WO2007144082A2 - Antihypertonie-kombinationswafer - Google Patents

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WO2007144082A2
WO2007144082A2 PCT/EP2007/004938 EP2007004938W WO2007144082A2 WO 2007144082 A2 WO2007144082 A2 WO 2007144082A2 EP 2007004938 W EP2007004938 W EP 2007004938W WO 2007144082 A2 WO2007144082 A2 WO 2007144082A2
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Hans-Rainer Hoffmann
Reto BRÄNDLI
Frank Theobald
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to sheet-like dosage forms rapidly dissolving or decomposing in an aqueous environment for the application of combinations of active substances for the treatment of hypertension.
  • hypertension is understood to mean a pathological increase in the pressure in the arteries to a systolic value of over 140 mmHg and a diastolic value above 90 mmHg.
  • hypertension is a widespread disease in western countries, with 90% of those diagnosed with no cause of elevated blood pressure, suggesting primary or essential hypertension. Nevertheless, the development of hypertension is favored by several risk factors such as genetic predisposition, overweight, lack of exercise, stress or high salt intake. Primary hypertension is more often associated with other conditions such as obesity, type 2 diabetes, high blood lipid levels, and gout, which is referred to as metabolic syndrome.
  • hypertension is a consequence of certain underlying diseases, such as narrowing of the renal arteries, chronic Changes in hormone balance, or medications. This form of hypertension is called secondary hypertension.
  • the constancy of blood pressure in a certain range is of crucial importance for the function of the body. If the blood pressure is too low, a deficiency supply of the organs with oxygen and nutrients can occur, whereby their function is restricted to the worst case after a complete organ failure the death can occur.
  • Atherosclerosis arteriosclerosis
  • apoplexy myocardial infarction
  • heart failure heart failure
  • renal insufficiency blindness
  • hypertensive crisis which is associated with severe respiratory distress and angina pectoris and is considered an urgent emergency requiring treatment.
  • hypertension in the early stages usually shows little or no symptoms and the sufferers feel well, treatment is still urgently needed because of the serious potential long-term consequences.
  • Blood pressure is closely linked to the total amount of blood circulating in the blood vessels, which in turn correlates directly with the water balance of the body, which is regulated by the kidneys. Furthermore, the diameter of the blood vessels has an influence on the blood pressure, so that starting points of a therapy can be seen in these factors.
  • the dosage form should therefore be suitable for quickly releasing the active ingredients and ensuring rapid onset of action. Disintegration of the dosage form and release of the active ingredients should therefore already take place at the site of application, e.g. for oral dosage forms already in the oral cavity.
  • the dosage forms should be easy and directly administrable to even patients with strong
  • the object of the present invention was therefore to provide a dosage form which allows the administration of combinations of active substances for the treatment of hypertension in such a way that a discrete, simple administration is possible without additional aids.
  • Common administration forms for administering active substances in the treatment of hypertension are tablets, capsules or drops.
  • tablets or capsules can be taken easily, the onset of action is usually delayed and the active ingredients are subject to the "first-pass effect" on absorption via the gastrin tract tract, so that high initial concentrations of active ingredient in the tablet or capsule are required are.
  • liquid for swallowing the dosage form is usually needed, which is not always immediately available. Also, in a hypertensive crisis swallowing difficult or impossible, so that the application often proves problematic.
  • active ingredients are the free bases or else the therapeutically effective salts of the individual active compounds.
  • the combination of the active ingredients in the dosage form according to the invention makes it easier for the patient to take both active ingredients.
  • the absorption of the active ingredients via the oral mucosa has the advantages over other peroral forms of administration, for example, that also patient patients with swallowing difficulties or patients refusing to take tablets may be given medications orally.
  • the risk of medication errors is reduced because the patient only needs to take one drug for both drugs.
  • the dosage forms according to the invention may also be inconspicuously packaged, so that their intake is also possible in the public eye analogous to that of a chewing gum or of the "fashionable" fashioned in recent times. This improves compliance and the success of therapy.
  • active ingredients with different mechanisms of action may be present in a combination of active ingredients which act synergistically so that, as a result of the different physiological action for the treatment of hypertension, smaller amounts of the active ingredients can be dosed than would be the case with one-component compositions.
  • Another advantage of the transmucosal administration of drugs in some drugs is the circumvention of the gastrointestinal route and thus the avoidance of the "first pass" effect after oral administration, ie the metabolization of a significant portion of the drug during the first passage of the liver, so that high potency Since these agents do not suffer from drug losses via the first-pass effect, the dosage of the active ingredients can be correspondingly reduced, which also leads to a relief of the patient and an increase in well-being due to lower ADR.
  • the wafer is made of a laminate, then during production e.g. only the layer thickness of an active substance-containing layer or the concentration of the active ingredient can be changed.
  • drugs with different concentration e.g. only the layer thickness of an active substance-containing layer or the concentration of the active ingredient can be changed.
