ES2325733T3 - Derivados de naftilindol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1 (pai-1). - Google Patents

Derivados de naftilindol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1 (pai-1). Download PDF

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Abstract

Compuesto de Fórmula I:** ver fórmula** en la que: R1, R2, R3, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH 2-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre R 8, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R8, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R8; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R8, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R 8; R 7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R 8; n es un número entero de 0-6; A es COOH, o un imitador de ácido seleccionado de tetrazol, SO 3H, PO 3H 2, ácido tetrónico, ** ver fórmula** en las que R 13 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, -CH 2-(cicloalquilo C 3-C 6), cicloalquenilo C 3- C6, -CH2-(cicloalquenilo C3-C6), grupos arilo o heteroarilo, o alquil C1-C6-arilo o alquil C1-C6-heteroarilo, R8 es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH2-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de naftilindol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a la composición y utilidad de derivados de naftilindol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), y como composiciones terapéuticas para tratar afecciones que resultan de trastornos fibrinolíticos, tales como trombosis de venas profundas y cardiopatía coronaria, y fibrosis pulmonar, y a procedimientos para su preparación.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es un componente regulador principal del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico tanto del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) como del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Se han asociado niveles plasmáticos elevados de PAI-1 con sucesos trombóticos, como indican los experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad del PAI-1 por anticuerpos dio como resultado un aumento de la trombólisis y reper-fusión endógenas (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también se han relacionado con trastornos ginecológicos tales como la poliquistosis ovárica (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la falta de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). En consecuencia, los agentes que inhiben el PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis de las venas profundas, cardiopatía coronaria, embolia pulmonar, poliquistosis ovárica, etc.
El documento WO 98/08818 describe indoles y bencimidazoles sustituidos de Fórmulas I, II, y III, que son inhibidores químicos de diversas enzimas fosfolipasas (tales como PLA_{2}) útiles en el tratamiento de la inflamación.
1 
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El documento WO 96/21656 describe compuestos de Fórmula I que son útiles para tratar o prevenir la obesidad, cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad cardiovascular y enfermedad prostática.
2
Además, las utilidades de la presente invención son diferentes.
El documento EP 0655439 (Eli Lilly and Company) se refiere a compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados, incluidos indoles, benzofuranos y benzotiofenos, que corresponden a la Fórmula general I, como inhibidores de la agregación plaquetaria.
3 
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El documento WO 95/10513 (Pfizer, Inc.) describe indoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos de Fórmula I como agonistas de estrógenos, que son útiles para tratar síndromes y enfermedades provocadas por falta de estrógenos.
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Los documentos WO 94/26738 y EP 0512570 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) describen la preparación de indoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos (Fórmula I) que poseen una actividad inhibidora frente a ACAT (la enzima colesterol aciltransferasa), y son útiles para la prevención y/o tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis o enfermedades provocadas por ellas.
5 
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El documento US nº 5.151.435 describe imidazolo/bencimidazolo-indoles y dihidroindoles sustituidos de Fórmula I que son útiles como antagonistas de angiotensina II en el tratamiento de hipertensión.
6 
\newpage
El documento EP 0416609 describe compuestos inhibidores de lipoxigenasas, que contienen indol, benzofurano y benzotiofeno (Fórmula I), así como profármacos de estos compuestos, que tienen grupos metabólicamente escindibles.
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7 
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Descripción de la invención
La presente invención comprende compuestos de fórmula I:
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8 
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en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{8}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de R_{8};
\quad
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R_{8}, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
\quad
R_{7} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
\quad
n es un número entero de 0-6;
\quad
A es COOH, o un imitador de ácido tal como tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, ácido tetrónico, etc.;
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, alquilo incluye restos alquílicos tanto lineales como ramificados, y halógeno incluye bromo, cloro, flúor, y yodo.
Las formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen las formas de ésteres farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica para los grupos ácidos de Fórmula I, anteriores. Estos ésteres incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluyendo ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ejemplos no limitantes de ésteres útiles con la presente invención incluyen aquellos en los que A es un ácido carboxílico, y la forma de éster tiene la fórmula -COOR_{9} en la que R_{9} se selecciona de entre las fórmulas:
9
en las que R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está unido mediante una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de éster preferidas de los compuestos aquí se incluyen pero no se limitan a ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Los imitadores o miméticos de ácidos que se incluyen en los grupos ácidos de la presente invención, como se señala en la definición de A, anteriormente, se incluyen particularmente los imitadores o miméticos de ácidos carboxílicos farmacéuticamente útiles conocidos en la técnica, tales como los descritos en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press (1992), cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia. Los ejemplos no limitantes de estos imitadores de ácidos incluyen tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, ácido tetrónico, etc., o grupos que tienen las fórmulas:
10
en las que R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o alquil C_{1}-C_{6}-arilo o alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo opcionalmente sustituidos, con los grupos arilo y heteroarilo y su sustitución opcional como se definen aquí.
Alquilo, como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático, e incluye cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Halógeno, haluro o halo- se refiere a yodo, bromo, cloro y flúor.
