WO2008044767A1 - Aromatic amine derivative and use thereof - Google Patents

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Takahiko Taniguchi
Kenichi Miyata
Osamu Kubo
Junji Matsui
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an inhibitory action on stearoyl CoA desaturase (hereinafter sometimes abbreviated as SC D). Furthermore, the present invention relates to hyperlipidemia, diabetes, obesity, dyslipidemia, fatty liver, metabolic syndrome, arteriosclerosis-related diseases and heart comprising a compound having SCD inhibitory activity or a salt thereof or a prodrug thereof. The present invention relates to preventive or therapeutic agents for vascular diseases and the like.
  • SCD one of the enzymes localized in the endoplasmic reticulum, is a rate-limiting enzyme for the synthesis of monounsaturated fatty acids, and introduces a double bond at the ⁇ 9 position of saturated fatty acids.
  • SCD has selectivity for palmitic and stearic acids and converts them into palmitoleic and oleic acids (J Biol Chem. 1976 Aug 25; 251 (16): 5095-103; Prog Lipid Res. 1995 ; 34 (2): 139-50).
  • the product of this enzymatic reaction is most abundant in various fats such as phospholipids, triglycerides, cholesterol esters and wax esters (Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.
  • SCD1 SCD2
  • mice SCD1, 2, 3, and 4
  • GenBank ACCESSION No .: NM— 009127; GenBank ACCESSION No .: NM .009128; GenBank ACCESSION No .: NM.024450; GenBank ACCESSION No .: NM_183216 SCDl is expressed in various tissues, and is characterized by dietary control and control by hormonal factors including insulin, cholesterol and polyunsaturated fatty acids (Curr Opin Lipidol.
  • SCDl-deficient mice are resistant to dietary obesity and have been shown to increase energy expenditure, reduce visceral fat, and enhance insulin signal (Proc Natl Acad Sci US A. 2002 Aug 20; 99 (17) J Lipid Res. 2004 S; 45 (9): 1674-82; Proc Natl Acad Sci US A. 2003 Se 16; 100 (19): 11110-5).
  • SCDl / leptin double-deficient mice are significantly non-obese, show a significant increase in energy consumption, and significantly reduce hepatic triglyceride storage and VLDL production compared to control leptin-deficient mice from suppression of the expression of SCD1 is believed to be an important component of metabolism by leptin (Science 2002 J ul 12; 297 (5579):. 240-3) o in addition, SCDL the adipocyte differentiation It has also been implicated in food intake and lipolysis.
  • Acetenore CoA canoleboxylase 2 (acety ⁇ CoA carboxylase 2), glyceronole 3-phosphate acyltransferase and fatty acid synthase involved in the same fatty acid synthesis cascade as SCD1 causes inhibition of lipid metabolism and resistance to obesity (Science. 2001 Mar 30; 291 (5513): 2558-9; Science. 2000 Jun 30; 288 (5475): 2299-300; Proc Natl Acad Sci US A. 2002 Jul 9; 99 (14): 9498_502; Nat Genet. 2000 May; 25 (l): 6_7), controlling cascades involving SCDl is considered appropriate as a target for disease treatment It is done.
  • Metabolic syndrome which has been attracting attention in recent years, is related to lipid metabolism disorders against the background of common pathogenesis such as visceral fat accumulation and insulin resistance. Usually, this is a syndrome in which high blood pressure, abnormal glucose metabolism, etc. exist in one individual, and is a condition with a high risk of developing cardiovascular disease and type 2 diabetes (JAMA. 2001; 285: 2486-97; Circulation 2004 109: 433-8; Diabet. Med. 1998; 15: 539-53; Journal of the Japanese Society of Internal Medicine 2005; 94: 188-203). Current guidelines suggest that the treatment of metabolic syndrome is based on improvement of lifestyle habits, but statin drugs and fibrate drugs have been reported to suppress cardiovascular events (Am J Transplant). 2005 Dec; 5 (12): 2929-36; Lancet. 2005 Nov 26; 366 (9500): 1849-61), a new drug with SCD inhibitory action targeting multiple risk factors of metabolic syndrome It is also considered necessary from a medical economic point of view.
  • Patent Literatures ! to 11 disclose compounds represented by the following formula or structural compounds similar thereto.
  • Patent Document 12 discloses a method for treating the side effect of weight gain associated with drug therapy by administering an SCD1 inhibitor.
  • Patent Documents 13 to 15 also disclose morpholine carboxamide derivatives, pyrrolidine carboxyl.
  • Samide derivatives, piperidine carboxamide derivative powers Patent documents 16 to 17;
  • francapoxamide derivatives, 1-methylbiazole derivatives are disclosed in S, and in this document this compound is an SCD inhibitor. It is disclosed!
  • Patent Document 1 WO2006 / 086447 Nonfret
  • Patent Document 2 WO2006 / 034446 Nonfret
  • Patent Document 3 WO2006 / 034441 Nonfret
  • Patent Document 4 Non-fret of WO2006 / 034338
  • Patent Document 5 WO2006 / 034312 Nonfret
  • Patent Document 6 WO2006 / 034279 Non-Fret
  • Patent Document 7 WO2005 / 011657 Nonfret
  • Patent Document 8 WO2005 / 011656 Nonfret
  • Patent document 9 WO2005 / 011655 non-fret
  • Patent Document 10 WO2005 / 011654 Nonfret
  • Patent literature l l WO2005 / 011653
  • Patent Document 12 WO2006 / 086445 Nonfret
  • Patent Document 13 WO2006 / 014580 Nonfret
  • Patent Document 14 WO 2001/007409 non-fret
  • Patent Document 15 WO2001 / 000207 Nonfret
  • Patent Document 16 WO2005 / 002552 Nonfret
  • Patent Document 17 US6414008 pamphlet
  • SCD is an important regulator of lipid homeostasis and body weight regulation, and includes hyperlipidemia, diabetes, obesity, dyslipidemia, fatty liver, metabolic syndrome, arteriosclerosis-related diseases and Therefore, the development of a specific SCD inhibitor is desired.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following general formula [I] has an excellent SCD inhibitory action and exhibits a blood triglyceride lowering action and the like. As a result, the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • Ring A represents an optionally substituted aromatic ring
  • Ring B represents an optionally substituted ring
  • Ring C represents an optionally substituted aromatic ring
  • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • X represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain.
  • Ring A is substituted! /, May V, aromatic cyclic hydrocarbon or substituted! /, May! /, 5 to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, The agent according to [1] above.
  • Ring B is substituted! /, May be V, aromatic cyclic hydrocarbon or substituted! /, May! /, A 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle, [1] ] Agent of description.
  • X is the formula — (CH) — Y— (CH)-
  • m and n are integers from 0 to 4 (however, the sum of m and n does not exceed 4), Y is a combination Hand (However, if Y is a bond, m is not 0), —0— S— S (0) —, —S (O) -N CR 1 )-(where R 1 is a hydrogen atom, An optionally substituted hydrocarbon group,
  • [11] A method for preventing / treating hyperlipidemia or obesity in a mammal, comprising administering the agent according to [1] above to the mammal.
  • a method for preventing / treating diabetes or obesity in a mammal which comprises administering the agent according to [1] above to the mammal.
  • Ring A ′ represents an optionally substituted pyrazole ring
  • Ring B ′ represents an optionally substituted ring
  • R 2 represents a hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • Ring C represents an optionally substituted aromatic ring
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted A heterocyclic group,
  • Y 1 is C (R 3 ) (R 4 ) — X 1 —
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted group.
  • X 1 represents a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • ring B ′ is not a furan ring.
  • R 2 is not a methyl group.
  • Either ring B ′ or ring C is a heterocycle. ]
  • R 2 is an optionally substituted C alkyl group, an optionally substituted C alkyl
  • [2 Y 1 is —CH 2 O 2 —CH 2 CH 3 or one CH 2 CH 2 O 3, above [15]
  • a medicament comprising the compound according to [15] above or a prodrug thereof.
  • [29] A method for preventing / treating hyperlipidemia in a mammal, comprising administering the compound according to [15] above or a prodrug thereof to the mammal.
  • a method for the prophylaxis or treatment of diabetes or obesity in a mammal which comprises administering the compound according to [15] above or a prodrug thereof to the mammal.
  • Ring A is substituted and represents V, aromatic heterocycle
  • Ring C represents an optionally substituted aromatic ring
  • R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • Y 2 is C (R 3 ) (R 4 ) — X 2 —
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxyl group, or an optionally substituted group.
  • V represents a Vacyl group or a halogen atom
  • X 2 represents a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
  • Ring A is a pyrazole-4-yl having a substituent at the 1-position
  • X 2 is not NH.
  • a medicament comprising the compound according to [33] above or a prodrug thereof.
  • a method for preventing / treating hyperlipidemia in a mammal comprising administering the compound according to [33] above or a prodrug thereof to the mammal.
  • a method for preventing / treating diabetes or obesity in a mammal which comprises administering the compound or prodrug thereof according to [33] above to the mammal.
  • a compound according to [33] above or a compound thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia Use of prodrugs.
  • the compound represented by the formula [I], the compound represented by the formula [II], or the compound represented by the formula [II I] is respectively represented by the compound (I), the compound (II), or It may be abbreviated as compound (III). Similarly, other compounds are also omitted.
  • Compound (1), Compound (II) and Compound (III) show SCD inhibitory action (especially SCD-1 inhibitory action), and the compound further inhibits fatty acid desaturation and enhances insulin signal.
  • Diabetes including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • obesity including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • obesity including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • obesity including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • obesity including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • obesity including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, fat diabetes, etc., especially type 2 diabetes
  • lipid metabolism disorder including fatty liver Metabolic syndrome
  • arteriosclerosis-related disease and fatal myocardial infarction sudden cardiac death, non-fatal myocardial infarction, resting angina pectoris, exertion angina pectoris, angina destabilization
  • cardiovascular disorder Cerebral thrombosis , Cerebral embolism, cerebral
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Aromatic group of “substituted! /, May! /, Aromatic ring group” includes, for example, an aromatic cyclic hydrocarbon, an aromatic heterocyclic ring (eg, monocyclic Aromatic heterocyclic ring, condensed aromatic heterocyclic ring) and the like.
  • aromatic cyclic hydrocarbon examples include benzene, naphthalene, anthracene, and phenol.
  • C aromatic cyclic hydrocarbons such as nanthrene and acenaphthylene (preferably C aromatic rings
  • the "aromatic heterocycle” includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazolone, pyrazole, 1,2,3 oxadiazonole, 1,2,4 year old diazazole, 1,3,4-year-old kissazizonole, furazane, 1,2,3 thiazonozore, 1,2,4 thiadiazonore, 1,3,4-thiadiazonole, 1,2,3-triazole, 1,2,4 triazole, tetrazole, 5! /, 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine;
  • Heterocycles preferably 1 to 2 (preferably 1) 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles described above are fused with 1-2 benzene rings (preferably 1) Ring or a heterocyclic ring in which 2 to 3 (preferably 2) heterocycles, which are the same as or different from the 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle described above, are condensed.
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A is preferably an aromatic cyclic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring.
  • C-arene is preferable, and C-arene is further.
  • Particularly preferred is benzene.
  • the aromatic heterocycle includes a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (for example, thiophene, Including hetero atoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as orchid, genus zonazore, isotian zonazore, thiazole, isothiazonole, thiadia zonole, imidazole, pyrazole, triazole and tetrazole;! ⁇ 4
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle for example, thiophene, Including hetero atoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms such as orchid, genus zonazore, isotian zonazore, thiazole, isothiazonole, thiadia zonole, imidazole, pyrazole, triazole and tetrazole;! ⁇ 4
  • carbon atoms such as 5-member
  • pyrazole pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridazine, thiophene, and isoxazole are more preferable.
  • aromatic cyclic hydrocarbon preferably a C-arene group
  • 5- to 6-membered aromatic compound are used.
  • Rings with condensed rings are also preferred.
  • Ring A can be bonded to the nitrogen atom of the NR group of formula [I] at the bondable position.
  • Aromatic ring represented by ring C Is preferably a 5- to 6-membered aromatic ring.
  • aromatic ring include benzene, virazole, pyridine, pyrimidine, imidazole and the like.
  • a ring in which a heterocyclic ring is condensed to the 5- to 6-membered aromatic ring is preferable.
  • Specific examples include benzoimidazole, indazole, imidazopyridine, benzoxazole, and benzoxazine.
  • Aromatic ring represented by ring C is a 6-membered aromatic ring, specifically, benzene, pyridine, Pyrimidine.
  • Ring C in the formula [I], [II] and [III], respectively, and X group, Y 1 group and Y 2 groups may bond in its bondable position.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso
  • C cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • C alkynyl group eg Etul, 1 Probule, Proparginole
  • C alkenyl group for example, butyl, allyl, isopropenyl, butyr, isobutene
  • C aralkyl group eg, benzyl, a methylbenzyl, phenethyl
  • C aryl group eg phenyl, naphthyl, preferably phenyl group
  • C alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, buto
  • C aryl carbonyl group eg benzoyl, naphthoyl
  • C alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • C aralkyloxycarbonyl group for example, benzyloxycarbonyl
  • (25) optionally having a substituent, in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, it may contain hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom; 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • halogen atom for example, halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl 6
  • C alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
  • Di-C alkylamino groups for example, dimethylamino, jetylamino, dipropylamino
  • Mino diisopropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N-methylamino), carboxyl groups, C alkyl carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, butyryl,
  • Cicarbonyl propoxycanoleponinole, isopropoxycanoleponinole, butoxycarboninole, isobutoxycarbonyl, tertbutoxycarbonyl), rubamoyl group, mono-C alkyl rubamoyl group (eg methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, 6
  • Alkyl-carbonylamino groups for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino
  • a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom;!
  • To 3 may contain 3 to 8 membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • nitrogen-containing heterocyclic group For example, aziridinyl, azetiduyl, pyrrolidinyl, pyridinole, pyrrolininole, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, oxadiazolyl, isoxazolinol, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperazole, N-methylol Chinole piperazinole),
  • C alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isop
  • C arylsulfinyl group eg phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl
  • C alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl,
  • the "aromatic ring" of the "substituted V may be V, aromatic ring" is 1-5, preferably 1-3, of the above substituents at substitutable positions of the aromatic ring.
  • aromatic ring is 1-5, preferably 1-3, of the above substituents at substitutable positions of the aromatic ring.
  • each substituent may be the same or different.
  • these substituents may be substituted at the substitutable positions;! To 3 substituents of the substituent group (a) V, or may be /.
  • Aromatic ring represented by ring ⁇
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, pyridyl
  • C alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Si, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy
  • Aromatic ring '' represented by ring A, preferably,
  • An optionally substituted aromatic cyclic hydrocarbon preferably benzene
  • an optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle preferably pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • C aryloxy group for example, an aromatic cyclic optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Hydrocarbon (preferably benzene) or 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyrazo Pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, thiazole, isothiazole, pyridazine, thiophene, isoxazole).
  • Hydrocarbon preferably benzene
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle preferably pyrazo Pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, thiazole, isothiazole, pyridazine, thiophene, isoxazole.
  • C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl
  • 3 to 8 membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl
  • tinole for example, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl
  • C alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • Aromatic ring represented by ring C is preferably a substituted! /, 6-membered aromatic ring (preferably benzene) , Pyridine, pyrimidine), more preferably
  • C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl
  • Tinole isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl
  • a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl
  • C alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a 6-membered aromatic ring (preferably benzene, pyridine, pyrimidine) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • ring in the formula [I] used in the present specification represented by! /, And ring B is, for example, aromatic.
  • examples thereof include cyclic hydrocarbons, aromatic heterocycles, non-aromatic cyclic hydrocarbons, non-aromatic heterocycles, and condensed rings thereof.
  • examples of the “aromatic cyclic hydrocarbon” and “aromatic heterocycle” include those exemplified as the “optionally substituted V, aromatic ring” represented by the above ring A or ring C.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon examples include cycloalkane, cycloalkene, cycloalkadiene and the like, which may be condensed with a benzene ring, respectively.
  • C cycloalkane Examples: cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cycloto
  • Nolekene eg cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclononene, cyclodecene
  • C cycloalkadiene eg,
  • Non-aromatic heterocycle examples include a 3- to 8-membered (preferably 5- or 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocycle, and the like.
  • vazocan oxocan, thiocan, oxazocan, thiazocan, dioxin and the like.
  • the "ring” in the "substituted! /, May! /, Ring” represented by ring B is preferably an aromatic cyclic hydrocarbon, an aromatic heterocycle, or a non-aromatic heterocycle.
  • C-arene is preferable, and C-arene is further.
  • Particularly preferred is benzene.
  • aromatic heterocyclic ring pyridine, pyrazolothiophene, furan, pyrazole, thiophene, benzofuran, indole and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic ring As the non-aromatic heterocyclic ring, piperazine, piperidine, pyrrolidine, morpholine and the like are preferable.
  • a 5- to 6-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom such as pyridine, pyrazole, morpholine, piperidine, pyrrolidine and the like is particularly preferable.
  • a 5- to 6-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom in the molecule is referred to as a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle.
  • the "ring" of the “optionally substituted ring” has the above-mentioned substituents at substitutable positions of the ring;! To 5, preferably 1 to 3 When the number of the substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a).
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • the "optionally substituted ring" represented by ring B is preferably an optionally substituted aromatic cyclic hydrocarbon (preferably benzene), or an optionally substituted 5 to 5 6-membered nitrogen-containing heterocycle (preferably pyridine, pyrazole, morpholine, piperidine, pyrrolidine), more preferably
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • An aromatic cyclic hydrocarbon preferably benzene
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle preferably pyridine, pyrazonole, monoreforin, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Piperidine, pyrrolidine.
  • hydrocarbon group of “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferable. Specifically, for example, an arolequinol group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and the like are used.
  • alkyl group is preferably a C alkyl group, for example, methyl, ethyl,
  • Propinole, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentynole, hexyl, etc. are widely used.
  • alkenyl group is preferably, for example, a C alkenyl group, such as bull, 1
  • Propenyl, allyl, isopropenyl, butyr, isobutyr and the like are generally used.
  • alkynyl group is preferably a c alkynyl group, for example,
  • Cycloalkyl group is preferably c cycloalkyl group, for example,
  • aryl group is, for example, a C aryl group such as phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.
  • a phenyl group is generally used.
  • Hydrocarbon group in the "substituted! /, May! /, Hydrocarbon group” represented by R includes a C alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl), C cyclo Alkyl
  • Groups eg cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl are preferred.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” has 1 to 5, preferably 1 to 3, of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. However, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. In addition, these substituents may be substituted with substituent group (a) to be V,! / ,.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Examples thereof include a cyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the fused aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups, 5- or 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and one sulfur atom. And groups having 1 to 2 condensed 5-membered rings or benzene rings.
  • aromatic heterocyclic group As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
  • Furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • Cenyl eg, 2 Chenyl, 3 Chenyl
  • Pyridyl eg, 2 Pyridinore, 3 Pyridinole, 4 Pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2 Pyrimidinyl, 4 Pyrimidininole, 5-Pyrimidininore 6-pyrimidininole
  • pyridazininole series 3-pyridazinyl, 4 pyridazinyl
  • pyrajur eg, 2 pyrajuryl
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolinole, 3 pyrrolinole
  • imidazo 'linole series 1 imidazo' linole, 2 imidazo 'linole, 4 imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazoly
  • a condensed aromatic heterocyclic group and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group include 5 to 7 members containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • the condensed non-aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, 5- or 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and one sulfur atom. And a group in which 1 to 2 condensed 5-membered rings or benzene rings are included.
  • Pyrrolidinyl eg, 1 pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazinyl
  • hexamethyleneiminyl eg, hexamethylene
  • oxazolidinyl eg, oxazolidin 3-yl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidine 3-yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidine 1-yl
  • dioxolyl eg, 1, 3) —Dioxoru 4 yl
  • Dixolanil eg, 1,3-Dixolan-4 yl
  • Dihydrooxa diazolinole eg, 4, 5 Dihydro-1, 1,2,4 oxadiazolu,
  • aromatic and non-aromatic heterocyclic groups containing at least one nitrogen atom in the molecule are collectively referred to as nitrogen-containing heterocyclic groups.
  • heterocycle of the "substituted! /, May! /, Heterocycle” refers to the above-described substituent at a substitutable position of the ring;! To 5 pieces, preferably 1 When there are 2 or more substituents that may be possessed by 3 or more, each substituent may be the same or different! /.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • X represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain.
  • the “main chain” in the “spacer of 1 to 5 atoms in the main chain” is a divalent straight chain connecting ring B and ring C, and the “number of main chain atoms” is Count so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the “main chain” is composed of 1 to 5 atoms selected from a carbon atom and a heteroatom (eg, O, S, N, etc.), and may be saturated or unsaturated. Also. S may be oxidized.
  • Z 1 represents NH, O, S, SO or SO
  • Z 1 and Z 2 each represent NH, O, S, SO or SO. However, at h2 force, Z 1 and Z 2
  • At least one preferably represents NH.
  • a divalent group having 1 to 5 atoms constituting a straight chain part such as a divalent group such as a saturated divalent group and a divalent group in which some bonds are converted to unsaturated bonds It is done.
  • the divalent group represented by X may have a substituent at an arbitrary position (preferably on a carbon atom). Examples of the substituent are as exemplified above in the substituent group (a). Can be mentioned.
  • spacer having 1 to 5 main chain atoms represented by X is preferably a spacer represented by the following formula.
  • Y is a bond (however, if ⁇ is a bond, m is not 0), O—, — S—, — S (O) —, — S (O) —, — NR 1 ) (where R 1 is a hydrogen atom, substituted An optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group)]
  • the “spacer of 1 to 5 main chain atoms” represented by X is CH 2 O — —CH
  • H) — is a preferred force, but CH 2 O 3 is preferably used.
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • 3 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group eg, pyridyl
  • (8) Substituted with 1 to 3 halogen atoms! /, May! /, C aryloxy groups eg
  • C alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • An aromatic cyclic hydrocarbon preferably benzene
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle preferably pyrazole
  • substituents selected from Pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazole, thiazole, isothiazole, thiadiazonole, pyridazine, thiophene, isoxazonole);
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • An aromatic cyclic hydrocarbon preferably benzene
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle preferably pyridine, pyrazonole, monoreforin, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Piperidine, pyrrolidine;
  • C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl
  • 3 to 8 membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl
  • tinole for example, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl
  • C alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxy carbonylonole, tert butoxy carbonyl reno
  • a 6-membered aromatic ring (preferably benzene, pyridine, pyrimidine) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R is a hydrogen atom
  • X is CH 2 O 3
  • a pyrazole ring” represented by ring A ′ is a substituent other than R 2 on the ring.
  • Ring ⁇ is preferably a pyrazole ring.
  • the “ring” in the “substituted! /, May! / Ring” shown by the ring B ′ is the ring ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the above formula [I].
  • those other than the furan ring can be mentioned.
  • Preferred are benzene, piperidine, monoreforin, pyrrolidine and pyridine.
  • the “ring” of “substituted! /, May! /, Ring” represented by ring B ′ has the number of substituents that may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. In the case of two or more, each substituent may be the same or different. Examples of such a substituent include those exemplified in the substituent group (a).
  • Ring B ′ is preferably unsubstituted benzene, piperidine, morpholine, pyrrolidine, or pyridine.
  • R 2 is preferably
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyridyl)
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, pyridyl)
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)).
  • ⁇ 1 is represented by the following formula.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted group.
  • a hydroxyl group An optionally substituted amino group, an optionally substituted mercapto group, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group or a halogen atom, wherein X 1 has 1 to 4 atoms in the main chain (Shows spacer)
  • the “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted amino group”, and “optionally substituted mercapto group” have 1 to 2 substituents at any substitutable position.
  • the substituents in the case of being substituted with two substituents may be the same or different.
  • an “optionally substituted hydrocarbon group” and an “optionally substituted heterocyclic group” are preferable.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “substituted les may be! /
  • a heterocyclic group” are represented by! /, And R in the above formula [I]. Examples thereof include the same groups as those exemplified above for “substituted V, may V, hydrocarbon group” and “substituted V, may V, heterocyclic group”.
  • optionally substituted acyl group examples include, for example, an optionally substituted hydrocarbon carbonyl group, an optionally substituted heterocyclic carbonyl group, an optionally substituted hydrocarbon, and a sulfonyl-sulfonyl group.
  • substituted V may V, and heterocyclic sulfonyl groups.
  • hydrocarbon-carbonyl group examples include, for example, a C alkyl carbonyl group, a C alkenyl-carbonyl group,
  • C alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butinole, isobutinole, sec butinole, tert butinole, pentinore, hexinore, heptinole, octyl and the like.
  • C alkenyl include bur,
  • Examples include ethur, propargyl, 1 propynyl, etc.
  • Examples of “3-8 neck alkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and “c cycloalkenyl” includes, for example, cyclopropenyl.
  • 1-4 ru includes those exemplified above as “C alkyl” having carbon number;
  • C aryl includes phenyl
  • “Substituted! /, May! /, Hydrocarbon” of “substituted, may! /, Hydrocarbon-sulfonyl group” means that in the above formula [I],! /, R And the same groups as those exemplified as “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group”.
  • hydrocarbon-sulfonyl group examples include, for example, C alkyl-sulfonyl group, C alkenyl-sulfonyl group, which may be substituted,
  • An “optionally substituted acyl group” is substituted with two or more substituents which may have one to the maximum number of substituents allowed in any substitutable position. Case Each of the substituents may be the same or different, and preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3 substituents! /, May! /.
  • Examples of the “substituent” of “substituted, may, or isyl” include those exemplified in the above-mentioned substituent group (a).
  • R 4 a hydrogen atom is preferred, and a case where R 4 simultaneously becomes a hydrogen atom is particularly preferably used.
  • X 1 represents a spacer having 1 to 4 main chain atoms.
  • the “main chain” in the “spacer having 1 to 4 main chain atoms” is synonymous with the “main chain” in the above “spacer having 1 to 5 main chain atoms”.
  • the “number of chain atoms” shall be counted so that the atoms of the main chain are minimized.
  • the “main chain” is composed of 1 to 4 atoms selected from a carbon atom and a heteroatom (for example, O, S, N, etc.), and may be saturated or unsaturated. Also. S is oxidized! /!
  • the “spacer with 1 to 4 atoms in the main chain” represented by X 1 is the number of atoms in the main chain of the “spacer with 1 to 5 atoms in the main chain” represented by X above. Is up to 4.
  • the divalent group represented by X 1 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom), and examples of the substituent include those exemplified in the substituent group (a). Can be mentioned
  • X 1 is a “spacer with 1 to 4 atoms in the main chain”.
  • -CH ⁇ is the preferred force, but ⁇ is particularly preferred. That is, ⁇ 1 and
  • Ring ⁇ , force is a pyrazole ring
  • Ring B ′ is benzene, piperidine, morpholine, pyrrolidine, or pyridine;
  • (l) (a) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (for example, Pyrrolyl, pyridyl)),
  • C cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl)
  • C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl
  • 3 to 8 membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl
  • tinole for example, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl
  • C alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a 6-membered aromatic ring (preferably benzene, pyridine, pyrimidine) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R is a hydrogen atom
  • Y 1 is —CH 2 O—
  • aromatic heterocycle of the “substituted! /, May! / Aromatic heterocycle” represented by the ring A ′, is represented by the above formula [I].
  • aromatic heterocycle which is an example of “aromatic ring” of “substituted! /, May! /, Aromatic ring” represented by ring A.
  • the aromatic heterocycle is preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocycle (for example, thiophene, pyromonore, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazonole, imidazole, pyrazole, triazole,
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle for example, thiophene, pyromonore, oxazonole, isoxazonole, thiazonole, isothiazonole, imidazole, pyrazole, triazole,
  • carbon atoms such as tetrazole
  • heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms ⁇ 4 5-membered heterocycles, pyridine, pyrimidine, thiopyran, dioxazine, thiazine, triazine, pyridazine , Pyrazine, etc.
  • pyridine, thiazole and thiadiazole are preferred, with pyrazole, pyridine, thiazole and thiadiazole being preferred.
  • aromatic cyclic hydrocarbon for example, C-arene
  • 5- to 6-membered aromatic aromatic cyclic hydrocarbon
  • a ring condensed with a group heterocycle is also preferred.
  • a ring fused with two identical or different 5- to 6-membered aromatic heterocycles eg chenovirazine is also preferred.
  • aromatic heterocycle of “substituted! /, May! / Aromatic heterocycle” represented by ring A ′ ′, It may have 5 to 5 (preferably 1 to 3) substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Examples of such a “substituent” include those exemplified in the substituent group (a). The substituent is preferably
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • Aralkyl groups eg, C aralkyl groups such as benzyl, ⁇ -methylbenzyl, phenethyl, etc.
  • the “optionally substituted aromatic heterocycle” represented by ring A ′ ′ is preferably an optionally substituted 5- to 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle (preferably pyrazole, pyridine, thiocyanate).
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (preferably pyrazole, pyridine, thiazole, thiadiazole, more preferably pyridine, thiazonole , Chiasia Zonole).
  • substituents selected from: (preferably pyrazole, pyridine, thiazole, thiadiazole, more preferably pyridine, thiazonole , Chiasia Zonole).
  • the “optionally substituted aromatic heterocycle” represented by ring A ′ ′ is a pyrazole-4-yl having a substituent at the 1-position
  • substituents of ring B ′ ′ include those exemplified in the above substituent group (a).
  • Ring B ′ ′ may have 1 to the maximum allowable number of substituents at any substitutable position, and each substituent when it is substituted with two or more substituents is It may be the same or different, and preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3 substituents. Further, these substituents may be substituted with the substituent group (a)! /, And the ring B ′ ′ may preferably be unsubstituted.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted group.
  • a hydroxyl group An optionally substituted amino group, an optionally substituted mercapto group, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted acyl group or a halogen atom, and X 2 having 1 to 4 atoms in the main chain (Shows spacer)
  • Optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxyl group”, “optionally substituted amino” in R 3 R 4 in formula Y 2 The group, the optionally substituted mercapto group, and the optionally substituted acyl group are the “optionally substituted hydrocarbon group” in R 3 R 4 in the above formula Y 1 , respectively.
  • formula Y 2 As R 4 , a hydrogen atom is preferred, and a case where R 3 R 4 is simultaneously a hydrogen atom is particularly preferably used.
  • X 2 represents a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
  • the “main chain” in the “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” is synonymous with the “main chain” in the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain”. “The number of atoms in the main chain” shall be counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the “main chain” is composed of 1 to 4 atoms selected from a carbon atom and a heteroatom (for example, ⁇ , SN, etc.) force, and may be saturated or unsaturated. Also. S is oxidized! /, But! /
  • the “spacer with 1 to 4 atoms in the main chain” represented by X 2 is the number of atoms in the main chain of the “spacer with 1 to 5 atoms in the main chain” represented by X above. There are things up to power, not NH.
  • the divalent group represented by X 2 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom). Examples of such a substituent are those exemplified in the substituent group (a) above. Is mentioned.
  • X 2 is a “spacer with 1 to 4 atoms in the main chain”.
  • -CH 2 O is the preferred force, but O is preferably used. That is, as Y 2
  • C alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl
  • a 5- to 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group (preferably pyrazole, pyridine, thiazole, thiadiazole, more preferably pyridine , Thiazole, thiadiazonole);
  • C alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (for example, methyl
  • 3 to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group for example, isoxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl
  • tinole for example, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • C alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a 6-membered aromatic ring (preferably benzene, pyridine, pyrimidine) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R is a hydrogen atom
  • Y 2 is —CH 2 O
  • Compound (I), compound (II) and compound (III) can also be used as salts.
  • the “salt” of these compounds is preferably a pharmaceutically acceptable salt or a physiologically acceptable acid addition salt.
  • examples of such salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid). Acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid.
  • Acid maleic acid, succinic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid,
  • an acidic group such as carboxylic acid
  • an inorganic base for example, an alkali metal or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonia
  • an organic base for example, tri-C alkylamines such as triethylamine
  • Compound (I) can also be used as a prodrug.
  • a “prodrug” of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound ( Compounds that change to I), compounds that change to compound (I) due to hydrolysis by stomach acid, etc.!
