WO2007144493A2 - Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace - Google Patents

Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace Download PDF

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Definitions

  • the subject of the present invention is a composition comprising: at least one botulinum neurotoxin, and at least one opiate derivative or its salt.
  • the subject of the invention is also a product comprising at least one botulinum neurotoxin and at least one opiate derivative or its salt as a combination product for a simultaneous, separate or spread therapeutic use in the treatment or prevention of pain as well as than neuromuscular disorders. Pain still remains a pathology difficult to relieve or heal. However, the use of currently available compounds that reduce pain satisfactorily is often associated with undesirable side effects (eg sedation, habituation, hyperalgesia, risk of ulcers). It has therefore become necessary to find a way to reduce these risks of side effects. This would improve the treatment of pain.
  • side effects eg sedation, habituation, hyperalgesia, risk of ulcers
  • the problem to be solved by the invention is to find a new treatment of pain.
  • botulinum neurotoxin and morphine or of an analogue or derivative of morphine has a powerful synergistic effect in the treatment of pain to the point of being able to reduce the doses considerably.
  • botulinum toxin and morphine administered to the patient while maintaining an equivalent analgesic effect.
  • these two active ingredients administered at subactive doses that is to say at doses which do not produce of themselves therapeutic effect
  • the present invention provides a composition comprising: at least one botulinum neurotoxin, and at least one opiate derivative or its salt.
  • the invention also provides a product comprising at least one botulinum neurotoxin and at least one opioid derivative or its salt as a combination product for simultaneous, separate or spread therapeutic use in the treatment or prevention of pain and disorders. neuromuscular.
  • the invention offers significant advantages, particularly that of reducing the administered doses of morphine. Indeed the compositions and products according to the invention can be used at much lower doses compared to the doses usually morphine currently available commercially. In other words, to obtain the same analgesic effect, a lower amount of morphine and botulinum toxin is injected. For the same therapeutic indications, a reduction of between 10 to 70%, preferably between 25 to 50%, doses of administration could be observed (comparison between units of toxins and amount of morphine (mg / kg) injected to obtain the same biological effect).
  • compositions or products according to the invention cause few side effects, and in particular much fewer side effects than compositions or products known to date botulinum toxin or morphine.
  • the possibility of using low doses of compositions or products according to the invention advantageously makes it possible to reduce the side effects.
  • Botulinum toxin side effects that are avoided include those related to the immunogenicity of the protein itself, as well as dysphagia, ptosis or general muscle weakness, this list is not exhaustive.
  • the main side effects of morphine that are avoided include constipation, nausea, vomiting, confusion, drowsiness, habituation and hyperalgesia.
  • the invention has the advantage of being implemented in all industries, including the pharmaceutical industry, veterinary, cosmetic.
  • Other advantages and characteristics of the invention will become clear from reading the description and examples given by way of purely illustrative and nonlimiting that will follow.
  • the present invention firstly relates to a composition comprising: at least one botulinum neurotoxin, and at least one opiate derivative or its salt.
  • botulinum neurotoxin is meant a botulinum toxin which is either a free protein (ie free of any protein complexing agent thereof) or a protein complex, said protein complex possibly comprising, for example, haemagglutinin (HA protein) associated with botulinum toxin, or a protein fragment.
  • HA protein haemagglutinin
  • botulinum toxin is meant a molecule having the biological activity of botulinum toxin, which may be for example either a protein, a polypeptide, a peptide, a fusion protein, or a truncated protein, or a chimeric protein, either a mutated protein or a recombinant protein.
  • biological activity of the toxin means either a muscular paralysis or an inhibition of exocytosis, in particular exocytosis of acetylcholine or of another neurotransmitter.
  • protein, polypeptide or peptide is intended to mean a polymer of amino acids, natural or otherwise, levorotatory or otherwise, dextrorotatory or otherwise.
  • chimeric protein means a protein obtained after combination of different types of molecules, for example after combination of lipids, glycolipids, peptides, polypeptides, proteins, glycoproteins, carbohydrates and polysaccharides. , nucleic acids, polyethylene glycol, etc.
  • Botulinum toxin particularly botulinum toxin type A1 (Dysport ® sold by Ipsen or Botox ® marketed by Allergan), has been used since the 80s in humans for the treatment of diseases / disorders various and varied.
  • Among the diseases / disorders that can be treated with botulinum toxin are, inter alia, muscular disorders (eg blepharospasm, adult or child spasticity or torticollis), migraine, pain of Muscle origin, neuropathic pain, diabetes, hyperhydrosis (or excessive sweating), hypersalivation or even wrinkles.
  • muscular disorders eg blepharospasm, adult or child spasticity or torticollis
  • migraine pain of Muscle origin
  • neuropathic pain e.g., diabetes, hyperhydrosis (or excessive sweating), hypersalivation or even wrinkles.
  • botulinum neurotoxin pure or almost pure
  • Botulinum neurotoxin can be obtained from a protein complex comprising botulinum toxin, for example according to the method described in Current Topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154.
  • a botulinum neurotoxin, pure or almost pure can be obtained for example, by purification of a fermentation medium or broth containing a strain of Clostridium Botulinum, and enriched for example in meat or protein food.
  • the composition according to the invention comprises:
  • At least one botulinum neurotoxin at least one botulinum neurotoxin
  • the composition according to the invention comprises at least one botulinum neurotoxin of type A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F or G.
  • Botulinum neurotoxin type A1 is in fact the classic botulinum toxin that is commonly referred to as botulinum toxin type A, regardless of the subtype.
  • A1 botulinum neurotoxin type is marketed under the name DYSPORT ® or RELOXI N ® or BOTOX ®.
  • the botulinum neurotoxin type A1 may correspond either to a complex of botulinum toxin A1 and hemagglutinin, or to type A1 botulinum toxin free of any complexing proteins.
  • Botulinum toxin type A2 was first isolated from cases of children with botulism around 1990 (Sakaguchi et al., J. Food Microbiol., (1990), 11, 231-242). This toxin is immunologically and biochemically different from botulinum toxin type A1.
  • Botulinum toxin type A2 can be isolated from the following strains: Kyoto-
  • composition according to the invention comprises botulinum toxin of the type
  • the composition according to the invention comprises botulinum toxin type A2 isolated from the strain Clostridium botulinum referenced and accessible under the number NCTC9837, from the National Collection of Type Cultures - Central Public Health Laboratory - London - UK.
  • NCTC9837 is sometimes called the Mauritius 1955 strain.
  • Botulinum toxin type A2 differs from toxin A1 by, inter alia, its amino acid sequence, its molecular weight, its immunological and genetic characteristics (Kubota et al., Biochem Biophys Res Commun (1996), 224 ( 3), 843-848).
  • the composition according to the invention comprises at least one opiate derivative or its salt.
  • opioid derivative or its salt is meant within the meaning of the present invention, the substances commonly known as “opiates”, and in particular the analogues or derivatives of morphine. Indeed morphine, now well known for its anti-pain effects, has meanwhile been isolated in the early nineteenth century by a German pharmacist Friedrich Sert ⁇ rner, from opium which it is the main constituent .
  • the composition according to the invention comprises at least one opiate derivative or its salt chosen from the analogues or derivatives of morphine, fentanyl, alfentanil, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, hydromorphone, pethidine, remifentanyl, sufentanil, dextropropoxyphene, tramadol, buprenorphine, nalbuphine, morphine sulphate, hydromorphone hydrochloride or coated morphine sulphate.
  • salt is meant a pharmaceutically acceptable salt and in particular inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate. Also enter the field of this when used, salts formed from bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the present composition according to the invention may further comprise at least one polysaccharide or a mixture of several polysaccharides.
  • polysaccharide in the sense of the present invention, a polymer comprising at least 2 monomers, the monomers being saccharides. This definition includes disaccharides. In the context of the invention, the polysaccharides may be ionic and / or nonionic.
  • the composition comprises at least one polysaccharide comprising predominantly glucose units.
  • suitable polysaccharides according to the invention include starch, starch derivatives, hydroxyethyl starch, in particular 2-hydroxyethyl starch.
  • polysaccharides suitable according to the present invention may be substituted, in particular may be substituted by alkyl or alkoxy radicals, or alternatively by alkyl radicals themselves substituted with alcohol functional groups.
