou alcoólicas, tais como, por exemplo, hexa-no/isopropanol/acetonitrila, por exemplo na razão 82:15:3.
A invenção adicionalmente refere-se ao uso dos compostose/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de ummedicamento (composição farmacêutica), em particular por métodos não-químicos. Eles podem ser convertidos em uma forma de dosagem adequa-da aqui junto com pelo menos um excipiente sólido, líquido e/ou semi-líquido, ou adjuvante e, se desejado, em combinação com um ou mais in-gredientes ativos adicionais.
A invenção adicionalmente refere-se a medicamentos compre-endendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou deriva-dos farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos,incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcionalmente exci-pientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na formade dosagens unitárias que compreendem uma quantidade predeterminadade ingrediente ativo por dosagem unitária. Tal unidade compreende, por e-xemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente prefe-rivelmente 5 mg a 100 mg de um composto de acordo com a invenção, de-pendendo da condição tratada, do método de administração e da idade, pe-so e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser admi-nistradas na forma de dosagens unitárias que compreendem uma quantida-de predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formula-ções de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendemuma dose ou parte de dose diária, conforme indicado acima, ou uma fraçãocorrespondente desta de um ingrediente ativo. Adicionalmente, formulaçõesfarmacêuticas do mesmo tipo podem ser preparadas usando-se um proces-so que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis-tração via qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodooral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sub-Iingual ou transdermal), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intra-muscular, intravenosa ou intradermal). Tais formulações podem ser prepa-radas usando-se todos os processos conhecidos na técnica farmacêuticapor, por exemplo, combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ouadjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oralpodem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem-plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões emlíquidos aquosos ou não-aquosos; espumas comestíveis ou alimentos emespuma; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas deágua em óleo.
Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral naforma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativopode ser combinado com um excipiente inerte, oral, não-tóxico, e farmaceu-ticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares.Pós são preparados pela cominuição do composto a um tamanho fino ade-quado, e mistura dos mesmos com um excipiente farmacêutico cominuídoem uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível,tais como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, preservativo,dispersante e corante podem, do mesmo modo, estar presentes.
Cápsulas são produzidas pela preparação de uma mistura de póconforme descrito acima, e enchimento de invólucros de gelatina moldados.Deslizadores e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamentedispersos, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietilenoglicol, na forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da o-peração de enchimento. Um desintegraste ou solubilizador, tais como, porexemplo, agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem, domesmo modo, serem adicionados de modo a aperfeiçoar a disponibilidadedo medicamento após a casula tiver sido tomada.
Em adição, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados,lubrificantes e desintegrastes, bem como corantes, podem, do mesmo mo-do, serem incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido,gelatina, açúcares naturais, tais como por exemplo, glicose ou beta-lactose,adoçantes produzidos de milho, borracha natural e sintética, tais como, porexemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilacelulose,polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formasde dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de mag-nésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Osdesintegrastes incluem, sem estar restrito a estes, amido, metilcelulose, a-gar, bentonita, goma xantana, e similares. Os comprimidos são formuladospor, por exemplo, preparação de uma mistura de pó, granulação e prensa-gem a seco da mistura, adição de um lubrificante e um desintegraste, eprensagem da mistura total para dar comprimidos. Uma mistura de pó épreparada pela mistura do composto cominuído em uma maneira adequadacom um diluente ou uma base, conforme descrito acima, e, opcionalmente,com um aglutinante, tais como, por exemplo, carboxmetilcelulose, um algi-nato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como,por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo,um sal quaternário, e/ou um absorvente, tais como, por exemplo, bentonita,caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada por ume-decimento da mesma com um aglutinante, tais como, por exemplo, xarope,pasta de amido, mucilagem de acádia, ou soluções de celulose, ou materiaisde polímero, e prensando-a através de uma peneira. Como uma alternativaà granulação, a mistura de pó pode ser deslocada através de uma máquinade tabletagem, dando massas informes de forma não-uniforme que são que-bradas até formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados pela adiçãode ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral, de modo aprevenir grudamento aos moldes de fundição de comprimido. A mistura Iu-brificada é, em seguida, prensada para dar comprimidos. Os compostos deacordo com a invenção podem também serem combinados com um excipi-ente inerte de escoamento livre e, em seguida, prensados diretamente paradar comprimidos sem efetuar etapas de granulação ou prensagem a seco.Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo de uma camadade vedação de goma-laca, uma camada de açúcar, ou material de polímeroe uma camada de brilho de cera, podem estar presentes. Corantes podemser adicionados a estes revestimentos de modo a serem capazes de se dife-renciarem entre unidades de dosagem diferentes.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e élixi-res, podem ser preparados na forma de dosagens unitárias de modo queuma dada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada docomposto. Xaropes podem ser preparados pelo dissolvimento do compostoem uma solução aquosa com um aromatizante adequado, enquanto elixiressão preparados usando-se um veículo alcoólico não-tóxico. Suspensõespodem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não-tóxico. Solubilizadores e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois iso-estearil etoxilatados e polioxietileno sorbitol éteres, preservativos, aditivosaromatizantes, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçan-tes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem,do mesmo modo, serem adicionados.