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, araerylated, pentylamino) Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,4-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc., Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumaryl , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be a thing.
  • Compound (I) may be a hydrate.
  • Compound (II) and compound (III) can also be used as prodrugs like compound (I).
  • compound (I), compound (II) or compound (III) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either isomer And mixtures thereof are encompassed in Compound (I), Compound ( ⁇ ) or Compound (III).
  • an optical isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • compound (I) contains an optical isomer
  • an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • Compound (II) and compound (III) as well as isomers and mixtures thereof are encompassed in compound (II) and compound (III), respectively.
  • These isomers can be obtained by using a known synthesis method and separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) as a single product.
  • Compound (I), Compound (II) or Compound (III) may be a crystal, a single crystal form or a mixture of crystal forms. Included in (III). Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I), Compound (II), or Compound (III) may be either a solvate (eg, hydrate) or a non-solvate. Included in (II) or compound (III).
  • Compounds labeled with isotopes are also encompassed in Compound (I), Compound (II) or Compound (III).
  • the starting compound may be used as a salt.
  • salts those exemplified as the salts used in the compounds (1), (II) and (III) are used.
  • the raw material compounds are commercially available unless a specific production method is described. Manufactured according to easily available power, or a method known per se or a method analogous thereto. Can do.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a crude product (for example, as it is in the reaction solution), but may be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and further recrystallized. Alternatively, it may be purified by a separation means such as distillation or chromatography.
  • Examples of the method for producing compound (I) include production method A or production method B using a compound represented by formula IV [compound (IV)] as a starting material.
  • a method for producing a compound [compound ( ⁇ )] represented by the formula ⁇ for example, there is a compound (IV) or a derivative thereof, a compound [compound (IX)] represented by the formula IX! / Examples thereof include Production Method C, Production Method D, Production Method E, etc. starting from a compound represented by X [Compound (X)] or a derivative thereof.
  • L represents a leaving group (for example, halogen, imidazole group, hydroxypyrrolidine 2,5-dione, an optionally substituted phenoxy group, or an alkoxy group);
  • Ya represents a halogen, 1 carbon atom which may be substituted with a hydroxyl group, an aldehyde group, an amino group, a carboxyl group, a sulphuredo group, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, a boronyl group, a stannyl group, an olefin, an alkyne, etc.
  • Z represents an alkyl group of 5 to 5; Z represents a halogen, a hydroxyl group, an aldehyde group, an amino group, a carboxyl group, a sulphoide group, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, a boronyl group, a stannyl group, an olefin, An alkyl group optionally having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with alkyne or the like may be substituted. Other symbols are as defined above. ]
  • examples of the “substituent” which the phenoxy group may have include those exemplified in the substituent group (a).
  • Compound (IV) or its derivative and compound in step 1 (from compound (I) can be produced by, for example, (a) a state in which compound (IV) and compound (V) coexist) (B) a method of condensing with a generally known dehydration condensing agent; (b) a method of activating the carboxylic acid of compound (V) by a generally known activation method and reacting with compound (IV); Or (c) a method in which a derivative of compound (IV) is reacted with compound (V).
  • dehydrating condensing agent examples include N, N′-dicyclooctyl carpositimide, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, carbonyldiimidazole, N, N, monodisuccinimidyl. Carbonate, 1H-Benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O (benzotriazonole) — 1—yl) N, N, N,, N, monotetramethyluronium tetrafluoroborate and the like.
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably !! to 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the amount of the dehydration condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours.
  • Examples of generally known activation methods for carboxylic acids include (bl) esterification with chloroformate ester pivaloyl chloride or the like; (b2) acid chloride with oxalyl chloride or thionyl chloride or the like. Or (b3) a method in which 1-hydroxylbenzotriazole is esterified with a dehydration condensing agent or the like.
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably !! to 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the derivative of compound (IV) include an amine derivative. These derivatives can be produced by a method known per se.
  • the amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 5 mol, per 1 mol of the derivative of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • reaction time is usually 1 to 48 hours.
  • Compound (IV) can be produced by a method known per se.
  • Compound (V) can be produced by the method described later or a method known per se.
  • step 2 The method for producing compound (VI I) from compound (IV) or a derivative thereof and compound (VI) in step 2 is also the same conditions as in the above methods (a), (b) and (c). Can be done at.
  • Compound (VI) can be produced by a method known per se.
  • step 5 As a method for producing compound ( ⁇ ) from compound (IX) or a derivative thereof and compound (X) in step 5, for example, a method in which compound (IX) is heated together with compound (X) is heated. Is mentioned.
  • examples of the derivative of the compound (IX) include a force rubamate derivative. These derivatives can be produced by a method known per se.
  • the amount of compound (X) to be used is generally 1 to 10 monore, preferably! To 5 monore, per 1 mol of compound (IX) or a derivative thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours.
  • Compound (X) can be produced by the method described later or a method known per se.
  • step 6 As a method for producing compound (XII) from compound (IX) or a derivative thereof and compound (XI) in step 6, for example, compound (IX) is heated together with compound (XI) and heated. Is mentioned.
  • This method can be performed under the same conditions as in Step 5 above.
  • Compound (XI) can be produced by a method known per se.
  • step 9 As a method for producing compound ( ⁇ ) from compound (XIII) or a derivative thereof and compound (IV) in step 9, for example, compound (XIII) is coexisting with compound (IV) and heated. A method is mentioned.
  • This method can be performed under the same conditions as in Step 5 above.
  • the method of carbonylating the amine of compound (IV) in Step 4 can be carried out using a generally known carbolating agent.
  • Examples of the carbonylating agent include triphosgene analogues (eg, diphenyl carbonate), carbonyldiimidazole / methyl iodide, trichloroethyl chloroformate, chloroformic acid. Examples thereof include phenyl derivatives (eg, phenyl chloride carbonate).
  • the amount of the carbonylating agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 5 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours.
  • step 8 The method of carbonylating the amine of compound (X) in step 8 can be carried out under the same conditions as in step 4 using a generally known carbolating agent.
  • compound (VII) and compound (VIII) can be prepared by combining a base, an acid, There is a method of reacting in the presence of a condensing agent or a transition metal.
  • Examples of the derivative of compound (VII) include halogenoalkyl derivatives. These derivatives can be produced by a method known per se.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium tert butoxide, sodium hydroxide, lithium hexamethyldisilazide and the like.
  • Examples of the acid include acetic acid, sodium cyanoporohydride, sodium triethoxypolohydride and the like.
  • the condensing agent for example, triphenyl phosphine, Jefferies chill ⁇ zone dicarboxylate or diisobutyl ⁇ zone dicarboxylate, N, Kishirukarubojii bromide to N'- dicyclohexyl, 1 Echiru 3 i (3-dimethylaminopropyl ⁇ amino propyl) Karupojiimido, Carbonyl diimidazole, 1H-benzotriazole 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O— (benzotriazole 1-yl) N, N, N, N′—tetramethyluroni Umtetrafluoroborate and the like.
  • transition metal examples include palladium and nickel.
  • the amount of the base or acid to be used is generally 1 to 10 mol, preferably! To 3 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably;
  • the amount of transition metal used is usually 0.0;! To 3 mol, preferably 1 mol per 1 mol of compound (VII). KU (O. 01—0.1 Mono.
  • the amount of compound (VIII) to be used is usually !!-10 monole, preferably ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , and! -3 monole, per 1 mol of compound (VII) or a derivative thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours.
  • Compound (VIII) can be produced by a method known per se.
  • Examples of the method for producing the compound represented by compound ( ⁇ ) from compound (XII) or a derivative thereof and compound (VIII) in step 7 include the same method as in step 3 above.
  • Compound (XII ) Derivatives include halogenoalkyl derivatives and the like. These derivatives can be produced by a method known per se.
  • Compound (V), compound (X), or a derivative thereof is synthesized by, for example, synthesizing a ring B derivative to which Ya is bonded and a ring C derivative to which Z is bonded using the method used in steps 3 and 7.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, formyl, a substituent which may have a substituent.
  • Carbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N dimethylaminomethylene, etc. are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C alkyl carbonyls (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, petityl).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C alkyl carbonyls eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, petityl.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group for the carboxyl group include a substituent that may have a substituent. Kills (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C alkyl carbo
  • Nyl for example, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.
  • nitro group and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • hydroxyl-protecting group examples include a C alkyl (for example, optionally having a substituent).
  • Nole eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.
  • phenylcarbonyl e.g.
  • benzoinole e.g.
  • C aralkyl carbonyl e.g, benzylcarbonyl, etc.
  • pyranyl furan
  • Nyl or silyl is used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C alkyls (eg, methyl, ethyl, n propylene).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C alkyls eg, methyl, ethyl, n propylene.
  • the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto may be used.
  • a method of treating with fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • a solvent generally known during the reaction is used for each reaction of the above-described methods for producing the compounds (I) and ( ⁇ ) or a salt thereof and for each reaction of the raw material compound synthesis.
  • solvents include ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, 1,2 dimethoxyethane, and 1,4 dioxane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, and aromatic carbonization such as benzene and toluene.
  • Aromatic heterocyclic compounds such as hydrogen, pyridine and lutidine, amides such as N, N dimethylformamide and N methylpyrrolidone, halides such as chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, 2-propanol, 2 , Alcohols such as 2-dimethylethanol, hydrocarbon compounds such as hexane, heptane and petroleum ether, carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, Stomach, water and the like ani I can get lost.
  • the solvent used in the reaction may be a single solvent or a mixture of 2 to 6 solvents.
  • the reaction may be carried out in the presence of amines such as triethylamine, N, N-diisopropylamine, pyridine, N-methylmorpholine, and bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate.
  • amines such as triethylamine, N, N-diisopropylamine, pyridine, N-methylmorpholine, and bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate.
  • reaction may be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid.
  • the compounds (I) and ( ⁇ ) or salts thereof obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the thus obtained compounds (I) and ( ⁇ ) of the present invention are obtained in a free form, they can be converted into salts by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.).
  • it when it is obtained as a salt, it can be converted into a free form or other salt by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the resulting compound is a racemate, it can be separated into a d-form and a single-form by conventional optical resolution means.
  • the starting compounds of the compounds (I) and ( ⁇ ) or salts thereof are not particularly limited as long as they do not interfere with the reaction S and the ability to use the same salts as the salts of the compounds (I) and ( ⁇ ).
  • Compound (1), Compound (II), Compound (III) or a prodrug thereof (hereinafter also referred to as the compound of the present invention) has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity) From the viewpoint of cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), as it is, or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier known per se, etc. It can be safely administered as an SCD inhibitor to animals (eg, humans, monkeys, mice, horses, pigs, mice, rats, mice, mice, rabbits, cats, nu, hidge, goats, etc.) it can.
  • animals eg, humans, monkeys, mice, horses, pigs, mice, rats, mice, mice, rabbits, cats, nu, hidge, goats, etc.
  • the compound of the present invention exhibits an SCD inhibitory action (especially an SCD-1 inhibitory action), and thus is useful as an SCD inhibitor.
  • the compound of the present invention has a lipid-inhibiting effect due to SCD inhibitory action (especially SCD-1 inhibitory action).
  • SCD inhibitory action especially SCD-1 inhibitory action.
  • the compounds of the present invention include hyperlipidemia (hypercholesterolemia, high LDL cholesterol cholesterol, low HDL cholesterolemia, hypertriglyceride (TG) blood, etc. ), Diabetes (including type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obesity type diabetes, etc., especially type 2 diabetes), obesity, dyslipidemia, fatty liver, metabolic syndrome, arteriosclerosis-related diseases And fatal myocardial infarction, sudden cardiac death, non-fatal cardiac myocardial infarction, resting angina, exertion angina, angina destabilization, cardiocerebral vascular disorder It is very useful as a preventive or therapeutic agent for hemorrhage, TIA (—cardiovascular disease including transient ischemic attack).
  • TIA cardiacovascular disease including transient ischemic attack
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg. / dl or higher, and the blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) is either 200 mg / dl or higher.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75-g transglucose tolerance test 2-hour value (glucose in venous plasma) The concentration is 200 mg / dl or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl and a 75-g trans glucose tolerance test 2 hour value (intravenous In this state, the plasma glucose concentration is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl.
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • IFG Impaired Fasting Glucose
  • the IFG is a state where the 2 hour value of 75 g trans glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl IFG (Impaired Fasting Glycemia) Call it.
  • the compound of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline-type, glucose-resistant, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycem ia) determined by the above new criteria. Is also used. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the development of diabetes mellitus, such as borderline type, impaired glucose tolerance, IF "(Impaired casting Lrlucose) or ⁇ t G (Impaired Fasting Glycemia).
  • the SCD inhibitor and the medicament containing the compound of the present invention are sometimes collectively referred to as “the SCD inhibitor of the present invention”.
  • the compound of the present invention which is an active ingredient may remain in the bulk, but is usually a pharmaceutical carrier such as an excipient (for example, calcium carbonate, kaolin, Sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous materials, etc.), binders (eg, dextrin, gums, alcoholated starch, gela, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, Croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, partially alpha-ized starch, etc.), lubricant (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate, etc.), coloring agent ( For example, tar pigment, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavin, etc.
  • an excipient for example, calcium carbonate, kaolin, Sodium bicarbonate, lactose, starches, crystalline
  • Flavoring agents for example, sweeteners, fragrances, etc.
  • stabilizers for example, sodium sulfite
  • preservatives for example, norabens, sorbic acid, etc.
  • the compound of the present invention is used in an amount effective for the treatment and prevention of diseases. Contains appropriately.
  • the content of the compound of the present invention in the SCD inhibitor is usually 0.1 to 100% by weight of the whole preparation.
  • the SCD inhibitor of the present invention may contain other pharmaceutical ingredients other than the compound of the present invention as active ingredients. These ingredients are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and are appropriately selected. It can be used at a blending ratio.
  • dosage forms include, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets), films (including orally disintegrating film agents), pills, capsules, and granules. Fine granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, injections, sustained-release injections, inhalants, ointments and the like. These preparations are prepared according to conventional methods (for example, methods described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • the tablet is produced by an appropriate method in which the compound of the present invention is directly mixed with an excipient, a binder, a disintegrant or other suitable additive as it is and mixed. After granulation, add lubricant, etc. and manufacture by compression molding; compound of the present invention as it is or evenly mixed with excipients, binders, disintegrants or other suitable additives
  • the product is directly compression-molded; alternatively, it is manufactured by compressing and molding the granule prepared in advance as it is, or after adding an appropriate additive and mixing uniformly.
  • a coloring agent, a corrigent, etc. can be added to this agent as needed.
  • the agent can be coated with an appropriate coating agent.
  • a method for producing an injection preparation comprises dissolving or suspending a certain amount of the compound of the present invention in water for injection, physiological saline, Ringer's solution or the like in the case of an aqueous solvent, and usually in vegetable oil or the like in the case of a nonaqueous solvent.
  • it can be determined by emulsifying to a certain amount, or by taking a certain amount of the compound of the present invention and sealing it in an injection container.
  • the oral pharmaceutical carrier for example, substances commonly used in the pharmaceutical field such as starch, mannitol, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose sodium and the like are used.
  • the carrier for injection for example, distilled water, physiological saline, glucose solution, infusion solution and the like are used.
  • additives commonly used in preparations can be added as appropriate.
  • the SCD inhibitor of the present invention can also be used as a sustained-release preparation.
  • the sustained-release preparation include an underwater drying method (o / w method, w / o / w method, etc.), a phase separation method, and a spray drying method.
  • microcapsules manufactured by methods similar to these for example, microspheres, microcapsules, microparticles, etc.
  • this micro force capsule or spherical, needle-like, pellet-like, film-like, cream-like pharmaceutical composition It is possible to formulate and administer various products as raw materials in various dosage forms.
  • parenteral agents for example, intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal, organ injections or implants; transmucosal agents for nasal cavity, rectum, uterus, etc.
  • oral agents for example, hard capsules, soft capsules, granules, powders, suspensions, etc.
  • microcapsules are used as dispersants (for example, surfactants such as Tween 80 and HCO-60; polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate and sodium hyaluronate; Protamine sulfate, polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), local anesthetics (eg, xylocaine hydrochloride) , Chlorobutanol, etc.) as an aqueous suspension, vegetable oil (eg, sesame oil, corn oil, etc.) or a mixture of this with phospholipids (eg, lecithin), or medium chain fatty acid triglycerides (eg, Disperse with Miglyol 812, etc.) to give a sustained-release
  • dispersants for example, surfactants such as
  • the average particle size thereof is about 0.1 to about 3 OO ⁇ m, preferably about 1 to about 150 to 111, more preferably about 2 To about 100 ⁇ m.
  • the dosage of the SCD inhibitor of the present invention varies depending on the administration route, symptoms, patient age or body weight, etc., for example, hyperlipidemia, diabetes, obesity, dyslipidemia, fatty liver, When administered orally to adult patients as a preventive / therapeutic agent for metabolic syndrome, arteriosclerosis-related disease, cardiovascular disease, etc., the compound of the present invention is 0.;! To 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day. It is desirable to administer the day in 1 to several times.
  • the route of administration can be oral or parenteral, or it can be shifted.
  • the dosage of the sustained-release preparation as an example of the SCD inhibitor of the present invention is determined by the administration route, symptom In addition to the patient's age or body weight, etc., it varies depending on the duration of release, etc., but is not particularly limited as long as the effective concentration of the active ingredient is maintained in the body, and the number of administrations is 1 It can be selected as appropriate depending on the situation, such as once a day to 3 days or once a week to 3 months.
  • the SCD inhibitor of the present invention can be used in combination with other drug treatments, hormone replacement therapy, and surgical techniques. Therefore, the present invention also provides a concomitant drug comprising a combination of an SCD inhibitor and other drugs or various treatment methods.
  • Examples of a drug that can be used in combination with an SCD inhibitor in the concomitant drug of the present invention include, for example, a drug having a blood lipid improving action other than an SCD inhibitor, or arteriosclerosis And drugs that show prophylactic / therapeutic effects on various diseases that promote ischemic heart disease, such as V and some of them.
  • Drugs other than SCD inhibitors that have an effect of improving blood lipids include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds, squalene synthetase inhibitors, AC AT (Acyl-CoA: cholesterol acyltransferase) ) Inhibitors, cholesterol absorption inhibitors ezetimibe, and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitor examples include pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, or a salt thereof (eg, sodium salt).
  • fibrate compounds include bezafibrate, betarobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fienofibrate, gemfib mouth gill, nicofibrate, pilifibrate, ronifibrate , Simfibrato, theofibrate and the like.
  • Examples of the squalene synthetase inhibitor include compounds described in WO97 / 10224, for example, N— [[(3R, 5S) —l— (3 acetyloxy 2, 2 dimethylpropyl) 7 chloro 5— (2, 3 dimethoxyphenol) 1 2 oxo 1, 2, 3, 5 tetrahydro 4, 1 benzoxazepine-3-yl] acetyl] piperidine-4 acetic acid and the like.
  • Examples of the ACAT inhibitor include abashimibe, eflucimate, and pactimibe.
  • examples of drugs having an action to improve blood lipids include anion exchange resins (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol, etc.), Examples include, but are not limited to, fish oil preparations (eg, icosapentate ethyl, docosahexaethyl ethyl, omachol or mixtures thereof), plant sterols (eg, soysterol, gamma oryzanol, etc.).
  • hormone replacement therapy examples include thyroid hormone and estrogen replacement therapy.
  • Surgical techniques include, but are not limited to, LDL pheresis, percutaneous coronary angioplasty, percutaneous coronary revascularization, and inter-pension procedures such as stent placement.
  • Antihypertensive Diabetes, Antiobesity, Antithrombotic, Anti-inflammatory, Anti-yumati, Antibacterial, Antifungal, Antiviral, Antiallergic, Antivascular
  • Antivascular it is not limited to them.
  • Examples of antidiabetic agents include PPAR modulators, insulin secretagogues, biguanides, insulin preparations, ⁇ -darcosidase inhibitors, / 33 agonists, and the like.
  • PPAR modulators include PPAR y agonists in addition to PPAR y agonists such as glitazones and daritasal drugs.
  • PPAR y agonists such as glitazones and daritasal drugs.
  • insulin secretion promoters include sulfonylurea agents.
  • sulfonylurea agent examples include, for example, tonolebutamide, chronolepronamide, tolazamide, acetohexamide, glycloviramide and its ammonium salt, daribenclamide, daliclazide, 1-butyl-3-methanilylurea, canolebutamide, gliborenolide, Examples include kidon, darisoxepide, glybutiazole, dalibuzole, dalihexamide, grimidine, glipinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride and the like.
  • Insulin secretion promoters include, for example, N — [[4 (1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl] D phenenolealanine [nateglinide], (2S) -2 benzenore 1 3-(cis 1 hexahydro 2 — Isoindolinylcarboninole) Calcium propionate dihydrate [mitiglinide], repaglinide, GLP (Glucagon-like peptide) — 1, GLP— 1 (7 — 36) —amide, V8— GLP— 1 CLY— 307 dishes ), Ethasendin-4 (AC— 2993), 0 ?? — 1 ⁇ inhibitor “13 ??
  • biguanides include phenformin, metformin, buformin, and the like.
  • insulin preparations include animal insulin extracted from sushi and pork spleen; semi-synthetic human insulin enzymatically synthesized from insulin extracted from buttery spleen; Examples include human insulin synthesized by genetic engineering.
  • insulin 0.45 force, et al., Insulin zinc containing 0.9 (w / w)% of zinc; zinc chloride, protamine sulfate and protamine insulin zinc, which also produces insulinka, etc. are also used.
  • insulin may be a fragment or derivative thereof (eg, INS-1 etc.).
  • Insulin includes various types such as a super fast-acting type, a fast-acting type, a two-phase type, an intermediate type, and a continuous type, and these can be appropriately selected depending on the patient's condition.
  • a-darcosidase inhibitor examples include carbose, voglibose, miglitol, emidatetate and the like.
  • ⁇ 3 agonist examples include SR-5861 1-A, SB-226552, AZ40140 and the like.
  • examples of antidiabetic agents include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955, T-1095 and the like.
  • anti-obesity agents examples include lipase inhibitors, and melanin aggregation hormone receptor antagonists and cannabinoid receptor antagonists as appetite suppressants.
  • lipase inhibitor examples include orlistat ATL-962.
  • Appetite suppressants include, for example, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, biamine, rimonabant and the like.
  • antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists, renin inhibitors, diuretics and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include, for example, captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lizinopril, imidapril, benazepril, celonapril, cilazapril, enalabrilate, fuocinobulyl, mobilepril, quinopril, quinapril, quinapril , Trandolapril, manidipine and the like.
  • Examples of calcium antagonists include difedipine, amlodipine, efonidipine, and dicardipine.
  • renin inhibitor examples include aliskiren.
  • potassium channel opener examples include lebuchromacarim, L 27152, AL 0 671, NIP-121 and the like.
  • Angiotensin II antagonists include, for example, oral sultan, candesartan cilexetinole, valsartan, ilbesartan, (5 methinore 2 oxo1, 3 dioxolene 4 inore) methyl 4- (1-hydroxy-1- 1-methylethyl) 2-propyl 1- [2 ′-(1 H tetrazole-5-inole) biphenyl 4-ylmethyl] imidazole 5-force noroxylate (CS-866), E4177 and the like.
  • diuretic examples include xanthine derivative preparations, thiazide preparations, anti-aldosterone preparations, carbonic anhydrase inhibitors, chlorobenzenesulfonamide preparations, etc.
  • xanthine derivative preparations include sodium salicylate theopromine, salicylic acid, and the like.
  • thiazide preparations include, for example, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethia Examples include benfurtide, polythiazide, and methyclothiazide.
  • Examples of the anti-aldosterone preparation include spironolatatone and triamterene.
  • Examples of the carbonic anhydrase inhibitor include acetazolamide.
  • chlorobenzenesulfonamide-based preparations examples include chlorthalidone, mefluside, indapamide and the like.
  • examples of the diuretic include azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
  • antithrombotic agent examples include heparin, sulfarin, antithrombin agent, thrombolytic agent, platelet aggregation inhibitor and the like.
  • henoline examples include sodium heparin, heparin calcium, dalteparin sodium and the like.
  • Examples of ⁇ rufaline include ⁇ rufaline potassium.
  • antithrombin drug examples include argatroban.
  • thrombolytic drug examples include urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, and pamiteplase.
  • Examples of the platelet aggregation inhibitor include ticlovidin hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpodalelate hydrochloride, and the like.
  • anti-inflammatory drugs include non-sterolide anti-inflammatory drugs that are cycloxygenase (COX) inhibitors (for example, salicylic acid drugs such as various aspirins, anthrenyls such as mefenamic acid, flufenamic acid, etc.) Drugs, indoleacetic acid drugs such as indomethacin, sulindac, and acemetacin, phenylacetic acid drugs such as diclofenac and fenbufen, propion drugs such as ibuprofen, cateprofen, loxoprofen, naproxen, and thiaprofen, piroxicam, tenoxicam, and anne Oxicam drugs such as piroxicam, pyrazolone drugs such as ketophenylbutazone), anti-site force-in drugs (eg, anti-TNF- ⁇ antibody, anti-IL-6 antibody, etc. anti-site power-in antibodies, site power-in) Antisense oligonucle
  • COX
  • Antirheumatic drugs include, for example, gold preparations such as gold sodium thiomalate and auranofin, penicillamine drugs such as bucillamine and penicillamine, oral benzalit drugs such as oral benzalitni sodium, talitat, Salazosulfaviridine, methotrexate, mizolipin, cyclosporine, azathioprine, cyclophosphamide, prednisolone fanesylate Etc.
  • gold preparations such as gold sodium thiomalate and auranofin
  • penicillamine drugs such as bucillamine and penicillamine
  • oral benzalit drugs such as oral benzalitni sodium, talitat, Salazosulfaviridine, methotrexate, mizolipin, cyclosporine, azathioprine, cyclophosphamide, prednisolone fanesylate Etc.
  • Antibacterial agents include, for example, penicillin antibiotics (eg, sacillin, passesthin, chalcillin, bacacil, bixillin, pentrex, etc.), cefme antibiotics (eg, queflex, kefral, cefson, tomylon, Cefspan, pansporine, etc.), macrolide antibiotics (eg, erythrocin, clarith, claricid, norelitz, josamycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, minomycin, vibramycin, hydramycin, redamycin, etc.), phosphomycin antibiotics Substances (eg, fosmicin, eucosin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, kanamycin, etc.), new quinolone antibacterial agents (eg, clabit, taribid, baccidal, toxosacin, ozettas, etc.).
  • penicillin antibiotics eg, sacillin, passesthin
  • antifungal agents examples include polyene antifungal agents (eg, tricomycin, amphotericin B, nystatin, etc.), imidazole antifungal agents (eg, econazole, miconazole, clotrimazole, etc.), and triazole antifungal agents.
  • polyene antifungal agents eg, tricomycin, amphotericin B, nystatin, etc.
  • imidazole antifungal agents eg, econazole, miconazole, clotrimazole, etc.
  • triazole antifungal agents examples include fluconazole, itraconazole, fluconazole, etc.), arylamine antifungal agents (eg, butenafine, terbinafine hydrochloride, etc.)
  • Flucytosine (5-FC) antifungal agents eg, flucytosine, etc.
  • antiviral drugs examples include nucleic acid synthesis-inhibiting antiviral drugs (eg, acyclovir, gancyclovir, vidarabine, foscarnet, zidovudine, lamivudine, didanosine, etc.), intracellular entry-inhibiting antiviral drugs ( (Example: amantadine, zanamivir, oseltamivir, etc.), antiviral agents with enhanced defense against host infection (eg, interferon, isoprinosine, etc.).
  • nucleic acid synthesis-inhibiting antiviral drugs eg, acyclovir, gancyclovir, vidarabine, foscarnet, zidovudine, lamivudine, didanosine, etc.
  • intracellular entry-inhibiting antiviral drugs examples include amantadine, zanamivir, oseltamivir, etc.
  • antiviral agents with enhanced defense against host infection eg, interferon
  • antiallergic agents examples include antihistamine antiallergic agents (eg, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, epinastin hydrochloride, terfenadine, etc.), non-antihistamine antiallergic agents (eg, ozadarel hydrochloride, cromoglycic acid). Sodium, tranilast, rebilinast, amlexanox, etc.).
  • antihistamine antiallergic agents eg, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, epinastin hydrochloride, terfenadine, etc.
  • non-antihistamine antiallergic agents eg, ozadarel hydrochloride, cromoglycic acid.
  • Sodium, tranilast, rebilinast, amlexanox, etc. examples include sodium, tranilast, rebilinast
  • antivascular disorder drug examples include cilostazol, abciximab and the like.
  • the administration mode of the SCD inhibitor and the concomitant drug used in the present invention is not particularly limited, and the SCD inhibitor and the concomitant drug may be combined at the time of administration.
  • administration forms include: (l) administration of a single preparation (Le, loose combination) obtained by simultaneously formulating an SCD inhibitor and a concomitant drug; (2) SCD inhibitor And concomitant drugs are formulated separately Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the SCD inhibitor and the concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) SCD inhibitor and concomitant drug separately formulated, obtained separately by two different administration routes, (5) SCD inhibitor and concomitant drug formulated separately 2 Examples include administration of time differences in different administration routes of various preparations (for example, administration in the order of SCD inhibitor ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order).
  • the combined use of an SCD inhibitor and a concomitant drug means a combination in any of the above administration forms of both drugs.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the SCD inhibitor and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the type of concomitant drug, the subject of administration, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the SCD inhibitor is used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the HM G-CoA reductase inhibitor. Good.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • CDC1 Heavy black mouth form
  • s Singlet
  • d Doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • dd double doublet
  • dt double triplet
  • m multiplet
  • br wide
  • J coupling constant
  • Solvent Liquid A; 0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution, Liquid B; 0.04% acetonitryl trifluoroacetic acid solution
  • Injection volume 2; flow rate: 0.5 mL / min; detection method: UV 220 nm
  • Solvent A solution; 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution, B solution; 0.1% acetonitryl trifluoroacetate solution
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (20% ethyl acetate / hexane to 30% ethyl acetate / hexane) to obtain a white solid (13.5 g, 99%).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the precipitate formed by adding ethyl acetate / hexane was collected by filtration, and ethyl acetate / hexane was collected.
  • the product was recrystallized to give the desired product (3.34 g, 74%) as a white solid.
  • the target compound (49%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 2-cyanphenol.
  • the target compound (65%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 2-methylphenol.
  • the target compound (67%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 2- (trifluoromethoxy) phenol.
  • the target compound (68%) was obtained in the same manner as in Example 3 using 2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) phenol.