Como se usa en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. Como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, incluidos en al menos un anillo (si hay más de un anillo). Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo, como en el caso de grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, como en el caso de grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo. Se entenderá que las definiciones de arilo y heteroarilo también se refieren a aquellas porciones de cualesquiera grupos aroílico o heteroaroílico descritos aquí.
A no ser que queden limitados por la definición de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo de la presente memoria incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que contienen un grupo básico, tales como los grupos amino o alquilamino, se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canfosulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferentemente sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio, litio, o potasio.
Otras formas útiles de sales de estos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas usando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalino-térreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles alquilendiaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquílicos y N-hidroxialquílicos, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También se pueden formar sales cuaternarias, tales como formas de tetraalquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metilmorfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Estas formas de sales se pueden preparar usando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono o resto sulfóxido asimétrico, y algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, de este modo, a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestra sin atender a la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos o resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se reconoce asimismo que pueden existir tautómeros de los compuestos reivindicados. Las reivindicaciones en la presente solicitud, bien sea para los compuestos del título o los intermediarios, están destinadas a comprender tanto los tautómeros como las mezclas de ambos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y por lo tanto son útiles en el tratamiento o profilaxis de aquellos procesos que implican la producción y/o la acción del PAI-1. De este modo, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de sucesos trombóticos asociados con arteriopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular. Estos compuestos también son útiles para inhibir los procesos patológicos que implican estados trombóticos y protrombóticos, que incluyen, sin limitarse a, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis de las venas profundas, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Estos compuestos también son útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación de la matriz extracelular, incluyendo, sin limitarse a, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, poliquistosis ovárica, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención se pueden usar asimismo en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades asociadas con neoangiogénesis (tales como retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también se pueden usar conjuntamente con procesos o procedimientos que implican el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluyendo cirugía vascular, permeabilidad de injertos y endoprótesis vasculares, implante o trasplante de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también se puede caracterizar como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también se puede caracterizar como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de mielofibrosis con metaplasia mieloide, regulando la hiperplasia de las células del estroma y aumentos de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también se pueden usar junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene inhibidores de proteasas, para el tratamiento de enfermedades debidas a alteración fibrinolítica e hipercoagulabilidad de pacientes infectados por el VIH-1 que reciben tal terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de nefropatía diabética y de la diálisis renal asociada con la nefropatía.
Los compuestos de la invención se pueden usar para tratar el cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para mejorar la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva, para tratar, prevenir o invertir la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para reducir los marcadores inflamatorios, reducir la proteína C reactiva, o para prevenir o tratar la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de sucesos coronarios, prevención secundaria de sucesos cardiovasculares, insuficiencia venosa periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, para reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones tumorales, lesiones preneoplásicas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, y/o para mejorar la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención se pueden usar para aplicaciones tópicas en la curación de heridas, para la prevención de la formación de cicatrices.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y la lesión vascular asociada con infecciones, y para el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos usados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria también se pueden añadir al plasma humano durante los análisis bioquímicos de la sangre en hospitales, para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
La presente invención comprende además métodos para tratar, prevenir, mejorar o inhibir en un mamífero, preferentemente en un ser humano, cada una de las enfermedades mencionadas aquí, comprendiendo cada (uno de los) método(s) la administración a un mamífero que necesite de tal tratamiento, prevención, mejora, o inhibición, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis o alteración fibrinolítica en un mamífero.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se definen anteriormente, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden
(a) hidrolizar un compuesto de la fórmula
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12 
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\quad
en la que X es CN, COHalógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en los que
\quad
R_{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
\quad
R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (2) en un éster o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (2) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En un aspecto adicional, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprenden
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(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
14
\quad
con una azida; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (3) en una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (3) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de mama y de ovario, y como agentes de formación de imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Se entenderá que una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que será suficiente para inhibir el inhibidor de serina-proteasa PAI-1 en un mamífero que lo necesite, hasta un grado suficiente para proporcionar una mejora deseable en el trastorno en cuestión, o para proporcionar suficiente inhibición del inhibidor de serina-proteasa PAI-1 para prevenir, inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica de la afección o trastorno en cuestión.
En una forma de realización preferida de la invención, R_{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{3} es bromo o hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{4} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{5} es pentilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{6} se selecciona de bencilo, metilo, acilo, (2-trifluorometil)bencilo y (4-butil)bencilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{7} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención, n = 0.
En otra forma de realización preferida de la invención, A es CO_{2}H o tetrazol.
Un subconjunto de los compuestos de la presente invención son los de la Fórmula I:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A, n, y R_{8} son tal como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Un subconjunto adicional de los compuestos preferidos de la presente invención comprende los que tienen la Fórmula I:
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en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, y R_{3}, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos por grupo alquilo, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
\quad
R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6};
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo sustituido con R_{6};
\quad
A es COOH o tetrazol;
\quad
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Entre los compuestos específicamente preferidos de la presente invención están:
1-Bencil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter, o 1-Bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol o 1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Acetil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluorometil)-bencil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ácido {[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes esquemas de reacción, o sus modificaciones, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos sintéticos convencionales, fácilmente disponibles. También es posible hacer uso de variantes de estas etapas del procedimiento, que en sí mismas son conocidas por el químico médico y están dentro de su pericia preparatoria. En los siguientes esquemas de reacción, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se seleccionan de los grupos definidos anteriormente.