As formulações de dosagem unitária para administração oralpodem, se desejado, serem encapsuladas em microcápsulas. A formulaçãopode também ser preparada de tal modo que a liberação é estendida ouretardada, tal como, por exemplo, pelo revestimento ou embebimento dematerial particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos de acordo com a invenção e sais, solvatos e de-rivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, podem também seremadministrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como,por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelaresgrandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados devários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina oufosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e os sais, solvatos ederivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, podem também seremdistribuídos usando-se anticorpos monoclonais como transportadores indivi-duais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostospodem também serem acoplados a polímeros solúveis como transportado-res de medicamento objetivados. Tais polímeros podem envolver polivinilpir-rolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxi-étilaspartamidofenol ou polietileno óxido polilisina, substituído por radicaispalmitoila. Os compostos podem adicionalmente serem acoplados a umaclasse de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar libe-ração controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais,polidiidroxipirano, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ouanfiláticos de hidrogéis.As formulações farmacêuticas adaptadas para administraçãotransdermal podem ser administradas como emplastros independentes paracontato próximo estendido com a epiderme do recipiente. Desse modo, porexemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído a partir do emplastro poriontoforese, conforme descrito em termos gerais em Pharmaceutical Rese-arch, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos para administração tópica podemser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, solu-ções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo,boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas com ungüento oucreme tópicos. No caso de formulação para dar um ungüento, o ingredienteativo pode ser empregado, ou com uma base de creme parafínica, ou umabase de creme miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo podeser formulado para dar um creme com uma base de creme de água em óleoou uma base de creme de óleo em água.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica aoolho incluem gotas no olho, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou sus-penso em um transportador adequado, em particular, um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica naboca envolvem drágeas, pastilhas e líquidos para limpeza bucal.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retalpodem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração na-sal em que a substância transportadora é um sólido compreendem um pógrosseiro tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500mícrons, que é administrado na maneira em que rapé é tomado, isto é, porinalação rápida via as passagens nasais de um recipiente contendo o pómantido próximo ao nariz. Formulações adequadas para administração co-mo spray nasal ou gotas no nariz com um líquido como substância transpor-tadora envolvem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração porinalação envolvem pós finamente particulados ou misturas, que podem sergerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerosóis, ne-bulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi-nal podem ser administradas como supositórios vaginais, tampões; cremes,géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa-renteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não-aquosas com-preendendo antioxidantes, tampões, bacterioestáticos e solutos, por meiodos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente aser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, que podemcompreender meio de suspensão e espessadores. As formulações podemser administradas em recipientes de dose simples ou de dose múltipla, porexemplo ampolas vedadas e frascos, e armazenadas em estado congelado-seco (liofilizada), de modo que somente a adição do líquido transportadorestéril, por exemplo água para proposta de injeção, imediatamente antes deuso, é necessária.
Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo corri areceita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.isto sem dizer que, em adição aos constituintes particularmenteacima mencionados, as formulações podem também compreender outrosagentes usuais na técnica com relação ao tipo particular de formulação;desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para adminis-tração oral podem compreender aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção depende de um número de fatores, incluindo, por exem-plo, a idade e peso do ser humano ou animal, a condição precisa que requertratamento, e sua severidade, a natureza da formulação, e o método de ad-ministração, e é ultimamente determinada por tratamento médico ou veteri-nário. Contudo, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com ainvenção para o tratamento é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg depeso corpóreo do recipiente (mamífero) por dia e, particularmente, tipica-mente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corpóreo por dia. Desse modo, aquantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é usual-mente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada co-mo uma dose individual por dia, ou mais usualmente em uma série de par-tes de dose (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) pordia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz deum sal ou solvato, ou de um derivado fisiologicamente funcional dos mes-mos, pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do compos-to de acordo com a invenção per se. Pode ser assumido que doses simi-lares são adequadas para o tratamento de outras condições acima mencio-nadas.