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Description

明 細 書
芳香族ァミン誘導体およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、ステアロイル CoAデサチユラーゼ（Stearoy卜 CoA desaturase；以下、 SC Dと略す場合がある）阻害作用を有する新規な化合物に関する。さらに本発明は SC D阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる高 脂血症、糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬 化関連疾患および心血管疾患等の予防または治療剤に関する。
背景技術
[0002] 小胞体に局在する酵素のひとつである SCDは一価不飽和脂肪酸合成の律速酵素 であり、飽和脂肪酸の Δ 9の位置に二重結合を導入する。 SCDはパルミチン酸およ びステアリン酸に対する選択性を有し、これらをパルミトレイン酸およびォレイン酸へ と変換する（J Biol Chem. 1976 Aug 25;251(16):5095- 103； Prog Lipid Res. 1995;34(2 ): 139-50)。この酵素反応の産物はリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステルお よびワックスエステル等の種々の脂肪中に最も豊富に含有されている（Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Oct;53(4):279- 86 ; J Lipid Res. 2002 Dec;43(12):2 146-54)。また、一価不飽和脂肪酸は脂肪の構成因子のみならず、細胞内情報伝達 、細胞分化およびアポトーシス等のメディエーターとしても重要な働きを担って!/、る ( Dev Neurosci. 1992;14(1):61- 8 ; FEBS Lett. 1999 Jul 2;454(1- 2):42- 6 ; J Lipid Res. 1999 S印; 40(9): 1549-58 ; Diabetes. 1999 Oct;48(10):2007-14； Immunology. 2002 De c;107(4):435-43 ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 18;100(6):3077- 82)。この一 価不飽和脂肪酸の多彩な機能から、 SCD活性の変動は糖尿病、肥満症、脂質代謝 異常、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化関連疾患および心血管疾患に関 与する様々な代謝経路に影響を及ぼす可能性が考えられる。
SCD遺伝子は、ラットで 2種類（SCD1 , SCD2) (GenBank ACCESSION No.: 醒— 139192； GenBank ACCESSION No.: NM— 031841)、マウスで 4種類（SCD1 , 2, 3, および 4) (GenBank ACCESSION No.: NM— 009127 ; GenBank ACCESSION No.: NM .009128 ; GenBank ACCESSION No.: NM.024450 ; GenBank ACCESSION No.: NM_ 183216)がクローユングされている。 SCDlは種々の組織に発現しており、食事性お よびインスリン、コレステロールおよび多価不飽和脂肪酸を含むホルモン性因子によ る制御を受ける点が特徴である（Curr Opin Lipidol. 2003 Jun;14(3):255_61)。ヒトに おいては 2種類（SCDlおよび SCD5)の遺伝子がクローニングされており（GenBank ACCESSION No.: NM.005063； GenBank ACCESSION No.: NM— 001037582)、 SCD 1のアミノ酸配列のマウスとの相同性は 85%と高い（Biochem J. 1999 May 15;340 (Pt l):255-64 ; Gene. 2003 Apr 24;309(1): 11-21)。脂肪肝を呈するヒトおよび動物にお いて SCD活性は増加する力 SCD1欠失は高脂肪食誘導および遺伝性脂肪肝の 両方を改善することが判明している（Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 20;99(17): 11482-6 ;j Biol Chem. 2000 Sep 29;275(39):30132_8)。 SCDl欠損マウスでは食餌 性肥満に対して抵抗性を示し、エネルギー消費亢進、内臓脂肪の減少、インスリンシ グナルの増強が確認されている（Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 20;99(17): 114 82-6 ; J Lipid Res. 2004 S印; 45(9): 1674-82 ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Se 16; 100(19): 11110-5)。 SCDl/レプチン二重欠損マウスは、対照レプチン欠損マウスに 比較して有意に非肥満性であり、エネルギー消費量の顕著な増大を示し、肝臓のトリ グリセリド貯蔵および VLDL産生の有意な減少を示すことから、 SCD1の発現抑制が レプチンによる代謝作用の重要な構成要素であると考えられている（Science. 2002 J ul 12;297(5579):240-3) o加えて、 SCDlは脂肪細胞の分化に関与し、摂食および脂 肪分解への関与も示唆されている。 SCD1と同じ脂肪酸合成カスケイドに関与するァ セチノレ CoAカノレボキシラーゼ 2 (acety卜 CoA carboxylase 2)、グリセローノレ 3 リン 酸アシノレトランスフェラーゼ（glycero卜 3- phosphate acyltransferase)および脂肪酸合 成酵素 (fatty acid synthase)等の阻害が脂質代謝異常改善および肥満に対する抵 抗性を引き起こすことから（Science. 2001 Mar 30;291(5513):2558- 9； Science. 2000 J un 30;288(5475):2299-300； Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Jul 9;99(14):9498_502 ; Nat Genet. 2000 May;25(l):6_7)、 SCDlの関与するカスケイドの制御は疾患治療の ターゲットとして適当であると考えられる。昨今注目されているメタボリックシンドローム は、内臓脂肪蓄積やインスリン抵抗性等の共通した発症基盤を背景に脂質代謝異 常、血圧の高値、糖代謝異常等が一個人に重複して存在する症候群であり、心血管 疾患ならびに 2型糖尿病の発症リスクが高い病態である（JAMA. 2001;285:2486-97 ; Circulation 2004; 109:433-8 ; Diabet. Med. 1998; 15:539-53 ;日本内科学会雑誌 2005 ;94: 188-203)。現在のガイドラインでは、メタボリックシンドロームの治療の基本は生 活習慣の改善と考えられているが、スタチン系薬剤およびフイブラート系薬剤投与に よる心血管イベント発症抑止が報告されていることから（Am J Transplant. 2005 Dec;5 (12):2929-36 ; Lancet. 2005 Nov 26;366(9500): 1849-61)、メタボリックシンドロームの 複数の危険因子をターゲットとした SCD阻害作用を有する新規薬剤が治療効率や 医療経済的な観点からも必要であると考えられる。
[0003] SCD介在疾病の治療薬として、特許文献;!〜 11には以下の式で示される化合物ま たはそれに類似の構造化合物が開示されている。
[0004] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0005] 〔式中、各記号の定義は上記文献中に記載される通りである〕
しかし、当該文献には、本願発明の SCD阻害剤として使用する化合物は開示され ていない。
[0006] また、特許文献 12には、 SCD1阻害剤を投与することによる薬物療法に付随する 体重増の副作用を治療する方法が開示されている。
しかし当該文献には、本願発明の SCD阻害剤として使用する化合物は開示されて いない。
[0007] さらに、特許文献 13〜； 15にもモルホリンカルボキサミド誘導体、ピロリジンカルボキ サミド誘導体、ピぺリジンカルボキサミド誘導体力 特許文献 16〜； 17には、フランカ ルポキサミド誘導体、 1ーメチルビラゾール誘導体が開示されている力 S、当該文献に はこの化合物が SCD阻害剤であることは開示されて!/、なレ、。
[0008] また、 4 [ (3 ブロモフエノキシ）メチル]—N— [3, 5 ジメチルー 1 （フエノキシ メチル） 1H—ピラゾールー 4 ィル]ベンズアミドおよびその類似化合物が CASレ ジストリーデータベースに登録されているが、いずれの化合物についても用途に関す る報告はなぐ特に SCD阻害活性を有することは報告されていない。
[0009] 特許文献 1： WO2006/086447号ノ ンフレット
特許文献 2： WO2006/034446号ノ ンフレット
特許文献 3： WO2006/034441号ノ ンフレット
特許文献 4 :WO2006/034338号ノ ンフレット
特許文献 5： WO2006/034312号ノ ンフレット
特許文献 6： WO2006/034279号ノ ンフレット
特許文献 7 :WO2005/011657号ノ ンフレット
特許文献 8 :WO2005/011656号ノ ンフレット
特許文献 9 :WO2005/011655号ノ ンフレット
特許文献 10 :WO2005/011654号ノ ンフレット
特許文献 l l :WO2005/011653号ノ ンフレット
特許文献 12： WO2006/086445号ノ ンフレット
特許文献 13： WO2006/014580号ノ ンフレット
特許文献 14 :WO2001/007409号ノ ンフレット
特許文献 15： WO2001/000207号ノ ンフレット
特許文献 16： WO2005/002552号ノ ンフレット
特許文献 17 : US6414008号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] SCDは脂質恒常性および体重調節の重要な制御因子であり、高脂血症、糖尿病 、肥満症、脂質代謝異常、脂肪肝、メタボリックシンドローム、動脈硬化関連疾患およ び心血管疾患治療薬の有望なターゲットであると考えられ、特異的な SCD阻害剤の 開発が望まれている。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、下記の一般式〔I〕で示さ れる化合物が優れた SCD阻害作用を有し、血中トリグリセリド低下作用等を示すこと を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
[0012] [1]式〔I〕
[0013] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0014] 〔式中、
環 Aは、置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは、置換されていてもよい環を示し、
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、
Xは、主鎖の原子数 1乃至 5のスぺーサーを示す。〕
で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる、 SCD阻 害剤。
[2]環 Aが、置換されて!/、てもよ V、芳香族環状炭化水素または置換されて!/、てもよ!/、 5乃至 6員単環式芳香族複素環である、上記 [1]記載の剤。
[3]環 Bが、置換されて!/、てもよ V、芳香族環状炭化水素または置換されて!/、てもよ!/、 5乃至 6員含窒素複素環である、上記 [1]記載の剤。
[4]環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、上記 [1]記載の剤。
[5]Xが、式—（CH ) — Y— (CH ) -
2 m 2 n
〔ただし、 m、 nは、 0ないし 4の整数（ただし、 mと nの和は 4を超えない）、 Yは、結合 手（ただし、 Yが結合手の場合、 mは 0ではない）、—0— S— S (0)—、 —S ( O) -N CR1) - (ただし、 R1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ま
2
たは、置換されていてもよい複素環基を示す）〕
である、上記 [1]記載の剤。
[6]Xが、 -CH O である、上記 [1]記載の剤。
2
[7]Rが、水素原子である、上記 [1]記載の剤。
[8]高脂血症の予防'治療剤である、上記 [1]記載の剤。
[9]さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、上記 [8]記載の剤。
[ 10]糖尿病または肥満の予防 ·治療剤である、上記 [ 1 ]記載の剤。
[11]上記 [1]記載の剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ る高脂血症または肥満の予防 ·治療方法。
[12]上記 [1]記載の剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ る糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[ 13]高脂血症の予防'治療剤を製造するための、上記 [ 1 ]記載の剤の使用。
[14]糖尿病または肥満の予防 ·治療剤を製造するための、上記 [1]記載の剤の使 。
[15]式〔II〕
[0015] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0016] 〔式中、
環 A'は、さらに置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環 B'は、置換されていてもよい環を示し、
R2は、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい複素環基を 示し、
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、
Y1は、 C (R3) (R4)— X1—
(R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置 換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよ いァシル基またはハロゲン原子を示し、 X1は主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサーを 示す）
を示す。
ただし、環 B'はフラン環ではなぐ R2はメチル基ではなぐ環 B'または環 Cのどちらか 一方は、複素環である。〕
で表される化合物またその塩。
[ 16]環 A'がピラゾール環である、上記 [ 15]記載の化合物。
[17]環 B，が、ベンゼン、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジンまたはピリジンである、上 記 [15]記載の化合物。
[18]R2が、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァラ
1 -6 7- 12 ルキル基、置換されていてもよい C ァリール基、または置換されていてもよい 5乃
6 - 10
至 6員の含窒素複素環基である、上記 [15]記載の化合物。
[19]環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、上記 [15]記載の化合物。
[20]Rが、水素原子である、上記 [15]記載の化合物。
[2 Y1が、 -CH O -CH CH または一 CH CH O である、上記 [15]
2 2 2 2 2
記載の化合物。
[22] 3_[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピロリジン- 1-カルボキサミド；
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-ヒドロキシェチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド；
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド；
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2-フルォ口- 5- (トリフルォロ メチノレ)フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド；
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド；
またはその塩。
[23]上記 [15]記載の化合物のプロドラッグ。
[24]上記 [15]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[25] SCD阻害剤である、上記 [24]記載の医薬。
[26]高脂血症の予防'治療剤である、上記 [24]記載の医薬。
[27]さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、上記 [26]記載の医薬
[28]糖尿病または肥満の予防'治療剤である、上記 [24]記載の医薬。
[29]上記 [15]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物における高脂血症の予防 ·治療方法。
[30]上記 [15]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[31 ]高脂血症の予防'治療剤を製造するための、上記 [ 15]記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。
[32]糖尿病または肥満の予防'治療剤を製造するための、上記 [15]記載の化合物 またはそのプロドラッグの使用。
[33]式〔III〕
[0018] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0019] 〔式中、
環 A，，は 置換されてレ、てもよ V、芳香族複素環を示し、
[0020] [化 5]
Figure imgf000011_0001
[0021]
[0022]
Figure imgf000011_0002
[0023] から選ばれる環であって、各々置換されていてもよぐ
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、
Y2は、 C (R3) (R4)— X2—
(R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置 換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよ
Vヽァシル基またはハロゲン原子を示し、
X2は主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサーを示す。 )
を示す。
ただし、
環 A，，は、 1位に置換基を有するピラゾールー 4 ィル、
[0024] [化 7]
Figure imgf000011_0003
[0025] ではなぐ
X2は NH ではない。〕
で表される化合物またその塩。
[34]環 A' 'が、置換されていてもよい 5乃至 6員の含窒素芳香族複素環である、上 記 [33]記載の化合物。 [35]環 B' 'が無置換である、上記 [33]記載の化合物。
[36]環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、上記 [33]記載の化合物。
[37]Rが、水素原子である、上記 [33]記載の化合物。
[38]Y2が、 -CH Ο 、 -CH CH 一、または CH CH Ο である、上記 [33]
2 2 2 2 2
記載の化合物。
[39] Ν-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-カルボキサミド；
Ν-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }モルホ リン- 4-カルボキサミド；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-(6-ェチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキサミド；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[5- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド；
またはその塩。
[40]上記 [33]記載の化合物のプロドラッグ。
[41 ]上記 [33]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[42] SCD阻害剤である、上記 [41]記載の医薬。
[43]高脂血症の予防 ·治療剤である、上記 [41]記載の医薬。
[44]さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、上記 [43]記載の医薬
〇
[45]糖尿病または肥満の予防 ·治療剤である、上記 [41 ]記載の医薬。
[46]上記 [33]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物における高脂血症の予防 ·治療方法。
[47]上記 [33]記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[48]高脂血症の予防'治療剤を製造するための、上記 [33]記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。
[49]糖尿病または肥満の予防'治療剤を製造するための、上記 [33]記載の化合物 またはそのプロドラッグの使用。
[0027] 本明細書において、式〔I〕で表される化合物、式〔II〕で表される化合物または式〔II I〕で表される化合物をそれぞれ化合物（I)、化合物（II)または化合物（III)と略する 場合がある。また、他の化合物も同様に略する。
発明の効果
[0028] 化合物（1)、化合物（II)および化合物（III)は、 SCD阻害作用（特に SCD— 1阻害 作用）を示し、さらに当該化合物は、脂肪酸の不飽和化阻害作用、インスリンシグナ ル増強作用、エネルギー消費亢進に基づく体重増加抑制および内臓脂肪減少作用 、血漿中および肝臓中トリグリセリド低下作用、コレステロールエステルおよびリポ蛋 1=1合成 P旦 および ATP—binding cassette transporter Al (ABCA丄ノを介したコレスァ ロール搬出改善作用を示すと考えられ、高脂血症（高コレステロール血症、高 LDLコ レステロール血症、低 HDLコレステロール血症および高トリグリセリド（TG)血症等を含 む、特に、高トリグリセリド血症）、糖尿病（1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥 満型糖尿病等を含む、特に、 2型糖尿病）、肥満症、脂質代謝異常、脂肪肝、メタボリ ックシンドローム、動脈硬化関連疾患および致死性心筋梗塞、突然心臓死、非致死 性心筋梗塞、安静狭心症 ·労作狭心症、狭心症の不安定化、心脳血管障害 (脳血栓 、脳塞栓、脳出血、クモ膜下出血、 TIA (—過性脳虚血発作； Transient ischemic atta ck)を含む心血管疾患）等の予防または治療剤として非常に有用である。
[0029] (発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙 げられる。
本明細書中で用いられる「置換されて!/、てもよ!/、芳香環基」の「芳香環基」としては 、例えば芳香族環状炭化水素、芳香族複素環 (例、単環式芳香族複素環、縮合芳 香族複素環)等が挙げられる。
「芳香族環状炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエ ナントレン、ァセナフチレン等の C 芳香族環状炭化水素 (好ましくは C 芳香族環
6-14 6-12 状炭化水素)等が挙げられる。
[0030] 「芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、ィ ソォキサゾール、チアゾーノレ、イソチアゾール、イミダゾーノレ、ピラゾール、 1 ,2,3 ォ キサジァゾーノレ、 1 ,2,4 才キサジァゾーノレ、 1 ,3,4—才キサジァゾーノレ、フラザン、 1 ，2,3 チアジアゾーノレ、 1 ,2,4 チアジアゾーノレ、 1 ,3,4—チアジアゾーノレ、 1 ,2,3— トリァゾール、 1 ,2,4 トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ ラジン、トリァジン等の 5な!/、し 6員の単環式芳香族複素環；
例えば、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ピラゾロチォフェン、ベンゾ〔b〕チォフェン、 ベンゾ〔c〕チォフェン、インドーノレ、イソインドール、 1H—インダゾーノレ、ベンゾイミダ ゾーノレ、 ベンゾォキサゾーノレ、 1 ,2—べンゾイソォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 1 , 2—ベンゾイソチアゾール、 1H—ベンゾトリァゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン 、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾー ノレ、 a カルボリン、 β カルボリン、 γ カルボリン、アタリジン、フエノキサジン、フ エノチアジン、フエナジン、フエノキサチイン、チアントレン、フエナントリジン、フエナン トロリン、インドリジン、ピロ口ピリジン、ピロ口〔1 ,2— b〕ピリダジン、ピラゾ口〔1 , 5— &〕ピ リジン、イミダゾ〔1 ,2— a〕ピリジン、イミダゾ〔1 , 5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1 ,2— b〕ピリダ ジン、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリミジン、 1 ,2,4 トリァゾロ〔4,3— a〕ピリジン、 1 ,2,4 トリア ゾロ〔4, 3— b〕ピリダジン、チェノビラジン等の 8ないし 16員（好ましくは、 8ないし 12員 )の縮合芳香族複素環 (好ましくは、前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環 1〜 2個（好ましくは、 1個）がベンゼン環 1〜2個（好ましくは、 1個）と縮合した複素環、ま たは前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環 2〜3 個（好ましくは、 2個）が縮合した複素環)等が挙げられる。
[0031] 式〔I〕において、環 Aで示される「置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」 としては、芳香族環状炭化水素、芳香族複素環が好ましい。
該芳香族環状炭化水素としては、 C ァレーンが好ましく、 C ァレーンがさら
6- 14 6- 10
に好ましぐベンゼンが特に好ましい。
該芳香族複素環としては、 5乃至 6員単環式芳香族複素環 (例えば、チォフェン、フ ラン、才キサゾーノレ、イソ才キサゾーノレ、チアゾール、イソチアゾーノレ、チアジアゾー ノレ、イミダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール等の炭素原子以外に窒素 原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 4個含む 5員環、ピリ ジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン等の炭素原子以外に窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 4個含む 6員環）が好ましい。 具体的には、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリァゾール、チアゾール、ィ ソチアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、チォフェン、イソォキサゾールが好ましい さらに環 Aで示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」における「芳香環」としては、 上記芳香族環状炭化水素 (好ましくは、 C ァレーン基)と上記 5乃至 6員芳香族複
6- 10
素環が縮合した環 (例べンゾチアゾール)も好ましレ、。
環 Aは結合可能な位置において、式〔I〕の NR基の窒素原子と結合できる。
[0032] 式〔I〕、〔II〕および〔III〕にお!/、て、環 Cで示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」に おける「芳香環」としては、 5乃至 6員芳香環が好ましい。具体的には、ベンゼン、ビラ ゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール等が挙げられる。さらに、上記 5乃至 6員の 芳香環に複素環が縮合した環も好ましぐ具体的にはべンゾイミダゾール、インダゾ ール、イミダゾピリジン、ベンゾォキサゾール、ベンゾォキサジンが挙げられる。
環 Cで示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」における「芳香環」として特に好まし くは、 6員の芳香環であり、具体的には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジンである。
式〔I〕、〔II〕および〔III〕における環 Cは、それぞれ、 X基、 Y1基および Y2基と、その 結合可能な位置で結合できる。
[0033] 「置換されていてもよい芳香環」における「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
1 -6
ブチノレ、 sec ブチノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(3) C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3-6
シクロへキシノレ）、
(4) C アルキニル基（例えば、ェチュル、 1 プロビュル、プロパルギノレ）、 (5) C アルケニル基（例えば、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテ
2-6
二ル）、
(6) C ァラルキル基（例えば、ベンジル、 a メチルベンジル、フエネチル）、
7-12
(7) C ァリール基（例えば、フエニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
6— 10
(8) C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
1-6
キシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）、
(9) C ァリールォキシ基（例えば、フエノキシ）、
6— 10
(10)ホルミル基または C アルキル カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオ二
1-6
ノレ、ブチリ/レ、イソブチリノレ）、
(11) C ァリール カルボニル基（例えば、ベンゾィル、ナフトイル）、
6— 10
(12)ホルミルォキシ基または C アルキル カルボニルォキシ基（例えば、ァセチ
1-6
ルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリ/レオキシ、イソブチリルォキシ）、
(13) C ァリール カルボニルォキシ基（例えば、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォ
6— 10
キシ）、
(14)カルボキシル基、
(15) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二
1-6
ノレ、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト キシカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、
(16) C ァラルキルォキシ カルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル）、
7- 12
(17)力ルバモイル基、
(18)モノ一、ジ一またはトリ一ハロゲノ一 C アルキル基（例えば、クロロメチル、ジク
1-6
ロロメチノレ、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル）、
(19)ォキソ基、
(20)アミジノ基、
(21)イミノ基、
(22)アミノ基、
(23)モノ一 C アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ
1-6
、イソプロピルァミノ、ブチルァミノ）、 (24)ジ— C アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピル
1 -6
ァミノ、ジイソプロピルァミノ、ジブチルァミノ、 N ェチルー N メチルァミノ）、
(25)置換基を有していてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子に加えて窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよい 3〜8員 の含窒素複素環基
(例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよい C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 6
、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
1 -6
イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）、アミノ基、モノー C アルキルアミノ基
1 -6
(例えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソプロピルァミノ、ブチルァミノ
)、ジー C アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァ
1 -6
ミノ、ジイソプロピルァミノ、ジブチルァミノ、 N ェチルー N メチルァミノ）、カルボキ シル基、 C アルキル カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、
1 -6
イソブチリル）、 C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、ェトキ
1 -6
シカルボニル、プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキシカルボ二 ノレ、イソブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル）、力ルバモイル基、モノー C アルキル一力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、 6
プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチノレ 力ルバモイル、 sec ブチル、ペンチルカルバモイル、へキシルカルバモイル）、ジー C アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモ
1 -6
ィル、ジプロピル力ルバモイル）、 C ァリール一力ルバモイル基（例えば、フエ二ノレ
6— 10
力ルバモイル、ナフチルカルバモイル）、 C ァリール基（例えば、フエニル、ナフチ
6— 10
ル）、 C ァリールォキシ基（例えば、フエノキシ）、ハロゲン化されていてもよい C
6— 10 1 -6 アルキル—カルボニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ブチリ ルァミノ、イソブチリルァミノ）、およびォキソ基等から選ばれる 1〜5個の置換基を有し ていてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよい 3〜8員の含窒素複素環基 ；例えば、アジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピリジノレ、ピロリニノレ、ピロリル、 イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ォキサジァゾリル、イソォキサ ゾリノレ、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、 N—メチ ノレピぺラジュノレ、 N—ェチノレピペラジニノレ）、
(26) C アルキレンジォキシ基（例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ）、
1 - 3
(27)水酸基、
(28)ニトロ基、
(29)シァノ基、
(30)メルカプト基、
(31)スルホ基、
(32)スルフィノ基、
(33)ホスホノ基、
(34)スルファモイル基、
(35)モノー C アルキルスルファモイル基（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—
1 -6
(36)ジ— C アルキルスルファモイル基（例えば、 N, N—ジメチルスルファモイル、
1 -6 ルスルファモイル; )、
(37) C アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプ
1 -6
ロピルチオ、ブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ）、
(38) C ァリールチオ基（例えば、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）、
6— 10
(39) C アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル
1 -6
、プロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ）、
(40) C ァリールスルフィニル基（例えば、フエニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
6— 10
二ル）、
(41) C アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プ
1 -6
口ピノレスノレホニノレ、プ、チノレスノレホニノレ)、 (42) C ァリールスルホニル基（例えば、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニル
6— 10
)
(本明細書中、上記置換基をまとめて置換基群 ωと!、う）等が用いられる。
[0034] 当該「置換されて V、てもよ V、芳香環」の「芳香環」は、前記の置換基を、該芳香環の 置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以 上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、 置換可能な位置で;!〜 3個の置換基群（a)の置換基で置換されて V、てもよ!/、。
[0035] 環 Αで表される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」の「芳香環」の置換基としては、
(1) (a)3〜8員の含窒素複素環基 (好ましくは、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル等）、
(b)ハロゲン原子、
(c)水酸基、および
(d) C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3- 6
シクロへキシル、好ましくはシクロプロピル基）
力、ら選択される 1乃至 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例えば
1 -6
、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ーブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) C ァラルキル基（例えば、ベンジル、 α —メチルベンジル、フエネチル）で置換
7- 12
されていてもよい水酸基、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α —メチルベンジル、フエネチノレ）、
(4) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基（例えば、フエ
6— 10
ニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
(5)ハロゲン原子、
(6)力ルバモイル基、
(7) 3〜8員の含窒素複素環基 (例えば、ピリジル）、
(8) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基（例えば
(9)C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ シ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ）
等が好ましい。
環 Aで表される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」としては、好ましくは、
置換されていてもよい芳香族環状炭化水素 (好ましくは、ベンゼン）、または置換され ていてもよい 5乃至 6員単環式芳香族複素環 (好ましくは、ピラゾール、ピリジン、ピリミ ジン、ピラジン、トリァゾール、チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジ ン、チォフェン、イソォキサゾール）であり、より好ましくは、
(1) (a)3〜8員の含窒素複素環基 (好ましくは、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル等）、
(b)ハロゲン原子、
(c)水酸基、および
(d) C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3- 6
シクロへキシル、好ましくはシクロプロピル基）
力、ら選択される 1乃至 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例えば
1 -6
、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ーブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) C ァラルキル基（例えば、ベンジル、 α —メチルベンジル、フエネチル）で置換
7- 12
されていてもよい水酸基、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α —メチルベンジル、フエネチノレ）、
(4) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基（例えば、フエ
6— 10
ニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
(5)ハロゲン原子、
(6)力ルバモイル基、
(7) 3〜8員の含窒素複素環基 (例えば、ピリジル）、および
(8) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基（例えば から選ばれる 1乃至 3個の置換基で各々置換されていてもよい、芳香族環状炭化水 素（好ましくは、ベンゼン)または 5乃至 6員単環式芳香族複素環 (好ましくは、ピラゾ ール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリァゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリ ダジン、チォフェン、イソォキサゾール）である。
[0037] 環 Cで表される「置換されて V、てもよ V、芳香環」の「芳香環」の置換基としては、
(1) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基（例えば、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチ ノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) 1乃至 3個の C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チノレ、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）で置換されて いてもよい 3〜8員の含窒素複素環基（例えば、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ォキサ ジァゾリル）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メト
1 -6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ert ブトキシ）、
(4) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
1 -6
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、
(5)ォキソ基、
(6)ハロゲン原子、
(7)シァノ基、
等が好ましい。
[0038] 環 Cで表される「置換されて!/、てもよ!/、芳香環」としては、好ましくは、置換されて!/、 てもよい 6員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり、より好ましく は、
(1) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基（例えば、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチ ノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) 1乃至 3個の C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チノレ、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）で置換されて いてもよい 3〜8員の含窒素複素環基（例えば、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ォキサ ジァゾリル）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メト
1 -6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ert ブトキシ）、
(4) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
1 -6
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、
(5)ォキソ基、
(6)ハロゲン原子、および
(7)シァノ基、
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい 6員の芳香環 (好ましくは、 ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）である。
[0039] 式〔I〕にお!/、て環 Bで示される本明細書中で用いられる「置換されて!/、てもよ!/、環」 の「環」としては、例えば芳香族環状炭化水素、芳香族複素環、非芳香族環状炭化 水素、非芳香族複素環、これらの縮合環等が挙げられる。「芳香族環状炭化水素」お よび「芳香族複素環」としては、上記環 Aまたは環 Cで示される「置換されていてもよ V、芳香環」として例示されたものが挙げられる。
[0040] 「非芳香族環状炭化水素」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していても よい、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられ、具体的に は、 C シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへ
3— 10
キサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、 C シクロア
3— 10 ノレケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロへ プテン、シクロオタテン、シクロノネン、シクロデセン）、 C シクロアルカジエン（例、
4 10 ロォクタジェン、シクロノナジェン、シクロデカジエン）、これらの環とベンゼン環とが縮 合した縮合環 (例、インデン、テトラヒドロナフタレン (例、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロナフ タレン）、フルオレン等）等が挙げられる。 [0041] 「非芳香族複素環」としては、例えば、 3乃至 8員（好ましくは 5または 6員）の飽和あ るいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられ、具体的には、ォキ シラン、ァゼチジン、ォキセタン、チェタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピ ペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、モノレホリン、チ才モノレホリン、ピぺラジン、ァゼパ ン、ォキセパン、チェパン、ォキサゼパン、チアゼパン、ァゾカン、ォキソカン、チォカ ン、ォキサゾカン、チアゾカン、ジォキシン等が挙げられる。
[0042] 環 Bで示される「置換されて!/、てもよ!/、環」における「環」としては、芳香族環状炭化 水素、芳香族複素環、非芳香族複素環が好ましい。
該芳香族環状炭化水素としては、 C ァレーンが好ましく、 C ァレーンがさら
6- 14 6- 10
に好ましぐベンゼンが特に好ましい。
該芳香族複素環としては、ピリジン、ピラゾロチォフェン、フラン、ピラゾール、チオフ ェン、ベンゾフラン、インドール等が好ましい。
該非芳香族複素環としてはピペラジン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等が好ま しい。
該芳香族複素環および非芳香族複素環としては、特に、ピリジン、ピラゾール、モ ルホリン、ピぺリジン、ピロリジン等の少なくとも 1個以上の窒素原子を含む 5乃至 6員 の複素環が好ましい。
本明細書では、分子中に少なくとも 1個以上の窒素原子を含む 5乃至 6員の複素環 を、 5乃至 6員含窒素複素環と称する。
[0043] 「置換されて!/、てもよ!/、環」における「置換基」としては、上記置換基群（a)に例示さ れたものが挙げられる。
[0044] 当該「置換されていてもよい環」の「環」は、前記の置換基を、該環の置換可能な位 置に;!〜 5個、好ましくは 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は、各 置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの置換基は、置換基群（a)で 置換されていてもよい。
環 Βで示される「置換されて!/、てもよ!/、環」の置換基としては、
(1)C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec—ブチ/レ、 tert—ブチ/レ、ペンチ/レ、へキシノレ）、 (2)C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）
等が好ましい。
[0045] 環 Bで示される「置換されていてもよい環」は、好ましくは、置換されていてもよい芳 香族環状炭化水素（好ましくは、ベンゼン）、または置換されていてもよい 5乃至 6員 含窒素複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾール、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジン） であり、より好ましくは、
(1) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシノレ）、および
(2) C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい、芳香族環状炭化水素（好 ましくは、ベンゼン）または 5乃至 6員含窒素複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾーノレ 、 モノレホリン、ピぺリジン、ピロリジン）である。
[0046] 式〔I〕、式〔II〕または式〔III〕にお!/、て Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素 基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基 および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数 1〜； 16個のものが好ましい。具体的 には、例えば、ァノレキノレ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基および ァリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば、 C アルキル基等が好ましぐ例えば、メチル、ェチル、
1 -6
プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチノレ 、へキシル等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば、 C アルケニル基等が好ましぐ例えば、ビュル、 1
2 -6
プロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュル等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、 c アルキニル基等が好ましぐ例えば、ェチュル、
2-6
プロパルギル、 1 プロピニル等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、 c シクロアルキル基等が好ましぐ例えば、シク
3-6