  • the amount of polysaccharide included in the composition according to the invention is at least 1 ⁇ g of polysaccharide per 1 unit of botulinum toxin. Depending on the choice of polysaccharide, it is possible to use at least 0.5 ⁇ g of polysaccharide per 1 unit of botulinum toxin.
  • the present composition according to the invention may further comprise at least one surfactant or a mixture of several surfactants.
  • surfactant in the sense of the invention an emulsifying agent or a solubilizing agent.
  • the surfactants used may be chosen from cationic, anionic or nonionic surfactants.
  • composition according to the invention comprises at least one surfactant chosen from nonionic surfactants of the group of polysorbates.
  • polysorbate 20 polysorbate 21, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, polysorbate 85, polysorbate 120, polysorbate 80 acetate.
  • the preferred surfactant according to a variant of the composition according to the invention is polysorbate 80.
  • the present invention also relates to the composition described above for its use as a medicament.
  • composition according to the invention may be in solid form, for example powders, lyophilizates, granules, tablets or liposomes.
  • the composition according to the invention in solid form can be stored for example at temperatures below 4 ° C. or below 0 ° C. without its biological activity being impaired.
  • composition according to the invention may be in the form of an aqueous dispersion of botulinum neurotoxin particles in a gelled network.
  • composition according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions or suspensions.
  • composition according to the invention will preferably be by injection, for example by intramuscular or subcutaneous injection.
  • the composition according to the invention may be associated with an agent facilitating the injection also called injection vehicle or injection vector.
  • the ratio of the units of botulinum neurotoxin unit to the amount of opiate derivative or its salt [units BT / mg opiate derivative] can be between 0.1 / 1000 and 1000 / 0.1, preferably between 80/200 and 200/80, more preferably between 10/333 and 333/10, advantageously between 0.3 / 10 and 10 / 0.3.
  • the subject of the present invention is also the use of a composition according to the invention, described above, for obtaining a medicament for treating or preventing pain, in particular cancer pain, pain related to chronic diseases other than cancer, neuropathic pain, pain related to radiculopathies, diabetic or AIDS-related neuropathies or following AIDS or anti-cancer agents, inflammatory pain, dolorosa adiposis , pain related to burns, migraine, pre- and postoperative pain, chronic inflammatory pain, sciatica, post-herpetic neuralgia, fibromyalgia, complex pain or regional pain syndrome and central pain following accidents cerebral vascular disease, thalamic lesions or multiple sclerosis, or physical pain: trauma, or their related to intoxication.
  • pain in particular cancer pain, pain related to chronic diseases other than cancer, neuropathic pain, pain related to radiculopathies, diabetic or AIDS-related neuropathies or following AIDS or anti-cancer agents, inflammatory pain, dolorosa adiposis
  • the subject of the present invention is also the use of a composition according to the invention, described above, for obtaining a medicament intended to treat or prevent cosmetic defects, muscular disorders, neuromuscular disorders, neurological disorders, orthopedic disorders, ophthalmological disorders, psychological disorders, joint pathologies, endocrine disorders or urological disorders.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention, described above, for obtaining a medicament for treating or preventing torticollis, spasmodic torticollis, local disorders of spasticity.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention, described above, for obtaining a cosmetic product.
  • the subject of the present invention is also the use of a composition according to the invention, described above, for obtaining a medicament intended to treat or prevent the frown lines of the face, facial wrinkles, skin wrinkles, wrinkles around the eye, glabella wrinkles, intersuracial furrows, baldness, acne, excessive sweating or hair loss.
  • composition according to the invention will be used to obtain a medicament for treating or preventing pain.
  • pain in the sense of the present invention is meant "any unpleasant emotional and sensory experience associated with tissue damage present or potential or described by the patient in such terms”.
  • pains that can be treated with a composition or a product according to the invention mention may be made in particular of: *> pains related to cancer (particularly preferred insofar as botulinum neurotoxin is also an anticancer agent);
  • pain related to chronic diseases other than cancer such as pain related to viral or retroviral diseases (eg Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) pain or shingles pain) or pain related to diabetic neuropathies;
  • pain related to viral or retroviral diseases eg Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) pain or shingles pain
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • Neuropathic pain such as trigeminal neuralgia, glosso-pharyngeal neuralgia, pain related to radiculopathies and pain related to neuropathies secondary to metastatic infiltration;
  • the subject of the present invention is also, as a medicament, the composition according to the invention described above.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the composition according to the invention described above.
  • the dose of the composition according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of this last, and it will ultimately be decided by the attending physician or veterinarian. Such a quantity determined by the attending physician or veterinarian is referred to herein as a "therapeutically effective amount”.
  • the therapeutically effective amount to be injected also varies according to the number of muscles to be treated, as well as the mass of these muscles.
  • the injected doses of botulinum neurotoxins included in the composition according to the invention, will be between 0.1 and 1000 units of botulinum toxin, more preferably from 1 to 500 units of botulinum toxin, still more preferably from 5 to 100 units. botulinum toxin, and this regardless of the type of botulinum toxin or whatever its origin.
  • the doses injected with morphine will be between 0.001 and 0.3 mg per kg / day.
  • the subject of the invention is also a product comprising at least one botulinum neurotoxin and at least one opiate derivative or its salt as a combination product for a simultaneous therapeutic use, separate or spread over time in the treatment or prevention of pain, cosmetic defects, muscular disorders, neuromuscular disorders, neurological disorders, orthopedic disorders, ophthalmological disorders, psychological disorders, joint pathologies, endocrine disorders or urological disorders.
  • simultaneous therapeutic use within the meaning of the present invention, is meant in the present application an administration of at least 2 active ingredients in the same way and at the same time or substantially at the same time.
  • an administration of at least 2 active principles at the same time or substantially at the same time by different routes is meant an administration of at least 2 active ingredients at different times, the administration route being identical or different. More particularly, it is meant a mode of administration in which all of the administration of one of the active ingredients is carried out before the administration of the other or others begins. It is thus possible to administer one of the active ingredients for several months before administering the other or the other active ingredients. There is no simultaneous treatment in this case. It is also possible to envisage alternating administration of each active ingredient for several weeks.
  • the product according to the invention will be used in the treatment or prevention of pain, in particular cancer pain, pain related to chronic diseases other than cancer, neuropathic pain, pain related to to radiculopathies, to diabetic or AIDS-related neuropathies or to AIDS or anti-cancer agents, inflammatory pain, dolorosa adiposis, burn-related pain, migraine, pre- and postoperative pain, pain Chronic inflammatory diseases, sciatica, post-herpetic neuralgia, fibromyalgia, complex pain syndrome or complex regional pain syndrome and central pain following cerebrovascular accidents, thalamic lesions or multiple sclerosis, or physical pain: trauma, amputations, or pain related to intoxication.
  • pain in particular cancer pain, pain related to chronic diseases other than cancer, neuropathic pain, pain related to to radiculopathies, to diabetic or AIDS-related neuropathies or to AIDS or anti-cancer agents, inflammatory pain, dolorosa adiposis, burn-related pain, migraine, pre
  • the product according to the invention will be used in the treatment or prevention of disorders chosen from torticollis, spasmodic torticollis, local disorders of upper and / or lower limb spasticity, pain, muscle pain, pain due to muscle spasms, myofascial pain, post-operative pain, muscle spasm, hemifacial spasm, blepharospam, strabismus, facial asymmetry, muscle dystonia, cerebral palsy, headache, migraine, fibromyalgia , myalgia, depressive states, hyperhydrosis, hydrobromide, hip osteoarthritis, osteoarthritis of the hip, epicondylitis of the elbow, arthritis, rheumatoid arthritis, dyskinesia, achalasia, dysfunctional sphincters of Oddi, pancreatitis, gout, anal fissures, constipation, anismus, spasm of the pyloric valve, spastic bladder, bladder spas, and
  • the product according to the invention will be used in the treatment or prevention of disorders of the frown lines of the face, facial wrinkles, wrinkles of the skin, wrinkles around the eye, wrinkles of the glabella , inter-carnation furrows, baldness, acne, excessive sweating or hair loss.
  • the product according to the invention will be used in the treatment or prevention of pain, as defined above.
  • the botulinum neurotoxin implemented in the product according to the invention may comprise at least one botulinum neurotoxin type A, A1, A2, B, C, C1, D1 E, F or G.
