JPH0653715B2 - ２−アミノアセトアミド誘導体 - Google Patents

２−アミノアセトアミド誘導体

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JPH0653715B2
JPH0653715B2 JP63022957A JP2295788A JPH0653715B2 JP H0653715 B2 JPH0653715 B2 JP H0653715B2 JP 63022957 A JP63022957 A JP 63022957A JP 2295788 A JP2295788 A JP 2295788A JP H0653715 B2 JPH0653715 B2 JP H0653715B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有用な鎮静活性及び特に癲癇抑止活性を有
する新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体に関す
る。
［発明の概要］ 新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体が製造され、
これらは有用な鎮静活性及び特に癲癇抑止活性を有する
ということが見出された。
より詳細には、本発明は、一般式（１）： （式中、Ｂは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル又は
メトキシカルボニル基であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、 Ｗ及びＱはそれぞれフェニル及び４−フルオルフェニル
から選択される） の新規の２−アミノアセトアミド化合物に関する。
また、本発明は、一般式（１）の化合物の光学異性体及
び医薬上許容できる酸付加塩にも係る。
本発明の化合物は有用な医薬特性を有する。特にこれら
は、鎮静活性及び癲癇抑止活性を有する。特に有用な化
合物は、Ｂが水素原子又はメチル基であり且つＷ及びＱ
がフェニル基であるものである。
［発明の具体的な説明］ 前記した一般式（１）の２−アミノアセトアミドは、一
般式（２）： （式中、Ｂは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル又は
メトキシカルボニル基であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、 Ｗ及びＱはそれぞれフェニル及び４−フルオルフェニル
から選択される） の対応するアミン中間体から適宜なアミド結合形成反応
によって首尾よく製造することができる。
一般式（２）の多くのアミンは公知の化合物であり、商
品として購入することもでき、既報の方法の適宜な改良
法によって首尾よく製造することもできる。式（２）の
アミンのいくつかは公知でないが、しかしこれらも同様
の方法によって製造される。一般式（２）の商品として
入手できないアミンの製造は、後記の「中間体の製造」
の項に記載する。
一般式（２）のアミンを一般式（１）のアミドに転化さ
せるためには一般的に多くのアミド結合形成反応を用い
ることができる。この転化のための好ましい方法である
２つの方法を、方法Ａ及び方法Ｂと呼ぶ。
方法Ａにおいては、次式（３）： ｛式中、Ｘはウレタン保護基、好ましくはベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ）又はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）基である｝ の商品として入手できる適宜に保護されたアミノ酸誘導
体と一般式（２）のアミンとを不活性溶媒中でカップリ
ング剤（例えば単独の又は１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール若しくは他の添加剤と組み合わせたジシクロヘキ
シルカルボジイミド）の存在下で直接カップリングして
一般式（４）： の化合物を製造する。保護基Ｘは次いで、ＣＢＺ基の場
合は接触水添によって、ＢＯＣ基の場合はトリフルオル
酢酸や塩酸のような酸による処理によって容易に除去さ
れて、一般式（１）の化合物が得られる。
方法Ｂにおいては、カルボニルに対してα位に脱離性の
基を含有し且つ２個の炭素を持つ活性な酸誘導体（例え
ば塩化クロルアセチル）と一般式（２）のアミンとをト
リリエチルアミンのような酸受容体の存在下で反応させ
て一般式（５）： の対応する２−クロルアセトアミド誘導体を製造する。
このような中間体は、低級アルコール（例えばメタノー
ルやエタノール）のような溶媒又は塩素化溶媒（例えば
クロロホルムや塩化メチレン）又はそれらの混合物中で
アンモニアと直接反応させることによって、一般式
（１）の対応する化合物にすることができる。
一般式（１）の化合物は不斉中心を有し、従って光学異
性体が可能である。このような化合物は、式（２）の光
学的に活性なアミンから前記の方法によって首尾よく製
造することができる。
一般式（１）の化合物は塩基性の化合物であり、そのま