  • the active substance content but the same active ingredient ratio can be easily produced via different area blanks of the dosage form.
  • the wafers of the invention with the drug combinations due to their flat shape easily For example, in the wallet, and are immediately available on the go, easy to take and effective quickly, both in the therapy of hypertension as well as in a sudden onset of hypertensive emergency.
  • water-soluble or swellable polymers for the hydrophilic water-soluble and / or swellable polymer film are suitable as the base polymer polymers from the group, the dextran, polysaccharides, including the starch and
  • Starch derivatives such as carboxymethylcellulose, ethylcellulose or propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (for example Walocel), methylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylethylcellulose, polyvinyl alcohols, polyethylene glycols, polyacrylic acids, polyacrylates , Polyvinylpyrrolidone, alginates, pectins, gelatin, alginic acid, collagen, chitosan, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan natural gums, tragacanth, fumed silica, bentonite, and derivatives of the aforementioned hydrophilic polymers or combinations of two or more of these polymers.
  • the polymer film may also be made from a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • the polymer content of a dosage form according to the invention is preferably from 5 to 95% by weight, more preferably from 15 to 75% by weight, based on the dry weight of the dosage form.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain at least two active substances which are used for the treatment of hypertension, it being also possible in each case for at least one active substance to be present from all active ingredient groups.
  • the active substances are selected from the group of antihypertensive agents which include the beta-receptor blockers, alpha-adrenergic blockers, calcium antagonists, ACE inhibitors, AT1 antagonists, centrally acting antihypertensives, the direct vasodilators and the diuretics.
  • the pharmaceutical preparation contains at least two to five, preferably two to three, active ingredients.
  • one of the active substances selected from the group of diuretics and the second active substance from the group of the beta-receptor blockers, the ACE inhibitor, the calcium antagonist or the ATi receptor antagonist is preferably selected.
  • the first drug is preferably a diuretic and the second and third drugs of the combination are a beta-adrenergic blocker and a vasodilator, wherein the vasodilator is selected from the group and the second and third drugs are an ACE inhibitor and a calcium antagonist, or the second and third drugs are an antiparticle tonic and a vasodilator ,
  • the pharmaceutical preparations contain at least one active substance which does not belong to the group of antihypertensives, for example a sedative.
  • the pharmaceutical preparations may also contain a potassium salt to counterbalance the potassium loss caused by the diuretics.
  • the diuretics used in the pharmaceutical compositions of the present invention are selected from the group comprising xanthine derivatives, osmodiuretics, carbonic anhydrase inhibitors, thiazides, loop diuretics, potassium sparing diuretics, aldosterone antagonists, or cycloamindin derivatives.
  • the active ingredients of the diuretics are selected from the group consisting of caffeine, theophylline, theobromine, mannitol, sorbitol, acetazolamide, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, buticide, bedroblumethiazide, bemetezide, mefruside, chlorthalidone, xipamide, clopamide, indapamide, furosemide, Azosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, etazoline, ethacrynic acid, methylclothiazide, metozolone, polythiazide, spironolactone, potassium canrenoate, triameterene and amiloride, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these agents.
  • the active ingredient content of the diuretic in the dosage form is between 0.1 mg to 50 mg, preferably between 0.5 mg to 20 mg, and more preferably between 2 mg to 10 mg per single dose.
  • Receptor blockers are selected from the group consisting of allyl prenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, carazolol, timilol, sotalol, metoprolol, betaxolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, celiprolol and bopindolol, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these agents ,
  • Bopindolol, bisoprolol and pindolol are preferably used as beta-receptor blockers.
  • the alpha-adrenergic blockers used in the invention contain active agents selected from the group comprising bunazosin, doxazosin, terazosin and urapidil, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these agents.
  • the active ingredients of the ACE inhibitors are selected from the group comprising benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril and trandolapril, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these agents.
  • the calcium antagonists used in the pharmaceutical compositions of the present invention are selected from the group comprising calcium antagonists of the verapamil type, the diltiazem type and the dihydropyridines.
  • the active ingredients of the calcium antagonists are selected from the group comprising diltiazem, gallopamil, verapamil, amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, Nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nisoldipine and nitrendipine, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these agents.
  • Felodipine, lacidipine, lercanidipn, amlodipine and nicardipine are preferably used as calcium antagonists.
  • the active ingredients of the ATi antagonists are selected from the group comprising candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan as well as pharmaceutically acceptable salts and combinations of these agents.
  • the antisympathotonics used in the pharmaceutical compositions of the present invention are selected from the group comprising clonidine and methyldopa, as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these drugs.
  • active substances selected from the group comprising minoxidil and dihydrazazine as well as pharmacologically acceptable salts and combinations of these active substances.
  • moisturizers may be added to the film, e.g. Glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, polyglycerol esters and the like.