口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが汎用される。 「ァリール基」は、例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ二リル、 2— アンスリル等の C ァリール基等が好ましぐ C ァリール基がより好ましぐ例え
6- 14 6 - 10
ば、フエニル基等が汎用される。
[0047] Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」における「炭化水素基」としては、 C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル）、 C シクロアルキル
1 -6 3-6
基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル）が好ましい。
[0048] 「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」における「置換基」としては、上記置換基群（a) に例示されたものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭 化水素基の置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよぐ置換基 数が 2個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。さらにこれらの 置換基は置換基群（a)で置換されて V、てもよ!/、。
[0049] 式〔I〕、式〔II〕および式〔III〕にお!/、て、 Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環 基」における「複素環基」としては、「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が 挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5〜7員の 単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複 素環基としては、例えば、これら 5〜7員の単環式芳香族複素環基と、 1乃至 2個の窒 素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベンゼン環等が 1 乃至 2個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、 2 フリル、 3 フリル）、チェニル（例、 2 チェニル、 3 チェニル）、ピリ ジル（例、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 ピリミジニル 、 4 ピリミジニノレ、 5—ピリミジニノレ、 6—ピリミジニノレ）、ピリダジニノレ 列、 3—ピリダジ ニル、 4 ピリダジニル）、ピラジュル（例、 2 ピラジュル）、ピロリル（例、 1 ピロリル 、 2 ピロリノレ、 3 ピロリノレ）、イミダゾ'リノレ 列、 1 イミダゾ'リノレ、 2 イミダゾ'リノレ、 4 イミダゾリル、 5—イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1 ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4ーピ ラゾリル）、チアゾリル（例、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、イソチア ゾリル（例、 4 イソチアゾリル）、ォキサゾリル（例、 2 ォキサゾリル、 4 ォキサゾリ ノレ、 5—ォキサゾリル）、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリル（例、 1 , 2, 4—ォキサジ ァゾールー 5—ィル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）、チアジアゾリノレ（例、 1 , 3, 4—チアジアゾーノレ 2—ィノレ）、トリアゾリノレ（ί列、 1 , 2, 4—トリァゾーノレ 1ーィ ノレ、 1 , 2, 4 卜リアヽノ'一ノレ 3 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リアヽノ'一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 3 卜 リアゾールー 2 ィル、 1 , 2, 3 トリァゾールー 4 ィル）、テトラゾリル（例、テトラゾ 一ノレ 1ーィノレ、テトラゾール一 5 ィル）、トリアジニル（例、 1 , 2, 4 トリァゾール一 1 ィル、 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル)等の単環式芳香族複素環基； キノリル（例、 2 キノリノレ、 3 キノリル、 4ーキノリノレ、 6 キノリル）、イソキノリル（例、 3 イソキノリル）、キナゾリル（例、 2 キナゾリル、 4 キナゾリル）、キノキサリル（例、 2 キノキサリル、 6 キノキサリル）、ベンゾフリル（例、 2 べンゾフリル、 3 べンゾ フリル）、ベンゾチェニル（例、 2 べンゾチェニル、 3 べンゾチェニル）、ベンゾォキ サゾリル（例、 2 べンゾォキサゾリル）、ベンゾイソォキサゾリル（例、 7 べンゾイソォ キサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2—べンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、 ベンゾイミダゾーノレ 1ーィノレ、ベンゾイミダゾーノレ 2—ィノレ、ベンゾイミダゾーノレ 5 ィル）、ベンゾトリアゾリノレ（例、 1H— 1 , 2, 3 ベンゾトリアゾール 5 ィル）、ィ ンドリル（例、インドールー 1 ィル、インドールー 2 ィル、インドールー 3 ィル、ィ ンドールー5—ィル）、インダゾリル（例、 1H—インダゾールー 3—ィル）、ピロロビラジ ニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン一 2 ィル、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン —6 ィル）、イミダゾピリジニル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン 2 ィル、 1H —イミダゾ [4, 5— c]ピリジン一 2 ィル、 2H イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 3 ィル )、イミダゾピラジュル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピラジン一 2 ィル）、ビラゾロピリ ジニル（例、 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジンー3 ィル）、ビラゾロチェニル（例、 2H —ビラゾロ [3, 4— b]チォフェン一 2 ィル）、ビラゾロトリアジニル（例、ピラゾ口 [5, 1 -c] [l , 2, 4]トリアジンー 3 ィル)等の縮合芳香族複素環基;等が挙げられる。 該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5〜7員 の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非 芳香族複素環基としては、例えば、これら 5〜7員の単環式非芳香族複素環基と、 1 乃至 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベン ゼン環等が 1乃至 2個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、 1 ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例 、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、 1ーピペラ ジニル）、へキサメチレンイミニル（例、へキサメチレンイミンー 1 ィル）、ォキサゾリジ ニル（例、ォキサゾリジン 3—ィル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン 3—ィル）、 イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン一 3—ィル）、ジォキソリル（例、 1 , 3—ジォキソー ルー 4 ィル）、ジォキソラニル（例、 1 , 3—ジォキソランー4 ィル）、ジヒドロォキサ ジァゾリノレ（例、 4, 5 ジヒドロ一 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）、 2 チォキ ソ一 1 , 3—ォキサゾリジン一 5—ィル、テトラヒドロビラニル（例、 4—テトラヒドロビラ二 ル)等の単環式非芳香族複素環基；
Figure imgf000027_0001
3 ジヒドロ一 2Η イソインドール一 2 ィル）、 4, 5, 6
, 7 テトラヒドロ一 1—ベンゾフラニル（例、 4, 5, 6, 7 テトラヒドロ一 1—ベンゾフラ ンー 3—ィノレ）、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1一べンゾ、チェ二ノレ（ί列、 4, 5, 6, 7—テト ラヒドロ一 1—ベンゾチォフェン一 3—ィル）、インダニル（例、インダン一 5—ィル）、ク ロメニル（例、 4Η クロメン一 2 ィル、 2Η クロメン一 3 ィル）、ジヒドロイソキノリニ ル（例、 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 4 ィル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2, 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 4—ィル）、ジヒドロフタラジュル（例、 1 , 4—ジヒドロフタ ラジン一 4—ィル）、ビラゾリジニル（例、ビラゾリジン一 1—ィル）、テトラヒドロキノリニ ノレ (例、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン— 4—ィル)等の縮合非芳香族複素環基;等 が挙げられる。
本明細書では、分子中に少なくとも 1個以上の窒素原子を含む芳香族および非芳 香族複素環基を、まとめて、含窒素複素環基と称する。
「置換されていてもよい複素環」における「置換基」としては、上記置換基群（a)に例 示されたものが挙げられる。 [0052] 当該「置換されて!/、てもよ!/、複素環」の「複素環」は、前記の置換基を、該環の置換 可能な位置に;!〜 5個、好ましくは 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の 場合は、各置換基は同一または異なって!/、てもよレ、。
Rは、好ましくは、水素原子である。
[0053] 式〔I〕において Xは主鎖の原子の数 1乃至 5のスぺーサーを示す。「主鎖の原子の 数 1乃至 5のスぺーサ一」における「主鎖」とは、環 Bと環 Cを結ぶ 2価の直鎖のことで あり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖 」は、炭素原子およびへテロ原子（例えば、〇、 S、 N等）から選ばれる 1乃至 5個の原 子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また。 Sはォキシド化されていてもよい。
[0054] 「主鎖の原子の数 1乃至 5のスぺーサ一」の具体例としては、
(1) - (CH ) 一（flは；!〜 5の整数を示す。）、
2 fl
(2) - (CH ) — Z1— (CH ) - (glおよび g2は同一または異なって 0〜4の整数
2 gl 2 82
を示す。但し、 glと g2との禾ロは 0〜4である。 Z1は NH, O, S, SOまたは SOを示す）
2
(3) (CH ) -Z1 - (CH ) -Z2- (CH ) (hi , h2および h3は同一または
2 hi 2 h2 2 h3
異なって 0〜3の整数を示す。但し、 hi , h2および h3の和は 0〜3である。 Z1および Z 2はそれぞれ NH, O, S, SOまたは SOを示す。但し、 h2力 のとき、 Z1および Z2の
2
少なくとも一つは好ましくは NHを示す。）等の飽和の 2価の基および一部の結合が 不飽和結合に変換された 2価の基等の直鎖部分を構成する原子数が 1乃至 5個であ る 2価の基が挙げられる。
Xで示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基を有してい てもよく、力、かる置換基としては、例えば上記置換基群（a)に例示されたものが挙げら れる。
[0055] Xで示される「主鎖の原子の数 1乃至 5のスぺーサ一」としては、好ましくは下記式で 表されるスぺーサ一が挙げられる。
- (CH ) -Υ- (CH ) -〔ただし、 m、 nは、 0乃至 4の整数（ただし、 mと nの和は
2 m 2 n
4を超えない）、 Yは、結合手（ただし、 Υが結合手の場合、 mは 0ではない）、 O—、 — S—、— S (O)—、— S (O) —、—N R1) (ただし、 R1は、水素原子、置換されて いてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい複素環基を示す）〕
R1で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」および「置換されて!/、てもよ!/ヽ複 素環基」としては、上記 Rで示される「置換されて V、てもよ V、炭化水素基」および「置 換されて!/、てもよ!/、複素環基」として例示されたものが挙げられる。
Xで示される「主鎖の原子の数 1乃至 5のスぺーサ一」としては、 CH O— -CH
2
-CH CH SO -NHCOOCH CH CH O CH— N (C
2 2 2 2 2 2 2 2
H )—が好ましぐな力、でも、 CH O が好ましく用いられる。
3 2
化合物（I)としては、以下が好まし!/、：
(化合物 IA)
式〔I〕において、
環 Aが、
(1) (a)3 8員の含窒素複素環基 (好ましくは、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル等）、
(b)ハロゲン原子、
(c)水酸基、および
(d) C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3- 6
シクロへキシル、好ましくはシクロプロピル基）
力、ら選択される 1乃至 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例えば
1 -6
、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ーブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) C ァラルキル基（例えば、ベンジル、 α メチルベンジル、フエネチル）で置換
7- 12
されていてもよい水酸基、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α メチルベンジル、フエネチノレ）、
(4) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基（例えば、フエ
6— 10
ニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
(5)ハロゲン原子、
(6)力ルバモイル基、
(7) 3 8員の含窒素複素環基 (例えば、ピリジル）、 (8) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ基（例えば
6— 10
、フエノキシ)、および
(9) C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基で各々置換されていてもよい、芳香族環状炭化水 素（好ましくは、ベンゼン)または 5乃至 6員単環式芳香族複素環 (好ましくは、ピラゾ ール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリァゾール、チアゾール、イソチアゾール、チア ジァゾ一ノレ、ピリダジン、チォフェン、イソォキサゾーノレ）であり；
環 Bが、
(1) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシノレ）、および
(2) C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい、芳香族環状炭化水素（好 ましくは、ベンゼン）または 5乃至 6員含窒素複素環（好ましくは、ピリジン、ピラゾーノレ 、 モノレホリン、ピぺリジン、ピロリジン）であり；
環 Cが、
(1) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基（例えば、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチ ノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) 1乃至 3個の C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チノレ、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）で置換されて いてもよい 3〜8員の含窒素複素環基（例えば、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ォキサ ジァゾリル）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メト
1 -6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ert ブトキシ）、
(4) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、
(5)ォキソ基、
(6)ハロゲン原子、および
(7)シァノ基、
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい 6員の芳香環 (好ましくは、 ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり；
Rが、水素原子であり；
Xが、 CH O である；
2
化合物。
[0057] 式〔II〕にお!/、て環 A'で示される「さらに置換されて!/、てもよ!/、ピラゾール環」とは、 環上に R2以外の置換基を 1〜3個有していてもよいピラゾール環を意味する。
当該ピラゾール環が有して!/、てもよ!/、置換基としては、上記置換基群（a)で例示さ れたものが挙げられる。
環 Α，は、ピラゾール環が好ましい。
[0058] 式〔II〕にお!/、て環 B'で示される「置換されて!/、てもよ!/、環」における「環」としては、 上記式〔I〕における環 Βで示される「置換されていてもよい環」における「環」で例示さ れたもののうち、フラン環以外のものが挙げられる。好ましくはベンゼン、ピぺリジン、 モノレホリン、ピロリジン、ピリジンである。
環 B'で示される「置換されて!/、てもよ!/、環」の「環」は、置換可能な位置に 1乃至 3 個の置換基を有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は、各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。このような置換基としては、上記置換基群（a)で例示された ものが挙げられる。
環 B'は、好ましくは、無置換の、ベンゼン、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、また はピリジンである。
式〔II〕において、環 B'または環 Cのどちらか一方は複素環である。
[0059] 式〔II〕にお!/、て R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」としては上記式〔I 〕にお!/、て Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」で例示されたもののうち、 メチル基以外のものが挙げられる。
式〔II〕にお!/、て R2で示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」としては上記〔I〕に お!/、て Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」で例示されたものが挙げられる
[0060] R2は、好ましくは、
(1)置換されていてもよい c アルキル基；
1 - 6
(2)置換されていてもよい C ァラルキル基；
7- 12
(3)置換されていてもよい C ァリール基;または
6- 10
(4)置換されて!/、てもよ!/、5乃至 6員の含窒素複素環基；
であり、さらに好ましくは、
(1) (a)5乃至 6員の含窒素複素環基 (好ましくは、 5乃至 6員の芳香族複素環基 (例え ば、ピロリル、ピリジル））、
(b)ハロゲン原子、
(c)水酸基、および
(d) C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3- 6
シクロへキシル、好ましくはシクロプロピル）
力、ら選択される 1乃至 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例えば
1 -6
、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ーブチル、ペンチル、へキシル、ただしメチル基は、かならず置換基を有する）；
(2) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α —メチルベンジル、フエネチノレ）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基（例えば、フエ
6— 10
ニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
(4) 5乃至 6員の含窒素複素環基 (好ましくは、 5乃至 6員の芳香族複素環基 (例えば、 ピリジル)）である。
[0061] 式〔II〕において Υ1は、下記式で表される。
-C (R3) (R4)—X1— (R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていて もよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ 基、置換されていてもよいァシル基またはハロゲン原子を示し、 X1は主鎖の原子数 1 乃至 4のスぺーサーを示す）
「置換されてレ、てもよ!/、炭化水素基」、「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」としては、 上記式〔I〕にお V、て Rで示された「置換されて V、てもよ V、炭化水素基」、「置換されて いてもよい複素環基」で例示された基と同様のもの力 それぞれ挙げられる。
「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されてい てもよいメルカプト基」は、その任意の置換可能な位置に 1〜2個の置換基を有してい てもよく、 2個の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一であっても異 なっていてもよい。置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換され ていてもよい複素環基」が好ましい。ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「 置換されてレ、てもよ!/、複素環基」としては、上記式〔I〕にお!/、て Rで示された「置換さ れて V、てもよ V、炭化水素基」、「置換されて V、てもよ V、複素環基」で例示された基と同 様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいァシル基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水 素 カルボニル基、置換されていてもよい複素環 カルボニル基、置換されていても ょレ、炭化水素ースルホニル基、置換されて V、てもよ V、複素環 スルホニル基等が挙 げられる。
「置換されてレ、てもよ!/、炭化水素 カルボニル基」の「置換されて!/、てもよ!/、炭化水 素」としては、上記式〔I〕にお!/、て Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」と して例示した基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素—カルボニル基」としては、例えば、それぞれ置換 されていてもよい、 C アルキル カルボニル基、 C アルケニルーカルボニル基、
1 -8 2-8
C アルキニルーカルボニル基、 C シクロアルキル カルボニル基、 C シクロ
2 - 8 3-8 3 -8 アルケニルーカルボニル基、 C シクロアルキル C アルキル カルボニル基、
3- 8 1 -4
c シクロアルケ二ルー c アルキル カルボニル基、 c ァリール カルボニル
3 - 8 1 -4 6- 18
基、 C ァリール C アルキル カルボニル基等が挙げられる。
6- 18 1 -4
ここで、 「C アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ブチノレ、イソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、 ォクチル等が挙げられ、「C アルケニル」としては、例えば、ビュル、
2- 8 1 プロぺニル
、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュル等が挙げられ、「c アルキニル」
2-8
としては、例えば、ェチュル、プロパルギル、 1 プロピニル等が挙げられ、「c シク
3-8 口アルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル等が挙げられ、「c シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル
3- 8
、シクロブテュル、シクロペンテュル、シクロへキセニル等が挙げられ、、「c アルキ
1 -4 ル」としては、上記、「C アルキル」として例示されたもののうち、炭素数が；!〜 4のも
1 - 8
のが挙げられ、「C ァリール」としては、フエニル、
6- 18 1 ナフチル、 2—ナフチル、ビ フエ二リル、 2—アンスリル等が挙げられる。
「置換されてレ、てもよ!/、炭化水素ースルホニル基」の「置換されて!/、てもよ!/、炭化水 素」としては、上記式〔I〕にお!/、て Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」と して例示した基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素—スルホニル基」としては、例えば、それぞれ置換 されていてもよい、 C アルキルースルホニル基、 C アルケニルースルホニル基、
1 -8 2-8
C アルキニルースルホニル基、 c シクロアルキルースルホニル基、 c シクロア
2 -8 3-8 3-8 ノレケニノレ スルホニル基、 C シクロァノレキノレ C ァノレキノレ スルホニル基、 c
3-8 1 -4 3 シクロアルケ二ルー c アルキルースルホニル基、 c ァリールースルホニル基 8 1 -4 6- 18
、 C ァリール
6- 18 —C アルキルースルホニル基等が挙げられる。
1 -4
「c アルキノレ」、 「c アルケニル」、 「c アルキニノレ」、 「c シクロアルキノレ」、
1 -8 2-8 2-8 3-8
「c シクロアルケ二ル」、 「c アルキル」及び「c ァリール」は、上記「置換され
3 -8 1—4 6- 18
ていてもよい炭化水素 カルボニル基」の炭化水素基として例示されたものと同様な ものが挙げられる。
「置換されてレ、てもよ!/、複素環 カルボニル基」、「置換されて!/、てもよ!/、複素環 スルホニル基」の「置換されて!/、てもよ!/、複素環」としては、上記式〔I〕にお!/、て Rで示 される「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいァシル基」は、その任意の置換可能な位置に 1個〜許容さ れる最大個数の置換基を有していてもよぐ 2個以上の置換基で置換されている場合 の置換基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよぐ好ましくは 1乃至 5個、より 好ましくは 1乃至 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、。
「置換されてレ、てもよレ、ァシル基」の「置換基」としては、上記置換基群（a)に例示さ れたものが挙げられる。
[0063]
Figure imgf000035_0001
R4としては、それぞれ水素原子が好ましぐ R4が同時に水素原子となる場 合が特に好ましく用いられる。
式〔II〕において X1は主鎖の原子の数 1乃至 4のスぺーサーを示す。「主鎖の原子 数 1乃至 4のスぺーサ一」における「主鎖」とは、上記「主鎖の原子数 1乃至 5のスぺー サー」における「主鎖」と同義であり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよ うに数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびへテロ原子（例えば、〇、 S、 N 等）から選ばれる 1乃至 4個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また。 S はォキシド化されて!/、てもよ!/、。
X1で示される「主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサ一」としては、上記 Xで示される「主 鎖の原子数 1乃至 5のスぺーサ一」のうち主鎖の原子数が 4までのものが挙げられる。
X1で示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基を有して いてもよく、力、かる置換基としては、上記置換基群（a)に例示されたものが挙げられる
〇
X1で示される「主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサ一」としては、 〇—、 CH ―、
2
- CH Ο が好ましぐな力、でも、 Ο が特に好ましく用いられる。すなわち、 Υ1と
2
しては、 - CH〇一、 - CH CH ―、 - CH CH〇一が好ましぐなかでも、 CH
2 2 2 2 2 2 ο—が特に好ましく用いられる。
[0064] 化合物（II)としては、以下が好まし!/、：
[化合物 (ΠΑ) ]
式〔II〕において、
環 Α，力 ピラゾール環であり；
環 B 'が、ベンゼン、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、またはピリジンであり；
R2が、
(l)(a)5乃至 6員の含窒素複素環基 (好ましくは、 5乃至 6員の芳香族複素環基 (例え ば、ピロリル、ピリジル））、
(b)ハロゲン原子、
(C)水酸基、および
(d)C シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
3- 6
シクロへキシル、好ましくはシクロプロピル）
から選択される 1乃至 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例えば
1 -6
、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ーブチル、ペンチル、へキシル、ただしメチル基は、かならず置換基を有する。 )；
(2) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α メチルベンジル、フエネチノレ）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァリール基（例えば、フエ
6— 10
ニル、ナフチル、好ましくはフエニル基）、
(4) 5乃至 6員の含窒素複素環基 (好ましくは、 5乃至 6員の芳香族複素環基 (例えば、 ピリジル））であり；
環 Cが、
(1) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基（例えば、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチ ノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) 1乃至 3個の C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チノレ、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル）で置換されて いてもよい 3〜8員の含窒素複素環基（例えば、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ォキサ ジァゾリル）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メト
1 -6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ert ブトキシ）、
(4) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
1 -6
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、 (5)ォキソ基、
(6)ハロゲン原子、および
(7)シァノ基、
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい 6員の芳香環 (好ましくは、 ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり；
Rが、水素原子であり；
Y1が、 -CH O—である；
2
化合物。
[化合物 ΠΒ]
3- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピロリジン- 1-カルボキサミド（実施例 21) ；
4- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-ヒドロキシェチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド（実施例 169) ；
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド（実施例 198) ；
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2-フルォ口- 5- (トリフルォロ メチル)フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド（実施例 214) ；
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド（実施例 224) ；
またはその塩。
式〔III〕にお!/、て環 A'，で示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環」の「芳香 族複素環」としては、上記式〔I〕にお!/、て環 Aで示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香 環」の「芳香環」の一例である「芳香族複素環」が挙げられる。
該芳香族複素環としては、好ましくは、 5乃至 6員の芳香族複素環 (例えば、チオフ ェン、ピロ一ノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、イミ ダゾール、ピラゾール、トリァゾール、テトラゾール等の炭素原子以外に窒素原子、酸 素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 4個含む 5員の複素環、ピリジ ン、ピリミジン、チォピラン、才キサジン、チアジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン等 の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜4個含む 6員の複素環）、より好ましくは、 5乃至 6員の含窒素芳香族複素環、具 体的には、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、チアジアゾールが好ましぐピリジン、 チアゾール、チアジアゾーノレがより好ましい。
さらに、上記芳香族環状炭化水素 (例えば、 C ァレーン)と上記 5乃至 6員芳香
6- 10
族複素環が縮合した環も好ましい。あるいは、同一または異なった 2つの 5乃至 6員 芳香族複素環が縮合した環 (例えば、チェノビラジン)も好ましレ、。
式〔III〕にお!/、て環 A' 'で示される「置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環」の「芳香 族複素環」は、置換可能な位置に 1乃至 5個（好ましくは、 1乃至 3個）の置換基を有し ていてもよく、置換基数が 2個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていても よい。このような「置換基」としては、上記置換基群（a)に例示されたものが挙げられる 。当該置換基は、好ましくは、
(1) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec—ブチ/レ、 tert—ブチ/レ、ペンチ/レ、へキシノレ） ；
(2) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、ァラルキル基（例えば、ベンジ ル、 α —メチルベンジル、フエネチル等の C ァラルキル基）
7- 12
等である。
環 A' 'で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」は、好ましくは、置換され ていてもよい 5乃至 6員の含窒素芳香族複素環 (好ましくは、ピラゾール、ピリジン、チ ァゾール、チアジアゾール、より好ましくは、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール） であり、より好ましくは、
(1) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ） ；および
(2) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α —メチルベンジル、フエネチル）
から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい、 5乃至 6員の含窒素芳香 族複素環 (好ましくは、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール、より好まし くは、ピリジン、チアゾーノレ、チアジアゾーノレ）である。 [0066] ただし、環 A' 'で示される「置換されていてもよい芳香族複素環」は、 1位に置換基 を有するピラゾールー 4 ィル、
[0067] [化 8]
Figure imgf000039_0001
[0068] でない。
[0069] 式〔III〕において
[化 9]
Figure imgf000039_0002
[0070] は、
[0071] [化 10]
Figure imgf000039_0003
[0072] 力、ら選ばれる環であって、各々置換されて!/、てもよ!/、。環 B' 'の「置換基」としては、 上記置換基群（a)に例示されたものが挙げられる。
環 B' 'は、その任意の置換可能な位置に 1個〜許容される最大個数の置換基を有 していてもよく、 2個以上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一 であっても異なっていてもよぐ好ましくは 1乃至 5個、より好ましくは 1乃至 3個の置換 基を有してレ、てもよ!/、。さらにこれらの置換基は置換基群（a)で置換されて!/、てもよ!/ヽ 環 B' 'は、好ましくは、無置換である。
[0073] 式〔III〕にお!/、て Y2は、下記式で表される。
-C (R3) (R4)—X2— (R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていて もよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ 基、置換されていてもよいァシル基またはハロゲン原子を示し、 X2は主鎖の原子数 1 乃至 4のスぺーサーを示す）
式 Y2における R3 R4における「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されてい てもよい複素環基」「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいアミノ基」 、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいァシル基」としては、 それぞれ、上記式 Y1における R3 R4における「置換されていてもよい炭化水素基」、「 置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていて もよぃァミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいァシル 基」に例示された基と同様の基が挙げられる。
[0074] 式 Y2において、
Figure imgf000040_0001
R4としては、それぞれ水素原子が好ましぐ R3 R4が同時に水 素原子となる場合が特に好ましく用いられる。
式〔III〕において X2は主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサーを示す。「主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサ一」における「主鎖」とは、上記「主鎖の原子数 1乃至 5のスぺーサ 一」における「主鎖」と同義であり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよう に数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびへテロ原子（例えば、〇、 S N等） 力、ら選ばれる 1乃至 4個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また。 Sは ォキシド化されて!/、てもよ!/、。
X2で示される「主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサ一」としては、上記 Xで示される「主 鎖の原子数 1乃至 5のスぺーサ一」のうち主鎖の原子数力 までのものが挙げられ、さ らにー NH ではない。
X2で示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基を有してい てもよぐかかる置換基としては、上記置換基群（a)に例示されたものが挙げられる。
X2で示される「主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサ一」としては、 O CH ―
2
- CH O が好ましぐな力、でも、 O が好ましく用いられる。すなわち、 Y2として
2
は、 CH〇一、 - CH CH - CH CH〇一が好ましぐなかでも、 CH〇一
2 2 2 2 2 2 が好ましく用いられる。
[0075] 化合物（III)としては、以下が好まし!/、： [化合物 (ΠΙΑ) ]
式〔III〕において、
環 Α，，が、
(1) C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
1 -6
チノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ） ；および
(2) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ァラルキル基（例えば、ベ
7- 12
ンジル、 α —メチルベンジル、フエネチル）
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい、 5乃至 6員の含窒素芳香 族複素環 (好ましくは、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール、より好まし くは、ピリジン、チアゾール、チアジアゾーノレ）であり；
[0076] [化 11]
Figure imgf000041_0001
[0077] は、
[0078] [化 12]
Figure imgf000041_0002
[0079] から選ばれる環であり；
環 Cが、
(1) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基（例えば、メチ
1 -6
ノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチ ノレ、ペンチノレ、へキシノレ）、
(2) 1乃至 3個の C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ
1 -6
チノレ、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル）で置換されて いてもよい 3〜8員の含窒素複素環基（例えば、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ォキサ ジァゾリル）、
(3) 1乃至 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基（例えば、メト
1 -6
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t ert ブトキシ）、
(4) C アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
1 -6
、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、
(5)ォキソ基、
(6)ハロゲン原子、および
(7)シァノ基、
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい 6員の芳香環 (好ましくは、 ベンゼン、ピリジン、ピリミジン）であり；
Rが、水素原子であり；
Y2が、 -CH O である；
2
化合物。
[化合物 ΙΠΒ]
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ルポキサミド（実施例 59) ；
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }モルホ リン- 4-カルボキサミド（実施例 64) ；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド（実施例 78) ；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-ェチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキサミド（実施例 202) ；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド（実施例 212) ；
またはその塩。
化合物（I)、化合物（II)および化合物（III)は、塩として用いることもできる。
これら化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩乃至生理学的に許容され る酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば、無機酸 (例えば、塩酸、リン酸 、臭化水素酸、硫酸等）あるいは有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル 酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸等）等が挙げられる。さらに、これら化合物がカルボン酸 等の酸性基を有している場合、例えば、無機塩基 (例えば、ナトリウム、カリウム、カル シゥム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニア等 )あるいは有機塩基（例えば、トリェチルァミン等のトリ— C アルキルアミン等）と塩
1 - 3
を形成していてもよい。
化合物（I)は、プロドラッグとして用いることもできる。
化合物（I)の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による 反応により化合物 (I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解 等を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合 物（I)に変化する化合物等を!/、う。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァ ミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（I)のァミノ基 がエイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、 （5 メチルー 2 ォ キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）、 化合物（I)の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例え ば、化合物（I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル 化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された 化合物等）、あるいは、化合物（I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化 合物（例えば、化合物（I)のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル 化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシ メチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル 化、 （5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シ クロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等 が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I)から製造するこ と力 Sできる。
また化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。また、化合物（I)は水和物であってもよい。
化合物（II)および化合物（III)も化合物（I)と同様にプロドラッグとして用いることも できる。
[0082] 化合物（I)、化合物（II)又は化合物（III)が、光学異性体、立体異性体、位置異性 体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も 化合物（I)、化合物（Π)又は化合物（III)に包含される。例えば、化合物（I)に光学異 性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物 (I)に包含さ れる。化合物（II)および化合物（III)も同様にその異性体および混合物もそれぞれ 化合物（II)および化合物（III)に包含される。これらの異性体は、 自体公知の合成手 法、分離手法 (濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれ を単品として得ること力 Sでさる。
化合物（I)、化合物（II)又は化合物（III)は、結晶であってもよぐ結晶形が単一で あっても結晶形混合物であっても化合物 (I)、化合物 (II)又は化合物 (III)に包含さ れる。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造するこ と力 Sできる。
化合物（I)、化合物（II)又は化合物（III)は、溶媒和物（例えば、水和物等）であつ ても、無溶媒和物であってもよぐいずれも化合物（1)、化合物（II)又は化合物（III) に包含される。
同位元素 (例、3 H, 14C , 35S , 1251等)等で標識された化合物も、化合物 (I)、化合物 (II)又は化合物（III)に包含される。
[0083] 以下に、化合物 (I)の製造法を説明する。
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のない限り前記と同意義を 示す。
[0084] なお、以下の合成法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩と しては、化合物（1)、（II)および (III)に用いられる塩として例示したものが用いられる 原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手で きる力、、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造すること ができる。
また、各工程で得られた化合物は、粗生成物として (例えば、反応液のまま）、次の 反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離してもよいし、さらに 再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により精製してもよい。
[0085] 化合物（I)を製造する方法として、例えば、式 IVで表される化合物〔化合物（IV)〕を 出発物質とする製造法 Aまたは製造法 B等が挙げられる。
また、式 Γで表される化合物〔化合物（Γ )〕を製造する方法として、例えば、化合物 (IV)またはその誘導体、式 IXで表される化合物〔化合物（IX)〕ある!/、は式 Xで表さ れる化合物〔化合物 (X)〕またはその誘導体を出発物質とする、製造法 C、製造法 D または製造法 E等が挙げられる。
[0086] 製造法 A
[0087] [化 13] 工程 1
Figure imgf000045_0001
[0088] 製造法 B
[0089] [化 14]
Figure imgf000046_0001
VIII
[0090] 製造法 C [0091] [化 15]
Figure imgf000046_0002
VIII
[0094] 製造法 E [0095] [化 17]
Figure imgf000047_0001