  • the opiate derivative or its salt used in the product according to the invention is chosen from the analogues or derivatives of morphine, fentanyl, alfentanil, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, hydromorphone, pethidine, remifentanyl, sufentanil, dextropropoxyphene, tramadol, buprenorphine, nalbuphine, morphine sulphate, hydromorphone hydrochloride or coated morphine sulphate.
  • the product according to the invention comprises at least one botulinum neurotoxin of type A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F or G, and at least one opiate derivative or its a salt selected from the analogues or derivatives of morphine, fentanyl, alfentanil, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, hydromorphone, pethidine, remifentanyl, sufentanil, dextropropoxyphene, tramadol , buprenorphine, nalbuphine, morphine sulphate, hydromorphone hydrochloride or coated morphine sulphate.
  • morphine fentanyl, alfentanil, codeine, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, hydromorphone, pethidine, remifentanyl, sufentanil, dextropropoxyphene, tramadol , buprenor
  • the product according to the invention may further comprise at least one polysaccharide or a mixture of several polysaccharides such as as described above, at least one surfactant or a mixture of several surfactants as described above.
  • the product according to the invention may be present inter alia in the form of a solid, a liquid or an aqueous dispersion, as described above.
  • the route of administration of the product according to the invention may be by injection, for example by intramuscular or subcutaneous injection for botulinum neurotoxin.
  • the route of administration of the product according to the invention may be topically, orally, parenterally, intramuscularly, intravenously, subcutaneously etc. for the opiate derivative or its salt.
  • the route of administration of the product according to the invention is preferably by intramuscular injection for botulinum neurotoxin and preferably orally for the opiate derivative or its salt.
  • the product according to the invention may be associated with an injection-facilitating agent, also called injection vehicle or injection vector.
  • injection-facilitating agent also called injection vehicle or injection vector.
  • the ratio of the units of botulinum neurotoxin unit to the amount of opiate derivative or its salt [units BT / mg opiate derivative] can be between 0.1 / 1000 and 1000 / 0.1, preferably between 80/200 and 200/80, more preferably between 10/333 and 333/10, advantageously between 0.3 / 10 and 10 / 0.3.
  • Figure 1 shows the effect of botulinum toxin type A following subplantar injection in the model of carrageenan-induced inflammatory hyperalgesia.
  • Figure 2 shows the effect following intraperitoneal injection of morphine into the carrageenan-induced inflammatory hyperalgesia model.
  • Figure 3 shows the effect of time-injected sub-plantar botulinum toxin A and intraperitoneal morphine injections in the carrageenan-induced inflammatory hyperalgesia model.
  • Figure 4 shows the injection protocol. The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
  • DL 50 is meant in the sense of the present invention the lethal dose or semi-lethal dose of a given substance. This is the dose (or quantity) that leads to the death of 50% of the animals tested in a group.
  • One toxin unit (U) corresponds to the LD 50 in the mouse by intraperitoneal route.
  • compositions of the invention were evaluated in vivo on a model of carrageenin-induced hyperalgesia on the rat paw.
  • Sprague Dawley male rats (Charles River) of 190 to 210 g on the day of the experiment are left in stabling for 5 to 8 days under the conditions of pet shop and are fasted on grids 18 hours before and during the experiment. Groups consist of at least 8 animals.
  • Botulinum toxin (Dysport) or its vehicle is administered, 3 days before the carrageenan hyperalgesia experiment, subplantar (sp, 20 ⁇ l / paw) in the two hind paws of the rat.
  • Morphine (X in FIG. 4) or its vehicle is administered, on the day of the experiment, intraperitoneally (Lp., 2 ml / kg), 2 h 30 min after carrageenan injection.
  • Carrageenan 2% was injected subplantar into the right hind paw of the rats.
  • the efficacy of the products is evaluated by their ability to significantly reduce carrageenan-induced hyperalgesia. This effectiveness will be statistically determined by a Student's test and Satterthwaite's test (two-way).
  • the analgesic effect of Dysport ® is demonstrated in the carrageenan-induced hyperalgesia test.
  • the threshold of pain following a mechanical stimulus applied on the legs of the rats is increased by 46% whereas at the dose of 10 U / kg no statistically significant protection of carrageenan hyperalgesia is observed.
  • the analgesic effect of morphine is demonstrated in the carrageenan-induced hyperalgesia test. From the dose of 1 mg / kg (i.p.) the threshold of pain following a mechanical stimulus applied to the paws of the rats is increased by 65% and up to
  • Example 3 Effect of the Combination of Dysport ® and morphine on hyperalgesia induced by carrageenan:

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition comprenant : au moins une neurotoxine botulique, et au moins un dérivé opiacé ou son sel. L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins une neurotoxine botulique et au moins un dérivé opiacé ou son sel comme produit de combinaison pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur ainsi que des désordres neuromusculaires.

Description

UTILISATION THÉRAPEUTIQUE SIMULTANÉE, SÉPARÉE OU ÉTALÉE DANS LE TEMPS D'AU MOINS UNE NEUROTOXINE BOTULIQUE, ET D'AU MOINS UN DÉRIVÉ OPIACÉ
La présente invention a pour objet une composition comprenant : - au moins une neurotoxine botulique, et au moins un dérivé opiacé ou son sel.
L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins une neurotoxine botulique et au moins un dérivé opiacé ou son sel comme produit de combinaison pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur ainsi que des désordres neuromusculaires. La douleur reste encore aujourd'hui une pathologie difficile à soulager ou à guérir. Or l'usage des composés actuellement disponibles qui permettent de réduire la douleur de manière satisfaisante est souvent associé à des effets secondaires indésirables (par exemple sédations, accoutumance, hyperalgésie, risque d'ulcères). II est donc devenu nécessaire de trouver un moyen pour réduire ces risques d'effets secondaires. Ceci permettrait d'améliorer le traitement de la douleur.
Aussi le problème que se propose de résoudre l'invention est de trouver un nouveau traitement de la douleur.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence que l'association de neurotoxine botulique et de morphine ou d'un analogue ou dérivé de la morphine, présente un effet synergique puissant dans le traitement de la douleur au point de pouvoir réduire considérablement les doses de toxine botulique et de morphine administrées au patient tout en conservant un effet analgésique équivalent. En effet, ces deux principes actifs administrés à des doses subactives (c'est-à-dire à des doses qui ne produisent pas par elles-mêmes d'effet thérapeutique), produisent, lorsqu'ils sont associés, un effet thérapeutique hautement significatif.
Dans ce but la présente invention propose une composition comprenant : au moins une neurotoxine botulique, et au moins un dérivé opiacé ou son sel. L'invention propose également un produit comprenant au moins une neurotoxine botulique et au moins un dérivé opiacé ou son sel comme produit de combinaison pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur et des désordres neuromusculaires.
L'invention offre des avantages déterminants, en particulier celui de réduire les doses administrées de morphine. En effet les compositions et produits selon l'invention peuvent être utilisés à des doses beaucoup plus faibles comparées aux doses habituellement administrées de morphine actuellement disponible dans le commerce. En d'autres termes, pour obtenir le même effet analgésique, on injecte une quantité inférieure de morphine et de toxine botulique. Pour les mêmes indications thérapeutiques, une réduction comprise entre 10 à 70 %, de préférence entre 25 à 50 %, des doses d'administration a pu être observée (comparaison entre unités de toxines et quantité de morphine (mg/kg) injectées pour obtenir le même effet biologique).
Un autre avantage des compositions ou produits selon l'invention est qu'ils provoquent peu d'effets secondaires, et notamment beaucoup moins d'effets secondaires que les compositions ou produits connus à ce jour de toxine botulique ou de morphine. En particulier la possibilité d'utiliser de faibles doses de compositions ou produits selon l'invention permet avantageusement de réduire les effets secondaires. Parmi les effets secondaires de la toxine botulique qui sont évités, on peut citer ceux liés à l'immunogénicité de la protéine elle-même, ainsi que la dysphagie, la ptôse ou la faiblesse musculaire générale, cette liste n'étant pas exhaustive. De même, parmi les effets secondaires principaux de la morphine qui sont évités, on peut citer la constipation, les nausées, les vomissements, la confusion, la somnolence, l'accoutumance et l'hyperalgésie.