A invenção adicionalmente refere-se a medicamentos compre-endendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou deriva-dos farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos,incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e pelo menos um in-grediente ativo de medicamento adicional.
A invenção também refere-se a um conjunto (kit) consistindo emacondicionamentos separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com ainvenção e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoi-sômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões,
e
(b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medi-camento adicional.
O conjunto compreende recipientes adequados, tais como cai-xas, garrafas individuais, sacos e ampolas. O conjunto pode, por exemplo,compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade efi-caz de um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuti-camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mis-turas dos mesmos em todas as razões,
e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medica-mento adicional na forma dissolvida ou liofilizada.Uso
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati-vos farmacêuticos para mamíferos, em particular para seres humanos, notratamento de doenças induzidas por SGK.
A invenção, desse modo, refere-se ao uso de compostos de a-cordo com a reivindicação 1, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sol-vatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos emtodas as razões, para a preparação de um medicamento para o tratamentode doenças em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução desinal de quinase desempenha um papel.
Preferência é dada aqui a SGK.
Preferência é dada ao uso de compostos de acordo com a rei-vindicação 1, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoi-sômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões,para a preparação de um medicamento para ò tratamento de doenças quesão influenciadas pela inibição de SGKs pelos compostos de acordo com areivindicação 1.
A presente invenção envolve o uso dos compostos de acordocom a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamenteaceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de diabetes (por exemplo, diabetes mellitus,nefropatia diabética, neuropatia diabética, angiopatia diabética e microangi-opatia), obesidade, síndrome metabólica (dislipidemia), hipertonia sistêmicaou pulmonar, doenças cardiovasculares (por exemplo, fibroses cardíacasapós infarto miocardial, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca, arteri-osclerose) e doenças de rim (por exemplo, glomerulosclerose, nefrosclero-se, nefrite, nefropatia, distúrbio de excreção de eletrólito), geralmente emfibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo (por exemplo, cirrosehepática, fibrose pulmonar, pancreatite de fibrose, reumatismo e artrose,doença de Crohn, bronquite crônica, fibrose de radiação, esclerodermatite,fibrose cística, escoriações, mal de Alzheimer).
Os compostos de acordo com a invenção podem também inibiro crescimento de câncer, células tumorais e metástase de tumor, e são, por-tanto, adequados para terapia de tumor.
Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmenteusados para o tratamento of coagulopatias, tais como, por exemplo, disfibri-nogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia B, defeito de Stuart-Prower,deficiência de complexo de protrombina, coagulopatia de consumo, hiperfi-brinólise, imunocoagulopatia ou coagulopatias complexas, e também na ex-citabilidade neuronal, por exemplo, epilepsia. Os compostos de acordo coma invenção podem também ser empregados terapeuticamente no tratamentode glaucoma, ou uma catarata. Os compostos de acordo com a invençãosão adicionalmente usados no tratamento de infecções bacteriais e na tera-pia de antiinfecção. Os compostos de acordo com a invenção podem tam-bém ser empregados terapeuticamente para aumentar a capacidade de a-prendizagem e atenção.
Preferência é dada ao uso de compostos de acordo com a rei-vindicação 1, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoi-sômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões,para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção dediabetes, obesidade, síndrome metábólica (dislipidemia), hipertonia sistêmi-ca ou pulmonar, doenças cardiovasculares e doenças de rim, geralmenteem fibroses e processos inflamatórios de qualquer tipo, câncer, células tu-morais, metástase de tumor, coagulopatias, excitabilidade neuronal, glau-coma, catarata, infecções bacteriais, e na terapia de antiinfecção, para au-mentar a capacidade de aprendizagem e atenção, e para o tratamento eprofilaxia do envelhecimento celular e tensão.
Diabetes é preferivelmente diabetes mellitus, nefropatia diabéti-ca, neuropatia diabética, angiopatia diabética emicroangiopatia.
Doenças cardiovasculares são preferivelmente fibroses cardía-cas após infarto miocardial, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca e ar-teriosclerose.
