WO2008044731A1 - N-phenyloxamidic acid derivative - Google Patents

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Takeshi Yanase
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    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to an N-phenyloxamidic acid derivative useful as a plasminogen activator inhibitor-1 (hereinafter abbreviated as PAI-1) inhibitor.
  • the blood coagulation system consists of a cascade reaction in which various proteases and their precursor (substrate) forces are combined, and is controlled mainly depending on vascular endothelial cells.
  • vascular endothelial cell When this vascular endothelial cell is damaged and the cascade control of blood coagulation is broken, it becomes a thrombotic tendency and causes vascular stenosis or occlusion.
  • a thrombus is a blood component coagulated in a blood vessel, and its constituent components are fibrin, platelets, red blood cells, white blood cells, and the like.
  • the fibrinolytic system is a simple reaction system compared to the coagulation system.
  • Factors related to the fibrinolytic system are not limited to the dissolution of thrombus in the blood vessel, but also include cell migration, metastasis; ovulation; cell proliferation; angiogenesis; Remodeling (remodeling); It is deeply involved in various biological reactions that occur in tissues such as inflammatory reactions.
  • the fibrinolytic system is driven by a serine protease, a plasminogen activator (hereinafter abbreviated as PA; tissue type plasminogen activator (hereinafter abbreviated as tPA); urokinase type plasminogen activator (hereinafter referred to as uPA).
  • PA plasminogen activator
  • tPA tissue type plasminogen activator
  • uPA urokinase type plasminogen activator
  • PA-1 plasminogen activator inhibitor 1
  • PA to 1 forms a complex of PA and o 1 and prevents its action.
  • PAI-1 released from activated platelets binds to fibrin and is present in a concentrated form around fibrin, effectively inhibiting tPA activity.
  • PA-1 inhibits the degradation of extracellular matrix by proteases, thereby promoting vascular wall thickening and promoting the development of cardiovascular lesions.
  • the activity of the fibrinolytic system is controlled by the balance between PA and PAI-1, and the increase or decrease in PA 1-1 production in the cell and the fluctuation in the activity of the PAI-1 molecule itself are immediately reflected in the activity of the fibrinolytic system in the blood. The Therefore, by inhibiting the activity of PAI-1 and promoting the activation of PA, thrombotic diseases Expected to be effective for treatment.
  • PAI-1 binds to vitronectin, which is a cell adhesion molecule, and inhibits adhesion between cells and extracellular matrix. Therefore, therapeutic effects on diseases caused by cell migration and metastasis are also expected. Furthermore, plasmin, which is indirectly activated by inhibiting PAI-1, is involved in the activation of transforming growth factor, which is a cell growth inhibitory site force-in, and the activation of collagenase. It is also expected to have a therapeutic effect on diseases caused by neoplasia and tissue reconstruction.
  • PAI-1 expression has increased in arteriosclerotic lesions, and thrombosis such as myocardial infarction, deep vein thrombosis (DVT), and disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC) associated with sepsis.
  • thrombosis such as myocardial infarction, deep vein thrombosis (DVT), and disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC) associated with sepsis.
  • DIC disseminated intravascular coagulation syndrome
  • PAI-1 the PAI-1 concentration in blood is significantly high in obese model mice, and PAI-1 is synthesized not only in endothelial tissue and liver tissue but also in adipose tissue.
  • PAI-1 the PAI-1 concentration in blood is significantly high in obese model mice, and PAI-1 is synthesized not only in endothelial tissue and liver tissue but also in adipose tissue.
  • obesity model mice that knocked out the PAI-1 gene have been reported to have decreased body weight, decreased blood glucose concentration, and decreased blood insulin concentration (see Non-Patent Document 4). This indicates the possibility of exacerbating various conditions.
  • PAI-1 is specifically present in cancer tissues and is involved in the control of physiological functions of cancer cells.
  • PAI-1 antibodies suppress cancer metastasis (see Non-Patent Document 5) It has also been reported that when malignant keratinocytes are transplanted into PAI-1 knockout mice, cancer invasion and angiogenesis are suppressed (see Non-Patent Document 6).
  • PAI-1 is also secreted by mast cell force (see Non-Patent Document 7), and it has been reported that extracellular matrix accumulation in the respiratory tract of asthma model mice is reduced by PAI-1 knockout. ! /, Ru (see Non-Patent Document 8).
  • PAI-1 compounds having a specific inhibitory action on PAI-1 are thrombus formation, vascularization, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix deposition and remodeling, cell migration and metastasis. It is expected to be a useful drug for diseases caused by such factors.
  • Patent Documents 20 and 21 disclose the following five compounds as N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid derivatives!
  • Patent Document 22 discloses the following two compounds as N-aryl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid derivatives.
  • Non-patent literature l Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.89, No.15, pp.6998-7002 (1992).
  • Nonpatent literature 2 Nature, Vol.346, No.6279, pp.74 -76 (1990).
  • Non-Patent Document 3 Mol. Med., Vol. 2, No. 5, pp. 568-582 (1996).
  • Non-Patent Document 4 FASEB J., Vol.15, No.10, pp.1840-1842 (2001).
  • Non-Patent Document 5 Gen. Diagn. Pathol., Vol. 141, No. l, pp. 41-48 (1995)
  • Non-Patent Document 6 Nat. Med., Vol. 4, No. 8, pp. 923-928 (1998).
  • Non-Patent Document 7 J. Immunol., Vol.165, No.6, pp.3154-3161 (2000).
  • Non-Patent Document 8 Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.294, No.5, pp.1155- 1160 (200 2).
  • Non-Patent Document 9 Biochemistry, Vol.37, No.5, pp.1227-1234 (1998).
  • Non-Patent Document 10 J. Med Chem., Vol. 47, No. 14, pp. 3491-3494 (2004).
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 1666469
  • Patent Document 2 International Publication No. 95/32190 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 95/21832 Pamphlet
  • Patent Document 4 British Patent Application Publication No. 2372740
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 03/000253
  • Patent Document 6 International Publication No. 03/000258 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03/000649 Pamphlet
  • Patent Document 8 Pamphlet of International Publication No. 03/000671
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 03/000684
  • Patent Document 10 International Publication No. 2004/052856 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2004/052893
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005/030192 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 2005/030204 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 2005/030715
  • Patent Document 15 Pamphlet of International Publication No. 2005/030716
  • Patent Document 16 International Publication No. 2005/030756 Pamphlet
  • Patent Document 17 US Patent Application Publication No. 2005/0124664
  • Patent Document 18 US Patent Application Publication No. 2005/0124667
  • Patent Document 19 US Patent Application Publication No. 2005/0143384
  • Patent Document 20 Pamphlet of International Publication No. 03/064376
  • Patent Document 21 International Publication No. 2005/082347 Pamphlet
  • Patent Document 22 European Patent Application Publication No. 1313696
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound useful for prevention and / or treatment of a disease associated with stenosis or obstruction caused by a thrombus.
  • Another object of the present invention is to provide PA with less bleeding tendency by indirectly activating PA by selectively inhibiting PAI-1 that is highly expressed in the lesion area. There is to do.
  • Another object of the present invention is to provide not only an injection but also a drug having a dosage form according to the target disease and administration purpose by using a low molecular weight compound that inhibits PAI-1.
  • Another subject of the present invention is other diseases caused by increased PAI-1 expression or increased PAI-1 activity, or decreased plasmin activity, such as fibrosis, visceral fat accumulation, cell proliferation, angiogenesis, extracellular matrix. It is an object of the present invention to provide a low molecular weight compound useful for the prevention and / or treatment of diseases caused by deposition and reconstruction of cells, cell migration and metastasis.
  • N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid derivatives N-aryl-N- (aryl substituted phenyl) oxamide.
  • the present invention has found that acid derivatives, N-aralkyl-N- (aryloxy-substituted phenyl) oxamic acid derivatives, and N-aryl-N- (aryloxy-substituted phenyl) oxamic acid derivatives have a strong PAI-1 inhibitory activity. It came to complete.
  • R 1 is a C aryl group; or a halogen atom, cyano group, nitro group, C alkyl group, halogen
  • 1-6 1-6 1-6 1-6 represents a c-aryl group substituted with a group selected from the group consisting of a nolesulfanyl group,
  • R 2 is a C aryleno group; or a halogen atom, hydroxy group, C alkyl group, halogenated C
  • X represents a single bond or an oxygen atom
  • z represents a phenylene group or a substituted phenylene group
  • Z is a phenyl group; or a halogen atom, a C-anolequinol group, a halogenated C-anenoquinole group
  • PAI comprising as an active ingredient a compound selected from the group consisting of the compound described in (1) or (2) above and a pharmacologically acceptable salt thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • -1 inhibitor a compound selected from the group consisting of the compound described in (1) or (2) above and a pharmacologically acceptable salt thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • a method for inhibiting PAI-1 in mammals including humans which is a compound represented by the general formula (I) in an amount sufficient to inhibit PAI-1.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof and a method comprising administering a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof; a method of inhibiting PAI-1, comprising the above (1) And a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method comprising the step of causing PAI-1 to act on a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof; and mammals including humans
  • a method for preventing and / or treating a disease caused by PAI-1 expression or increased PAI-1 activity in an animal wherein the amount of the general formula (I) is sufficient to prevent and / or treat the disease.
  • pharmacologically acceptable salts thereof as well as their The step of administering a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates including method is provided.
  • acting is selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. This refers to exerting the action of inhibiting the activation of PAI-1 by adding or administering a substance, and may be targeted to PAI-1, or cultured cells or cells in an individual that produce PAI-1. May be targeted.
  • the individual may be a human, for example. Even other mammal animals.
  • any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom may be used unless otherwise specified.
  • alkyl moiety in the “alkyl group” or a substituent containing an alkyl moiety may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • C alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • C alkyl groups such as Nole group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, (cyclopropyl) methyl group, n-pentyl group
  • Isopentyl group Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
  • Halogenated C alkyl group includes, for example, chloromethyl group, bromomethyl group,
  • Fluoromethyl group dichloromethyl group, dibromomethyl group, difluoromethyl group, trichroic methinole group, tribromomethinole group, trifunoleolomethinole group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl Group, heptafluoropropyl group, halogenated C alkyl group such as nonafluorobutyl group, perfluoropentyl group, perfluorinated hexyl group, etc.
  • Examples of the ⁇ carboxy-substituted C alkyl group '' include a carboxymethyl group, 2-carbo
  • Examples thereof include a xyl-1-ethyl group, a 3-carboxy-1-propyl group, a 4-carboxy-1-butyl group, a 5-streptoxy-1-pentyl group, and a 6-carboxy-1-hexyl group.
  • C alkoxy group includes, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, iso
  • C alkoxy groups such as propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, (cyclopropyl) methoxy, etc.
  • Other examples include n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, 1-ethylpropoxy, n-hexyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc. It is done.
  • halogenated C alkoxy group for example, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group
  • Fluoromethoxy group dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, difluoromethoxy group, trichloromethoxy group, tribromomethoxy group, trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy Groups, heptafluoropropoxy groups, nonafluorobutoxy groups, and other halogenated C alkoxy groups, as well as perfluoropentyloxy groups, perfluoro groups.
  • Examples include a funoleo mouth hexyloxy group.
  • Examples of the "C aralkyloxy group” include a benzyloxy group and 1-naphthyloxy group.
  • Examples of the ⁇ C alkyl substituted C aralkyloxy group '' include 4-methylbenzyloxy.
  • C alkylsulfanyl group includes, for example, methylsulfanyl group, ethyls
  • C alkylsulfanyl groups such as sulfanyl groups, n-pentyl
  • Sunolefaninole group Isopentinolesnolefaninole group, Neopentinolesnolefaninole group, tert-pentylsulfanyl group, 1-ethylpropylsulfanyl group, n-hexylsulfanyl group, cyclopentylsulfanyl group, cyclohexyl Xylsulfanyl group, etc.
  • Examples of the ⁇ di-C alkylamino group '' include dimethylamino group, jetylamino group, di (
  • n-propyl) amino group diisopropylamino group, di (n-butyl) amino group, di (n-pentyl) amino group, di (n-hexyl) amino group, methyl (ethyl) amino group and the like.
  • C aryl group examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, etc.
  • Phenylene group includes 1,4-phenylene group, 1,3-phenylene group, 1,2-phenylene group, etc. And so on.
  • R 1 represents a C aryl group or a substituted C aryl group.
  • substituents present in the functional group are not particularly limited, unless otherwise specified. In the case where the number power is 3 or more, these substituents may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen atom, cyano group, nitro group, hydroxy group, sulfanyl group, c alkyl group, C cycloalkyl group (for example, cyclopropyl group),
  • C alkylene group for example, methylene group, ethylene group
  • C alkenyl group for example, vinyl
  • alkynyl group eg, ethul group, propargyl group
  • c alkynyl group eg, ethul group, propargyl group
  • C aralkyl group eg benzyl group, naphthylmethyl group
  • Xyl group for example, methylenedioxy group, ethylenedioxy group
  • C alkenyloxy group
  • Naphthoyl group carboxy group
  • C alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbonino group, ethoxycarbonyl group
  • strong rubamoyl group C alkylsulfanyl group (for example,
  • methylsulfanyl group For example, methylsulfanyl group), C arylsulfanyl group (for example, phenylsulfanyl group)
  • C alkylsulfonyl group eg, methanesulfonyl group
  • Nyl group for example, benzenesulfonyl group, sulfamoyl group, amino group, C alkynole
  • Amino group eg, methylamino group
  • Di-C alkylamino group eg, dimethylamino group
  • Lamino group for example, benzoylamino group
  • C alkoxycarbonylamino group for example
  • Nilamino group C arylsulfonylamino group (for example, benzenesulfonylamino group)
  • An amidino group, a guanidino group, an oxo group, a thixo group, a 3- to 14-membered heterocyclic group for example, Furyl, chenyl, pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzo [b] furyl, benzo [b ] Chenyl group, indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquinolinol group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group pteridinyl group, carbazolyl group, ⁇
  • Roxy-substituted c alkyl group for example, hydroxymethyl group
  • R 1 is preferably a C aryl group; or a halogen atom, cyano group, nitro group,
  • R 1 is preferably the following formula ( ⁇ )
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a small group, a C-anolequinol group, a halogenated C-anolequinole group, a C alkoxy group, a halogenated C-atom.
  • 1-4 1-4 1-4 1-4 represents a alkoxy group or a c alkylsulfanyl group].
  • R 3 , R 4 and R 5 are preferably the following (a).
  • R 3 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, C alkyl group, halogenated C
  • Alkynole group C alkoxy group, halogenated C alkoxy group or
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • R 1 is preferably any one of the following groups.
  • R 2 represents a C aryl group or a substituted C aryl group.
  • R 2 is preferably a C aryl group; or a halogen atom, a hydroxy group, a C alkyl group
  • R 2 is a halogen atom, a hydroxy group, a C alkenoquinole group, a halogenated C anolenoquinole group, C
  • the number is from 1 to 5.
  • those substituents may be the same or different! /.
  • R 2 is preferably represented by the following formula (III):
  • R °, R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, C
  • 4 1-4 1-4 1-4 represents a Si group, a C alkylsulfanyl group or a phenyl group].
  • R 6 , R 7 and R 8 are preferably the following (a).
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C alkyl group, a halogenated C al
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C alkyl group
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably any one of the following groups.
  • X represents a single bond or an oxygen atom.
  • m represents 0 or 1;
  • Z represents a phenylene group or a substituted phenylene group.
  • Z is preferably a phenyl group; or a halogen atom, C alkyl group, halogenated C
  • the number of the substituents is 1 to 4. In addition, when the number of substituents is more than a few, these substituents may be the same or different.
  • z is preferably any of the following groups (wherein the left bond is bonded to X and the right bond is bonded to the nitrogen atom).
  • the compound represented by the above formula (I) can form a salt.
  • the pharmacologically acceptable salt includes, for example, a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, or ammonium salt or methylammonium salt when an acidic group is present.
  • Ammonium salts such as dimethylammonium salt, trimethylammonium salt, dicyclohexylammonium salt, and the like, and when a basic group is present, for example, hydrochloride, odorous salt (odor Hydrochloric acid salts), sulfates, nitrates, phosphates and other mineral salts, or methanesulfonates, benzenesulfonates, paratoluenesulfonates, acetates, propionates, tartrate, Organic salts such as fumarate, maleate, malate, oxalate, succinate, succinate, benzoate, mandelate, kainate, lactate, etc. It can force S. It may form a salt with an amino acid such as glycine.
  • a pharmaceutically acceptable salt can also be suitably used.
  • the compound represented by the above formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate. Any of the above substances may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. Further, the compound represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbons, and may exist as a stereoisomer such as an optically active diastereomer. As the active ingredient of the medicine of the present invention, a pure form of stereoisomer, optical antipodes or any mixture of diastereomers, racemates and the like may be used.
  • the compound represented by the formula (I) may exist as a tautomer thereof.
  • a pure tautomer or a mixture thereof may be used.
  • the arrangement may be either the Z configuration or the E configuration as any of the active ingredients of the medicament of the present invention. Geometric isomers of the arrangement or mixtures thereof may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the method shown below.
  • a compound represented by the general formula (I), wherein X is a single bond and m force can be produced, for example, by the method shown below.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 (X) represents a C alkyl group, etc .
  • R W1 represents a hydrogen atom.
  • the N- (no, oral phenyl) oxamic acid ester derivative (3) can be produced by reacting the rholine derivative (1) with the chloroglyoxylate (2). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. Ether solvents such as 1,4-dioxane; or mixed solvents of these solvents
  • the N-aralkyl-N- (halophenyl) oxamic acid ester derivative (5 ) can be manufactured. This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent). You can add crown ethers such as 18-crown-6!
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Acetonitrile; or a mixed solvent of these solvents.
  • the N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid is obtained by reacting the N-aralkyl-N- (nornoguchi phenyl) oxamic acid ester derivative (5) obtained in the second step with the arylene boronic acid derivative (6).
  • An ester derivative (7) can be produced. This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a transition metal complex, in the presence or absence of a base, in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent). Done.
  • transition metal complex examples include [1, 1-bis (diphenylphosphino) phencene] dichloropalladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the like.
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. ; Aromatic solvents such as benzene and toluene; Examples thereof include alcohol solvents such as Nore and ethanol; water; or a mixed solvent of these solvents.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • Aromatic solvents such as benzene and toluene
  • Examples thereof include alcohol solvents such as Nore and ethanol; water; or a mixed solvent of these solvents.
  • the final target compound (8) can be produced.
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent). You can react under ultrasonic irradiation.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; water; or these The mixed solvent of these solvents is mentioned.
  • N-aralkyl-N- (halophenyl) oxamic acid ester derivative (5) can also be produced, for example, by the method shown below.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 () ° represents a C alkyl group
  • R 2 and Z are described above
  • the N- (aralkyl) -haloaniline derivative (9) can be produced by reacting the roaniline derivative (1) with the aralkyl halide derivative (4). This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to the temperature of the boiling point of the solvent). You can add crown ethers such as 18-crown-6!
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane An amide solvent such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; or a mixed solvent of these solvents.
  • halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • An amide solvent such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • a mixed solvent of these solvents for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-d
  • the N-aralkyl-N- (halophenyl) oxamidate ester derivative (5 ) can be manufactured. This reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent).
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Or a mixed solvent of these solvents
  • N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid ester derivative (7) can also be produced, for example, by the method shown below.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 (X) represents a C alkyl group, etc .
  • R 1 () 1 represents a hydrogen atom.
  • the N- (aralkyl) -araryl-substituted aniline derivative (10) can be produced by reacting the N- (aralkyl) -haloaniline derivative (9) with the allylboronic acid derivative (6). This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a transition metal complex, in the presence or absence of a base, in a solvent, at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent). Done in
  • transition metal complex examples include [1,1-bis (diphenylphosphino) phencene] dichloropalladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the like.
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • An aromatic solvent such as benzene and toluene
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • water or a mixed solvent of these solvents.
  • the N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamidate derivative (7 ) can be manufactured.
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent).
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, and hydrogen carbonate.
  • Inorganic bases such as sodium; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Or a mixed solvent of these solvents
  • N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid ester derivative (7) can also be produced, for example, by the method shown below. [Chemical 10]
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 (X) represents a C alkyl group, etc .
  • R 1 () 1 represents a hydrogen atom.
  • C represents an alkyl group, etc .; R 1 , R 2 and Z are as defined above)
  • the aryl-substituted nitrobenzene derivative (12) can be produced by reacting the nitrobenzene derivative (11) with the aryloboronic acid derivative (6). This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a transition metal complex, in the presence or absence of a base, in a solvent, at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent). Done in
  • transition metal complex examples include [1, 1-bis (diphenylphosphino) phencene] dichloropalladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the like.
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • amide solvents such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone.
  • An aromatic solvent such as benzene and toluene
  • an alcohol solvent such as methanol and ethanol
  • water or a mixed solvent of these solvents.
  • the aryl substituted aniline derivative (13) can be produced by reducing the nitro group of the aryl substituted nitrobenzene derivative (12) obtained in the first step. This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a transition metal, in a hydrogen atmosphere, in a solvent, at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably Is carried out at a temperature between o ° c and the boiling point of the solvent.
  • transition metal examples include palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, and the like.
  • the solvent should not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4- Examples thereof include ether solvents such as dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; water; or a mixed solvent of these solvents.
  • N- (aryl substituted phenyl) oxamic acid ester derivative (14) by reacting aryl substituted aniline derivative (13) obtained in step 2 with chloroglyoxylate ester (2) .
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Or a mixed solvent of these solvents
  • N-aralkyl-N- (aryl substituted phenyl) oxamate is obtained.
  • Derivative (7) can be produced. This reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent) in the presence of a base. You can add crown ethers such as 18-crown-6!
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, An ether solvent such as 1,4-dioxane; acetonitrile; or a mixed solvent of these solvents.
  • halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .
  • tetrahydrofuran 1,2-dimethoxyethane
  • An ether solvent such as 1,4-dioxane
  • acetonitrile or a mixed solvent of these solvents.
  • a compound in which X is an oxygen atom and m force is, for example, an aryl substituted nitrobenzene derivative (12) or an aryl substituted aniline derivative (13) in Scheme 4.
  • aryl substituted nitrobenzene derivative (12) or an aryl substituted aniline derivative (13) in Scheme 4 instead of halobenzene-nitrobenzene derivative (11) and hydroxyaryl derivative (RLOH), aryloxy-substituted nitrobenzene derivative (RLO-Z-NO) or aryloxy-substituted urin derivative (RLO- Manufacture by using Z-NH 2) V, with force s.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 (X) represents a C alkyl group, etc .
  • R 1 () 1 represents a hydrogen atom.
  • C represents an alkyl group, etc .; R 1 , R 2 and Z are as defined above)
  • An N- (aryl) -aryl substituted aniline derivative (16) can be produced by reacting an aryl substituted aniline derivative (13) with an aryl boronic acid derivative (15). This reaction is performed, for example, in the presence of copper acetate ( ⁇ ), in the presence of a base, in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction.
  • dichloromethane, dichloromethane And halogen solvents such as ethane and chloroform, pyridine, or a mixed solvent of these solvents.
  • an N-aryl-N- (aryl substituted phenyl) oxamidate derivative (17) can be manufactured.
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Or a mixed solvent of these solvents
  • the final target compound (18) can be produced.
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent). You can react under ultrasonic irradiation.
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; water; or these The mixed solvent of these solvents is mentioned.
  • a compound in which X is an oxygen atom and m is 0 is, for example, an aryl substituted phenyl urine instead of an aryl substituted aniline derivative (13) in Scheme 5.
  • Manufacturing power can be achieved by using the derivative (RLQ-Z-NH 2).
  • a compound which is a len group or a substituted 1,4-phenylene group and has m force can be produced, for example, by the method shown below.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 1 (X) represents a C alkyl group, etc .
  • R 1 () 1 represents a hydrogen atom.
  • C represents an alkyl group, etc .
  • Z represents a 1,4-phenylene group or a substituted 1,4-phenylene group
  • R 1 and R 2 are as defined above
  • the 4-aryloxy-1-nitrobenzene derivative (21) By reacting the 4-halo-1-nitrobenzene derivative (19) and the hydroxyaryl derivative (20), the 4-aryloxy-1-nitrobenzene derivative (21) can be produced. This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C to 180 ° C (preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent).
  • the base examples include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc. Or a mixed solvent of these solvents.
  • the 4- (aryloxy) aniline derivative (22) can be produced by reducing the nitro group of the 4-aryloxy-1-nitrobenzene derivative (21) obtained in the first step. This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a transition metal, in a hydrogen atmosphere and in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • transition metal examples include palladium-activated carbon, platinum-activated carbon, and the like.
  • the solvent should not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4- Examples thereof include ether solvents such as dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; water; or a mixed solvent of these solvents.
  • the N- [4- (aryloxy) phenyl] oxamic acid ester derivative (23) is produced by reacting the 4- (aryloxy) aniline derivative (22) obtained in the second step with the chloroglyoxylate ester (2). can do.
  • This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent).
  • Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Or a mixed solvent of these solvents
  • Phenyl] oxamic acid ester derivative (24) can be produced.
  • This reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent) in the presence of a base.
  • a base preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent
  • the base include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • Solvents should be those that do not inhibit the reaction, for example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc .; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane Acetonitrile; or a mixed solvent of these solvents.
  • the final target compound (25) can be produced.
  • This reaction is performed in the presence of a base in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to 180 ° C. (preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent). You can react under ultrasonic irradiation! /.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the solvent should be one that does not inhibit the reaction, for example, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; water; or these The mixed solvent of these solvents is mentioned.
  • the medicament of the present invention can be used as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases caused by PAI-1 expression or increased PAI-1 activity.
  • treatment includes prevention of disease progression
  • prevention includes prevention of recurrence.
  • the medicament of the present invention is, for example, thrombus formation, fibrosis, visceral fat accumulation, angiogenesis, cell Due to outer matrix deposition and remodeling, proliferation of cells (eg tumor cells, vascular endothelial cells, etc.) 'migration' invasion 'metastasis, tissue remodeling (eg cardiac remodeling, vascular remodeling, etc.) Can be used as a medicine for the prevention and / or treatment of diseases
  • ischemic cerebrovascular disorders such as cerebral thrombosis, cerebral embolism, cerebral infarction, transient cerebral ischemic attack, stroke, cerebral vascular dementia; angina pectoris, myocardial infarction, atrial fibril Intra-atrial thrombosis, ischemic heart disease such as heart failure; thrombotic pulmonary disease such as pulmonary thrombosis and pulmonary embolism; obstructive venous disease such as deep vein thrombosis (DVT) and thrombophlebitis; acute Arterial occlusion, obstructive peripheral arterial disease such as chronic arterial occlusion; Thrombus after bypass vascular graft; Disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC); Acute coronary occlusion and restenosis after percutaneous coronary angioplasty (PTCA) Vascular disorders and thrombosis caused by immune abnormalities such as antiphospholipid antibody syndrome; vascular disorders and thrombosis caused by congenital
  • the active ingredient of the medicament of the present invention comprises the compound represented by the general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. From the group One or more selected substances can be used.
  • the above substance itself may be used as the medicament of the present invention, but preferably, the medicament of the present invention is an active ingredient and the above-mentioned substance as an active ingredient and one or more pharmacologically acceptable additions for pharmaceutical preparations.
  • the ratio of the active ingredient to the pharmaceutical additive is about 1% to 90% by weight.
  • the medicament of the present invention is administered as a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • injections for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration drops, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, nasal drops, ear drops, eye drops, inhalation
  • It can also be administered as a pharmaceutical composition for parenteral administration such as an agent.
  • a preparation prepared as a pharmaceutical composition in the form of a powder may be dissolved at the time of use and used as an injection or infusion.
  • Solid or liquid pharmaceutical additives can be used for the production of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical additive may be either organic or inorganic. That is, in the case of producing an oral solid preparation, an excipient, and further a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added to the main drug, and then a tablet is prepared by a conventional method. Preparations in the form of coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be prepared. Examples of the excipient used include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbit, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide and the like.
  • binder for example, polybulal alcohol, polybutyl ether, ethinoresenorelose, methinoresenorelose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, um, dextrin, pectin and the like can be mentioned.
  • lubricants include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like. Any colorant can be used as long as it is normally allowed to be added to pharmaceutical products.
  • a flavoring agent cocoa powder, heart-powered brain, aromatic acid, heart-powered oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets and granules can be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions and solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oils
  • this preparation may contain adjuvants such as wetting agents, suspending aids, sweeteners, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • this preparation may be filled into a capsule of an absorbable substance such as gelatin.
  • Solvents or suspensions used for the manufacture of preparations for parenteral administration, such as injections or suppositories include, for example, water, propylene glycolol, polyethylene glycolol, pendinoleanolol cornole, oleate The ability to raise lecithin, S.
  • Examples of the base used in the manufacture of suppositories include cocoa butter, emulsified cocoa butter, laurin butter, and witetbuzole.
  • the preparation method of the preparation is not particularly limited, and any method widely used in the art can be used.
  • diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citrate, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; PH adjusting agents and buffers such as sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate; stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediamine tetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid can be used.
  • a normal solubilizing agent, soothing agent, local anesthetic, etc. that may contain a sufficient amount of sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin to prepare an isotonic solution in the preparation, etc. Use the tomorrow.
  • ointments such as pastes, creams and gels
  • bases for example, white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like
  • preservatives methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl noroxybenzoate, and the like
  • Supports include woven or non-woven fabric made of cotton, suf and chemical fibers; soft chlorinated butyl, polyethylene and polyurethane
  • a film or foam sheet can be suitably used.