  • antioxidants may be added to the wafer to stabilize the film and the active ingredients be added, for example, vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • active ingredients for example, vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • acidic and basic ion exchangers can also be used as stabilizers.
  • flavourings and flavorings can mask the often poor taste or smell of the active ingredients and / or give the dosage form a pleasant taste, so that the willingness to take the medication by the patient is significantly improved.
  • buffering systems serves, on the one hand, to stabilize the film and the active ingredients against external influences and during storage, and on the other hand, it is possible to adjust the pH of the administration form to a physiologically acceptable pH, so that mucous membrane irritations are avoided .
  • a buffer system can also improve the solubility of acidic or basic drugs in the matrix.
  • the administration forms according to the invention are thin, for example in the form of a wafer.
  • the thickness of the dosage form is preferably 0.1 to 5 mm, more preferably 0.5 to 1 mm.
  • the lower limit for the thickness of the dosage forms is about 50 ⁇ m.
  • the area of the dosage form is between 0.09 cm 2 and 12 cm 2 , preferably between 1 cm 2 and 8 cm 2 , and particularly preferably between 3 cm 2 and 6 cm 2 .
  • the wafers of the present invention include a disintegrant or wicking agent, e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil, which is activated by contact with liquid and accelerates the disintegration of the wafer after application and thus also the release of active ingredient.
  • a disintegrant or wicking agent e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil
  • the wafer is present as a foam, so that the Wirkstoffabgäbe due to the increased surface area is even faster.
  • one or more of the active ingredients may also be present in liquid form in the cavities of the foam.
  • permeation enhancers e.g. Substances from the groups of fatty alcohols, fatty acids, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, fatty alcohol esters and fatty acid esters, in particular sorbitan monolaurate or esters of long-chain fatty acids with methyl, ethyl or isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohols with acetic acid or lactic acid, or also substances such as DMSO ( Dimethylsulfoxide) and oleic diethanolamine.
  • the proportion of these substances is 0.1 to 25 wt .-%, preferably from 1 to 10 wt .-%, each based on the total weight of the active ingredient matrix.
  • compounds containing the drug release may be included in the composition of the wafer delay (eg, microencapsulation), wherein in a preferred embodiment the wafer contains a liquid agent in microencapsulated form.
  • the liquid active ingredient may be, for example, an alcoholic nitroglycerin solution.
  • the wafer has mucoadhesive properties so that it adheres to the mucous membrane until it is completely dissolved.
  • At least one of the active ingredients is bound to an ion exchanger so that the hydrophilic polymer disintegrates rapidly in the oral cavity, but delays the release of the active agent first or at a changed pH, e.g. in the gastrointestinal tract.
  • drugs with different mechanisms of action and absorption can be administered in one dosage form, i.
  • At least one of the released active substances is either absorbed at the site of application, eg. Via the oral mucosa, or it is transported on and resorbed at another location.
  • the wafer can also be constructed as a laminate with different layers, wherein the active ingredients are contained in discrete layers, which are spatially separated from each other and differ in their construction.
  • the active ingredients can be released at different sites of action or even delayed, if the disintegration time of the different layers of the wafer differs.
  • the active ingredients may be arranged in layers which disintegrate at different rates so that the entire preparation has a sustained-release effect.
  • one of the outer layers may be mucoadhesive to promote adherence of the dosage form to the mucosa and to facilitate drug absorption through the mucosa through direct contact.
  • Decay in aqueous medium of the dosage form of the invention is preferably in the range of 1 second to 5 minutes, more preferably in the range of 5 seconds to 1 minute, and most preferably in the range of 10 seconds to 30 seconds.
  • the dosage forms according to the invention are advantageously suitable for the administration of medicaments in the oral cavity or for rectal, vaginal or intranasal administration. They can be used in human medicine as well as in veterinary medicine.
  • the present invention is further directed to the use of one of the active ingredient combination according to the invention for the preparation of an oral dosage form for the treatment of hypertension, wherein the dosage form is preferably formulated as a wafer.
  • the present invention is directed to a method for the therapeutic treatment of a hypertensive person, wherein the administration of a previously described active ingredient combination of antihypertensives by means of an orally administered Darreichungsfo ⁇ n carried out with transmucosal absorption.
  • the present invention is also directed to a process for the preparation of a sheet-like dosage form comprising the following steps:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft flächenförmige, in wäßriger Umgebung sich schnell auflösende oder zersetzende Darreichungsformen zur Applikation von Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Hypertonie, wobei die Darreichungsformen mindestens zwei Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind, und die Antihypertensiva aus der Gruppe ausgewählt sind, die die beta-Rezeptorenblocker, alpha-Rezeptorenblocker, Calziumantagonisten, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, zentralwirksame Antihypertensiva, die direkten Vasodilatoren und die Diuretika umfaßt. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungs form zur Behandlung des Bluthochdrucks, auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung der Hypertonie und auf ein Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungsform gerichtet.

