WO2008044656A1

WO2008044656A1 - Dérivé d'imidazolidinone

Info

Publication number: WO2008044656A1
Application number: PCT/JP2007/069616
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Fukushima; Ryo Suzuki; Ayako Mikami; Hiroaki Tanaka
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2009-04-06

Description

明細書

イミダゾリジノン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、 11 β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ 1 (11 /3 -HSD1) 阻害剤として有用なイミダゾリジノン誘導体に関する。

背景技術

[0002] 11 β -HSD1はコルチゾン（不活性型ダルココルチコイド）からコルチゾール（ダルココルチコイド)へ変換する酵素であり、主に肝臓、内臓脂肪などで発現している。 11 β -HSD1は局所的な作用を担っており、細胞内のコルチゾール濃度を各臓器で増幅するファクタ一として機能していると考えられている。肝臓では糖新生を担い、内臓脂肪の蓄積に関係しており、本酵素の活性を阻害することで肝臓においては糖新生の抑制による血糖降下作用、内臓脂肪においては脂肪蓄積の抑制という効果が期待される。従って、 11 β -HSD1阻害物質は、肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高血圧及びメタボリックシンドロームに対して有効性が期待できる (特許文献 1参照)。

この他にも 11 /3 -HSD1を阻害することにより、局所のダルココルチコイド濃度の上昇を抑制することができ、病態の改善が期待される疾患として、神経変性疾患、認知障害、痴呆、うつ病等の精神疾患、骨粗鬆症、緑内障を含む眼内圧の不全による病態（特許文献 1参照）、動脈硬化症、心血管病変、脳梗塞、末梢血管病変、高血圧、糖尿病性腎症、網膜症、糖尿病性神経症といった血管病変及び糖尿病の合併症（特許文献 2参照）、クッシング症候群 (特許文献 3参照）、筋肉疲労 (特許文献 4参照）、液性免疫より細胞性免疫がより関与高いと推定される結核、ハンセン病、乾癬等（特許文献 5参照）が挙げられる。

11 /3 -HSD1の阻害剤としては、これまでチアゾール誘導体、トリァゾール誘導体、ピロリジノン誘導体など多様な化合物の報告がある（特許文献 6〜； 19参照）。し力も、本発明化合物に関連する置換ァダマンチル基を側鎖に有するイミダゾリジノン誘導体に関しては、 3環性化合物（特許文献 16参照）が開示されているが、単環のイミダゾリジノン誘導体は知られていない。また、これら公知の 11 /3 -HSD1阻害剤の活性は十分とは言えず、 1 1 /3 -HSD1阻害作用による治療効果を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれて!/、る。

[0003] 特許文献 1：国際公開第 WO06/055752号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 WO06/068992号パンフレット

特許文献 3：国際公開第 WO06/066109号パンフレット

特許文献 4：国際公開第 WO06/040329号パンフレット

特許文献 5：国際公開第 WO05/110980号パンフレット

特許文献 6：国際公開第 WO01/90090号パンフレット

特許文献 7：国際公開第 WO01/90091号パンフレット

特許文献 8：国際公開第 WO01/90092号パンフレット

特許文献 9：国際公開第 WO01/90093号パンフレット

特許文献 10：国際公開第 WO01/90094号パンフレット

特許文献 11：国際公開第 WO03/065983号パンフレット

特許文献 12：国際公開第 WO03/104207号パンフレット

特許文献 13：国際公開第 WO05/108360号パンフレット

特許文献 14：国際公開第 WO05/108361号パンフレット

特許文献 15 :国際公開第 WO06/024627号パンフレット

特許文献 16：国際公開第 WO06/024628号パンフレット

特許文献 17 :国際公開第 WO06/049952号パンフレット

特許文献 18 :国際公開第 WO06/068991号パンフレット

特許文献 19 :国際公開第 WO06/068992号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は、優れた 11 β -HSD1阻害活性を有するイミダゾリジノン誘導体を提供することを目白勺とする。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（1)で表されるイミダゾリジノン誘導体力 S、優れた 11 β -HSD1阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

[0006] すなわち、本発明とは、下記式（1)

[0007] [化 1]

[式中、

Αは、芳香族炭化水素環を示し、

R R²及び R³は、同一又は異なって、水素原子；ノ、ロゲン原子；トリフルォロメチル基； C 1-4アルキル基；トリフルォロメトキシ基；又は C 1-4アルコキシ基を示し、

R⁴は、 C1-4アルキル基を示し、

Xは、水酸基； C2-5アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；又は力ルバモイル基を示す。 ]で表されるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

[0008] 本発明の他の態様とは、上記式（1)において

Aは、芳香族炭化水素環を示し、

R¹, R²及び R³は、同一又は異なって、水素原子；ノ、ロゲン原子；トリフルォロメチル基；メチル基；トリフルォロメトキシ基；又はメトキシ基を示し、

R⁴は、メチル基を示し、

Xは、水酸基；メトキシカルボニル基；カルボキシル基；又は力ルバモイル基であるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。本発明の他の態様とは、上記式（1)において