[0096] 〔各式中、 Lは脱離基（例えば、ハロゲン、イミダゾール基、ヒドロキシピロリジン 2, 5—ジオン、置換されていてもよいフエノキシ基、またはアルコキシ基）を示し; Yaは、 ハロゲン、水酸基、ァノレデヒド基、アミノ基、カルボキシル基、スノレフイド基、アルキル スルホニルォキシ基、ァリールスルホニルォキシ基、ボロニル基、スタニル基、ォレフ イン、アルキン等で置換されていてもよい、炭素原子が 1乃至 5のアルキル基を示し； Zは、ハロゲン、水酸基、ァノレデヒド基、アミノ基、カルボキシル基、スノレフイド基、アル キルスルホニルォキシ基、ァリールスルホニルォキシ基、ボロニル基、スタニル基、ォ レフイン、アルキン等で置換されていてもよい、炭素原子が 1乃至 4の置換されていて もよいアルキル基を示す。それ以外の記号は前記と同義である。〕
ここで、フエノキシ基が有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記置換基群 (a)で例示したものが挙げられる。
[0097] 工程 1における、化合物（IV)またはその誘導体および化合物 ( より、化合物（I) を製造する方法としては、例えば、（a)化合物（IV)および化合物 (V)を共存させた状 態で、一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；（b)化合物 (V)のカルボン 酸を一般的に知られる活性化法で活性化させて、化合物 (IV)と反応させる方法;あ るいは (c)化合物（IV)の誘導体を化合物 (V)と反応させる方法等が挙げられる。
[0098] (a)法
脱水縮合剤としては、例えば、 N, N'—ジシクロ八キシルカルポジイミド、 1—ェチ ルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、カルボニルジイミダゾール、 N, N， 一ジスクシンィミジルカルボネート、 1H—べンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリ ス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 O （ベンゾトリァゾーノレ — 1—ィル） N, N, N， ， N， 一テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート等が挙 げられる。
化合物 (V)の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ましく は、；!〜 3モルである。
脱水縮合剤の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ましく は、；!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 0〜； 100°Cである。
反応時間は、通常、 1〜48時間である。
[0099] (b)法
カルボン酸の一般的に知られる活性化法としては、例えば、（bl)クロロギ酸エステ ルゃピバロイルクロリド等で酸無水物にする方法；（b2)塩化ォキサリルまたは塩化チ ォニル等で酸クロリドにする方法、あるいは（b3) 1—ヒドロキシルベンゾトリアゾールを 脱水縮合剤等でエステルにする方法等が挙げられる。
上記方法は当該分野で周知であり、各反応条件等は、当業者によって適宜設定さ れ得る。
化合物 (V)の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ましく は、；!〜 3モルである。
反応温度は、通常、 0〜； 100°Cである。
反応時間は、通常、 0. 5〜24時間である。
[0100] (c)法
化合物（IV)の誘導体と化合物 (V)とを反応させる方法としては、例えば、化合物（I V)の誘導体を化合物 (V)と共存させて加熱する方法がある。
化合物（IV)の誘導体としては、ァミン誘導体等が挙げられる。これらの誘導体は自 体公知の方法で製造できる。
化合物 (V)の使用量は、化合物（IV)の誘導体 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル 、好ましくは、；!〜 5モルである。
反応温度は、通常、 0〜200°Cである。
反応時間は、通常、 1〜48時間である。 なお、化合物（IV)は、自体公知の方法により製造できる。
また、化合物 (V)は、後述の方法または自体公知の方法により製造できる。
[0101] 工程 2における、化合物（IV)またはその誘導体および化合物 (VI)より、化合物 (VI I)を製造する方法もまた、上記（a)、（b)および (c)法と同様の条件で行われ得る。 なお、化合物 (VI)は、自体公知の方法により製造できる。
[0102] 工程 5における、化合物（IX)またはその誘導体および化合物 (X)より、化合物（Γ ) を製造する方法としては、例えば、化合物（IX)を化合物 (X)と共存させて加熱する 方法が挙げられる。
ここで、化合物（IX)の誘導体としては、力ルバマート誘導体等が挙げられる。これら の誘導体は自体公知の方法で製造できる。
化合物 (X)の使用量は、化合物（IX)またはその誘導体 1モルに対して、通常、 1〜 10モノレ、好ましくは、；!〜 5モノレである。
反応温度は、通常、 0〜200°Cである。
反応時間は、通常、 1〜48時間である。
なお、化合物 (X)は、後述の方法または自体公知の方法により製造できる。
[0103] 工程 6おける、化合物（IX)またはその誘導体および化合物 (XI)より、化合物 (XII) を製造する方法としては、例えば、化合物（IX)を化合物 (XI)と共存させて加熱する 方法が挙げられる。
本方法は、上記工程 5と同様の条件で行われ得る。
なお、化合物 (XI)は、自体公知の方法により製造できる。
[0104] 工程 9おける、化合物 (XIII)またはその誘導体および化合物（IV)より、化合物（Γ ) を製造する方法としては、例えば、化合物 (XIII)を化合物（IV)と共存させて加熱す る方法が挙げられる。
本方法は、上記工程 5と同様の条件で行われ得る。
[0105] 工程 4における、化合物（IV)のァミンをカルボニル化する方法としては、一般的に 知られるカルボ二ル化剤を用いて行うことができる。
カルボニル化剤としては、例えば、トリホスゲン類縁体（例、ジフエニルカルボナート )、カルボニルジイミダゾール/ヨウ化メチル、クロロギ酸トリクロロェチル、クロロギ酸 フエニル誘導体 (例、フエユルクロリドカルボナート）等が挙げられる。
カルボニル化剤の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ま しくは、；!〜 5モルである。
反応温度は、通常、 0〜200°Cである。
反応時間は、通常、 1〜48時間である。
[0106] 工程 8における、化合物（X)のァミンをカルボニル化する方法としては、一般的に知 られるカルボ二ル化剤を用いて、工程 4と同様の条件で行われ得る。
[0107] 工程 3における、化合物 (VII)またはその誘導体および化合物 (VIII)より、化合物（ I)を製造する方法としては、例えば、化合物 (VII)と化合物 (VIII)とを、塩基、酸、縮 合剤または遷移金属の存在下で反応させる方法がある。
化合物 (VII)の誘導体としては、ハロゲノアルキル誘導体等が挙げられる。これらの 誘導体は自体公知の方法で製造できる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム tert ブトキシド、水酸化ナトリウ ム、リチウムへキサメチルジシラジド等が挙げられる。
酸性としては、例えば、酢酸、ナトリウムシァノポロハイドライド、ナトリウムトリエトキシ ポロハイドライド等が挙げられる。
縮合剤としては、例えば、トリフエニルホスフィン、ジェチルァゾジカルボキシレート あるいはジイソブチルァゾジカルボキシレート、 N, N'—ジシクロへキシルカルボジィ ミド、 1ーェチルー 3一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、カルボニルジイミ ダゾール、 1H—ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥ ムへキサフルォロホスフェート、 O— (ベンゾトリアゾール 1—ィル） N, N, N，， N '—テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート等が挙げられる。
遷移金属としては、例えば、パラジウムあるいはニッケル等が挙げられる。 塩基または酸の使用量は、化合物 (VII) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ま しくは、；!〜 3モルである。
縮合剤の使用量は、化合物 (VII) 1モルに対して、通常、 1〜； 10モル、好ましくは、 ；!〜 3モノレである。
遷移金属の使用量は、化合物 (VII) 1モルに対して、通常、 0. 0；!〜 3モル、好まし く (ま、 0. 01—0. 1モノレである。
化合物 (VIII)の使用量は、化合物 (VII)またはその誘導体 1モルに対して、通常、 ；!〜 10モノレ、好ましく ίま、；!〜 3モノレである。
反応温度は、通常、 0〜200°Cである。
反応時間は、通常、 1〜48時間である。
なお、化合物 (VIII)は、自体公知の方法により製造できる。
[0108] 工程 7における、化合物 (XII)またはその誘導体および化合物 (VIII)より、化合物（ Γ )で表される化合物を製造する方法としては、上記工程 3と同様の方法が挙げられ 化合物 (XII)の誘導体としては、ハロゲノアルキル誘導体等が挙げられる。これらの 誘導体は自体公知の方法で製造できる。
[0109] 化合物 (V)あるいは化合物 (X)またはその誘導体は、例えば、 Yaが結合した環 B 誘導体と Zが結合した環 C誘導体とを、工程 3および 7に用いた手法を用いて合成す ること力 Sでさる。
[0110] また、前記した化合物 (I)および (Γ )の製造法ならびに原料化合物合成の各反応 において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場 合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたも のであってもよぐ反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を 得ること力 Sでさる。
ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、 C ァ
1 -6 ノレキルカルボニル（例えば、ァセチル、ェチルカルボニル等）、フエニルカルボニル、
C アルキル ォキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
1 -6
等）、フエニルォキシカルボニル、 C ァラルキル カルボニル（例えば、ベンジノレ
7- 10
カルボニル等）、トリチル、フタロイルまたは N, N ジメチルアミノメチレン等が用いら れる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等 )、 C アルキル カルボニル（例えば、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、プチ
1 -6
ルカルポニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は 1乃至 3個程度である。 カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、 C アル キル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n ブチル、 tert ブチル 等）、フエニル、トリチルまたはシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロ ゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、 C アルキル カルボ
1 -6
ニル（例えば、ァセチル、ェチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用 いられ、置換基の数は 1乃至 3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、 C アルキル (例え
1 - 6
ば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n ブチル、 tert ブチル等）、フエ ニル、 C ァラルキル（例えば、ベンジル等）、ホノレミノレ、 C アルキル カルボ二
7- 10 1 -6
ノレ（例えば、ァセチル、ェチルカルボニル等）、フエニルォキシカルボニル、ベンゾィ ノレ、 C ァラルキル カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、ピラニル、フラ
7— 10
ニルまたはシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C アルキル (例えば、メチル、ェチル、 n プロピ
1 - 6
ル等）、フエニル、 c ァラルキル (例えば、ベンジル等）、ニトロ基等が用いられ、置
7- 10
換基の数は 1乃至 4個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いら れるカ 例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N メチルジ チォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム等 で処理する方法が用いられる。
また、前記した化合物（I)および (Γ )またはその塩の製造法の各反応および原料 化合物合成の各反応にぉレ、て、反応中に一般的に知られる溶媒を用レ、る場合があ 一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 2 ジメトキエタン、 1 , 4 ジォキサン等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸ブチル等 のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳 香族へテロ環化合物、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルピロリドン等のアミド 類、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、 2—プロ パノール、 2, 2—ジメチルエタノール等のアルコール類、へキサン、ヘプタン、石油 エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙 げられる。
また、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、 2種類から 6種 類の溶媒を混合して用いる場合もある。
また、反応において、例えば、トリエチルァミン、 N, N—ジイソプロピルァミン、ピリジ ン、 N—メチルモルホリン等のアミン類ゃ水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を 共存させて行なう場合がある。
また、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合が ある。
[0112] 以上の方法によって得られる化合物（I)および (Γ )またはその塩は、例えば再結晶 、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製すること力 Sできる。か くして得られる本発明の化合物（I)および (Γ )が遊離体で得られた場合には、 自体公 知の方法あるいはそれに準じる方法 (例えば、中和等）によって塩に変換することが でき、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、 遊離体または他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合 は、通常の光学分割手段により、 d体、 1体に分離すること力 Sできる。
化合物（I)および (Γ )またはその塩の原料化合物も、化合物（I)および (Γ )の塩と 同様の塩を用いることができる力 S、反応に支障のない限り特に限定されない。
化合物（II)および化合物（III)またはその塩は、化合物（I)またはその塩と同様の 方法で得ること力 Sできる。
[0113] 化合物（1)、化合物（II)および化合物（III)またはそのプロドラッグ (以下、本発明化 合物ともいう）は毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心 毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬 として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合された医薬組成物として 、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ゥシ、ゥマ、ブタ、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、 ネコ、ィヌ、ヒッジ、ャギ等）に対して安全に SCD阻害剤として投与することができる。
[0114] 本発明化合物は、 SCD阻害作用（特に、 SCD— 1阻害作用）を示すので、 SCD阻 害剤として有用である。
また、本発明化合物は、 SCD阻害作用（特に、 SCD— 1阻害作用）に起因して、脂 肪酸の不飽和化阻害作用、インスリンシグナル増強作用、エネルギー消費亢進に基 づく体重増加抑制および内臓脂肪減少作用、血漿中および肝臓中トリグリセリド低下 作用、コレステロールエステルおよびリポ蛋白合成阻害作用、および ATP-binding ca ssette transporter Al (ABCA1)を介したコレステロール搬出改善作用を示し得る。 従って、本発明化合物は、上記作用に基づく医薬としても有用である。
具体的には、本発明化合物は、高脂血症（高コレステロール血症、高 LDLコレステ ロール血症、低 HDLコレステロール血症および高トリグリセリド（TG)血症等を含む、特 に、高トリグリセリド血症）、糖尿病（1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖 尿病等を含む、特に、 2型糖尿病）、肥満症、脂質代謝異常、脂肪肝、メタボリックシ ンドローム、動脈硬化関連疾患および致死性心筋梗塞、突然心臓死、非致死性心 筋梗塞、安静狭心症 ·労作狭心症、狭心症の不安定化、心脳血管障害 (脳血栓、脳 塞栓、脳出血、クモ膜下出血、 TIA (—過性脳虚血発作； Transient ischemic attack) を含む心血管疾患）等の予防または治療剤として非常に有用である。
[0115] 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が 報告されている。
[0116] この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度 )が 126mg/dl以上、 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿 におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上、随時血糖値 (静脈血漿におけるダル コース濃度）が 200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に 該当せず、かつ、「空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 110mg/d 1未満または 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿におけるグ ルコース濃度）が 140mg/dl未満を示す状態」（正常型)でない状態を、「境界型」と 呼ぶ。
[0117] また、糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会）から、 19 98年に WHOから、新たな判定基準が報告されて V、る。
[0118] これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース 濃度）が 126mg/dl以上であり、かつ、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血 漿におけるグルコース濃度）が 200mg/dl以上を示す状態である。 [0119] また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるダル コース濃度）が 126mg/dl未満であり、かつ、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値（ 静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg/dl以上 200mg/dl未満を示す状態 である。さらに、 ADAの報告によれば、空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース 濃度）が 110mg/dl以上 126mg/dl未満の状態を IFG (Impaired Fasting Glucos e)と呼ぶ。一方、 WHOの報告によれば、該 IFG (Impaired Fasting Glucose)のうち 、 75g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度）が 140mg /dl未満である状態を IFG (Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
[0120] 本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐 糖倉ィヽ全、 IFG (Impaired Fasting Glucose)および IFG (Impaired Fasting Glycem ia)の予防 ·治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不 全、 IF " (Impaired casting Lrlucose)まには丄 t G (Impaired Fasting Glycemia) ¾、ら 糖尿病への進展を防止することもできる。
[0121] なお、本明細書中、本発明化合物を含む SCD阻害剤および医薬をまとめて、「本 発明の SCD阻害剤」ということがある。
[0122] 本発明の SCD阻害剤を投与するに際しては、活性成分である本発明化合物は、 原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば、賦形剤（例えば、炭酸カルシウム 、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー 糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラ 等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナ トリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ一化 澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク 、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤 (例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄 、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤 (例えば、甘味類、香料等）、安定剤 (例え ば、亜硫酸ナトリウム等）、保存剤（例えば、ノ ラベン類、ソルビン酸等）等の中から適 宜、適量用いて、常法に従って調製された医薬製剤の形で投与される。
[0123] 本発明の SCD阻害剤は、本発明化合物を疾病の治療および予防に有効な量を適 宜含有する。本発明化合物の SCD阻害剤中の含有量は、通常製剤全体の 0. 1乃 至 100重量％である。また本発明の SCD阻害剤は、活性成分として本発明化合物 以外の他の医薬成分を含有していてもよぐこれらの成分は本発明の目的が達成さ れる限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。
[0124] 剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩 壊錠を含む）、フィルム剤（口腔内崩壊フィルム剤を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒 剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟 膏剤等が挙げられる。これらの製剤は常法 (例えば、 日本薬局方記載の方法等）に 従って調製される。
[0125] 具体的には、錠剤の製造法は、本発明化合物をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊 剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で 顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型して製造する；本発明化合物をそのまま、 または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混 和したものを、直接圧縮成型して製造する；あるいは、予め製造した顆粒にそのまま、 もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型して製造する。また、本 剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当な コーティング剤で剤皮を施すこともできる。
[0126] 注射剤の製造法は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生 理食塩水、リンゲル液等に、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしく は乳化して一定量とする力、、または本発明化合物の一定量をとり注射用の容器に密 封して製造すること力でさる。
[0127] 経口用製剤担体としては、例えば、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、カル ボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用い られる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液 剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもでき
[0128] また、本発明の SCD阻害剤は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製 剤は、例えば、水中乾燥法 (o/w法、 w/o/w法等）、相分離法、噴霧乾燥法ある いはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル (例えば、マイクロスフ エア'マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロ力 プセルまたは球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物 質として種々の剤型に製剤化し、投与すること力 Sできる。該剤型としては、例えば、非 経口剤 (例えば、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内、臓器等 の注射または埋め込み 剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプ セル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等)等が挙げられる。
[0129] 該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、 Tween 80、 HCO— 60等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム 、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保 存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリ ゥム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカ イン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とする力、、植物油（例えば、ゴマ油、 コーン油等）あるいはこれにリン脂質 (例えば、レシチン等）を混合したもの、または中 鎖脂肪酸トリグリセリド (例えば、ミグリオール 812等）とともに分散して油性懸濁剤とし て徐放性注射剤とする。
[0130] 該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約 0. 1乃至約 3 OO ^ mであり、好ましくは、約 1乃至約 150〃111、さらに好ましくは約 2乃至約 100〃 mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線 で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
[0131] 本発明の SCD阻害剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等 によっても異なるが、例えば、高脂血症、糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、脂肪肝、 メタボリックシンドローム、動脈硬化関連疾患、心血管疾患等の予防 ·治療剤として成 人患者に経口的に投与する場合、本発明化合物として 1日当たり 0.；!〜 500mg/ 日、好ましくは l〜100mg/日を 1〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路 は経口、非経口のレ、ずれでもよレ、。
また、本発明の SCD阻害剤の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状 、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、 活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回 数は、 1日乃至 3日あるいは 1週間乃至 3ヶ月に 1回等状況によって適宜選ぶことがで きる。
[0132] 本発明の SCD阻害剤は他の薬物治療やホルモン補充療法、外科的手法と併用す ること力 Sできる。従って、本発明はまた、 SCD阻害剤と他の薬物や各種治療方法とを 組み合わせてなる併用剤も提供する。
本発明の併用剤において SCD阻害剤と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記す る場合がある）としては、例えば、 SCD阻害剤以外の血中脂質改善作用を有する薬 物、あるいは動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患の V、ずれかに対して予 防 ·治療効果を示す薬物等が挙げられる。
[0133] SCD阻害剤以外の血中脂質改善作用を有する薬物としては、例えば、 HMG-C oA還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、 AC AT ( A cyl-CoA : cholesterol acyltransferase)阻害剤、コレステロール吸収抑制薬ェゼチ マイブ等が挙げられる。
HMG— CoA還元酵素阻害薬としては、例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、 ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまた はそれらの塩 (例、ナトリウム塩等）等が挙げられる。
フイブラート系化合物としては、例えば、ベザフイブラート、ベタロブラート、ビニフィ ブラート、シプロフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブリン酸、ェ トフイブラート、フエノフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ニコフイブラート、ピリフイブラート 、ロニフイブラート、シムフイブラート、テオフイブラート等が挙げられる。
スクアレン合成酵素阻害剤としては、例えば、 WO97/10224に記載の化合物、 例えば、 N—[ [ (3R, 5S)—l—(3 ァセトキシー 2, 2 ジメチルプロピル） 7 ク ロロ一 5— (2, 3 ジメトキシフエ二ノレ）一 2 ォキソ 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロー 4, 1 一べンゾォキサゼピンー3—ィル]ァセチル]ピぺリジンー4 酢酸等が挙げられる。
ACAT阻害剤としては、例えば、アバシマイブ、エフルシマイブ、パクチマイブ等が 挙げられる。 [0134] 上記以外にも、血中脂質改善作用を有する薬物としては、例えば、陰イオン交換樹 脂（例、コレスチラミン等）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール、ニセリ トロール等）、魚油製剤（例、ィコサペント酸ェチル、ドコサへキサェン酸ェチル、ォマ コールあるいはそれらの混合物）、植物ステロール（例、ソイステロール、ガンマオリザ ノール等）等が挙げられるが、それらに限定されない。
[0135] ホルモン補充療法としては甲状腺ホルモンやエストロゲン補充療法等が挙げられる
〇
外科的手法としては、 LDLァフェレ一シス、経皮的冠動脈形成術、経皮的冠動脈 血行再開術、ステント留置等のインターペンション処置等が挙げられる力 それらに 限定されない。
[0136] 一方、動脈硬化や虚血性心疾患を促進する各種疾患や病態、要因として高血圧 や糖尿病、肥満、易血栓性、自己免疫性高脂血症、炎症性疾患、感染症等が知ら れているが、それらのいずれかに対して予防'治療効果を示す薬物としては、例えば
、高血圧治療薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、抗血栓薬、抗炎症薬、抗 yゥマチ薬、抗 菌薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗アレルギー薬、抗血管障害薬等が挙げられるが、 それらに限定されない。
[0137] 糖尿病治療薬としては、例えば、 PPARモジュレーター、インスリン分泌促進薬、ビ グアナイド剤、インスリン製剤、 α —ダルコシダーゼ阻害薬、 /3 3ァゴニスト等が挙げら れる。
ここで PPARモジュレーターとしては、グリタゾン系薬剤およびダリタザール系薬剤 等の PPAR y作用薬のほか、 PPAR S作用薬が挙げられる。例えば、トログリタゾン やピオグリタゾン、ロジグリタゾン、ムラグリタザール、 GW501516等力 S挙げられる。 インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルフォニル尿素剤が挙げられる。該スル フォニル尿素剤の具体例としては、例えば、トノレブタミド、クロノレプロノ ミド、トラザミド、 ァセトへキサミド、グリクロビラミドおよびそのアンモニゥム塩、ダリベンクラミド、ダリクラ ジド、 1ーブチルー 3—メタ二リルウレァ、カノレブタミド、グリボノレヌリド、グリピジド、ダリ キドン、ダリソキセピド、グリブチアゾール、ダリブゾール、ダリへキサミド、グリミジン、グ リピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド等が挙げられる。これら以外にも、 インスリン分泌促進薬としては、例えば、 N—〔〔4一（1ーメチルェチル）シクロへキシ ル〕カルボニル〕 D フエニノレアラニン [ナテグリニド]、 (2S)—2 ベンジノレ一 3— ( シス一へキサヒドロー 2—イソインドリニルカルボ二ノレ）プロピオン酸カルシウム 2水和 物 [ミチグリニド]、レパグリニド、 GLP (Glucagon -like peptide)— 1、 GLP— 1 (7 — 36)—アミド、 V8— GLP— 1 CLY— 307皿）、エタセンジン— 4 (AC— 2993)、 0??— 1¥阻害薬「13??— 728—八、サクサグリプチン (Saxagliptin)、ビルダグリプチン (Vildagliptin),シタグリブチン（Sitagliptin)」、 V—41 1、 JT— 608等が挙げられる。 ビグアナイド剤としては、例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等が挙げ られる。
インスリン製剤としては、例えば、ゥシ、ブタの勝臓から抽出された動物インスリン;ブ タの勝臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトインスリン;大 腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン等が挙げられる。インスリ ンとしては、 0. 45力、ら 0. 9 (w/w) %の亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化亜鉛、硫酸 プロタミンおよびインスリンカも製造されるプロタミンインスリン亜鉛等も用いられる。さ らに、インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、 INS— 1等）であってもよい。 なお、インスリンには、超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型等種々のものが 含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択できる。
a—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカルボース、ボグリボース、ミグリト ール、エミダリテート等が挙げられる。
β 3ァゴニスト（/3 3アドレナリン受容体作動薬）としては、例えば、 SR— 5861 1— A 、 SB— 226552、 AZ40140等カ挙げ、られる。
上記以外にも、糖尿病治療薬としては、例えば、ェルゴセット、プラムリンタイド、レ プチン、 BAY— 27— 9955、 T— 1095等が挙げられる。
抗肥満薬としては、例えば、リパーゼ阻害薬や、食欲抑制薬としてメラニン凝集ホル モン受容体拮抗薬やカンナビノイド受容体拮抗薬等が挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタツトゃ ATL— 962等が挙げられる。食 欲抑制薬としては、例えば、デクスフェンフラミン、フルォキセチン、シブトラミン、バイ ァミン、リモナバン等が挙げられる。 高血圧治療薬としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮 抗薬、カリウムチャンネル開口薬、アンジォテンシン II拮抗薬、レニン阻害薬、利尿剤 等が挙げられる。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、例えば、カプトプリル、ェナラプリル、ァ ラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、べナゼプリル、セロナ プリル、シラザプリル、ェナラブリラート、フオシノブリル、モベルトプリル、ぺリンドプリ ノレ、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン等が挙げら れる。
カルシウム拮抗薬としては、例えば、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二 カルジピン等が挙げられる。
レニン阻害薬としては、例えば、アリスキレン等が挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、例えば、レブクロマカリム、 L 27152、AL 0 671、 NIP— 121等が挙げられる。
アンジォテンシン II拮抗薬としては、例えば、口サルタン、カンデサルタンシレキシチ ノレ、バルサルタン、ィルベサルタン、 （5 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィノレ）メチル 4— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2 プロピル一 1— [2' - ( 1 H テトラゾール一 5—ィノレ）ビフェニル 4—ィルメチル]イミダゾール 5—力ノレ ボキシレート（CS— 866)、 E4177等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体製剤、チアジド系製剤、抗アルドステロ ン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤等が挙げられる キサンチン誘導体製剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、サリチ
Figure imgf000061_0001
チアジド系製剤としては、例えば、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチア
Figure imgf000061_0002
ベンフ ルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等が挙げられる。
抗アルドステロン製剤としては、例えば、スピロノラタトン、トリアムテレン等が挙げら れる。 炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、ァセタゾラミド等が挙げられる。
クロルベンゼンスルホンアミド系製剤としては、例えば、クロルタリドン、メフルシド、ィ ンダパミド等が挙げられる。
上記以外にも、利尿剤としては、例えば、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピ レタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
[0140] 抗血栓薬としては、例えば、へパリン、ヮルフアリン、抗トロンビン薬、血栓溶解薬、 血小板凝集抑制薬等が挙げられる。
へノ リンとしては、例えば、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダルテパリンナ トリウム等が挙げられる。
ヮルフアリンとしては、例えば、ヮルフアリンカリウム等が挙げられる。
抗トロンビン薬としては、例えば、アルガトロバン等が挙げられる。
血栓溶解薬としては、例えば、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテ プラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ等が挙げられる。
血小板凝集抑制薬としては、例えば、塩酸チクロビジン、シロスタゾール、ィコサぺ ント酸ェチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポダレラート等が挙げられる。
[0141] 抗炎症薬としては、例えば、シクロォキシゲナーゼ（COX)阻害薬である非ステロイ ド消炎鎮痛薬 (例えば、各種アスピリン等のサリチル酸系薬剤、メフエナム酸、フルフ ェナム酸等のアントラニール系薬剤、インドメタシン、スリンダク、ァセメタシン等のイン ドール酢酸系薬剤、ジクロフエナック、フェンブフェン等のフエニル酢酸系薬剤、イブ プロフェン、ケイトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン等のプ ロピオン系薬剤、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム等のォキシカム系薬 剤、ケトフエニルブタゾン等のピラゾロン系薬剤等）、抗サイト力イン薬 (例：抗 TNF— α抗体、抗 IL— 6抗体等の抗サイト力イン抗体、サイト力イン遺伝子のアンチセンスォ リゴヌクレオチド、サイト力イン結合蛋白質等）等が挙げられる。
[0142] 抗リウマチ薬としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン等の金製 剤、ブシラミン、ぺニシラミン等のぺニシラミン系薬剤、口ベンザリットニナトリウム等の 口ベンザリット系薬剤、アタリタツト、サラゾスルフアビリジン、メトトレキサート、ミゾリピン 、シクロスポリン、ァザチォプリン、シクロフォスフアミド、フアルネシル酸プレドニゾロン 等が挙げられる。
[0143] 抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例：サヮシリン、パセトシン、ャマ シリン、バカシル、ビクシリン、ペントレックス等）、セフエム系抗生物質（例：ケフレック ス、ケフラール、セフゾン、トミロン、セフスパン、パンスポリン等）、マクロライド系抗生 物質（例：エリス口シン、クラリス、クラリシッド、ノレリツド、ジョサマイシン等）、テトラサイク リン系抗生物質（例：ミノマイシン、ビブラマイシン、ヒドラマイシン、レダマイシン等）、 ホスホマイシン系抗生物質（例：ホスミシン、ユーコシン等）、アミノグリコシド系抗生物 質 (例：カナマイシン等）、ニューキノロン系抗菌剤（例：クラビット、タリビッド、バクシダ ール、トスキサシン、ォゼッタス等）等が挙げられる。
[0144] 抗真菌薬としては、例えば、ポリェン系抗真菌薬 (例：トリコマイシン、アムホテリシン B、ナイスタチン等）、イミダゾール系抗真菌薬（例：ェコナゾール、ミコナゾール、クロ トリマゾール等）、トリァゾール系抗真菌薬（例：フルコナゾール、イトラコナゾール、フ ルコナゾール等）、ァリルアミン系抗真菌薬 (例：ブテナフィン、塩酸テルビナフイン等
)、フルシトシン（5— FC)系抗真菌薬 (例：フルシトシン等）等が挙げられる。
[0145] 抗ウィルス薬としては、例えば、核酸合成阻害型抗ウィルス薬 (例：ァシクロビル、ガ ンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン等）、細 胞内進入抑制型抗ウィルス薬 (例：ァマンタジン、ザナミビル、ォセルタミビル等）、宿 主感染防御能亢進型抗ウィルス薬 (例:インターフェロン、イソプリノシン等）等が挙げ られる。
[0146] 抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：ケトチフェン、 ァゼラスチン、ォキサトミド、メキタジン、塩酸ェピナスチン、テルフエナジン等）、非抗 ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：塩酸ォザダレル、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラス ト、レビリナスト、アンレキサノクス等）等が挙げられる。
[0147] 抗血管障害薬としては、例えば、シロスタゾール、アブシキシマブ等が挙げられる。
[0148] 本発明に用いられる SCD阻害剤と併用薬物の投与形態は特に限定されず、投与 時に、 SCD阻害剤と併用薬物とが組み合わされていてもよい。このような投与形態と しては、例えば、（l) SCD阻害剤と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の 製剤 (レ、わゆる合剤）の投与、 (2) SCD阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3) SCD阻害剤と併用薬物とを別 々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（ 4) SCD阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与 経路での同時投与、（5) SCD阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をお V、ての投与 (例えば、 SCD阻害剤→併用 薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
[0149] 本発明で、例えば、「SCD阻害剤と併用薬物との併用」という場合は、両薬物の上 記の投与形態のいずれの態様における併用をも意味し、また、「SCD阻害剤と併用 薬物とを組み合わせてなる剤」と V、う場合は、両薬物が上記の投与形態の V、ずれの 態様において併用されるために調製された剤をも意味する。
[0150] 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること 力 Sできる。また、 SCD阻害剤と併用薬物の配合比は、併用薬物の種類、投与対象、 投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例え ば、ヒトに対して併用薬物として HMG— CoA還元酵素阻害薬を投与する場合、 HM G— CoA還元酵素阻害薬 1重量部に対し、 SCD阻害剤を 0. 01乃至 100重量部用 いればよい。
実施例
[0151] 以下に参考例、実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが 、本発明はこれらに限定されるものではなぐ本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化 させてもよい。
[0152] ifi— NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジエミ 二 200 (200MHz)型、 300 (300MHz)型、フ、、ノレカー 300 (300MHz)スぺク卜ノレメ 一ターで測定し、全 δ値を ppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断 らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。 またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比 を示す。本明細書中における室温（常温）とは約 20°Cから約 30°Cの温度を表す。 なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
DMSO :ジメチルスルホキシド， CDC1 ：重クロ口ホルム， s :シングレット， d :ダブレット , t :トリプレット， q :クアルテツト， dd :ダブルダブレット， dt :ダブルトリプレット， m :マル チプレット， br:幅広い， J：カップリング定数
実施例の LC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社 LC/MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP 1100
MS部：マイクロマス社 ZMD
カラム： CAPCELL PAK cl8UG120 S— 3 m、 1. 5 X 35 mm (資生堂社製 )
溶媒: A液； 0. 05%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0. 04%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液
グラジェントサイクル： 0分（A液/ B液 = 90/10)、 2· 00分（A液/ B液 = 5/95)、 2. 75分 (A液/ B液 = 5/95)、 2· 76分 (A液/ B液 = 90/10)、 3· 60分 (A液/ B液 = 90/ 10)
注入量： 2 し、流速： 0. 5mL/min、検出法： UV 220nm
MS条件 イオン化法： ESI
実施例の分取 HLPCによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep ODS— A S— 5〃m、 50 X 20 mm 、もしくは Co mbiPrep Hydrosphere CI 8 S— 5 m、 50 X 20mm
溶媒: A液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0. 1 % トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液
グラジェントサイクル： 0分（A液/ B液 = 95/5)、 1. 00分（A液/ B液 = 95/5)、 5 . 20分 (A液/ B液 = 5/95)、 6. 40分 (A液/ B液 = 5/95)、 6. 50分 (A液/ B 液 = 95/5)、 6· 60分 (A液/ B液 = 95/5)、もしくは、 0分 (A液/ B液 = 98/2) 、 1. 00分 (A液/ B液 = 98/2)、 5. 00分 (A液/ B液 = 0/100)、 6. 40分 (A液 /B液 = 0/100)、 6. 50分（A液/ B液 = 98/2)、 6· 60分（A液/ B液 = 98/2) 流速： 20mL/min、検出法： UV 220nm
実施例 1 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ベ ンズアミド
(1)メチル 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ベンゾアート
メチル 3- (ブロモメチノレ)ベンゾアート（10 g)、 2,5-ジクロロフエノール（7.1 g)および 炭酸カリウム（7.8 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（150 mL)溶液を、 50°Cで終夜撹拌 した。冷却後、水（50 mL)を加えた後に、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム (20%酢酸ェチル /へキサンから 30%酢酸ェチル /へキサン）で精製し白色固体（13.5 g ， 99%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 3.93 (s， 3 H) 5.16 (s， 2 H) 6.91 (dd， J=2.4, 8
6
• 4 Hz, 1 H) 6.95 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.29 (d， J=8.4 Hz, 1 H) 7.48 (t， J=7.8 Hz, 1 H) 7.68 (d， J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (d， J=7.8 Hz, 1 H) 8.12 (brs, 1H)
(2) 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]安息香酸
上記反応で得られたメチル 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ベンゾアート（13.5 g )のメタノール（300 mL)溶液に、 4N水酸化ナトリウム水溶液（100 mL)を加え、 50°Cで 終夜撹拌した。冷却後、 6N塩酸 (80 mL)を加えた後、生じた沈殿物を濾集し乾燥し て、 目的物（11.3 g， 88%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.33 (s， 2 H) 7.05 (dd， J=2.7, 8.7 Hz, 2 H) 7.