  • the dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, but in the case of oral administration, it is usually 0.01 to 5,000 mg as the weight of the compound of the present invention per adult day. It is preferable to increase / decrease this dose as appropriate according to the patient's age, condition and symptoms.
  • the daily dose may be administered once a day, or divided into 2-3 times a day at an appropriate interval, or may be administered intermittently every several days.
  • the weight of the compound of the present invention per day for an adult is about 0.001 to 100 mg.
  • the medicament of the present invention can be used for intravascular lesions after transplantation of blood vessels or organs or after revascularization (for example, thrombus after bypass blood vessel transplantation, acute coronary occlusion and restenosis after percutaneous coronary angioplasty,
  • the medicament of the present invention may be administered orally or parenterally prior to surgery.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally during and / or after surgery.
  • Example 1 N- (3,5-dimethylbenzyl) -N- [4 '_ (trifluoromethoxy) biphenyl-4-yl] oxamidic acid sodium salt (Compound No. 1) Manufacturing
  • Example 2 Preparation of N- (4-chloro-benzyl) -N- [4 '_ (trifluoromethoxy) biphenyl-4-yl] oxamic acid sodium salt (Compound No. 2)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • Example 5 Preparation of N- [4- (tert-butyl) benzyl] - ⁇ - (4'-fluorobiphenyl-4-yl) oxamic acid (Compound No. 5)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 7 Preparation of N- [4- (tert-butinole) phenyl] -N- [4 '_ (trifluoromethoxy) biphenyl-4-inole] oxamic acid (Compound No. 7)
  • This compound was obtained as a mixture of rotamers (3: 2).
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotamers.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 10 Preparation of N- (4-methoxybenzyl) -N- [4 '_ (trifluoromethoxy) biphenyl-4-inore] oxamic acid (Compound No. 10)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (4) using the following raw materials.
  • Example 11 Preparation of N- [4- (tert-butynole) benzyl] -N- [4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy] pheneno] oxamic acid (Compound No. 11)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 15 N- [4- (tert-butynole) benzyl] -N- [4-methyl-4 '-(trifluoromethoxy) biphenyl-3-yl] oxamic acid (Compound No. 15) Manufacturing
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • Example 17 Preparation of N- [4- (tert-butinole) benzyl] -N- (4-methyl-3'-nitrobiphenyl-3-inole) oxamic acid (Compound No. 17)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • Example 18 N- [4- (tert-Butinole) benzyl] -N- [4 '_ (Trifluoromethoxy) -5-(Trifluoromethinole) biphenyl-3-yl] oxamic acid (Compound No. 18) Manufacture
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 21 Production of N- [4- (tert-butynole) benzyl] - ⁇ - (3'-nitrobiphenyl-4-yl) oxamic acid (Compound No. 21)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 25 N- [4- (tert-butynole) benzyl] -N- [3-methyl-4 '-(trifluoromethoxy) biphenyl-4-yl] oxamic acid (Compound No. 25) Manufacturing
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • Example 26 N- [4- (tert-Butinole) benzyl] -N- [3-Chloro-4 '-(trifluoromethoxy) biphenyl-4-yl] oxamic acid (Compound No. 26) Manufacturing of
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • Example 28 Preparation of N- [4- (tert-butynole) benzyl] - ⁇ - (4'-cyanobiphenyl-4-yl) oxamic acid (Compound No. 28)
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • Example 29 N- [4- (tert-butynole) benzyl] -N- [4'_ (trifluoromethoxy) -3- (trifluoromethinole) biphenyl-4-yl] oxamic acid (Compound No. 29) Manufacture
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.
  • This compound was obtained as a mixture of rotational isomers.
  • Example 31 N- [4- (tert-butynole) benzyl] -N- [4 '_ (trifluoromethoxy) -3,5-dimethylbiphenyl-4-yl] oxamic acid (Compound No. 31 )
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 3 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (1) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 1 (3) using the following raw materials.
  • the title compound was obtained in the same manner as the Example 4 (4) using the following raw materials.

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Description

明 細 書
N—フエ二ルォキサミド酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、プラスミノゲンァクチべ一タインヒビタ一- 1 (以下、 PAI-1と略す）阻害剤と して有用な N-フエ二ルォキサミド酸誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血液凝固系は種々のプロテアーゼとその前駆体（基質）力 Sいくつも組み合わさった カスケード反応からなり、主として血管内皮細胞依存的に制御されている。この血管 内皮細胞が障害され血液凝固のカスケード制御が破綻すると血栓傾向となり血管狭 窄又は閉塞をきたす。血栓とは血管内において凝固した血液成分であり、その構成 成分はフイブリン、血小板、赤血球、白血球等である。
[0003] 一方、線溶系は凝固系に比べて単純な反応系である力 線溶系に関わる因子は血 管内血栓の溶解に留まらず、細胞の移動、転移；排卵；細胞増殖；血管新生；組織 の再構築（リモデリング）；炎症反応などの組織内でおこる様々な生体反応に深く関 わっている。線溶系を駆動するのはセリンプロテアーゼであり、プラスミノゲンァクチべ ータ（以下、 PAと略す；組織型プラスミノゲンァクチベータ（以下、 tPAと略す）；ゥロキ ナーゼ型プラスミノゲンァクチベータ（以下、 uPAと略す） )がプラスミノゲンをプラスミ ンに変換し、生じたプラスミンがフイブリン血栓や組織蛋白を分解する。この線溶反応 は、生体内に存在するプラスミノゲンァクチベータ特異的な阻害蛋白質であるプラス ミノゲンァクチべ一タインヒビタ一- 1 (PAト 1)により制御調節されている。 PAト 1は、 PA と ォ 1の複合体を形成してその作用を妨げる。特に血栓形成部位では活性化された 血小板から放出された PAI-1がフイブリンに結合することでフイブリン周囲に濃縮され たかたちで存在し tPAの活性を効率的に阻害する。さらに、 PAト 1はプロテアーゼに よる細胞外マトリックスの分解を阻害することで血管壁肥厚を促し心血管病変の進展 を促進する。線溶系の活性は PAと PAI-1とのバランスによって制御され、細胞での PA 1-1産生の増減や PAI-1分子自体の活性の変動が直ちに血中の線溶系の活性に反 映される。このことから、 PAI-1の活性を抑制し PAの活性化を促すことで、血栓性疾患 への治療効果が期待される。
[0004] PAI-1は細胞接着分子であるビトロネクチンと結合して、細胞と細胞外マトリックスの 接着を阻害する。そのため、細胞の移動や転移に起因する疾患への治療効果も期 待される。さらに、 PAI-1を阻害することで間接的に活性化されるプラスミンは、細胞 増殖抑制サイト力インであるトランスフォーミング成長因子の活性化ゃコラゲナーゼの 活性化に関与しており、細胞増殖、血管新生、組織の再構築に起因する疾患への治 療効果も期待される。
[0005] これまで、動脈硬化病変にお!/、て PAI-1発現が増加し、心筋梗塞や深部静脈血栓 症（DVT)、敗血症に伴う播種性血管内凝固症候群（DIC)等の血栓性疾患リスクを高 めること（非特許文献 1参照）、 PAI-1トランスジエニックマウスにおいては血栓形成傾 向を示すこと（非特許文献 2参照）が報告されて!/、る。
[0006] また、肥満モデルマウスにおいて血中 PAI-1濃度が有意に高値を示すこと、さらに P AI-1は内皮組織や肝組織だけではなく脂肪組織でも合成され、特に内臓脂肪にお Vヽてはその蓄積とともに PAI-1合成量が飛躍的に亢進して!/、ることが報告されて!/、る ( 非特許文献 3参照）。さらに PAI-1遺伝子をノックアウトした肥満モデルマウスでは、体 重の減少、血中グルコース濃度及び血中インスリン濃度の低下が報告されており（非 特許文献 4参照）、 PAI-1が脂肪蓄積に起因する様々な病態を増悪する可能性があ ることを示している。癌組織中に PAI-1が特異的に存在して癌細胞の生理機能制御 に関与しており、癌モデルにおいて PAI-1の抗体が癌転移を抑制すること（非特許文 献 5参照）や、 PAI-1ノックアウトマウスに悪性ケラチノサイトを移植した場合において は癌の浸潤や血管新生が抑制されること（非特許文献 6参照)も報告されている。
[0007] さらに、 PAI-1はマストセル力、らも分泌されており (非特許文献 7参照)、喘息モデル マウスの気道における細胞外マトリックス蓄積が PAI-1ノックアウトにより軽減されること が報告されて!/、る (非特許文献 8参照)。
[0008] 心臓や腎臓移植後の急性拒絶反応や慢性拒絶反応としての動脈病変は、組織線 維化、血栓形成、動脈内皮細胞の増殖や再構築が進行することに起因すると考えら れる力 マウス (画 rine)を用いた心臓移植実験において、 PAト 1阻害作用を有する化 合物を投与した場合、コントロール群に比較して移植片生着が有意に延長されること 、重篤な血管内膜肥厚の割合が 3分の 1程度まで軽減されること（特許文献 1参照）か ら、 PAI-1を阻害する化合物は心臓や腎臓移植後もしくは他の臓器移植後の急性拒 絶反応や移植後動脈病変を抑制する効果を有すると考えられる。
[0009] 従って、 PAI-1に対する特異的阻害作用を有する化合物は、血栓形成、 泉維化、内 臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管新生、細胞外マトリックスの沈着及び再構築、細胞の 移動及び転移などに起因する疾患への有用な薬剤になることが期待される。
[0010] PAI-1阻害作用を有する化合物としては、例えば、特許文献;!〜 19及び非特許文 献 9〜； 10に開示された化合物が知られている。しかしながら、後述する本発明の化 合物の構造的特徴は、上記文献に開示された化合物の構造的特徴と明確に異なる
〇
N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸誘導体としては、特許文献 2 0及び 21に下記 5化合物が開示されて!/、る。
•([4- [(ドデシルァミノ)カルボニル]ベンジル] -4-フエノキシァニリノ) (ォキソ)酢酸（実施 例 37)
• [[4- [(ドデシルァミノ)カルボニル]ベンジル] (3-フエノキシフエニル)ァミノ] (ォキソ)酢 酸 (実施例 232)
.4'- ((カルボキシカルボニル) [4- [(ドデシルァミノ)カルボニル]ベンジル]ァミノ) -1，1'- ビフエニル -2-カルボン酸（実施例 237)
· [ (4-ジベンゾ [b，d]フラン- 4-ィルフエニル) [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ァミノ] ( ォキソ)酢酸 (実施例 271)
· [ (4-ジベンゾ [b，d]フラン- 4-ィルフエニル) [4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ァミノ] ( ォキソ)酢酸， N-メチル -D-ダルカミン塩（実施例 272)
しかしながら、上記各特許文献には、上記 5化合物の薬理試験結果は開示されて いない。また、上記各特許文献には、 N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル)ォキ サミド酸誘導体が PAI-1阻害作用を有することは示唆も教示もされていない。
[0011] N-ァリール- N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸誘導体としては、特許文献 22に 下記 2化合物が開示されている。
· 2-((1，1'-ビフエニル) -2-ィル (カルボキシカルボニル)ァミノ)安息香酸（実施例 19) · 2-((1，1'-ビフエニル) -4-ィル (カルボキシカルボニル)ァミノ)安息香酸（実施例 20) しかしながら、上記特許文献には、 Ν-ァリール- Ν- (ァリール置換フエニル)ォキサミ ド酸誘導体が PAI-1阻害作用を有することは示唆も教示もされていない。
非特許文献 l : Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , Vol.89, No.15， pp.6998-7002(1992). 非特許文献 2 : Nature, Vol.346, No.6279, pp.74-76(1990).
非特許文献 3 : Mol. Med., Vol.2, No.5, pp.568-582(1996).
非特許文献 4 : FASEB J., Vol.15, No.10， pp.1840-1842(2001).
非特許文献 5 : Gen. Diagn. Pathol., Vol.141, No. l, pp.41- 48(1995)·
非特許文献 6 : Nat. Med., Vol.4, No.8, pp.923-928(1998).
非特許文献 7 : J. Immunol., Vol.165, No.6, pp.3154-3161(2000).
非特許文献 8 : Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.294, No.5, pp.1155- 1160(200 2).
非特許文献 9 : Biochemistry, Vol.37, No.5, pp.1227-1234(1998).
非特許文献 10 : J. Med Chem., vol.47, No.14, pp.3491-3494(2004).
特許文献 1：欧州特許出願公開第 1666469号明細書
特許文献 2：国際公開第 95/32190号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 95/21832号パンフレット
特許文献 4：英国特許出願公開第 2372740号明細書
特許文献 5：国際公開第 03/000253号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/000258号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 03/000649号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 03/000671号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 03/000684号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2004/052856号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2004/052893号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2005/030192号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2005/030204号パンフレット
特許文献 14：国際公開第 2005/030715号パンフレット 特許文献 15：国際公開第 2005/030716号パンフレット
特許文献 16：国際公開第 2005/030756号パンフレット
特許文献 17：米国特許出願公開第 2005/0124664号明細書
特許文献 18：米国特許出願公開第 2005/0124667号明細書
特許文献 19：米国特許出願公開第 2005/0143384号明細書
特許文献 20：国際公開第 03/064376号パンフレット
特許文献 21：国際公開第 2005/082347号パンフレット
特許文献 22：欧州特許出願公開第 1313696号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明の課題は、血栓による狭窄又は閉塞を伴う疾患に対する予防及び/又は治 療に有用な低分子化合物を提供することにある。
本発明の別の課題は、病変局所で高発現している PAI-1を選択的に阻害すること により間接的に PAを活性化することで、出血傾向の少な!/、抗血栓化合物を提供する ことにある。
さらに本発明の別の課題は、 PAI-1を阻害する低分子化合物によって、注射剤のみ ならず、対象疾患及び投与目的に応じた剤型の薬剤を提供することにある。
また、本発明の別の課題は、 PAI-1発現又は PAI-1活性亢進、或いはプラスミン活 性低下に起因するその他の疾患、例えば線維化、内臓脂肪蓄積、細胞増殖、血管 新生、細胞外マトリックスの沈着及び再構築、細胞の移動及び転移に起因する疾患 の予防及び/又は治療に有用な低分子化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 N-ァラルキル- N - (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸誘導体、 N-ァリール- N- (ァリール置換フエニル) ォキサミド酸誘導体、 N-ァラルキル- N- (ァリールォキシ置換フエニル)ォキサミド酸誘 導体、及び N-ァリール- N- (ァリールォキシ置換フエニル)ォキサミド酸誘導体が強い P AI-1阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0015] すなわち、本発明により、 (1)下記一般式 (I):
[化 1]
0
R1
、χ "Ν' CO,H
、R2
[式中、
R1は C ァリール基；又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、ハロゲ
6-10 1-6
ン化 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基及び C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ノレスルファニル基からなる群から選ばれる基で置換された c ァリール基を表し、
6-10
R2は C ァリーノレ基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、ハロゲン化 C
6-10 1-6
アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C アルキルスルファ
1-6 1-6 1-6 1-6
ニル基及びフエニル基からなる群から選ばれる基で置換された C ァリール基を表し
6-10
Xは単結合又は酸素原子を表し、
zはフエ二レン基又は置換されたフエ二レン基を表し、
mは 0又は 1を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が 提供される。
[0016] 本発明の好ましい態様により、
(2) Zがフエ二レン基；又はハロゲン原子、 C ァノレキノレ基、ハロゲン化 C ァノレキノレ基
1-6 1-6
、カルボキシ置換 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6
ァラルキルォキシ基、 C アルキル置換 c ァラルキルォキシ基及びジ C アルキ
7-12 1-6 7-12 1-6 ルァミノ基からなる群から選ばれる基で置換されたフエ二レン基である上記 (1)に記載 の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物 が提供される。
[0017] 別の観点からは、本発明により、
(3)上記 (1)又は (2)に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれ らの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む PAI-1 発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬；
(4)上記 (1)又は (2)に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれ らの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む PAI-1 阻害剤；
(5) PAI-1阻害剤を製造するための上記 (1)又は (2)に記載の化合物及び薬理学的に 許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物 質の使用；並びに
(6) PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための 医薬を製造するための上記 (1)又は (2)に記載の化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用 が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において PAI-1を阻害 する方法であって、 PAI-1を阻害するために十分な量の一般式 (I)で表される化合物 及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を投与する工程を含む方法； PAI-1を阻害する方法であって、 上記 (1)に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物 及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を PAI-1に作用させる工程を含む方法； 並びにヒトを含む哺乳類動物において PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾 患を予防及び/又は治療する方法であって、該疾患を予防及び/又は治療するた めに十分な量の一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並 びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を投与する工程を含 む方法が提供される。
なお、本明細書において「作用させる」とは、一般式 (I)で表される化合物及び薬理 学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ば れる物質を、添加又は投与することにより PAI-1の活性化を阻害する作用を発揮させ ることをいい、 PAI-1を対象としてもよいし、 PAI-1を産生する培養細胞又は個体内の 細胞を対象としてもよい。なお、前記個体としては、例えば、ヒトであってもよいし、そ の他の哺乳類動物であってもよレ、。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本願は、 2006年 10月 12日付けで出願した日本国特願 2006— 278529号に基づく優 先権、及び 2006年 10月 13日付けで出願した米国仮出願 60/851302号に基づく優先 権を主張する。これらの出願の明細書の開示の全てを参照により本明細書の開示と して含める。
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。
「アルキル基」又はアルキル部分を含む置換基におけるアルキル部分は、直鎖状、 分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。
「C アルキル基」としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、イソプロピ
1-6
ノレ基、 n-ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、シクロプロピル基、 シクロブチル基、（シクロプロピル)メチル基などの C アルキル基の他、 n-ペンチル基
1-4
、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert-ペンチル基、 1-ェチルプロピル基、 n-へキ シル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。
[0020] 「ハロゲン化 C アルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、フ
1-6
ルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジフルォロメチル基、トリクロ口 メチノレ基、トリブロモメチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、 2,2,2-トリフルォロェチル基、ぺ ンタフルォロェチル基、ヘプタフルォロプロピル基、ノナフルォロブチル基などのハロ ゲン化 C アルキル基の他、パーフルォロペンチル基、パーフルォ口へキシル基など
1-4
が挙げられる。
「カルボキシ置換 C アルキル基」としては、例えば、カルボキシメチル基、 2-カルボ
1-6
キシ -1-ェチル基、 3-カルボキシ -1-プロピル基、 4-カルボキシ -1-ブチル基、 5-力ノレ ボキシ -1-ペンチル基、 6-カルボキシ -1-へキシル基などが挙げられる。
[0021] 「C アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソ
1-6
プロポキシ基、 n-ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、シクロ プロポキシ基、シクロブトキシ基、（シクロプロピル)メトキシ基などの C アルコキシ基の 他、 n-ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 tert-ペン チルォキシ基、 1-ェチルプロポキシ基、 n-へキシルォキシ基、シクロペンチルォキシ 基、シクロへキシルォキシ基などが挙げられる。
[0022] 「ハロゲン化 C アルコキシ基」としては、例えば、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基
1-6
、フルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ト リク口ロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2-トリフルォロエト キシ基、ペンタフルォロエトキシ基、ヘプタフルォロプロポキシ基、ノナフルォロブトキ シ基などのハロゲン化 C アルコキシ基の他、パーフルォロペンチルォキシ基、パー
1-4
フノレオ口へキシルォキシ基などが挙げられる。
[0023] 「C ァラルキルォキシ基」としては、例えば、ベンジルォキシ基、 1-ナフチルォキ
7-12
シ基、 2-ナフチルォキシ基などが挙げられる。
「C アルキル置換 C ァラルキルォキシ基」としては、例えば、 4-メチルベンジルォ
1-6 7-12
キシ基、 4_(tert -ブチル)ベンジルォキシ基などが挙げられる。
[0024] 「C アルキルスルファニル基」としては、例えば、メチルスルファニル基、ェチルス
1-6
ノレファニル基、 n-プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、 n-ブチルス ノレファニル基、イソブチルスルファニル基、 sec-ブチルスルファニル基、 tert-ブチルス ノレファニル基、シクロプロピルスルファニル基、シクロプチルスルファニル基、（シクロ プロピル)メチルスルファニル基などの C アルキルスルファニル基の他、 n-ペンチル
1-4
スノレファニノレ基、イソペンチノレスノレファニノレ基、ネオペンチノレスノレファニノレ基、 tert-ぺ ンチルスルファニル基、 1-ェチルプロピルスルファニル基、 n-へキシルスルファニル 基、シクロペンチルスルファニル基、シクロへキシルスルファニル基などが挙げられる
「ジ C アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ(
1-6
n-プロピル)アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ (n-ブチル)アミノ基、ジ (n-ペンチル） アミノ基、ジ (n-へキシル)アミノ基、メチル (ェチル)アミノ基などが挙げられる。
「C ァリール基」としては、例えば、フエニル基、 1-ナフチル基、 2-ナフチル基など
6-10
が挙げられる。
「フエ二レン基」としては、 1,4-フエ二レン基、 1,3-フエ二レン基、 1,2-フエ二レン基な どが挙げられる。
R1は C ァリール基又は置換された C ァリール基を表す。
6-10 6-10
本明細書において、ある官能基について「置換された」という場合には、特に言及 する場合を除き、官能基に存在する置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限 定されず、置換基の数力 ¾以上の場合、それらの置換基は同一であっても異なってい てもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、 スルファニル基、 c アルキル基、 C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基）、
1-6 3-7
C アルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基）、 C アルケニル基（例えば、ビニ
1-6 2-6
ル基、ァリル基）、 c アルキニル基（例えば、ェチュル基、プロパルギル基）、 c ァ
2-6 6-10 リール基、 C ァラルキル基（例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基）、 C アルコキ
7-12 1-6 シ基、 C シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロピルォキシ基）、 C アルキレンジォ
3-7 1-6
キシ基（例えば、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基）、 C アルケニルォキシ基
2-6
(例えば、ァリルォキシ基）、 C アルキニルォキシ基（例えば、プロパルギルォキシ基
2-6
)、 C ァリールォキシ基（例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基）、 C ァラルキ
6-10 7-12 ルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ基）、ホルミノレ基、 C アルカノィル基（例えば、
2-7
ァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基）、 C ァロイル基（例えば、ベンゾィル基
7-11
、ナフトイル基）、カルボキシ基、 C アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ 二ノレ基、エトキシカルボニル基）、力ルバモイル基、 C アルキルスルファニル基（例え
1-6
ば、メチルスルファニル基）、 C ァリールスルファニル基（例えば、フエニルスルファ
6-10
ニル基）、 C ァラルキルスルファニル基（例えば、ベンジルスルファニル基）、スルホ
7-12
基、 C アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、 )、 C ァリールスルホ
1-6 6-10
ニル基（例えば、ベンゼンスルホニル基）、スルファモイル基、アミノ基、 C アルキノレ
1-6 アミノ基 (例えば、メチルァミノ基）、ジ C アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルァミノ基）
1-6
、ホルミルアミノ基、 C アルカノィルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ基）、 C ァロイ
2-7 7-11 ルァミノ基（例えば、ベンゾィルァミノ基）、 C アルコキシカルボニルァミノ基（例えば
2-7
、メトキシカルボニルァミノ基）、 C アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メタンスルホ
1-6
ニルァミノ基）、 C ァリールスルホニルァミノ基（例えば、ベンゼンスルホニルァミノ基
6-10
)、アミジノ基、グァニジノ基、ォキソ基、チォキソ基、 3乃至 14員の複素環基（例えば、 フリル基、チェニル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基 、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジュ ル基、ピリダジニル基、ベンゾ [b]フリル基、ベンゾ [b]チェニル基、インドリジニル基、 インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリノレ 基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリ二ル基プテリジニ ル基、カルバゾリル基、 β -カノレポリニノレ基、フエノキサジニル基、フエノチアジニル基 などの 5乃至 14員のへテロアリール基；ピロリニル基、イミダゾリニノレ基、ビラゾリニル 基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロ キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基などの 5乃至 10員の部分飽和の複素環基；アジ リジニル基、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、 ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジノレ基、ピペラジニル基、モノレホリニル 基、チオモルホリニル基、ァゼパニル基、 1,4-ジァゼパニル基、 1,4-ォキサゼパニル 基、 1,4-チアゼパニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチォフエニル基、テトラヒ ドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基などの 3乃至 7員の完全飽和の複素環基） などが挙げられる。これらの置換基はさらに上記の置換基により置換されていてもよ い。そのような例として、例えば、ハロゲン化 C アルキル基、ハロゲン化 C アルコキ
1-6 1-6 シ基、 c シクロアルキル置換 c アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基）、ヒド
3-7 1-6
ロキシ置換 c アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基）、カルボキシ置換 C アルキ
1-6 1-6 ル基 (例えば、カルボキシメチル基）などを例示することができる。
R1は、好ましくは C ァリール基；又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アル
6-10 1-6 キル基、ハロゲン化 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基
1-6 1-6 1-6
及び C アルキルスルファニル基からなる群から選ばれる基で置換された C ァリー
1-6 6-10 ル基である。
が、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、ハロゲン化 C アルキル
1-6 1-6 基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基及び C アルキルスルファニル基
1-6 1-6 1-6
力、らなる群から選ばれる基で置換された C ァリール基である場合、該置換基の数
6-10
は 1乃至 5である。また、該置換基の数力 ¾以上の場合、それらの置換基は同一であつ ても異なっていてもよい。 R1は、好ましくは下記式 (Π)
[化 2]
Figure imgf000013_0001
[式中、 R3、 R4及び R5はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 小口 基、 C ァノレキノレ基、ハロゲン化 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C ァ
1-4 1-4 1-4 1-4 ルコキシ基又は c アルキルスルファニル基を表す]で表される基である。
1-4
[0028] R3、 R4及び R5は、好ましくは下記の (a)である。
(a) R3が水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、ハロゲン化 C
1-4
アルキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基又
-4 1-4 1-4
ファニル基であり、
R4が水素原子であり、
R5が水素原子である。
[0029] R1は、好ましくは下記の基のいずれかである。
[化 3]
Figure imgf000013_0002
R2は C ァリール基又は置換された C ァリール基を表す。
6-10 6-10
R2は、好ましくは C ァリール基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基
6-10 1-6
、ハロゲン化 C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C ァ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルキルスルファニル基及びフエニル基からなる群から選ばれる基で置換された c ァ
6-10 リール基である。
R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C ァノレキノレ基、ハロゲン化 C ァノレキノレ基、 C
1-6 1-6 1- アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C アルキルスルファニル基及びフエ二
6 1-6 1-6
ル基からなる群から選ばれる基で置換された C ァリール基である場合、該置換基
6-10
の数は 1乃至 5である。また、該置換基の数力 ¾以上の場合、それらの置換基は同一 であっても異なって!/、てもよレ、。
R2は、好ましくは下記式 (III):
[化 4]
Figure imgf000014_0001
[式中、 R°、 R7及び R8はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C
1- アルキノレ基、ハロゲン化 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキ
4 1-4 1-4 1-4 シ基、 C アルキルスルファニル基又はフエ二ル基を表す]で表される基である。
1-4
[0031] R6、 R7及び R8は、好ましくは下記の (a)である。
(a) R6が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、ハロゲン化 C アル
1-4 1-4 キル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C アルキルスルファニル
1-4 1-4 1-4
基又は C ァリール基であり、
6-10
R7が水素原子、ハロゲン原子又は C アルキル基であり、
1-4
R8が水素原子である。
[0032] R2は、好ましくは下記の基のいずれかである。
[化 5]
Figure imgf000015_0001
[0033] Xは単結合又は酸素原子を表す。 mは 0又は 1を表す。
[0034] Zはフエ二レン基又は置換されたフエ二レン基を表す。
Zは、好ましくはフエ二レン基；又はハロゲン原子、 C アルキル基、ハロゲン化 C
1-6 1-6 アルキノレ基、カルボキシ置換 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ基、 C ァラルキルォキシ基、 c アルキル置換 c ァラルキルォキシ基及び
7-12 1-6 7-12
ジ C アルキルアミノ基からなる群から選ばれる基で置換されたフエ二レン基である。
1-6
z力 ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロゲン化 C アルキル基、カルボキシ置換 C
1-6 1-6
アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C ァラルキルォキ
1-6 1-6 1-6 7-12
シ基、 C アルキル置換 c ァラルキルォキシ基及びジ C アルキルアミノ基からなる
1-6 7-12 1-6
群から選ばれる基で置換されたフエ二レン基である場合、該置換基の数は 1乃至 4で ある。また、該置換基の数力 ¾以上の場合、それらの置換基は同一であっても異なつ ていてもよい。 zは、好ましくは下記の基のいずれかである（式中、左側の結合手が Xに結合し、右 側の結合手が窒素原子に結合する)。
[化 6]
Figure imgf000017_0001
[0036] 上記式 (I)で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩 としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩 、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニゥム塩、メチルアンモニゥ ム塩、ジメチルアンモニゥム塩、トリメチルアンモニゥム塩、ジシクロへキシルアンモニ ゥム塩等のアンモニゥム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例え ば、塩酸塩、臭酸塩 (臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、或い はメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトールエンスルホン酸塩、酢酸塩 、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩 、コハク酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケィ皮酸塩、乳酸塩等の有 機酸塩をあげること力 Sできる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発 明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
[0037] 上記式 (I)で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場 合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。 さらに上記式 (I)で表される化合物は 1以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活 性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医 薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジァステレオマ 一の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
[0038] また、上記式 (I)で表される化合物がその互変異性体 (tautomer)として存在する場 合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれら の混合物を用いてもよい。また、上記式 (I)で表される化合物がォレフィン性の二重結 合を有する場合には、その配置は Z配置又は E配置のいずれでもよぐ本発明の医薬 の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよ い。
[0039] 本発明の医薬の有効成分として好適な化合物を以下に例示するが、本発明の医 薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。下記表において用いられる 略語の意味は下記の通りである。 Me:メチル基、 Et:ェチル基、 n-Pr: n_プロピル基、 n-Bu: n-ブチル基、 t-Bu: tert-ブチル基、 n- Pen: n-ペンチノレ基、 OMe:メトキシ基、 n -PrO: n-プロポキシ基、 i-PrO:イソプロポキシ基、 n-BuO: n_ブトキシ基、 SMe:メチ
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
71 0 1
72 単結合 1
73 n'Buoxx 単結合 1
74 F3COx Χ ·ρβη 単結合 1
75 F3COxx 単結合 1
Figure imgf000025_0001
76 F3C0 k 単結合 1
77 単結合 1
78 F3COxx 単結合 1
Figure imgf000025_0002
79 F3COxx 早ホ w a 1
80 XX 単結合 1
81 単結合 1
OCF3
82 単結合 1
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Me
1
N Me
95 単結合 1
※化合物番号 1、 2、 3及び 12 : ナトリウム塩
(*) 左側の結合手が Xに結合し、 右側の結合手が窒素原子に結合する。
一般式 (I)で表される化合物は、例えば、以下に示した方法によって製造することが できる。
一般式 (I)で表される化合物であって、 Xが単結合であり、 m力 である化合物は、例 えば、以下に示した方法によって製造することができる。
[化 7]
<スキーム 1 >
Figure imgf000027_0001
(2) 第 3工程
R1— B(OR101)2
Figure imgf000027_0002
(6)
(7) (8)
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1(X)は C アルキル基などを表し； RW1は水素原子
1-4
、 c R2及び Zは前述と同意義を表す）
Figure imgf000027_0003
<第 1工程〉
ノ、ロア二リン誘導体 (1)とクロログリオキシル酸エステル (2)を反応させることにより N-( ノ、口フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (3)を製造することができる。この反応は、 塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温 度）で行われる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン. 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
〇
[0042] <第 2工程〉
第 1工程で得られた N- (ノヽ口フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (3)とァラルキルノヽ ライド誘導体 (4)を反応させることにより N-ァラルキル -N- (ハロフエニル)ォキサミド酸ェ ステル誘導体 (5)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C 〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。 18-クラウン- 6などのクラウンエーテルを添加してもよ!/、。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ァセトニトリル；又はこれらの溶媒の混合溶媒 が挙げられる。
[0043] <第 3工程〉
第 2工程で得られた N-ァラルキル- N- (ノヽ口フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (5) とァリールボロン酸誘導体 (6)を反応させることにより N-ァラルキル- N- (ァリール置換 フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (7)を製造することができる。この反応は、触媒 量の遷移金属錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの 反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
遷移金属錯体としては、例えば、 [1, 1-ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロ パラジウム (11)、テトラキス (トリフエュルホスフィン)パラジウムなどが挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N-メ チルピロリドンなどのアミド系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；メタノー ノレ、エタノールなどのアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げら れる。
[0044] <第 4工程〉