Aは、ベンゼン環、ナフタレン環又はアントラセン環を示し、

R R²及び R³は、同一又は異なって、水素原子；ノ、ロゲン原子；トリフルォロメチル基；メチル基；トリフルォロメトキシ基；又はメトキシ基を示し、

R⁴は、メチル基を示し、

Xは、水酸基；メトキシカルボニル基；カルボキシル基；又は力ルバモイル基であるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。発明の効果

[0009] 本発明により、これまでに無い新しい骨格を持ち、優れた 11 β -HSD1阻害活性を示すイミダゾリジノン誘導体を提供することができた。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 以下に、本発明のイミダゾリジノン誘導体についてさらに詳細に説明する力例示されたものに特に限定されない。

[0011] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる

〇

[0012] C1-4アルキル基とは、炭素数 1個から 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 η-ブチル基、 s- ブチル基、 t-ブチル基が挙げられる。

[0013] 芳香族炭化水素環とは、炭素数 6個から 15個の単環又は縮合多環式芳香族炭化水素化合物における置換基を除いた骨格環を示し、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。

[0014] C1-4アルコキシ基とは、炭素数 1個から 4個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 s-ブトキシ基、 t-ブトキシ基が挙げられる。

[0015] C2-5アルコキシカルボニル基とは、炭素数 2個から 5個を有する直鎖または分枝鎖状アルコキシカルボ二ル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ二ノレ基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n-ブトキシカルボニル基、 s-ブトキシカルボニル基、 t_ブトキシカルボニル基が挙げられる。

[0016] 本発明のイミダゾリジノン誘導体は、その薬学的に許容される塩でも良ぐ又はそれらの水和物であっても良い。以下、本発明のイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含めて、「本発明の化合物」ともいう。

[0017] 本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩;シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ァスコルビン酸塩、乳酸塩、ダルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリゥム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニゥム塩、トリェチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロへキシルァミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ダルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニゥム塩又はトリェチルァミン塩があげられ、好ましくはナトリウム塩、塩酸塩又は硫酸塩であり、より好ましくは塩酸塩である。なお、本明細書において、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物をも含む。

[0018] 本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（+ )および（一）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（土）混合物として存在し得る。また、不斉中心を 2個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジァステレォマーも存在する。本発明の化合物は、これらすベての型を、任意の割合で含む。たとえば、ジァステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。

[0019] 本発明の化合物は、 11 β -HSD1活性阻害作用を有し、 11 β -HSD1の関与する疾患、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症に有効に使用できる。すなわち、本発明の化合物は、 11 /3 -HSD1の阻害剤として、例えば、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、動脈硬化症、高脂血症、認知症、痴呆症、糖尿病合併症である糖尿病性腎症、神経症、網膜症、心血管疾患及び脳梗塞、緑内障及び眼内圧の上昇に基づく疾患、神経変性疾患及び認知障害、骨粗鬆症、クッシング症候群、筋肉疲労、結核、ハンセン病、乾癬の治療薬或いは予防薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に医薬として投与することができる。本発明の化合物を 11 β -HSD1阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。

[0020] 上記の剤を経口投与する場合は、希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、本発明の化合物を有効成分として含む顆粒剤、カプセル剤、錠剤、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、などの製剤として投与されてもよい。また、適宜に甘味付け、又は香味付けを行っても良い。上記の剤を非経口投与する場合は、本発明の化合物を有効成分として含む注射剤、点滴剤、点眼剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジエル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液などの製剤として投与されてもよい。製剤化する際には、通常の製剤化の方法を使用できる。

[0021] 本発明の化合物は経口投与又は非経口投与でき、例えば 1回につき lmg〜1000m g、好ましくは 10mg〜200mg投与でき、例えば 1日当り 1回〜 3回投与すればよい。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。

[0022] 本発明の化合物の 11 β -HSD1活性阻害を評価するには、例えば、実施例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。

[0023] 本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。 [スキーム 1]

[化 2]

(式中、 A、

R²、 R³、 R⁴、及び Xはそれぞれ前記と同意義である。 )

スキーム 1は、ジァミン誘導体（11)を還元的ァミノ化でァダマンチルァミン誘導体（ 15)に変換後、イミダゾリジノン誘導体（1)へと変換する工程とアミド誘導体（12)、 (1 3)又は（14)のアミド基を還元してァダマンチルァミン誘導体（15)に変換後、イミダゾリジノン誘導体（ 1 )へ変換する工程を示す。