6
37 (d， J=2.4 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m， 2 H) 7.70 (d， J=7.5 Hz, 1 H) 7.92 (d， J=7.5 H z， 1 H) 8.06 (s， 1 H)
(3) 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル コベンズアミド
上記反応で得られた 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]安息香酸 (2.97 g)、 4-(1Η_ ピラゾール -1-ィルメチル)ァニリン（1.73 g)、 1-ェチル -3-(3_ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（2.3 g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.8 g)の N，N-ジメ チルホルムアミド（80 mL)溶液を室温で終夜攪拌した。酢酸ェチルを加え、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、酢酸ェチル /へキサンを加えて生じた沈殿を濾取し、酢酸ェチル /へキサ ンを用いて再結晶することで目的物（3.34 g、 74%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.34 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.07 Hz
， 1 H) 7.06 (dd， J=2.35, 8.57 Hz, 1 H) 7.23 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 7.40 (d， J=2.45 Hz, 1 H) 7.46 (d， J=1.32 Hz, 1 H) 7.49 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m， 1 H) 7.65 - 7.76 (m， 3 H) 7.78 - 7.82 (m， 1 H) 7.90 - 7.96 (m， 1 H) 7.99 - 8.04 (m， 1 H) 10.34
(s， 1 H)
[0154] 実施例 2
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]ベンズアミド
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]安息香酸（131 mg)をテトラヒドロフラン（30 mL) に懸濁し、塩化ォキサリル（0.043 mL)、 N，N-ジメチルホルムアミド（触媒量）を加えた
。室温にて 30分攪拌後、 ι-(4-フルォロベンジル) - -ピラゾール -4-ァミン塩酸塩（1
00 mg)、トリェチルァミン（0.07 mL)の N，N-ジメチルァセトアミド（30 mL)懸濁液に滴 下した。室温にて 5時間攪拌後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で 3度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶すること で目的物（108 mg、 52%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.25 - 5.37 (m， 4 H) 7.06 (dd， J=2.27, 8.33 H z， 1 H) 7.18 (t， J=8.90 Hz, 2 H) 7.27 - 7.35 (m， 2 H) 7.39 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.49 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.53 - 7.71 (m， 3 H) 7.92 (d， J=7.95 Hz, 1 H) 8.02 (s， 1 H) 8.18 (s， 1 H) 10.53 (s， 1 H)
[0155] 実施例 3
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメチル)フエ ノキシ]メチル }ベンズァミド
(1) 3- (クロロメチル) -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル]ベンズアミ ド、
3- (クロロメチル)安息香酸 (3.07 g)をテトラヒドロフラン（100 mL)に懸濁し、塩化ォキ サリル（1.71 mL)、 N，N-ジメチルホルムアミド（触媒量）を加えた。室温にて 30分攪拌 後、 i-(4-フルォロベンジル) - -ピラゾール -4-ァミン塩酸塩（4.0 g)、トリェチルアミ ン（2.8 mL)の N，N-ジメチルァセトアミド（100 mL)懸濁液に滴下した。室温にて 5時間 攪拌後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄した。有機層 を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶することで目的物（5.5 g、 89%)を 得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 4.85 (s， 2 H) 5.30 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz
6
， 1 H) 7.23 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.46 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 7.54 (t， J=7.76 Hz, 1 H) 7. 66 (d， J=7.57 Hz, 1 H) 7.72 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.80 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.92 (d， J= 7.57 Hz, 1 H) 8.00 (s， 1 H) 10.32 (s， 1 H)
(2) N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメチル） フエノキシ]メチノレ }ベンズァミド
上記反応で得られた 3- (クロロメチル) -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール- 4-ィル]ベンズアミド（300 mg)、 2- (トリフルォロメチル)フエノール（162 mg)、炭酸力リウ ム（137 mg)を N，N-ジメチルホルムアミド（8 mL)に懸濁し、 70°Cにて終夜攪拌した。 室温まで冷却し、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄した 。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一で精製し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶することで目的物（243 mg、 60%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.36 (s， 2 H) 7.08 - 7.23 (m， 3
6
H) 7.27 - 7.40 (m， 3 H) 7.52 - 7.59 (m， 1 H) 7.60 - 7.68 (m， 4 H) 7.90 (d， J=7.72 H z， 1 H) 8.02 (s， 1 H) 8.18 (s， 1 H) 10.50 (s， 1 H)
実施例 4
3-[(2-シァノフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ベンズアミド
2-シァノフエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（49%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.37 (s， 2 H) 7.07 - 7.24 (m， 3
6
H) 7.28 - 7.39 (m， 3 H) 7.58 (t， J=7.63 Hz, 1 H) 7.63 (s， 1 H) 7.64 - 7.72 (m， 2 H) 7.76 (dd， J=1.51, 7.72 Hz, 1 H) 7.92 (d， J=7.91 Hz, 1 H) 8.03 (s， 1 H) 8.17 (s， 1 H) 10.52 (s， 1 H)
[0157] 実施例 5
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ベンズアミド
2-クロ口フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（61%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.94 - 7.01 (m， 1
6
H) 7.13 - 7.22 (m， 2 H) 7.23 - 7.36 (m， 4 H) 7.45 (dd， J=1.41, 7.82 Hz, 1 H) 7.56 ( t， J=7.72 Hz, 1 H) 7.63 (s， 1 H) 7.64 - 7.70 (m， 1 H) 7.91 (d， J=7.72 Hz, 1 H) 8.03 (s， 1 H) 8.17 (s， 1 H) 10.51 (s， 1 H)
[0158] 実施例 6
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3-[(2-メチルフエノキシ)メチノレ] ベンズアミド
2-メチルフエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（65%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.22 (s， 3 H) 5.20 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.81
6
- 6.90 (m， 1 H) 7.02 (d， J=7.72 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m， 4 H) 7.27 - 7.36 (m， 2 H) 7.54 (t， J=7.63 Hz, 1 H) 7.61 - 7.70 (m， 2 H) 7.89 (d， J=7.91 Hz, 1 H) 8.03 (s， 1 H)
8.17 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H)
[0159] 実施例 7
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3-[(2-イソォキサゾール -5-ィ ルフエノキシ)メチノレ]ベンズアミド
2-イソォキサゾール -5-ィルフエノールを用レ、て実施例 3と同様にして目的化合物（ 1 3%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.39 (s， 2 H) 6.76 (d， J=1.88 Hz
6
， 1 H) 7.10 - 7.23 (m， 3 H) 7.26 - 7.38 (m， 3 H) 7.46 - 7.54 (m， 1 H) 7.58 (t, J=7.6 3 Hz, 1 H) 7.63 (s， 1 H) 7.71 (d， J=7.72 Hz, 1 H) 7.87 - 7.98 (m， 2 H) 8.08 (s， 1 H)
8.18 (s， 1 H) 8.61 (d， J=1.88 Hz, 1 H) 10.52 (s， 1 H)
[0160] 実施例 8 N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3-[(2-フルオロフエノキシ)メチ ノレ]ベンズアミド
2-フルオロフェノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（60%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.26 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.92 - 7.00 (m， 1
6
H) 7.09 - 7.25 (m， 4 H) 7.25 - 7.36 (m， 3 H) 7.51 - 7.58 (m， 1 H) 7.61 - 7.68 (m， 2 H) 7.87 - 7.94 (m， 1 H) 8.02 (s， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 10.51 (s， 1 H)
[0161] 実施例 9
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメトキシ)フエ ノキシ]メチル }ベンズァミド
2- (トリフルォロメトキシ)フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（67%) を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 7.00 - 7.08 (m， 1
6
H) 7.12 - 7.23 (m， 2 H) 7.27 - 7.41 (m， 5 H) 7.51 - 7.59 (m， 1 H) 7.61 - 7.66 (m， 2 H) 7.90 (d， J=7.54 Hz, 1 H) 8.01 (s， 1 H) 8.18 (s， 1 H) 10.50 (s， 1 H)
[0162] 実施例 10
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3-{[2-(l-メチル -1H-ピラゾー ル -5-ィル)フエノキシ]メチル }ベンズァミド
2- (1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的 化合物（68%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 3.65 (s， 3 H) 5.24 (s， 2 H) 5.32 (s， 2 H) 6.29
6
(d， J=1.70 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m， 1 H) 7.13 - 7.23 (m， 2 H) 7.24 - 7.37 (m， 4 H) 7.41 - 7.49 (m， 2 H) 7.49 - 7.55 (m， 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.85 - 7.92 (m， 1 H) 7.94 (s ， 1 H) 8.20 (s， 1 H) 10.49 (s， 1 H)
[0163] 実施例 11
3-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ベンズアミド
3-クロ口フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（75%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.21 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 7.01 (d， J=2.07 Hz ， 1 H) 7.03 (d， J=2.07 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m， 3 H) 7.27 - 7.37 (m， 3 H) 7.50 - 7.5 9 (m， 1 H) 7.60 - 7.67 (m， 2 H) 7.90 (d， J=7.91 Hz, 1 H) 8.01 (s， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 10.50 (s, 1 H)
[0164] 実施例 12
3-[(4-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ベンズアミド
4-クロ口フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（75%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.18 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 7.03 - 7.10 (m， 2
H) 7.13 - 7.23 (m， 2 H) 7.27 - 7.38 (m， 4 H) 7.54 (t， J=7.63 Hz, 1 H) 7.60 - 7.67 ( m， 2 H) 7.87 - 7.94 (m， 1 H) 8.01 (s， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 10.50 (s， 1 H)
[0165] 実施例 13
5-ブトキシ -l-(2，4-ジクロロベンジル) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1H-ピラゾー ノレ- 3-カノレポキサミド
(1)メチル 5-ブトキシ -1H-ピラゾール -3-カルボキシラート
メチル 5-ヒドロキシ -1H-ピラゾール -3-カルボキシラート（60.8 g)、ヨウ化ブチル（82 • 7g)、炭酸カリウム（59.2 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（500 mL)溶液を、 50。Cで終 夜撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和水 溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ム（25%酢酸ェチル /へキサンから 30%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 目的物（59.8 g， 71%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.97 (t， J=7.4 Hz, 3 H) 1.41 - 1.80 (m， 2 H) 3.9
1 (s， 3 H) 4.17 (t， J=6.5 Hz, 2 H) 6.21 (s， 1 H) 10.29 (brs, 1 H)
(2)メチル [5-ブトキシ -l-(2，4-ジクロロベンジル) -1H-ピラゾール -3-ィル] (ォキソ)ァ セタート
上記反応で得られたメチル 5-ブトキシ -1H-ピラゾール -3-カルボキシラート（38 g) 、 2,4-ジクロロ- 1- (クロロメチノレ)ベンゼン（39.5 g)および炭酸カリウム（26.5 g)を用い て、実施例 13(1)と同様の反応を行い、 目的物（15 g， 22%)を白色固体として得た。 :H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.84 - 0.97 (m， 3 H) 1.35 (dd， J=7.44, 14.98 Hz, 2 H) 1.64 - 1.78 (m， 2 H) 3.91 (s， 3 H) 4.05 (t， J=6.50 Hz, 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.12 (s， 1 H) 6.73 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 7.15 (dd， J=2.07, 8.29 Hz, 1 H) 7.39 (d， J=2.07 Hz ， 1 H)
(3) 5-ブトキシ -l-(2，4-ジクロロベンジル) -1H-ピラゾール -3-カルボン酸
上記反応で得られたメチル [5-ブトキシ -1-(2，4-ジクロロベンジル) -1H-ピラゾール-
3-ィル] (ォキソ)ァセタート（7.4 g)および 1N水酸化ナトリウム水溶液（30 mL)のメタノ ールおよびテトラヒドロフラン（1: 1， 30 mL)混合溶液を、 50°Cで 2時間撹拌した。冷却 後、 1N塩酸 (30 mL)を加え、得られた沈殿物を濾集した後、乾燥して目的物（6.6 g， 93%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.92 (t， J=7.3 Hz, 3 H) 1.30 - 1.43 (m， 2 H) 1.6
7 - 1.77 (m， 2 H) 4.07 (t， J=6.4 Hz, 2 H) 5.34 (s， 2 H) 6.15 (s， 1 H) 6.81 (d， J=8.3 Hz, 1 H) 7.17 (dd， J=2.1, 8.3 Hz, 1 H) 7.40 (d， J=2.1 Hz, 1 H)
(4) 5-ブトキシ -l-(2，4-ジクロロベンジル) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1H-ビラ ゾール -3-カルボキサミド
上記反応で得られた 5-ブトキシ -1-(2，4-ジクロロベンジル) -1H-ピラゾール -3-カル ボン酸（300 mg)、 4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（107 mg)、 1-ェチル -3_(3_ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（250 mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ 200 mg)、 N-メチルイミダゾール（0.1 mL) およびトリェチルァミン（0.2 mL)のテトラヒド 口フラン (6 mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラム（30%酢酸ェチル /へキサンから 40%酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 目的物（140 mg， 36%)を淡黄色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.92 (t， J=6.9 Hz, 3 H) 1.34 - 1.42 (m， 2 H) 1.7
0 - 1.75 (m， 2 H) 2.33 (s， 3 H) 2.41 (s， 3 H) 4.08 (t， J=6.3 Hz, 2 H) 5.25 (s， 2 H) 6. 16 (s， 1 H) 6.72 (s， 1 H) 6.79 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 7.16 (dd， J=2.4, 8.7 Hz, 1 H) 7.41 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.97 (s， 1H) 9.13 (s， 1H)
実施例 14
4- [(4-クロ口フエニル)スルホニル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -3-メチルチオフ ェン -2-カルボキサミド
4-[(4-クロ口フエニル)スルホニル] -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（300 mg)、 4， 6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（160 mg)を用いて実施例 13と同様の反応を行い、 目的 物（55 mg, 14%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.34 (s， 3 H) 2.39 (s， 3 H) 2.56 (s， 3 H) 6.77 (s，
1 H) 7.51 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.82 (brs, 1 H) 7.84 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 8.11 (brs, 1 H) 8.35 (s， 1 H)
実施例 15
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピペリ ジン- 1-カルボキサミド
(1) N-tert-ブトキシカルボニル -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺリジン
ピぺリジン- 3-ィルメタノール（5 g)のメタノール（200 mL)溶液に二炭酸ジ- tert-ブ チル（13.1 mL)を滴下し、室温にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチ ルを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを 用いて乾燥後、溶媒を減圧下留去することで、粗生成目的物（6.49 g)を得た。得ら れた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジン
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン（1 g)、 2-クロ口フエノール（0.477 mL)、トリフエニルホスフィン（1.31 g)のテトラヒドロフラ ン溶液（40 mL)にジェチルァゾジカルボン酸（40%トルエン溶液、 2.18 mL)を攪拌下 滴下した。 70°Cにて終夜攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸ェチルを加えた。飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 目的化合 物（1.3 g、 87%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 4.85 (s， 2 H) 5.30 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz
， 1 H) 7.23 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.46 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 7.54 (t， J=7.76 Hz, 1 H) 7. 66 (d， J=7.57 Hz, 1 H) 7.72 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.80 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.92 (d， J= 7.57 Hz, 1 H) 8.00 (s， 1 H) 10.32 (s， 1 H) (3) 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピ ペリジン（1.3 g)の酢酸ェチル（30 mL)溶液に塩酸（4N酢酸ェチル溶液、 5 mL)を攪 拌下滴下し、室温にて 4時間攪拌した。沈殿物を濾取し減圧下乾燥することで目的物 を粗生成物（1.24 g)として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次 の反応に用いた。
(4)フエ二ノレ [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマート
4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)ァニリン（866 mg)、トリェチルァミン（0.77 mL)のテ トラヒドロフラン (50 mL)懸濁液にクロ口ぎ酸フエニル (0.7 mL)を氷冷攪拌下滴下した 。室温にて終夜攪拌した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3 度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸 ェチル /へキサンを加え、生じた沈殿物を濾取することで目的物を粗生成物（1.34 g) として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(5) 3_[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピ ペリジン- 1-カルボキサミド
3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジン塩酸塩（210 mg)、フエニル [4-(1Η-ピラゾ ール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマート（235 mg)、トリェチルァミン（0.28 mL)の N, N-ジメチルホルムアミド（10 mL)溶液を 60°Cにて終夜攪拌した。室温まで冷却後、酢 酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す ることで目的物（170 mg、 50%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.28 - 1.56 (m， 2 H) 1.63 - 1.76 (m， 1 H) 1.8
6
5 - 1.99 (m， 2 H) 2.76 (dd， J=10.17, 13.00 Hz, 1 H) 2.82 - 2.94 (m， 1 H) 3.90 - 4.0 1 (m， 3 H) 4.12 (m， 1 H) 5.22 (s， 2 H) 6.24 (t， J=1.98 Hz, 1 H) 6.89 - 6.99 (m， 1 H) 7.07 - 7.20 (m， 3 H) 7.23 - 7.33 (m， 1 H) 7.35 - 7.47 (m， 4 H) 7.75 (d， J=1.70 Hz, 1 H) 8.49 (s， 1 H)
実施例 16
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピぺリジン- 1-カルボキサミド
(1)フエニル [1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルバマート
ι-(4-フルォロベンジル) - -ピラゾール -4-ァミン塩酸塩を用いて、実施例 15に示 したフエニル [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマートの合成と同様 にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することな く次の反応に用いた。
(2) 3_[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [1_(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル]力 ルバマートと実施例 15(3)で得られた 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩 を用いて実施例 15と同様にして目的化合物（46%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.26 - 1.52 (m， 2 H) 1.63 - 1.75 (m， 1 H) 1.8
1 - 1.98 (m， 2 H) 2.71 (dd， J=10.22, 12.87 Hz, 1 H) 2.78 - 2.90 (m， 1 H) 3.85 - 3.9 7 (m， 3 H) 4.09 - 4.19 (m， 1 H) 5.21 (s， 2 H) 6.91 - 6.99 (m， 1 H) 7.10 - 7.20 (m， 3 H) 7.22 - 7.32 (m， 3 H) 7.38 (s， 1 H) 7.42 (dd， J=1.70, 7.76 Hz, 1 H) 7.77 (s， 1 H) 8.49 (s， 1 H)
実施例 17
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボ キサミド
(1)フエニル (4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)力ルバマート
4,6-ジメチルビリジン- 2-アミンを用いて、実施例 15に示したフエニル [4-(1Η-ピラゾ ール -1-ィルメチル)フエニル]力ルバマートの合成と同様にして目的物を粗生成物と して得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 3_[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1-力 ノレボキサミド
上記反応で得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン -2-ィル)力ルバマートと、実施 例 15(3)で得られた 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩を用いて実施例 1 5と同様にして目的化合物（74%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.31 - 1.52 (m， 2 H) 1.63 - 1.75 (m， 1 H) 1.8
6
2 - 2.02 (m， 2 H) 2.21 (s， 3 H) 2.31 (s， 3 H) 2.72 - 2.93 (m， 2 H) 3.91 - 4.06 (m， 3 H) 4.14 - 4.24 (m， 1 H) 6.65 (s， 1 H) 6.91 - 6.98 (m， 1 H) 7.15 (dd， J=1.32, 8.29 H z， 1 H) 7.25 - 7.33 (m， 1 H) 7.38 - 7.45 (m， 2 H) 8.89 (s, 1 H)
実施例 18
2-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]モルホ リン- 4-カルボキサミド
( 1 ) N-tert-ブトキシカルボニル -2-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]モルホリン
N-tert-ブトキシカルボニル -2- (ヒドロキシメチル)モルホリンを用いて、実施例 15に 示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジンの合成と 同様にして目的物（86%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.41 (s， 9 H) 2.74 - 3.02 (m， 2 H) 3.39 - 3.5
6
2 (m， 1 H) 3.66 - 3.79 (m， 2 H) 3.82 - 3.90 (m， 1 H) 3.95 - 4.10 (m， 2 H) 4.10 - 4. 18 (m， 1 H) 6.91 - 7.01 (m， 1 H) 7.13 - 7.20 (m， 1 H) 7.24 - 7.35 (m， 1 H) 7.42 (dd ， J=1.70, 7.76 Hz, 1 H)
(2) 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モ ルホリンを用いて、実施例 15に示した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩 の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上 精製することなく次の反応に用いた。
(3) 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]モ ルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られた 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩と、実施例 15( 4)で得られたフエニル [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマートを用 V、て実施例 15と同様にして目的化合物（37%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.81 - 3.04 (m， 2 H) 3.47 - 3.59 (m， 1 H) 3.7
6
1 - 3.83 (m， 1 H) 3.88 - 3.98 (m， 2 H) 4.10 - 4.19 (m， 3 H) 5.23 (s， 2 H) 6.25 (t， J= 2.07 Hz, 1 H) 6.92 - 7.01 (m， 1 H) 7.12 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.16 - 7.21 (m， 1 H) 7. 27 - 7.34 (m， 1 H) 7.38 - 7.45 (m， 4 H) 7.74 - 7.78 (m， 1 H) 8.61 (s， 1 H)
[0171] 実施例 19
2-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド
実施例 18(2)で得られた 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩と、実施例 1 6(1)で得られたフエニル [1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルバマ ートを用いて実施例 15と同様にして目的化合物（51%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.77 - 2.98 (m， 2 H) 3.43 - 3.57 (m， 1 H) 3.7
6
0 - 3.80 (m， 1 H) 3.81 - 3.95 (m， 2 H) 4.03 - 4.14 (m， 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.93 - 7.0 1 (m， 1 H) 7.12 - 7.21 (m， 3 H) 7.22 - 7.34 (m， 3 H) 7.39 (s， 1 H) 7.43 (dd， J=1.51, 7.95 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H)
[0172] 実施例 20
2- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カル ボキサミド
実施例 18(2)で得られた 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩と、実施例 1 7(1)で得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン -2-ィル)力ルバマートを用いて実施例 15と同様にして目的化合物（41%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.23 (s， 3 H) 2.33 (s， 3 H) 2.80 - 3.00 (m， 2
6
H) 3.44 - 3.56 (m， 1 H) 3.71 - 3.82 (m， 1 H) 3.86 - 3.93 (m， 1 H) 3.95 - 4.03 (m， 1 H) 4.13 (d， J=4.71 Hz, 2 H) 4.19 (d， J=13.00 Hz, 1 H) 6.68 (s， 1 H) 6.93 - 7.01 (m， 1 H) 7.16 - 7.22 (m， 1 H) 7.27 - 7.34 (m， 1 H) 7.41 - 7.47 (m， 2 H) 9.05 (s， 1 H) [0173] 実施例 21
3- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピロリジン- 1 -カルボキサミド
(1) N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピロリジン
N-tert-ブトキシカルボニル -3- (ヒドロキシメチル)ピロリジンを用いて、実施例 15に示 した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジンの合成と同 様にして目的物（78%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.40 (s， 9 H) 1.65 - 1.83 (m， 1 H) 1.92 - 2.0
9 (m， 1 H) 2.54 - 2.74 (m， 1 H) 3.07 - 3.19 (m， 1 H) 3.19 - 3.31 (m， 1 H) 3.34 - 3. 42 (m， 1 H) 3.46 (m， 1 H) 3.97 - 4.10 (m， 2 H) 6.91 - 7.00 (m， 1 H) 7.15 (dd， J=1.4 1， 8.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m， 1 H) 7.42 (dd， J=1.70, 7.91 Hz, 1 H)
(2) 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピロ リジンを用いて、実施例 15に示した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩の 合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精 製することなく次の反応に用いた。
(3) 3_[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]ピロリジン- 1-カルボキサミド
上記反応で得られた 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩と、実施例 16(1 )で得られたフエ二ノレ [1_(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]力ルバマート を用いて実施例 15と同様にして目的化合物（52%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.73 - 1.92 (m， 1 H) 1.99 - 2.16 (m， 1 H) 2.63 -
2.80 (m， 1 H) 3.25 - 3.46 (m， 2 H) 3.48 - 3.59 (m， 1 H) 3.59 - 3.69 (m， 1 H) 3.83 - 3.98 (m， 2 H) 5.09 (s， 2 H) 6.82 - 6.98 (m， 5 H) 7.08 - 7.22 (m， 3 H) 7.32 (dd， J= 1.51, 7.72 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H)
実施例 22
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピロリジン- 1-カルボ キサミド
実施例 21(2)で得られた 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピロリジン塩酸塩と、実施例 1 7(1)で得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン -2-ィル)力ルバマートを用いて実施例 15と同様にして目的化合物（50%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.88 - 2.07 (m， 1 H) 2.12 - 2.25 (m， 1 H) 2.27 ( s， 3 H) 2.36 (s， 3 H) 2.71 - 2.89 (m， 1 H) 3.43 (dd， J=6.78, 10.17 Hz, 1 H) 3.48 - 3 .58 (m， 1 H) 3.61 - 3.72 (m， 1 H) 3.77 (dd， J=7.35, 10.17 Hz, 1 H) 4.00 (dd， J=0.94 ， 6.59 Hz, 2 H) 6.62 (s， 1 H) 6.84 - 6.94 (m， 2 H) 7.07 (brs, 1 H) 7.16 - 7.24 (m， 1 H) 7.32 - 7.38 (m， 1 H) 7.76 (s, 1 H)
[0175] 実施例 23
2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド塩酸塩
(1) Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒドロキシメチル)モルホ リン- 4-カルボキサミド
実施例 16(1)で得られたフエニル [1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] 力ルバマート（6.23 g)、モルホリン- 2-ィルメタノール（2.6 g)の 2-プロパノール懸濁液 を還流下終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製 することなく次の反応に用いた。
(2) 2-[(2，5-ジクロロフェノキシ)メチル]-N-[l-(4-フルォロべンジル)-lH-ピラゾール- 4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミド塩酸塩
上記反応で得られた N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒドロ キシメチル)モルホリン- 4-カルボキサミド、 2,5-ジクロロフエノールを用いて実施例 15 に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジンの合成 と同様にして目的物を得た。ジォキサン溶液に再度溶解し、塩酸 (4N酢酸ェチル溶 液、 5 mL)を攪拌下滴下し、生じた沈殿物を濾取することで目的物（18%)を塩酸塩と して得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.75 - 2.98 (m， 2 H) 3.44 - 3.58 (m， 1 H) 3.7
6
4 (dd， J=2.27, 10.22 Hz, 1 H) 3.81 - 3.95 (m， 2 H) 4.05 - 4.18 (m， 3 H) 5.23 (s， 2 H) 7.01 - 7.07 (m， 1 H) 7.16 (t， J=8.90 Hz, 2 H) 7.22 - 7.32 (m， 3 H) 7.37 - 7.48 ( m， 2 H) 7.79 (s， 1 H) 8.65 (s， 1 H)
[0176] 実施例 24
3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル] -N- (4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1-力 ノレボキサミド
(1) N-tert-ブトキシカルボニル -3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチノレ]ピぺリジン
N-tert-ブトキシカルボニル -3_(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジンを用いて、実施例 15 に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジンの合成 と同様にして目的物（86%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.08 - 1.30 (m， 2 H) 1.35 (s， 9 H) 1.51 - 1.7
6
3 (m， 4 H) 1.75 - 1.88 (m， 1 H) 2.54 - 2.72 (m， 1 H) 2.75 - 2.89 (m， 1 H) 3.72 (d， J = 13.25 Hz, 1 H) 3.77 - 3.91 (m， 1 H) 4.05 - 4.15 (m， 2 H) 6.94 (t， J=7.00 Hz, 1 H) 7.14 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.22 - 7.34 (m， 1 H) 7.40 (d， J=7.95 Hz, 1 H)
(2) 3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル]ピぺリジン塩酸塩
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル] ピぺリジンを用いて、実施例 15に示した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸 塩の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以 上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル] -N- (4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1- カノレポキサミド
上記反応で得られた 3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル]ピぺリジン塩酸塩と、実施例 1 7(1)で得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン -2-ィル)力ルバマートを用いて実施例 15と同様にして目的化合物（53%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.11 - 1.33 (m， 1 H) 1.38 - 1.55 (m， 1 H) 1.58 -
3
1.92 (m， 5 H) 2.71 - 2.97 (m， 2 H) 3.83 - 3.94 (m， 1 H) 3.95 - 4.14 (m， 3 H) 5.11 ( s， 2 H) 6.82 - 7.05 (m， 5 H) 7.08 - 7.24 (m， 3 H) 7.29 - 7.39 (m， 2 H) 7.71 (s, 1 H) 実施例 25
2-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド塩酸塩
実施例 23(1)で得られた N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒ ドロキシメチル)モルホリン- 4-カルボキサミド、 3-クロ口フエノールを用いて実施例 23と 同様にして目的物（21%)を塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.76 (dd， J=10.60, 12.87 Hz, 1 H) 2.85 - 2.9
6
7 (m， 1 H) 3.42 - 3.55 (m， 1 H) 3.65 - 3.77 (m， 1 H) 3.82 - 3.93 (m， 2 H) 3.99 - 4.