第 3工程で得られた N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル 誘導体 (7)を加水分解することにより最終目的物である化合物 (8)を製造することがで きる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C 〜溶媒の沸点の温度）で行われる。超音波照射下で反応を行ってもょレ、。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥムなどの無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
酸性条件下で後処理を行う場合、フリー体のォキサミド酸を得ることができる。塩基 性条件下で後処理を行う場合、ォキサミド酸の塩を得ることができる。
[0045] 上記 N-ァラルキル- N- (ハロフエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (5)は、例えば、以 下に示した方法によっても製造することができる。
[化 8コ
くスキーム 2 >
Figure imgf000029_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1()°は C アルキル基などを表し； R2及び Zは前述
1-4
と同意義を表す）
<第 1工程〉
ノ、ロア二リン誘導体 (1)とァラルキルハライド誘導体 (4)を反応させることにより N- (ァラ ルキル) -ハロア二リン誘導体 (9)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下 、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる 18-クラウン- 6などのクラウンエーテルを添加してもよ!/、。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドンなど のアミド系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
[0047] <第 2工程〉
第 1工程で得られた N- (ァラルキル) -ハロア二リン誘導体 (9)とクロログリオキシル酸ェ ステル (2)を反応させることにより N-ァラルキル- N- (ハロフエニル)ォキサミド酸エステ ノレ誘導体 (5)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C 180 °Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
[0048] 上記 N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (7)は、 例えば、以下に示した方法によっても製造することができる。
[化 9コ
くスキーム 3 >
0
Ζ \· Η 第 1工程 ,ノ∑\ 第 2工程 ^メゝ JI Ληη
Hal 、 a R1 , ^ R1 / 、N八 C02R100
R2 R1-B(O 101)2 R2 に r2
(9) (6) (10) CI人 C02R1。° (7)
(2)
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1(X)は C アルキル基などを表し； R1()1は水素原子
1-4
C アルキル基などを表し； R1, R2及び Zは前述と同意義を表す） [0049] <第 1工程〉
N- (ァラルキル) -ハロア二リン誘導体 (9)とァリールボロン酸誘導体 (6)を反応させるこ とにより N- (ァラルキル) -ァリール置換ァニリン誘導体 (10)を製造することができる。こ の反応は、触媒量の遷移金属錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中 、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
遷移金属錯体としては、例えば、 [1,1-ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロ パラジウム (11)、テトラキス (トリフエュルホスフィン)パラジウムなどが挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N-メ チルピロリドンなどのアミド系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；メタノー ノレ、エタノールなどのアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げら れる。
[0050] <第 2工程〉
第 1工程で得られた N- (ァラルキル) -ァリール置換ァニリン誘導体 (10)とクロログリオ キシル酸エステル (2)を反応させることにより N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル) ォキサミド酸エステル誘導体 (7)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下 、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
[0051] 上記 N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (7)は、 例えば、以下に示した方法によっても製造することができる。 [化 10]
くスキーム 4 >
第 1工程 第 2工程
Hal , "NO, Rレ NOj
二トロ基の還元
R1— B(OR10 ')2
(11) (12)
(6)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1(X)は C アルキル基などを表し； R1()1は水素原子
1-4
、 C アルキル基などを表し； R1, R2及び Zは前述と同意義を表す）
1-4
[0052] <第 1工程〉
ノ、口-ニトロベンゼン誘導体 (11)とァリールボロン酸誘導体 (6)を反応させることにより ァリール置換ニトロベンゼン誘導体 (12)を製造することができる。この反応は、触媒量 の遷移金属錯体の存在下、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反 応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
遷移金属錯体としては、例えば、 [1, 1-ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロ パラジウム (11)、テトラキス (トリフエュルホスフィン)パラジウムなどが挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N-メ チルピロリドンなどのアミド系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；メタノー ノレ、エタノールなどのアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げら れる。
[0053] <第 2工程〉
第 1工程で得られたァリール置換ニトロベンゼン誘導体 (12)のニトロ基を還元するこ とによりァリール置換ァニリン誘導体 (13)を製造することができる。この反応は、触媒 量の遷移金属の存在下、水素雰囲気下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度 (好ましく は o°c〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
遷移金属としては、例えば、パラジウム-活性炭素、白金-活性炭素などが挙げられ 溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
[0054] <第 3工程〉
第 2工程で得られたァリール置換ァニリン誘導体 (13)とクロログリオキシル酸エステ ル (2)を反応させることにより N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (1 4)を製造すること力 Sできる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応 温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
[0055] <第 4工程〉
第 3工程で得られた N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (14)とァ ラルキルノヽライド誘導体 (4)を反応させることにより N-ァラルキル- N- (ァリール置換フエ ニル)ォキサミド酸エステル誘導体 (7)を製造することができる。この反応は、塩基の存 在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行わ れる。 18-クラウン- 6などのクラウンエーテルを添加してもよ!/、。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ァセトニトリル；又はこれらの溶媒の混合溶媒 が挙げられる。
[0056] なお、一般式 (I)で表される化合物において Xが酸素原子であり、 m力 である化合物 は、例えば、スキーム 4においてァリール置換ニトロベンゼン誘導体 (12)又はァリール 置換ァニリン誘導体 (13)の代わりに、ハ口-ニトロベンゼン誘導体 (11)とヒドロキシァリ ール誘導体 (RLOH)を反応させることにより得られたァリールォキシ置換ニトロべンゼ ン誘導体 (RLO-Z-NO )又はァリールォキシ置換ァュリン誘導体 (RLO-Z-NH )を用 V、ることにより製造すること力 sでさる。
[0057] 一般式 (I)で表される化合物であって、 Xが単結合であり、 m力 である化合物は、例 えば、以下に示した方法によって製造することができる。
[化 11]
くスキーム 5 >
R1
Figure imgf000034_0001
加水分解
(18)
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1(X)は C アルキル基などを表し； R1()1は水素原子
1-4
、 C アルキル基などを表し； R1, R2及び Zは前述と同意義を表す）
1-4
[0058] <第 1工程〉
ァリール置換ァニリン誘導体 (13)とァリールボロン酸誘導体 (15)を反応させることに より N- (ァリール) -ァリール置換ァニリン誘導体 (16)を製造することができる。この反応 は、例えば、酢酸銅 (Π)の存在下、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（ 好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩 基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；ピリジン；又はこれらの溶媒の混合溶媒 が挙げられる。
[0059] <第 2工程〉
第 1工程で得られた N- (ァリール) -ァリール置換ァニリン誘導体 (16)とクロログリオキ シル酸エステル (2)を反応させることにより N-ァリール- N- (ァリール置換フエニル)ォキ サミド酸エステル誘導体 (17)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下、溶 媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
〇
[0060] <第 3工程〉
第 2工程で得られた N-ァリール -N- (ァリール置換フエニル)ォキサミド酸エステル誘 導体 (17)を加水分解することにより最終目的物である化合物 (18)を製造することがで きる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C 〜溶媒の沸点の温度）で行われる。超音波照射下で反応を行ってもょレ、。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥムなどの無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
酸性条件下で後処理を行う場合、フリー体のォキサミド酸を得ることができる。塩基 性条件下で後処理を行う場合、ォキサミド酸の塩を得ることができる。
[0061] なお、一般式 (I)で表される化合物において Xが酸素原子であり、 mが 0である化合物 は、例えば、スキーム 5においてァリール置換ァニリン誘導体 (13)の代わりにァリール ォキシ置換ァュリン誘導体 (RLQ-Z-NH )を用いることにより製造すること力 Sできる。 一般式 (I)で表される化合物であって、 Xが酸素原子であり、 Zが 1,2-フエ二レン基、 置換された 1,2-フエ二レン基、 1,4-フエ二レン基又は置換された 1,4-フエ二レン基であ り、 m力 である化合物は、例えば、以下に示した方法によって製造することができる。
[化 12]
<スキーム 6 >
第 1工程 第 2工程
R1 1.
Haに 、N02 、0ノ 、NO 0 NH2
1— OH 二トロ基の還元
(19) (21 ) (22)
(20)
Figure imgf000036_0001
(25)
(式中、 Halはハロゲン原子を表し； R1(X)は C アルキル基などを表し； R1()1は水素原子
1-4
、 C アルキル基などを表し； Zは 1，4-フエ二レン基又は置換された 1，4-フエ二レン基
1-4
を表し； R1及び R2は前述と同意義を表す）
<第 1工程〉
4-ハロ -1-ニトロベンゼン誘導体 (19)とヒドロキシァリール誘導体 (20)を反応させるこ とにより 4-ァリールォキシ -1-ニトロベンゼン誘導体 (21)を製造することができる。この 反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の 沸点の温度）で行われる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 N-メチルピロリドンなど のアミド系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
[0064] <第 2工程〉
第 1工程で得られた 4-ァリールォキシ -1-ニトロベンゼン誘導体 (21)のニトロ基を還 元することにより 4- (ァリールォキシ)ァニリン誘導体 (22)を製造することができる。この 反応は、触媒量の遷移金属の存在下、水素雰囲気下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応 温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
遷移金属としては、例えば、パラジウム-活性炭素、白金-活性炭素などが挙げられ 溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
[0065] <第 3工程〉
第 2工程で得られた 4- (ァリールォキシ)ァニリン誘導体 (22)とクロログリオキシル酸ェ ステル (2)を反応させることにより N-[4- (ァリールォキシ)フエニル]ォキサミド酸エステル 誘導体 (23)を製造することができる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180 °Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる
〇
[0066] <第 4工程〉
第 3工程で得られた N-[4- (ァリールォキシ)フエニル]ォキサミド酸エステル誘導体 (2 3)とァラルキルノヽライド誘導体 (4)を反応させることにより N-ァラルキル- N-[4- (ァリー ノレォキシ)フエニル]ォキサミド酸エステル誘導体 (24)を製造することができる。この反 応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましくは 0°C〜溶媒の沸 点の温度）で行われる。 18-クラウン- 6などのクラウンエーテルを添加してもよ!/、。 塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；ァセトニトリル；又はこれらの溶媒の混合溶媒 が挙げられる。
[0067] <第 5工程〉
第 4工程で得られた N-ァラルキル- N_[4- (ァリールォキシ)フエニル]ォキサミド酸ェ ステル誘導体 (24)を加水分解することにより最終目的物である化合物 (25)を製造する ことができる。この反応は、塩基の存在下、溶媒中、 0°C〜180°Cの反応温度（好ましく は 0°C〜溶媒の沸点の温度）で行われる。超音波照射下で反応を行ってもよ!/、。 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥムなどの無機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害するものでなければよぐ例えば、テトラヒドロフラン、 1,2- ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エタノールなど のアルコール系溶媒；水；又はこれらの溶媒の混合溶媒が挙げられる。
酸性条件下で後処理を行う場合、フリー体のォキサミド酸を得ることができる。塩基 性条件下で後処理を行う場合、ォキサミド酸の塩を得ることができる。
[0068] 本明細書の実施例には、一般式 (I)に包含される代表的化合物の製造方法が具体 的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施 例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件 を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾乃至改変を加えることによって、 一般式 0)に包含される化合物をいずれも製造可能である。
[0069] 本発明の医薬は、 PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の予防及び/又 は治療のための医薬として用いることができる。本明細書において用いられる「治療」 の用語には疾患の進行防止が含まれており、「予防」の用語には再発防止が含まれ る。本発明の医薬は、例えば、血栓形成、線維化、内臓脂肪蓄積、血管新生、細胞 外マトリックスの沈着および再構築、細胞（例えば、腫瘍細胞、血管内皮細胞など）の 増殖 '移動'浸潤'転移、組織の再構築（例えば、心リモデリング、血管リモデリングな ど）などに起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができ
[0070] より具体的には、脳血栓症、脳塞栓症、脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳 血管性痴呆などの虚血性脳血管障害；狭心症、心筋梗塞、心房細動による心房内 血栓症、心不全などの虚血性心疾患；肺血栓症、肺塞栓症などの血栓性肺疾患；深 部静脈血栓症 (DVT)、血栓性静脈炎などの閉塞性静脈疾患；急性動脈閉塞症、慢 性動脈閉塞症などの閉塞性末梢動脈疾患；バイパス血管移植後血栓；播種性血管 内凝固症候群 (DIC)；経皮的冠動脈形成術 (PTCA)後の急性冠閉塞および再狭窄 ；抗リン脂質抗体症候群などの免疫異常に起因する血管障害および血栓症；遺伝子 異常などの先天性血栓傾向に起因する血管障害や血栓症；腎血栓症、腎塞栓症な どの血栓性腎疾患；代謝性疾患に起因する腎症；動脈硬化症；血栓性疾患、血栓 症、線維症、血液凝固、虚血性疾患、心臓発作、深在性血栓症、肺血栓塞栓症、静 脈血栓塞栓症、腎硬化症、メタボリック症候群、アルドステロン性組織障害、臓器不 全、エコノミークラス症候群、エンドドキシンショック、アレルギー性疾患、脳や心臓な どの血管イベント、血管炎、非細菌性血栓性心内膜炎；敗血症などの重症感染症； 関節炎におけるフイブリン依存的な疼痛；網膜症、腎症、神経症、末梢循環障害など の糖尿病性合併症；高血圧；糖尿病；高インスリン血症；高コレステロール血症；イン スリン抵抗性症；高脂血症；肥満症；肺癌、瞵癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、 子宮頸癌、卵巣癌などの固形癌を含む腫瘍；腫瘍浸潤；腫瘍転移；喘息；肝硬変、 肺線維症、腎線維症、間質性膀胱炎などの組織の線維化；及び心臓や腎臓などの 組織移植後の急性拒絶反応及び組織移植後の動脈病変より選択される 1又は 2以上 の疾患の予防及び/又は治療のための医薬として用いることができる。さらに、本発 明の医薬は、血栓形成の予防や改善を行うことができるので創傷治癒や辱創治癒に 効果的である。
[0071] 本発明の医薬の有効成分としては、一般式 (I)で表される化合物及び薬理学的に許 容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から 選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記 の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物 質と 1又は 2以上の薬理学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態 で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合 は、 1重量％から 90重量％程度である。
[0072] 本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、 シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与し てもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤 、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与 用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製さ れた製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
[0073] 医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。
製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製 剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤 、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、 カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、 例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、 結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げる こと力 Sできる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル、 ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、 ゥム、デキストリン、ぺクチンなどを挙げること力 Sできる。滑沢剤としては、例えば、ステ アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などを挙 げること力 Sできる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているもの であればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、 芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤 には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。ま た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。 [0074] 経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には 、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。 この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味 剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼ ラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製 剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば 、水、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、ペンジノレアノレコーノレ、ォレイン 酸ェチル、レシチンを挙げること力 Sできる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例 えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウイテツブゾールを挙げること力 Sできる。 製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用 可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロ ゴール、プロピレングリコール、クェン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及 び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウ ム等の pH調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジァミン四酢酸、チォ グリコール酸及びチォ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性 の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを 製剤中に配合してもよぐ通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用す ることあでさる。
[0075] 軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用さ れる基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法 により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、 ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ コン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラォキシ安息香 酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ノ ラオキシ安息香酸プロピル等を使用するこ とができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲ ル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び 化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビュル、ポリエチレン及びポリウレタン 等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
[0076] 本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日 あたり本発明化合物の重量として通常 0.01〜5，000mgである。この投与量を患者の年 令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又 は適当な間隔をおいて一日に 2〜3回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投 与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量とし て 0.001〜100mg程度である。
[0077] 本発明の医薬を、血管又は臓器の移植後或いは血行再建術後の血管内病変（例 えば、バイパス血管移植後血栓、経皮的冠動脈形成術後の急性冠閉塞および再狭 窄、心臓や腎臓等臓器移植後の動脈病変など）の予防及び/又は治療に用いる場 合、手術に先立って本発明の医薬を経口的又は非経口的に投与してもよい。また、 必要に応じて、それに加えて術中及び/又は術後に本発明の医薬を経口的又は非 経口的に投与することもできる。
実施例
[0078] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する力 本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。なお、本実施例では、一般式 0)で表される化合物の R1, R2, X， Z及び mとして表 1に示す基及び数値をそれぞれ選択した化合物を製造し た。
[0079] 以下に各実施例において製造した中間体の構造式をそれぞれ示す。
[表 2]
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
(1) (1) (1) (1)(3) (2)
Figure imgf000047_0001
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Figure imgf000050_0001
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[表 3]
Figure imgf000053_0001
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[0080] 例 1: N - (3,5-ジメチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 4-ィル]ォキ サミド酸ナトリウム塩 (化合物番号 1)の製造
(1) 4-ブロモ -Ν- (3, 5-ジメチルベンジル)ァニリンの製造
3,5-ジメチルベンジルブロミド (1.59g 7.986mmol 4-ブロモア二リン (1.374g 7.986 mmol)、炭酸カリウム (5.519g 39.93mmol)、及び N N_ジメチルホルムアミド (6.5ml)の混 合物をアルゴン雰囲気下、 80 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =15: 1)で精製して、標題化合物の淡黄色油状 物 (2.106g, 57.2%)を得た。
'H-N R (CDC1 ) δ 2.30 (6H s)， 4.00 (ΙΗ' brs), 4.20 (2Η s)， 6.47-6.53 (2Η, m)， 6.90-6.98 (3H m)， 7.21-7.26 (2H m).
[0081] (2) N-(4_ブロモフヱニル) -N- (3,5-ジメチルベンジル)ォキサミド酸メチルの製造 4-ブロモ -N-(3，5-ジメチルベンジル)ァニリン (1.49g， 5.13mmol)、トリェチルァミン (1· 08ml, 7.70mmol)、及びジクロロメタン (20ml)の混合物に、クロログリオキシル酸メチル（ 0.566ml, 6.16mmol)を 0°Cで滴下し、次いで、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を 水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (n-へキサン:酢酸ェチル =3: 1)で精製して、標題化合物の薄黄色油状物 (1.66g， 86 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.26 (6H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.84 (2H， s)， 6.80 (2H， s)， 6.90 (1H
， s)， 6.70-6.92 (2H， m)， 7.40-7.46 (2H， m).
[0082] (3) N-(3，5-ジメチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸メチルの製造
N-(4-ブロモフエニル) -N-(3，5-ジメチルベンジル)ォキサミド酸メチル (707mg， 1.88m mol)、 4- (トリフノレオロメトキシ)フエニノレボロン酸 (500mg， 2.44mmol)、 [1, 1-ビス (ジフエ ニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II)(300mg， 0.357mmol)、炭酸カリウム (38 9mg， 2.82mmol)、ジォキサン (10ml)、及び水 (lml)の混合物を 80 °Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =10: 1)で精製して、標 題化合物の薄茶色油状物 (630mg， 73%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.26 (6H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.90 (2H， s)， 6.85 (2H， s)， 6.91 (1H
， s)， 7.12-7.17 (2H， m)， 7.25-7.31 (2H， m)， 7.46-7.52 (2H， m)， 7.53-7.59 (2H， m).
[0083] (4) N-(3，5-ジメチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸ナトリウム塩 (化合物番号 1)の製造
N-(3，5-ジメチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸メチル (200mg， 0.437mmol)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)、及び水 (lml)の混 合物を 5分間超音波照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して 、標題化合物の標題化合物の白色固体 (130mg， 66%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.20 (6H， s)， 4.87 (2H， s)， 6.78—7.00 (3H， m)， 7.30-7.37 ( 2H， m)， 7.39-7.45 (2H， m)， 7.51-7.59 (2H， m)， 7.70—7.77 (2H， m).
[0084] 例 2: N-(4-クロ口ベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド 酸ナトリウム塩 (化合物番号 2)の製造
(1) 4-ブロモ -Ν-(4-クロ口ベンジル)ァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-クロ口べンジルクロリド、及び 4-ブロモア二リン
収率： 21% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.10 (1H， brs), 4.25—4.31 (2H， m)， 6.44—6.51 (2H， m)， 7.20-7·
34 (6H， m).
[0085] (2) N-(4-ブロモフエニル) -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -N-(4-クロ口ベンジル)ァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 96% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.88-6.94 (2H， m)， 7.12-7.17 (2H， m)， 7.24-7.30 (2H， m)， 7.42-7.48 (2H， m).
[0086] (3) N-(4-クロ口ベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸メチル、及び 4- (トリフ ノレオロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 28% (薄茶色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.09—7.22 (4H， m)， 7.24—7.32 (4H， m)， 7.47-7.59 (4H， m).
[0087] (4) N-(4-クロ口ベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸ナトリウム塩 (化合物番号 2)の製造
下記原料を用いて例 1(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-クロ口ベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチル 収率： 93% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.91 (2Η， s)， 7.20—7.38 (6Η， m)， 7.38—7.48 (2Η， m)， 7.52-
7.63 (2Η， m)， 7.71—7.82 (2Η， m).
[0088] 例 3: N-(3-メチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸ナトリウム塩 (化合物番号 3)の製造
(1) 4-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸 収率： 98% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.32-7.38 (2H， m)， 7.62—7.68 (2H， m)， 7.69—7.75 (2H， m)， 8.2
9-8.35 (2H， m).
[0089] (2) 4-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
4-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル (6.41g， 22.6mmol)、 10%白金-活性炭素 ( 150mg)、及びメタノール (50ml)の混合物を水素雰囲気下、 16時間攪拌した。反応混 合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して、標題化合物の白色固体 (5.48g， 96%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.75 (2H， brs), 6.73-6.78 (2H， m)， 7.23 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7
.35-7.40 (2H， m)， 7.50-7.55 (2H， m).
[0090] (3) N_[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル _4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
4-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル (5.476g， 21.6mmol)、炭酸水素ナトリウム (3.62g, 43.2mmol)、ジクロロメタン (40ml)、及び水 (40ml)の混合物に、クロログリオキシ ル酸メチル (2.98ml， 32.4mmol)のジクロロメタン溶液 (10ml)を 0°Cでゆっくりと滴下し、 次いで、 0°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して 、標題化合物の白色固体 (6.71g， 91.5%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.87 (3H， s)， 7.41-7.48 (2H， m)， 7.67—7.73 (2H， m)， 7.76-
7.82 (2H， m)， 7.84-7.91 (2H， m)， 10.94 (1H， s).
[0091] (4) N-(3-メチルベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド 酸メチルの製造
Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド酸メチル (250mg， 0.737mm ol)、 3-メチルベンジルブロミド (0.299ml， 2.21mmol)、炭酸カリウム (306 mg， 2.21mmol), 18-クラウン- 6(20mg， 0.074mmol)、及びァセトニトリル (10ml)の混合物をアルゴン雰囲 気下、 50°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒 を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸 ェチル =2: 1)で精製して、標題化合物の無色油状物 (320mg， 98%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.32 (3H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.02-7.32 (8H， m)， 7.
46-7.52 (2H， m)， 7.52-7.59 (2H， m).
[0092] (5) N-(3-メチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド 酸ナトリウム塩 (化合物番号 3)の製造
下記原料を用いて例 1(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(3-メチルベンジル) _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチル
収率： 93% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.25 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 6.95-7.23 (4H， m)， 7.30—7.38 (
2H， m)， 7.39-7.44 (2H， m)， 7.52-7.60 (2H， m)， 7.70—7.77 (2H， m).
[0093] 例 4: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-メトキシビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 4)の製造
(1) Ν-(4_ブロモフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモア二リン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 68.9% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ :3.98 (3H， s)， 7.47-7.57 (4H， m)， 8.85 (1H， brs).
[0094] (2) N-(4-ブロモフエニル) -N-[(4-tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミ κ
収率： 99.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ : 1.28 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.93 (2H， d, J = 8.1 H
3
z)， 7.12 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H， d, J = 8.1 Hz).
[0095] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4，-メトキシビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-[(4-tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル、及び 4-メトキシフエニルボロン酸
収率： 100% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (9H， m)， 3.57 (3H， s)， 3.84 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 6.96 (2
3
H， d， J = 9.0 Hz), 7.01 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.18 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.31 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.46-7.52 (4H， m).
[0096] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4'_メトキシビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 4)の製造
N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-メトキシビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メチル (230mg， 0.533mmol)、メタノール (1.5ml)、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.8ml)、及びテト ラヒドロフラン (1.5ml)の混合物を室温で 10分間攪拌した。反応混合物に 2N塩酸を加 えて pH5-6とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体 (160mg， 71.9%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25 (9H， s)， 3.79 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.01 (2H， d, J = 8.
6
7 Hz), 7.16 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.27 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.35 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.59-7.65 (4H， m).
[0097] 例 5: N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-(4'-フルォロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸（ 化合物番号 5)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-(4'-フルォロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メ チルの製造 下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-[(4-tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4-フルオロフェニルボロン酸
収率： 100% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.09-7.19 (6H， m)， 7.
31 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.47-7.54 (4H， m).
[0098] (2) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-(4，-フルォロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 5)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料 N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-(4'-フルォロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メ チル
収率： 71.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25 (9H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.16 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.25-7
.36 (6H， m)， 7.66-7.73 (4H， m).
[0099] 例 6: N-ベンジル -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合 物番号 6)の製造
(1) Ν-ベンジル -4-ブロモア二リンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモア二リン、及びベンジルブロミド
収率： 72.4% (無色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 4.30 (2H， s)， 4.62 (1H， s)， 6.47—6.52 (2H， m)， 7.20-7.37 (7H， m).
[0100] (2) 4-ベンジルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -4-ブロモア二リン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸 収率： 41.8% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.14-4.21 (1H， m)， 4.38 (2H， d， J = 5.1 Hz), 6.68-6.72 (2H， m)， 7.20-7.34 (4H， m)， 7.36-7.41 (5H， m)， 7.49-7.54 (2H， m). [0101] (3) N-ベンジル -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ベンジルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキシル 酸メチル
収率： 100.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.98 (2H， s)， 7.14 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.25-7.31
(7H， m)， 7.49 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.56 (2H， d， J = 8.4 Hz).
[0102] (4) N-ベンジル -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物 番号 6)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル 収率： 57.8% (黄色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.00 (2H， s)， 7.22-7.33 (7H， m)， 7.44 (2H， d， J = 8.4 Hz),
7.70 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.78 (2H， d， J = 8.4 Hz).
[0103] 例 7: N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 7)の製造
(1) 4-[4-(tert-ブチル)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ルの製造
4-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 3(2)の化合物； 112mg， 0.442mmol)、 4_(tert-ブチノレ)フエニルボロン酸 (87mg， 0.486mmol)、酢酸銅 (II)(40mg， 0.221mmol)、 トリエチルァミン (0.061ml， 0.884mmol)、及びピリジン (3.0 ml)の混合物を 50°Cで 2時間 攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液を 1N塩酸 (10ml)で 希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチ ノレ =1: 1)で精製して、標題化合物の薄黄色固体 (50mg， 29%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (9H， s)， 5.73 (1H， s)， 7.05—7.12 (4H， m)， 7.22-7.27 (2H， m)， 7.29-7.36 (2H， m)， 7.41-7.47 (2H， m)， 7.52-7.58 (2H， m).