例えば、ジァミン誘導体（11)を還元的ァミノ化でァダマンチルァミン誘導体（15)へ変換する工程では、種々の還元剤を用いて変換することができる。用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフイド錯体、塩化チタンなどが挙げられる。また、この反応ではパラジウムや白金等の金属触媒を用いた接触還元による方法も用いることができる。この反応に使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、 N，N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの反応は 0〜； 150°Cで fiうこと力 Sできる。

[0026] また例えば、アミド誘導体（12)、（13)又は（14)のアミド基を還元してァダマンチルァミン誘導体（15)へ変換する工程では、種々の還元剤を用いて変換することができる。用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ボランジメチルスルフイド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウムなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらの反応は 0〜； 150°Cで行うこと力 Sできる。

[0027] また、ァダマンチルァミン誘導体（15)をイミダゾリジノン誘導体（1)へ変換する工程では、ホスゲン、トリホスゲン {ビス (トリクロロメチノレ)カーボネート }、フエユルクロロホルメートなどを用い、変換すること力 Sできる。この際、反応は適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリェチルアミンゃジイソプロピルェチルァミン等のアミン類又は炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン等が挙げられ、これらの反応は 20〜50°Cで行うことができる。

[0028] さらに、ァダマンチルァミン誘導体（15)からイミダゾリジノン誘導体（1)へ変換するこの工程は、カルボエルジイミダゾールゃ尿素などを用い、変換することもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 N，N-ジメチルホノレムアミド、水等が挙げられ、これらの反応は 20〜200°Cで行うことができる。

[スキーム 2]

[0029] [化 3]

(式中、 A、

R²、 R³、及び R⁴はそれぞれ前記と同意義である。 R⁵は Cl_⁴アルキル基を示す。）

スキーム 2は、エステル誘導体（16)を加水分解してカルボン酸誘導体（17)に変換後、アンモニアとの縮合により力ルバモイル誘導体（18)へ変換する工程を示す。

[0030] 例えば、エステル誘導体（16)を加水分解してカルボン酸誘導体（17)に変換する工程では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて行うことができる。用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等を用いることができる。反応は一 20°C〜100°Cで行うことができる。

[0031] また、カルボン酸誘導体（17)とアンモニアとの縮合により力ルバモイル誘導体（18) に変換する工程では脱水縮合剤を用いて力ルバモイル化を行うことができる。脱水縮合剤には例えば、 1-ェチル _3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド、ジフエニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾールがあげられ、必要に応じて 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 N，N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルェン、酢酸ェチル等があげられる。この際、塩基を用いて反応を行うことができ、塩基の例としては、トリェチルァミン、 N，N-ジイソプロピルェチルァミンなどのアミン類、 2- ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩、又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は一 50°C〜50°Cで行うことができる。

[スキーム 3]

[0032] [化 4]

(式中、 A、 R¹, R²、 R³、 R⁴、及び R⁵はそれぞれ前記と同意義である。 )

スキーム 3は、ァミン誘導体（19)からジァミン誘導体（11)へ変換する工程を示す。

[0033] 例えば、ァミン誘導体（19)からアミド誘導体（20)へのアミド化による変換は、酸クロリド、酸ブロミドなどァシルノヽライドを用いる方法、エステル体を用いたエステルアミド交換反応を用いる方法などにより行うことができる。

[0034] また、例えば、アミド化反応は、対応するカルボン酸やエステルをァシルクロリドゃァシルブロミド等のァシルハライドに変換した後に、ァミンとの縮合を行うことができ、対応するカルボン酸やエステルのァシルハライドへの変換は、チォユルク口リド、ォキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オギザリル等を用いることができる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は一 50〜； 100°Cで行うことができる。ァミンとァシルノヽライドとの縮合反応は、適当な塩基を用いて行うことができ、塩基としては、トリェチルァミン、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。これらの反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、酢酸ェチル等の反応に関与しない溶媒が挙げられ、これらの反応は 50〜； 100°Cで行うことができる。

[0035] また、対応するエステル体を用いたエステルアミド交換反応を用いる方法としては、ァミン誘導体（19)とエステルを、反応に関与しない溶媒中で加熱する方法が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、ァセトニトリノレ、メタノール、エタノール、 N，N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、この反応は 50〜200°Cで行うことができる。

[0036] 例えば、アミド誘導体（20)力、らカルバモイル誘導体（21)への変換は、アンモニアを用いたエステルアミド交換反応を用いる方法により行うことができる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 N，N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、この反応は 50〜200°Cで行うことができる。

[0037] 例えば、力ルバモイル誘導体（21)からジァミン誘導体（11)への変換する工程は、スキーム 1に示したアミド誘導体（14)からジァミン誘導体（15)を得る方法と同様の方法で fiうこと力 Sできる。

[スキーム 4]

[0038] [化 5] く法>

( 25 )

(式中、 A、

R²、 R³、 R⁴、 R⁵、及び Xはそれぞれ前記と同意義である。 R⁶は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ基又は p-トルエンスルホニルォキシ基を示す。）