ま使用することもでき、また、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、酢酸、乳酸、琥珀酸、フマル酸、りんご酸、
マレイン酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸又は炭酸のような種々の無機又は有機酸で処理す
ることによって医薬上許容できる酸付加塩を製造するこ
ともできる。
一般式（１）の化合物は有用な医薬特性を有する。特に
これらは、有用な癲癇抑止特性及び鎮静特性を有する。
これらの活性を標準的な方法によって評価した。癲癇抑
止活性は、R.J.ポーター(Porter)らによって公表された
ＮＩＮＣＤＳエピレプシー・ブランチ(Epilepsy Branc
h)法(「Cleve.Clin.Quarterly」、１９８４年、第５１
巻、第２９３頁）に従って、経口又は腹腔内投与の後に
最大電気ショック（ＭＥＳ）によって誘発されたマウス
群の癲癇発作の後肢緊張拡大成分を抑止する能力を検査
することによって測定し、標準試薬のジランチン及びフ
ェノバルビタールと比較した。この試験系においては、
経口投与の後に１０〜４００mg／kgの範囲で活性（ＥＤ
50）が得られた。鎮静活性は、文献に記載された標準的
な方法により、マウス群の挙動を観察することによって
評価した。これらの試験において、選択した被検化合物
は３０〜６００mg／kgの範囲で活性を示した。
癲癇抑止剤の有用性の判断における重要な因子は、これ
らの神経毒作用をもたらす性質を評価することである
（「Cleve.Clin.Quarterly」、１９８４年、第５１巻、第
２９３頁）。選択した化合物を、「Pharmac.Biochem.Be
hav.」、１９７７年、６、第３５１頁に記載されたコゲ
ナウア(Coughenour)らの方法に実質的に従って、急性神
経学的損傷（ＮＩ）試験で評価し、マウスについてのＮ
Ｉ50薬量を測定した。経口治療指数（ＴＩ）（即ち神経
学的損傷試験におけるＮＩ50を経口投与の後の最大電気
ショツク試験におけるＥＤ50で割ったもの）を計算し
た。著しく高い経口治療指数が観察された。
［実施例］ 以下の例は、式（２）のアミン中間体の製造及びそれら
の一般式（１）の新規の化合物への転化を例示するため
の非限定的な製造例及び実施例である。
中間体の製造 製造例１ １，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸塩の製造 この化合物は、下記のような、「フランス化学会誌(Bul
l.Soc.Chim.Fr.)」、１９６３年、４、第８７７頁｛ク
リストール(Christol)｝並びに「テトラヘドロン(Tetra
hedron)」、１９７０年、２６、第４２７７頁｛ホー
（Ｈｏ）及びスミス(Smith)｝に記載された方法の適宜
な改良法によって製造した。氷酢酸５００ml及びｎ−ブ
チルエーテル１００ml中にシアン化ナトリウム３４．３
ｇ（０．７モル）を含有させた懸濁液中に０℃において
濃流酸２００mlを少量ずつ添加した。氷浴を取り除き、
ｎ−ブチルエーテル１００ml中に１，２−ジフェニル−
２−プロパノール１０６ｇ（０．５モル）を含有させた
溶液を２時間かけて滴下し、次いでこの混合物を４８時
間攪拌した。この混合物を氷１０００cc中に注入し、ク
ロロホルムで抽出した。この抽出液を水で洗浄し、乾燥
させ、蒸発させて、固体残渣を得た。これをヘキサン５
００mlと共に攪拌し、過し、乾燥させて、Ｎ−ホルミ
ル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン８５．３
５ｇが得られた（収率７２％）。融点９７〜９９℃。こ
れを１０％ＨＣ１中に懸濁させ、２．５時間加熱還
流した。空気中で１時間、次いで氷浴中で３０分間冷却
した後に、結晶化した白色固体を過して採集し、真空
乾燥して、１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩
酸塩８５．９ｇが得られた（収率９７％）。融点１７５
〜１７８℃。
製造例２ １，２−ビス（４−フルオルフェニル）−２−プロピル
アミン塩酸塩の製造 製造例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、し
かし１，２−ジフェニル−２−プロパノールを１，２−
ビス（４−フルオルフェニル）−２−プロパノール（こ
れは、塩化４−フルオルベンジルマグネシウムと４′−
フルオルアセトフェノンとの反応によって製造される）
に置き換えて、対応する１，２−ビス（４−フルオルフ
ェニル）−２−プロピルアミン塩酸塩を製造した。融点
１８８〜１８９℃。
製造例３ １，２−ジフェニル−２−ブチルアミン塩酸塩の製造 製造例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、し
かし１，２−ジフェニル−２−プロパノールを１，２−
ジフェニル−２−ブタノール（これは、塩化ベンジルマ
グネシウムとプロピオフェノールとの反応によって製造
される）に置き換えて、対応する１，２−ジフェニル−