[0104] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4-(tert-ブチル)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 88% (薄黄色油状物）
本化合物は、回転異性体の混合物（3:2)として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 7.20-7.46 (8H， m)， 7
.51-7.62 (4H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， s)， 3.65 (3H， s)， 7.20-7.46 (8H， m)， 7
.51-7.62 (4H， m).
[0105] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 7)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 96% (薄茶色固体）
本化合物は、回転異性体の混合物として得られた。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25-1.31 (9H， m)， 7.06—7.55 (8H， m)， 7.66—7.86 (4H， m).
[0106] 例 8: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 8)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 100% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.14-7.20 (4H， m)， 7.
25-7.34 (4H， m)， 7.48-7.59 (4H， m). [0107] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 8)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 86.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ : 1.23 (9H， s)， 4.91 (2Η， s)， 7.15-7.60 (8Η， m)， 7.57 (2Η， d，
J = 8.4 Hz), 7.73 (2H， d， J = 9.0 Hz).
[0108] 例 9: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 9)の製造
(1) 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモア二リン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 66.4% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (9H， s)， 4.04 (1H， brs), 4.25 (2H， d， J = 4.8 Hz), 6.51—6·
55 (1H， m)， 6.78 (1H， t， J = 1.8 Hz), 6.80-6.83 (1H， m)， 7.00 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7. 28 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.36-7.39 (2H， m).
[0109] (2) 3-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァニリン、及び 4- (トリフルォロメトキシ） フエニルボロン酸
収率： 86.7% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.12 (2H， d， J = 7.2 Hz), 4.34 (1H， s)， 6.63-6.67
(1H， m)， 6.80-6.81 (1H， m)， 6.87—6.91 (1H， m)， 7.22-7.29 (3H， m)， 7.33 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.39 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.52-7.57 (2H， m).
[0110] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 3-[4_(tert -ブチル)ベンジル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 87.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.55 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.11-7.13 (2H， m)， 7.
17 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.34 (2H， m)， 7.38-7.44 (3H， m)， 7.48-7.52 (1H， m).
[0111] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 9)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル -3-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 32.3% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.16 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.26-7
.33 (3H， m)， 7.38-7.43 (3H， m)， 7.51-7.53 (2H， m)， 7.68 (2H， d， J = 8.4 Hz).
[0112] 例 10: N-(4-メトキシベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸 (化合物番号 10)の製造
(1) Ν-(4-メトキシベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-メトキシベンジルブロミド
収率： 82.7% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.57 (3H， s)， 3.79 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 6.82 (2H， d， J = 8.4 H z)， 7.11 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.16 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.28 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.56 (2H， d， J = 8.7 Hz).
[0113] (2) N-(4-メトキシベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸 (化合物番号 10)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： N-(4-メトキシベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサ ミド、酸メチノレ
収率： 55.8% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.69 (3H， s)， 4.87 (2H， s)， 6.80-6.89 (2H， m)， 7.10-7.38 (
4H， m)， 7.42 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.74 (2H， d， J = 8.4 Hz).
[0114] 例 11: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 11)の製造
(1) 1-ニトロ- 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼンの製造
4- (トリフルォロメトキシ)フエノーノレ (2.50g， 14.036mmol)、 4-フルォロ- 1-ニトロべンゼ ン (1.98g， 14.036mmol)、炭酸カリウム (2.90g， 20.982mmol)、及び N，N_ジメチルァセト アミド (15ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、 160°Cで 2時間攪拌した。反応混合物を 室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル =10: 1)で精製して、標題化合物 の淡黄色固体 (4.18g， 100%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.02-7.06 (2H， m)， 7.10-7.14 (2H， m)， 7.26-7.31 (2H， m)， 8.2
1-8.25 (2H， m).
[0115] (2) 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フヱノキシ]ァニリンの製造
1-ニトロ- 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼン (4.18g， 13.970mmol)、 10%白 金-活性炭素 (270mg)、及びエタノール (40ml)の混合物を水素雰囲気下、 3時間攪拌 した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲノレ クロマトグラフィー (n -へキサン:酢酸ェチル =3: 1)で精製して、標題化合物の黄色油状 物 (3.54g， 93.9%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.61 (2H， s)， 6.67-6.70 (2H， m)， 6.85-6.88 (2H， m)， 6.89-6.9
2 (2H， m)， 7.12 (2H， t, J = 9.0 Hz).
[0116] (3) N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 96.9% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.98 (3Η， s)， 6.97—7.05 (4Η， m)， 7.16-7.22 (2Η， m)， 7.62-7.6
5 (2Η， m)， 8.85 (1Η， brs).
[0117] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチル、及び 4-( tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 92.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.88—6.91 (2H， m)， 6.
98-7.01 (2H， m)， 7.03—7.06 (2H， m)， 7.16 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.20 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.30-7.33 (2H， m).
[0118] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸 (化合物番号 11)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 78.5% (黄色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.80 (2H， s)， 5.83 (1H， brs), 6.75 (2H， d， J = 8.4
Hz), 6.89-6.97 (4H， m)， 7.08-7.13 (4H， m)， 7.23 (2H， d， J = 7.2 Hz).
[0119] 例 12: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸ナトリウム塩 (化合物番号 12)の製造
下記原料を用いて例 1(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル -4-ィル] ォキサミド酸メチル (例 8(1)の化合物）
収率： 56.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.89 (2H， s)， 7.18-7.43 (8H， m)， 7.54-7.57 (
2H， m)， 7.72-7.77 (2H， m). [0120] 例 13: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (メチルスルファ二ノレ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 13)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (メチルスルファ二ノレ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4- (メチルスルファニル)フエニルボロン酸
収率： 81.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.52 (3H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.11-7.3
3
8 (4H， m)， 7.28-7.36 (4H， m)， 7.45-7.54 (4H， m).
[0121] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，- (メチルスルファ二ノレ)ビフヱニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 13)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-[4'- (メチルスルファニル)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 94.2% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 2.51 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.13-7.18 (2H， m)
6
， 7.28-7.36 (6H， m)， 7.58-7.66 (4H， m).
[0122] 例 14: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-クロロビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸 (化 合物番号 14)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-クロロビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4-クロ口フエ二ルポロン酸
収率： 88.0% (淡褐色油状物）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.59 (2H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.09-7.54 (12H， m
6
)· [0123] (2) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-(4'-クロロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化合 物番号 14)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-クロロビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メ チル
収率： 44.0% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.89 (2H， s)， 7.02—7.74 (12H, m).
[0124] 例 15: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 15)の製造
(1) 5-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ブロモ -2-メチルァニリン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 71.8% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.08 (3H， s)， 3.81 (1H， brs), 4.28 (2H， d， J = 4.8
Hz), 6.75-6.92 (2H， m)， 6.88-6.92 (1H， m)， 7.28-7.32 (2H， m)， 4.28 (2H， d, J = 4. 8 Hz).
[0125] (2) N-(5-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリン
収率： 94.8% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.07 (3H， s)， 3.54 (3H， s)， 4.35 (1H， d， J = 13.8
Hz), 5.20 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.91 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.07-7.13 (3H， m)， 7.28-7· 33 (2H， m)， 7.35 (1H， dd， J = 2.1, 8.4 Hz).
[0126] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 80.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.27 (3H， s)， 3.48 (3H， s)， 4.14 (1H， d， J = 13.5
Hz), 5.51 (1H， d， J = 13.5 Hz), 6.75 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.11-7.20 (4H， m)， 7.24-7· 34 (5H， m)， 7.42 (1H， dd， J = 1.8, 7.8 Hz).
[0127] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 15)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 37.0% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.24 (9H， s)， 2.19 (3H， s)， 4.32 (1H， d， J = 1
4.1 Hz), 5.26 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.93 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.07-7.20 (2H， m)， 7.2 9-7.50 (7H， m)， 6.93 (1H， dd， J = 1.8, 10.2 Hz).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.23 (9H， s)， 1.97 (3H， s)， 4.60 (1H， d， J = 1
4.1 Hz), 4.96 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.80—7.60 (11H, m).
[0128] 例 16: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4-メチルビフエニル -3-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 16)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-(4-メチルビフエニル -3-ィル)ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チノレ (例 15(2)の化合物)、及びフエ二ルポロン酸
収率： 98.3% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (9H， s)， 2.26 (3H， s)， 3.47 (3H， s)， 4.17 (1H， d， J = 13.8
Hz), 5.49 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.81 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.13-7.17 (2H， m)， 7.23-7· 38 (8H， m)， 7.45 (1H， dd， J = 1.8, 7.5 Hz). [0129] (2) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-(4-メチルビフエニル -3-ィル)ォキサミド酸 (化合 物番号 16)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-(4-メチルビフエニル -3-ィル)ォキサミド酸メ チル
収率： 44.3% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.27 (9H， s)， 2.22 (3H， s)， 4.23 (1H， d， J = 1
6
4.4 Hz), 5.33 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.85 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.12-7.16 (2H， m)， 7.2 8-7.41 (8H， m)， 7.54 (1H， dd， J = 1.8, 8.1 Hz).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.26 (9H， s)， 2.00 (3H， s)， 4.55 (1H， d， J = 1
6
5.0 Hz), 4.97 (1H， d， J = 15.0 Hz), 6.73—7.60 (12H， m).
[0130] 例 17: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4-メチル -3'-ニトロビフエ二ル -3-ィノレ)ォキ サミド酸 (化合物番号 17)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4-メチル -3'-ニトロビフエニル -3-ィノレ)ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チノレ (例 15(2)の化合物)、及び 3-ニトロフエ二ルポロン酸
収率： 52.1% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.28 (3H， s)， 3.51 (3H， s)， 4.20 (1H， d， J = 14.1
3
Hz), 5.49 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.89 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.11-7.21 (2H， m)， 7.29-7· 42 (3H， m)， 7.45-7.55 (3H， m)， 8.13-8.26 (2H， m).
[0131] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4-メチル -3'-ニトロビフエニル -3-ィノレ)ォキサミ ド酸 (化合物番号 17)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-(4-メチル -3'-ニトロビフエニル -3-ィル)ォキ サミド、酸メチノレ 収率： 96.5% (淡白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.24 (9H， s)， 2.26 (3H， s)， 3.99 (1H， d， J = 1
3.8 Hz), 5.29 (1H， d， J = 13.8 Hz), 7.01 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.12-8.24 (10H, m). Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 3.31 (3H， s)， 4.54 (1H， d， J = 1
5.3 Hz), 4.98 (1H， d， J = 15.3 Hz), 7.08 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.10-8.24 (10H, m).
[0132] 例 18: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -5- (トリフルォロメチ ノレ)ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 18)の製造
(1) 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -5- (トリフルォロメチノレ)ァニリンの製造 下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -5- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミ ド、
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.27 (2H， s)， 4·59(1Η， s)， 6.73-6.75 (1H， m)， 6.8
7-6.89 (1H， m)， 7.03—7.05 (1H， m)， 7.23-7.28 (2H， m)， 7.36-7.41 (2H， m).
[0133] (2) N-[3-ブロモ -5- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -5- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び クロログリォキシル酸メチル
収率： 65.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.63 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 7.09-7.18 (3H， m)， 7.
30-7.36 (2H， m)， 7.39-7.42 (1H， m)， 7.69—7.71 (1H， m).
[0134] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -5- (トリフルォロメチル） ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[3-ブロモ -5- (トリフルォロメチル)フエニル] -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォ キサミド酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸 収率： 75.7% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.13-7.17 (2H， m)， 7.
26-7.45 (8H， m)， 7.72—7.74 (1H， m).
[0135] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -5- (トリフルォロメチノレ) ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 18)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -5- (トリフルォロメチ ル)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 43.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.10-7.22 (2H， m)， 7.29 (1H， d，
J = 8.4 Hz), 7.46 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.57-7.61 (2H， m)， 7.72—7.90 (4H， m).
[0136] 例 19: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5- (トリフルォロメチノレ)ビフエニル -3-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 19)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5- (トリフルォロメチノレ)ビフエニル -3-ィノレ]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[3-ブロモ -5- (トリフルォロメチル)フエニル] -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォ キサミド酸メチル (例 18(2)の化合物)、及びフエ二ルポロン酸
収率： 91.1% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.13-7.18 (2H， m)， 7.
26-7.46 (9H， m)， 7.75—7.77 (1H， m).
[0137] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5- (トリフルォロメチノレ)ビフエニル -3-ィル]ォキ サミド酸 (化合物番号 19)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[5- (トリフルォロメチル)ビフエニル -3-ィル]ォ キサミド酸メチル
収率： 24.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.10-7.24 (2H， m)， 7.30 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.38-7.51 (3H， m)， 7.53-7.64 (3H， m)， 7.69-7.73 (1H， m)， 7.74-7.82 ( 1H， m).
[0138] 例 20: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-メチルビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 20)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-メチルビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4-メチルフエ二ルポロン酸
収率： 91.3% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.39 (3H， s)， 3.57 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.05—7.3
8 (8H， m)， 7.38-7.60 (4H， m).
[0139] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4，-メチルビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化合 物番号 20)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-メチルビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メ チル
収率： 99.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 2.32 (3H， s)， 4.87 (2H， s)， 7.06—7.45 (8H， m)
， 7.51 (4H， d， J = 8.0 Hz).
[0140] 例 21 : N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(3'-ニトロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 21)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(3'-ニトロビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 3-ニトロフエ二ルポロン酸
収率： 59.3% (白色固体） H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 4.96 (2H， s)， 7.13-7.25 (4H， m)， 7.
29-7.39 (2H， m)， 7.54-7.68 (3H， m)， 7.84-7.94 (1H， m)， 8.18-8.27 (1H， m)， 8.38-8· 46 (1H， m).
[0141] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(3，-ニトロビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化合 物番号 21)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(3'-ニトロビフエ二ル -4-ィル)ォキサミド酸メチ ノレ
収率： 99.9% (黄色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.91 (2H， s)， 7.09—7.27 (2H， m)， 7.29 (2H， d，
J = 8.2 Hz), 7.43 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.67 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.73 (1H， t， J = 8.2 Hz), 8.06-8.22 (2H， m) 8.36-8.44 (1H， m).
[0142] 例 22: N-(4-メチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸 (化合物番号 22)の製造
(1) Ν-(4-メチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-メチルベンジルクロリド
収率： 24.1% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.31 (3H， s)， 3.57 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.06-7.17 (6H， m)， 7.
27 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.8 Hz).
[0143] (2) N-(4-メチルベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド 酸 (化合物番号 22)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-メチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチル
収率： 86.9% (白色固体） H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.23 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.98—7.48 (8H， m)， 7.48—7.63 (
6
2H， m) 7.73 (2H， d， J = 8.5 Hz).
[0144] 例 23: N-(2，4-ジクロロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 23)の製造
(1) Ν-(2，4-ジクロロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 2,4-ジクロロべンジルクロリド
収率： 59.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.61 (3H， s)， 5.11 (2H， s)， 7.14-7.42 (7H， m)， 7.51 (2H， d， J =
3
8.8 Hz), 7.56 (2H， d， J = 8.8 Hz).
[0145] (2) N-(2，4-ジクロロベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸 (化合物番号 23)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(2，4-ジクロロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 98.8% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.94 (2H， s)， 7.33—7.48 (6H， m)， 7.53-7.63 (3H， m)， 7.75 (
6
2H， d， J = 8.8 Hz).
[0146] 例 24: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメチノレ)フエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 24)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメチノレ)フエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4- (トリフルォロメチル)ボロン酸
収率： 55.7% (白色固体） H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.18 (4H， d, J = 8.1 H z)， 7.32 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.62—7.76 (4H， m).
[0147] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'- (トリフルォロメチノレ)フエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸 (化合物番号 24)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメチノレ)フエニル -4-ィノレ]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 99.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.90 (2H， s)， 7.09—7.36 (4H， m)， 7.41 (2H， d，
J = 8.5 Hz), 7.63 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.78 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.85 (2H， d， J = 8.5 Hz).
[0148] 例 25: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 25)の製造
(1) 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2-メチルァニリン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 55.8% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2· 12(3Η， s)， 3.82 (1H， brs), 4.30 (2H， s)， 6.4
9 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.12-7.21 (2H， m)， 7.23-7.33 (2H， m)， 7.34-7.43 (2H， m).
[0149] (2) N-(4-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリン、及びクロログリオキ シル酸メチル
収率： 80.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 2.13 (3H， s)， 3.52 (3H， s)， 4.26 (1H， d， J = 14.0
Hz), 5.24 (1H， d， J = 14.0 Hz), 6.64 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.04-7.15 (2H， m)， 7.15-7· 23 (1H， m)， 7.23-7.34 (2H， m)， 7.34-7.44 (1H， m). [0150] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 66.9% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.23 (3H， s)， 3.52 (3H， s)， 4.33 (1H， d， J = 14.1
3
Hz), 5.29 (1H， d, J = 14.1 Hz), 6.78-6.86 (1H， m)， 6.88 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.09 (1 H， d， J = 8.8 Hz), 7.16 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.20-7.36 (3H， m)， 7.42 (1H， s)， 7.52-7 .61 (2H， m).
[0151] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 25)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 41.1% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.26 (9H， s)， 2.24 (3H， s)， 4.10 (1H， d， J = 1
6
3.8 Hz), 5.13 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.94 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.14 (1H， d， J = 8.0 Hz )， 7.21-7.56 (7H， m)， 7.75 (2H， d， J = 8.8 Hz).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 1.98 (3H， s)， 4.48-4.74 (1H， m
6
)， 4.74-4.98 (1H， m)， 6.90-7.86 (11H, m).
[0152] 例 26: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 26)の製造
(1) 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -2-クロロア二リンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2-クロロア二リン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 43.7% (白色固体） H-NMR (CDCl ) δ： 1.32 (9H， s)， 4.33 (2H， s)， 4.70 (1H， brs), 6.52 (1H， d， J = 8.8
Hz), 7.18 (1H， d， J = 2.2, 8.8 Hz), 7.27 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.34-7.43 (3H， m).
[0153] (2) N-(4-ブロモ -2-クロ口フエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ - N- [4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -2-クロロア二リン、及びクロログリオキ シル酸メチル
収率： 88.3% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.17 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.51 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 6.71 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.06-7.18 (2H， m)， 7.21-7.36 (3H， m)， 7 .63 (1H， d， J = 2.2 Hz).
[0154] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4- ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2-クロ口フエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジノレ]ォキサミド酸メチ ノレ、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 43.9% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.25 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.56 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 6.95 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.17 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.24-7.37 (5H， m)， 7.51-7.60 (2H， m)， 7.66 (1H， d， J = 1.8 Hz).
[0155] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4- ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 26)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[3-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 92.1% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.06 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.39 (1H， d， J = 14.7 Hz), 7.08-7.22 (2H， m)， 7.22-7.39 (3H， m)， 7.39-7.58 (3H， m)， 7. 74-7.88 (3H， m).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.38—4.84 (1H， m)， 4.84-5.28 (
1H， m)， 7.02-7.88 (11H, m).
[0156] 例 27: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 27)の製造
(1) Ν-(2-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモア二リン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 98.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.00 (3H， s)， 7.04-7.61 (3H， m)， 8.41—8.44 (1H， m)， 9.48 (1H， brs).
[0157] (2) N-(2-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(2-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミ ド、
収率： 25.6% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.55 (3H， s)， 4.18 (1H， d， J = 14.1 Hz), 5.56 (1H
， d， J = 14.1 Hz), 6.82-6.86 (1H， m)， 7.11-7.30 (6H， m)， 7.63—7.67 (1H， m).
[0158] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(2-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 80.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.25 (9H， s)， 3.47 (1H， d， J = 14.1 Hz), 3.63 (3H， s)， 5.10 (1H
， d， J = 14.1 Hz), 6.82-6.86 (1H， m)， 6.91-6.95 (2H， m)， 7.17-7.42 (7H， m)， 7.59-7 .65 (2H， m). [0159] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 27)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル -2-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 66.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.20 (9H， s)， 3.14 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.82 (1H， d， J = 14
6
.7 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.05-7.36 (6H， m)， 7.43 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.05 ( 2H， d， J = 8.7 Hz).
[0160] 例 28: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-シァノビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 28)の製造
(1) Ν-(4'-シァノビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-(4-ァミノフエ二ル)ベンゾニトリル、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 80.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.87 (3H， s)， 7.77-7.94 (8H， m)， 10.98 (1H， brs).
6
[0161] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4，-シァノビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4'-シァノビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチノレ)ベン ジルブロミド
収率： 77.7% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.15-7.22 (4H， m)， 7.
3
32 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.54 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.73 (2H， d， J = 7.8 Hz).
[0162] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4，-シァノビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化合 物番号 28)の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-シァノビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メ チル
収率： 48.7% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.91 (2H， s)， 7.12-7.34 (4H， m)， 7.42 (2H， d，
J = 8.7 Hz), 7.64 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.82—7.92 (4H， m).
[0163] 例 29: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -3- (トリフルォロメチ ノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 29)の製造
(1) Ν-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメチル)フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2- (トリフルォロメチル)ァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 71.9% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.00 (3H， s)， 7.73 (1H， dd， J = 2.1, 8.7 Hz), 7.79 (1H， d， J = 2
.1 Hz), 8.29 (1H， d， J = 8.7 Hz), 9.30 (1H， brs).
[0164] (2) N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメチル)フエ二ノレ]ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert- ブチル)ベンジルブロミド
収率： 70.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 3.91 (1H， d， J = 14.7 Hz), 5.76 (1H
， d， J = 14.7 Hz), 6.66 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.12-7.17 (2H， m)， 7.29-7.36 (2H， m)， 7 .52 (1H， dd， J = 2.4, 8.7 Hz), 7.86 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0165] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -3- (トリフルォロメチル） ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメチル)フエニル] -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォ キサミド酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 44.6% (無色油状物） Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 3.99 (1H， d， J = 14.4 Hz), 5.79 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.21 (2H， m)， 7.27-7.36 (4H， m)， 7 .54-7.63 (3H， m)， 7.90 (1H， d， J = 2.1 Hz).
[0166] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -3- (トリフルォロメチル） ビフエニル- 4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 29)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -3- (トリフルォロメチ ル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 66.7% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.26 (9H， s)， 3.86 (1H， d, J = 14.7 Hz), 5.51
(1H， d， J = 14.7 Hz), 7.08-7.80 (11H, m).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.25 (9H， s)， 4.26 (1H， d, J = 15.3 Hz), 5.33
(1H， d， J = 15.3 Hz), 6.79 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.08—7.80 (10H, m).
[0167] 例 30: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[3，4'-ビス (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4- ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 30)の製造
(1) Ν-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメトキシ)フエ二ノレ]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2- (トリフルォロメトキシ)ァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 80.7% (白色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 4.00 (3H， s)， 7.47-7.50 (2H， m)， 8.36—8.41 (1H， m)， 9.21 (1H， brs).
[0168] (2) N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメトキシ)フエニル] -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメトキシ)フエニル]ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert -ブチル)ベンジルブロミド
収率： 89.9% (無色油状物） H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 4.31 (1H， d， J = 14.7 Hz), 5.37 (1H
， d， J = 14.7 Hz), 6.84 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.08-7.13 (2H， m)， 7.25-7.32 (3H， m)， 7 .43-7.46 (1H， m).
[0169] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，4，-ビス (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブロモ -2- (トリフルォロメトキシ)フエニル] -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] ォキサミド酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 44.7% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 4.37 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.44 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 7.06 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.14-7.17 (2H， m)， 7.26-7.35 (5H， m)， 7 .43-7.48 (1H， m)， 7.53-7.58 (2H， m).
[0170] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，4，-ビス (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 30)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[3，4'-ビス (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4- ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 47.6% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.84 (2H， s)， 7.07-7.80 (11H, m).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.77 (2H，s)， 7.07-7.80 (11H, m).
[0171] 例 31: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -3,5-ジメチルビフエ ニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 31)の製造
(1) Ν-(4-ブロモ -2,6-ジメチルフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2,6-ジメチルァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 73.0% (白色固体）
:H-NMR (CDCl ) δ： 2.22 (6Η， s)， 3.99 (3Η， s)， 7.26 (2Η， d, J = 1.5 Hz), 8.32 (1H， brs).
[0172] (2) N-(4-ブロモ -2,6-ジメチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2,6-ジメチルフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル） ベンジルブロミド
収率： 89.1% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 1.88 (6H， s)， 3.51 (3H， s)， 4.72 (2H， s)， 7.11-7.1
5 (2H， m)， 7.16-7.18 (2H， m)， 7.25—7.30 (2H， m).
[0173] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -3,5-ジメチルビフエ二 ル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2,6-ジメチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド 酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 79.4% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 1.97 (6H， s)， 3.51 (3H， s)， 4.78 (2H， s)， 7.16-7.2
2 (4H， m)， 7.25-7.30 (4H， m)， 7.55-7.61 (2H， m).
[0174] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，- (トリフルォロメトキシ) -3,5-ジメチルビフエ二 ル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 31)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -3,5-ジメチルビフエ ニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 51.7% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.25 (9H， s)， 1.99 (6H， s)， 4.55 (2H， s)， 7.13
-7.77 (10H, m). Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 1.85 (6H， s)， 4.62 (2H， s)， 7.1
3-7.77 (10H, m).
[0175] 例 32: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 32)の製造
(1) 1-ニトロ- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼンの製造
下記原料を用いて例 11(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-フルォロ -1-ニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエノール 収率： 94% (黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 7.02-7.09 (3H， m)， 7.20-7.30 (3H， m)， 7.52-7.60 (1H， m)， 7.9
8 (1H， dd， J = 1.5, 8.1 Hz).
[0176] (2) 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1-ニトロ- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼン
収率： 98% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.78 (2H， brs), 6.70-6.78 (1H， m)， 6.84 (1H， dd， J = 1.8, 8.1
Hz), 6.88 (1H， dd， J = 1.5, 8.1 Hz), 6.93-6.99 (2H， m)， 7.01 (1H， dt， J = 1.5, 8.1 H z)， 7.12-7.18 (2H， m).
[0177] (3) N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル 収率： 96% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.96 (3H， s)， 6.89 (1H， dd， J = 1.8, 8.1 Hz), 7.03-7.26 (6H， m
)， 8.79 (1H， dd， J = 1.8, 7.8 Hz), 9.43 (1H， brs).
[0178] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチル、及び 4-( tert-ブチル)ベンジルブロミド 収率： 93% (無色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.28 (9H， s)， 3.62 (3H， s)， 4.72 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.13 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 6.78 (1H， dd， J = 1.5, 8.4 Hz), 6.85—6.93 (2H， m)， 6.97-7.10 (2H， m)， 7.12-7.28 (7H， m).
[0179] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸 (化合物番号 32)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 84% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.64 (1H， d, J = 15.0 Hz), 5.03 (1H， d， J = 15
.0 Hz), 6.80-6.86 (1H， m)， 6.98—7.04 (2H， m)， 7.06—7.36 (7H， m)， 7.37-7.44 (2H， m )， 13.95 (1H， brs).
[0180] 例 33: N -ベンジル _N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸（ 化合物番号 33)の製造
(1) N-ベンジル -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチル (例 11(3) の化合物)、及びベンジルブロミド
収率： 92% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.60 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 6.85-6.92 (2H， m)， 6.96—7.05 (4H， m)， 7.17-7.35 (7H， m).
[0181] (2) N -ベンジル _N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸 (化合 物番号 33)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N -ベンジル _N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メ チル 収率： 93% (白色固体）
:H-NMR (CDCl ) δ： 4.89 (2Η， s)， 5.71 (1Η， brs), 6.82—7.02 (6Η， m)， 7.14-7.23 (4
Η， m)， 7.24-7.31 (3Η， m).
[0182] 例 34: Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチル)ベン ジル]ォキサミド酸 (化合物番号 34)の製造
(1) Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチル)ベンジ ル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-トリフルォロメチルベンジルクロリド
収率： 37.4% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.61 (3H， s)， 5.03 (2H， s)， 7.10-7.20 (2H， m)， 7.24—7.34 (2H， m)， 7.36-7.45 (2H， m)， 7.48-7.65 (6H， m).
[0183] (2) N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチノレ)ベンジ ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 34)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチル)ベン ジル]ォキサミド酸メチル
収率： 98.1% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.02 (2H， s)， 7.30—7.84 (12H， m).
[0184] 例 35: N-(4-フルォロベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド酸 (化合物番号 35)の製造
(1) Ν-(4-フルォロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-フルォ口べンジルクロリド
収率： 67.6% (無色油状物） 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 6.96—7.02 (2H， m)， 7.10-7.13 (2H， m)， 7.20-7.25 (2H， m)， 7.26-7.33 (2H， m)， 7.48-7.53 (2H， m)， 7.54-7.58 (2H， m).
[0185] (2) N-(4-フルォロベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸 (化合物番号 35)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-フルォロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 64.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.89 (2H， s)， 7.06—7.12 (2H， m)， 7.24—7.34 (4H， m)， 7.42 (
2H， d， J = 8.7 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.74 (2H， d， J = 8.7 Hz).
[0186] 例 36: N-ベンジル -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 36)の製造
(1) N-(4-ブロモフエニル) -N-ベンジルォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル (例 4(1)の化合物)、及びべンジルクロ 収率： 60.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 6.89-6.94 (2H， m)， 7.18-7.23 (2H， m)， 7.26-7.30 (3H， m)， 7.40-7.45 (2H， m).
[0187] (2) N-ベンジル -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-ベンジルォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)フ ェニルボロン酸
収率： 86.5% (黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.56 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.09-7.12 (2H， m)， 7.