[0039] スキーム 4は、アミノアダマンチル誘導体（22)又はォキソァダマンチル誘導体（23) をアミド誘導体（12)へ変換する工程を示す。

[0040] 例えば、アミノアダマンチル誘導体（22)から N—置換基を導入したエステル誘導体

(24)を得る工程では化合物（25)を用い、塩基存在下で反応を行うことができる。用

V、る塩基としては、トリェチルアミンゃジイソプロピルェチルァミン等のアミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウム、 n-ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムや炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トノレェン、キシレン、ァセトニトリノレ、メタノール、エタノール、 N，N-ジメチルホルムアミド、水等が挙げられ、これら反応は一 50〜； 150°Cで行うことができる。

[0041] 例えば、ォキソァダマンチル誘導体（23)力 N—置換基を導入したエステル誘導体（24)を得る工程では化合物（26)との還元的アミノ化を行うことができる。用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホゥ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、ジボラン、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフイド錯体、塩化チタンなどが挙げられる。また、この反応ではパラジウムや白金等の金属触媒を用いた接触還元による方法も用いることができる。この反応に使用する溶媒としてはメタノール、エタノール、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、 N，N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの反応は 0〜； 150°Cで行うことができる。

[0042] また、例えば、エステル誘導体（24)からアミド誘導体（12)への変換は、エステル誘導体（24)を加水分解して得られたカルボン酸とアミン誘導体（19)との縮合反応を用

V、る方法、又はエステル誘導体（24)とァミン誘導体（19)とのエステルアミド交換反応を用いる方法などにより行うことができる。

[0043] 例えば、エステル誘導体（24)を加水分解する工程では水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いて行うことができる。用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等を用いることができる。反応は 2 0°C〜100°Cで行うことができる。その後のァミン誘導体（19)との縮合反応では脱水縮合剤を用いてアミド化を行うことができる。用いる脱水縮合剤としては 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジィミド、ジフエニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 N，N -ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、酢酸ェチル等があげられる。この際、塩基を用いて反応を行うことができ、塩基の例としては、トリェチルァミン、 N，N-ジイソプロピルェチルァミン等のアミン類、 2-ェチルへキサン酸ナトリウム、 2-ェチルへキサン酸カリウム等の有機酸塩、又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は一 50°C〜50°Cで行うことができる。

[0044] また、例えば、エステルアミド交換反応を用いる方法としては、エステル誘導体（24 )とァミン誘導体（19)を反応に関与しない溶媒中で加熱する方法が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、キシレン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、 N，N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、この反応は 50〜200°Cで行うことができる。

[スキーム 5]

[0045] [化 6]

(式中、 A、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、及び Xはそれぞれ前記と同意義である。 )

[0046] スキーム 5は、ァミン誘導体（19)からアミド誘導体（13)へ変換する工程を示す。

例えば、ァミン誘導体（19)からエステル誘導体（27)へ変換する工程は、スキーム 4に示したエステル誘導体（24)を得る A方法と同様の方法で行うことができる。

また、例えば、エステル誘導体（27)からアミド誘導体（13)へ変換する工程は、スキーム 4に示したアミド誘導体（12)を得る方法と同様の方法で行うことができる。

[スキーム 6]

[0047] [化 7]

(式中、 A、 R¹, R²、 R R⁴、 R⁵、及び Xはそれぞれ前記と同意義である。 )

[0048] スキーム 6は、エステル誘導体（28)からアミド誘導体（14)へ変換する工程を示す。

例えば、エステル誘導体（28)からアミド誘導体（14)へ変換する工程は、スキーム 4 に示したアミド誘導体（12)を得る方法と同様の方法で行うことができる。

[0049] 以下に、参考例、実施例及び試験例を示して本発明を具体的に説明するが、例示されたものに特に限定されない。

[0050] 参考例 1 N-[(1S)-1_(3-メトキシフエ二ノレ)ェチノレ]エタンジアミド（A—1— 1)の合成

(S)-(-)-l_(3-メトキシフエニル)ェチルァミン（873mg)のクロ口ホルム（10ml)溶液にトリェチルァミン（1.2ml)を加えた後、氷冷下クロログリオキシリックアシッドェチルェステル（788mg)のクロ口ホルム溶液（5ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、 1M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（10ml)に溶解し、 28%アンモニア水（3· 5g)を加え、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取した後、濾液を濃縮し結晶をさらに濾取した。得られた結晶をメタノールと n-ペンタンの 1： 1混合液で洗浄した。室温にて減圧乾燥し、無色粉末として表題化合物（1. 42g)を得た。構造及び NMRデータは、表 1 1に 5し¾し 7こ。

(S)-l-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ェチルァミン、（S)-l_[4- (トリフルォロメチル）フェニル]ェチルァミン、（S)-(-)-l_(4-メチルフエニル)ェチルァミン、（1S)-1_[4- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ェチルァミンを用い、上記と同様の方法で（A— 1 2)〜（A— 1 5)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 1 1に示す。