Enfin l'invention a pour avantage de pouvoir être mise en oeuvre dans toutes industries, notamment l'industrie pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront clairement à la lecture de la description et des exemples donnés à titre purement illustratifs et non limitatifs qui vont suivre.
La présente invention a tout d'abord pour objet une composition comprenant : - au moins une neurotoxine botulique, et - au moins un dérivé opiacé ou son sel.
Par l'expression neurotoxine botulique, on entend une toxine botulique qui est soit une protéine libre (i.e. libre de toute protéine la complexant), soit un complexe protéique, ledit complexe protéique pouvant comprendre par exemple de l'hémagglutinine (protéine HA) associée à de la toxine botulique, ou soit un fragment protéique. Par l'expression toxine botulique, on entend une molécule possédant l'activité biologique de la toxine botulique, qui peut être par exemple soit une protéine, soit un polypeptide, soit un peptide, soit une protéine de fusion, soit une protéine tronquée, soit une protéine chimérique, soit une protéine mutée ou une protéine recombinante.
Par l'expression activité biologique de la toxine, on entend au sens de la présente invention soit une paralysie musculaire soit une inhibition de l'exocytose, en particulier de l'exocytose de l'acétylcholine ou d'un autre neurotransmetteur. Par protéine, polypeptide ou peptide on entend au sens de la présente invention, un polymère d'acides aminés, naturels ou non, lévogyres ou non, dextrogyres ou non.
Par protéine chimérique, on entend au sens de la présente invention une protéine obtenue après association de différents types de molécules, par exemple après association de lipides, de glycolipides, de peptides, de polypeptides, de protéines, de glycoprotéines, de carbohydrates, de polysaccharides, d'acides nucléiques, de polyéthylène glycol, etc.
La toxine botulique, en particulier la toxine botulique de type A1 (Dysport® commercialisé par Ipsen ou Botox® commercialisé par Allergan), est utilisée depuis les années 80 chez l'homme pour le traitement de maladies / désordres divers et variés.
Parmi les maladies / désordres pouvant être traités par la toxine botulique, on peut citer entre autres des désordres musculaires (par exemple le blépharospasme, la spasticité de l'adulte ou de l'enfant ou encore le torticolis), la migraine, la douleur d'origine musculaire, la douleur neuropathique, le diabète, l'hyperhydrose (ou transpiration excessive), l'hypersalivation ou même les rides.
Les applications des toxines botuliques connues à ce jour ont trait à son administration classique, intra-musculaire telle que décrite dans les traitements mentionnés. L'injection dans les muscles provoque leur paralysie transitoire, c'est à dire bloque les contractions musculaires sur une certaine période de temps. La neurotoxine botulique, pure ou quasiment pure, peut être obtenue à partir d'un complexe protéique comprenant de la toxine botulique par exemple selon la méthode décrite dans Current topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154. Une neurotoxine botulique, pure ou quasiment pure, peut être obtenue par exemple, par purification d'un milieu de fermentation ou bouillon de culture contenant une souche de Clostridium Botulinum, et enrichi par exemple en viande ou en nourriture protéinée. La composition selon l'invention comprend :
- au moins une neurotoxine botulique, et
- au moins un dérivé opiacé ou son sel.
De préférence la composition selon l'invention comprend au moins une neurotoxine botulique de type A, A1 , A2, B, C, C1 , D, E, F ou G.
La neurotoxine botulique de type A1 correspond en fait à la toxine botulique classique qui est communément appelée toxine botulique de type A, sans distinction du sous-type. La neurotoxine botulique de type A1 est commercialisée sous le nom de DYSPORT® ou RELOXI N® ou BOTOX®. Selon l'invention, la neurotoxine botulique de type A1 peut correspondre soit à un complexe de toxine botulique A1 et d'hémagglutinine, soit à la toxine botulique de type A1 libre de toutes protéines complexantes. La toxine botulique de type A2 a d'abord été isolée à partir de cas d'enfants atteints de botulisme vers 1990 (Sakaguchi et al., Int. J. Food Microbiol. (1990), 11, 231-242). Cette toxine est immunologiquement et biochimiquement différente de la toxine botulique de type A1. La toxine botulique de type A2 peut être isolée à partir des souches suivantes : Kyoto-
F, Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012 ou NCTC9837 (Cordoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al., abstract presented at 40th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 2003). De préférence la composition selon l'invention comprend la toxine botulique de type
A1.
Selon une variante la composition selon l'invention comprend la toxine botulique de type A2 isolée à partir de la souche Clostridium botulinum référencée et accessible sous le numéro NCTC9837, auprès de la National Collection of Type Cultures - Central Public Health Laboratory - London - UK. La souche NCTC9837 est parfois appelée souche Mauritius 1955.
La toxine botulique de type A2 diffère de la toxine A1 par entre autre, sa séquence en acides aminés, son poids moléculaire, ses caractéristiques immunologiques et génétiques (Kubota et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224 (3), 843-848). La composition selon l'invention comprend au moins un dérivé opiacé ou son sel.
Par l'expression « dérivé opiacé ou son sel », on entend au sens de la présente invention, les substances communément appelées « opiacées », et en particulier les analogues ou dérivés de la morphine. En effet la morphine, aujourd'hui bien connue pour ses effets anti-douleur, a quant à elle été isolée au tout début du XIXe siècle par un pharmacien allemand, Friedrich Sertϋrner, à partir de l'opium dont elle est le constituant principal.
Selon une variante, la composition selon l'invention comprend au moins un dérivé opiacé ou son sel choisi parmi les analogues ou dérivés de la morphine, le fentanyl, l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone ou le sulfate de morphine enrobé.
Par sel, on entend un sel pharmaceutiquement acceptable et notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que Phydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. La présente composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un polysaccharide ou un mélange de plusieurs polysaccharides.
Par polysaccharide, on entend au sens de la présente invention, un polymère comprenant au moins 2 monomères, les monomères étant des saccharides. Cette définition inclut les disaccharides. Dans le cadre de l'invention, les polysaccharides peuvent être ioniques et/ou non ioniques.
De préférence, la composition comprend au moins un polysaccharide comprenant majoritairement des unités de glucose. Le terme majoritairement signifiant, que le glucose est majoritaire en nombre d'unités de monomère. Comme exemple de polysaccharides convenant selon l'invention, on peut citer l'amidon, les dérivés d'amidon, l'hydroxyethyle amidon en particulier le 2-hydroxy-ethyl amidon.
Les polysaccharides convenant selon la présente invention peuvent être substitués, en particulier peuvent être substitués par des radicaux alkyle, alcoxy, ou encore par des radicaux alkyle eux-mêmes substitués par des fonctions alcools.
Selon une variante de l'invention, la quantité de polysaccharide comprise dans la composition selon l'invention est d'au moins 1 μg de polysaccharide pour 1 unité de toxine botulique. Selon le choix du polysaccharide, il est possible d'utiliser au moins 0,5 μg de polysaccharide pour 1 unité de toxine botulique. La présente composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs.
Par agent tensio-actif, on entend au sens de l'invention un agent émulsifiant ou un agent solubilisant.
Dans le cadre de l'invention les tensio-actifs mis en œuvre peuvent être choisis parmi les tensio-actifs cationiques, anioniques ou non-ioniques.
De préférence la composition selon l'invention comprend au moins un tensio-actif choisi parmi les tensio-actifs non-ioniques du groupe des polysorbates.
Parmi le groupe des polysorbates, on peut citer le polysorbate 20, le polysorbate 21 , le polysorbate 40, le polysorbate 60, le polysorbate 61 , le polysorbate 65, le polysorbate 80, le polysorbate 81, le polysorbate 85, le polysorbate 120, le polysorbate 80 acétate.
Le tensio-actif préféré selon une variante de la composition selon l'invention est le polysorbate 80. La présente invention a également pour objet la composition décrite ci-dessus pour son utilisation comme médicament.
La composition selon l'invention peut être sous forme solide, par exemple des poudres, des lyophilisats, des granules, des comprimés ou des liposomes. La composition selon l'invention sous forme solide peut être conservée par exemple à des températures inférieures à 4°C, ou inférieures à 00C sans que son activité biologique soit altérée.
La composition selon l'invention peut se présenter sous forme d'une dispersion aqueuse, de particules de neurotoxine botulique dans un réseau gélifié.
La composition selon l'invention peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions ou des suspensions.