En el Esquema I, los metoxi-naftaldehídos (1) se convierten en cetonas 2 en un procedimiento de dos etapas. La primera parte utiliza la química de Grignard para obtener un alcohol intermedio, que se convierte en la cetona vía oxidación incorporando PCC o MnO_{2}. Los compuestos 2 se sometieron entonces a síntesis de indoles de tipo Fisher, para generar las estructuras centrales de naftilindol (3), usando una arilhidrazina o una N-arilhidrazona. En el caso en que se use la hidrazona, se puede introducir una sustitución variada en el armazón indólico; las hidrazonas se pueden generar usando un procedimiento reciente de JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121, 1999, 10251-10263. En este punto, la estrategia sintética puede tomar una de las dos rutas, A y/o B. En la Ruta A, los naftilindoles 3 se N-alquilan (R_{6}X es igual a haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo) o se N-acilan ((R_{6})_{2}O es igual a anhídrido, tal como anhídrido acético) para dar intermedios tales como los compuestos 4. Estos compuestos se desmetilan usando tribromuro de boro para producir los naftoles 5. Los compuestos 5 se O-alquilan usando una variedad de haluros de alquilo y carbonato de cesio en acetona para generar los compuestos precursores 8 para los ácidos diana (9). El grupo Z en los compuestos 8 es un precursor de ácido, tal como un éster carboxílico o nitrilo, que se puede convertir en los ácidos carboxílicos o tetrazoles (9) vía hidrólisis o formación de tetrazol, respectivamente. Una ruta alternativa para los ácidos 9 que incorpora la Ruta B también comienza con los naftilindoles 3. Estos indoles se desmetilan en primer lugar con tribromuro de boro para producir los naftoles 6. Los compuestos 6 se O-alquilan usando una variedad de haluros de alquilo y carbonato de cesio en acetona para generar los indoles 7. Estos compuestos se N-alquilan o se N-acilan como en la Ruta A para, una vez más, dar los compuestos precursores 8. En este punto, los grupos Z se convierten en los ácidos de los compuestos 9 como se ha descrito previamente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Esquema I
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La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de naftilindol sustituidos (I), ya sea solos o en combinación con excipientes (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos). Tales composiciones para tratar afecciones que resultan de trastorno fibrinolítico, tal como trombosis de venas profundas y cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa a utilizar depende de varios factores, que incluyen el hospedante, ya sea en medicina veterinaria o humana, la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar, el modo de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, según sea necesario, para uso como fármacos, particularmente para uso en el tratamiento profiláctico o curativo de aterosclerosis y sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma natural.
Se puede usar cualquier vehículo adecuado, conocido en la técnica, para preparar las composiciones farmacéuticas. En tal composición, el vehículo puede ser un sólido, líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como un saborizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión, aglutinante o desintegrante de comprimidos. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el principio activo se mezcla en proporciones adecuadas con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se compacta hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También se pueden emplear materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el principio activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros vehículos. También se pueden usar obleas para el suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en el vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el vehículo líquido es aquél adecuado para inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en disolución salina normal, con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, se pueden preparar dispersiones de los compuestos finamente divididos en disolución de almidón acuoso o carboximetilcelulosa sódica, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones estériles, se pueden usar mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos, se puede usar una forma de composición líquida en lugar del método de administración preferido de sólidos por vía oral.
Se prefiere preparar formas de dosificación unitaria de los compuestos para las pautas de administración estándar. De este modo, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas, según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, se pueden usar los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados a continuación, la dosis diaria prevista, tanto para su uso en seres humanos como en veterinaria, será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
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Cribado primario de la inhibición del PAI-1
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto de ensayo (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 70 nM del activador del plasminógeno tisular (tPA) humano recombinante, y la combinación del compuesto de ensayo, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno para tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto de ensayo y PAI-1. Los tratamientos del control incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto de ensayo en tPA solo.
Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basa en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a 10 mM, y después se diluyeron con tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos de ensayo se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una disolución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después la placa se bloqueó con una disolución de BSA al 3%. Después se añadió una alícuota de la disolución de compuesto de ensayo/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una alícuota de una dilución 1:1.000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, e incubando la placa a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una disolución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina, a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó, y se añadió una disolución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto de ensayo se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron usando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, según se determina a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibieron el Inhibidor del Activador del Plasminogeno-1 como se resume en la Tabla I:
TABLA I
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Ejemplos experimentales
Lo descrito a continuación proporciona la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
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Ejemplo 1
1-Bencil-3-pentil-2-16-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
Etapa 1
1-(6-Metoxi-2-naftil)heptan-1-ol
A un matraz de 3 bocas, equipado con un agitador por la parte superior, un embudo de goteo y un termómetro, se añadió 6-metoxi-2-naftaldehído (70,760 g, 380 mmoles) y Et_{2}O (1400 ml). La suspensión agitada, en N_{2}, se enfrió en un baño de hielo, seguido de la adición lenta de bromuro de hexilmagnesio (228 ml de una disolución 2 M en Et_{2}O) durante 1 h. La temperatura se mantuvo por debajo de 12ºC. Después de la adición, la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo y se paralizó lentamente con NH_{4}Cl saturado ac. (250 ml). Después de paralizar, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante media hora, y después se diluyó con H_{2}O (750 ml) para disolver todos los sólidos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 200 ml), y salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron en un rotoevaporador y se secaron a vacío para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (101,1 g, 371,2 mmoles, 98%) con p.f. 71-74ºC. Se recristalizaron en hexano 15 g de alcohol bruto para dar el producto deseado como un sólido blanco (11,7 g) con p.f. 71-73ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15-1,38 (m, 8H), 1,58-1,71 (m, 2H) 3,85 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), IR (sólido) 3280, 2920, 2860, 1610, 1270, 1170, 1040, y 860 cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 255 (MH-H_{2}O)^{+};
Anal. calc. para C_{18}H_{24}O_{2}: C, 79,37; H, 8,88; N, 0,00,
Encontrado: C, 79,27; H, 8,94; N, -0,03.
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Etapa 2
1-(6-Metoxi-2-naftil)heptan-1-ona
A una disolución agitada del 1-(6-metoxi-2-naftil)heptan-1-ol (101,1 g, 371 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) en N_{2} se añadió clorocromato de piridinio (120,02 g, 556,74 mmoles). La reacción se agitó un total de 3 h, y después se vertió sobre una columna de alúmina (2000 g, actividad de Brockman básica, malla 60-325). La columna se eluyó con CH_{2}Cl_{2}. Se recogió el producto, se filtró, se evaporó en un rotoevaporador y se secó a vacío para dar el producto como un sólido blanco (81,5 g, 301,44 mmoles, 81%) con un p.f. 69-72ºC. Se recristalizaron en metanol 177 mg de cetona bruta, para dar el producto deseado como un sólido blanco (105 mg) p.f. 70-72ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,60-1,70 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9, 1H) 8,58 (s, 1H); IR (sólido) 2910, 2870, 1660, 1630, 1470, y 1180 cm^{-1}; espectro de masas [EI], m/z 271 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{18}H_{22}O_{2}: C, 79,96; H, 8,20; N, 0,00,
Encontrado: C, 80,27; H, 8,16; N, 0,02.
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Etapa 3
2-(6-Metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
A una suspensión agitada de la 1-(6-metoxi-2-naftil)heptan-1-ona (81,5 g, 301,44 mmoles) en etanol (2000 ml) en N_{2} se añadió fenilhidrazina (35,857 g, 331,58 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (120,41 g, 633,02 mmoles). La mezcla se puso a reflujo. El calentamiento dio una disolución homogénea. (Una modificación de esta reacción de indoles de Fisher para incorporar una sustitución variada sobre el anillo indólico utiliza una N-arilhidrazona en lugar de la arilhidrazina - los detalles de la preparación de hidrazonas se encuentran en una publicación reciente JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121, 1999, 10251-10263). Después de un reflujo de 92 h, el calentamiento se detuvo, y la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó mediante rotoevaporador hasta un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (1700 ml) y HCl 1 N (500 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 300 ml), NaHCO_{3} sat. ac. (3 x 250 ml), H_{2}O (3 x 250 ml), salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante rotoevaporador y se secó a vacío para dar un aceite viscoso oscuro (106,2 g). El residuo se trituró con hexano para dar un sólido blanquecino, que se recogió, se enjuagó y se secó a vacío para dar el producto como un sólido blanquecino (95,9 g, 279,21 mmoles, 93%) que desc. 93-96ºC. Se recristalizaron en hexano 400 mg del indol bruto para dar el producto como un sólido blanco (298 mg) con p.f. 95-97ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H). 7,88 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11. 17 (s, 1H); IR (sólido) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740, cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 344 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{24}H_{25}NO: C, 83,93; H, 7,34; N, 4,08,
Encontrado: C, 83,59; H, 7,51; N, 3,86.