[0051] 参考例 2 N-[(1S)-1_(3-メトキシフエニル)ェチル]ェタン- 1,2-ジァミン（A— 2— 1)の合成

アルゴン雰囲気下、表 1—1に記載した N-[(1S)-1_(3-メトキシフエニル)ェチル]エタンジアミド（A— 1— 1) (1. 42g)とボラン-テトラヒドロフラン錯体（1. 03Mのテトラヒドロフラン溶液、 45ml)の混合液を 6時間加熱還流した。一度溶媒を減圧留去した後、 6 M塩酸水溶液を加え 1時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後、氷冷下、水、水酸化ナトリウムを加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-へキサン:酢酸ェチル = 3 :；!〜 1 : 1〜クロ口ホルム：メタノール = 50 :；!〜 10 : 1)で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（990mg)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 1 2に示す。参考例 1で合成した (A— 1 2)〜 (A— 1 5)を用い上記と同様の方法で化合物 (A 2— 2)〜（A— 2- 5)を合成した。（A— 2— 2)〜（A— 2- 5)の構造及び NMRデ一タを表 1 2に示す。

[0052] 参考例 3 ェチル N-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル)グリシナ一 HA— 3— 1)の合成

(A法）

クロ口酢酸ェチル（1. lg)のエタノール（15ml)溶液にヨウ化カリウム（1. 5g)を加え、 70°Cで 0. 5時間攪拌した後、 4-アミノアダマンタン -1-オール（1. 5g、 Khim.Farm.Zh • 810-815 (1986)記載の方法により合成）、炭酸カリウム（1. 2g)をカロえ、室温で 4時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロ口ホルム:メタノール =49： 1)で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（1. 2g)を得た。得られた化合物の構造及び NMR データを表 1 3に示す。

[0053] (B法）

グリシンェチルエステル塩酸塩（4. 30g)を 1,2-ジクロロェタン（100ml)に懸濁し、氷冷下でモレキュラーシーブ 4A (5· Og)および 5-ヒドロキシ -2-ァダマンタノン（5. l lg )を加え、氷冷下で 2時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。その後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（15. 2g)を加えて室温でさらに 5時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した後酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)で精製し、無色油状物質として表題化合物（6. l lg)を得た。

[0054] 参考例 4 N-((1S)_1-フエニルェチル) -N'-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル)グリシンアミドの合成 (A— 4 1)

参考例 3で得たェチル N-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル)グリシナ一 HA— 3— 1) (2 . 58g)に水酸化ナトリウム（2M メタノール溶液）（7. 5ml)を加えて室温で 2日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を N，N-ジメチルホルムアミド（25ml) に溶解し、（1S)_1-フエニルェチルァミン（1. 30ml)および 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール（2· 03g)、 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド '塩酸塩（2· 5 4g)を加えて室温で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)で精製し、無色油状物質として表題化合物（1. 0g)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 1 3 に示す。

参考例 3で得たェチル N-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル)グリシナートおよび (1S)-1-ナフチルェチルァミン、（1S)-1_(4-フルオロフェニル)ェチルァミン、（1S)-1_(4-メトキシフェニノレ)ェチルァミン、（1S)-1_(4-クロ口フエ二ノレ)ェチルァミン、（1S)-1_(2-フルオロフェニノレ)ェチルァミン、（1S)-1_(2-クロ口フエ二ノレ)ェチルァミン（A—6— l)、（1S)-1_(2 -トリフルォロメチルフエニル)ェチルアミンを用レ、、上記と同様の方法で化合物（A— 4 2)〜 (A— 4 8)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 1 3〜表 1 4に示す。

参考例 5 メチル 4-ォキソァダマンタン- 1-カルボキシレート（A— 5— 1)の合成

50°Cで加熱攪拌した発煙硫酸（50ml)に 4-ォキソァダマンタン- 1-オール（5. 0g)のギ酸（25ml)溶液を 1. 5時間かけて滴下した。滴下終了後、 80°Cで 10時間攪拌した。反応後、氷冷下、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムを用いて抽出した。抽出した有機層に 4N水酸化ナトリウムを加え、水層を分離した。分離した水層に 12N塩酸をカロえ、 pHを 1〜2に調整後、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、無色固体とここで得られた化合物（3. 0g)のクロ口ホルム（40ml) メタノール（8ml)混合溶液に 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（4. 4g)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去し、淡黄色油状物質として表題化合物（2. 9g)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM—D) σ 1.84 - 2.28 (m， 11 H)， 2.54 - 2.64 (m， 2 H)， 3.69 (s， 3 H).