２−ブチルアミン塩酸塩を製造した。融点１９０〜１９
２．５℃。
製造例４ （−）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンの製
造 ９５％エタノール０．５中にラセミ型の１，２−ジフ
ェニル−２−プロピルアミン８６ｇ（０．４モル）を溶
解させ、還流温度近くまで加熱し、９５％エタノール
０．５中に（−）−ジベンゾイル酒石酸一水和物１５
１．９ｇ（０．４モル）を含有させた溶液中に還流下で
添加した。即座に白色固体が結晶化した。この混合物を
５分間還流し、次いで周囲温度まで冷却した。過によ
って固体を採集し、乾燥させて、固体８６．２ｇが得ら
れた。［α］Ｄ＝−９４．２゜（Ｃ＝０．５、ＣＨ３Ｏ
Ｈ）。液は保存した。得られた固体を９５％エタノー
ル０．９中に懸濁させ、攪拌し、１時間加熱還流し、
周囲温度まで冷却し、白色固体を過して採集し、８０
℃において８時間真空乾燥して、（−）−１，２−ジフ
ェニル−２−プロピルアミンの（−）−ジベンゾイル酒
石酸塩６０．２ｇが得られた。融点１９４〜１９５℃、
［α］Ｄ＝−９６．０゜（Ｃ＝０．５、ＣＨ３ＯＨ）。
この塩５．０ｇをＣＨＣ３２５０ml及び５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ２００ml中に溶解させて激しく振盪し、層を分離さ
せ、有機層を２００mlずつ５％ＮＨ４ＯＨで３回、２０
０mlずつの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥さ
せた。溶媒を蒸発させて、（−）−１，２−ジフェニル
−２−プロピルアミンのオイル１．７５ｇを得た。この
オイルを酢酸エチル２５ml中に溶解させ、この溶液を３
／１の比の酢酸エチル／イソプロピルアルコール５０ml
中にマレイン酸１．０２ｇ（８．８７ミリモル）を含有
させた熱溶液中に添加することによってマレイン酸塩を
製造した。冷却すると白色固体が結晶化した。これを
過して採集し、真空乾燥して、（−）−１，２−ジフェ
ニル−２−プロピルアミンマレイン酸塩２．０５ｇが得
られた。融点１７６〜１７７℃、［α］Ｄ＝−２７．４
゜（Ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。
製造例５ （＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンの製
造 製造例４において保存しておいた液残部をＣＨＣ３
１及び５％ＮＨ４ＯＨ０．９で処理し、激しく振盪
し、層を分離させ、有機層を８００mlずつの５％ＮＨ４
ＯＨで４回、５００mlずつの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ
４を用いて乾燥させ、蒸発させて、オイル３２．３ｇを
得た。これは（＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピ
ルアミンに富んでいた。このオイル３２．３ｇ（０．１
５３モル）を熱９５％エタノール２００ml中に溶解さ
せ、これを、還流９５％エタノール６００ml中に（＋）
−ジベンゾイル酒石酸一水和物５７．５５ｇ（０．１５
３モル）を含有させて攪拌した溶液中に添加した。即座
に白色固体が結晶化した。これを５分間還流下で攪拌
し、次いで周囲温度まで冷却した。過して固体を採集
し、８０℃において８時間真空乾燥して、（＋）−１，
２−ジフェニル−２−プロピルアミンの（＋）−ジベン
ゾイル酒石酸塩７１．６ｇが得られた。融点１９７〜１
９８℃、［α］Ｄ＝＋９５．８゜（Ｃ＝０．５、ＣＨ３
ＯＨ）。この塩０．５ｇをＣＨＣ３２５０ml及び５％
ＮＨ４ＯＨ２００ml中に溶解させて激しく振盪し、層を
分離させ、有機層を２００mlずつの５％ＮＨ４ＯＨで３
回、２００mlずつの水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４を用い
て乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（＋）−１，２−ジ
フェニル−２−プロピルアミンのオイル１．７５ｇを得
た。このオイルを酢酸エチル２５ml中に溶解させ、この
溶液を３／１の比の酢酸エチル／イソプロピルアルコー
ル５０ml中にマレイン酸１．０２ｇ（８．７８ミリモ
ル）を含有させた熱溶液中に添加することによってマレ
イン酸塩を製造した。冷却すると白色固体が結晶化し
た。これを過して採集し、真空乾燥して、（＋）−
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンマレイン酸塩
２．０６ｇが得られた。融点１７７〜１７８℃、［α］
Ｄ＝＋２７．３゜（Ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。
製造例６ ２，３−ジフェニル−２−アミノプロピオン酸メチルエ
ステルの製造 ＴＨＦ４００ml中にＮａＨ（６０％油中分散物）２１．
０ｇ（０．５２５モル）を含有させた懸濁液中に、窒素
雰囲気下で０℃において、ＤＭＦ５００ml及びＴＨＦ１
００ml中にＮ−［（４−クロルフェニル）メチレン］−