23-7.31 (4H， m)， 7.43-7.54 (7H， m).
[0188] (3) N-ベンジル -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 36) の製造 下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル 収率： 65.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.22-7.36 (7H， m)， 7.45 (2H， d，
J = 8.4 Hz), 7.53-7.56 (4H， m).
[0189] 例 37: N-[2-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 37)の製造
(1) 2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモア二リン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 83% (赤褐色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.77 (2H， brs), 6.78 (1H， dd， J = 1.2, 9.0 Hz), 6.84 (1H， dt， J
= 1.2, 7.5 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 1.5, 7.5 Hz), 7.15-7.21 (1H， m)， 7.27-7.32 (2H， m )， 7.45-7.52 (2H， m).
[0190] (2) 2-[4-(tert-ブチノレ)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ルの製造
2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル (633mg， 2.50mmol)、 1-ブロモ _4-(tert- ブチノレ)ベンゼン (533mg， 2.50mmol)、 rac_2，2，-ビス (ジフエニルホスフイノ) _1，1'-ビナ フチル (124mg， 0.2mmol)、ビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0)(72mg， 0.125mm ol)、カリウム tert-ブトキシド (1.68g， 15.0mmol)、及びトルエン (10ml)の混合物をァルゴ ン雰囲気下、 60°Cで 5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた。この混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸ェチルで抽出し た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサ ン:酢酸ェチル =5: 1)で精製して、標題化合物の茶色油状物 (857mg， 89%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (9H， s)， 5.44 (1H， s)， 6.93—7.04 (3H， m)， 7.18-7.38 (7H， m)， 7.46-7.52 (2H， m).
[0191] (3) N-[2-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィノレ]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 2-[4-(tert-ブチル)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 44% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.19 (9H， s)， 3.71 (3H， s)， 6.53—6.59 (2H， m)， 7
.00-7.11 (3H， m)， 7.13-7.24 (3H， m)， 7.29-7.36 (1H， m)， 7.39-7.51 (3H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.21 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 6.58-6.65 (2H， m)， 7
.00-7.11 (3H， m)， 7.13-7.24 (3H， m)， 7.29-7.36 (1H， m)， 7.39-7.51 (3H， m).
[0192] (4) N-[2-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 37)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-(tert-ブチノレ)フエニル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 94% (淡茶色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.15 (9H， s)， 6.48-6.56 (2H， m)， 7.00-7.62 (
10H, m)， 14.21 (1H， brs).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.18 (9H， s)， 6.67—6.73 (2H， m)， 7.00—7.62 (
10H, m)， 14.21 (1H， brs).
[0193] 例 38: N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 38)の製造
(1) 3-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモア二リン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 83% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.76 (2H， brs), 6.70 (1H， ddd, J = 1.8, 2.1, 8.1 Hz), 6.86 (1H， dd， J = 1.8, 2.1 Hz), 6.94 (1H， ddd, J = 0.9, 1.8, 7.5 Hz), 7.20-7.29 (3H， m)， 7.53- 7.59 (2H， m). [0194] (2) 3-[4-(tert-ブチノレ)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ルの製造 下記原料を用いて例 37(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 1-ブロモ -4-(tert-ブチル)ベ ンゼン
収率： 90% (茶色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.32 (9H， s)， 5.73 (1H， s)， 7.00—7.11 (3H， m)， 7.17-7.35 (7H， m)， 7.54-7.60 (2H， m).
[0195] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィノレ]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-[4-(tert-ブチル)フエニル]ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 73% (淡茶色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 7.20-7.34 (5H， m)， 7
.36-7.62 (7H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.62 (3H， s)， 7.20-7.34 (5H， m)， 7
.36-7.62 (7H， m).
[0196] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 38)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 71% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (9H， s)， 7.17-7.31 (7H， m)， 7.35-7.58 (5H， m)， 14.17
(1H， brs).
[0197] 例 39: N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 39)の製造
(1) N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4- (トリフルォロメトキシ)ベンジルブロミド
収率： 81.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.60 (3H， s)， 4.98 (2H， s)， 7.10-7.21 (4H， m)， 7.24-7.35 (4H， m)， 7.48-7.62 (4H， m).
[0198] (2) N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 39)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 72.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.98 (2H， s)， 7.20-7.67 (10H, m)， 7.67—7.81 (2H， m).
[0199] 例 40: N-[4- (メチルスルファニル)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 40)の製造
(1) Ν-[4- (メチルスルファニル)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4- (メチルスルファニル)ベンジルクロリド
収率： 34.3% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.64 (3H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.09—7.21 (6H， m)， 7.
24-7.33 (2H， m)， 7.46-7.61 (4H， m).
[0200] (2) N-[4- (メチルスルファニル)ベンジル] -N-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィ ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 40)の製造 下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4- (メチルスルファニル)ベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 97.9% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.42 (3H， m)， 4.90 (2H， s)， 7.06—7.50 (8H， m)， 7.57 (2H， d
6
, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H， d， J = 8.5 Hz).
[0201] 例 41 : N-[4-フエニルベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド酸 (化合物番号 41)の製造
(1) Ν-[4-フエニルベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-フエニルベンジルブロミド
収率： 45.6% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.60 (3H， s)， 5.02 (2H， s)， 7.13-7.22 (2H， m)， 7.22-7.64 (15H
3
，m).
[0202] (2) N-[4-フエニルベンジル] -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸 (化合物番号 41)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-フエニルベンジル] -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 87.9% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.00 (2H， s)， 7.26-7.52 (9H， m)， 7.52-7.70 (6H， m)， 7.75 (
6
2H， d， J = 9.0 Hz).
[0203] 例 42: N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 42)の製造
(1) N-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル (例 4(1)の化合物)、及び 4- (トリフルォ ロメチノレ)ブロミド
収率： 91.8% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.60 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 6.87-6.97 (2H， m)， 7.08-7.19 (2H， m)， 7.19-7.32 (2H， m)， 7.40-7.53 (2H， m).
[0204] (2) N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチノレ)ボロン酸
収率： 28.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.57 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.01-7.20 (4H， m)， 7.
22-7.35 (2H， m)， 7.38-7.60 (6H， m).
[0205] (3) N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 42)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエ二ル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 93.5% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.20—7.66 (12H, m).
[0206] 例 43: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸 (化合物番号 43)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4-(tert-ブチル)フエニルボロン酸
収率： 99.9% (黄色油状物） H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 1.35 (9H， s)， 3.56 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.13 (2H
， d， J = 8.7 Hz), 7.18 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.30-7.33 (2H， m)， 7.42-7.54 (6H， m).
[0207] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸 (化合物番号 43)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミ ド酸メチル
収率： 62.8% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 1.30 (9H， s)， 4.89 (2H， s)， 7.14-7.37 (6H， m)
， 7.42-7.55 (6H， m).
[0208] 例 44: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-ブチルビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸（ 化合物番号 44)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-(4'-ブチルビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 4-(tert-ブチル)フエニルボロン酸
収率： 99.9% (黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 0.93 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.30 (9H， s)， 1.54-1.62 (4H， m)， 2.65
(2H， t， J = 8.1 Hz), 3.57 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.11-7.14 (2H， m)， 7.17-7.20 (2H， m)， 7.23-7.27 (2H， m)， 7.29-7.33 (2H， m)， 7.42-7.49 (2H， m)， 7.50-7.73 (2H， m).
[0209] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-(4，-ブチルビフエニル -4-ィル)ォキサミド酸 (化 合物番号 44)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-(4'-ブチルビフエニル -4-ィノレ)ォキサミド酸メ チル
収率： 56.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.37 (11H, m)， 1.52-1.62 (2 H， m)， 2.59 (2H， d， J = 2.7 Hz), 4.90 (2H， s)， 7.15-7.35 (8H， m)， 7.51-7.57 (4H， m)
[0210] 例 45: N_[4-(tert -ブチノレ)フエニル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 45)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] _4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製 造
下記原料を用いて例 37(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン (例 11(2)の化合物)、及び 1-ブロ モ -4-(tert-ブチル)ベンゼン
収率： 69% (褐色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， s)， 5.59 (lH，brs)， 6.91—7.08 (8H， m)， 7.12-7.19 (2H
， m)， 7.27-7.33 (2H， m).
[0211] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N- [4-(tert-ブチノレ)フエニル] _4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、 及びクロログリォキシル酸メチル
収率： 90% (淡褐色油状物）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.32 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 6.96-7.07 (4H， m)， 7
.16-7.32 (6H， m)， 7.36-7.44 (2H， m).
Minor isomer: :H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.66 (3H， s)， 6.96-7.07 (4H， m)， 7
.16-7.32 (6H， m)， 7.36-7.44 (2H， m).
[0212] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸 (化合物番号 45)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸メチル 収率： 83% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.28 (9H， s)， 7.05-7.19 (4H， m)， 7.19-7.50 (
8H， m)， 14.15 (1H， brs).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.26 (9H， s)， 6.93-7.06 (4H， m)， 7.19-7.50 (
8H， m)， 14.15 (1H， brs).
[0213] 例 46: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -2- (トリフルォロメチ ノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 46)の製造
(1) 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -3- (トリフルォロメチノレ)ァニリンの製造 下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -3- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミ ド、
収率： 64.3% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.28 (2H， s)， 4.59 (1H， brs), 6.61 (1H， dd， J = 2.
7， 9.0 Hz), 6.95 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.26-7.28 (2H， m)， 7.34-7.43 (3H， m).
[0214] (2) N-[4-ブロモ -3- (トリフルォロメチノレ)フエニル] -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -3- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び クロログリォキシル酸メチル
収率： 76.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 7.08-7.13 (3H， m)， 7.
31-7.34 (3H， m)， 7.65 (1H， d， J = 8.7 Hz).
[0215] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -2- (トリフルォロメチル） ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブロモ -3- (トリフルォロメチル)フエニル] -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォ キサミド酸メチル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸 収率： 8.8% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.65 (3H， s)， 4.98 (2H， s)， 6.81-6.84 (2H， m)， 7.
05-7.11 (2H， m)， 7.16-7.41 (7H， m).
[0216] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -2- (トリフルォロメチノレ） ビフエニル- 4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 46)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -2- (トリフルォロメチ ル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 62.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.18-7.24 (2H， m)， 7.30-7.35 (
3H， m)， 7.40-7.44 (4H， m)， 7.58-7.61 (1H， m)， 7.73 (1H， brs).
[0217] 例 47: N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸 (化合物番号 47)の製造
(1) 4-ブチルベンジルクロリドの製造
4-ブチルベンジルアルコール (4.000g， 24.355mmol)のジクロロメタン (120mL)溶液に 、メタンスルホユルクロリド (3.069g， 26.791mmol)をアルゴン雰囲気下、 0°Cで加えた。 この混合物に、トリェチルァミン (2.71 lg， 26.791mmol)を 0°Cでゆっくりと滴下し、次い で、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルで希釈した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン)で精製して、標題化合物の無色 油状物 (3.64g， 82%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.92 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.35 (2H， sext, J = 7.5 Hz), 1.52-1.6
4 (2H， m)， 2.60 (2H， t， J = 7.5 Hz), 4.57 (2H， s)， 7.15-7.18 (2H， m)， 7.25-7.30 (2H ，m).
[0218] (2) N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 3(3)の化 合物)、及び 4-ブチルベンジルクロリド
収率： 83.6% (無色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 0.89-0.95 (3H， m)， 1.30—1.39 (2H， m)， 1.52-1.57 (2H， m)， 2.5
8 (2H， t， J = 7.8 Hz), 3.58 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 7.09-7.16 (6H， m)， 7.26-7.30 (2H， m)， 7.47-7.51 (2H， m)， 7.54-7.60 (2H， m).
[0219] (3) N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミド 酸 (化合物番号 47)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブチルベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサ ミド、酸メチノレ
収率： 84.2% (淡桃固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.87 (3H， t, J = 4.5 Hz), 1.20—1.33 (2H， m)， 1.45—1.50 (2H
， m)， 3.30-3.37 (2H， m)， 4.87 (2H， s)， 7.06-7.22 (4H， m)， 7.34 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.54 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.71-7.76 (2H， m).
[0220] 例 48: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチ ノレ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 48)の製造
(1) 2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチル)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモ -5- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニル ボロン酸
収率： 99% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.02 (2H， brs), 6.78 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.29-7.36 (3H， m)， 7
.37-7.44 (1H， m)， 7.44-7.51 (2H， m).
[0221] (2) N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチノレ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド 酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチル)ビフエニル、及びクロ口 ダリオキシル酸メチル 収率： 99% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.92 (3Η， s)， 7.38-7.47 (5Η， m)， 7.50-7.56 (1Η， m)， 8.76-8.7
9 (1Η， m)， 9.02 (1Η， brs).
[0222] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチノレ） ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチル)ビフエニル -2-ィル]ォキサミ ド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 73% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.25 (9H， s)， 3.43 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.66 (3
H， s)， 5.20 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.82-6.98 (3H， m)， 7.16-7.58 (2H， m)， 7.32-7.40 ( 2H， m)， 7.51 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.60—7.69 (3H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.27 (9H， s)， 3.43 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.90 (3
H， s)， 5.20 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.82-7.69 (11H, m).
[0223] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチノレ） ビフエニル- 2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 48)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ) -4- (トリフルォロメチ ル)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 93% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.21 (9H， s)， 3.42 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.03
(1H， d, J = 14.4 Hz), 6.83-6.94 (2H， m)， 7.00—7.09 (1H， m)， 7.15-7.44 (3H， m)， 7. 60-7.87 (5H， m)， 14.67 (1H， brs).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.01—4.18 (1H， m)， 4.57—4.70 (
1H， m)， 6.84-7.87 (11H, m)， 14.67 (1H， brs).
[0224] 例 49: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4'_トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチ ノレ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 49)の製造
(1) 2-ァミノ- 4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチル)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモ -4- (トリフルォロメチル)ァニリン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニル ボロン酸
収率： 98% (淡褐色油状物）
'H-NMRCCDCl ) δ： 4.02 (2H， brs), 6.78 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.29-7.36 (3H， m)， 7.
37-7.44 (1H， m)， 7.44-7.51 (2H， m).
[0225] (2) N-[4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチノレ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチル)ビフエニル、及びクロ口 ダリオキシル酸メチル
収率： 94% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.92 (3H， s)， 7.38-7.50 (4H， m)， 7.54-7.58 (1H， m)， 7.67—7.7
5 (1H， m)， 8.63 (1H， d， J = 8.4 Hz), 9.08 (1H， brs).
[0226] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4，-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチノレ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-[4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチル)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド 酸メチノレ、及び 4-(tert-ブチノレ)ベンジルブロミド
収率： 84% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.26 (9H， s)， 3.50 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.67 (3
H， s)， 5.14 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.85—7.00 (3H， m)， 7.15-7.51 (5H， m)， 7.55-7.67 ( 3H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.28 (9H， s)， 3.50 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.88 (3
H， s)， 5.14 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.85—7.67 (11H, m). [0227] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチノレ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 49)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] _Ν-[4'-トリフルォロメトキシ -5- (トリフルォロメチ ル)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 94% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 3.42 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.91
(1H， d, J = 14.7 Hz), 6.89-6.98 (2H， m)， 7.17-7.42 (3H， m)， 7.51-7.59 (2H， m)， 7. 70-7.86 (4H， m)， 14.48 (1H， brs).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.12-4.30 (1H， m)， 4.47-4.70 (
1H， m)， 6.89-7.86 (11H, m)， 14.48 (1H， brs).
[0228] 例 50: N_[4-(tert -ブチノレ)フエニル] -N_[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 50)の製造
(1) 1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼンの製造
下記原料を用いて例 11(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1,3-ジニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエノール
収率： 74% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 7.05-7.11 (2H， m)， 7.23-7.30 (2H， m)， 7.33 (1H， ddd, J = 0.9,
2.4, 8.4 Hz), 7.52 (1H， t， J = 8.4 Hz), 7.82 (1H， t， J = 2.4 Hz), 7.98 (1H， ddd, J = 0.9, 2.4, 8.4 Hz).
[0229] (2) 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼン
収率： 98% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.73 (2H， brs), 6.33 (1H， t， J = 2.4 Hz), 6.39 (1H， ddd, J = 0.
9， 2.4, 8.1 Hz), 6.45 (1H， ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 6.98—7.04 (2H， m)， 7.11 (1H， t , J = 8.1 Hz), 7.13-7.20 (2H， m). [0230] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製 造
下記原料を用いて例 37(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、及び 1-ブロモ -4-(tert-ブチル） ベンセン
収率： 69% (橙色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 5.69 (1H， brs), 6.48 (1H， ddd, J = 0.9, 2.1, 8.4
Hz), 6.69 (1H， t， J = 2.4 Hz), 6.76 (1H， ddd, J = 0.9, 2.4, 8.4 Hz), 6.98—7.06 (4H， m)， 7.13-7.22 (3H， m)， 7.27-7.32 (2H， m).
[0231] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N- [4-(tert-ブチノレ)フエニル] -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、 及びクロログリォキシル酸メチル
収率： 84% (淡黄色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， m)， 3.58 (3H， s)， 6.87-7.25 (9H， m)，
7.29-7.44 (3H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， m)， 3.66 (3H， s)， 6.87-7.25 (9H， m)，
7.29-7.44 (3H， m).
[0232] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)フエニル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸 (化合物番号 50)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)フエニル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 94% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (9H， s)， 6.90—7.35 (6H， m)， 7.36-7.50 (6H， m)， 14.24 (1H， brs).
[0233] 例 51 : N-(2，6ジクロロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 51)の製造
(1) 5-ブロモ -Ν-(2，6-ジクロロベンジル)ァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -ァニリン、及び 2,6-ジブロモベンジルクロリド
収率： 41.0% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.02 (1H， brs), 4.55 (2H， s)， 6.62-6.67 (2H， m)， 7.15-7.21 (1
H， m)， 7.24-7.29 (2H， m)， 7.33 (2H， d， J = 7.8 Hz).
[0234] (2) 4-(2，6ジクロロベンジル)ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -N-(2，6-ジクロロベンジル)ァニリン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ ニルボロン酸
収率： 36.3% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.13 (1H， brs), 4.64 (2H， s)， 6.82-6.86 (2H， m)， 7.16-7.25 (3
H， m)， 7.34 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.40-7.45 (2H， m)， 7.50-7.55 (2H， m).
[0235] (3) N-(2，6ジクロロベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-(2，6ジクロロベンジル)ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロ口 ダリオキシル酸メチル
収率： 99.9% (無色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 3.56 (3H， s)， 5.38 (2H， s)， 7.06—7.12 (1H， m)， 7.15-7.22 (4H， m)， 7.25-7.27 (2H， m)， 7.38-7.42 (2H， m)， 7.51-7.55 (2H， m).
[0236] (4) N-(2，6ジクロロベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸 (化合物番号 51)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(2，6ジクロロベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 67.8% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.24 (2H， s)， 7.23-7.27 (3H， m)， 7.35-7.42 (4H， m)， 7.57 (
2H， d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H， d, J = 8.4 Hz).
[0237] 例 52: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸 (化合物番号 52)の製造
(1) N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン (例 50(2)の化合物)、及びクロログ リオキシル酸メチル
収率： 71% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.97 (3H， s)， 6.80-6.88 (1H， m)， 7.00—7.07 (2H， m)， 7.17-7.2
4 (2H， m)， 7.33-7.42 (3H， m)， 8.84 (1H， brs).
[0238] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチル、及び 4-( tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 93% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 4.90 (2H， s)， 6.73 (1H， t， J = 2.4 H z)， 6.84-6.98 (4H， m)， 7.11-7.23 (4H， m)， 7.25-7.32 (3H， m).
[0239] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル] ォキサミド酸 (化合物番号 52)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二 ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 90.8% (無色油状物）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.88 (1H， brs), 6.95-7.12 (6H， m)， 7.30 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.35-7.40 (3H， m).
[0240] 例 53: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 53)の製造
(1) 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -2,6-ジクロロア二リンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -2,6-ジクロロア二リン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド 収率： 20.2% (赤色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.23 (1H， brs), 4.44 (2H， s)， 7.29-7.38 (6H， m).
[0241] (2) 4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァミノ- 3,5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2,6-ジクロロア二リン、及び 4- (トリフル ォロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 42.3% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.34 (1H， brs), 4.52 (2H， s)， 7.25-7.29 (2H， m)，
7.34-7.41 (4H， m)， 7.45 (2H， s)， 7.50-7.53 (2H， m).
[0242] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 3,5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.27 (9H， s)， 3.68 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.16-7.20 (2H， m)， 7.
22-7.26 (2H， m)， 7.29-7.33 (2H， m)， 7.49 (2H， s)， 7.55-7.58 (2H， m).
[0243] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 53)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 31.3% (淡橙色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.80 (2H， s)， 7.17-7.29 (4H， m)， 7.44-7.47 (2H， m)， 7.76—7.77 (2H， m)， 7.86 (2H， d， J = 8.4 Hz).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 4.73 (2H， s)， 7.17-7.29 (4H， m)， 7.44-7.47 (2H， m)， 7.76—7.77 (2H， m)， 7.86 (2H， d， J = 8.4 Hz).
[0244] 例 54: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリ フルォロメチル)フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 54)の製造
(1) 1-ニトロ- 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチノレ)ベンゼンの 製造
下記原料を用いて例 11(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-フルォロ -1-ニトロ- 2- (トリフルォロメチル)ベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキ シ)フエノール
収率： 88% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 7.10-7.19 (3H， m)， 7.29—7.36 (2H， m)， 7.41 (1H， d, J = 3.0 H z)， 7.98 (1H， d， J = 9.0 Hz).
[0245] (2) 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチノレ)ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1-ニトロ- 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチル)ベンゼン 収率： 99% (灰色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 4.10 (2H， brs), 6.76 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.88-6.94 (2H， m)， 7
.03 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.12-7.19 (3H， m).
[0246] (3) N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチル)ァニリン、及びクロ ログリオキシル酸メチル 収率： 95% (白色固体）
:H-NMR (CDCl ) δ： 4.01 (3Η， s)， 7.01—7.07 (2Η， m)， 7.18-7.27 (3Η， m)， 7.32 (1Η， d， J = 2.7 Hz), 8.26 (1H， d， J = 9.0 Hz), 9.22 (1H， brs).
[0247] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフ ルォロメチル)フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフルォロメチル)フエニル]ォキ サミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 94% (無色油状物）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.62 (3H， s)， 3.65 (1H， d， J = 14.4
Hz), 5.75 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.78 (1H， d， J = 9.0 Hz), 6.92 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.02-7.08 (2H， m)， 7.13-7.20 (2H， m)， 7.21-7.37 (5H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.94 (3H， s)， 4.36 (1H， d, J = 14.4
Hz), 5.11 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.72 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.89-6.96 (1H， m)， 7.02-7 .08 (2H， m)， 7.13-7.20 (2H， m)， 7.21-7.37 (5H， m).
[0248] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリフ ノレオロメチル)フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 54)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[4-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-2- (トリ フルォロメチノレ)フエ二ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 91% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: :H-NMR (CDCl ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.05 (1H， d， J = 14.4 Hz), 5.39 (1
H， d， J = 14.4 Hz), 6.99 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.23 (5H， m)， 7.30-7.36 (2H， m)， 7.40-7.48 (3H， m)， 14.00 (1H， brs).
Minor isomer: 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.42 (1H， d， J = 15.6 Hz), 5.03 (1
H， d， J = 15.6 Hz), 6.90 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.12-7.23 (5H， m)， 7.30-7.36 (2H， m)， 7.40-7.48 (3H， m)， 14.00 (1H， brs).
[0249] 例 55: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリ フノレオロメチル)フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 55)の製造
(1) 1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-3- (トリフルォロメチノレ)ベンゼンの 製造
下記原料を用いて例 11(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1,3-ジニトロ- 5- (トリフルォロメチル)ベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ ノール
収率： 75% (橙色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 7.09-7.16 (2H， m)， 7.30—7.36 (2H， m)， 7.57 (1H， brs), 7.95 (1
H， t， J = 2.1 Hz), 8.22 (1H， brs).
[0250] (2) 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-3- (トリフルォロメチノレ)ベンゼン 収率： 99% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.90 (2H， brs), 6.42 (1H， t， J = 2.4 Hz), 6.61 (1H， brs), 6.65 (
1H， brs), 7.00-7.05 (2H， m)， 7.18-7.24 (2H， m).
[0251] (3) N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチル)ァニリン、及びクロ ログリオキシル酸メチル
収率： 7% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.98 (3H， s)， 7.04-7.10 (3H， m)， 7.22-7.29 (2H， m)， 7.57-7.6
3 (2H， m)， 8.96 (1H， brs).
[0252] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフ ルォロメチル)フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフルォロメチノレ)フエニル]ォキ サミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 85% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.64 (3H， s)， 4.90 (2H， s)， 6.86 (1H， t， J = 2.1 H z)， 6.92-7.00 (2H， m)， 7.02 (1H， brs), 7.07-7.14 (2H， m)， 7.12 (1H， brs), 7.20-7.26 (2H， m)， 7.27-7.33 (2H， m).
[0253] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリフ ノレオロメチル)フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 55)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ ]-5- (トリ フルォロメチノレ)フエ二ノレ]ォキサミド酸メチル
収率： 71% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.92 (2H， s)， 7.04-7.17 (5H， m)， 7.26-7.47 (
6H， m)， 14.45 (1H， brs).
[0254] 例 56: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 56)の製造
(1) N-(3-ブロモ -4-メチルフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -4-メチルァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 92.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.38 (3H， s)， 3.98 (3H， s)， 7.23 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.49 (1H， dd， J = 2.2, 8.2 Hz), 7.87 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.79 (1H， brs).
[0255] (2) N-(3-ブロモ -4-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(3-ブロモ -4-メチルフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベン ジルブロミド
収率： 83.3% (無色油状物） H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.37 (3H， s)， 3.61 (3H， s)， 4.87 (2H， s)， 6.90 (1H
， dd， J = 2.2, 8.2 Hz), 7.07—7.21 (3H， m)， 7.27 (1H， d, J = 2.2 Hz), 7.28-7.38 (2H， m).
[0256] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(3-ブロモ -4-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 73.9% (白色固体）
'H-NMRCCDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 2.23 (3H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 6.79 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.01 (1H， dd， J = 2.2, 8.0 Hz), 7.08-7.27 (7H， m)， 7.27-7.37 (2H， m).
[0257] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 56)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 56.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 2.17 (3H， s)， 4.84 (2H， s)， 6.90—7.22 (4H， m)
， 7.22-7.33 (3H， m)， 7.33-7.50 (4H， m).
[0258] 例 57: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 57)の製造
(1) 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリンの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -2-メチルァニリン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 45.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.55 (1H， brs), 2.27 (3H， s)， 4.32 (2H， s)， 6.61-
6.64 (1H， m)， 6.94 (1H， t， J = 7.8 Hz), 6.98—7.00 (1H， m)， 7.28-7.31 (2H， m)， 7.37- 7.40 (2H， m).
[0259] (2) N-(3-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -2-メチルァニリン、及びクロログリオキ シル酸メチル
収率： 95.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 2.24 (3H， s)， 3.52 (3H， s)， 4.24 (1H， d, J = 14.1
Hz), 5.30 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.73—6.76 (1H， m)， 6.94 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.10-7· 12 (2H， m)， 7.27-7.30 (2H， m)， 7.52-7.55 (1H， m).
[0260] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(3-ブロモ -2-メチルフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メ チル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 81.0% (茶色油状物）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9Η， s)， 2.02 (3Η， s)， 3.53 (3Η， s)， 4.34 (1
Η， d， J = 13.8 Hz), 5.30 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.85 (1H， dd， J = 1.8, 8.1 Hz), 7.10-7 .33 (10H, m).
Minor isomer： :H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 2.05 (3H， s)， 3.52 (3H， s)， 4.60 (
1H， d， J = 13.8 Hz), 4.84 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.74 (1H， dd， J = 1.8, 8.1 Hz), 6.81- 6.84 (2H， m)， 7.08—7.23 (7H， m)， 7.54 (1H， dd， J = 1.8, 8.1 Hz).
[0261] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 57)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル 収率： 23.8% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.26 (9H， s)， 2.07 (3H， s)， 4.11 (1H， d， J =
14.7 Hz), 5.17 (1H， d， J = 14.7 Hz), 6.89—6.93 (1H， m)， 7.08-7.18 (3H， m)， 7.25-7· 43 (7H,m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.24 (9H， s)， 1.73 (3H， s)， 4.64 (1H， d， J =
14.7 Hz), 4.90 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.89—6.93 (1H， m)， 7.08—7.18 (3H， m)， 7.25-7· 43 (7H， m).
[0262] 例 58: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 58)の製造
(1) 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -5-メチルァニリンの製造
下記原料を用いて例 37(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 1,3-ジブロモ -5-メチルベンゼン、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルァミン 収率： 84.2% (黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.23 (3H， s)， 3.95 (1H， brs), 4.24 (2H， s)， 6.36 (
1H， s)， 6.60 (1H， s)， 6.68 (1H， s)， 7.25-7.29 (2H， m)， 7.37-7.39 (2H， m).
[0263] (2) 3-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァミノ- 5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -5-メチルァニリン、及び 4- (トリフルォ ロメトキシ)フエ二ルポロン酸
収率： 90.9% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.33 (3H， s)， 4.03 (1H， brs), 4.33 (2H， s)， 6.49 (
1H， s)， 6.62 (1H， s)， 6.72 (1H， s)， 7.22-7.25 (2H， m)， 7.32 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.51-7.58 (2H， m).