[0056] 参考例 6 (1S)-1_(2-クロロフヱニル)ェチルァミンの合成（A— 6— 1)

(1S)-1-フエニルェチルァミン（4· 00g)のジェチルエーテル（35· Oml)溶液に氷冷下 n-ブチルリチウム（2. 6M n-へキサン溶液、 14. Oml)を滴下し 15分間攪拌した。続いてトリメチルシリルクロリド（4. 30ml)を滴下し 30分間攪拌した。さらに n_ブチルリチウム（2. 6M n-へキサン溶液、 40. Oml)を滴下し 1時間攪拌した後、室温まで昇温させ、そのまま一晩攪拌した。次に反応液を— 78°Cに冷却し、へキサクロ口エタン（16. 41g)のジェチルエーテル（50. 0ml)溶液を滴下した後、 45°Cに昇温させ 1時間攪拌した。反応液を氷冷した 3M塩酸水溶液（90ml)に滴下して 1時間攪拌した。有機層を分液し、 3M塩酸水溶液で洗浄した。水層に水酸化カリウムを加えて p H = 12とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒酢酸ェチル:メタノール= 1 : 0〜4 : 1)で精製し、淡黄色油状物質として表題化合物（2. 02g)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM—D) σ 1.40 (d， J=6.6 Hz, 3 H)， 1.57 (s， 2 H)， 4.55 (q, J=6.6 Hz, 1 H)， 7.12 - 7.20 (m， 1 H)， 7.23 - 7.36 (m， 2 H)， 7.53 (d， J=7.8 Hz, 1 H).

[0057] 実施例 1 化合物（1 la)〜（； 1 5a)及び（1 lb)〜（； 1 5b)の合成

(l) 4-[(2-{[(lS)-l_(3-メトキシフエ二ル)ェチル]アミノ}ェチル)ァミノ]ァダマンタン- 1- ォーノレ（1A— 1)の合成

参考例 2で得た N-[(1S)-1_(3-メトキシフエ二ノレ)ェチノレ]ェタン- 1,2-ジァミン (A—2— 1) (990mg)のクロ口ホルム溶液（20ml)に 5_ヒドロキシ -2-ァダマンタノン（931mg) を加え、室温で 1時間攪拌した後、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（3. 24g)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水、 1M塩酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。水層へ水酸化ナトリウムを加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を減圧留去し、無色油状物質として表題化合物（1. 59g)を得た。構造及び NMRデータは、表 2— 1に §ΰ載した。

参考例 1で合成した (Α— 2— 2)〜 (Α— 2— 5)を用い上記と同様の方法で化合物（1 Α— 2)〜（1A— 5)を合成した。（1A— 2)〜（1A— 5)の構造及び NMRデータを表 2 1に示す。

[0058] (2) Ζ-1-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -3-[(lS)-l_(3-メトキシフエニル)ェチル]イミダゾリジン- 2-オン（1 la)および E-l-(5-ヒドロキシ -2-ァダマンチル) -3-[(lS)-l_(3-メトキシフエニル)ェチノレ]イミダゾリジン- 2-オン（1 lb)の合成

実施例 1 (1)で得られた 4-[(2-{[(lS)-l_(3-メトキシフエ二ル)ェチル]アミノ}ェチル)アミノ]ァダマンタン- 1-オール（1A—1) (1. 59g)のクロ口ホルム溶液（25ml)を 15°C に冷却し、トリェチルァミン（1 · 4ml)、トリホスゲン（549mg)を加えた後、徐々に昇温しながら 3時間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 0. 1M塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜 1： 4)で精製し、表題化合物である（ 1 1 a)を無色粉末として（540mg)、（1 lb)を無色油状物質として（790mg)得た。構造及び N MRデータを表 3 1に記載した。

実施例 1 (1)で合成した（1 A— 2)〜（； 1A— 5)を用いて化合物（1 2a)〜（； 1 5a) 及び（1 2b)〜（； 1 5b)を上記と同様の方法で合成した。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 3— 1〜表 3— 2に示す。

[0059] 実施例 2 化合物（2— la)〜（2— 8a)及び（2— lb)〜（2— 8b)の合成

(l) 4-[(2-([(lS)_l-フエニルェチル]ァミノ)ェチル)ァミノ]ァダマンタン- 1-オールの合成（2A 1)

参考例 4で得た (A— 4— 1、 1. 00g)に氷冷下ボランテトラヒドロフラン錯体（32· Oml )を加えて、 14時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に 3M塩酸水溶液（10ml)を加えて 1時間加熱還流した。水酸化ナトリウムを加えて pH= 12とした後、クロ口ホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開溶媒クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 95 : 5 : 0. 1〜90 : 10 : 0. 1)で精製し、無色油状物質として表題化合物（0. 70g)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 2— 2に示す。

参考例 4で得た化合物 (A— 4 2)〜 (A— 4 8)を用い、上記と同様の方法で化合物（2A— 2)〜（2A— 8)を得た。得られた化合物の構造および NMRデータを表 2— 2 〜表 2— 3に示す。