Description

Antihypertonie-Kombinationswafer
Die vorliegende Erfindung betrifft flächenförmige , in wäß- riger Umgebung sich schnell auflösende oder zersetzende Darreichungsformen zur Applikation von Wirkstoffkombina- tionen zur Behandlung der Hypertonie.
Laut Hochdruckliga liegt der ideale Blutdruck bei 120/80 mmHg. Unter Bluthochdruck (Hypertonie) hingegen wird eine krankhafte Steigerung des Drucks in den Arterien auf einen systolischen Wert von über 140 mmHg und eine diastolischen Wert über 90 mmHg verstanden.
Jüngere Studien haben ergeben, daß in Ländern mit westlicher Lebensweise die Hypertonie eine weit verbreitete Erkrankung ist, wobei sich bei 90% dieser Erkrankten keine Ursache für die erhöhten Blutdruckwerte feststellen läßt, so daß man von einer primären oder essentiellen Hypertonie spricht. Dennoch wird die Entstehung einer Hypertonie durch einige Risikofaktoren wie eine genetische Prädisposition, Übergewicht, Bewegungsmangel, Stress oder etwa einem hohen Salzkonsum begünstigt. Die primäre Hypertonie tritt überdurchschnittlich oft in Zusammenhang mit anderen Erkrankun- gen wie Übergewicht, Typ 2-Diabetes, hohen Blutfettwerten und Gicht auf, wobei dann vom Metabolischen Syndrom gesprochen wird.
Bei etwa 10% der Erkrankten ist die Hypertonie hingegen eine Folge von bestimmten Grunderkrankungen, wie Verengungen der Nierenarterien, chronischen Nierenleiden sowie Ver- änderungen im Hormonhaushalt, oder Medikamenten. Diese Form der Hypertonie wird als sekundäre Hypertonie bezeichnet.
In Deutschland leiden im Altersbereich von 25 bis 74 Jahren mehr als 60 Prozent der Männer und 40 Prozent der Frauen an einer Hypertonie. Ab dem 50. Lebensjahr leidet sogar nahezu jeder Zweite in der Bevölkerung unter einem erhöhten Blutdruck.
Die Konstanz des Blutdrucks in einem gewissen Bereich ist aber für die Funktion des Körpers von entscheidender Bedeutung. Ist der Blutdruck zu niedrig, kann eine Mangelversorgung der Organe mit Sauerstoff und Nährstoffen auftreten, wodurch deren Funktion eingeschränkt wird um schlimmsten Fall nach einem vollständigen Organversagen der Tod eintreten kann.
Hingegen führt ein zu hoher Blutdruck häufig zur Arteriosklerose (Arterienverkalkung) , die nachfolgend zu Apoplex, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Erblindung führen kann.
Wird erhöhter Blutdruck nicht behandelt, steigt das Risiko für diese Folgeschäden, durch die Normalisierung des Blutdrucks können diese jedoch vermieden werden.
Ferner können plötzlich auftretende sehr starke Blutdruckerhöhungen zu einer so genannten hypertensiven Krise führen, die mit schwerer Atemnot und Angina pectoris einhergeht und als dringend behandlungsbedürftiger Notfall anzu- sehen ist. Wenn auch der Bluthochdruck im Anfangsstadium in der Regel keine oder kaum Symptome zeigt und die Erkrankten sich wohl fühlen, ist dennoch aufgrund der schwerwiegenden möglichen Spätfolgen einen Behandlung dringend erforderlich.
Der Blutdruck ist eng mit der Gesamtblutmenge verknüpft, die in den Blutgefäßen zirkuliert, die wiederum direkt mit dem Wasserhaushalt des Körpers, der von den Nieren reguliert wird, korreliert. Ferner hat der Durchmesser der Blutgefäße einen Einfluß auf den Blutdruck, so daß in diesen Faktoren Ansatzpunkte einer Therapie zu sehen sind.
Bei einem nur leicht erhöhten Blutdruck können zunächst einfache Maßnahmen wie regelmäßiger Sport, Gewichtsredukti- on und eine natriumarme Ernährung den Blutdruck senken.
Führen diese Maßnahmen nicht zum gewünschten Erfolg, so ist eine medikamentöse Einstellung und Behandlung des Bluthochdrucks erforderlich, die eine dauerhafte und konsequente Einnahme von Medikamenten verlangt.
Allerdings haben die eingangs erwähnten Studien auch gezeigt, daß nur etwa 5% der an Bluthochdruck leidenden Patienten optimal medikamentös versorgt sind.