[0264] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 3-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 89.3% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.37 (3H， s)， 3.56 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 6.90-6.9
5 (2H， m)， 7.16-7.19 (2H， m)， 7.21-7.26 (2H， m)， 7.30 (1H， brs), 7.32-7.34 (2H， m) ， 7.38-7.41 (2H， m).
[0265] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 58)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 19.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (9H， s)， 2.29 (3H， s)， 4.90 (2H， s)， 7.11-7.48 (3H， m)
， 7.26-7.43 (6H， m)， 7.63—7.67 (2H， m).
[0266] 例 59: N-ベンジル -N-[4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ） ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 59)の製造
(1) 4-ブロモ -l-[4-(tert-ブチル)ベンジルォキシ] -2-ニトロベンゼンの製造
4-(tert-ブチノレ)ベンジルブロミド (6.252g， 27.522mmol)、 4-ブロモ -2-ニトロフエノー ル (5.0g， 22.934mmol)、炭酸カリウム (12.679g， 91.736mmol)、及びジメチルホルムアミ ド (40ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、 50°Cで 3時間攪拌した。反応混合物を室温ま で冷却し、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を n-へキサン で洗浄して、標題化合物の白色固体 (8.1g， 97.0%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (9H， s)， 5.19 (2H， s)， 7.02 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.34—7.43
(4H， m)， 7.58 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0267] (2) 4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 4-ブロモ -l-[4-(tert-ブチル)ベンジルォキシ] -2-ニトロベンゼン、及び 4- (トリフ ノレオロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 74.6% (淡黄色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.33 (9H， s)， 5.26 (2H， s)， 7.22 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.28-7.58
(8H， m)， 7.68 (1H， dd， J = 2.4, 8.7 Hz), 8.05 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0268] (3) 3-ァミノ- 4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル の製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-[4-(tert-ブチル)ベンジルォキシ] -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ
収率： 83.5% (淡黄色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.34 (9H， s)， 3.93 (2H， brs), 5.09 (2H， s)， 6.87—6.97 (3H， m)，
7.22-7.57 (8H， m).
[0269] (4) 3-ベンジルァミノ- 4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4-[4-(tert -ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ、及びベンジルブロミド
収率： 93% (黄色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.41 (9H， s)， 4.65-4.72 (2H， m)， 4.96 (1H， brs), 5.25 (2H， s)，
7.02-7.06 (1H， m)， 7.15-7.25 (4H， m)， 7.26-7.40 (2H， m)， 7.56-7.61 (4H， m)， 7.64- 7.67 (4H， m)， 7.89—7.91 (1H， m).
[0270] (5) N-ベンジル -N-[4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ベンジルァミノ- 4-[4-(tert-ブチル)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ) ビフエニル、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 31% (白色固体） :H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.53 (3H， s)， 4.44 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.10 (2H
， s)， 5.43 (1H， d， J = 14.4 Hz), 7.01—7.05 (2H， m)， 7.19-7.26 (7H， m)， 7.30-7.36 (4 H， m)， 7.41-7.45 (3H， m).
[0271] (6) N-ベンジル -N-[4-[4-(tert-ブチノレ)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 59)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -N-[4-[4-(tert-ブチル)ベンジルォキシ] -4'- (トリフルォロメトキシ） ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 67% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.30 (9H， s)， 4.19—4.25 (1H， m)， 5.21 (2H， s)， 5.38-5.44 (1H， m)， 7.13-7.26 (6H， m)， 7.35-7.53 (10H, m).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.30 (9H， s)， 4.90—5.21 (2H， m)， 5.15 (2H， s)， 7.13-7.26 (6H， m)， 7.35-7.53 (10H, m).
[0272] 例 60: N-ベンジル -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド酸 (化合物番号 60)の製造
(1) Ν-(4-ブロモ -2,6-ジクロフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2,6 ?ジクロロ- 4-ブロモア二リン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 93.0% (桃色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 4.01 (3H， s)， 7.58 (2H， s)， 8.51 (1H， brs).
[0273] (2) N-(4-ブロモ -2,6-ジクロロフエニル) -N-ベンジルォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2,6-ジクロフエニル)ォキサミド酸メチル、及びベンジルブロミド 収率： 99.9% (赤色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.69 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 7.21-7.29 (5H， m)， 7.47 (2H， s).
[0274] (3) N-ベンジル -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモ -2,6-ジクロロフエニル) -N-ベンジルォキサミド酸メチル、及び 4- (ト リフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 91.6% (赤色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.69 (3H， s)， 4.98 (2H， s)， 7.22-7.32 (7H， m)， 7.49 (2H， s)， 7.
54-7.58 (2H， m).
[0275] (4) N-ベンジル -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸 (化合物番号 60)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -N-[3，5-ジクロロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 94.5% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 4.76 (2H， s)， 7.17-7.22 (4H， m)， 7.34-7.37
(1H， m)， 7.44 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.70—7.75 (2H， m)， 7.84—7.88 (2H， m).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 4.72 (2H， s)， 7.17-7.22 (4H， m)， 7.34-7.37
(1H， m)， 7.44 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.70—7.75 (2H， m)， 7.84—7.88 (2H， m).
[0276] 例 61 : N-(4-ヒドロキシベンジル) -N-[4'_ (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキ サミド酸 (化合物番号 61)の製造
(1) Ν-(4-ァセトキシベンジル) -Ν-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル (例 4(1)の化合物)、及び酢酸 4- (クロ ロメチル)フエ二ノレ
収率： 43.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.29 (3H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.90 (2H， s)， 6.89-6.98 (2H， m)， 6.
98-7.08 (2H， m)， 7.18-7.26 (2H， m)， 7.40-7.50 (2H， m).
[0277] (2) N-(4-ァセトキシベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサ ミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ァセトキシベンジル) -N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(
Figure imgf000126_0001
収率： 26.3% (淡茶油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.59 (3H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.96 (2H， s)， 6.95-7.10 (2H， m)， 7.
10-7.20 (2H， m)， 7.20-7.38 (4H， m)， 7.42-7.67 (4H， m).
[0278] (3) N-(4-ヒドロキシベンジル) -N-[4，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォキサミ ド酸 (化合物番号 61)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ァセトキシベンジル) -Ν-[4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキ サミド、酸メチノレ
収率： 90.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.79 (2H， s)， 6.54-6.74 (2H， m)， 6.90—7.36 (4H， m)， 7.36-
7.48 (2H， m)， 7.48-7.65 (2H， m)， 7.68—7.84 (2H， m)， 9.31 (1H， s).
[0279] 例 62: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メトキシフエニル -4'- (トリフルォロメトキシ） ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 62)の製造
(1) 4-ブロモ -2-二トロア二ソールの製造
水素化ナトリウム (400mg， 9.17mmol)のジメチルホルムアミド (12ml)懸濁液に、 4_ブロ モ -2-ニトロフエノール (l.OOg, 4.59mmol)をアルゴン雰囲気下、室温で少量ずつ加え 、次いで、室温で 30分間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル (1.30g， 9.174mmol)の ジメチルホルムアミド (4ml)溶液を加え、室温で 6時間攪拌した。反応混合物を水で希 釈し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体 (658m g， 61.8%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.96 (3H， s)， 6.99 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.65 (1H， dd， J = 2.5, 9
.1 Hz), 7.98 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0280] (2) 2-メトキシ -5-ブロモア二リンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 4-ブロモ -2-二トロア二ソール
収率： 52.1% (茶色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.74 (3H， s)， 5.01 (2H， s)， 6.61 (1H， dd， J = 2.5, 8.5 Hz),
6.71 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.75 (1H， d， J = 2.5 Hz).
[0281] (3) N-(5-ブロモ -2-メトキシフエニル)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-メトキシ -5-ブロモア二リン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 91.0% (淡茶色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.91 (3H， s)， 3.98 (3H， s)， 6.79 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.25 (1H， d， J = 2.5, 8.5 Hz), 8.58 (1H， d， J = 2.5 Hz), 9.44 (1H， brs).
[0282] (4) N-(5-ブロモ -2-メトキシフエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-ブロモ -2-メトキシフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベン ジルブロミド
収率： 77.8% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.60 (3H， s)， 3.73 (3H， s)， 4.46 (1H， d， J = 14.1
Hz), 5.19 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.76 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.01 (1H， d， J = 2.5 Hz), 7 .08-7.17 (2H， m)， 7.25-7.33 (2H， m)， 7.37 (1H， dd， J = 2.5, 8.8 Hz).
[0283] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-ブロモ -2-メトキシフエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキサミド酸メ チル、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸
収率： 36.5% (淡黄色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.54 (3H， s)， 3.85 (3H， s)， 4.30 (1H， d， J = 14.1
Hz), 5.45 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.91 (1H， d， J = 2.5 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7 .08-7.22 (4H， m)， 7.22-7.40 (4H， m)， 7.46 (1H， dd， J = 2.5, 8.5 Hz). [0284] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 62)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 74.3% (淡橙色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 3.83 (3H， s)， 4.14-4.50 (1H，
6
m)， 5.06-5.42 (1H， m)， 7.08—7.15 (2H， m)， 7.15-7.22 (2H， m)， 7.26-7.33 (2H， m)， 7
.33-7.42 (2H， m)， 7.46-7.56 (2H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 2.5, 8.5 Hz).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.21 (9H， s)， 3.76 (3H， s)， 4.56—4.88 (2H，
6
m)， 6.90-7.64 (11H, m).
[0285] 例 63: N- (ビフエニル -4-ィル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸 (化合 物番号 63)の製造
(1) N-(4-ブロモフエニル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル (例 4(1)の化合物)、及び 4- (トリフルォ ロメトキシ)ベンジルクロリド
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.60 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 6.90-6.95 (2H， m)， 7.13-7.16 (2H，
3
m)， 7.22-7.27 (2H， m)， 7.43-7.50 (2H， m).
[0286] (2) N- (ビフエニル -4-ィル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸メチル 、及びフエ二ルポロン酸
収率： 80.7% (黄色油状物） 'H-NMR (CDCl ) δ： 3.59 (3H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.10-7.17 (4H， m)， 7.28-7.31 (2H， m)， 7.37-7.47 (3H， m)， 7.54-7.58 (4H， m).
[0287] (3) N- (ビフエニル -4-ィル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸 (化合物 番号 63)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N- (ビフエニル -4-ィル) -N-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォキサミド酸メチ ノレ
収率： 66.3% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 4.93 (2H， s)， 7.30-7.35 (6H， m)， 7.41-7.46 (3H， m)， 7.53-
7.56 (2H， m)， 7.60—7.63 (2H， m).
[0288] 例 64: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 64)の製造
(1) 4-ァミノ- 2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブロモ -3-メチルァニリン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポロン酸 収率： 92% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.20 (3H， s)， 3.68 (2H， brs), 6.56-6.63 (2H， m)， 7.01 (1H， d， J
= 8.1 Hz), 7.18-7.32 (4H， m).
[0289] (2) N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製 造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ァミノ- 2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキシル 酸メチル
収率： 95% (淡橙色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.28 (3H， s)， 3.99 (3H， s)， 7.20-7.36 (5H， m)， 7.52-7.57 (2H， m)， 8.86 (1H， brs).
[0290] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸メチルの製造 下記原料を用いて例 3(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル、 及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 93% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 2.19 (3H， s)， 3.62 (3H， s)， 4.94 (2H， s)， 6.95 (1H
， dd， J = 1.8, 8.1 Hz), 7.01 (1H， d， J = 1.8 Hz), 7.13 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.17-7.36 (8H， m).
[0291] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4 -ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 64)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 94% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 2.12 (3H， s)， 4.92 (2H， s)， 7.06—7.27 (5H， m)
， 7.29-7.48 (6H， m)， 14.08 (1H， brs).
[0292] 例 65: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 65)の製造
(1) 2-クロ口- 5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ブロモ -4-クロ口-ニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン 酸
収率： 99.9% (茶色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 7.33—7.36 (2H， m)， 7.48-7.52 (2H， m)， 7.67 (1H， d， J = 8.7 H z)， 8.18 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 8.23 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0293] (2) 5-ニトロ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
水素化ナトリウム (206mg， 4.72mmol)のジメチルホルムアミド (4ml)懸濁液に、 1-プロ パノール (284mg， 4.72mmol)をアルゴン雰囲気下、 0°Cでゆっくりと滴下し、次いで、室 温で 30分間攪拌した。この混合物に、 2-クロ口- 5_ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル (l.OOg, 3.15mmol)のジメチルホルムアミド (2ml)溶液を 0°Cでゆっくりと滴下し、 次いで、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル =6: 1)で精 製して、標題化合物の淡黄色固体 (586g， 54.5%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.99 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.75-1.85 (2H， m)， 4.07 (2H， t， J = 6
.6 Hz), 7.01-7.04 (1H， m)， 7.26-7.30 (2H， m)， 7.55-7.60 (2H， m)， 8.22-8.26 (2H， m )·
[0294] (3) 5-ァミノ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ニトロ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 97.7% (黒色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.91 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.61—1.70 (2H， m)， 3.49 (2H， brs), 3.
80 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.64-6.69 (2H， m)， 6.83 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.20-7.23 (2H， m)， 7.53-7.58 (2H， m).
[0295] (4) 5-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァミノ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 4-(tert-ブチ ノレ)ベンジルブロミド
収率： 12.0% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.90 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.32 (9H， s)， 1.60—1.71 (2H， m)， 3.79
(2H， t, J = 6.3 Hz), 4.09-4.16 (1H， m)， 4.27 (2H， s)， 6.60—6.63 (2H， m)， 6.86 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.20-7.23 (2H， m)， 7.30-7.33 (2H， m)， 7.37-7.40 (2H， m)， 7.53-7.56 (2H， m).
[0296] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 5-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 0.96 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.30 (9H， s)， 1.70—1.79 (2H， m)， 3.57
(3H， s)， 3.89-3.94 (2H， m)， 4.88 (2H， s)， 6.84-6.87 (2H， m)， 7.04 (1H， dd， J = 2.4, 8.4 Hz), 7.15-7.19 (4H， m)， 7.31-7.39 (4H， m).
[0297] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 65)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 69.8% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.89 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.24 (9H， s)， 1.61—1.68 (2H， m)，
3.90 (2H， t， J = 6.0 Hz), 4.81 (2H， s)， 6.96-7.13 (4H， m)， 7.19-7.22 (1H， m)， 7.28- 7.37 (4H， m)， 7.44-7.54 (2H， m).
[0298] 例 66: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 66)の製造
(1) 5-ァミノ- 2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-クロ口- 5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 65(1)の化合物） 収率： 94.5% (黄色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 3.89 (2H， brs), 6.61-6.65 (2H， m)， 7.21-7.27 (3H， m)， 7.43-7·
46 (2H， m).
[0299] (2) 5_[4-(tert -ブチノレ)ベンジノレ]ァミノ- 2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの 製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 4-(tert -ブチル)ベ ンジルブロミド 収率： 24.5% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (9H， s)， 4.07 (1H， brs), 4.28 (2H， s)， 6.55—6.58 (2H， m)，
7.22-7.30 (5H， m)， 7.37-7.40 (2H， m)， 7.42-7.45 (2H， m).
[0300] (3) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5- ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 76.2% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.61 (3H， s)， 4.91 (2H， s)， 6.89 (1H， d， J = 2.7 H z)， 7.05 (1H， dd， J = 2.7, 8.4 Hz), 7.13-7.16 (2H， m)， 7.21-7.34 (6H， m)， 7.43 (1H， d， J = 8.4 Hz).
[0301] (4) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5- ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 66)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 76.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (9H， s)， 4.91 (2H， s)， 7.10-7.18 (2H， m)， 7.22-7.33 (
4H， m)， 7.43-7.54 (5H， m).
[0302] 例 67: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキ シ]フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 67)の製造
(1) 4-メチル -1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼンの製造
2-メチル - 5-ニトロフエノール (765mg， 5.00mmol)、 4- (トリフルォロメトキシ)ベンゼンボ ロン酸 (1.24g， 6.00mmol)、酢酸銅 (II)(999mg， 5.50mmol)、トリェチルァミン (3.48ml， 25. 0mmol)、モレキュラーシーブス 4A、及びジクロロメタン (20.0ml)の混合物をアルゴン雰 囲気下、室温で一夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液の溶媒を減圧 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル = 20: 1)で精製して、標題化合物の無色油状物 (323mg， 20.6%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 2.39 (3H， s)， 6.96—7.03 (2H， m)， 7.22-7.26 (2H， m)， 7.42 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.68 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.94 (1H， dd， J = 2.1, 8.4 Hz).
[0303] (2) 4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-メチル -1-ニトロ- 3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ベンゼン
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.09 (3H， s)， 3.58 (2H， brs), 6.26 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.44 (1
H， dd， J = 2.1, 8.1 Hz), 6.86—6.92 (2H， m)， 7.02 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.10-7.13 (2H ，m).
[0304] (3) N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二ノレ]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-メチル -3-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、及びクロログリオキシ ル酸メチル
収率： 98.7% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.22 (3H， s)， 3.95 (3H， s)， 6.89-6.96 (2H， m)， 7.14-7.20 (2H， m)， 7.23-7.28 (2H， m)， 7.34 (1H， dd， J = 2.1, 8.4 Hz), 8.78 (1H， brs).
[0305] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ] フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチ ノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 37.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.27 (9H， s)， 2.19 (3H， s)， 3.58 (3H， s)， 4.86 (2H， s)， 6.60 (1H
， d， J = 2.1 Hz), 6.75-6.80 (2H， m)， 6.84 (1H， dd， J = 2.1, 8.1 Hz), 7.09—7.16 (4H， m)， 7.20 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.29 (2H， m).
[0306] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ] フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 67)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-メチル -3_[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキ シ]フエニル]ォキサミド酸メチル
収率： 27.2% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22 (9H， s)， 2.12 (3H， s)， 4.84 (2H， s)， 6.69 (1H， d, J = 2.
1 Hz), 6.85-6.91 (2H， m)， 7.03 (1H， dd， J = 2.1, 8.1 Hz), 7.08 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.30 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.31-7.37 (3H， m).
[0307] 例 68: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 68)の製造
(1) 4-フルォロ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ブロモ -2-フルォロニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポ口 ン酸
収率： 99.9% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 7.33-7.43 (3H， m)， 7.57-7.62 (2H， m)， 7.79—7.84 (1H， m)， 8.2
3 (1H， dd， J = 2.4, 6.9 Hz).
[0308] (2) 3-ニトロ- 4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-フルォロ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 1-プロパノール 収率： 64.4% (黄色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.09 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.83—1.96 (2H， m)， 4.12 (2H， t， J = 6
.3 Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.29-7.32 (2H， m)， 7.54-7.59 (2H， m)， 7.69 (1H， d d， J = 2.4, 8.7 Hz), 8.03 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0309] (3) 3-ァミノ- 4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ニトロ- 4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 95.5% (白色固体） Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.07 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.81—1.89 (2H， m)， 3.90 (2H， brs), 4.
00 (2H， t, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.88-6.93 (2H， m)， 7.22-7.24 (2H， m)， 7.51-7.54 (2H， m).
[0310] (4) N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキ シル酸メチル
収率： 97.0% (淡黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.12 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.89—1.96 (2H， m)， 3.99 (3H， s)， 4.09
(2H， t， J = 6.6 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.25-7.33 (3H， m)， 7.57-7.62 (2H， m) ， 8.68 (1H， d， J = 2.1 Hz), 9.62 (1H， brs).
[0311] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチ ノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 88.7% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.06 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.28 (9H， s)， 1.76—1.83 (2H， m)， 3.53
(3H， s)， 3.89-3.99 (2H， m)， 4.39 (1H， d， J = 14.4 Hz), 5.38 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6. 94-6.97 (2H， m)， 7.13-7.20 (4H， m)， 7.26-7.33 (4H， m)， 7.41-7.45 (1H， m).
[0312] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 68)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 55.6% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。 Major isomer： Ή-NMR (DMSO— d ) δ： 0.99 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.21 (9H， s)， 1.69
-1.76 (2H， m)， 3.90-3.99 (2H， m)， 4.40-4.44 (1H， m)， 5.18-5.23 (1H， m)， 7.09-7.14 (2H， m)， 7.25-7.38 (6H， m)， 7.46-7.55 (3H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO— d ) δ： 0.97—1.04 (3H， m)， 1.27 (9H， s)， 1.69—1.76
(2H， m)， 3.90-3.99 (2H， m)， 4.75-4.82 (1H， m)， 5.18-5.23 (1H， m)， 7.00-7.14 (2H， m)， 7.25-7.38 (6H， m)， 7.46-7.55 (3H， m).
[0313] 例 69: N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 69)の製造
(1) 4-ブトキシ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-フルォロ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 68(1)の化合物)、及 び 1-ブタノール
収率： 30.9% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.99 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.50—1.58 (2H， m)， 1.80—1.88 (2H， m
)， 4.15 (2H， t， J = 6.3 Hz), 7.15 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.29-7.32 (2H， m)， 7.54-7.59 ( 2H， m)， 7.69 (1H， dd， J = 2.4, 6.3 Hz), 8.02 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0314] (2) 3-ァミノ- 4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-ブトキシ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 98.1% (白色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.47—1.59 (2H， m)， 1.78-1.87 (2H， m
)， 3.90 (2H， brs), 4.04 (2H， t， J = 6.3 Hz), 6.83 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.88—6.93 (2H， m)， 7.21-7.25 (2H， m)， 7.50-7.56 (2H， m).
[0315] (3) N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキシ ル酸メチル 収率： 94.0% (淡黄色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.03 (3Η， t， J = 7.2 Hz), 1.53—1.61 (2H， m)， 1.84-1.91 (2H， m)， 3.99 (3H， s)， 4.13 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.25-7.33 (3H， m)， 7.57-7.62 (2H， m)， 8.68 (1H， d, J = 2.1 Hz), 9.61 (1H， brs).
[0316] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル 、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 86.6% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.99 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.28 (9H， s)， 1.45-1.55 (2H， m)， 1.73
-1.79 (2H， m)， 3.53 (3H， s)， 3.95-3.99 (2H， m)， 4.38 (1H， d， J = 14.4 Hz), 5.38 (1H ， d， J = 14.4 Hz), 6.94-6.97 (2H， m)， 7.13-7.20 (4H， m)， 7.26-7.33 (4H， m)， 7.41-7 .45 (1H， m).
[0317] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 69)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 80.4% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： :H-NMR (DMSO— d ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.24 (9H， s)， 1.40
-1.48 (2H， m)， 1.69—1.74 (2H， m)， 3.90-3.99 (2H， m)， 4.40-4.44 (1H， m)， 5.18-5.2
3 (1H， m)， 7.09-7.14 (2H， m)， 7.25-7.38 (6H， m)， 7.46-7.55 (3H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.26 (9H， s)， 1.40
-1.48 (2H， m)， 1.69—1.74 (2H， m)， 3.90-3.99 (2H， m)， 4.78-4.84 (1H， m)， 5.18-5.2 3 (1H， m)， 7.00-7.14 (2H， m)， 7.25-7.38 (6H， m)， 7.46-7.55 (3H， m).
[0318] 例 70: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2，4-ジメトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル _5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 70)の製造
(1) N-(5-クロ口- 2,4-ジメトキシフエ二ノレ)ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-クロ口- 2,4-ジメトキシァニリン、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 52.4% (淡紫色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.91 (3H， s)， 3.94 (3H， s)， 3.97 (3H， s)， 6.54 (1H， s)， 8.46 (1H
， s)， 9.26 (1H， brs).
[0319] (2) N-(5-クロ口- 2,4-ジメトキシフエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキサミド酸メ チルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(5-クロ口- 2,4-ジメトキシフエニル)ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル） ベンジルブロミド
収率： 87.8% (淡紫色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 3.76 (3H， s)， 3.90 (3H， s)， 4.36 (1H
， d， J = 14.1 Hz), 5.19 (1H， d， J = 14.1 Hz), 6.45 (1H， s)， 6.86 (1H， s)， 7.11 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.28 (2H， d, J = 8.1 Hz).
[0320] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2，4-ジメトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
N-(5-クロ口- 2,4-ジメトキシフエニル) -N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ォキサミド酸メチ ノレ (800mg， 1.91mmol)、 4_ (トリフルォロメトキシ)ベンゼンボロン酸 (549mg， 2.67mmol)、 酢酸パラジウム 0l)(21mg， 0.095mmol)、フッ化カリウム (332mg， 5.72mmol)、 2_ (ジ -tert -ブチルホフイノ)ビフエニル (57mg， 0.191mmol)、及びテトラヒドロフラン (3.0ml)の混合 物をアルゴン雰囲気下、 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で 希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n-へキサン：酢酸ェチル =2: 1)で精製して、標題化合物の淡黄色油状物 (140mg， 14%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (9H， s)， 3.55 (3H， s)， 3.84 (3H， s)， 3.87 (3H， s)， 4.20 (1H ， d， J = 13.8 Hz), 5.43 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.51 (1H， s)， 6.62 (1H， s)， 7.09-7.15 (4 H， m)， 7.19-7.24 (2H， m)， 7.27-7.32 (2H， m).
[0321] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2，4-ジメトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 70)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2，4-ジメトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 69.5% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 3.83 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 4.1
8 (1H， d， J = 14.7 Hz), 5.25 (1H， d， J = 14.7 Hz), 6.66 (1H， s)， 6.82 (1H， s)， 7.11 (2 H， d， J = 8.4 Hz), 7.28-7.35 (6H， m).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.25 (9H， s)， 3.80 (3H， s)， 3.82 (3H， s)， 4.2
8-4.38 (1H， m)， 5.05—5.11 (1H， m)， 6.61-7.34 (10H, m).
[0322] 例 71 : N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキ シ]フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 71)の製造
(1) 4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ニトロベンゼンの製造
下記原料を用いて例 11(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-クロ口- 2-フルォロニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエノール 収率： 99.9% (黄色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 6.83-6.87 (2H， m)， 6.99 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.05—7.12 (2H， m)， 7.21 (1H， dd， J = 2.1, 9.0 Hz), 7.96 (1H， d， J = 9.0 Hz).
[0323] (2) 4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリンの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ニトロベンゼン
収率： 99.9% (黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.81 (2H， brs), 6.80-6.84 (2H， m)， 6.94-7.01 (3H， m)， 7.17-7.
20 (2H， m). [0324] (3) N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエ二ノレ]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]ァニリン、及びクロログリオキシ ル酸メチル
収率： 64.1% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.96 (3H， s)， 6.83 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.05-7.13 (2H， m)， 7.1
5 (1H， dd， J = 2.1, 9.0 Hz), 7.22-7.26 (2H， m)， 8.45 (1H， d， J = 9.0 Hz), 9.40 (1H， brs).
[0325] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ] フエニル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]フエニル]ォキサミド酸メチル 、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 99.9% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.27 (9H， s)， 3.66 (3H， s)， 4.72 (1H， d， J = 14.1 Hz), 5.08 (1H
， d， J = 14.1 Hz), 6.70 (1H， d, J = 2.1 Hz), 6.87-6.90 (2H， m)， 6.95—7.01 (2H， m)， 7 .13-7.16 (2H， m)， 7.19-7.24 (2H， m)， 7.26-7.28 (2H， m).
[0326] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ] フエニル]ォキサミド酸 (化合物番号 71)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[4-クロ口- 2-[4- (トリフルォロメトキシ)フエノキ シ]フエニル]ォキサミド酸メチル
収率： 21.3% (淡橙色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.23 (9H， s)， 3.33 (2H， s)， 6.18—6.82 (1H， m)， 6.96-6.99 (1H， m)， 7.03—7.14 (3H， m)， 7.20-7.40 (6H， m).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.75 (2H， s)， 6.18—6.82 (1H， m)， 6.96-6.99 (1H， m)， 7.03—7.14 (3H， m)， 7.20-7.40 (6H， m).
[0327] 例 72: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 72)の製造
(1) 2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ) -5-クロロビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモ -4-クロロア二リン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン酸 収率： 95.3% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.71 (2H， brs), 6.70 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.08 (1H， d， J = 2.4
Hz), 7.12 (1H， dd， J = 2.4, 8.4 Hz), 7.27-7.31 (2H， m)， 7.44-7.48 (2H， m).
[0328] (2) 2- [4-(tert-ブチノレ)ベンジノレ]ァミノ- 5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの 製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ) -5-クロロビフエニル、及び 4-(tert-ブチル)ベ ンジルブロミド
収率： 94.3% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.31 (9H， s)， 3.84 (1H， brs), 4.28 (2H， s)， 6.93—6.95 (1H， m)，
7.05 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.19-7.25 (2H， m)， 7.27-7· 31 (2H， m)， 7.34-7.36 (2H， m)， 7.44-7.47 (2H， m).
[0329] (3) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2- ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 95.6% (黄色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.28 (9H， s)， 3.42 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.67 (3H， s)， 5.11 (1H
， d， J = 14.4 Hz), 6.76 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.90-6.95 (2H， m)， 7.17 (1H， dd， J = 2.4 ， 8.4 Hz), 7.20-7.24 (2H， m)， 7.31-7.34 (2H， m)， 7.39 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.59-7.6 2 (2H， m). [0330] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2- ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 72)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-[5-クロ口- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 61.5% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.21 (9H， s)， 3.09 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.8
6
1 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.85—6.88 (2H， m)， 7.03 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.21 (2H， m)， 7.27 (1H， dd， J = 2.7, 8.4 Hz), 7.40 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.43-7.46 (2H， m)， 8.0 5-8.08 (2H， m).
Minor isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.21 (9H， s)， 3.89—3.94 (1H， m)， 4.55—4.61
6
(1H， m)， 6.93-6.97 (2H， m)， 7.09—7.12 (2H， m)， 7.19-7.46 (5H， m)， 8.05-8.08 (2H， m).