[0060] (2) Z-1-[(1S)_1-フエニルェチル] -3-(5_ヒドロキシ -2-ァダマンチノレ)イミダゾリジン- 2 -オン（2— la)および E-1-[(1S)_1-フエニルェチル] -3-(5_ヒドロキシ -2-ァダマンチノレ)イミダゾリジン- 2-オン（2— lb)の合成

実施例 1 (2)と同様の方法で 4-[(2-([(lS)_l-フエニルェチル]ァミノ)ェチル)ァミノ]ァダマンタン- 1-オール（2A— 1) (0· 70g)、トリホスゲン（0. 23g)及びトリエチルァミン (0. 68ml)を用い、表題化合物である（2— la)を無色粉末として（21 lmg)、（2— 1 b)を無色粉末として（285mg)得た。構造及び NMRデータを表 3— 3に示す。

化合物（2A— 2)〜（2A— 8)を用い、上記と同様の方法で化合物（2— 2a)〜（2— 8 a)及び（2— 2b)〜（2— 8b)を得た。得られた化合物の構造及び NMRデータを表 3 3〜表 3— 5に示す。

[0061] 実施例 3 メチル 4-{3-[(lS)-l-(4-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1 -ィル }ァダマンタン- 1-カルボキシレート（3— 1)の合成

(1)メチル 4-[(2-{[(lS)-l_(3-メトキシフエニル)ェチル]アミノ}ェチル)ァミノ]ァダマンタン -1-カルボキシレート（3A— 1)の合成

参考例 5で得たメチル 4-ォキソァダマンタン- 1-カルボキシレート（A— 5— 1) (1. 2g) と (S)-(-)- 1-(4-メトキシフエニル)ェチルァミン（ 1. Og)を用!/、て実施例 1 ( 1 )と同様の方法で化合物（3A—1)を黄色油状物質（2. Og)として得た。構造及び NMRデータは、表 2— 3に記載した。

[0062] (2)メチル 4-{3-[(lS)-l_(4-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル } ァダマンタン- 1-カルボキシレート（3 1)の合成

実施例 3 (1)で得られたメチル 4-[(2-{[(lS)-l_(3-メトキシフエニル)ェチル]アミノ}ェチル)ァミノ]ァダマンタン- 1-カルボキシレート（3A—1) (2. Og)を用いて実施例 1 (2)と同様の方法で化合物（3— 1)を淡黄色油状物質 (0. 85g)として得た。構造及び NM Rデータは、表 3— 6に記載した。

[0063] 実施例 4 Z-4-{3-[(lS)-l-(4-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル}ァダマンタン- 1 -カルボンキシリックァシッド（4 1 a)及び E-4-{3-[( 1 S)_ 1 _(4_メトキシフエ二ノレ)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1-イノレ}ァダマンタン- 1-カルボンキシリツクアシッド（4 lb)の合成

実施例 3で得られたメチル 4-{3-[(lS)-l_(4-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィル }ァダマンタン- 1-カルボキシレート（E体及び Z体の混合物、 0. 85g) のテトラヒドロフラン（5ml)溶液に 1 · 6Ν水酸化ナトリウム（5ml)を加え、室温でー晚攪拌した。その後、 8N水酸化ナトリウム（2ml)を加え、加熱還流し、 2時間攪拌した。反応後、 6N塩酸を加え、 pHを 1〜2に調整後、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 n-へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製し、表題化合物である（4 la、 0· 15g)、（4 lb、0. 14g)をそれぞれ無色固体として得た。構造及び NMRデータは、表 3— 6に記載した

〇

[0064] 実施例 5 E-4-{3-[(lS)-l-(4-メトキシフエニル)ェチル ]-2-ォキソイミダゾリジン- 1-ィノレ }ァダマンタン- 1-カルボキサアミド（5— la)の合成

実施例 4で得られた化合物（4 la、 62mg)のクロ口ホルム（2ml)溶液に N，N_ジイソプロピルェチルァミン（0· 08ml)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（49mg)、 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（46mg)を加え、室温で 1時間攪拌した。そこにアンモニア（2Mメタノール溶液、 0· 23ml)を加え、室温で 3日間攪拌した。反応後、水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1)で精製し、無色固体として表題化合物 (5— la、 42mg)を得た。構造及び NMRデータは、表 3— 6に記載した。実施例 4で得られた化合物（4 lb)を用い、上記と同様の方法で化合物（5— lb)を得た。構造及び NMRデータは、表 3— 6に記載した。

[0065] [表 1-1]

[0066] [表 1-2]

-3]

1-4]

1]

2-2]

-3]

-1]

3-2]

3]

4]

5]

6]