L'administration de la composition selon l'invention se fera de préférence par injection comme par exemple par injection intramusculaire ou sous-cutanée.
Dans le cas des injections, la composition selon l'invention pourra être associée à un agent facilitant l'injection encore appelé véhicule d'injection ou vecteur d'injection. Selon un mode de réalisation des compositions selon l'invention, le ratio des fractions d'unité de neurotoxine botulique sur la quantité de dérivé opiacé ou son sel [unités BT / mg dérivé opiacé] peut être compris entre 0,1 / 1000 et 1000 / 0,1 , de préférence entre 80 / 200 et 200 / 80, encore plus préférentiellement entre 10 / 333 et 333 / 10, avantageusement entre 0,3 / 10 et 10 / 0,3. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la douleur, en particulier les douleurs liées à un cancer, les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer, les douleurs neuropathiques, les douleurs liées à des radiculopathies, à des neuropathies diabétiques ou liées au SIDA ou consécutives au SIDA ou aux agents anti-cancéreux, les douleurs inflammatoires, l'adiposis dolorosa, les douleurs liées aux brûlures, la migraine, les douleurs pré- et post-opératoires, les douleurs inflammatoires chroniques, la sciatique, les neuralgies post herpétiques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe et les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques (multiple), ou les douleurs physiques : traumatismes, ou les douleurs liées à une intoxication.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les défauts cosmétiques, les désordres musculaires, les désordres neuromusculaires, les désordres neurologiques, les désordres orthopédiques, les désordres ophtalmologiques, les désordres psychologiques, les pathologies articulaires, les désordres endocriniens ou les désordres urologiques. La présente invention a encore pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir le torticolis, le torticolis spasmodique, les troubles locaux de la spasticité des membres supérieurs et/ou inférieurs, la douleur, la douleur musculaire, la douleur due aux spasmes musculaires, la douleur myofaciale, les douleurs post-opératoires, les spasmes musculaires, le spasme hémifacial, le blépharospame, le strabisme, l'asymétrie faciale, la dystonie musculaire, la paralysie cérébrale, les céphalées, la migraine, la fibromyalgie, la myalgie, les états dépressifs, l'hyperhydrose, la bromhydrose, la coxarthrose, l'arthrose de la hanche, l'épicondylite du coude, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, les dyskinésies, l'achalasie, les dysfonctionnements des sphincters de Oddi, la pancréatite, la goutte, les fissures anales, la constipation, l'anismus, les spasmes de la valve pylorique, la vessie spastique, les spasmes de la vessie, l'incontinence urinaire, la rétention d'urine, l'hyperplasie prostatique, l'endométriose, le psoriasis, la rhinite, la rhinite allergique, l'obésité, l'hyperlacrimation, les fractures osseuses, les déchirures des tendons ou la pathologie de la coiffe des muscles rotateurs de l'épaule.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un produit cosmétique.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention, décrite ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les lignes de froncement du visage, les rides du visage, les rides de la peau, les rides du contour de l'œil, les rides de la glabelle, les sillons intersourcilliers, la calvitie, l'acné, la transpiration excessive ou la perte des cheveux.
De préférence la composition selon l'invention sera utilisée pour obtenir un médicament destiné à traiter ou prévenir la douleur. Par « douleur » au sens de la présente invention, il faut entendre « toute expérience désagréable émotionnelle et sensorielle associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel ou décrite par le patient en de tels termes ».
Parmi les douleurs pouvant être traitées par une composition ou un produit selon l'invention, on pourra citer notamment : *> les douleurs liées à un cancer (particulièrement préférées dans la mesure où la neurotoxine botulique est également un agent anti-cancéreux) ;
*> les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer telles que les douleurs liées à des maladies virales ou rétrovirales (par exemple les douleurs liées au Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis (SIDA) ou les douleurs liées au zona) ou les douleurs liées à des neuropathies diabétiques ; *> les douleurs neuropathiques telles que la névralgie du trijumeau, les névralgies glosso-pharyngiennes, les douleurs liées à des radiculopathies et les douleurs liées à des neuropathies secondaires à des infiltrations métastasiques ;
*> l'adiposis dolorosa ; *> les douleurs liées aux brûlures ;
*> la douleur due à une migraine ;
*> les douleurs pré- et post-opératoires ;
<* les douleurs chroniques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe (« Complex Régional Pain Syndrome » en anglais) ; »> les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques.
La présente invention a également pour objet en tant que médicament, la composition selon l'invention décrite ci-dessus.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant la composition selon l'invention décrite ci-dessus.
La dose de la composition selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
La quantité thérapeutiquement efficace qu'il convient d'injecter varie également selon le nombre de muscles à traiter, ainsi que selon la masse de ces muscles.
De préférence les doses injectées de neurotoxines botuliques, comprises dans la composition selon l'invention, seront comprises entre 0,1 et 1000 Unités de toxine botulique, plus préférentiellement de 1 à 500 Unités de toxine botulique, encore plus préférentiellement de 5 à 100 Unités de toxine botulique, et ceci quel que soit le type de toxine botulique ou quelle que soit sa provenance.
De préférence les doses injectées de morphine seront comprises entre 0,001 et 0,3 mg par kg /jour.
L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins une neurotoxine botulique et au moins un dérivé opiacé ou son sel comme produit de combinaison pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur, des défauts cosmétiques, des désordres musculaires, des désordres neuromusculaires, des désordres neurologiques, des désordres orthopédiques, des désordres ophtalmologiques, des désordres psychologiques, des pathologies articulaires, des désordres endocriniens ou des désordres urologiques.
Par utilisation thérapeutique simultanée, au sens de la présente invention, on entend dans la présente demande une administration d'au moins 2 principes actifs par la même voie et au même moment ou sensiblement au même moment.
Par utilisation séparée, au sens de la présente invention, on entend notamment une administration d'au moins 2 principes actifs au même moment ou sensiblement au même moment par des voies différentes. Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend une administration d'au moins 2 principes actifs à des moments différents, la voie d'aministration étant identique ou différente. Plus particulièrement, on entend un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration de l'un des principes actifs est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence. On peut ainsi administrer l'un des principes actifs pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre ou les autres principes actifs. Il n'y a pas de traitement simultané dans ce cas. On peut aussi envisager une administration alternée de chaque principe actif pendant plusieurs semaines.
De préférence, le produit selon l'invention sera utilisé dans le traitement ou la prévention de la douleur, en particulier les douleurs liées à un cancer, les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer, les douleurs neuropathiques, les douleurs liées à des radiculopathies, à des neuropathies diabétiques ou liées au SIDA ou consécutives au SIDA ou aux agents anti-cancéreux, les douleurs inflammatoires, l'adiposis dolorosa, les douleurs liées aux brûlures, la migraine, les douleurs pré- et postopératoires, les douleurs inflammatoires chroniques, la sciatique, les neuralgies post herpétiques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe et les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques (multiple), ou les douleurs physiques : traumatismes, amputations, ou les douleurs liées à une intoxication.
De préférence le produit selon l'invention sera utilisé dans le traitement ou la prévention des troubles choisis parmi le torticolis, le torticolis spasmodique, les troubles locaux de la spasticité des membres supérieurs et/ou inférieurs, la douleur, la douleur musculaire, la douleur due aux spasmes musculaires, la douleur myofaciale, les douleurs post-opératoires, les spasmes musculaires, le spasme hémifacial, le blépharospame, le strabisme, l'asymétrie faciale, la dystonie musculaire, la paralysie cérébrale, les céphalées, la migraine, la fibromyalgie, la myalgie, les états dépressifs, l'hyperhydrose, la bromhydrose, la coxarthrose, l'arthrose de la hanche, l'épicondylite du coude, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, les dyskinésies, l'achalasie, les dysfonctionnements des sphincters de Oddi, la pancréatite, la goutte, les fissures anales, la constipation, l'anismus, les spasmes de la valve pylorique, la vessie spastique, les spasmes de la vessie, l'incontinence urinaire, la rétention d'urine, l'hyperplasie prostatique, l'endométriose, le psoriasis, la rhinite, la rhinite allergique, l'obésité, l'hyperlacrimation, les fractures osseuses, les déchirures des tendons ou la pathologie de la coiffe des muscles rotateurs de l'épaule.