Doenças de rim são preferivelmente glomerulosclerose, nefros-clerose, nefrite, nefropatia e distúrbio de excreção de eletrólito.Fibroses e processos inflamatórios são preferivelmente cirrosehepática, fibrose pulmonar, pancreatite de fibrose, reumatismo e artrose,doença de Crohn, bronquite crônica, fibrose de radiação, esclerodermatite,fibrose cística, escoriações, mal de Alzheimer.
Ensaios
Os compostos de acordo com a invenção descritos nos Exem-plos foram testados nos ensaios descritos abaixo, e foram verificados terematividade inibitória de quinase. Ensaios adicionais são conhecidos a partir daliteratura, e podem facilmente ser realizados por um técnico no assunto (vi-de, por exemplo, Dhanabal et al., Câncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol.Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticâncer Res. 18:4435-4441; Aus-prunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati Câncer Inst.52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
A inibiçãõ de proteína quinase SGK1 pode ser determinada nométodo de ligação de filtro.
Acima e baixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. NosExemplos seguintes, "operação convencional" significa: se necessário, águaé adicionada, o pH é ajustado, se necessário, a valores entre 2 e 10, depen-dendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato deetila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secadasobre sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatogra-fia em sílica-gel e/ou por cristalização. Os valores Rf em sílica-gel; eluente:acetato de etila/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS): El (ionização de impacto deelétron) M+
FAB (bombardeio rápido de átomo) (M+H)+
ESI (ionização de eletropulverização) (M+H)+ (a menos que deoutro modo indicado)
Exemplo 1
Uma preparação de A/'-[2-(3,4-difluorofenila)-2-hidroxiacetil]-2,4-diidróxi-6-metilbenzoidrazida ("A1") é realizada analogamente ao seguinteesquema:<formula>formula see original document page 36</formula>
N2H5OH é monoacilatado usando-se 2,4-dibenzilóxi-6-metila á-cido benzóico. Rendimento: 2,4-dibenzilóxi-6-metilbenzoidrazida (63%); p.f.136-137°.
<formula>formula see original document page 36</formula>
2,4-Dibenzilóxi-6-metilbenzoidrazida é hidrogenâda. Rendimen-to: 2,4-diidróxi-6-metilbenzoidrazida (89%); p.f. 226° (decomposição).
1,3 2,82 mg de 3,4-diflúor ácido mandélico, 410 mg de 2,4-diidróxi-6-metilbenzoidrazida, 431 mg de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSCD) e 164 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) são agita-das em 1,5 ml de DMF por 3 horas. A mistura é submetida a operação con-vencional e cromatografada em sílica-gel. As frações uniformes são combi-nadas, evaporadas e recristalizadas de EtOAc/éter de petróleo. Rendimento250 mg de "A1" (46%), p.f. 220°C.
Os seguintes compostos são obtidos analogamente:<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 2
Preparação de N'-[2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)acetil]-2-cloro-4,6-diidroxibenzoidrazida ("A15")
<formula>formula see original document page 41</formula>
720 mg de N-[2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)acetil]-2-cloro-4,6-dibenziloxibenzoidrazida em 20 ml de THF + 0,2 ml de 32% de HCI são hi-drogenados com a quantidade calculada de H2 usando-se 360 mg de Pd/C.A solução de hidrogenação é evaporada e cromatografada em sílica-gel. Asfrações uniformes são combinadas, evaporadas e recristalizadas de EtOAc.
Rendimento 310 mg (65%) de "A15", p.f. 230-231°.<table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo 3
Preparação de A/'-(2-hidróxi-2-fenilacetil)-2-metila-4,6-diidroxibenzoidrazida ("A18")
1,6 G de 2,4-diidróxi-6-metil ácido benzóico são re-escoadoscom 4 ml de SOCI2 até que uma solução clara se forma. O SOCI2 é separa-do, subseqüentemente evaporado a secagem de um adicional de 2 χ comCH2CI2. O cloreto ácido é em seguida dissolvido em 3 ml de DMF1 e 1,14 gde hidrazida mandélica são adicionados. Após a mistura ter sido agitada àtemperatura ambiente por duas horas, é adicionada à H2O, extraída comEtOAc1 secada e evaporada a um volume pequeno. Rendimento 1.49 g(50%) de "A18", p.f. 188-189°.
Preparação alternativa (Exemplo 4):
1,82 g de 2,4-diidróxi-6-metilbenzoidrazida são dissolvidos em10 ml de DMF. 1,71 g de cloreto de mandeloil são vagarosamente adiciona-dos. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 horas, éadicionada à H2O, extraída com EtOAc, secada e evaporada a um volumepequeno. Rendimento 2,16 g (68%) de "A18", p.f. 188-189°.