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Etapa 4
1-Bencil-2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
A una disolución agitada del 2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol (95,5 g, 278,04 mmoles) en DMF seca (1000 ml) en N_{2} a 0ºC (baño de hielo) se añadió t-butóxido de potasio (32,762 g, 291,95 mmoles), en porciones, a lo largo de 20 minutos. Tras la adición de butóxido, la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, seguida de la adición de bromuro de bencilo (50,110 g, 291,95 mmoles) de una sola vez. Se observó una exotermia, y se formó un precipitado. El baño se eliminó 10 minutos más tarde. La reacción se agitó durante -5 h, y después se paralizó con HOAc conc. (0,05 eq, 13,902 mmoles, 0,8 ml) y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó con un rotoevaporador hasta un residuo, que se repartió entre EtOAc (2 l) y HCl 0,1 N (600 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N (2 x 250 ml), H_{2}O (1 x 250 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó con un rotoevaporador y se secó para dar un residuo viscoso pardo (123,5 g). Este residuo se disolvió en hexano, y se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (2000 g). La columna se eluyó con 1% de EtOAc/hexano. El producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador y se secó a vacío para dar el producto como un aceite amarillo viscoso (109,3 g, 252 mmoles, 91%). Se purificaron adicionalmente 300 mg del aceite amarillo mediante cromatografía en placa preparatoria. Las placas se eluyeron con 15% de acetato de etilo/hexano. El producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador y se secó a vacío a temperatura ambiente para dar el producto deseado como un sólido blanco ceroso, p.f. 76-80ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,22 (m, 6H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (sólido) 2910, 1605, 1460, 1200, y 740 cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 434 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{31}H_{31}NO: C, 85,87; H, 7,21; N, 3,23,
Encontrado: C, 85,43; H, 7,31; N, 3,14.
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Etapa 5
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftol
A una disolución agitada del 1-bencil-2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol (109,0 g, 251 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) en N_{2} a -78ºC se añadió BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 302 ml), gota a gota, a lo largo de 1,5 h. Después de la adición, la reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 2,5 h, y después se calentó hasta rt. Después de un total de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se paralizó con agua (250 ml). La mezcla se agitó toda la noche, y después se evaporó mediante un rotoevaporador hasta un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (1500 ml) y H_{2}O (500 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 250 ml), con salmuera (2 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador y se secó a vacío para dar una sustancia pegajosa oscura viscosa (114 g). El residuo se disolvió en CHCl_{3} y se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (2000 g). La columna se eluyó con hexano y 8% de EtOAc/Hexano. El producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador, y el residuo se trituro con hexano y después se secó para dar el producto como un sólido blanquecino (89,2 g, 213 mmoles, 85%) con p.f. 96-100ºC. Se recristalizaron en hexano 400 mg del sólido bruto para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (311 mg) con p.f. 97-100ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,51-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 7H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H); IR (sólido) 3380, 2920, 1610, 1200, 740 cm^{-1}; espectro de masas [ES], m/z 420 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{30}H_{29}NO: C, 85,88; H, 6,97; N, 3,34,
Encontrado: C, 85,85; H, 7,10; N, 3,20.
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Etapa 6
{[6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
A una dsolución de 6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftol (19,245 g, 45,868 mmoles) en acetona (200 ml) a rt en N_{2} se añadió Cs_{2}CO_{3} (16,439 g, 50,455 mmoles), seguido de bromoacetonitrilo (6,052 g, 50,455 mmoles). Tras agitar durante 4,5 h, la reacción se evaporó mediante un rotoevaporador hasta un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (350 ml) y H_{2}O (150 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 80 ml), salmuera (2 x 80 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador, y se secó para dar un aceite marrón viscoso (20,664 g). El residuo se recogió en CHCl_{3} y se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (435 g). La columna se eluyó con hexano y 8% de EtOAc/Hex. El producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador, se tritró con hexano y se secó para dar el producto como un sólido blanco (18,78 g, 40,95 mmoles, 89%) con p.f. 111-113ºC. Se recristalizaron en MeOH 400 mg del producto bruto, para dar el producto deseado como un sólido blanco (0,362 g) con p.f. 109-112ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H), 1,52-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,81 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,4, 8,2Hz, 1H) 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,88-7,94 (m, 3H); IR (sólido) 2940, 1610, 1460, y 1200 cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 459 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{32}H_{30}N_{2}O: C, 83,81; H, 6,59; N, 6,11,
Encontrado: C, 83,93; H, 6,60; N, 6,05.
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Etapa 7
1-Bencil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
A una disolución agitada del {[6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]-oxi}acetonitrilo (87,0 g, 189,71 mmoles) en DMF (900 ml) en N_{2} se añadió NaN_{3} (61,665 g, 948,54 mmoles) y NH_{4}Cl (50,737 g, 948,54 mmoles). La reacción se calentó entre 95-100ºC durante 1,33 h, y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó mediante un rotoevaporador hasta un residuo, y el residuo se repartió entre EtOAc (2000 ml) y HCl 1 N (600 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 300 ml), H_{2}O (3 x 300 ml), y salmuera (2 x 300 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante un rotoevaporador y se trituró con hexano para dar un sólido blanquecino (97,5 g). El producto se purificó poniendo a reflujo el sólido en éter dietílico (2000 ml), concentrando hasta alrededor de un litro y enfriando. Los sólidos se recogieron y se secaron a vacío para dar el producto como un sólido blanco (77,4 g, 154,3 mmol, 81%) con desc. 111-114ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H) 1,10-1,20 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5, 8,2Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84-7,90 (m, 3H) 16,9 (s, 1H); IR (sólido) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860, y 750, cm^{1}; espectro de masas [ESI], m/z 502 (M+H)^{+};
Anal. Calc. para C_{32}H_{31}N_{5}O: C, 76,62; H, 6,23; N, 13,96,
Encontrado: C, 76,43; H, 6,12; N, 14,19.