De préférence le produit selon l'invention sera utilisé dans le traitement ou la prévention des troubles des lignes de froncement du visage, des rides du visage, des rides de la peau, des rides du contour de l'œil, des rides de la glabelle, des sillons intersourcilliers, de la calvitie, de l'acné, de la transpiration excessive ou de la perte des cheveux.
Encore plus préférentiellement, le produit selon l'invention sera utilisé dans le traitement ou la prévention de la douleur, telle que définie ci-dessus.
De préférence la neurotoxine botulique mise en oeuvre dans le produit selon l'invention peut comprendre au moins une neurotoxine botulique de type A, A1 , A2, B, C, C1 , D1 E, F ou G.
De préférence le dérivé opiacé ou son sel mis en œuvre dans le produit selon l'invention est choisi parmi les analogues ou dérivés de la morphine, le fentanyl, l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone ou le sulfate de morphine enrobé.
Selon une variante de l'invention, le produit selon l'invention comprend au moins une neurotoxine botulique de type A, A1 , A2, B, C, C1 , D, E, F ou G, et au moins un dérivé opiacé ou son sel choisi parmi les analogues ou dérivés de la morphine, le fentanyl, l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone ou le sulfate de morphine enrobé. D'une manière générale, ce qui a été écrit plus haut concernant la neurotoxine botulique comprise dans la composition selon l'invention est valable pour la neurotoxine botulique comprise dans le produit selon l'invention.
Ce qui a été écrit plus haut concernant le dérivé opiacé ou son sel compris dans la composition selon l'invention est valable pour le dérivé opiacé ou son sel compris dans le produit selon l'invention.
Le produit selon l'invention, et en particulier la neurotoxine botulique, peut en outre comprendre au moins un polysaccharide ou un mélange de plusieurs polysaccharides tel que décrit plus haut, au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs tel que décrit plus haut.
Le produit selon l'invention peut se présenter entre autre sous forme d'un solide, d'un liquide ou d'une dispersion aqueuse, tel que décrit plus haut. La voie d'administration du produit selon l'invention peut être par injection comme par exemple par injection intramusculaire ou sous-cutanée pour la neurotoxine botulique.
La voie d'administration du produit selon l'invention peut être par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée etc. pour le dérivé opiacé ou son sel. La voie d'administration du produit selon l'invention est de préférence par injection intramusculaire pour la neurotoxine botulique et de préférence par voie orale pour le dérivé opiacé ou son sel.
Dans le cas des injections, le produit selon l'invention pourra être associé à un agent facilitant l'injection encore appelé véhicule d'injection ou vecteur d'injection.
Selon un mode de réalisation des compositions selon l'invention, le ratio des fractions d'unité de neurotoxine botulique sur la quantité de dérivé opiacé ou son sel [unités BT / mg dérivé opiacé] peut être compris entre 0,1 / 1000 et 1000 / 0,1 , de préférence entre 80 / 200 et 200 / 80, encore plus préférentiellement entre 10 / 333 et 333 / 10, avantageusement entre 0,3 / 10 et 10 / 0,3.
La figure 1 présente l'effet de la toxine botulique de type A suite à l'injection par voie sous-plantaire dans le modèle d'hyperalgésie inflammatoire induite par la carragénine.
La figure 2 présente l'effet suite à l'injection par voie intra-péritonéale de morphine dans Ie modèle d'hyperalgésie inflammatoire induite par la carragénine.
La figure 3 présente l'effet suite aux injections étalées dans le temps de toxine botulique de type A par voie sous-plantaire et de morphine par voie intra-péritonéale dans le modèle d'hyperalgésie inflammatoire induite par la carragénine.
La figure 4 présente le protocole d'injection. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
EXEMPLES
La quantification des neurotoxines botuliques utilisées selon l'invention a été réalisée par la mesure d'une dose létale DL50. Par DL50 on entend au sens de la présente invention la dose létale ou encore dose semi létale d'une substance donnée. Il s'agit de la dose (ou quantité) qui conduit à la mort de 50% des animaux testés d'un groupe. Une unité de toxine (U) correspond à la DL50 chez la souris par voie intra péritonéale.
Etude pharmacologique des produits de l'invention
L'activité des compositions de l'invention a été évaluée in vivo sur un modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat.
Des rats mâles Sprague Dawley (Charles River) de 190 à 210 g le jour de l'expérience sont laissés en stabulation 5 à 8 jours dans les conditions d'animalerie et sont mis à jeun sur grilles 18 h avant et pendant l'expérience. Les groupes sont constitués d'au moins 8 animaux. La toxine botulique (Dysport) ou son véhicule est administré, 3 jours avant l'expérience d'hyperalgésie à la carragénine, par voie sous-plantaire (s. p., 20μl/patte) dans les deux pattes arrières du rat. La morphine (X sur la figure 4) ou son véhicule est administré, le jour de l'expérience, par voie intrapéritonéale (Lp., 2 ml/kg), 2 h 30 après l'injection de carragénine. La carragénine 2% a été injectée par voie sous- plantaire dans la patte arrière droite des rats. Le seuil de la douleur (ou seuil nociceptif) a été évalué en mesurant le retrait de la patte du rat suscité par un stimulus mécanique dont la pression est croissante (pression initiale de 210 g/mm2) appliqué à l'aide d'un analgésie-mètre (test de Randall-Selitto). Les mesures ont été faites avant l'injection de toxine botulique (test initial à JO) et juste avant l'injection de carragénine (J3 ou t = -
2 h 30) et 30 min (ou 3h après la carragénine), 1 h, 2h30 et 4h après l'injection de la morphine ou de son véhicule (effectuée à t = 0).
Dans l'expérience avec la toxine seule, le protocole expérimental est identique à celui cité ci-dessus sans l'injection de morphine ou de son véhicule, l'expérience d'hyperalgésie à la carragénine s'effectue à J3 et la première mesure d'activité au même temps de 3h après la carragénine (soit 2h30 +30 min). Dans l'expérience avec la morphine seule, le protocole expérimental est identique à celui cité ci-dessus sans l'injection de toxine botulique ou de son véhicule à JO, les mesures des effets analgésiques s'effectuent juste avant l'injection de carragénine ( t = -
2 h 30) et 30 min (ou 3h après la carragénine), et 2h30 après l'injection de la morphine ou de son véhicule (effectuée à t = 0).
L'efficacité des produits est évaluée par leur capacité à réduire de manière significative l'hyperalgésie induite par la carragénine. Cette efficacité sera statistiquement déterminée par un Student's test et Satterthwaite's test (deux voies).
Le protocole expérimental se situe à la figure 4.
Exemple 1 : Effet de la toxine botulique (Dysport®) sur l'hyperalgésie induite par la carragénine :
Les résultats obtenus en utilisant le Dysport® dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat décrit ci-dessus sont reportés dans la Figure 1.
L'effet analgésique du Dysport® est démontré dans le test d'hyperalgésie induite par la carragénine. A la dose de 15 U/kg (s. p.) et au 3eme jour, le seuil de douleur suite à un stimulus mécanique appliqué sur les pattes des rats, est augmenté de 46% alors qu'à la dose de 10 U/kg aucune protection statistiquement significative de l'hyperalgésie à la carragénine n'est observée.
Exemple 2 : Effet de la morphine sur l'hyperalgésie induite par la carragénine :
Les résultats obtenus en utilisant de la morphine dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat décrit ci-dessus sont reportés dans la Figure 2.
L'effet analgésique de la morphine est démontré dans le test d'hyperalgésie induite par la carragénine. A partir de la dose de 1 mg/kg (i.p.) le seuil de douleur suite à un stimulus mécanique appliqué sur les pattes des rats, est augmenté de 65% et jusqu'à
97% pour la dose de 3 mg/kg alors que la dose de 0.3mg/kg n'induit pas de protection statistiquement significative de l'hyperalgésie à la carragénine. Exemple 3 : Effet de l'association de Dysport® et de morphine sur Phyperalgésie induite par la carragénine :
Les résultats obtenus en utilisant une association de Dysport® et de morphine dans le modèle d'hyperalgésie induite par la carragénine sur la patte de rat qui est décrit ci- dessus, sont reportés dans la figure 3. Le protocole d'administration est indiqué à la figure 4, le terme « X » correspond à l'injection de la morphine ou de son véhicule.