[0331] 例 73: N_[4-(tert -ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 73)の製造
(1) 2-ブトキシ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-クロ口- 5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 65(1)の化合物)、及び 1-ブタノーノレ
収率： 87.6% (黄色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.94 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.39—1.46 (2H， m)， 1.72-1.81 (2H， m
3
)， 4.10 (2H， t， J = 6.6 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 1.5, 7.8 Hz), 7.26-7.30 (2H， m)， 7.55- 7.58 (2H， m)， 8.22-8.26 (2H， m).
[0332] (2) 5-ァミノ- 2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブトキシ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの
収率： 91.9% (褐色油状物） Ή-NMR (CDC1 ) δ： 0.87 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.31—1.41 (2H， m) 1.58—1.67 (2H， m)
， 3.48 (2H， brs), 3.83 (2H， t， J = 6.3 Hz), 6.64-6.68 (2H， m)， 6.82 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.20-7.23 (2H， m)， 7.53-7.55 (2H， m).
[0333] (3) N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの 製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキシ ル酸メチル
収率： 78.7% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.91 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.36—1.43 (2H， m)， 1.66—1.73 (2H， m
)， 3.95-3.99 (5H， m)， 6.98 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.23-7.27 (2H， m)， 7.52 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.54-7.57 (2H， m)， 7.65 (1H， dd， J = 3.0, 8.7 Hz), 8.80 (1H， brs).
[0334] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル 、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 76.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.92 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.30 (9H， s)， 1.36—1.44 (2H， m)， 1.66
-4.73 (2H， m)， 3.57 (3H， s)， 3.95 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.88 (2H， s)， 6.85-6.88 (2H， m)， 7.04 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 7.15-7.20 (4H， m)， 7.30-7.34 (2H， m)， 7.35-7.3 8 (2H， m).
[0335] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 73)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ブトキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 75.9% (白色固体） Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.85 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.24 (9H， s)， 1.29—1.36 (2H， m)，
1.56-1.65 (2H， m)， 3.95 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.84 (2H， s)， 7.02 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.09 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.12-7.14 (2H， m)， 7.19 (1H， dd， J = 2.4, 8.7 Hz), 7.28-7· 37 (4H， m)， 7.48-7.51 (2H， m).
[0336] 例 74: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 74)の製造
(1) 4-ペンチロキシ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-フルォロ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 68(1)の化合物)、及 び 1-ペンタノ一ノレ
収率： 74.9% (褐色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.39—1.54 (4H， m)， 1.82-1.91 (2H， m
)， 4.11-4.17 (2H， m)， 7.15 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.29-7.32 (2H， m)， 7.55-7.58 (2H， m)， 7.70 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 8.02 (1H， d， J = 2.7 Hz).
[0337] (2) 3-ァミノ- 4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ニトロ- 4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 76.8% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.55 (4H， m)， 1.80—1.87 (2H， m
)， 3.89 (2H， brs), 4.01-4.05 (2H， m)， 6.82-6.93 (3H， m)， 7.21-7.25 (2H， m)， 7.50-7· 55 (2H， m).
[0338] (3) N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオ キシノレ酸メチノレ
収率： 84.8% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.97 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.52 (4H， m)， 1.86-1.95 (2H， m )， 3.99 (3H， s)， 4.11 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.25-7.33 (3H， m )， 7.58-7.61 (2H， m)， 8.68 (1H， d， J = 2.1 Hz), 9.60 (1H， brs).
[0339] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メ チル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 50.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.28 (9H， s)， 1.40—1.49 (4H， m)， 1.74
3
-1.81 (2H， m)， 3.53 (3H， s)， 3.93-3.99 (2H， m)， 4.37 (1H， d， J = 13.8 Hz), 5.40 (1H ， d， J = 13.8 Hz), 6.94-6.97 (2H， m)， 7.13-7.20 (4H， m)， 7.27-7.31 (4H， m)， 7.43 (1 H， dd， J = 2.4, 8.7 Hz).
[0340] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 74)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 80.4% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.90-0.99 (3H， m)， 1.21 (9H， s)， 1.32-1.50
6
(4H， m)， 1.72-1.78 (2H， m)， 3.32-3.40 (1H， m)， 4.03-4.07 (2H， m)， 4.73-4.78 (1H， m)， 7.05-7.09 (3H， m)， 7.24-7.27 (2H， m)， 7.35-7.38 (3H， m)， 7.43-7.46 (1H， m)， 7 .51-7.54 (2H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO— d ) δ :0.90—0.99 (3H， m)， 1.21 (9H， s)， 1.32-1.50 (
6
4H， m)， 1.72-1.78 (2H， m)， 3.96 (2H， t, J = 6.3 Hz), 4.21-4.26 (1H， m)， 5.22-5.26 ( 1H， m)， 6.94-6.95 (1H， m)， 7.05-7.54 (10H, m).
[0341] 例 75: N-ベンジル -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 75)の製造 (1) N-ベンジル -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メ チノレ (例 74(3)の化合物)、及びベンジルブロミド
収率： 30.3% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.50 (4H， m)， 1.75—1.84 (2H， m
3
)， 3.54 (3H， s)， 3.95-4.00 (2H， m)， 4.48 (1H， d, J = 14.4 Hz), 5.38 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.03 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.19-7.29 (7H， m)， 7.32-7.3 5 (2H， m)， 7.43 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz).
[0342] (2) N-ベンジル -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル]ォキ サミド酸 (化合物番号 75)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -N-[4-ペンチロキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -3-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 43.4% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.90-0.95 (3H， m)， 1.32-1.50 (4H， m)， 1.72
6
-1.79 (2H， m)， 3.28-3.30 (1H， m)， 4.03-4.07 (2H， m)， 4.83—4.88 (1H， m)， 7.05-7.26 (6H， m)， 7.35-7.39 (3H， m)， 7.44-7.55 (3H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO— d ) δ :0.90—0.95 (3H， m)， 1.32-1.50 (4H， m)， 1.72
6
-1.79 (2H， m)， 3.97 (2H， t, J = 6.3 Hz), 4.21-4.26 (1H， m)， 5.22-5.26 (1H， m)， 7.02 -7.26 (6H， m)， 7.35-7.55 (6H， m).
[0343] 例 76: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-(2-カルボキシェチル) -4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル- 4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 76)の製造
(1) 4-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-カルバルデヒドの製造
下記原料を用いて例 70(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-クロ口- 5-ニトロべンズアルデヒド、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエニルボロン 酸
収率： 39.3% (黄色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 7.39—7.48 (4H， m)， 7.65 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H， dd， J =
2.4, 8.1 Hz), 8.86 (1H， d， J = 2.4 Hz), 10.00 (1H， s).
[0344] (2) (E)-3-[4—二トロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]プロペン酸ェチルの 製造
水素化ナトリウム (95mg， 2.19mmol)に、ホスホノ酢酸トリェチル (492mg， 2.19mmol)の テトラヒドロフラン (5ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、室温でゆっくりと滴下し、次いで、 室温で 30分間攪拌した。この混合物に、 4-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-カルバルデヒド (488mg， 1.56mmol)のテトラヒドロフラン (3ml)溶液を、 0°Cでゆっくり と滴下し、次いで、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に少量の飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えた。テトラヒドロフランを減圧留去して得られた残渣を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧 留去して得られた残渣をメタノールで洗浄して、標題化合物の白色固体 (176mg， 29.6 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.31 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H， q, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H， d
， J = 16.2 Hz), 7.33-7.38 (4H， m)， 7.53 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.63 (1H， d， J = 16.2 H z)， 8.28 (1H， dd， J = 2.4, 8.1 Hz), 8.56 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0345] (3) 3_[4—ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二ル -2-ィル]プロパン酸ェチルの製 造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料：（E)-3-[4—二トロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]プロペン酸ェチ ノレ
収率： 96.8% (黒色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.19 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2·37—2·42 (2H， m)， 2.84 (2H， t， J = 8
• 4 Hz), 3.35 (2H， brs), 4.02-4.10 (2H， m)， 6.59 (1H， dd， J = 2.4, 8.1 Hz), 6.62 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.98 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.20-7.23 (2H， m)， 7.27-7.31 (2H， m).
[0346] (4) N-[2-[2- (エトキシカルボ二ノレ)ェチル ]-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル ]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3_[4—ァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]プロパン酸ェチル、及 びクロログリォキシノレ酸メチノレ
収率： 80.1% (白色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.16—1.25 (3H， m)， 2.43 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.92 (2H， t， J = 7
.2 Hz), 3.96-4.10 (5H， m)， 7.20 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.33 (4H， m)， 7.55-7.61 ( 2H， m)， 8.90 (1H， brs).
[0347] (5) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-[2- (エトキシカルボニル)ェチル ]-4'- (トリフル ォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-[2- (エトキシカルボ二ノレ)ェチル ]-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4- ィル]ォキサミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 72.7% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.18 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.30 (9H， s)， 2.28 (2H， t， J = 7.5 Hz)
， 2.81 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.61 (3H， s)， 4.04 (2H， q， J = 7.2 Hz), 4.93 (2H， s)， 6.93 (1H， d， J = 2.1 Hz), 7.00 (1H， dd， J = 2.1, 8.1 Hz), 7.13 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.17-7 .19 (2H， m)， 7.27-7.35 (6H， m).
[0348] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-(2-カルボキシェチル) -4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエニル- 4-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 76)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-[2- (エトキシカルボニル)ェチル ]-4'- (トリ フルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 80.4% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25 (9H， s)， 2.30 (2H， t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H， t, J = 7.2
Hz), 4.93 (2H， s)， 7.11-7.23 (5H， m)， 7.34-7.37 (2H， m)， 7.40-7.44 (4H， m)， 12.12 (1H， brs).
[0349] 例 77: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 77)の製造
(1) 5-ニトロ- 2-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-クロ口- 5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 65(1)の化合物)、及び 3-ペンタノール
収率： 43.4% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.89 (6H， t, J = 7.8 Hz), 1.64-1.70 (4H， m)， 4.31-4.35 (1H， m
)， 6.98-7.01 (1H， m)， 7.26-7.29 (2H， m)， 7.53-7.56 (2H， m)， 8.19-8.23 (2H， m).
[0350] (2) 5-ァミノ- 2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ニトロ- 2-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル 収率： 99.9% (黒色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.78 (6H， t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.54 (4H， m)， 3.48 (2H， brs), 3.
81-3.88 (1H， m)， 6.62-6.67 (2H， m)， 6.80-6.84 (1H， m)， 7.19-7.22 (2H， m)， 7.51-7· 55 (2H， m).
[0351] (3) N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 99.3% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.84 (6H， t， J = 7.5 Hz), 1.55-1.61 (4H， m)， 3.97 (3H， s)， 4.09
-4.13 (1H， m)， 6.96 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.21-7.27 (2H， m)， 7.49 (1H， d, J = 2.7 Hz )， 7.53-7.67 (2H， m)， 7.63 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 8.79 (1H， brs).
[0352] (4) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエ二ル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィノレ]ォキ サミド酸メチル、及び 4_(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 84.0% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.84 (6H， t， J = 7.5 Hz), 1.30 (9H， s)， 1.55-1.61 (4H， m)， 3.56
(3H， s)， 4.10-4.14 (1H， m)， 4.88 (2H， s)， 6.82-6.86 (2H， m)， 7.02 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.15-7.19 (4H， m)， 7.31-7.38 (4H， m).
[0353] (5) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエニル- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 77)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 81.2% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.80 (6H， t, J = 7.5 Hz), 1.24 (9H， s)， 1.50—1.56 (4H， m)，
4.17-4.22 (1H， m)， 4.78 (2H， s)， 6.93-6.97 (1H， m)， 7.11-7.19 (4H， m)， 7.28-7.36 ( 4H， m)， 7.51-7.54 (2H， m).
[0354] 例 78: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 78)の製造
(1) 5-フルォロ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ブロモ -4-フルォロニトロベンゼン、及び 4- (トリフルォロメトキシ)フエ二ルポ口 ン酸
収率： 37.4% (無色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 7.10-8.01 (7H,m).
[0355] (2) 2-ニトロ- 5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-フルォロ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 1-プロパノーノレ 収率： 88.2% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.05 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.78—1.92 (2H， m)， 4.01 (2H， t， J = 6
.6 Hz), 6.81 (1H， d, J = 2.7 Hz), 6.94 (1H， dd， J = 2.7, 9.3 Hz), 7.21-7.35 (4H， m)， 8.02 (1H， d， J = 9.3 Hz).
[0356] (3) 2-ァミノ- 5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ニトロ- 5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 99.9% (黄色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.02 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.71—1.84 (2H， m)， 3.45 (2H， brs), 3.
87 (2H， t， J = 6.6 Hz), 6.71 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.72 (1H， d， J = 8.7 Hz), 6.79 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.26-7.31 (2H， m)， 7.46-7.52 (2H， m).
[0357] (4) N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリオキ シル酸メチル
収率： 41.0% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.04 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.75—1.88 (2H， m)， 3.89 (3H， s)， 3.94
(2H， t， J = 6.6 Hz), 6.83 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.96 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.34 ( 2H， d， J = 8.7 Hz), 7.42 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.22 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.74 (1H， brs )·
[0358] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチ ノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 91.3% (無色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.03 (3H， t, J = 6.9 Hz), 1.27 (9H， s)， 1.77—2.04 (2H， m)， 3.40
(1H， d， J = 14.4 Hz), 3.65 (3H， s)， 3.91 (2H， t， J = 6.6 Hz), 5.07 (1H， d， J = 14.4 H z)， 6.67 (1H， dd， J = 2.7, 8.4 Hz), 6.74 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.89 (1H， d， J = 2.7 Hz) ， 6.90-6.96 (2H， m)， 7.18-7.23 (2H， m)， 7.26-7.32 (2H， m)， 7.59-7.65 (2H， m). [0359] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ二 ノレ- 2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 78)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 43.5% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer: 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.95 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.21 (9H， s)， 1.64-
1.76 (2H，m)， 3.05 (1H， d， J = 14.7 Hz), 3.91 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.78 (1H， d， J = 14 .7 Hz), 6.72 (1H， dd， J = 3.0, 8.4 Hz), 6.82 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.4 Hz), 6.94 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.21 (2H， m)， 7.37-7.42 (2H， m)， 8.04-8.08 (2 H， m).
Minor isomer: 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 0.93—4.55 (18H, m)， 6.78—6.91 (5H， m)， 7.0
6-7.10 (2H， m)， 7.25-7.29 (2H， m)， 7.32-7.36 (2H， m).
[0360] 例 79: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 79)の製造
(1) 3-ニトロ- 4-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4-フルォロ -3-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 68(1)の化合物)、及 び 3-ペンタノール
収率： 85.0% (黄色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.00 (6H， t, J = 7.5 Hz), 1.72-1.81 (4H， m)， 4.31-4.35 (1H， m
)， 7.12 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.27-7.31 (2H， m)， 7.53-7.58 (2H， m)， 7.66 (1H， dd， J = 2.1, 8.7 Hz), 7.97 (1H， d， J = 2.1 Hz).
[0361] (2) 3-ァミノ- 4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ニトロ- 4-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル 収率： 84.8% (褐色固体） Ή-NMR (CDC1 ) δ： 0.99 (6H， t， J = 7.5 Hz), 1.68-1.77 (4H， m)， 3.89 (2H， brs), 4.
16-4.20 (1H， m)， 6.81—6.92 (3H， m)， 7.21-7.25 (2H， m)， 7.50-7.53 (2H， m).
[0362] (3) 3-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ァミノ- 4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-ァミノ- 4-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 4-( tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 74.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95-1.04 (6H， m)， 1.29 (9H， s)， 1.67—1.81 (4H， m)， 4.18—4.4
0 (3H， m)， 4.74-4.79 (1H， m)， 6.77—6.81 (2H， m)， 6.89—6.94 (2H， m)， 7.04 (1H， dd， J = 2.4, 8.1 Hz), 7. 17-7.50 (6H， m).
[0363] (4) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエ二ル -3-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 3-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル]ァミノ- 4-(1-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメ トキシ)ビフエニル、及びクロログリオキシル酸メチル
収率： 99.9% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.94-1.02 (6H， m)， 1.29 (9H， s)， 1.57-1.78 (4H， m)， 3.52 (3H， s)， 4.22-4.32 (2H， m)， 5.46-5.51 (1H， m)， 6.92-6.95 (2H， m)， 7.13-7.21 (4H， m)， 7 .26-7.31 (4H， m)， 7.41 (1H， dd， J = 2.4, 9.0 Hz).
[0364] (5) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエニル- 3-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 79)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[4-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル -3-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 45.9% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO— d ) δ： 0.88—0.96 (6H， m)， 1.20 (9H， s)， 1.57—1.64 (4H， m)， 4.26-5.30 (3H， m)， 7.06—7.08 (2H， m)， 7.23-7.52 (9H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.88-0.96 (6H， m)， 1.20 (9H， s)， 1.57-1.64
(4H， m)， 4.26-5.30 (3H， m)， 6.92-7.08 (2H， m)， 7.23-7.52 (9H， m).
[0365] 例 80: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[3'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 80)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[3'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 3- (トリフロォロメチル)フエ二ルポロン酸
収率： 96.0% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.59 (3H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.15-7.25 (5H， m)， 7.
30-7.34 (2H， m)， 7.38-7.55 (5H， m).
[0366] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[3，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 80)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-[3'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 58.2% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.17 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.31-7.40
(5H， m)， 7.58 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.60—7.63 (1H， m)， 7.68—7.74 (3H， m).
[0367] 例 81 : N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[2'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸 (化合物番号 81)の製造
(1) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -Ν-[2'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： Ν-(4-ブロモフエニル) -N-[4-(tert-ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル (例 4(2) の化合物)、及び 2- (トリフロォロメチル)フエ二ルポロン酸 収率： 88.3% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.53 (3H， s)， 4.96 (2H， s)， 7.11-7.20 (4H， m)， 7.
29-7.44 (8H， m).
[0368] (2) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2，- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィノレ]ォ キサミド酸 (化合物番号 81)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -Ν-[2'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -4-ィル] ォキサミド酸メチル
収率： 59.5% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.24 (9H， s)， 4.95 (2H， s)， 7.13 (2H， d， J = 7.8 Hz), 7.29-7.35
(4H， m)， 7.44-7.55 (6H， m).
[0369] 例 82: N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[2- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] ォキサミド酸 (化合物番号 82)の製造
(1) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 70(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブロモフエニル)ォキサミド酸メチル (例 4(1)の化合物)、及び 4-(tert-ブチ ノレ)フエニルボロン酸
収率： 47.5% (灰色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 3.99 (3H， s)， 7.45-7.54 (4H， m)， 7.59-7.72 (4H， m)， 8.88 (1H， brs).
[0370] (2) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[2- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフエ二ル -4-ィル]ォキサミド酸メチル、及び 2- (トリフルォ ロメトキシ)ベンジルブロミド
収率： 91.1% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 5.10 (2H， s)， 7.11-7.21 (3H， m)， 7.
27-7.35 (2H， m)， 7.43-7.54 (7H， m). [0371] (3) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[2- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォ キサミド酸 (化合物番号 82)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフエ二ル -4-ィル] -N-[2- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] ォキサミド酸メチル
収率： 68.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 5.06 (2H， s)， 7.27—7.49 (8H， m)， 7.54-7.59 (
6
2H， m)， 7.62-7.67 (2H， m).
[0372] 例 83: N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[3- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] ォキサミド酸 (化合物番号 83)の製造
(1) N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル] -N-[3- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォ キサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフヱニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 82(1)の化合物） 、及び 3- (トリフルォロメトキシ)ベンジルブロミド
収率： 82.2% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.57 (3H， s)， 4.99 (2H， s)， 7.07-7.17 (4H， m)， 7.
3
22-7.27 (1H， m)， 7.35 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.44-7.56 (6H， m).
[0373] (2) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[3- (トリフルォロメトキシ)ベンジル]ォ キサミド酸 (化合物番号 83)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフエ二ル -4-ィル] -N-[3- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] ォキサミド酸メチル
収率： 69.6% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 5.04 (2H， s)， 7.18-7.21 (1H， m)， 7.24-7.32 (
6
4H， m)， 7.45-7.51 (3H， m)， 7.54-7.60 (2H， m)， 7.63—7.69 (2H， m).
[0374] 例 84: N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸 (化 合物番号 84)の製造 (1) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフヱニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 82(1)の化合物） 、及び 4-クロ口べンジルクロリド
収率： 51.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.56 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.06—7.11 (2H， m)， 7.
17-7.22 (2H， m)， 7.25-7.29 (2H， m)， 7.44-7.55 (6H， m).
[0375] (2) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸 (化合 物番号 84)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル] -N-(4-クロ口ベンジル)ォキサミド酸メ チル
収率： 71.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 4.97 (2H， s)， 7.24-7.29 (4H， m)， 7.37-7.43 (
2H， m)， 7.44-7.49 (2H， m)， 7.55-7.60 (2H， m)， 7.63—7.69 (2H， m).
[0376] 例 85: N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチノレ)ベンジル]ォ キサミド酸 (化合物番号 85)の製造
(1) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフヱニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 82(1)の化合物） 、及び 4- (トリフルォロメチル)ベンジルクロリド
収率： 52.4% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.58 (3H， s)， 5.02 (2H， s)， 7.09-7.14 (2H， m)， 7.
37-7.41 (2H， m)， 7.44-7.59 (8H， m).
[0377] (2) N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチノレ)ベンジル]ォキ サミド酸 (化合物番号 85)の製造 下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル] -N-[4- (トリフルォロメチル)ベンジル]ォ キサミド酸メチル
収率： 73.6% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (9H， s)， 5.08 (2H， s)， 7.31 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.44-7
6
.50 (4H， m)， 7.54-7.60 (2H， m)， 7.67 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H， d, J = 8.4 Hz).
[0378] 例 86: N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸（ 化合物番号 86)の製造
(1) N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4'-(tert-ブチル)ビフヱニル -4-ィル]ォキサミド酸メチル (例 82(1)の化合物） 、及び 4-ブチルベンジルクロリド (例 47(1)の化合物）
収率： 32.8% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.92 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.22-1.41 (11H, m)， 1.52-1.62 (2H，
3
m)， 2.58 (2H， t， J = 7.8 Hz), 3.55 (3H， s)， 4.93 (2H， s)， 7.08-7.17 (6H， m)， 7.43-7.5 3 (6H， m).
[0379] (2) N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'-(tert-ブチノレ)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸 (化 合物番号 86)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-(4-ブチルベンジル) -N-[4'-(tert-ブチル)ビフエニル -4-ィル]ォキサミド酸メ チル
収率： 58.8% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.87 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.21-1.34 (11H, m)， 1.46—1.56 (2
6
H， m)， 2.53 (2H， t， J = 7.5 Hz), 4.93 (2H， s)， 7.09-7.16 (4H， m)， 7.23-7.28 (2H， m)， 7.43-7.49 (2H， m)， 7.54-7.60 (2H， m)， 7.61—7.67 (2H， m).
[0380] 例 87: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル- 2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 87)の製造 (1) 2-ニトロ- 5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-フルォロ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 78(1)の化合物)、及 び 3-ペンタノール
収率： 91.4% (褐色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 (6H， t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.77 (4H， m)， 4.24-4.27 (1H， m
)， 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 7.24-7.35 (4H， m)， 8.01 (1H， d， J = 9.0 Hz).
[0381] (2) 2-ァミノ- 5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ニトロ- 5-(1_ェチルプロポキシ )_4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル 収率： 96.3% (褐色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 (6H， t， J = 7.5 Hz), 1.61—1.70 (4H， m)， 3.46 (2H， brs), 3.
94-3.99 (1H， m)， 6.69—6.72 (2H， m)， 6.79 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.26-7.30 (2H， m)， 7.48-7.51 (2H， m).
[0382] (3) N-[5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミ ド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 5-(1_ェチルプロポキシ )_4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びク 口ログリオキシル酸メチル
収率： 91.0% (褐色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 (6H， t, J = 7.5 Hz), 1.64-1.71 (4H， m)， 3.89 (3H， s)， 4.11
-4.15 (1H， m)， 6.83 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.96 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.33-7.36 ( 2H， m)， 7.40-7.43 (2H， m)， 8.20 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.74 (1H， brs).
[0383] (4) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエ二ル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[5-(l-ェチルプロポキシ )_4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィノレ]ォキ サミド酸メチル、及び 4_(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 94.9% (無色油状物）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.92—0.97 (6H， m)， 1.26 (9H， s)， 1.62-1.70 (4H， m)， 3.42 (1H，
3
d， J = 14.4 Hz), 3.64 (3H， s)， 4.08-4.15 (1H， m)， 5.05 (1H， d, J = 14.4 Hz), 6.66 (1 H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 6.75 (1H， d， J = 8.7 Hz), 6.88 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.93-6.9 6 (2H， m)， 7.18-7.22 (2H， m)， 7.25-7.33 (2H， m)， 7.60—7.63 (2H， m).
[0384] (5) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[5-(l-ェチルプロポキシ )-4'- (トリフルォロメトキ シ)ビフエニル- 2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 87)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[5-(l-ェチルプロポキシ )_4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 76.1% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.85-0.91 (6H， m)， 1.18—1.21 (9H， m)， 1.55
6
-1.62 (4H， m)， 3.07 (1H， d, J = 14.7 Hz), 4.17-4.24 (1H， m)， 4.76 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.72 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 6.80 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.86-6.88 (2H， m)， 6. 96 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.17-7.20 (2H， m)， 7.39-7.41 (2H， m)， 8.04-8.07 (2H， m). Minor isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 0.85-0.91 (6H， m)， 1.18—1.21 (9H， m)， 1.55
6
-1.62 (4H， m)， 3.79-3.86 (1H， m)， 4.17-4.24 (1H， m)， 4.47-4.44 (1H， m)， 6.77—6.98 (3H， m)， 7.07-7.41 (6H， m)， 8.04-8.07 (2H， m).
[0385] 例 88: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 88)の製造
(1) 5-ジェチルァミノ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
5-フルォロ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル (例 78(1)の化合物) (700mg， 2.32mmol)、ジェチルァミン (339mg， 4.64mmol)、炭酸カリウム (320mg， 2.32mmol)、及 びァセトニトリル (5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、 100°Cで 10時間攪拌した。反応 混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン:酢酸ェチル =10: 1)で精製して、標題化 合物の黄色固体 (580mg， 70.5%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.22 (6H， t， J = 6.9 Hz), 3.45 (4H， q, J = 6.9 Hz), 6.37 (1H， d
, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.23-7.33 (4H， m)， 8.08 (1H， d, J = 9. 0 Hz).
[0386] (2) 2-ァミノ- 5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ジェチルァミノ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 87.5% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.11 (6H， t， J = 6.9 Hz), 3.24 (4H， q, J = 6.9 Hz), 3.35 (2H， b rs)， 6.57 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.66-6.75 (2H， m)， 7.26-7.29 (2H， m)， 7.48-7.52 (2H， m).
[0387] (3) N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 89.5% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.17 (6H， t， J = 6.9 Hz), 3.37 (4H， q, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H， s)
， 6.53 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.72 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.31-7.34 (2H， m)， 7.37- 7.43 (2H， m)， 8.08 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.63 (1H， brs).
[0388] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 メチノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 90.7% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.16 (6H， t， J = 7.2 Hz), 1.27 (9H， s)， 3.30-3.39 (5H， m)， 3.65 (3H， s)， 5.00 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.40 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 6.54 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.68 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.96—6.99 (2H， m)， 7.19-7.22 (2H， m)， 7.25-7.30 (2H， m)， 7.60-7.62 (2H， m).
[0389] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 88)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[5-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 75.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.06 (6H， t, J = 7.2 Hz), 1.22 (9H， s)， 3.31—3.36 (5H， m)，
4.80 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.53-6.56 (2H， m)， 6.76-6.78 (1H， m)， 6.92-6.94 (2H， m) ， 7.23-7.36 (2H， m)， 7.46-7.48 (2H， m)， 7.71—7.74 (2H， m).
[0390] 例 89: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 89)の製造
(1) 2-ニトロ- 5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-フルォロ -2-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 78(1)の化合物)、及 び 2-プロパノール
収率： 99.9% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.39 (6H， d， J = 6.0 Hz), 4·63—4·69 (1H， m)， 6.79 (1H， d， J =
2.7 Hz), 6.92 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz), 7.24-7.34 (4H， m)， 8.01 (1H， d, J = 9.0 Hz)
[0391] (2) 2-ァミノ- 5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ニトロ- 5-イソプロポキシ _4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 92.1% (黄色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.24-1.34 (6H， m)， 3.47 (2H， brs), 4.36—4.44 (1H， m)， 6.69-6·
72 (2H， m)， 6.78 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.25-7.30 (2H， m)， 7.46-7.51 (2H， m). [0392] (3) N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 1(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ァミノ- 5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 74.0% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (6H， d， J = 6.0 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.52-4.60 (1H， m)， 6.8
2 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.95 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz), 7.33-7.36 (2H， m)， 7.39-7.43 (2H， m)， 8.21 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.74 (1H， brs).
[0393] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -2-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -2-ィル]ォキサミド酸 メチルの製造、及び 4-(tert-ブチノレ)ベンジルブロミド
収率： 99.9% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.26 (9H， s)， 1.32-1.35 (6H， m)， 3.40 (1H， d, J = 14.4 Hz), 3.
65 (3H， s)， 4.50-4.56 (1H， m)， 5.06 (1H， d， J = 14.4 Hz), 6.65 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 6.74 (1H， d， J = 8.7 Hz), 6.86 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.92-6.95 (2H， m)， 7.19-7.2 2 (2H， m)， 7.28-7.31 (2H， m)， 7.60—7.63 (2H， m).