08 (m， 3 H) 5.23 (s， 2 H) 6.93 - 7.03 (m， 2 H) 7.06 (t， J=2.08 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m， 2 H) 7.22 - 7.35 (m， 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H)
[0178] 実施例 26
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1-力 ノレボキサミド
(1) N-tert-ブトキシカルボニル -4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジン
N-tert-ブトキシカルボニル -4- (ヒドロキシメチル)ピぺリジンを用いて、実施例 15に 示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジンの合成と 同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製する ことなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル ]ピペリジンを用いて実施例 15に示した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸 塩の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以 上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(2，5-ジクロロフェノキシ)メチル]-N-(4，6-ジメチルピリジン-2-ィル)ピぺリジン-l -カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン、実施例 17(1)で 得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)力ルバマートを用いて実施例 15と同 様にして目的化合物（67%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.18 - 1.35 (m， 2 H) 1.72 - 1.86 (m， 2 H) 1.9
6
2 - 2.08 (m， 1 H) 2.22 (s， 3 H) 2.33 (s， 3 H) 2.83 (t， J=11.77 Hz, 2 H) 3.97 (d， J=6. 40 Hz, 2 H) 4.20 (d， J=13.19 Hz, 2 H) 6.65 (s， 1 H) 7.01 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H) 7.24 (d， J=2.26 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m， 2 H) 8.92 (s， 1 H)
[0179] 実施例 27
2-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミド塩酸塩
実施例 23(1)で得られた N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒ ドロキシメチル)モルホリン- 4-カルボキサミド、 2-クロ口- 4-フルオロフェノールを用い て実施例 23と同様にして目的物（31%)を塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.74 - 3.00 (m， 2 H) 3.44 - 3.55 (m， 1 H) 3.6
6
5 - 3.79 (m， 1 H) 3.81 - 3.97 (m， 2 H) 4.02 - 4.15 (m， 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.08 - 7.3 0 (m， 6 H) 7.37 - 7.48 (m， 2 H) 7.80 (s， 1 H) 8.67 (s， 1 H)
[0180] 実施例 28
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール- 1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピ ペリジン- 1-カルボキサミド
実施例 26(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジンと、実施例 15(4 )で得られたフエ二ノレ [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマートを用い て実施例 15と同様にして目的化合物（70%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.16 - 1.36 (m， 2 H) 1.73 - 1.85 (m， 2 H) 1.9
6
1 - 2.09 (m， 1 H) 2.82 (t， J=11.59 Hz, 2 H) 3.99 (d， J=6.22 Hz, 2 H) 4.15 (d， J=13.3 7 Hz, 2 H) 5.22 (s， 2 H) 6.24 (t， J=2.07 Hz, 1 H) 7.02 (dd， J=2.45, 8.48 Hz, 1 H) 7. 10 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 7.26 (d， J=2.45 Hz, 1 H) 7.37 - 7.48 (m， 4 H) 7.76 (dd， J=0. 75， 2.26 Hz, 1 H) 8.50 (s， 1 H)
[0181] 実施例 29〜54
実施例 23(1)で得られた N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒ ドロキシメチノレ)モルホリン -4-カルボキサミドのテトラヒドロフラン溶液にトリフエニルホ スフインポリスチレン樹脂と対応するフエノールを加えて、続!/、てァゾジカルボン酸ジ- tert-ブチルを加えた。反応混合物を 50°Cで終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒 を留去した。残渣をジメチルスルホキシド /メタノール = 1/1の溶液（1 mL)に溶かし、 分取 HPLCを用いて精製し、 目的化合物を純度 80%以上 (LCMS分析）で得た。
[0182] 実施例 29
2- [(2，3-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 479 [M+H]+
[0183] 実施例 30
2-[(3，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 479 [M+H]+
[0184] 実施例 31
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-[(3-フルオロフエノキシ)メチ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 429 [M+H]+
[0185] 実施例 32
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 429 [M+H]+
[0186] 実施例 33
2-{[(2-クロ口ピリジン- 3-ィル)ォキシ]メチル }-Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 446 [M+H]+
[0187] 実施例 34
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- [(ピリジン- 3-ィルォキシ)メチ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 412 [M+H]+
[0188] 実施例 35
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- [(ピリジン- 2-ィルォキシ)メチ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 412 [M+H]+
[0189] 実施例 36
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-{[(4-メチルピリジン- 2-ィル） ォキシ]メチル }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 426 [M+H]+
[0190] 実施例 37
2-{[(6-クロ口ピリジン- 2-ィル)ォキシ]メチル }-Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 446 [M+H]+
[0191] 実施例 38
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] - 2-{[(2-メチルピリミジン- 4-ィル )ォキシ]メチル }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 427 [M+H]+
[0192] 実施例 39
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] - 2-{[2- (トリフルォロメチル)フエ ノキシ]メチノレ }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 479 [M+H]+
[0193] 実施例 40
2-[(2-シァノフエノキシ)メチル] -N-[l- (4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 436 [M+H]+
[0194] 実施例 41
N- [1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] - 2-{[2- (トリフルォロメトキシ)フエ ノキシ]メチル }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 495 [M+H]+
[0195] 実施例 42
N- [卜 (4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] - 2-{[2-(1-メチル - 1H-ピラゾー ル -5-ィル)フエノキシ]メチル }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 491 [M+H]+
[0196] 実施例 43
2-[(3-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 463 [M+H]+
[0197] 実施例 44
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-[(2-イソォキサゾール -5-ィ ルフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 478 [M+H]+
[0198] 実施例 45
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-{[3- (トリフルォロメチル)フエ ノキシ]メチル }モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 479 [M+H]+
[0199] 実施例 46
2-[(4-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) - 1H-ピラゾール -4-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 445 [M+H]+
[0200] 実施例 47
2-[(2-ブロモフエノキシ)メチル] -N-[l - (4-フルォロベンジル) - 1H-ピラゾール -4-ィノレ] モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 489 [M+H]+
[0201] 実施例 48
2-[(3-ブロモフエノキシ)メチル] -N-[l - (4-フルォロベンジル) - 1H-ピラゾール -4-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 489 [M+H]+
[0202] 実施例 49
2-{[2-クロ口- 5 - (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチル }-N- [卜 (4-フルォロベンジル) -1 H-ピラゾール- 4-ィノレ]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 513 [M+H]+
[0203] 実施例 50
2-[(2，5-ジフルオロフエノキシ)メチル] - N- - (4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール- 4 -ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 447 [M+H]+
[0204] 実施例 51
2-[(2-クロ口- 6 -フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 463 [M+H]+
[0205] 実施例 52
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 463 [M+H]+
[0206] 実施例 53
2-{[2-クロ口- 4- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }-Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1 H-ピラゾール -4-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 513 [M+H]+
[0207] 実施例 54
2-[(2，4-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ル]モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 479 [M+H]+
[0208] 実施例 55〜80
[0209] (1)Ν-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2- (ヒドロキシメチノレ)モルホリン- 4-カルボキサミ ド、
実施例 17(1)で得られたフエニル（4,6-ジメチルビリジン -2-ィル)力ルバマートを用い て、実施例 23に示した N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2- (ヒドロ キシメチル)モルホリン- 4-カルボキサミドの合成と同様に合成し目的化合物（67%)を 得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.22 (s， 3 H) 2.32 (s， 3 H) 2.62 (dd， J=10.08
6
， 13.09 Hz, 1 H) 2.82 - 2.94 (m， 1 H) 3.29 - 3.49 (m， 4 H) 3.82 (dd， J=2.07, 11.49 Hz, 1 H) 3.95 (d， J=13.37 Hz, 1 H) 4.07 (d， J=13.00 Hz, 1 H) 4.75 (t， J=5.56 Hz, 1 H) 6.67 (s， 1 H) 7.44 (s， 1 H) 8.96 (s， 1 H)
(2)上記で得られた N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2- (ヒドロキシメチル)モルホリン- 4-カルボキサミドのテトラヒドロフラン溶液にトリフエニルホスフィンポリスチレン樹脂と 各種フエノールを加えて、続いてァゾジカルボン酸ジ -tert-ブチルを加えた。反応混 合物を 50°Cで終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を留去した。残渣をジメチルス ルホキシド /メタノール = 1/1の溶液（1 mL)に溶かし、分取 HPLCを用いて精製し、 目 的化合物を純度 80%以上 (LCMS分析）で得た。
[0210] 実施例 55
N- (4,6-ジメチルビリジン -2-ィル) -2- (フエノキシメチノレ)モルホリン -4-カルボキサミド トリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 342 [M+H]+
[0211] 実施例 56
2-[(2，3-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 410 [M+H]+
[0212] 実施例 57
2-[(3，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 410 [M+H]+
[0213] 実施例 58
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 360 [M+H]+
[0214] 実施例 59
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 360 [M+H]+
[0215] 実施例 60
2-{[(2-クロ口ピリジン- 3-ィル)ォキシ]メチル }-N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホ リン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 377 [M+H]+
[0216] 実施例 61 N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2- [(ピリジン- 2-ィルォキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 343 [M+H]+
[0217] 実施例 62
2-{[(6-クロ口ピリジン- 2-ィル)ォキシ]メチル }-N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホ リン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 378 [M+H]+
[0218] 実施例 63
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[(2-メチルピリミジン- 4-ィル)ォキシ]メチル }モル ホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 358 [M+H]+
[0219] 実施例 64
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }モルホ リン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 410 [M+H]+
[0220] 実施例 65
2-[(2-シァノフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カル ボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 367 [M+H]+
[0221] 実施例 66
N- (4,6-ジメチルビリジン -2-ィル) -2-{[2- (トリフルォロメトキシ)フエノキシ]メチノレ }モル ホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 426 [M+H]+
[0222] 実施例 67
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[2-(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)フエノキシ ]メチル }モルホリン- 4_カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 422 [M+H]+
[0223] 実施例 68 2-[(3-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィノレ)モルホリ ン -4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 394 [M+H]+
[0224] 実施例 69
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(2-イソォキサゾール -5-ィルフエノキシ)メチル] モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 409 [M+H]+
[0225] 実施例 70
N- (4,6-ジメチルビリジン -2-ィル) -2-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }モルホ リン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 410 [M+H]+
[0226] 実施例 71
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(4-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 360 [M+H]+
[0227] 実施例 72
2-[(4-クロロフエノキシ)メチル] -N_(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カル ボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 376 [M+H]+
[0228] 実施例 73
2-[(2-ブロモフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カル ボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 420 [M+H]+
[0229] 実施例 74
2-[(3-ブロモフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カル ボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 420 [M+H]+
[0230] 実施例 75 2-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチル }-N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィ ル)モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 444 [M+H]+
[0231] 実施例 76
2-[(2，5-ジフルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4 -カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 378 [M+H]+
[0232] 実施例 77
2-[(2-クロ口- 6-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 394 [M+H]+
[0233] 実施例 78
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 394 [M+H]+
[0234] 実施例 79
2-{[2-クロ口- 4- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチル }-N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィ ル)モルホリン- 4-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 444 [M+H]+
[0235] 実施例 80
2-[(2，4-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-力 ノレボキサミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 410 [M+H]+
[0236] 実施例 81〜98
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]安息香酸のテトラヒドロフラン溶液に塩化ォキサリ ルを加え、さらに触媒量の N，N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で 20分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を N，N-ジメチルァセトアミドに溶力もた。こ の溶液を対応するァミン誘導体の N，N-ジメチルァセトアミド溶液に加えた。反応混合 物を 60°Cで終夜撹拌した。酢酸ェチルを加え、 5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した 。有機層の溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド /メタノール = 1/1の溶液（1 mL )に溶かし、分取 HPLCを用いて精製し、 目的化合物を純度 80%以上 (LCMS分析）で 得た。
[0237] 実施例 81
3-[(2，5_ジクロロフエノキシ)メチル] -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミドトリフルォロ酢酸 塩
ESI(pos) 373 [M+H]+
[0238] 実施例 82
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-ピリジン- 3-ィルベンズアミドトリフルォロ酢酸 塩
ESI(pos) 373 [ +H]+
[0239] 実施例 83
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-ピリジン- 4-ィルベンズアミドトリフルォロ酢酸 塩
ESI(pos) 373 [M+H]+
[0240] 実施例 84
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N -ピリミジン- 2-ィルベンズアミドトリフルォロ酢酸 塩
ESI(pos) 374 [M+H]+
[0241] 実施例 85
3-[(2, 5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド
ESI(pos) 374 [ +H]+
[0242] 実施例 86
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(5-メチル -1H-ピラゾール- 3-ィル)ベンズアミド ESI(pos) 377 [M+H]+
[0243] 実施例 87
3-[(2，5_ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(5-メチル -4H-1，2，4-トリァゾール- 3-ィル)ベン ズアミド
ESI(pos) 393 [M+H]+
[0244] 実施例 88
3- [(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]- N- (5-メチル -1，3-チアゾール -2-ィノレ)ベンズアミ ド、
ESI(pos) 393 [M+H]+
[0245] 実施例 89
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N - (5-メチルイソチアゾール -3-ィル)ベンズアミド ESI(pos) 378 [M+H]+
[0246] 実施例 90
3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N- (4,6-ジメチルビリジン- 2 -ィル)ベンズアミドトリ フルォロ 乍酸塩
ESI(pos) 401 [M+H]+
[0247] 実施例 91
N-(6-クロ口ピリダジン- 3 -ィル) -3_[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ベンズアミド ESI(pos) 408 [M+H]+
[0248] 実施例 92
6-({3-[(2，5 -ジクロロフエノキシ)メチノレ]ベンゾィル }ァミノ)ニコチンアミドトリフルォロ酢 酸塩
ESI(pos) 416 [M+H]+
[0249] 実施例 93
2- ({3-[(2,5 -ジクロロフエノキシ)メチル]ベンゾィル }ァミノ)チォフェン- 3-カルボキサミド ESI(pos) 421 [M+H]+
[0250] 実施例 94
N-l，3-ベンゾチアゾール -2-ィル -3-[(2，5_ジクロロフエノキシ)メチノレ]ベンズアミド ESI(pos) 429 [M+H]+
[0251] 実施例 95
3- [(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N - (卜フエ二ル- 1H-ピラゾール- 5-ィノレ)ベンズァ ミド、
ESI(pos) 438 [M+H]+
[0252] 実施例 96
3- [(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-フルォロベンジル) -IH-ピラゾール -3-ィ ノレ]ベンズアミド
ESI(pos) 470 [M+H]+
[0253] 実施例 97
N-[3- (ベンジルォキシ)ピリジン- 2-ィル] -3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ベンズァ ミドトリフルォロ酢酸塩
ESI(pos) 480 [M+H]+
[0254] 実施例 98
2- ({3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ベンゾィル }ァミノ) -5_(4-フルオロフェニル)チォ フェン- 3-カルボキサミド
ESI(pos) 515 [M+H]+
[0255] 実施例 99
4- (1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾー ノレ- 4-ィル]ベンズアミド
4-( -ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル)安息香酸を用いて実施例 2と同様にして 目的物（38%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.58 (s， 2 H) 7.12 - 7.23 (m， 4
6
H) 7.25 - 7.33 (m， 2 H) 7.41 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.49 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 7.58 (s， 1 H) 7.63 - 7.70 (m， 1 H) 7.87 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.12 (s， 1 H) 8.44 (s， 1 H) 10.40 ( s， 1 H)
[0256] 実施例 100
3- (フエノキシメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] -1-ベンゾフラン -2-力/レポキサミド
3- (フエノキシメチル )_ 1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸を用レ、て実施例 1と同様にして 合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、酢酸ェチル /へキサンによ り再結晶することで目的化合物（76%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.75 (s， 2 H) 6.28 (t， J=1.89 Hz
， 1 H) 6.93 (t， J=7.19 Hz, 1 H) 7.07 (d， J=7.57 Hz, 2 H) 7.19 - 7.33 (m， 4 H) 7.38 ( t， J=7.57 Hz, 1 H) 7.47 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.54 (t， J=7.19 Hz, 1 H) 7.72 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.77 - 7.85 (m， 3 H) 7.91 (d， J=7.57 Hz, 1 H) 10.69 (s， 1 H)
実施例 101
ベンジル [2-({[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル]アミノ}カルボニル) -3-チェ ニノレ]カノレノ マート
(1)メチル 3_{[(ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}チォフェン- 2-カルボキシラート メチル 3-アミノチォフェン- 2-カルボキシラート（20.6 g)、ベンジルクロ口カルボナ ート（22.4 mL)のトルエン溶液 (400 mL)を還流下 3時間攪拌した。室温まで冷却後、 溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチル (400 mL)を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で 3度洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで 目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の 反応に用いた。
(2) 3_{[(ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}チォフェン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたメチル 3_{[(ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}チォフェン- 2- カルボキシラートを N，N-ジメチルホルムアミド /水混合溶媒（3 : 1、 200 mL)に溶解し、 水酸化ナトリウム（9 g)を加え、室温で 3時間撹拌した。 1N塩酸を用いて反応溶液を 酸性にし、酢酸ェチルを用いて粗生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを 用い乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製し、生成物をジイソプロピルエーテルを用いて再結晶し目的物（16.9 g)を得た。 :H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.23 (s， 2 H) 7.32 - 7.46 (m， 5 H) 7.55 (d， J=5.4
Hz, 1 H) 7.94 (brd, 1 H) 9.42 (brs, 1 H)
(3)ベンジル [2-({[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル]アミノ}カルボニル) -3-チ ェニノレ]カノレノ マート
上記反応で得られた 3_{[(ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}チォフェン- 2-カルボン 酸を用いて実施例 100と同様にして目的化合物（66%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.18 (s， 2 H) 5.29 (s， 2 H) 6.26 (t， J=2.08 Hz
6
， 1 H) 7.19 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.29 - 7.48 (m， 6 H) 7.60 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.69 - 7.89 (m， 3 H) 10.01 (brs, 1 H) 10.46 (brs, 1 H)
[0258] 実施例 102
1-ベンジル -2,3-ジメチル -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ] -IH-インド ール -6-カルボキサミド
1-ベンジル -2,3-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸を用いて実施例 100と同様 にして目的化合物（53%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.25 (s， 3H) 2.30 (s， 3H) 5.28 (s， 2H) 5.49 (s
6
， 2H) 6.26 (t， J=1.89 Hz, IH) 6.97 (d， J=6.82 Hz, 2 H) 7.15 - 7.34 (m， 5H) 7.45 (d， J=1.89 Hz, IH) 7.55 (d， J=8.33 Hz, IH) 7.70 (t， J=8.71 Hz, 3H) 7.80 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 8.06 (s, IH) 10.06 (s, IH)
[0259] 実施例 103
5- (ベンジルォキシ) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] -1-ベンゾフラン-
2-カルボキサミド
(1)ェチル 5-メトキシ -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラート
2-ヒドロキシ -5-メトキシベンズアルデヒド（10 g)、ブロモ酢酸ェチル（8.02 mL)、炭 酸カリウム（18.2 g)の N，N-ジメチルホルムアミド懸濁液（100 mL)を 80°Cにて終夜攪 拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液で 3度洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸ェチル /へキサンにより再結晶することで目 的物（8.37 g、 58%)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.43 (t， J=7.0 Hz, 3H) 3.85 (s， 3H) 4.44 (q, J=7.
3
0 Hz, 2H) 7.02 - 7.10 (m， 2H) 7.45 - 7.51 (m， 2H)
(2)ェチル 5-ヒドロキシ -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラート
上記反応で得られたェチル 5-メトキシ -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラート（690 m g)のトルエン溶液（7 mL)に三塩化ボランジメチルスルフイド（1.69 g)を加え 90°Cにて 6時間攪拌した。室温まで冷却後、水（20 mL)を加え、さらに室温にて 30分攪拌した。 酢酸ェチルを用いて抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄した。有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶することで目的物（330 mg、 64%)を得た。
:H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.43 (t， J = 7.4 Hz, 3 H) 4.44 (q, J=7.4 Hz, 2 H)
4.93 (s， 1 H) 6.99 (dd， J=2.2, 8.4 Hz, 1H) 7.07 (m， 2H) 7.43 (s， 1H)， 7.46 (d， J=8.4
Hz, 1H)
(3)ェチル 5- (ベンジルォキシ) -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラート
上記反応で得られたェチル 5-ヒドロキシ -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラート（1.5 g)、臭化べンジル（1.4 g)および炭酸カリウム（1.3 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（20 mL)溶液を、 50°Cで 24時間撹拌した。冷却後、塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（30%酢酸ェチル /へキサンから 50%酢酸ェチ ル /へキサン）で精製し、 目的物（1.8 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.42 (t， J=6.9 Hz, 3 H) 4.42 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5
.09 (s， 2 H) 7.11 - 7.16 (m， 2 H) 7.33 - 7.50 (s， 7 H)
(4) 5- (ベンジルォキシ) -1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 5- (ベンジルォキシ) -1-ベンゾフラン- 2-カルボキシラ ート（1.7 g)をテトラヒドロフラン/メタノール（1 : 1、 40 mL)混合溶媒に溶解した。 1N水 酸化ナトリウム水溶液（80mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。 1N塩酸 (80 mL)を加 えさらに室温で 2時間攪拌し、生じた沈殿物を濾取し減圧下乾燥することで目的物（1 .52 g)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.15 (s， 2 H) 7.18 (dd， J=2.46, 8.90 Hz, 1 H)
7.29 - 7.51 (m， 6 H) 7.58 (s， 1 H) 7.62 (d， J=9.09 Hz, 1 H) 13.54 (brs, 1 H)
(5) 5- (ベンジルォキシ) -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] -1-ベンゾフラ ン -2-カルボキサミド
上記反応で得られた 5- (ベンジルォキシ) -1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸を用いて実 施例 100と同様にして目的化合物（74%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.16 (s， 2 H) 5.30 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz
6
， 1 H) 7.13 - 7.27 (m， 3 H) 7.30 - 7.52 (m， 7 H) 7.63 (d， J=9.09 Hz, 1 H) 7.69 (s， 1 H) 7.76 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.81 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 10.52 (s， 1 H)
[0260] 実施例 104
ベンジル (2-{[(5_メチルイソォキサゾール -3-ィル)ァミノ]カルボ二ル}-3_チェニル)力 ノレノ マー卜
実施例 101(2)で得られた 3_{[(ベンジルォキシ)カルボニル]アミノ}チォフェン- 2-カル ボン酸、 5-メチルイソォキサゾール -3 -ァミンを用いて実施例 2と同様にして目的化合 物（58%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.39 (d， J=0.75 Hz, 3 H) 5.20 (s， 2 H) 6.68 (d
6
， J=0.75 Hz, 1 H) 7.31 - 7.48 (m， 5 H) 7.76 (d， J=5.46 Hz, 1 H) 7.89 (d， J=5.46 Hz, 1 H) 10.37 (brs, 1 H) 11.16 (brs, 1 H)
[0261] 実施例 105
5- (ベンジルォキシ) -N-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィル) -1-ベンゾフラン- 2-カル ボキサミド
5- (ベンジルォキシ) - 1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸を用いて実施例 104と同様にし て目的化合物（38%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.42 (s， 3 H) 5.16 (s， 2 H) 6.75 (s， 1 H) 7.19
6
(dd， J=2.65, 9.09 Hz, 1 H) 7.30 - 7.45 (m， 4 H) 7.46 - 7.54 (m， 2 H) 7.63 (d， J=9.0 9 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.55 (brs, 1 H)
[0262] 実施例 106
4-エトキシ -3-[2-(4-フルオロフェニル)ェチル] -N-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィ ノレ)ベンズアミド
(1) 4-エトキシ -3_[2-(4-フルオロフヱニル)ビュル]安息香酸
3-ブロモ -4-エトキシ安息香酸（4.9 g)、 1-フルォ口- 4-ビュルベンゼン（4.79 mL)、 ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) (414 mg)、トリェチルァミン（5.55 mL)の N，N-ジメチルホルムアミド（100 mL)懸濁液をマイクロ波照射下、 100°Cにて 20 分攪拌した。室温まで冷却後、酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3 度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 目的物を粗生成物として得た。得 られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-ェトキシ-3_[2-(4-フルォロフヱニル)ェチル]安息香酸
上記反応で得られた 4-エトキシ -3_[2-(4-フルオロフヱニル)ビュル]安息香酸（1.8 g )、 10%パラジウム/炭素（300 mg)のメタノール（100 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室 温にて終夜攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 目的物を粗生成物として得た。粗 生成物を酢酸ェチル /へキサンにより再結晶することで目的物（1.4g)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.37 (t， J=6.97 Hz, 3 H) 2.76 - 2.88 (m， 4 H)
6
4.10 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 6.98 - 7.13 (m， 3 H) 7.16 - 7.26 (m， 2 H) 7.71 (d， J=2.07 Hz, 1 H) 7.78 (dd， J=2.17, 8.57 Hz, 1 H) 12.53 (brs, 1 H)
(3) 4-ェトキシ-3-[2-(4-フルォロフェニル)ェチル]-N-(5-メチルィソォキサゾール-3- ィノレ)ベンズアミド
上記反応で得られた 4-エトキシ -3_[2-(4-フルオロフェニル)ェチル]安息香酸を用 V、て実施例 104と同様にして目的化合物（51%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.37 (t， J=7.00 Hz, 3 H) 2.41 (s， 3 H) 2.86 (s
6
, 4 H) 4.11 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 6.74 (s， 1 H) 7.00 - 7.16 (m， 3 H) 7.18 - 7.32 (m， 2 H) 7.82 - 7.96 (m， 2 H) 11.09 (s, 1 H)
実施例 107
4-{[2-(l，3，4-ォキサジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベンズ アミド
(1) 4- (クロロメチル) -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミド
4- (クロロメチル)安息香酸、ピリジン- 2-アミンを用いて、実施例 2に示した 3-[(2，5-ジ クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ベンズ アミドの合成と同様にして目的物（32%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 4.85 (s， 2 H) 7.13 - 7.22 (m， 1 H) 7.57 (d， J=
6
8.48 Hz, 2 H) 7.80 - 7.90 (m， 1 H) 7.99 - 8.07 (m， 2 H) 8.19 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 8. 36 - 8.42 (m， 1 H) 10.82 (s， 1 H)
(2) 4-{[2-(l，3，4-ォキサジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルべ ンズアミド
上記反応で得られた 4- (クロロメチル) -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミドおよび 2-(1，3， 4-ォキサジァゾール -2-ィル)フエノールを用いて、実施例 3と同様にして目的化合物 (26%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.41 (s， 2 H) 7.14 - 7.22 (m， 2 H) 7.37 (d， J=
6
7.91 Hz, 1 H) 7.57 - 7.69 (m， 3 H) 7.81 - 7.88 (m， 1 H) 7.91 (dd， J=1.70, 7.72 Hz, 1 H) 8.06 (d， J=8.29 Hz, 2 H) 8.19 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 8.35 - 8.42 (m， 1 H) 9.38 (s， 1 H) 10.78 (s， 1 H)
[0264] 実施例 108
4-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ベンズァ ミド、
4-( -ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル)安息香酸（252 mg)を用いて実施例 13と 同様にして目的化合物（22%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.29 (s， 3 H) 2.38 (s， 3 H) 5.60 (s， 2 H) 6.85
6
(s， 1 H) 7.16 - 7.26 (m， 2 H) 7.39 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.48 - 7.56 (m， 1 H) 7.63 - 7 .72 (m， 1 H) 7.85 (s， 1 H) 7.98 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.46 (s， 1 H) 10.59 (s， 1 H) [0265] 実施例 109
N-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィル) -3- (フエノキシメチル )-1-ベンゾフラン- 2-カル ボキサミド
3- (フエノキシメチル )-1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸を用いて実施例 104と同様にし て目的化合物（83%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 5.72 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.94
6
(t， J=7.19 Hz, 1 H) 7.06 (d， J=7.57 Hz, 2 H) 7.24 - 7.34 (m， 2 H) 7.39 (t， J=7.57 Hz ， 1 H) 7.50 - 7.60 (m， 1 H) 7.65 - 7.72 (m， 1 H) 7.92 (d， J=7.57 Hz, 1 H) 11.60 (s，
1 H)
[0266] 実施例 110 l-(2-クロ口ベンジル) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2,3-ジメチル -1H-インドー ノレ- 5-カノレボキサミド
1-(2-クロ口ベンジル) -2,3-ジメチル -1H-インドール- 5-カルボン酸を用いて実施例 13と同様にして目的化合物（83%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.25 (s， 3 H) 2.28 - 2.34 (m， 6 H) 2.41 (s， 3
6
H) 5.49 (s， 2 H) 6.14 (dd， J=1.32, 7.72 Hz, 1 H) 6.84 (s， 1 H) 7.11 - 7.21 (m， 1 H) 7.24 - 7.33 (m， 1 H) 7.36 (d， J=8.67 Hz, 1 H) 7.53 (dd， J=1.13, 7.91 Hz, 1 H) 7.76 ( dd， J=1.70, 8.67 Hz, 1 H) 7.92 (s， 1 H) 8.39 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 10.41 (s， 1 H) [0267] 実施例 111
5- (ベンジルォキシ) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1-ベンゾフラン- 2-カルボキサ ミド、
実施例 103(4)で得られた 5- (ベンジルォキシ) -1-ベンゾフラン- 2-カルボン酸を用い て実施例 13と同様にして目的化合物（22%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.32 (s， 3 H) 2.41 (s， 3 H) 5.16 (s， 2 H) 6.90
6
(s， 1 H) 7.17 (dd， J=2.65, 9.09 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m， 4 H) 7.46 - 7.53 (m， 2 H) 7 .64 (d， J=9.09 Hz, 1 H) 7.84 (s， 1 H) 7.94 (s， 1 H) 10.60 (s， 1 H)
[0268] 実施例 112
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール- 1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 2,5-ジクロロフエノールを 用いて、実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル ]ピペリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、 これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-カルボキ シラート（6.0 g)をテトラヒドロフラン-メタノール（1 : 1、 100 mL)混合溶媒に溶解した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液（80 mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。 1N塩酸 (80 mL) を加えさらに室温で 2時間攪拌し、生じた沈殿物を濾取し減圧下乾燥することで目的 物（5.9 g)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.42 (s， 2 H) 7.09 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H)
6
7.36 (d， J=2.26 Hz, 1 H) 7.52 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.57 - 7.62 (m， 1 H) 8.11 (s， 1 H) 8.67 (d, J=4.90 Hz, 1 H)
(3) 4-[(2，5-ジクロロフェノキシ)メチル]-N-[4-(lH-ピラゾール-l-ィルメチノレ)フェニル ]ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用 V、て実施例 1と同様にして目的物（82%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.48 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz
6
， 1 H) 7.10 (dd， J=2.27, 8.33 Hz, 1 H) 7.23 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.38 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 7.53 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.71 (dd， J=1.51, 4.92 Hz, 1 H) 7.81 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.86 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.24 (s， 1 H) 8.77 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 10.69 (s， 1 H)
実施例 113
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピリジン- 2-カル ボキサミド
実施例 112(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸（ 596 mg)、 4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（269 mg)、 o_ (ベンゾトリアゾール _1_ィル） - Ν,Ν,Ν,Ν' -テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート（770 mg)、トリエチルァミン（0 .422 mL)の N，N-ジメチルホルムアミド（50 mL)溶液を室温にて終夜攪拌した。酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチル /へキサンを加えて生じた沈殿を濾取 し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶することで目的物（196mg、 24%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.34 (s， 3 H) 2.40 (s， 3 H) 5.50 (s， 2 H) 6.92
6
(s， 1 H) 7.11 (dd， J=2.27, 8.71 Hz, 1 H) 7.39 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.54 (d， J=8.33 Hz ， 1 H) 7.75 (dd， J=1.51, 4.92 Hz, 1 H) 7.95 (s， 1 H) 8.29 (s， 1 H) 8.78 (d， J=4.92 Hz ， 1 H) 10.30 (s， 1 H) [0270] 実施例 114
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 112(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸、 1-(4-フルォロベンジル) - -ピラゾール -4-ァミン塩酸塩を用いて実施例 113と同様 にして目的物（66%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.47 (s， 2 H) 7.09 (dd， J=2.35,
6
8.57 Hz, 1 H) 7.13 - 7.23 (m， 2 H) 7.25 - 7.35 (m， 2 H) 7.38 (d， J=2.26 Hz, 1 H) 7. 53 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.70, 4.90 Hz, 1 H) 7.79 (s， 1 H) 8.18 - 8.21 (m， 1 H) 8.24 (s， 1 H) 8.71 - 8.76 (m， 1 H) 10.99 (s， 1 H)
[0271] 実施例 115
6-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール- 1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 6-({[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル]アミノ}カルボニル)ピリジン -2-カルボキシラート
6- (エトキシカルボニル)ピリジン- 2-カルボン酸（15.0 g)および 4-(1Η-ピラゾール -1 -ィルメチル)ァニリン（0.89 g)を用いて、実施例 1と同様の反応を行い、 目的物（12 g) を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.48 (t， J=7.2 Hz, 3 H) 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5
3
.32 (s， 2 H) 6.28 (t， J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.39 (t， J=1.5 Hz, 1 H) 7.55 (s， 1 H) 7.76 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 8.06 (t， J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 8.46 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 10.0 (brs, 1 H)
(2) 6- (ヒドロキシメチル) -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリジン- 2-力 ノレボキサミド
上記反応で得られたェチル 6_({[4-( -ピラゾール- 1-ィルメチル)フエニル]アミノ} カルボニル)ピリジン- 2-カルボキシラート（250 mg)および水素化ホウ素ナトリウム（60 mg)のエタノール（5 mL)溶液に、氷冷下、塩化カルシウム（90 mg)を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過した後、濾液を減圧留去した。残渣に酢酸 ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣を酢酸ェチル /へキサンで結晶化を行い、酢酸ェチル /へキサンより再結晶す ることで目的物 (110 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.96 (t， J=5.7 Hz, 1 H) 4.86 (d， J=5.7 Hz, 2 H) 5
.31 (s， 2 H) 6.28 (t， J=2.4 Hz, 1 H) 7.24 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.39 (t， J=1.5 Hz, 1 H) 7.54-7.57 (m， 2 H) 7.70 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.91 (t， J=7.8 Hz, 1 H) 8.18 (d， J=8.1 H z， 1 H) 9.84 (brs, 1 H)
(3) 6-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル ]ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 6- (ヒドロキシメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエ ニル]ピリジン- 2-カルボキサミド（200 mg)および 2,5-ジクロロフエノール（105 mg)を 用いて実施例 15(2)と同様の反応を行い、 目的物（190 mg)を白色固体として得た。 :H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 5.32 (s， 4 H) 6.28 (t， J=2.4 Hz, 1 H) 6.95 (dd， J=
2.1, 8.7 Hz, 1 H) 7.03 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.26 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.34 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 7.39 (d， J=2.4 Hz, 1 H) 7.55 (d， J=2.4 Hz, 1 H) 7.75 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.80 ( d， J=5.2 Hz, 1 H) 7.98 (t， J=7.8 Hz, 1 H) 8.25 (d， J=5.2 Hz, 1 H) 9.90 (brs, 1 H) 実施例 116
2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ィ ソニコチンアミド
(1)メチル 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]イソニコチナート
メチル 2- (ヒドロキシメチル)イソニコチナート（800 mg)および 2,5-ジクロロフエノール (780 mg)を用いて実施例 15(2)と同様の反応を行い、 目的物（1.2 g)を白色固体とし て得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.97 (s， 3 H) 5.29 (s， 2 H) 6.92 (dd， J=2.1, 8.4 H z， 1 H) 6.99 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.31 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 7.80 (m， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 8.75 (dd， J=0.9, 5.1 Hz, 1 H)
(2) 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]イソニコチン酸
上記反応で得られたメチル 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]イソニコチナート（1.2 g)および 4N水酸化ナトリウム水溶液（20 mL)を用いて、実施例 112(2)と同様の反応 を行い、 目的物（0.97 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.41 (s， 2 H) 7.07 (dd， J=2.4, 8.7 Hz, 1 H) 7.