Síntese de precursores
Exemplo 5
[2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)acetil]-2,4-dibenzilóxi-6-metilbenzoidrazida
A substância é preparada analogamente ao Exemplo 1 de 2,4-dibenzilóxi-6-metilbenzoidrazida e 3-hidróxi ácido mandélico em um Rendi-mento de 47%, p.f. 181 -182° (de Me2C0H/Et20).
Os seguintes compostos são obtidos analogamente:
-[2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)acetil]-2-cloro-4,6-dibenziloxibenzoidrazida, p.f. 160-162° (de Me2C0H/Et20), 61 % Rendimentoe
/V-[2-hidróxi-2-(3-hidroxifenil)acetil]-2,4-dibenzilóxi-6-etilbenzoidrazida, p.f. 205-206° (de Me2C0H/Et20), 90% Rendimento.Exemplo 6
2,4-Bisbenzilóxi-6-etilabenzaldeído
1,9 g de diidróxi-6-etilabenzaldeído, 3,48 ml de cloreto de benzi-la e 4,7 g de K2CO3 são agitados em 5,2 ml de DMF a 90° por duas horas.A batelada é diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica é se-cada usando-se Na2SO4, evaporada e cromatografada em sílica-gel. As fra-ções uniformes são combinadas e evaporadas. O resíduo oleoso solidificaem posição após uns poucos dias. O tratamento com éter/éter de petróleo1:1 deu 3,5 g (88%) de 2,4-bisbenzilóxi-6-etilbenzaldeído, que descobre no ar.
3-Cloro-2-etila-4-hidróxi ácido benzóico é benzilatado analoga-mente: 3-cloro-2-etila-4-benzilóxi ácido benzóico é obtido em um Rendimen-to de 78%, p.f. 208-210°.
Exemplo 7
2,4-Bisbenzilóxi-6-etila ácido benzóico
<table>table see original document page 44</column></row><table>
3,3 g de 2,4-bisbenzilóxi-6-etilbenzaldeído são dissolvidos em63 ml de DMSO. Uma solução de 7,9 g de NaCIO2 e 7,9 g de NaHCO3 em32 ml de água é adicionada vagarosamente com resfriamento com gelo, du-rante o qual a temperatura não excedeu 40°C. A mistura é agitada por mais2 horas, antes de ser diluída com água adicional e extraída 2x com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas usando-seNa2SO4, evaporadas, cromatografadas em sílica-gel, e cristalizadas deMe2COH:
Rendimento 2,21 g (64%) de 2,4-bisbenzilóxi-6-etilaácido ben-zóico, p.f. 126-127°.Os seguintes são preparados analogamente:
2,4-bisbenzilóxi-6-cloro ácido benzóico, p.f. 135-136° (35%) e 3-cloro-2-etila-4-hidróxi ácido benzóico de 3-cloro-2-etila-4-hidroxibenzaldeído:
Rendimento 5i%, p.f. 138-139°.
Exemplo 8
2,4-Dibenzilóxi-6-etilabenzoidrazida
A substância é preparada pelo método indicado no Exemplo 1de 2,4-bisbenzilóxi-6-etila ácido benzóico e hidrazinium hidróxido: Rendi-mento 75%, p.f. 140-141°.
Um procedimento de preparação análogo também deu 2,4-dibenzilóxi-6-clorobenzoidrazida: Rendimento 61%, p.f. 166-167°, e 4-benzilóxi-3-cloro-2-etilabenzoidrazida: Rendimento 85%, p.f. 182-184°.
Exemplo 9
2,4-Bisbenzilóxi-6-clorobenzaldeído
<formula>formula see original document page 45</formula>
12 G de cloro-3,5-dibenziloxibenzeno são dissolvidos em 40 mlde DMF. 12 ml de POCI3 são vagarosamente adicionados gota a gota a5-10°. A mistura é permitida reagir adicionalmente por 90 minutos a tempe-ratura ambiente, em seguida toda a noite a 80°C. A solução é evaporada emum Rotavapor, em seguida adicionada a 200 ml de gelo-água. A mistura éextraída 3x com EtOAc1 lavada com água, secada e evaporada. Cromato-grafia de sílica-gel deu 8,2 g (63%) de 2,4-bisbenzilóxi-6-clorobenzaldeído,que cristaliza de (Me2C)2O, p.f. 85-86°.