Ferner haben Untersuchungen gezeigt, daß eine optimale Einstellung des Bluthochdrucks in einem fortgeschrittenen Stadium häufig nur mit einer Kombination von zwei oder mehreren Wirkstoffen, oft aus unterschiedlichen Wirkstoffgrup- pen, erreicht werden kann. Bei der Therapie der Hypertonie ist eine Arzneiform zu bevorzugen, die einerseits die Compliance der Patienten verbessert und andererseits eine einfache Einnahme während des normalen Lebensrhythmus ermöglicht. Die übliche Applikation von Tabletten hat für viele Patienten den Nachteil, daß hierzu häufig Wasser oder ähnliches zum Herunterschlucken der Tabletten benötigt wird. Das schränkt die Mobilität ein und wird von vielen Patienten als unangenehm empfunden.
Darüber hinaus ist bei hypertensiven Notfällen eine schnelle, wirksame Therapie erforderlich. Die Darreichungsform sollte daher geeignet sein, die Wirkstoffe schnell freizusetzen und einen schnellen Wirkungseintritt zu gewährleisten. Zerfall der Darreichungsform und Freisetzung der Wirkstoffe sollten daher schon am Applikationsort erfolgen, z.B. bei oral zu verabreichenden Darreichungsformen bereits in der Mundhöhle.
Die Darreichungsformen sollten darüber hinaus einfach und direkt applizierbar sein, um auch Patienten mit starker
Atemnot und Beklemmungen oder auch beispielsweise ohne Bewußtsein die Einnahme zu erleichtern, bzw. die Applikation durch einen Dritten zu ermöglichen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, eine Arzneiform, die die Applikation von Wirkstoffkombina- tionen zur Behandlung der Hypertonie in der Weise ermöglicht, daß eine diskrete, einfache Einnahme ohne zusätzliches Hilfsmittel möglich ist, zur Verfügung zustellen. Übliche Darreichungsformen zur Verabreichung von Wirkstoffen in der Behandlung der Hypertonie sind Tabletten, Kapseln oder Tropfen.
Tabletten oder Kapseln können zwar leicht eingenommen werden, jedoch ist der Wirkungseintritt in der Regel verzögert und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption über den Ga- strointestinaltrakt dem "First-Pass-Effekt", so daß hohe initiale Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette oder Kap- sei erforderlich sind.
Zudem wird in der Regel Flüssigkeit zum Schlucken der Darreichungsform benötigt, die nicht immer sofort verfügbar ist. Auch kann bei einer hypertensiven Krise das Schlucken erschwert oder unmöglich sein, so daß sich die Applikation oft als problematisch erweist.
Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgabe durch flächenförmige Darreichungsformen aus einem hydrophilen Polymerfilm, der in der Mundhöhle zerfällt, gelöst wird, wobei die Wafer mindestens zwei Wirkstoffe enthalten, die zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind.
Als Wirkstoffe kommen auch die freien Basen oder aber die therapeutisch wirksamen Salze der einzelnen Wirkstoffe in Betracht.
Die Kombination der Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Darreichungsform erleichtert dem Patienten die Einnahme beider Wirkstoffe. Die Resorption der Wirkstoffe über die Mundschleimhaut bietet gegenüber anderen peroralen Darreichungsformen beispielsweise die Vorteile, daß auch Patien- ten mit Schluckbeschwerden oder Patienten, die die Einnahme von Tabletten verweigern, Medikamente oral verabreicht bekommen können. Zudem wird das Risiko von Medikationsfehlern verringert, da der Patient nur ein Medikament für beide Wirkstoffe einnehmen muß. Letztlich können die erfindungsgemäßen Darreichungsformen auch unauffällig verpackt sein, so daß ihre Einnahme auch in der Öffentlichkeit analog der eines Kaugummis oder der in jüngster Zeit in Mode gekommenen "Filme" möglich ist. Dadurch werden Compliance und The- rapieerfolg verbessert.
Insbesondere durch die Kombination von Wirkstoffen in einer Darreichungsform zur Behandlung der Hypertonie, wobei Antihypertensiva verschiedener Wirkstoffklassen kombiniert sein können, werden besondere Vorteile erzielt. So kann z.B. ein schnell-wirkendes, potentes Arzneimittel zur Behandlung hypertensiver Notfälle die Gabe der verschiedenen Mittel der Notfallbehandlung vereinfachen.
Ferner können in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden sein, die synergistisch wirken, so daß infolge der unterschiedlichen physiologischen Wirkung zur Behandlung der Hypertonie geringere Mengen der Wirkstoffe dosiert werden können, als dieses bei Einkomponentenzusammensetzungen der Fall wäre.
Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächen- förmigen Darreichungsformen (Wafern) ermöglicht dabei nicht nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Ab- Stimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so daß
Fehldosierungen durch vergessene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs, und somit eine unzureichende Therapie der Hypertonie, unterbleiben.