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Ejemplo 2
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter o 1-bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
Etapa 1
2-(6-Hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
A una disolución agitada de 2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol (0,915 g, 2,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), enfriada hasta -78ºC, se añadió BBr_{3} (9,86 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 9,86 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a esta temperature durante 0,5 h, y después se calentó hasta rt durante 2 h. La mezcla de reacción se paralizó con MeOH (~5 ml), seguido de la dilución con H_{2}O (20 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash 40 (gradiente de 10 a 20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,677 g, 77%) como un sólido espumoso; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23-1,42 (m, 4H), 1,58-1,76 (m, 2H), 2,89 (t, J = 8,2Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,2Hz, 1H), 7,06-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2, 1H), 7,67 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,74-7,88 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11. 14 (s, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 330 (M+H)^{+} y [(-)ESI], m/z 328 (M-H)^{-}.
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Etapa 2
2-(5-Bromo-6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
A una disolución agitada de 2-(6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol (1,27 g, 3,85 mmoles) en HOAc (25 ml) a 0ºC se añadió KOAc (0,453 g, 4,62 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 10 min., y después se le añadió gota a gota una disolución de Br_{2} (0,218 ml, 4,24 mmoles) en HOAc (5 ml) a lo largo de un período de -10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash 40 (gradiente de 10 a 30% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,782 g, 50%) como un sólido (mezcla inseparable de análogos mono- y di-bromo-sustituidos, que se separan en la siguiente etapa); compuesto monobromado: espectro de masas [(-) ESI], m/z 406/408 (M - H)^{-} y análogo dibromado: espectro de masas [(-) ESI], m/z 486 (M-H)^{-}.
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Etapa 3
{[1-Bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo y {[1-bromo-6-(5-bromo-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
A una disolución agitada de 2-(5-bromo-6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol (0,740 g, 1,81 mmoles) en acetona (20 ml) a rt se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,30 g, 3,98 mmoles) seguido de bromoacetonitrilo (0,139 ml, 1,99 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a esta temperatura durante 6 h, y después se diluyó con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash 40 (20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,315 g, 39%) como un sólido espumoso, así como el análogo dibromado (0,141 g, 15%); compuesto monobromado: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,2Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J =8,2Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,10-8,28 (m, 3H), 11,31 (s, 1H); espectro de masas [(-) ESI], m/z 445/447 (M - Her y análogo dibromado: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,81 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 4H), 1,57-1,73 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,12-8,31 (m, 3H), 11,50 (s, 1H); espectro de masas [(-) ESI], m/z 525 (M-H)^{-}.
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Etapa 4
{[6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
A una disolución agitada de {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi)-acetonitrilo (0,135 g, 0,257 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC se añadió KOt-Bu (0,032 g, 0,283 mmoles), seguido de BnBr (0,019 ml, 0,308 mmoles). La reacción se calentó hasta rt y se dejó agitar durante 24 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se paralizó con HCl 1 N HCI (~ 2 ml). La disolución resultante se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (10 ml), y salmuera (10 ml), y después se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en placa preparatoria (20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,105 g, 56%) como un sólido; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09-1,23 (m, 4H), 1,47-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,04-7,23 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2Hz, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 537/539 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter o 1-bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
A una disolución agitada de {[6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo (0,101 g, 0,188 mmoles) en DMF (7 ml) a rt se añadió NaN_{3} (0,061 g, 0,940 mmoles), seguido de NH_{4}Cl (0,050 g, 0,940 mmoles). La reacción se calentó hasta 100ºC durante 2 h. Después de este tiempo, se concentró y se diluyó con HCl 2 N (~ 5 ml). Esta mezcla se agitó a rt durante 2 h, y después se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (10 ml) y salmuera (10 ml), y después se secó (MgSO_{4}). La disolución resultante se concentró para dar el producto (0,065 g, 60%) como una espuma amarilla, p.f. >70ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,20 (m, 4H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,77-6,81 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 15,90-17,70 (bs, 1H); IR (puro) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700, y 675 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 578 (M-H)^{-};
Anal. calc. para C_{32}H_{30}BrN_{5}O.1,5H_{2}O: C, 63,26; H, 5,47; N, 11,53,
Encontrado: C, 63,16; H, 5,11; N, 11,33.
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Ejemplo 3
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
Etapa 1
{[6-(3-Pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,633 g, 84%) a partir de 2-(6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol usando el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24-1,42 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,23 (s, 1H); espectro de masas [(-) ESI], m/z 367 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa 2
{[6-(1-Metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,412 g, 83%) a partir de {[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando Mel y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07-1,27 (m, 4H), 1,47-1,65 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 3H), 7,92-8,08 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 383 (M+H)^{+}.