Exemplo 10
Acetoxi(3-clorofenila)ácido acético
1 g de racêmico 3-cloroácido mandélico é misturado com 2 mlde cloreto de acetila. Uma solução clara se forma, que, após 2 horas, é eva-porada em um Rotavapor e cristalizada usando-se (Me2C)20/éter de petró-leo. Rendimento 670 mg (55%), p.f. 118°.Exemplo 11
3-Cloro-2-etila-4-hidroxibenzoidrazidaO composto é preparado por hidrogenação de 300 mg de3-cloro-2-etila-4-benziloxibenzoidrazida em 10 ml de MeOH e 145 μΙ de 32%HCI em Pd/Cu. Rendimento 165 mg (78%), 233-235° (EtOAc/MeCN).
O seguinte é preparado analogamente: 5-cloro-2,4-diidroxi-benzoidrazida, Rendimento 84%, p.f. 260°.
Exemplo 12
3-Cloro-2-etila-4-hidroxibenzaldeído3,4 G de /V-clorossuccinimida em 40 ml de CHCI3 são adiciona-dos gota a gota sobre um período de 45 minutos a 4 g de 2-etila-4-hidroxibenzaldeído, dissolvidos em 80 ml de CHCI3 e 1,5 ml de HCI concen-trado A mistura é agitada por outra uma hora, lavada com água, secada eevaporada.
A cromatografia de sílica-gel deu 1 g (20%) de 3-cloro-2-etila-4-hidroxibenzaldeído (p.f. 85°, substância polar em sílica-gel com éter/éter depetróleo 1:1) em adição a 5-cloro-2-etila-4-hidroxibenzaldeído (p.f. 83°, pola-ridade moderada) e 3,5-dicloro-2-etila-4-hidroxibenzaldeído (p.f. 117-118°,não-polar).
Os seguintes Exemplos se relacionam a composições farma-cêuticas:
Exemplo A: Frascos de iniecão
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção e 5 g de dissódio hidrogenofosfato em 3 I de água bidestilada éajustada a pH 6.5 usando-se ácido clorídrico 2 N, estéril filtrada, transferidaem frascos de injeção, Iiofilizados sob condições estéreis e vedados sobcondições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ati-vo.Exemplo Β: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção com 100 g de soja Iecitin e 1400 g de manteiga de cacau é derreti-da, derramada em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém20 mg de ingrediente ativo.Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de a-cordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4- 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4- 12H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pHé ajustado para 6,8, e a solução é produzida para 1 I e esterilizada por irra-diação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas no olho.Exemplo D: Unaüento
500 Mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção sãomisturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo, 4 kg de lactose,1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magné-sio é prensada para dar comprimidos em uma maneira convencional de talmodo que cada comprimido contém 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Dráaeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E esubseqüentemente revestidos em uma maneira convencional com um reves-timento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo são introduzidos em cápsulas de gela-tina duras em uma maneira convencional de tal modo que cápsula contémmg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com ainvenção em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampo-las, Iiofilizada sob condições estéreis e vedada sob condições estéreis. Ca-da ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (30)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 48</formula> em queR11R2 cada, independentemente um do outro, denotam H,CHO ou acetila,R3 Q4 D5 P6 R7π , Π , Π , Π ,R81 R9, R10, R11 cada, independentemente um do outro, deno-tam H, A, OSO2A, Hal1 NO2, OR12, N(R12)2, CN, 0-C0A,-[C(R12)2]nC00R12,-0-[C(R12)2]0C00R12, SO3H, -[C(R12)2InAr, -CO-Arf 0-[C(R12)2]nAr,-[C(R12)2JnHet, -[C(R12)2InCECH, 0-[C(R12)2]nCsCH, -[C(R12)2]nCON(R12)2,-[C(R12)2]nCONR12N(R12)2, 0-[C(R12)2]nC0N(R12)2, 0-[C(R12)2]0C0NR12N(R12)2,NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, N(SO2A)2, COR12, S(O)mAr1 SO2NR12OuS(O)mA,R3 e R4 também juntos denotam CH=CH-CH=CH,R3 e R41 R7 e R8ou R8 e R9 também juntos denotam alquileno tendo 3, 4 ou 5 a-tomos de C,em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por oxigênio,A denota alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1-6 áto-mos de C1 em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F1ou alquila cíclica tendo 3-7 átomos de C, Ar denota fenila, naftila ou bife-nila, cada uma da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porHal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN1 fenila, CON(R12)2, NR12COA,NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, -[C(R12)2]n-COORe/ou-0[C(R12)2]o-COOR12,Hetdenota heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturadoou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser mono-, di- outrissubstituído por Hall A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2,NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2NR12, S(O)mA, =S, =NR12 e/ou =O (carbo-nila oxigênio),R12 denota H ou A,Hal denota F, Cl, Brou I,m denota O, 1 ou 2,η denota O, 1, 2 ou 3,o denota 1, 2 ou 3,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 