Ein weiterer Vorteil der transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen ist bei einigen Wirkstoffen die Umgehung der gastrointestinalen Route und somit die Vermeidung des „first pass"-Effekts nach peroraler Verabreichung, d. h. die Metabolisierung eines bedeutenden Anteils des Wirkstoffes während der ersten Leberpassage, so daß eine hohe Wirk- stoffausnutzung erfolgt. Da bei diesen Wirkstoffen keine Wirkstoffverluste über den First-Pass-Effekt auftreten, kann die Dosierung der Wirkstoffe entsprechend gesenkt werden kann, was ebenfalls zu einer Entlastung des Patienten und einer Steigerung des Wohlbefindens infolge geringerer UAW führt.
Aufgrund der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Wafer ist es möglich, eine große Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzu- stellen.
Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhalti- gen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes verändert werden. Andererseits können Arzneimittel mit unterschiedlichem
Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhältnis einfach über unterschiedliche Flächenzuschnitte der Darreichungs- form hergestellt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Wafer mit den Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht mitgeführt werden, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort verfügbar, einfach einzunehmen und schnell wirksam, sowohl in der Therapie der Hypertonie als auch bei einem plötzlich einsetzenden hypertensiven Not- fall.
Als wasserlösliche oder quellfähige Polymere für den hydrophilen wasserlöslichen und/oder quellfähigen Polymerfilm eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und
Stärkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellu- lose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcel- lulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl- cellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkoho- Ie, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Po- lyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäu- re, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt . Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt sein.
Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungs- form beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten mindestens zwei Wirkstoffe, die zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden, wobei auch jeweils mindestens ein Wirkstoff aus allen Wirkstoffgruppen enthalten sein kann.
Die Wirkstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe der Antihypertensiva, die die beta-Rezeptorenblocker, alpha- Rezeptorenblocker, Calziumantagonisten, ACE-Hemmer, ATl- Antagonisten, zentralwirksame Antihypertensiva, die direk- ten Vasodilatoren und die Diuretika umfaßt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Arzneimittelzubereitung mindestens zwei bis fünf, bevorzugt zwei bis drei, Wirkstoffe. Bei einer Wirkstoffkombination aus zwei Wirkstoffen ist vorzugsweise einer der Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Diuretika und der zweite Wirkstoff aus der Gruppe der beta-Rezeptorenblocker, der ACE-Hemmer, der Calciumantagonisten oder der ATi-Rezeptorantagonisten ausgewählt.
In einer der bevorzugten Ausführungsform der Arzneimittel- Zubereitung mit drei Wirkstoffen aus der Gruppe der Antihypertensiva, ist der erste Wirkstoff vorzugsweise ein Diuretikum und der zweite und dritte Wirkstoff der Kombination sind ein beta-Rezeptorenblocker und ein Vasodilator, wobei der Vasodilator ausgewählt ist aus der Gruppe, die die Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Alpha^-Rezeptorenblocker und die direkten Vasodilatoren umfaßt, oder der zweite und dritte Wirkstoff sind ein ACE-Hemmer und ein Calciumantago- nist, oder der zweite und dritte Wirkstoff sind ein Anti- sympathotonikum und ein Vasodilator. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Arzneimittelzubereitungen mindestens einen Wirkstoff, der nicht zur Gruppe der Antihypertensiva gehört, beispielswei- se ein Sedativum. Alternativ können die Arzneimittelzubereitungen auch ein Kaliumsalz enthalten, um den durch die Diuretika verursachten Kaliumverlust auszugleichen.
Die In den Arzneimittelzubereitungen der vorliegenden Er- findung verwendeten Diuretika sind aus der Gruppe ausgewählt, die Xanthin-Derivate, Osmodiuretika, Carboanhydrata- sehemmer, Thiazide, Schleifendiuretika, kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten oder Cycloamindin-Derivate umfaßt. Die Wirkstoffe der Diuretika sind dabei ausgewählt aus der Gruppe, die Coffein, Theophyllin, Theobromin, Man- nit, Sorbit, Acetazolamid, Hydrochlorthiazid, Trichlor- methiazid, Butizid, Bedroflumethiazid, Bemetezid, Mefrusid, Chlortalidon, Xipamid, Clopamid, Indapamid, Furosemid, Azosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Etozolin, Etacryn- säure, Methylclothiazid, Metozolon, Polythiazid, Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Triameteren und Amilorid sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Der Wirkstoffgehalt des Diuretikums in der Darreichungsform liegt zwischen 0,1 mg bis 50 mg, bevorzugt zwischen 0,5 mg bis 20 mg, und besonders bevorzugt zwischen 2 mg bis 10 mg pro Einzeldosis.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäß verwendeten beta-
Rezeptorenblocker sind aus der Gruppe ausgewählt, die Al- prenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Propanolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Carazolol, Timilol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Celiprolol und Bopindolol sowie phar- makologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Bevorzugt werden Bopindolol, Bisoprolol und Pindolol als beta-Rezeptorenblocker eingesetzt .