２−フェニルグリシンメチルエステル｛「Chem.Comm.」、
１９８０年、第６４８頁、Ｒ．グリッグ(Crigg)｝１４
３．９ｇ（０．５モル）を含有させた溶液を２．５時間
かけて滴下した。この混合物を約１０℃において１時間
攪拌し、次いでＴＨＦ７０ml中に臭化ベンジル６１ml
（０．５モル）を含有させた溶液を添加し、この混合物
を周囲温度において１７時間攪拌した。この混合物を水
２中に注入し、６００mlずつの酢酸エチルで３回抽出
し、抽出液を５００mlずつの水で３回洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させてオイルを得た。これをＴＨＦ４００ml、
メタノール４００ml及び１Ｎ・ＨＣ８００ml中に溶解
させて１．５時間攪拌し、次いでエーテル８００ml及び
５００mlずつの酢酸エチル／エーテル（１／４）で２回
抽出した。有機抽出液を一緒にして１Ｎ・ＨＣ５００
mlで洗浄し、水層を一緒にして固体状炭酸ナトリウムを
用いてpH１０の塩基性にし、５００mlずつのクロロホル
ムで３回抽出した。抽出液を一緒にして水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発させて黄色固体１２１ｇを得た。これをヘ
キサン４００mlから再結晶して、２，３−ジフェニル−
２−アミノプロピオン酸メチルエステル７６．３ｇが得
られた。融点６１〜６２℃。
製造例７ Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン
塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン１中にＬｉＡｌＨ４１５．０
ｇ（０．３９５モル）を含有させて攪拌した懸濁液中
に、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニルプロピルアミン
２３．６ｇ（０．１モル）を添加した。２時間後に、こ
の混合物を３５℃に２２時間加熱し、次いで２時間還流
し、室温まで冷却した。水を添加して過剰のＬｉＡＨ
４を分解し、この混合物を過して固体状の塩を除去し
た。溶媒を蒸発させて、粗精製物の黄色オイル２３．０
ｇを得た。これを酢酸エチル１８０ml及びイソプロピル
アルコール２０ml中に溶解させ、ＨＣｌガスによって酸
性にした。放置しておくと白色固体が結晶化した。これ
を過して採集し、６５℃において真空乾燥して、Ｎ−
メチル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン塩酸
塩２１．７ｇが得られた（収率８４％）。融点２００〜
２０１℃。
製造例８ Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルアミンの製造 塩化メチレン３００ml及び水５００ml中に１，２−ジフ
ェニルエチルアミン３０．０ｇ（０．１５モル）を含有
させて攪拌した２層溶液中に炭酸ナトリウム２３．９ｇ
（０．２２５モル）を添加し、この溶液を窒素雰囲気下
で１０℃に冷却した。クロル蟻酸エチル２１．５ml
（０．２２５モル）を１時間かけて滴下した。この混合
物を周囲温度まで温め、この温度において３時間攪拌し
た。層を分離させ、水層を塩化メチレン７５mlで抽出し
た。有機層と塩化メチレン抽出液とを一緒にし、１Ｎ・
ＨＣ２００ml、ブライン２００mlで洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させて、白色固体４０．３ｇを得た。シクロヘ
キサンから再結晶して、Ｎ−カルボエトキシ−１，２−
ジフェニルエチルアミンが得られた。融点７４〜７５
℃。
テトラヒドロフラン３００ml中に水素化アルミニウムリ
チウム１２．４ｇ（０．３２モル）を含有させて攪拌し
た懸濁液中に、窒素雰囲気下で０℃において、テトラヒ
ドロフラン２００ml中にＮ−カルボエトキシ−１，２−
ジフェニルエチルアミン３５．０ｇ（０．１３モル）を
含有させた溶液を滴下した。この混合物を８時間加熱還
流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、これに水１３
ml、１５％ＮａＯＨ１３ml及び水３９mlを注意深く添加
した。この混合物を周囲温度まで温め、沈殿した塩をセ
ライトを通す過によって除去した。溶媒を除去して、
Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルアミンの無色オ
イル２６．８ｇが得られた。
このオイルを酢酸エチル及びメタノール中でマレイン酸
で処理して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルア
ミンマレイン酸塩が得られた。融点１２９〜１３１℃。
例１ ２−アミン−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエ
チル）アセトアミド塩酸塩の製造 クロロホルム５００ml中に１，２−ジフェニル−２−プ
ロピルアミン２１．０ｇ（０．０８５モル）を含有させ