denota H ou CHO,R2 denota H,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estere-oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queq3 n^ Q5 D® R^Π , π , π , π , π ,R8, R9, R10, R11 cada, independentemente um do outro, deno-tam Η, A, Hal1 OR12 ou 0-[C(R12)2]nAr,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 3, em queR6 denota OH,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-eoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações, 1 a 4 em queR3 denota Η, A ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 5, em queR8 denota OH, A, fenóxi ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações, 1 a 6, em queR4, R5, R7, R9, R10, R11 denotam H ou A,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em queR7, R10, R11 cada, independentemente um do outro, denotamH ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 8, em queAr denota fenila que é não-substituída ou mono-, di- ou tris-substituída por Hal e/ou A,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.Ar denota fenila,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
10. [Claims missing on the original document]
11. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 10, em queHetdenota um heterociclo monocíclico saturado, insaturado ouaromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído oumono-, di- ou trissubstituído por A, Hal, OH e/ou OA,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
12. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 11, em queHet denota um heterociclo monocíclico saturado tendo 1 a 2átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstitu-ído por A,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
13. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 12, em queHetdenota furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila,pirazolila, tiazolila, indolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazini-la, cada uma da qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída porA, Hal, OH e/ou OA,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
14. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 13, em queR1 denota H ou CHO1R2 denota H,R3 n4 Q5 q6 Q7R8, R9, R101 R11 cada, independentemente um do outro, deno-tam H, A, Hal, OR12 ou 0-[C(R12)2]nAr,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
15. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 14, em queR1 denota H ou CHO,R2 denota H,R3 denota Η, A ou Hal,R41 R5, R7, R91 R10, R11 denotam H ou A,R6 denota OH1R8 denotaΌΗ, A, fenóxi ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
16. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 15, em queR1 denota H ou CHO,R2 denota H,R3 denota H, Aou Hal,R4, R5, R7, R9, R10, R11 denotam Η, A ou Hal,R8 e R9 também juntos denotam metilenodióxi,R6 denota OH,R8 denota OH, A, fenóxi ou Hal,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
17. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 16, em queR1 denota H, CHO ou acetila,R2 denota H,R3 denota Η, A ou Hal,R4, R51 R7,R10, R11 cada, independentemente um do outro, denotam Η, Aou Hal,R6 denota OH,R8 denota OH, A, fenóxi ou Hal,R9 denota H, Hal ou OA,R8 e R9 também juntos denotam metilenodióxi,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
18. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionado apartir do grupo <table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><formula>formula see original document page 55</formula><table>table see original document page 56</column></row><table><formula>formula see original document page 57</formula><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões.
19. Processo para a preparação dos compostos da formulaicomo definido nas reivindicações 1 a 18, e derivados farmaceuticamenteutilizáveis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mesmos, caracterizado pelofato de quea) um composto da fórmula Il<formula>formula see original document page 59</formula>em queR1, R7, R8, R9, R10 e R11 têm os significados indicados na reivin-dicação 1,é reagido com um composto da fórmula Ill <formula>formula see original document page 60</formula> em queL denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente fun-cionalmente modificado, eR21 R3, R41 R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação 1,oub) um composto da fórmula IV <formula>formula see original document page 60</formula> em queR2, R31 R4, R5 e R6 têm os significados indicados na reivindicação 1,é reagido com um composto da fórmula V <formula>formula see original document page 60</formula> em queL denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente fun-cionalmente modificado, eR1, R7, R81 R91 R10 e R11 têm os significados indicados na reivin-dicação 1,ouc) um radical R1, R21 R31 R4, R51 R61 R7, R8, R9, R10 e/ou R11 emum composto da fórmula I é convertido em outro radical R11 R21 R3, R41 R51R6, R7, R8, R9, R10 e/ou R11por clivagem de um éter por hidrólise ou hidrogenólise,e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um deseus sais.