Un effet analgésique est observé avec la combinaison de doses non actives de Dysport (10U/kg s. p.) et de morphine (0.3mg/kg i.p.) (autrement dit, on observe un effet synergique). En comparant avec les résultats des exemples 1 et 2, on constate donc que l'administration de Dysport® et de morphine a un effet analgésique synergique lorsqu'ils sont associés. En effet, l'utilisation de Dysport® permet de réduire d'au moins un facteur 2 les doses de morphine nécessaires pour obtenir un effet équivalent. De la même façon, l'utilisation de morphine permet de réduire d'au moins un facteur supérieur à 1,5 les doses de Dysport nécessaires pour obtenir un effet équivalent.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant :
- au moins une neurotoxine botulique, et
- au moins un dérivé opiacé ou son sel.
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une neurotoxine botulique de type A, A1 , A2, B, C, C1 , D, E, F ou G.
3. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé opiacé ou son sel choisi parmi les analogues ou dérivés de la morphine, le fentanyl, l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone ou le sulfate de morphine enrobé.
4. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polysaccharide ou un mélange de plusieurs polysaccharides.
5. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un polysaccharide qui est le 2-hydroxy-ethyl amidon.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensio-actif ou un mélange de plusieurs tensio-actifs, choisi parmi les tensio-actifs cationiques, anioniques ou non-ioniques.
7. Composition selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un tensio-actif choisi parmi les tensio-actifs non-ioniques du groupe des polysorbates.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour utilisation comme médicament.
9. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir la douleur, en particulier les douleurs liées à un cancer, les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer, les douleurs neuropathiques, les douleurs liées à des radiculopathies, à des neuropathies diabétiques ou liées au SIDA ou consécutives au SIDA ou aux agents anti-cancéreux, les douleurs inflammatoires, l'adiposis dolorosa, les douleurs liées aux brûlures, la migraine, les douleurs pré- et post-opératoires, les douleurs inflammatoires chroniques, la sciatique, les neuralgies post herpétiques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe et les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques (multiple), ou les douleurs physiques : traumatismes, amputations, ou les douleurs liées à une intoxication.
10. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les défauts cosmétiques, les désordres musculaires, les désordres neuromusculaires, les désordres neurologiques, les désordres orthopédiques, les désordres ophtalmologiques, les désordres psychologiques, les pathologies articulaires, les désordres endocriniens ou les désordres urologiques.
11. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir le torticolis, le torticolis spasmodique, les troubles locaux de la spasticité des membres supérieurs et/ou inférieurs, la douleur, la douleur musculaire, la douleur due aux spasmes musculaires, la douleur myofaciale, les douleurs post-opératoires, les spasmes musculaires, le spasme hémifacial, le blépharospame, le strabisme, l'asymétrie faciale, la dystonie musculaire, la paralysie cérébrale, les céphalées, la migraine, la fibromyalgie, la myalgie, les états dépressifs, l'hyperhydrose, la bromhydrose, la coxarthrose, l'arthrose de la hanche, l'épicondylite du coude, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, les dyskinésies, Pachalasie, les dysfonctionnements des sphincters de Oddi, la pancréatite, la goutte, les fissures anales, la constipation, l'anismus, les spasmes de la valve pylorique, la vessie spastique, les spasmes de la vessie, l'incontinence urinaire, la rétention d'urine, l'hyperplasie prostatique, l'endométriose, le psoriasis, la rhinite, la rhinite allergique, l'obésité, l'hyperlacrimation, les fractures osseuses, les déchirures des tendons ou la pathologie de la coiffe des muscles rotateurs de l'épaule.
12. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les lignes de froncement du visage, les rides du visage, les rides de la peau, les rides du contour de l'œil, les rides de la glabelle, les sillons intersourcilliers, la calvitie, l'acné, la transpiration excessive ou la perte des cheveux.
13. Produit comprenant au moins une neurotoxine botulique et au moins un dérivé opiacé ou son sel comme produit de combinaison pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement ou la prévention de la douleur, des défauts cosmétiques, des désordres musculaires, des désordres neuromusculaires, des désordres neurologiques, des désordres orthopédiques, des désordres ophtalmologiques, des désordres psychologiques, des pathologies articulaires, des désordres endocriniens ou des désordres urologiques, ladite neurotoxine botulique et ledit dérivé opiacé étant administrés à des doses subactives.
14. Produit selon la revendication 13 comprenant au moins une neurotoxine botulique de type A, A1 , A2, B, C, C1 , D, E, F ou G, et au moins un dérivé opiacé ou son sel choisi parmi les analogues ou dérivés de la morphine, le fentanyl, l'alfentanil, la codéine, la dihydrocodéine, l'hydrocodone, l'oxycodone, l'hydromorphone, la péthidine, le rémifentanyl, le sufentanil, le dextropropoxyphène, le tramadol, la buprénorphine, la nalbuphine, le sulfate de morphine, le chlorhydrate d'hydromorphone ou le sulfate de morphine enrobé.
15. Produit selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce qu'il est utilisé dans le traitement ou la prévention de la douleur, en particulier les douleurs liées à un cancer, les douleurs liées à des maladies chroniques autres qu'un cancer, les douleurs neuropathiques, les douleurs liées à des radiculopathies, à des neuropathies diabétiques ou liées au SIDA ou consécutives au SIDA ou aux agents anti-cancéreux, les douleurs inflammatoires, l'adiposis dolorosa, les douleurs liées aux brûlures, la migraine, les douleurs pré- et post-opératoires, les douleurs inflammatoires chroniques, la sciatique, les neuralgies post herpétiques, la fibromyalgie, l'algoneurodystrophie ou syndrome douloureux régional complexe et les douleurs centrales consécutives aux accidents cérébraux vasculaires, aux lésions thalamiques ou à la sclérose en plaques (multiple), ou les douleurs physiques : traumatismes, amputations, ou les douleurs liées à une intoxication.
16. Produit selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce qu'il est utilisé dans le traitement ou la prévention des troubles choisis parmi le torticolis, le torticolis spasmodique, les troubles locaux de la spasticité des membres supérieurs et/ou inférieurs, la douleur, la douleur musculaire, la douleur due aux spasmes musculaires, la douleur myofaciale, les douleurs post-opératoires, les spasmes musculaires, le spasme hémifacial, le blépharospame, le strabisme, l'asymétrie faciale, la dystonie musculaire, la paralysie cérébrale, les céphalées, la migraine, la fibromyalgie, la myalgie, les états dépressifs, l'hyperhydrose, la bromhydrose, la coxarthrose, l'arthrose de la hanche, l'épicondylite du coude, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, les dyskinésies, l'achalasie, les dysfonctionnements des sphincters de Oddi, la pancréatite, la goutte, les fissures anales, la constipation, l'anismus, les spasmes de la valve pylorique, la vessie spastique, les spasmes de la vessie, l'incontinence urinaire, la rétention d'urine, l'hyperplasie prostatique, l'endométriose, le psoriasis, la rhinite, la rhinite allergique, l'obésité, l'hyperlacrimation, les fractures osseuses, les déchirures des tendons ou la pathologie de la coiffe des muscles rotateurs de l'épaule.
17. Produit selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce qu'il est utilisé dans le traitement ou la prévention des lignes de froncement du visage, des rides du visage, des rides de la peau, des rides du contour de l'œil, des rides de la glabelle, des sillons intersourcilliers, de la calvitie, de l'acné, de la transpiration excessive ou de la perte des cheveux.
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2930447A1 (fr) * 2008-04-25 2009-10-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique
JP2011528678A (ja) * 2008-07-24 2011-11-24 ベーセーエネ ペプティデス，エセ．ア． 疼痛および／または炎症治療のための組成物
US8273359B2 (en) 2006-10-27 2012-09-25 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin in the treatment of pain induced by at least one anti-neoplastic agent
US8921322B2 (en) 2006-12-22 2014-12-30 Ipsen Pharma S.A.S. Use of at least one botulinum neurotoxin for treating the pain induced by therapeutic treatments for the AIDS virus
US9080220B2 (en) 2006-06-16 2015-07-14 Ipsen Pharma S.A.S. Simultaneous, separate or sequential therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin and of at least one opiate derivative
WO2016154534A1 (fr) 2015-03-26 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Neurotoxine botulique ingéniérisée
WO2017203038A1 (fr) 2016-05-27 2017-11-30 Ipsen Biopharm Limited Formulation liquide de neurotoxine stabilisée à l'aide de tryptophane ou de tyrosine
WO2018039506A1 (fr) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Neurotoxine botulique manipulée
US10190110B2 (en) 2012-05-30 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
MX370929B (es) 2012-10-28 2020-01-08 Revance Therapeutics Inc Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento seguro de la rinitis.