Die erfindungsgemäßen verwendeten alpha-Rezeptorenblocker enthalten Wirkstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Bunazosin, Doxazosin, Terazosin und Urapidil sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Der Wirkstoffe der ACE-Hemmer sind aus der Gruppe ausgewählt, die Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril und Trandolapril sowie phar- makologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Bevorzugt werden Cilazapril, Enalapril, Benzapril, Perindopril, Spirapril und Trandolapril als ACE-Hemmer eingesetzt.
Die in den Arzneimittelzubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Calciumantagonisten sind aus der Gruppe ausgewählt, die Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ, vom Diltiazem-Typ und die Dihydropyridine umfaßt. Die Wirkstoffe der Calciumantagonisten sind dabei ausge- wählt aus der Gruppe, die Diltiazem, Gallopamil, Verapamil, Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nisoldipin und Nitrendipin sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Bevorzugt werden Felodipin, Lacidipin, Lercanidipn, Amlodi- pin und Nicardipin als Calciumantagonisten eingesetzt.
Die Wirkstoffe der ATi-Antagonisten sind aus der Gruppe ausgewählt, die Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losar- tan, Olmesartan, Telmisartan und Valsartan sowie pharxnako- logisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Die In den Arzneimittelzubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Antisympathotonika sind aus der Gruppe ausgewählt, die Clonidin und Methyldopa sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt .
Als direkte Vasodilatoren werden Wirkstoffe verwendet, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Minoxidil und Dihydra- lazin sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
Zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung der Brüchigkeit oder Versprödung, können dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, Po- lyglycerinester und dergleichen.
In einer weiteren Ausführungsform können dem Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure) , Ascorbyl- palmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat) , Hydroxybenzoesäure- derivate . Weiterhin können auch saure und basische Ionen- tauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
In weiteren Ausführungsformen können dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe, natürliche und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks- und Aromastoffe können dabei den oft schlechten Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird.
Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum anderen kann so der pH- Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzepta- blen pH-Wert eingestellt werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden werden. Durch ein Puffersystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn, beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dik- ke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil, das durch Kontakt mit Flüssigkeit aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt .
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgäbe aufgrund der vergrößerten Oberfläche noch schneller erfolgt. Hierbei können in den Hohlräumen des Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe in flüssiger Form vorliegen.
Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut können in dem Film auch Permeationsförderer, z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäuree- ster, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, oder auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
Darüber hinaus können in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung verzögern (z.B. Mikroverkapseiung) , wobei der Wafer in einer bevorzugten Ausführungsform einen flüssigen Wirkstoff in mikroverkapselter Form, enthält. Der flüssige Wirkstoff kann z.B. eine alkoholische Nitroglycerinlösung sein.
In einer weiteren Ausführungsform besitzt der Wafer mukoad- häsive Eigenschaften, so daß dieser an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes aber erst verzögert oder bei verändertem pH-Wert, z.B. im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirk- und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird entweder am Applikationsort resorbiert, z. B. über die Mundschleimhaut, oder er wird weitertranspor- tiert und an einem anderen Ort resorbiert.
Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden. Die Wirkstoffe können so an unterschiedlichen Wirkorten oder aber auch verzögert freigesetzt werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers unterscheidet . Ebenso können die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich schnell zerfallen, so daß die gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine der äußeren Schichten mukoadhäsiv sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu begünstigen und die Wirkstoffresorption über die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
Der Zerfall in wäßrigem Medium der erfindungsgemäßen Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung. Sie können in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Behandlung der Hypertonie gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer formuliert wird.
Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Bluthochdruck lei- denden Person gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination von Antihypertensiva mittels einer oral applizierbaren Darreichungsfoπn mit transmukosaler Resorption erfolgt.
Schließlich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Ver- fahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungs- foπn gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
- Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei antihypertensive Wirkstoffe enthält;
- Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge und
- Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.

Claims

Ansprüche
1. Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung des Bluthochdrucks, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Darreichungsform eine Wirkstoffkombinati- on aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, daß die Wirkstoffe ausgewählt sind aus der
Gruppe der Antihypertensiva, die die beta-Rezeptoren- blocker, alpha-Rezeptorenblocker, Calziumantagonisten, ACE- Hemmer, AT^-Antagonisten, zentralwirksame Antihypertensiva, die direkten Vasodilatoren und die Diuretika umfaßt.
3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß einer Wirkstoffe aus der Gruppe der beta-Rezeptorenblocker und der zweite Wirkstoff aus der Gruppe der Diuretika ausgewählt ist.
4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß einer Wirkstoffe aus der Gruppe der ACE-Hemmer und der zweite Wirkstoff aus der Gruppe der Diuretika ausgewählt ist.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß einer Wirkstoffe aus der Gruppe der Calciumantagonisten und der zweite Wirkstoff aus der Gruppe der Diuretika ausgewählt ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß einer Wirkstoffe aus der Gruppe der ATi-Rezeptorantagonisten und der zweite Wirkstoff aus der Gruppe der Diuretika ausgewählt ist.