[0394] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -2-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 89)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[5-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -2-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 40.1% (白色固体）
尚、本化合物は回転異性体の混合物として得られた。
Major isomer： 'H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.15-1.27 (15H， m)， 3.03 (1H， d, J = 14.7
Hz), 4.56-4.64 (1H， m)， 4.76 (1H， d, J = 14.7 Hz), 6.70 (1H， dd， J = 3.0, 8.7 Hz), 6 .78 (1H， d， J = 3.0 Hz), 6.84-6.87 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.17-7.20 (2H ， m)， 7.38-7.41 (2H， m)， 8.05-8.08 (2H， m).
Minor isomer： :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.15-1.27 (15H, m)， 3.78-3.82 (1H， m)， 4.4
7-4.51 (1H， m)， 4.56-4.64 (1H， m)， 6.70 (1H， dd， J = 3.0, 8.7 Hz), 6.76—6.78 (1H， m)， 6.84-6.87 (2H， m)， 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.07—7.41 (4H， m)， 8.05-8.08 (2H， m).
[0395] 例 90: N-ベンジル -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォ キサミド酸 (化合物番号 90)の製造
(1) N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル の製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 65(3)の化合物)、 及びクロログリォキシル酸メチル
収率： 75.3% (白色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.68—1.81 (2H， m)， 3.93 (2H， t， J = 6
.3 Hz), 3.97 (3H， s)， 6.97 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H， m)， 7.52 (1H， d， J = 2 • 4 Hz), 7.54-7.59 (2H， m)， 7.65 (1H， dd， J = 2.4, 9.0 Hz), 8.80 (1H， brs).
[0396] (2) N-ベンジル -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィノレ]ォキサ ミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチ ノレ、及びベンジルブロミド
収率： 80.3% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.68-1.77 (2H， m)， 3.58 (3H， s)， 3.90
(2H， t， J = 6.3 Hz), 4.92 (2H， s)， 6.82-6.85 (1H， m)， 6.96—7.00 (2H， m)， 7.19-7.33 (7H， m)， 7.39-7.42 (2H， m).
[0397] (3) N-ベンジル -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィノレ]ォキサ ミド酸 (化合物番号 90)の製造 下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-ベンジル -N-[2-プロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォ キサミド酸メチル
収率： 57.1% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.60—1.67 (2H， m)， 3.88—3.92 (2H
， m)， 4.84 (2H， s)， 6.93—7.04 (2H， m)， 7.15-7.30 (6H， m)， 7.36-7.38 (2H， m)， 7.54- 7.57 (2H， m).
[0398] 例 91 : N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 91)の製造
(1) 2-フルォロ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4- (トリフルォロメトキシ)ボロン酸、及び 3-ブロモ -4-フルォロニトロベンゼン 収率： 70.8% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 7.30-7.37 (3H， m)， 7.60—7.63 (2H， m)， 8.23—8.29 (1H， m)， 8.3
6-8.39 (1H， m).
[0399] (2) 5-ニトロ- 2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-フルォロ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び 2-プロパノール 収率： 99.9% (黄色固体）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (6H， d, J = 6.0 Hz), 4.68—4.76 (1H， m)， 7.01—7.04 (1H， m)， 7.25-7.29 (2H， m)， 7.54-7.59 (2H， m)， 8.20-8.24 (2H， m).
[0400] (3) 5-ァミノ- 2-イソプロポキシ _4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ニトロ- 2-イソプロポキシ _4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 99.9% (褐色油状物）
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.13 (6H， d, J = 6.0 Hz), 3.50 (2H， brs), 4.06—4.14 (1H， m)， 6
.62-6.67 (2H， m)， 6.85 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.20-7.23 (2H， m)， 7.53-7.58 (2H， m).
[0401] (4) N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 73.2% (紫色固体）
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.25 (6H， d, J = 6.0 Hz), 3.97 (3H， s)， 4.41-4.49 (1H， m)， 6.9
9 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.22-7.27 (2H， m)， 7.51 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.55-7.59 (2H， m)， 7.64 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 8.80 (1H， brs).
[0402] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸 メチノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 89.1% (褐色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.25-1.33 (15H, m)， 3.56 (3H， s)， 4.46-4.54 (1H， m)， 4.88 (2
H， s)， 6.86-6.88 (2H， m)， 7.03 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 7.16-7.19 (4H， m)， 7.31-7 .34 (2H， m)， 7.35-7.38 (2H， m).
[0403] (6) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 91)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-イソプロポキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 44.1% (白色固体）
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.20—1.24 (15H, m)， 4.57-4.65 (1H， m)， 4.87 (2H， s)， 7.01
(1H， d， J = 2.4 Hz), 7.10-7.19 (4H， m)， 7.34-7.38 (4H， m)， 7.46-7.49 (2H， m).
[0404] 例 92: N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル] -N-[4-(tert -ブチル)ベンジル]ォキサミド酸 (化合物番号 92)の製造
(1) 2-ベンジルォキシ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 65(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-フルォロ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 91(1)の化合物)、及 びべンジルアルコール
収率： 81.4% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 5.23 (2H， s)， 7.09 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.26-7.37 (7H， m)， 7.5
8-7.61 (2H， m)， 8.20-8.25 (2H， m).
[0405] (2) 5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ベンジルォキシ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 94.1% (黄褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.51 (2H， brs), 4.91 (2H， s)， 6.60-6.69 (2H， m)， 6.89 (1H， d， J
= 8.7 Hz), 7.21-7.32 (7H， m)， 7.54-7.57 (2H， m).
[0406] (3) N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メ チルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 78.4% (薄橙色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.97 (3H， s)， 5.08 (2H， s)， 7.04 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.26-7.36
(7H， m)， 7.54-7.66 (4H， m)， 8.81 (1H， brs).
[0407] (4) N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル] -N-[4-(tert-ブ チル)ベンジル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸 メチノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 70.1% (無色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.30 (9H， s)， 3.55 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 5.07 (2H， s)， 6.89 (1H
， d， J = 3.0 Hz), 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 3.0, 8.7 Hz), 7.14-7.19 (4H， m)， 7.24-7.41 (9H， m).
[0408] (5) N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル] -N-[4-(tert-ブ チル)ベンジル]ォキサミド酸 (化合物番号 92)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ベンジルォキシ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル] -N-[4-(tert -ブチル)ベンジル]ォキサミド酸メチル
収率： 47.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25 (9H， s)， 4.89 (2H， s)， 5.13 (2H， s)， 7.04-7.24 (5H， m)
， 7.32-7.38 (9H， m)， 7.49-7.53 (2H， m).
[0409] 例 93: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 93)の製造
(1) 2-ジェチルァミノ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 88(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-フルォロ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 91(1)の化合物)、及 びジェチルァミン
収率： 40.1% (黄色油状）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.97 (6H， t， J = 7.2 Hz), 3.04 (4H， q， J = 7.2 Hz), 7.02 (1H， d
, J = 9.0 Hz), 7.26-7.03 (2H， m)， 7.51-7.56 (2H， m)， 8.03 (1H， d， J = 2.7 Hz), 8.12 (1H， dd， J = 2.7, 9.0 Hz).
[0410] (2) 5-ァミノ- 2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ジェチルァミノ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 95.1% (黄緑色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.85 (6H， t， J = 7.2 Hz), 2.76 (4H， q， J = 7.2 Hz), 3.53 (2H， b rs)， 6.60-6.67 (2H， m)， 6.97 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.17-7.20 (2H， m)， 7.51-7.56 (2H， m).
[0411] (3) N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造 下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 85.6% (淡緑色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.89 (6H， t， J = 7.2 Hz), 2.85 (4H， q， J = 7.2 Hz), 3.97 (3H， s)
， 7.09 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.21-7.24 (2H， m)， 7.41 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.56-7.59 ( 2H， m)， 7.62 (1H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 8.79 (1H， brs).
[0412] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸 メチノレ、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 88.1% (無色油状物）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.86 (6H， t， J = 7.2 Hz), 1.29 (9H， s)， 2.83 (4H， q， J = 7.2 Hz)
， 3.54 (3H， s)， 4.88 (2H， s)， 6.77 (1H， d， J = 2.4 Hz), 6.96-6.97 (2H， m)， 7.15-7.18 (4H， m)， 7.29-7.33 (2H， m)， 7.38-7.41 (2H， m).
[0413] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 93)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジェチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 64.7% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.79 (6H， t， J = 7.2 Hz), 1.23 (9H， s)， 2.78 (4H， q， J = 7.2
Hz), 4.87 (2H， s)， 6.88 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.07-7.14 (4H， m)， 7.32-7.38 (4H， m)， 7.48-7.50 (2H， m)， 13.93 (1H， brs).
[0414] 例 94: N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 94)の製造
(1) 2-ジメチルァミノ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 88(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。 原料： 2-フルォロ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフヱニル (例 91(1)の化合物)、及 びジメチルァミン塩酸塩
収率： 99.9% (黄色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.71 (6H， s)， 6.95 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.26-7.30 (2H， m)， 7.5
0-7.55 (2H， m)， 8.06 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.13 (1H， dd， J = 3.0, 9.0 Hz).
[0415] (2) 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ジメチルァミノ -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル
収率： 99.9% (青色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.44 (6H， s)， 3.50 (2H， brs), 6.60 (1H， d， J = 2.7 Hz), 6.65 (1
H， dd， J = 2.7, 8.7 Hz), 6.94 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.19-7.22 (2H， m)， 7.56-7.60 (2H ，m).
[0416] (3) N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチ ルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びクロログリ ォキシル酸メチル
収率： 82.1% (緑色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.54 (6H， s)， 3.97 (3H， s)， 7.05 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.23-7.26
(2H， m)， 7.40 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.56-7.63 (3H， m)， 8.78 (1H， brs).
[0417] (4) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メ チル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 66.8% (褐色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.29 (9H， s)， 2.51 (6H， s)， 3.56 (3H， s)， 4.86 (2H， s)， 6.74 (1H ， d， J = 2.7 Hz), 6.89 (1H， d， J = 8.4 Hz), 6.98 (1H， dd， J = 2.7, 8.4 Hz), 7.16-7.20 (4H， m)， 7.30-7.33 (2H， m)， 7.40-7.43 (2H， m).
[0418] (5) N-[4-(tert-ブチノレ)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエ ニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 94)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビ フエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 85.5% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (9H， s)， 2.45 (6H， s)， 4.85 (2H， s)， 6.87 (1H， d, J = 2.
7 Hz), 7.03 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.10-7.15 (3H， m)， 7.32-7.35 (2H， m)， 7.37-7.40 ( 2H， m)， 7.50-7.53 (2H， m)， 13.88 (1H， brs).
[0419] 例 95: N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロ メトキシ)ビフヱニル -5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 95)の製造
(1) 2-フルォロ -5-ニトロ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造
下記原料を用いて例 1(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 4- (トリフルォロメトキシ)ボロン酸、及び 5-ブロモ -4-フルォ口- 2-メチルニトロべ ンゼン
収率： 97.9% (橙色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.67 (3H， s)， 7.15 (1H， d， J = 10.8 Hz), 7.31-7.35 (2H， m)， 7.
57-7.61 (2H， m)， 8.17 (1H， d， J = 7.5 Hz).
[0420] (2) 2-ジメチルァミノ _4-メチル _5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 88(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-フルォロ -5-ニトロ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及びジメチ ルァミン塩酸塩
収率： 99.9% (黄色固体）
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.68 (9H， s)， 6.75 (1H， s)， 7.24-7.29 (2H， m)， 7.45-7.54 (2H， m)， 7.99 (1H， s).
[0421] (3) 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ _4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニルの製造 下記原料を用いて例 3(2)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 2-ジメチルァミノ -4-メチル -5-ニトロ- 4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル 収率： 93.5% (淡黄色油状物）
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.21 (3H， s)， 2.48 (6H， s)， 3.55 (2H， brs), 6.58 (1H， s)， 6.89 (
1H， s)， 7.18-7.29 (2H， m)， 7.52-7.59 (2H， m).
[0422] (4) N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサ ミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 3(3)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： 5-ァミノ- 2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル、及び クロログリォキシル酸メチル
収率： 70.2% (白色固体）
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.19 (3H， s)， 2.48 (6H， s)， 3.84 (3H， s)， 6.97 (1H， s)， 7.11
(1H， s)， 7.37-7.42 (2H， m)， 7.60—7.65 (2H， m)， 10.26 (1H， brs).
[0423] (5) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエ二ル -5-ィル]ォキサミド酸メチルの製造
下記原料を用いて例 1(1)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキ サミド酸メチル、及び 4-(tert-ブチル)ベンジルブロミド
収率： 77.2% (白色固体）
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.28 (9H， s)， 2.20 (3H， s)， 2.50 (6H， s)， 3.51 (3H， s)， 4.12 (1H
， d， J = 13.8 Hz), 5.40 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.38 (1H， s)， 6.78 (1H， s)， 7.09-7.16 (4 H， m)， 7.23-7.31 (4H， m).
[0424] (6) N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロメト キシ)ビフエニル- 5-ィル]ォキサミド酸 (化合物番号 95)の製造
下記原料を用いて例 4(4)と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
原料： N-[4-(tert-ブチル)ベンジル] -N-[2-ジメチルァミノ- 4-メチル -4'- (トリフルォロ メトキシ)ビフエニル -5-ィル]ォキサミド酸メチル
収率： 52.6% (白色固体） Major isomer: H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.23 (9H， s)， 2.17 (3H， s)， 2.45 (6H， s)， 4.14
6
(1H， d， J = 13.8 Hz), 5.24 (1H， d， J = 13.8 Hz), 6.37 (1H， s)， 6.92 (1H， s)， 7.08-7· 14 (2H， m)， 7.27-7.42 (6H， m).
Minor isomer: :H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.22 (9H， s)， 1.98 (3H， s)， 2.44 (6H， s)， 4.3
6
8-4.47 (1H， m)， 4.83-4.92 (1H， m)， 6.40 (1H， s)， 6.88 (1H， s)， 7.08—7.42 (8H， m).
[0425] 試験例 1:ヒト PAI-1阻害活性
[方法]
96ゥエルのマルチプレート（黒色）において、試験濃度（=蛍光基質添加時の最終濃 度）の 80倍濃度に調製した本願化合物の DMSO溶液 1.511 1を pH7.5のトリスバッファ 5 2.5 1で希釈した。この溶液に、トリスバッファで調製した 80nMの組換えヒト PAト 1 (Mo lecular Innovations, Inc.)溶液を 6 1添加して、室温で 5分間インキュベートした。さら に、トリスバッファで調製した 800IU/mlの二本鎖 tPA (活性標準品； American diagnosti ca， in ）溶液を 30 1加え、混合溶液を室温で 15分間インキュベートした。ここに、トリ スバッファで調製した 400 Mの tPA用蛍光基質（Pyr-Gly-Arg-MCA;株式会社ぺプ チド研究所)溶液 30 1を添加して室温で 30分間反応させた。反応開始から 5分ごとに 、 SPECTRAFLUOR (TECAN G.MB.H.)又は GENios (TECAN G.MB.H.)を用いて 蛍光（励起波長 =360nm、蛍光波長 =465nm)を測定し、 30分間の反応によって増加し た蛍光量を測定した。コントロール（DMSO)の PAI-1存在下、非存在下（tPA単独）に おける、 30分間の反応による蛍光の増加分をそれぞれ算出し、それらの差（[PAI-1 非存在下のデータ] [PAI-1存在下のデータ] )を PAI-1活性 100%とし、本願化合物 存在下における PAI-1活性の阻害率を求めた。
<pH7.5トリスバッファの組成〉
50mMトリス
150mM NaCl
lO ^ g/ml BSA
0.01% Tween80 (SIGMA-ALDRICH Corporation)
[0426] [結果]
以下に、ヒト PAI-1活性の阻害率を示す。 [表 4] ヒ ト PAI 1活性の阻害率 （％)
化合物番号 本願化合物の濃度
25 μ Μ 10 μ M 5 /i M 2. 5 μ M
1 NT 62 27 15
2 NT 49 22 14
3 NT 31 15 NT
4 NT 43 16 KT
5 NT 43 21 16
6 XT 12 6 NT
7 NT 89 58 26
8 NT 95 75 43
9 NT 96 82 42
10 34 10 NT NT
11 82 32 NT NT
12 KT 92 80 45
13 75 14 NT NT
14 67 6 KT NT
15 79 47 16 NT
16 61 5 NT NT
17 61 4 NT NT
18 66 59 25 NT
19 77 31 6 NT
20 52 5 KT NT
21 33 3 NT NT
22 22 1 NT NT
23 76 22 3 NT
24 74 35 7 NT
25 90 73 33 KT
26 92 80 38 NT
27 98 55 17 NT
28 34 3 NT NT
29 87 75 33 NT
30 90 80 35 NT
31 93 88 41 NT
32 93 54 20 NT
33 20 3 NT NT
34 81 38 15 NT JP2007/069841
35 38 15 7 NT
36 67 25 10 NT
37 96 56 25 NT
38 >99 61 26 NT
39 92 45 21 NT
40 68 26 14 NT
41 >99 62 27 11
42 >99 74 30 16
43 >99 84 37 15
44 96 79 40 15
45 96 64 27 14
46 84 79 44 15
47 87 75 37 12
48 NT 94 63 29
49 84 91 59 26
50 94 73 38 18
51 81 44 22 9
52 94 89 58 30
53 90 95 63 30
54 91 92 61 26
55 87 94 66 28
56 91 94 65 32
57 91 83 43 18
58 88 88 56 23
59 NT 91 64 29
60 71 36 19 NT
61 31 11 10 NT
62 89 85 56 26
63 29 11 NT NT
64 85 86 59 30
65 89 87 81 46
66 NT 91 76 35
67 88 92 75 40
68 91 91 73 38
69 NT 95 87 53
70 91 91 65 32
71 87 92 74 46
72 94 95 80 52 73 NT 89 81 51
74 NT 84 84 57
75 93 94 77 48
76 64 35 18 3
77 73 92 90 66
78 85 95 79 46
79 NT 89 83 55
80 92 89 64 37
81 82 89 64 35
82 98 94 70 39
83 97 91 69 42
84 >99 85 58 32
85 98 80 50 17
86 89 92 78 46
87 NT 90 79 49
88 NT 98 89 65
89 94 98 81 49
90 94 70 39 19
91 NT 96 87 57
92 KT 95 78 45
93 KT 84 93 71
94 NT 93 87 55
95 NT 92 90 63
NT : 測定せず
[0427] 試験例 2:ヒト PAI-1阻害活性
[方法]
pH7.5のトリスバッファのかわりに pH7.4の HEPESバッファを用レ、、二本鎖 tPA溶液を 加えた混合溶液をインキュベートする時間を 15分間から 10分間に変更する他は、試 験例 1と同様に試験を行った。
< pH7.4 HEPESバッファの組成〉
0.1M HEPES
0.1M NaCl
ImM EDTA
0.1% Polyethylene glycol 8,000 (Hampton Research Corporation)
2mM Dimethyldecylphoshine oxide [Apo-10] (Fluka Corporation)
[0428] [結果] 以下に、ヒト PAI-1活性の阻害率を示す,
[表 5]
Figure imgf000178_0001
上記の結果から、ヒト ΡΑΙ-1活性を 50%阻害する本願化合物の濃度（IC )を求めた, 結果を下記の表に示す。
[表 6] 化合物番号 IC5o ( ,« M)
8 1. 63
9 1, 71
18 1. 25
26 1. 17
48 1. 14
52 1. 84
54 1. 32
56 1. 40
59 0. 66
65 1. 15
66 1. 14
68 1. 18
69 0. 88
70 1. 32
72 1. 06
73 1. 13
74 0. 82
77 1. 04
78 1. 08
79 0. 74
86 0. 73
88 1. 13
[0430] 試験例 3:ラット PAI-1阻害活性
[方法]
試験例 2において、組換えヒト PAI- 1のかわりに組換えラット PAI - 1 (Molecular Innova tions, In ）を用いて同様の試験を行った。
[0431] [結果]
以下に、ラット PAI-1活性の阻害率を示す。
[表 7] ラット PAI 1活性の阻害率 （¾)
化合物番号 本願化合物の濃度
10 μ M 3 μ Μ 1 μ Μ 0. 3 μ Μ
8 90 46 14 2
9 >99 50 16 1
18 88 85 22 0
26 87 70 14 0
48 97 61 12 0
52 97 49 6 0
54 94 76 11 0
56 〉99 71 23 0
59 >99 >99 38 7
65 76 85 17 3
66 89 83 27 2
68 〉99 84 14 0
69 >99 93 32 9
70 >99 66 11 0
72 96 76 8 0
73 70 81 26 2
74 >99 98 39 5
77 75 84 37 0
78 89 84 12 4
79 >99 97 35 0
86 88 90 29 3
88 81 82 12 0
91 87 78 17 4
92 67 73 40 8
93 78 90 26 8
94 97 77 8 0
95 97 84 16 2 上記の結果から、ラット PAI-1活性を 50%阻害する本願化合物の濃度（IC )を求め
50 た。結果を下記の表に示す。
[表 8] 化合物番号 IC50 ( μ )
8 3. 13
9 2. 76
18 1. 61
26 2. 16
48 2. 45
52 3. 04
54 2. 04
56 1. 87
59 1. 11
65 1. 72
66 1. 55
68 1. 79
69 1. 28
70 2. 30
72 2. 14
73 1. 82
74 1. 14
77 1. 42
78 1. 84
79 1. 18
86 1. 39
88 1. 89 試験例 4:ヒト ΡΑΙ-1阻害活性
[方法]
濃度が 10 ^ g/mlになるように一本鎖組換え tPA (以下 tPAと略す； American diagnos tica, in )を Buffer Aで希釈した tPA溶液を 96ゥエルプレート（Nunc Maxisorp)の各ゥェ ルに 100 ^ 1添加し、 4°Cでー晚インキュベートして tPAを固定した。その後、 96ゥエル プレートから tPA溶液を吸引した後、 Buffer Aと Buffer Bで順次洗浄した。
Buffer Bに、 DMSOで溶解した本願化合物の溶液 (最終 DMSO濃度： 0.2%)と組換 ぇヒト PAI-1 (Molecular Innovations, In ）とを最終濃度がそれぞれ 0.1〜3.0 // Mと 50η g/mlになるように添加して混合し、氷で冷やしながら 15分間インキュベートした。この 混合溶液を洗浄した 96ゥエルプレートに 100 ,1 I/wellで添加し、 60分間室温でインキュ ペートした。なお、検量線用スタンダードとして、洗浄した 96ゥエルプレートに本願化 合物を含まない PAI-1溶液（最終濃度が 100， 50， 25， 12.5, 6.25, 3.13, 1.56ng/mlの 溶液）を 100 1/wellで添加し、 60分間室温でインキュベートしたものを準備した。 インキュベート後、反応混合液を吸引除去し、 Wash Bufferにて各ゥエルを洗浄した 。次に、 Buffer Cで 3.0 g/mlに希釈した抗ヒト PAI-1モノクローナル抗体（PROGEN I nc.)を、 96ゥエルプレートに 100 1/wellで添加し、 1時間室温でインキュベートした。 W ash Bufferにて各ゥエルを洗浄後、 Buffer Dで 0.12 g/mlに希釈したアルカリフォスフ ァターゼ標識ャギ抗マウス IgG (H+L) (Jackson ImmnoResearch, Inc.)を 100 1/wellで 添加し、 1時間室温でインキュベートした。 Wash Bufferにて各ゥエルを洗浄後、 1.0 mg /mlの p-Nitrophenyl Phosphate(SIGMA)溶液を 96ゥエルプレートに 100 μ 1/wellで添加 し、反応を開始させた。 30〜60分後に 25 H 1の 0.5N NaOHを添加して反応を停止し、 マルチプレートリーダー（GENios; TECAN G.MB.H.)を用いて 405nmの吸光度を測 定した。
検量線用スタンダードによって作成された検量線に基づ!/、て、本願化合物で処理 したゥエルにおける tPAに結合した PAI-1の量を算出し、本願化合物による PAト 1活性 阻害率を以下の計算式で求めた。
[PAI-1活性阻害率 (%)] = [1 (本願化合物で処理した際にゥエル上の tPAに結合した
PAI-1の量)/ (本願化合物を含まな!/、PAI-1溶液（最終濃度が 50ng/mlの溶液）で処理 した際にゥエル上の tPAに結合した PAI-1の量)] X 100
< Buffer Aの組成〉
0.1 M Tris-HCl
150 mM NaCl
H 7.7
< Buffer Bの糸且成〉
50 mM sodium phosphate
0.1 M NaCl
1 mM EDTA
pH 6.6 < Buffer Cの組成〉
50 mM sodium phosphate
100 mM NaCl
pH 7.4
< Buffer Dの組成〉
0.01 M Tris-HCl
0.25 M NaCl
pH 8.0
< Wash Bufferの組成〉
0.05% Tween 20
0.1% BSA in Buffer A
< p-Nitrophenyl Phosphate溶 ί夜の糸且成 >
1 M Dietnanolamine
0.5 mM MgCl 2
p-Nitrophenyl phosphate
pH 9.8
[結果]
以下に、ヒト PAI-1活性の阻害率を示す。
[表 9]
ヒ ト PAI - 1活性の阻害率 （¾)
化合物番号 本願化合物の濃度
3 μ M Ι μ Μ 0. 3 y Μ 0. 1 μ Μ
8 19 15 5 0
9 15 3 1 0
18 32 10 6 0
54 32 7 0 0
56 29 9 9 4
65 49 20 10 0
66 53 37 15 6
69 70 30 16 0
70 55 9 0 0
74 56 22 ら 0
77 73 34 21 12
78 33 4 6 0
79 73 41 18 8
86 40 17 0 0
88 36 6 0 0
7週齢の Crlj:CD(SD)系雄性ラットを用いた AVシャントモデルを作製し、本願化合物 を経口投与したときの抗血栓作用を調べた。
[方法]
(1)被験化合物投与液の調製
被験化合物の必要量を秤量し、 0.5% CMC(carboxymethylcellulose)-Na水溶液を少 量ずつ加えて懸濁し、メスシリンダーを用いてそれぞれ最終濃度が 2mg/ml及び 6mg/ mlとなるように溶液を調製した（それぞれ、 10mg/kg及び 30mg/kg投与液である）。 1ク ール分として 5ml調製した。
(2)投与
7週齢の Crlj:CD(SD)系雄性ラットに、 vehicle (0.5% CMC-Na水溶液） 5ml/kg又は被 験化合物投与液 5ml/kg (10mg/kg又は 30mg/kg)を 4日間経口投与した。 4日目の投 与は、下記灌流開始の約 1時間前に実施した。
(3) AVシャントモデルの作製及び血栓重量の測定
8cmの 7号ポリエチレン製チューブ（ヒビキ社製）内に 6.5cmの絹糸（松田医科； 1-0 号）を通し、その両端に 5号チューブ（1.5cm)を介して 3号チューブ（12.5cm)を接続し 、シャント用カテーテルを作製した。絹糸を通した接続部には、血液が漏れないようパ ラフイルムを巻いた。
ラットをペントバルビタール（50mg/kg;腹腔内）で麻酔した。上記カテーテル内に生 理食塩液を満たし、カテーテルの両端を各々右頸動脈及び左頸静脈に揷入して、血 液を灌流した。 30分後にカテーテルを鉗子ではさんで血流を止め、絹糸を通したチ ユーブ部分を切り出した。絹糸を慎重にチューブから取り出し、液相を濾紙で除いて 残った湿重量を測定し、さらに 6.5cmの絹糸の重量を引いて血栓重量とした。
[0437] (4)統計学的処理方法
各群の血栓重量について、平均値土標準誤差 (S.E.)を算出した。 vehicle投与群と 本願化合物投与群との間の有意差検定には、 Dunnettの多重比較を実施した（有意 水準 5%)。検定には、 The SAS System Release 8.2 (TS2M0) for Windows (登録商標） (SAS Institute In ）及びその連動システム EXSAS Ver. 7· 10 (株式会社アームシステ ッタス）を用いた。
[0438] [結果]
以下に結果を示す。
[表 10]
Figure imgf000185_0001
** p<0. 01
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 PAI-1阻害作用を有しており、 PAI-1発現又は PAI-1活性亢進 に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲 下記式 0):
[化 1]
( I )
Figure imgf000186_0001
[式中、
R1は C ァリール基；又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C アルキル基、ハロゲ
6-10 1-6
ン化 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基及び C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ノレスルファニル基からなる群から選ばれる基で置換された c ァリール基を表し、
6-10
R2は C ァリーノレ基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C アルキル基、ハロゲン化 C
6-10 1-6
アルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C アルキルスルファ
1-6 1-6 1-6 1-6
ニル基及びフエニル基からなる群から選ばれる基で置換された C ァリール基を表し
6-10
Xは単結合又は酸素原子を表し、
zはフエ二レン基又は置換されたフエ二レン基を表し、
mは 0又は 1を表す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
[2] Zがフエ二レン基；又はハロゲン原子、 C ァノレキノレ基、ハロゲン化 C ァノレキノレ基、力
1-6 1-6
ルポキシ置換 C ァノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン化 C アルコキシ基、 C
1-6 1-6 1-6 7-12 ァラルキルォキシ基、 C アルキル置換 c ァラルキルォキシ基及びジ C アルキル
1-6 7-12 1-6 ァミノ基からなる群から選ばれる基で置換されたフエ二レン基である請求項 1に記載 の化合物若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。
[3] 請求項 1又は 2に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む PAI-1発現 又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬。
[4] 請求項 1又は 2に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む PAI-1阻害 剤。
[5] PAI-1阻害剤の製造のための請求項 1又は 2に記載の化合物及び薬理学的に許容 されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の 使用。
[6] PAI-1発現又は PAI-1活性亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医 薬を製造するための請求項 1又は 2に記載の化合物及び薬理学的に許容されるその 塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。
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