て攪拌した溶液中に窒素雰囲気下においてＮ−ＣＢＺ−
グリシン２３．０ｇ（０．１１モル）を添加し、次いで
クロロホルム１００ml中にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド２０．６ｇ（０．１モル）を含有させた溶液を添加
し、この混合物を１４時間攪拌した。沈殿した固体を
過して除去し、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン
５００ml中に溶解させ、過し、蒸発させて黄色のオ
イルを得た。これをエーテル７５０ml及び氷冷水５００
mlで処理し、５０％ＮａＯＨ５mlを用いて塩基性にし、
振盪し、そして層を分離させた。エーテル層を１２５ml
ずつの水で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させてオイル３
３．５ｇを得た。これをメタノール５００ml及び１０％
ＨＣ５０ml中に溶解させ、パル(Parr)の装置で１０％
Ｐｄ／Ｃ触媒３．０ｇの存在下で４０psiにおいて４時
間水素化した。触媒を過して除去し、溶媒を蒸発させ
て白色固体を得た。これを熱メタノール８０ml中に溶解
させ、エーテル２００mlで処理した。冷却すると固体が
結晶化した。これをイソプロピルアルコール１００ml及
びメタノール１００mlから再結晶して、２−アミノ−Ｎ
−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトア
ミド塩酸塩８．４ｇが得られた。これは、８０℃におい
て２４時間真空乾燥した後に２５３〜２５４℃の融点を
有していた。
例２ ２−アミノ−Ｎ−［１，２−ビス（４−フルオルフェニ
ル）−１−メチルエチル］アセトアミドの製造 クロロホルム２００ml中に１，２−ビス（４−フルオル
フェニル）−２−プロピルアミン１２．０ｇ（０．０４
９モル）を含有させて攪拌した溶液中に窒素雰囲気下に
おいてＮ−ＣＢＺ−グリシン１０．１６ｇ（０．０４９
モル）を添加し、次いでクロロホルム１００ml中にジシ
クロヘキシルカルボジイミド１１．３５ｇ（０．０５５
モル）を含有させた溶液を添加し、この混合物を３０分
間攪拌し、過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル２００mlで処理し、過し、さらに酢酸エチル２００
mlを追加し、次いで１％冷ＨＣ２００ml、ブライン２
００mlで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて薄黄色の
オイルを得た。これをメタノール４００ml及び１０％Ｈ
Ｃ３５ml中に溶解させ、パルの装置で５％Ｐｄ／Ｃ触
媒２．５ｇの存在下で４０psiにおいて２．５時間水素
化した。触媒を過して除去し、溶媒を蒸発させ、残渣
を水３００ml及びクロロホルム５００ml中に溶解させ、
５０％ＮａＯＨを用いてpH１１の塩基性にし、振盪し、
層を分離させた。水層を２００mlずつのクロロホルムで
２回洗浄し、有機層を一緒にして１５０mlずつの水で２
回及びブライン１５０mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ
て、薄黄色のオイルを得た。これは放置しておくと固化
した。この固体をシクロヘキサン１５０ml及びエタノー
ル１０mlから３回再結晶し、真空乾燥して、２−アミノ
−Ｎ−［１，２−ビス（４−フルオルフェニル）−１−
メチルエチル］アセトアミド４．４４ｇが得られた。融
点３３０〜１３１℃。
例３ ２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエ
チル）アセトアミドの製造 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを１，２−ジ
フェニル−２−ブチルアミンに置き換えて、対応する２
−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエチ
ル）アセトアミドを製造した。融点１０８．５〜１０
９．５℃。
例４ ２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）アセト
アミド塩酸塩の製造 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを１，２−ジ
フェニルエチルアミンに置き換えて、対応する２−アミ
ノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩
酸塩を製造した。融点１９７〜１９９℃。
例５ ２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（メトキ
シカルボニル）エチル］アセトアミドマレイン酸塩の製
造 クロロホルム２１０ml中に２，３−ジフェニル−２−ア
ミノプロピオン酸メチルエステル７．０ｇ（０．０２７
５モル）を含有させて攪拌した溶液中に窒素雰囲気下に
おいてＮ−ＣＢＺ−Ｌ−グリシン６．３１ｇ（０．０２
８モル）を添加し、次いでクロロホルム８５ml中にジシ