7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Kombination von drei Wirkstoffen aus der Gruppe der Antihypertensiva besteht.
8. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Wirkstoffe ein beta- Rezeptorenblocker, der zweite Wirkstoff ein Vasodilator und der dritte Wirkstoff ein Diuretikum ist, wobei der Vasodilator ausgewählt ist aus der Gruppe, die die Calciumantago- nisten, ACE-Hemmer, Alphai-Rezeptorenblocker und die direkten Vasodilatoren umfaßt.
9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Wirkstoffe ein ACE-Hemmer, der zweite Wirkstoff ein Calciumantagonist und der dritte Wirkstoff ein Diuretikum ist.
10. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Wirkstoffe ein Antisympathoto- nikum, der zweite Wirkstoff ein Vasodilator und der dritte Wirkstoff ein Diuretikum ist.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum aus- gewählt ist aus der Gruppe, die Xanthin-Derivate, Osmodiu- retika, Carboanhydratasehemmer, Thiazide, Schleifendiureti- ka, kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten oder Cycloamindin-Derivate umfaßt.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der
Diuretika aus der Gruppe ausgewählt sind, die Coffein, Theophyllin, Theobromin, Mannit, Sorbit, Acetazolamid, Hy- drochlorthiazid, Trichlormethiazid, Butizid, Bedroflu- methiazid, Bemetezid, Mefrusid, Chlortalidon, Xipamid, CIo- pamid, Indapamid, Furosemid, Azosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Etozolin, Etacrynsäure, Methylclothiazid, Metozolon, Polythiazid, Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Triameteren und Amilorid sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der beta-Rezeptorenblocker aus der Gruppe ausgewählt sind, die Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metiprano- lol, Propanolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Carazolol, Timilol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Celiprolol und Bopindolol sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
14. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der alpha-Rezeptorenblocker aus der Gruppe ausgewählt sind, die Bunazosin, Doxazosin, Terazosin und Urapidil sowie phaπna- kologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
15. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der ACE-Hemmer aus der Gruppe ausgewählt sind, die Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril und Trandolapril sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumantagonisten aus der Gruppe ausgewählt sind, die Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ, vom Diltiazem-Typ und die Dihydro- pyridine umfaßt .
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der Calciumantagonisten aus der Gruppe ausgewählt sind, die Diltiazem, Gallopamil, Verapamil, Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nisoldipin und Nitrendipin sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der ATi-Antagonisten aus der Gruppe ausgewählt sind, die Cande- sartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, TeI- misartan und Valsartan sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der Antisympathotonika aus der Gruppe ausgewählt sind, die Clonidin und Methyldopa sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe der direkten Vasodilatoren aus der Gruppe ausgewählt sind, die Minoxidil und Dihydralazin sowie pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe umfaßt.
21. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- mer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellu- losederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Pro- pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropy1- cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropy- lethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Algi- nate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carra- geen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt .
22. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt ist.
23. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Feuchthaltemittel, ausgewählt aus der Gruppe, die Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol und Polyglycerinester umfaßt, enthält.
24. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Antioxidans, ausgewählt aus der Gruppe, die Vitamin C (As- corbinsäure) , Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolace- tat) , Hydroxybenzoesäurederivate umfaßt, enthält.
25. ArzneimittelZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Zubereitung zur Geschmacksmaskierung an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden ist.
26. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Farbstoffe und/oder Pigmente enthält.
27. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung natürliche und/oder synthetische Aromastoffe enthält.
28. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Sprengmittel oder Dochtmittel enthält.
29. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zubereitung über ein Puffersystem eingestellt ist.
30. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer in weniger als 5 min, bevorzugt in weniger als 3 min, weiter bevorzugt in weniger als 1 min und besonders bevor- zugt in weniger als 30 s nach Applikation im Mundraum zerfällt.
31. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- mer schnell im Mundraum zerfällt, der Wirkstoff aber an einen Ionentauscher gebunden bleibt, der den Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt freisetzt.
32. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
33. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Schaum vorliegt und mindestens einer der Wirkstoffe in flüssiger Form in den Hohlräumen des Schaums vorliegt.
34. Verwendung einer Darreichungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 33 zur rektalen, vaginalen oder intra-nasalen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen an Menschen oder Tiere.
35. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 3 bis 11 zur Herstellung einer oralen Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung der Hypertonie .
36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel als Wafer formuliert wird.
37. Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Blut- hochdruck leidenden Person, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verabreichung einer Wirkstoffkombination von Antihypertensiva nach den Ansprüchen 3 bis 11 mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit transmukosaler Resorption erfolgt.
38. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:
- Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei antihypertensive Wirkstoffe enthält;
- Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge; und
- Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.
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