US20160375112A1 (en) * 2013-07-03 2016-12-29 Toxcure, LLC Reducing Adverse Side Effects of a Compound by a Neurotoxin
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
JP2017526715A (ja) * 2014-09-12 2017-09-14 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 変形性関節症の痛みの治療方法
CA3068292A1 (fr) * 2017-06-26 2019-01-03 Bonti, Inc. Formulations de neurotoxine clostridiale et utilisation
KR102088104B1 (ko) * 2018-06-29 2020-03-11 호서대학교 산학협력단 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물
EP3860640A1 (fr) 2018-10-02 2021-08-11 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Nouvelles utilisations de neurotoxine botulique pour le traitement d'un lipoedème

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006005912A2 (fr) 2004-07-12 2006-01-19 Ipsen Limited Utilisation thérapeutique de la toxine botulique

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457916A (en) * 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
DE69428813T2 (de) 1993-12-28 2002-04-04 Allergan Sales Inc Verwendung von Botulinustoxin zur Behandlung von Spannungs-Kopfschmerz
US6136551A (en) * 1995-04-24 2000-10-24 Allergan, Inc. Assay for detecting the presence of botulinum toxin neutralizing antibodies in a patient serum sample
US6113915A (en) 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
US6139845A (en) * 1999-12-07 2000-10-31 Allergan Sales, Inc. Method for treating cancer with a neurotoxin
AU4904101A (en) 1999-12-08 2001-07-09 Fluoro Probe, Inc. Method for relieving pain associated with an internal disease site
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
DK1398038T4 (da) 2000-02-08 2011-03-28 Allergan Inc Lægemidler med botulinustoxin
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6464986B1 (en) 2000-04-14 2002-10-15 Allegan Sales, Inc. Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin
US20020192239A1 (en) * 2001-01-09 2002-12-19 Borodic Gary E. Use of botulinum toxin for the treatment of chronic facial pain
KR20030018827A (ko) 2001-08-31 2003-03-06 서구일 Ａ형 보툴리눔 독소를 유효성분으로 포함하는 신경차단제,및 이를 이용한 교감신경절 차단의 적응질환 치료제
US7022329B2 (en) * 2002-02-25 2006-04-04 Allergan, Inc. Method for treating neurogenic inflammation pain with botulinum toxin and substance P components
US20040009180A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US20050152905A1 (en) * 2002-08-22 2005-07-14 Omoigui Osemwota S. Method of biochemical treatment of persistent pain
WO2004075832A2 (fr) 2003-02-27 2004-09-10 Lucas John M Methodes et compositions de traitement de douleurs chroniques au moyen de la dhea et de derives de celle-ci
WO2004084839A2 (fr) * 2003-03-24 2004-10-07 Cady Roger K Methode et article pour le traitement de troubles associes a des neurones sensoriels par une application transdermique de toxine botulinique
US7270287B2 (en) * 2004-01-06 2007-09-18 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatment for kinesia
US20050191321A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
GB2416122A (en) 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
GB2416692A (en) 2004-08-04 2006-02-08 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
GB2419526A (en) * 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
US20060240043A1 (en) * 2004-10-08 2006-10-26 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating migraine pain
PE20060723A1 (es) 2004-11-04 2006-08-29 Toray Industries Derivados de morfina como agentes analgesicos
US20090232849A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-17 Universite Catholique De Louvain Methods and compositions for the treatment of cancer
US20090214466A1 (en) * 2005-05-09 2009-08-27 Levin Bruce H Methods of Alleviating Disorders and Their Associated Pain
KR100726441B1 (ko) 2005-11-22 2007-06-11 삼성전자주식회사 현상장치 및 이를 이용한 화상형성장치
FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2011-02-25 Scras Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace
FR2907680B1 (fr) * 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
FR2910327B1 (fr) * 2006-12-22 2013-04-26 Scras Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter la douleur induite par les traitements therapeutiques du virus du sida.
FR2930447B1 (fr) * 2008-04-25 2010-07-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006005912A2 (fr) 2004-07-12 2006-01-19 Ipsen Limited Utilisation thérapeutique de la toxine botulique

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Salt selection for basic drugs", INT. J. PHARM., vol. 33, 1986, pages 201 - 217
ANNE HILL, JOURNAL OF PAIN AND SYMPTOM MANAGEMENT, vol. 17, no. 2, 1999, pages 125 - 142
CORDOBA ET AL., SYSTEM. APPL. MICROBIOL., vol. 18, 1995, pages 13 - 22
CURRENT TOPICS IN MICROBIOLOGY AND LMMUNOLOGY, vol. 195, 1995, pages 151 - 154
FRANCIOSA ET AL., INTERAGENCY BOTULISM RESEARCH COORDINATING COMMITTEE (IBRCC) MEETING, November 2003 (2003-11-01)
KERN ET AL., NERVENARTZ, vol. 75, no. 4, 2004, pages 336 - 340
KIDD; URBAN, BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA, vol. 87, no. 1, 2001, pages 3 - 11
KUBOTA ET AL., BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 224, no. 3, 1996, pages 843 - 848
SAKAGUCHI ET AL., INT. J. FOOD MICROBIOL., vol. 11, 1990, pages 231 - 242

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9080220B2 (en) 2006-06-16 2015-07-14 Ipsen Pharma S.A.S. Simultaneous, separate or sequential therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin and of at least one opiate derivative
US8273359B2 (en) 2006-10-27 2012-09-25 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin in the treatment of pain induced by at least one anti-neoplastic agent
US8921322B2 (en) 2006-12-22 2014-12-30 Ipsen Pharma S.A.S. Use of at least one botulinum neurotoxin for treating the pain induced by therapeutic treatments for the AIDS virus
WO2009130600A3 (fr) * 2008-04-25 2009-12-17 Ipsen Pharma S.A.S. Utilisation thérapeutique d'au moins une neurotoxine botulinique dans le traitement de la douleur associée à une neuropathie diabétique
US8784841B2 (en) 2008-04-25 2014-07-22 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin in the treatment of pain associated with diabetic neuropathy
US9259458B2 (en) 2008-04-25 2016-02-16 Ipsen Pharma S.A.S. Therapeutic use of at least one botulinum neurotoxin in the treatment of pain associated with diabetic neuropathy
FR2930447A1 (fr) * 2008-04-25 2009-10-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique
JP2011528678A (ja) * 2008-07-24 2011-11-24 ベーセーエネ ペプティデス，エセ．ア． 疼痛および／または炎症治療のための組成物
US10190110B2 (en) 2012-05-30 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
US10844362B2 (en) 2012-05-30 2020-11-24 President And Fellows Of Harvard Engineered botulinum neurotoxin
US11268080B2 (en) 2015-03-26 2022-03-08 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
WO2016154534A1 (fr) 2015-03-26 2016-09-29 President And Fellows Of Harvard College Neurotoxine botulique ingéniérisée
EP3981783A1 (fr) 2015-03-26 2022-04-13 President And Fellows Of Harvard College Neurotoxine botulique ingéniérisée
US12577550B2 (en) 2015-03-26 2026-03-17 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
EP3679946A1 (fr) 2016-05-27 2020-07-15 Ipsen Biopharm Limited Formulation liquide de neurotoxine stabilisee a l'aide de tryptophane ou de tyrosine
WO2017203038A1 (fr) 2016-05-27 2017-11-30 Ipsen Biopharm Limited Formulation liquide de neurotoxine stabilisée à l'aide de tryptophane ou de tyrosine
EP4026532A1 (fr) 2016-05-27 2022-07-13 Ipsen Biopharm Limited Formulation de neurotoxine stabilisée par le tryptophane ou la tyrosine
US12285468B2 (en) 2016-05-27 2025-04-29 Ipsen Biopharm Limited Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine
WO2018039506A1 (fr) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Neurotoxine botulique manipulée
US11117935B2 (en) 2016-08-24 2021-09-14 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin

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