20. Medicamentos compreendendo pelo menos um compostocomo definido nas reivindicações 1 a 18, e/ou derivados farmaceuticamenteutilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dosmesmos em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
21. Uso de compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações 1 a 18, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estere-oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra-zões, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxiade doenças em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução desinal de quinase, desempenham um papel.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde a quinase éSGK.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, de compostos comodefinidos nas reivindicações 1 a 18, e derivados farmaceuticamente utilizá-veis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mes-mos em todas as razões, para a preparação de um medicamento para otratamento de doenças que são influenciadas por inibição de SGKs peloscompostos como definidos nas reivindicações 1 a 18.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, de compostos comodefinidos nas reivindicações 1 a 18, e derivados farmaceuticamente utilizá-veis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mes-mos em todas as razões, para a preparação de um medicamento para otratamento ou prevenção de diabetes, obesidade, síndrome metabólica (dis-lipidemia), hipertonia sistêmica ou pulmonar, doenças cardiovasculares edoenças de rim, geralmente em fibroses e processos inflamatórios de qual-quer tipo, câncer, células tumorais, metástase de tumor, coagulopatias, exci-tabilidade neuronal, glaucoma, catarata, infecções bacteriais e em terapia deantiinfecção, para aumentar a capacidade de aprendizagem e atenção, epara o tratamento e profilaxia de envelhecimento celular e tensão, e para otratamento de zumbido no ouvido.
25. Uso de acordo com a reivindicação 24, onde a diabetes édiabetes mellitus, nefropatia diabética, neuropatia diabética, angiopatia dia-bética e microangiopatia.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, onde as doençascardiovasculares são fibroses cardíacas após infarto miocardial, hipertrofiacardíaca, insuficiência cardíaca e arteriosclerose.
27. Uso de acordo com a reivindicação 24, onde as fibroses eprocessos inflamatórios são cirrose hepática, fibrose pulmonar, pancreatitede fibrose, reumatismo e artrose, doença de Crohn, bronquite crônica, fibro-se de radiação, esclerodermatite, fibrose cística, escoriações e Mal de Al-zheimer.
28. <claim missing from original document>
29. Medicamentos compreendendo pelo menos um compostocomo definido nas reivindicações 1 a 18, e/ou derivados farmaceuticamenteutilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dosmesmos em todas as razões, e pelo menos um ingrediente ativo de medi-camento adicional.
30. Kit consistindo em acondicionamentos separados de(a) uma quantidade eficaz de um composto como definido nasreivindicações 1 a 18, e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatose estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todasas razões,euma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medicamentoadicional.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005015255A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Acylhydrazide
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102008010362A1 (de) * 2008-02-18 2009-08-20 Florian Prof. Dr. Lang Sgk1 als therapeutisches und diagnostisches Target für virale Erkrankungen
DE102008010363A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Lang, Florian, Prof. Dr.med. Sgk1 als therapeutisches und diagnostisches Target für karzinomatöse Erkrankungen
DE102008010361A1 (de) * 2008-02-18 2009-08-20 Merck Patent Gmbh sgk1-Inhibitoren zur Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Erkrankungen und/oder Karzinomen
DE102008029072A1 (de) * 2008-06-10 2009-12-17 Lang, Florian, Prof. Dr.med. Sgk3 als therapeutisches und diagnostisches Target für Alterserkrankungen
DE102008059133A1 (de) * 2008-11-26 2010-05-27 Merck Patent Gmbh Difluorphenyl-diacylhydrazid-derivate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015048531A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Inhibition of sgk1 in the treatment of heart conditions
CN104592120A (zh) * 2015-02-13 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和甲氧苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN104610156A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种环丙基酰肼和腈基苯类gpr119激动剂、制备方法及其用途
CN108752233B (zh) * 2018-07-18 2020-10-16 河北师范大学 小分子凝胶因子、凝胶材料及制备方法和应用
WO2020031179A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Beetlebung Pharma Ltd. Methods for synthesis of cannabinoid compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996017840A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Agrevo Uk Limited Heterocyclyl substituted hydroxyacetamide derivatives as fongicides
DE10346913A1 (de) 2003-10-09 2005-05-04 Merck Patent Gmbh Acylhydrazonderivate
DE102004030987A1 (de) * 2004-06-26 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
DE102005015255A1 (de) * 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Acylhydrazide

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