クロヘキシルカルボジイミド６．２２ｇ（０．０２８モ
ル）を含有させた溶液を滴下し、この混合物を２０時間
攪拌した。沈殿した固体を過して除去し、溶媒を蒸発
させて、オイル状残渣を得た。これを酢酸エチル２００
ml中に溶解させ、過し、１Ｎ・ＨＣ２００ml、１Ｎ
炭酸ナトリウム２００ml及びブライン２００mlで洗浄
し、次いで乾燥させ、蒸発させて、オイル状残渣１４．
２９ｇを得た。この物質１２．５ｇをメタノール２１０
ml及び１Ｎ・ＨＣ６０ml中に溶解させ、パルの装置で
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１．０ｇの存在下で４０psiにおい
て３時間水素化した。触媒を過して除去し、溶媒を蒸
発させて、半固体状残渣を得た。これを水１００ml及び
酢酸エチル１００ml中に溶解させ、１Ｎ炭酸ナトリウム
を用いて塩基性にした。層を分離させ、水層を１００ml
ずつの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を一緒にしてブ
ラインで洗浄し、乾燥させた。この溶液をマレイン酸
３．２５ｇで処理し、蒸発させて、オフホワイト色の固
体９．８９ｇを得た。これを１：１の比のタノール＋酢
酸エチル１００mlで再結晶し、乾燥させた後に、２−ア
ミノ−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（メトキシカル
ボニル）エチル］アセトアミドマレイン酸塩の白色固体
４．５８ｇが得られた。融点１６３〜１６５℃。
例６ （＋）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−
メチルエチル）アセトアミドフマル酸塩の製造 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
（±）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを
（−）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置
き換えて、対応する（＋）−２−アミノ−Ｎ−（１，２
−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミドフマル
酸塩を製造した。融点１６９〜１７０℃、［α］Ｄ＝１
０．３°（Ｃ＝２、ＣＨ３ＯＨ）。
例７ （−）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−
メチルエチル）アセトアミドフマル酸塩 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
（±）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを
（＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置
き換えて、対応する（＋）−２−アミノ−Ｎ−（１，２
−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミドフマル
酸塩を製造した。融点１７１〜１７２℃、［α］Ｄ＝−
９．４゜（Ｃ＝２、ＣＨ３ＯＨ）。
例８ ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエ
チル）アセトアミドマレイン酸塩の製造 塩化メチレン３００ml中にＮ−メチル−１，２−ジフェ
ニルエチルアミン２５．９５ｇ（０．１２３モル）及び
トリエチルアミン４４．５ml（０．３２モル）を含有さ
せて攪拌した溶液中に、窒素雰囲気下で４℃において、
塩化メチレン５０ml中に塩化クロルアセチル１２．９ml
（０．１６モル）を含有させた溶液を滴下した。氷浴を
取り除き、混合物を一晩攪拌した。水３００mlを添加し
て層を分離させた。水層を塩化メチレン１００mlで抽出
し、有機層と抽出液とを一緒にして１Ｎ・ＨＣ２００
ml、ブライン１００mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて
暗色のオイル４０．６ｇを得た。このオイルを１００ml
ずつの熱ヘキサンで４回及び次いでシクロヘキサン１０
０mlで処理した。ヘキサン溶液を一緒にして周囲温度ま
で冷却した。オフホワイト色の固体が結晶化した。これ
を過して単離して、クロルアセトアミド１４．２ｇが
得られた。融点９０〜９２℃。イソプロピルアルコール
から再結晶して、融点９６〜９７℃の物質が得られた。
上記のクロルアセトアミド１０．０ｇ（０．０３４モ
ル）をアンモニアを飽和させたエタノール２００ml中に
懸濁させ、この混合物をスチール製のボンベ中で８５〜
９０℃に２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣を５％ＮａＯＨ１００ml及
びクロロホルム３００ml中に溶解させ、層を分離させ、
水層を５０mlずつのクロロホルムで２回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を一緒にしてブライン１００mlで洗浄