試験例 [11 /3HSD1阻害試験] 試験化合物の評価は以下のように行った。 11 β HSD1酵素反応は、 96Well Polypropylene Microplatesを用い、全量で 100 μ 1の反応液中で行った。反応液は、 30mM TrisHCl(pH7.4)/lmM EDTA緩衝液中に終濃度 100 μ Μの NADPH、終濃度 ImMの G6P、終濃度 0. 8 μ g/mlのヒト肝臓ミクロソーム（酵素源、 Tissue Transformation Technologies社）、 DMSOに溶解した試験化合物 10 1、を加えたものを用い、終濃度 100nMのコルチゾンを加える事で酵素反応を開始させた。 20°Cで 80分間インキュベーションした後、非特異的な阻害剤である ImMの 18 βグリチルレチン酸を 10 1加えることで反応を停止させた。次に、生成したコノレチン一ノレ直を HTRF (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)法による検出キット（日本シエーリング株式会社)を用いて定量した。本系はユーロピウムで標識された抗コルチゾール抗体と XL665が標識されたコルチゾールの間で生じる蛍光共鳴エネルギー移動を検出する系であり、未標識のコルチゾールを加えると競合反応により、結合のシグナルが減弱する。この時、キット付属の濃度既知のコルチゾールから得られる標準曲線を用いて、反応によって生成するコルチゾール量を評価した。 HTRF反応は、 96 Well Half Area Microplates中で、 30 1の酵素反応液に、キット付属の抗コルチゾール抗体液 15 ^ 1、 XL665標識コノレチゾーノレ液 15 ^ 1を加え、室温で 1時間攪拌し、更に 20°Cで 1時間静置して行った。この反応液 40 1を 384we 11 Microplatesに移して蛍光を測定した。酵素反応開始前に 18 βグリチルレチン酸を添加したゥエルのコルチゾール生成量をバックグラウンドとして、化合物を含まな!/、ゥエルのコルチゾール生成量を 100%の酵素活性として、それぞれの化合物について公比 3の希釈系列を用いて評価し、 IC50値を算出した。

[0079] 化合物番号 IC50

化合物 2— 4b 15nM

化合物 2— 5b 12nM

産業上の利用可能性

[0080] 本発明により、優れた 11 β -HSD1阻害活性を有する化合物の提供が可能となり、本発明化合物は、 11 /3 -HSD1阻害作用として十分な治療効果を有する医薬品の有効成分として利用することができる。

Claims

請求の範囲下記式（1)

[化 1]

[式中、

Aは、芳香族炭化水素環を示し、

R¹, R²及び R³は、同一又は異なって、水素原子；ノ、ロゲン原子；トリフルォロメチル基； C 1-4アルキル基；トリフルォロメトキシ基；又は C 1-4アルコキシ基を示し、

R⁴は、 C1-4アルキル基を示し、

Xは、水酸基； C2-5アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；又は力ルバモイル基を示す。 ]で表されるイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[2] 前記式（1)において

Aは、芳香族炭化水素環を示し、

R⁴は、メチル基を示し、

Xは、水酸基；メトキシカルボニル基；カルボキシル基；又は力ルバモイル基である、請求項 1記載のイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[3] 前記式（1)において

R⁴は、メチル基を示し、

[4] 請求項 1、 2又は 3に記載されているイミダゾリジノン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。

[5] 11 β -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための請求項 4に記載の医薬。

[6] 11 13 -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である請求項 5に

[7] 11 β -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態がメタボリックシンドロームである請求項 5に記載の医薬。

[8] 11 13 -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態が肥満症である請求項 5に

[9] 11 /3 -HSD1を阻害する：とで改善しうる疾患又は状態が高血圧症である請求項 5 に記載の医薬。

[10] 11 /3 -HSD1を阻害する：とで改善しうる疾患又は状態が動脈硬化症である請求項

5に記載の医薬。

[11] 11 /3 -HSD1を阻害する：とで改善しうる疾患又は状態が高脂血症である請求項 5 に記載の医薬。

[12] 11 /3 -HSD1を阻害する：とで改善しうる疾患又は状態が認知症である請求項 5に

[13] 11 /3 -HSD1を阻害する:：とで改善しうる疾患又は状態が痴呆症である請求項 5に

[14] 11 β -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病性腎症、神経症、網膜症、心血管疾患、脳梗塞の糖尿病合併症である請求項 5に記載の医薬。

[15] 11 β -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態が緑内障及び眼内圧の上昇に基づく疾患である請求項 5に記載の医薬。

[16] 11 β -HSD1を阻害することで改善しうる疾患又は状態が神経変性疾患及び認知障害である請求項 5に記載の医薬。

[17] 11 β -HSDlを阻害することで改善しうる疾患又は状態が骨粗鬆症である請求項 5 に記載の医薬。

[18] 11 β -HSDlを阻害することで改善しうる疾患又は状態がクッシング症候群、筋肉疲労、結核、ハンセン病、乾癬である請求項 5に記載の医薬。