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Etapa 3
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó como un sólido bronceado claro (0,311 g, 74%) a partir de {[6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. 120-122ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,09-1,24 (m, 4H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,2Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7,91-8,01 (m, 3H), 15,08-17,10 (bs, 1H); IR (puro) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 134,0, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705, y 680 cm^{-1}; espectro de masas [(+) APCI], m/z 426
(M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{26}H_{27}N_{5}O: C, 73,39; H, 6,40; N, 16,46,
Encontrado: C, 73,08; H, 6,57; N, 16,45.
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Ejemplo 4
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol o 1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter
Etapa 1
{[6-(1-Metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,111 g, 69%) a partir de {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando Mel y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,26 (m, 4H), 1,47-1,62 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,2Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 461/463
(M+H)^{+}.
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Etapa 2
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol o 1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter
El compuesto del título se preparó como un sólido bronceado claro (0,070 g, 61%) a partir de {[6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >1 25ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11-1,21 (m, 4H), 1,50-1,57 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,95-17,95 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765, 740, 700, y 670 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 502 (M-H)^{-};
Anal. Calc. para C_{26}H_{26}BrN_{5}O\cdot1,25H_{2}O: C, 59,26; H, 5,45; N, 13,29,
Encontrado: C, 58,89; H, 5,07; N, 12,83.
\newpage
Ejemplo 5
1-Acetil-3-pentil-2-(6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
Etapa 1
{[6-(1-Acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
A una disolución agitada de {[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo (0,300 g, 0,814 mmoles) en Ac2O (3 ml, 3,18 mmoles) a rt se añadió una cantidad catalítica de CSA (0,019 g, 0,0814 mmoles). La reacción se calentó hasta 70ºC durante 18 h, y mediante TLC la reacción estaba terminada hasta alrededor de la mitad. Se añadieron otros 19 mg de CSA y se mantuvieron a 70ºC durante 24 h adicionales. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se paralizó con HCl 1 N (~ 2 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (10 ml), y salmuera (10 ml), y después se secó (MgSO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash 40 (gradiente de 10 a 20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,164 g, 49%) como un sólido; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,03-1,23 (m, 4H), 1,47-1,61 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 3H), 7,52-7,70 (m, 3H), 7,94-8,08 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 411 (M+H)^{+}, 433 (M+Na)^{+}.
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Etapa 2
1-Acetil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó como un sólido espumoso amarillo (0,097 g, 56%) a partir de {[6-(1-acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >95ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,19 (m, 4H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700, y 675 cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI], m/z 454 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}-2.OH_{2}O: C, 66,24; H, 6,38; N, 14,30,
Encontrado: C, 65,85; H, 5,76; N, 13,53.
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Ejemplo 6
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
Etapa 1
{[6-(1-Acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,093 g, 31%) a partir de {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 5; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,07-1,21 (m, 4H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,27-7,46 (m, 2H), 7,63-7,80 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,15-8,36 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 489/491 (M+H)^{+}, 511/513 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
El compuesto del título se preparó como una espuma amarilla clara (0,028 g, 29%) a partir de {[6-(1-acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >79ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,18 (m, 4H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,32 (td, J = 1. 1, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (puro) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700, y 670 cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI], m/z 532/534 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{27}H_{26}BrN_{5}O_{2}\cdot1,0H_{2}O: C, 58,92; H, 5,13; N, 12,72,
Encontrado: C, 58,74; H, 4,76; N, 12,21.
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Ejemplo 7
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)-bencil]-1H-indol
Etapa 1
{[6-(3-Pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}-acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,147 g, 34%) a partir de {[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,08-1,29 (m, 4H), 1,51-1,67 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,83-7,92 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 527 (M+H)^{+}.
Etapa 2
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)-bencil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó como un sólido marrón/bronceado claro (0,097 g, 66%) a partir de {[6-(3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >100ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,27 (m, 4H), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H), 16,15-17,50 (bs, 1H); IR (puro) 3040, 2950, 2930, 2860, 1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725, y 660 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 568 (M-H)^{-};
Anal. calc. para C_{33}H_{30}F_{3}N_{5}O.0,5H_{2}O: C, 68,50; H, 5,40; N, 12,10,
Encontrado: C, 68,63; H, 5,34; N, 11,87.
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Ejemplo 8
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluoro-metil)bencil]-1H-indol
Etapa 1
{[6-(3-Pentil)-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]-oxi}-acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,053 g, 14%) a partir de {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,22 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó como una espuma amarilla (0,013 g, 25%) a partir de {[6-(3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}-acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 85ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1. 10-1,23 (m, 4H), 1,54-1,62 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,75-17,85 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195, 1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740, y 650 cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI], m/z 648 (M+H)^{+} y [(-)ESI], m/z 646 (M-H)^{-};
Anal. calc. para C_{33}H_{29}BrF_{3}N_{5}O\cdot3,3H_{2}O: C, 55,99; H, 5,07; N, 9,89,
Encontrado: C, 56,14; H, 4,36; N, 9,44.