し、乾燥させ、蒸発させて、暗色のオイル１３．１ｇが
得られた。このオイルをPrep 500ＨＰＬＣを用いたシリ
カゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノ
ール／クロロホルム）によって精製した。純粋な画分を
一緒にし、蒸発させて、オイル５．９ｇが得られた。こ
れを酢酸エチル１００mlメタノール２５ml中に溶解さ
せ、マレイン酸２．５５ｇ及び炭で処理し、熱過し、
容量が６０mlになるまで濃縮し、酢酸エチル１００mlで
希釈した。冷却すると白色固体が結晶化した。これを真
空乾燥して、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−
ジフェニルエチル）アセトアミドマレイン酸塩５．７６
ｇが得られた。融点１５０〜１５１℃。
例９ ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
１−メチルエチル）アセトアミドマレイン酸塩の製造 例８に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルアミンをＮ−メ
チル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き
換えて、対応する２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，
２−ジフェニル−１−メチルエチル）アセトアミドマレ
イン酸塩を製造した。融点１６６〜１６８℃。
比較結果 例１及び４の化合物について、前記した方法によって経
口治療指数（ＴＩ）を算出した。それぞれ１７．０及び
２０．０のＴＩ値が得られた。ドイツ国特許第955,508
号に開示された化合物である２−（ジメチルアミノ）−
Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）アセトアミド及び２
−（１−ピロリジニル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエ
チル）アセトアミドを製造し、同じ方法で試験した。そ
れぞれ８．８及び２．２のＴＩ値が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （式中、Ｂは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル又は
    メトキシカルボニル基であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基であり、 Ｗ及びＱはそれぞれフェニル及び４−フルオルフェニル
    から選択される） の化合物並びにその酸付加塩から選択される化合物。
  2. 【請求項２】２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
    １−メチルエチル）アセトアミド塩酸塩である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】２−アミノ−Ｎ−［１，２−ビス（４−フ
    ルオルフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド、
    ２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１，２−ジフェニルエ
    チル）アセトアミド、 ２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）アセト
    アミド塩酸塩、 ２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（メトキ
    シカルボニル）エチル］アセトアミドマレイン酸塩、 （＋）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−
    メチルエチル）アセトアミドフマル酸塩、 （−）−２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−
    メチルエチル）アセトアミドフマル酸塩、 ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエ
    チル）アセトアミドマレイン酸塩、 ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
    １−メチルエチル）アセトアミドマレイン酸塩 から選択される、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
    載の化合物から成る、癲癇抑止剤。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第４項記載の癲癇抑止剤を
    活性成分として含有する製薬組成物。
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