\newpage
Ejemplo 9
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
Etapa 1
{(6-(1-[4-terc-Butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,191 g, 46%) a partir de {[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando bromuro de 4-terc-butilbencilo y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m, 4H), 1,17 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,1Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8:1Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 1,4, 9,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4, 1H), 7,53 (d; J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,90-8,00 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 515 (M+H)^{+}, 537 (M+Na)^{+} y [(-) ESI], m/z 513 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó como un sólio espumoso amarillo (0,144 g, 73%) a partir de {[6-(1-[4-terc-butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 95ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12-1,20 (m, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,60 (t, 2H), 6,76 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H), 14,75-17,75 (bs, 1H); IR (puro) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740, y 670 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 556 (M-H)^{-};
Anal. calc. para C_{36}H_{39}N_{5}O.0,75H_{2}O: C, 75,69; H, 7,15; N, 12,26,
Encontrado: C, 75,84; H, 6,92; N, 12,30.
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Ejemplo 10
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol
Etapa 1
{[6-(1-[-4-terc-Butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,070 g, 19%) a partir de {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando bromuro de 4-terc-butilbencilo y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06-1,30 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,48-1,63 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05-7,17 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 593/595 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol
El compuesto del título se preparó como una espuma amarilla (0,042 g, 56%) a partir de {[6-(1-[-4-terc-butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 90ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,18 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7, 8,9 Hz 1H), 7,71 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 14,85-17,55 (bs, 1H); IR (puro) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700, y 665 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 634/636 (M-H)^{-};
Anal. calc. para C_{36}H_{38}BrN_{5}O\cdot1,25H_{2}O: C, 65,60; H, 6,19; N, 10,62,
Encontrado: C, 65,49; H, 5,92; N, 10,29.
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Ejemplo 11
Ácido {[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético
Etapa 1
Éster metílico del ácido {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético
El compuesto del título se preparó como un sólido (0,410 g, 58%) a partir de 2-(5-bromo-6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol usando bromoacetato de metilo y el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,39 (m, 4H), 1,64-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2Hz, 1H),7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 480/482 (M+H)^{+} y [(-) ESI], m/z 478/480 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Ácido {[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético
A una disolución agitada de éster metílico del ácido {[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}-acético(0,410 g, 0,853 mmoles) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió KOt-Bu (0,105 g, 0,938 mmoles), seguido de Mel (0,064 ml, 1,02 mmoles). La reacción se calentó hasta rt y se dejó agitar durante 1 h. Mediante TLC y MS parece que todo el material de partida había desaparecido; sin embargo, se habían generado dos ácidos polares (un N-Me y un N-H) debido a la hidrólisis en estas condiciones básicas. Después de concentrar, el residuo se recogió en DMF (20 ml). Se añadió NaH (0,075 g, 60% en peso, 1,88 mmoles), seguido de Mel en exceso, para convertir todo el intermedio en un ácido (N-Me). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y después se diluyó con EtOAc (200 ml) y HCl 1 N (20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en placa preparatoria (10% de MeOH: CHCl_{3}) para dar el producto (0,232 g, 57%) como un sólido espumoso naranja amarillento, p.f. > 73ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,20 (m, 4H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,95-14,75 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700, y 665 cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI], m/z 480/482 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{26}H_{26}BrNO_{3}\cdot0,5H_{2}O: C, 63,81; H, 5,56; N, 2,86,
Encontrado: C, 63,67; H, 5,30; N, 2,77.

Claims (20)

1. Compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre R_{8}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{8}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
\quad
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R_{8}, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
\quad
R_{7} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
\quad
n es un número entero de 0-6;
\quad
A es COOH, o un imitador de ácido seleccionado de tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, ácido tetrónico,
20
21
\quad
en las que R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo, o alquil C_{1}-C_{6}-arilo o alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
\quad
R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula:
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A, n, y R_{8} son tal como se definen en la reivindicación 1, o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} es hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es bromo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{4} es hidrógeno.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{5} es pentilo.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{6} se selecciona de bencilo, metilo, acilo, (2-trifluorometil)bencilo y (4-terc-butil)bencilo.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{7} es hidrógeno.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que n = 0.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que A es CO_{2}H o tetrazol.
13. Compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula:
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R_{1}, R_{2}, y R_{3}, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos per grupo alquilo, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
\quad
R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6};
\quad
R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo sustituido con R_{6};
\quad
A es COOH o tetrazol;
\quad
R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de entre
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil 1H-tetrazol-5-ilmetil éter,
1-Bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol,
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol,
1-Bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil-1H-tetrazol-5-ilmetil éter,
1-Acetil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol,
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol,
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol,
Ácido {[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es 1-bencil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso como medicamento.
18. Uso de un compuesto como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la preparación de un medicamento para tratar trombosis o alteración fibrinolítica en un mamífero.
19. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
24
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
(a) hidrolizar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que X es CN, COHalógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en los que
\quad
R_{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
\quad
R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (2) en un éster o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (2) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
27
\quad
con una azida; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (3) en una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (3) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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