6
41 (s， 1 H) 7.50 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 7.79 (dd， J=1.8, 5.1 Hz, 1 H) 8.02 (s， 1 H) 8.78 (d， J=4.2 Hz, 1 H) 14.4 (brs, 1 H)
(3) 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル ]イソニコチンアミド
上記反応で得られた 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]イソニコチン酸（200 mg)お よび 4-( -ピラゾール -1-ィルメチル)ァニリン（116 mg)を用いて、実施例 1と同様の 反応を行い、 目的物（180 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.30 (s， 2 H) 6.28 (t， J=2.1 Hz, 1 H
3
) 6.93 (dd， J=2.1, 8.4 Hz, 1 H) 7.00 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.19 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.31 (d， J=8.4 Hz, 1 H) 7.39 (d， J=2.1 Hz, 1 H) 7.55 (d， J=1.8 Hz, 1 H) 7.58 (d， J=8.7 Hz ， 2 H) 7.67 (dd， J=1.5, 5.1 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.07 (s， 1 H) 8.74 (d， J=5.1 Hz, 1
H)
[0273] 実施例 117
2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N- (4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)イソニコチンアミ ド、
実施例 116(2)で得られた 2-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]イソニコチン酸（300 mg) および 4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（125 mg)を用いて、実施例 113と同様の反応を 行い、 目的物（260 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 2.37 (s， 3 H) 2.42 (s， 3 H) 5.31 (s， 2 H) 6.81 (s，
3
1 H) 6.93 (dd， J=2.4, 8.4 Hz, 1 H) 7.00 (d， J=2.4 Hz, 1 H) 7.32 (d， J=8.4 Hz, 1 H) 7 .70 (dd， J=1.5, 4.8 Hz, 1 H) 7.99 (s， 1 H) 7.58 (d， J=8.7 Hz, 2 H) 7.67 (dd， J=1.5, 5 .1 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.07 (s， 1 H) 8.57 (brs, 1 H)， 8.77 (dd， J=0.6, 4.8 Hz, 1H)
[0274] 実施例 118
1-ベンジル -3-メチル -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル] -IH-チエノ [2,3 -c]ピラゾール -5-カルボキサミド 1-ベンジル -3-メチル -1H-チエノ [2，3-c]ピラゾール -5-カルボン酸を用いて実施例 1と同様にして目的物（92%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.41 (s， 3 H) 5.28 (s， 2 H) 5.40 (s， 2 H) 6.26
6
(t， J=2.08 Hz, 1 H) 7.20 (d， J=8.71 Hz, 2 H) 7.30 - 7.51 (m， 6 H) 7.64 (d， J=8.33 H z， 2 H) 7.80 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 8.03 (s， 1 H) 10.22 (s， 1 H)
[0275] 実施例 119
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリジ ン -2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 2-クロ口フエノールを用い て、実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピ ペリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、こ れ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラ ートを用レ、て実施例 112に示した 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ 以上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリ ジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用いて 実施例 112と同様にして目的物（70%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.44 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.07 H
6
z， 1 H) 6.95 - 7.06 (m， 1 H) 7.18 - 7.26 (m， 3 H) 7.26 - 7.36 (m， 1 H) 7.44 - 7.52 ( m， 2 H) 7.72 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.81 (d， J=1.70 Hz, 1 H) 7.86 (d， J=8.48 Hz ， 2 H) 8.25 (s， 1 H) 8.76 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.68 (s， 1 H)
[0276] 実施例 120
4-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリジ ン -2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 3-クロ口フエノールを用い て実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺ リジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ 以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(3-クロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラ ートを用レ、て実施例 112に示した 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ 以上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(3_クロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリ ジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用いて 実施例 112と同様にして目的物（81%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.37 (s， 2 H) 6.27 (t， J=1.98 Hz
6
， 1 H) 7.00 - 7.08 (m， 2 H) 7.17 (t， J=2.17 Hz, 1 H) 7.23 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.35(t ， J=8.19 Hz, 1 H) 7.46 (d， J=1.13 Hz, 1 H) 7.71 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.80 - 7 .83 (m， 1 H) 7.86 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 8.20 (d， J=0.94 Hz, 1 H) 8.70 - 8.80 (m， 1 H) 10.68 (s, 1 H)
実施例 121
4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ ニル]ピリジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 2-クロ口- 4-フルオロフェ ノールを用レ、て実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ )メチル]ピぺリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生 成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。 (2) 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2- カルボキシラートを用いて、実施例 112に示した 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリ ジン- 2-カルボン酸の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生 成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル） フエニル]ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボ ン酸を用いて実施例 112と同様にして目的物（63%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.42 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.07 Hz
6
， 1 H) 7.17 - 7.29 (m， 4 H) 7.44 - 7.55 (m， 2 H) 7.71 (dd， J=1.70, 4.90 Hz, 1 H) 7.8 2 (d， J=1.70 Hz, 1 H) 7.87 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 8.25 (d， J=0.94 Hz, 1 H) 8.76 (d， J=5 .65 Hz, 1 H) 10.68 (s， 1 H)
実施例 122
4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリ ジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 2-フルオロフェノールを 用いて実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] ピぺリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、 これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキ シラートを用いて、実施例 112に示した 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2- カルボン酸の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は 、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] ピリジン- 2-カルボキサミド 上記反応で得られた 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用
V、て実施例 112と同様にして目的物（75%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.41 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.07 Hz
6
， 1 H) 6.93 - 7.04 (m， 1 H) 7.10 - 7.18 (m， 1 H) 7.19 - 7.32 (m， 4 H) 7.46 (d， J=1.3 2 Hz, 1 H) 7.71 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.81 (d， J=1.70 Hz, 1 H) 7.86 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 8.22 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.75 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.68 (s， 1 H) 実施例 123
4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピリ ジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート、 3-フルオロフェノールを 用いて、実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2-クロロフエノキシ)メチル ]ピペリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、 これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸
上記反応で得られたェチル 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボキ シラートを用いて、実施例 112に示した 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2- カルボン酸の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は 、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 4-[(3_フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用
V、て実施例 112と同様にして目的物（50%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.36 (s， 2 H) 6.27 (t， J=1.98 Hz
6
， 1 H) 6.77 - 6.87 (m， 1 H) 6.86 - 7.02 (m， 2 H) 7.23 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 7.30 - 7.4 1 (m， 1 H) 7.46 (d， J=1.32 Hz, 1 H) 7.71 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.81 (d， J=1.70 Hz, 1 H) 7.86 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 8.20 (s， 1 H) 8.74 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.68 (s， 1
H) [0280] 実施例 124
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピリジン- 2-カルボキ サミド
実施例 119(2)で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を用
V、て実施例 113と同様にして目的物（57%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.34 (s， 2 H) 2.39 (s， 2 H) 5.46 (s， 2 H) 6.91
6
(s， 1 H) 6.95 - 7.06 (m， 1 H) 7.20 - 7.27 (m， 1 H) 7.28 - 7.39 (m， 1 H) 7.50 (dd， J= 1.70, 7.91 Hz, 1 H) 7.77 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.94 (s， 1 H) 8.30 (d， J=0.75 H z， 1 H) 8.77 (d， J=5.65 Hz, 1 H) 10.29 (s， 1 H)
[0281] 実施例 125
4-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピリジン- 2-カルボキ サミド
実施例 120(2)で得られた 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン -2-カルボン酸を用
V、て実施例 113と同様にして目的物（44%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 5.38 (s, 2 H) 6.90
6
(s， 1 H) 6.98 - 7.10 (m， 2 H) 7.17 (t， J=2.17 Hz, 1 H) 7.35 (t， J=8.19 Hz, 1 H) 7.75 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.93 (s， 1 H) 8.23 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.74 (d， J=4.90 Hz ， 1 H) 10.27 (s， 1 H)
[0282] 実施例 126
4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピリジン -2-力/レポキサミド
実施例 121(2)で得られた 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸を用いて実施例 113と同様にして目的物（18%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.34 (s， 3 H) 2.39 (s， 3 H) 5.44 (s， 2 H) 6.92
6
(s， 1 H) 7.16 - 7.30 (m， 2 H) 7.51 (dd， J=2.64, 8.29 Hz, 1 H) 7.75 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.94 (s， 1 H) 8.27 - 8.30 (m， 1 H) 8.71 - 8.81 (m， 1 H) 10.29 (s， 1 H) [0283] 実施例 127
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボキサミド
実施例 122(2)で得られた 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 113と同様にして目的物（54%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.33 (s， 3 H) 2.39 (s， 3 H) 5.43 (s， 2 H) 6.91
6
(s， 1 H) 6.94 - 7.04 (m， 1 H) 7.09 - 7.19 (m， 1 H) 7.19 - 7.33 (m， 2 H) 7.75 (dd， J= 1.70, 4.90 Hz, 1 H) 7.93 (s， 1 H) 8.26 (d， J=0.94 Hz, 1 H) 8.68 - 8.83 (m， 1 H) 10.
28 (s， 1 H)
[0284] 実施例 128
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボキサミド
実施例 123(2)で得られた 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 113と同様にして目的物（50%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 6.77
6
- 6.87 (m， 1 H) 6.89 - 7.00 (m， 3 H) 7.29 - 7.41 (m， 1 H) 7.75 (dd， J=1.70, 4.90 Hz ， 1 H) 7.93 (s， 1 H) 8.21 - 8.25 (m， 1 H) 8.66 - 8.82 (m， 1 H) 10.28 (s， 1 H)
[0285] 実施例 129
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩
実施例 119(2)で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸用い て実施例 114と同様にして目的物を得た。酢酸ェチルに溶解し、塩酸 (4N酢酸ェチ ノレ溶液、 5 mL)を攪拌下滴下し、室温にて 1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、 目的物（51%)を二塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.43 (s， 2 H) 6.93 - 7.05 (m， 1
6
H) 7.11 - 7.25 (m， 3 H) 7.26 - 7.37 (m， 3 H) 7.49 (dd， J=1.51, 7.91 Hz, 1 H) 7.70 ( dd， J=1.41, 4.99 Hz, 1 H) 7.79 (s， 1 H) 8.19 - 8.28 (m， 2 H) 8.73 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 11.00 (s， 1 H)
[0286] 実施例 130
4-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 120(2)で得られた 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン -2-カルボン酸を用 V、て実施例 114と同様にして目的物（45%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.32 (s， 2 H) 5.36 (s， 2 H) 6.97 - 7.10 (m， 2
6
H) 7.11 - 7.24 (m， 3 H) 7.26 - 7.41 (m， 3 H) 7.68 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.81 ( s， 1 H) 8.16 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.24 (s， 1 H) 8.72 (d， J=5.46 Hz, 1 H) 10.99 (s， 1
H)
[0287] 実施例 131
4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -IH-ピラゾ ール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 121(2)で得られた 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸を用いて実施例 114と同様にして目的物（61%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.32 (s， 2 H) 5.41 (s， 2 H) 7.12 - 7.38 (m， 6
6
H) 7.51 (dd， J=2.73, 8.19 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.2 0 (s， 1 H) 8.25 (s， 1 H) 8.73 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.99 (s， 1 H)
[0288] 実施例 132
N-[l-(4-フルォロベンジル) -IH-ピラゾール -4-ィル] -4-[(2-フルオロフエノキシ)メチ ノレ]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 122(2)で得られた 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 114と同様にして目的物（75%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.40 (s， 2 H) 6.94 - 7.04 (m， 1
6
H) 7.09 - 7.35 (m， 7 H) 7.68 (dd， J=1.70, 5.09 Hz, 1 H) 7.79 (s， 1 H) 8.17 (d， J=0.7 5 Hz, 1 H) 8.23 (s， 1 H) 8.72 (d， J=5.65 Hz, 1 H) 10.98 (s， 1 H)
[0289] 実施例 133
N-[l-(4-フルォロベンジル) -IH-ピラゾール -4-ィル] -4-[(3-フルオロフエノキシ)メチ ノレ]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 123(2)で得られた 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 114と同様にして目的物（50%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.32 (s， 2 H) 5.35 (s， 2 H) 6.77 - 6.86 (m， 1
6
H) 6.88 - 6.99 (m， 2 H) 7.14 - 7.22 (m， 2 H) 7.27 - 7.40 (m， 3 H) 7.68 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.16 (d， J=0.94 Hz, 1 H) 8.23 (s， 1 H) 8.71 (d， J=5.46 H z， 1 H) 10.99 (s， 1 H)
実施例 134
N-(l-ベンジル -1H-ピラゾール -4-ィル) -4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-力 ノレボキサミド
(la) tert-ブチル 4-ァミノ- 1H-ピラゾール -1-カルボキシラート
4-ニトロ- 1H-ピラゾール (20 g)、トリェチルァミン (27 mL)、ジ -tert-ブチルジカルボ ナート (42.4 g)をァセトニトリル (200 mL)溶液に溶かし、室温で 3日間撹拌した。溶媒を 減圧留去し、残渣を水とへキサンで洗浄し、 tert-ブチル 4-ニトロ- 1H-ピラゾール -1 -カルボキシラートを黄色固体 (32.76 g)として得た。この化合物をメタノール (250 mL) に溶かし、パラジウム炭素 (6.6 g)を加え、水素雰囲気下、室温で 2日間撹拌した。触 媒をセライトを用いて濾過した後、濾液を濃縮し、 tert-ブチル 4-ァミノ- 1H-ピラゾー ル -1-カルボキシラート (19.5 g， 70%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.53 (s， 9 H) 4.39 (s， 2 H) 7.34 (d， J=4.92 H
6
z， 2 H)
(1) tert-ブチノレ 4-[({4-[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン _2-イノレ}カルボ二ノレ)アミ ノ] -1H-ピラゾーノレ- 1-カルボキシラート
実施例 119(2)で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸（2.64 g)のテトラヒドロフラン（50 mL)溶液に、室温で塩化ォキサリル（1 mL)を加え、続い て N，N-ジメチルホルムアミドを 1滴加えた。反応混合物を室温下で 40分撹拌した。テト ラヒドロフランを減圧留去し、残渣を N，N-ジメチルァセトアミド（50 mL)に溶力もた。こ の溶液を別のナスフラスコに予め入れてお!/、た上記 (la)で合成した tert-ブチル 4- ァミノ- 1H -ピラゾール- 1-カルボキシラート（2.01 g)の N，N -ジメチルァセトアミド（50 m L)溶液に滴下した。反応混合物を室温下、 3時間撹拌した。水を加えて、析出した固 体を濾取し、水とへキサンで洗浄し、灰色固体 (3.73 g， 87%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.60 (s， 9 H) 5.45 (s， 2 H) 6.97 - 7.06 (m， 1 H) 7.19 - 7.25 (m， 1 H) 7.28 - 7.37 (m， 1 H) 7.50 (dd， J=1.51, 7.91 Hz, 1 H) 7.73 ( dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.24 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.58 (s， 1 H) 8.77 ( d， J=4.90 Hz, 1 H) 11.28 (s， 1 H)
(2) 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルピリジン- 2-カルボキサミ ド、
上記反応で得られた tert-ブチル 4-[({4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-ィ ル}カルボニル)ァミノ] -1H-ピラゾール -1-カルボキシラート（3.0 g)の酢酸ェチル（50 mL)溶液に、 4N塩酸酢酸ェチル (20 mL)溶液を氷冷下で滴下した。反応混合物を 室温下で 8時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で懸濁した。飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて中和した。析出した固体を濾取し、水とへキサンで洗浄し、 目的物（2.02 g， 88%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.44 (s, 2 H) 6.93 - 7.09 (m， 1 H) 7.13 - 7.2
6
6 (m， 1 H) 7.28 - 7.38 (m， 1 H) 7.50 (d， J=6.97 Hz, 1 H) 7.69 (d， J=4.14 Hz, 1 H) 7 .97 (d， J=7.77 Hz, 2 H) 8.22 (s， 1 H) 8.74 (d， J=4.71 Hz, 1 H) 10.92 (s， 1 H) 12.64 ( brs, 1 H)
(3) N-(l-ベンジル -1H-ピラゾール -4-ィル) -4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2 -カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルピリ ジン- 2-カルボキサミド（40 mg)の N，N-ジメチルホルムアミド溶液（1 mL)に炭酸力リウ ム（55 mg)と臭化べンジル（34 mg)を加えた。反応混合物を 60°Cで 1日撹拌した。室 温まで放冷後、水を加えた。析出した固体を濾取し、水とへキサンで洗浄し、 目的物 (35 mg, 83%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.32 (s， 2 H) 5.43 (s， 2 H) 6.95 - 7.06 (m， 1
6
H) 7.17 - 7.40 (m， 7 H) 7.49 (dd， J=1.51, 7.91 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m， 1 H) 7.79 ( s， 1 H) 8.22 (s， 2 H) 8.73 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.98 (s， 1 H)
実施例 135
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド 実施例 134(2)で得られた 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィル ピリジン- 2-カルボキサミド（65 mg)の N N-ジメチルホルムアミド溶液（2 mL)に水素化 ナトリウム（60% 24mg)を加え 10分間室温で撹拌した。続いて 1-ブロモ -4-フルォロブ タン (46 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルを 加え、水で洗浄した。有機層をフェーズセップに通して水分を除いた後、溶媒を留去 した。残渣をシリカゲルカラム（50%酢酸ェチル /へキサン）で精製し目的物（36.2 mg) を得た。
ESI(pos) 403 [M+H]+
[0292] 実施例 136
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィノレ)プロピノレ] -1H-ピラゾ ール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 422 [M+H]+
[0293] 実施例 137
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 3-ィルメチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィル ]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 420 [M+H]+
[0294] 実施例 138
N-[l-(4-クロ口ベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピリ ジン- 2-カルボキサミド
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 453 [M+H]+
[0295] 実施例 139
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(3-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 437 [M+H]+
[0296] 実施例 140
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 437 [M+H]+
[0297] 実施例 141
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2 2 2-トリフルォロェチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン- 2-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 411 [M+H]+
[0298] 実施例 142
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-ヒドロキシブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩
実施例 134(2)で得られた化合物を原料に実施例 135と同様の操作で目的物を得た
ESI(pos) 401 [M+H]+
[0299] 実施例 143
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3- (フエニルスルホニル)ピロリ ジン- 1-カルボキサミド
[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル]力ルバミン酸フエニル（155 mg)の N N-ジメチルホルムアミド（3 mL)溶液に、 3- (フエニルスルホニノレ)ピロリジン（105 mg )とトリエチルァミン (0.2 mL)を加えた。反応混合物を 80°Cで終夜撹拌した。室温まで 放冷した後、酢酸ェチルで抽出し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層 をフェーズセップに通し、溶媒を留去した。残渣を HPLCで分取精製した。画分に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し目 的物（110 mg， 26%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.24 - 2.38 (m， 1 H) 2.49 - 2.66 (m， 1 H) 3.36 -
3.94 (m， 5 H) 5.14 - 5.21 (m， 2 H) 5.99 (s, 1 H) 6.91 - 7.07 (m， 2 H) 7.14 - 7.24 ( m， 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.53 - 7.73 (m， 4 H) 7.88 - 7.96 (m， 2 H)
[0300] 実施例 144
3_(2-クロ口ベンジル) -N-[l-(4-フルォロベンジノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピロリジン -1-力/レポキサミド
実施例 143と同様の操作で目的化合物を得た。
ESI(pos) 413 [M+H]+
[0301] 実施例 145
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3_(2-フエ二ルェチノレ)ピロリジ ン -1-カルボキサミド
実施例 143と同様の操作で目的化合物を得た。
ESI(pos) 393 [M+H]+
[0302] 実施例 146
4-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩
(1) 1-(4-フルォロブチル) -4-ニトロ- 1H-ピラゾール
4-ニトロ- 1H-ピラゾール（3.39 g)、 1-ブロモ -4-フルォロブタン（5.09 g)、炭酸力リウ ム（6.9 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（100 mL)懸濁液を 60°Cにて 5時間攪拌した。 室温に冷却後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製し目的物（4.97 g、 89%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.62 - 1.82 (m， 2 H) 2.02 - 2.14 (m， 2 H) 4.23 (t
， J=7.06 Hz, 2 H) 4.42 (t， J=5.65 Hz, 1 H) 4.58 (t， J=5.65 Hz, 1 H) 8.08 (s， 1 H) 8.1 5 (s， 1 H)
(2) l-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾール -4-ァミン
上記反応で得られた 1_(4-フルォロブチル) -4-ニトロ- 1H-ピラゾール（4.9 g)、 10% パラジウム/炭素（50%含水、 2 g)のメタノール（150 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温 にて終夜攪拌した。セライト濾過したのち、濾液を減圧下留去することで目的物を粗 生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用い た。
(3) 4-[(3_クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾール -4-ィル ]ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩
上記反応で得られた 1_(4-フルォロブチル) - -ピラゾール -4-ァミンと、実施例 120 (2)で得られた 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン -2-カルボン酸を用いて実施例 1 29と同様にして目的物（81%)を二塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.47 - 1.71 (m， 2 H) 1.73 - 1.91 (m， 2 H) 4.1
6
3 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 4.36 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 4.52 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 5.37 (s， 2 H) 7.05 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.17 (t， J=2.27 Hz, 1 H) 7.35 (t， J=8.14 Hz, 1 H) 7.68 (dd ， J=1.51, 4.92 Hz, 1 H) 7.77 (s， 1 H) 8.10 - 8.21 (m， 2 H) 8.72 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.93 (s, 1 H)
実施例 147
2-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルモルホリン- 4-カルボキサミ ド塩酸塩
(1) tert-ブチル 4- [(フエノキシカルボニル)ァミノ] -1H-ピラゾール -1-カルボキシラー 卜
実施例 134(la)で得られた tert-ブチル 4-ァミノ- 1H-ピラゾール -1-カルボキシラート を用いて、実施例 15に示したフエニル [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエ二ノレ]力 ルバマートの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、 これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) tert-ブチル 4-[({3_[(2-クロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボニル)ァ ミノ] -1H-ピラゾール -1-カルボキシラート 上記反応で得られた tert-ブチル 4- [(フエノキシカルボニル)ァミノ] -1H-ピラゾール- 1-カルボキシラートと、実施例 18(2)で得られた 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル]モルホリ ン塩酸塩を用いて実施例 15と同様にして目的化合物（81%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.57 (s， 9 H) 2.83 - 3.04 (m， 2 H) 3.46 - 3.5
6
9 (m， 1 H) 3.72 - 3.83 (m， 1 H) 3.83 - 3.99 (m， 2 H) 4.07 - 4.17 (m， 3 H) 6.93 - 7. 01 (m， 1 H) 7.16 - 7.21 (m， 1 H) 7.26 - 7.35 (m， 1 H) 7.43 (dd， J=1.51, 7.95 Hz, 1 H) 7.78 (s， 1 H) 8.14 (s， 1 H) 8.95 (s， 1 H)
(3) 2-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルモルホリン- 4-カルボキ サミド塩酸塩
上記反応で得られた tert-ブチル 4-[({3_[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン- 1- ィル }カルボニル)ァミノ] -1H-ピラゾール -1-カルボキシラートを用いて実施例 15に示 した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩の合成と同様にして目的物（75% )を塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.79 - 3.00 (m， 2 H) 3.45 - 3.57 (m， 1 H) 3.7
6
2 - 3.81 (m， 1 H) 3.92 (d， J=l l. l l Hz, 2 H) 4.10 - 4.19 (m， 3 H) 6.93 - 7.01 (m， 1 H) 7.15 - 7.22 (m， 1 H) 7.27 - 7.34 (m， 1 H) 7.43 (dd， J=1.60, 7.82 Hz, 1 H) 7.79 ( s， 2 H) 8.90 (s， 1 H)
実施例 148
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチ ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
( 1 ) 2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩
(4-ベンジルモルホリン- 2-ィル)メタノール（1.04 g)、 2-フルオロフェノール（0.445 m L)を用いて実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-K2-クロロフエノキシ)メ チル]ピぺリジンの合成と同様にして 4-ベンジル -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モ ルホリンを粗生成物として得た。この粗生成物（900 mg)、 5%水酸化パラジウム/炭素（ 100 mg)のメタノール（30 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応 液をセライト濾過後、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、塩 酸 (4N酢酸ェチル溶液、 5 mL)を攪拌下滴下し、室温にて 4時間攪拌した。沈殿物を 濾取し減圧下乾燥することで目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、こ れ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-[(2-フルオロフエノキシ)メ チノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られた 2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩を用いて実 施例 16と同様にして目的物（81%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.71 - 3.07 (m， 2 H) 3.42 - 3.57 (m， 1 H) 3.69 -
3
3.91 (m， 3 H) 3.91 - 4.15 (m， 3 H) 5.08 (s, 2 H) 6.82 - 7.21 (m， 8 H) 7.34 (s， 1 H) 7.57 (s， 1 H) 7.68 (s， 1 H)
[0305] 実施例 149
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3- (フエノキシメチノレ)ベンズアミ ド、
フエノールを用いて実施例 3と同様にして目的化合物（83%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.18 (s， 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.90 - 6.99 (m， 1
6
H) 7.00 - 7.07 (m， 2 H) 7.12 - 7.23 (m， 2 H) 7.25 - 7.36 (m， 4 H) 7.54 (t， J=7.72 H z， 1 H) 7.60 - 7.68 (m， 2 H) 7.85 - 7.95 (m， 1 H) 8.02 (s， 1 H) 8.17 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 10.51 (s， 1 H)
[0306] 実施例 150
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルベンズアミド
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]安息香酸をテトラヒドロフラン (50 mL)に懸濁し、塩化 ォキサリル（1.03 mL)、 N，N-ジメチルホルムアミド（触媒量）を加えた。室温にて 30分 攪拌後、 -ピラゾール -4-ァミン（1.0 g)の N，N-ジメチルァセトアミド（50 mL)懸濁液 に滴下した。室温にて 5時間攪拌後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で 3度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチル /へキサンを用いて再結晶す ることで目的物（280 mg、 7.8%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s, 2 H) 6.93 - 7.02 (m， 1 H) 7.22 - 7.3
6
5 (m， 2 H) 7.46 (dd， J=1.51, 7.91 Hz, 1 H) 7.56 (t， J=7.72 Hz, 1 H) 7.63 - 7.70 (m， 1 H) 7.85 (brs, 2 H) 7.89 - 7.95 (m， 1 H) 8.02 - 8.06 (m， 1 H) 10.47 (s， 1 H) 12.63
(brs, 1 H)
[0307] 実施例 151
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(l-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル)ベンズアミド 実施例 150で得られた 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルべ ンズアミド（230 mg)、ヨウ化メチル（0.2 mL)、炭酸カリウム（276 mg)の N，N_ジメチルホ ノレムアミド（10 mL)懸濁液を 60°Cで終夜攪拌した。酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で 3度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的物（73 mg、 31%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 3.82 (s， 3 H) 5.29 (s， 2 H) 6.93 - 7.03 (m， 1
6
H) 7.21 - 7.36 (m， 2 H) 7.42 - 7.48 (m， 1 H) 7.51 - 7.61 (m， 2 H) 7.63 - 7.70 (m， 1 H) 7.88 - 7.95 (m， 1 H) 8.00 - 8.06 (m， 2 H) 10.46 (s, 1 H)
[0308] 実施例 152
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (シクロプロピルメチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ] ベンズアミド
(プロモメチル)シクロプロパンを用いて実施例 151と同様にして目的物（40%)を得た
〇
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 0.31 - 0.39 (m， 2 H) 0.48 - 0.57 (m， 2 H) 1.1
6
4 - 1.30 (m， 1 H) 3.95 (d， J=7.19 Hz, 2 H) 5.29 (s， 2 H) 6.94 - 7.02 (m， 1 H) 7.22 - 7.35 (m， 2 H) 7.46 (dd， J=1.51, 7.95 Hz, 1 H) 7.51 - 7.61 (m， 2 H) 7.62 - 7.70 (m， 1 H) 7.92 (d， J=7.57 Hz, 1 H) 8.04 (s， 1 H) 8.11 (s， 1 H) 10.47 (s， 1 H)
[0309] 実施例 153
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-フエ二ルェチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ベ ンズアミド
(2-ブロモェチル)ベンゼンを用いて実施例 151と同様にして目的物（78%)を得た。 :H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 3.10 (t， J=7.38 Hz, 2 H) 4.34 (t， J=7.38 Hz,
6
2 H) 5.29 (s， 2 H) 6.93 - 7.03 (m， 1 H) 7.16 - 7.36 (m， 7 H) 7.45 (dd， J=1.51, 7.95 Hz, 1 H) 7.55 (t， J=7.76 Hz, 1 H) 7.62 (s， 1 H) 7.64 - 7.70 (m， 1 H) 7.91 (d， J=7.95 Hz, 1 H) 7.97 - 8.07 (m， 2 H) 10.45 (s, 1 H)
[0310] 実施例 154
2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-メチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボ キサミド
(1)フエニル (6-メチルピリジン- 2-ィル)力ルバマート
6-メチルピリジン- 2-アミンを用いて実施例 15に示したフエニル [4-( -ピラゾール- 1-ィルメチル)フエニル]カノレバマートの合成と同様にして目的物を粗生成物として得 た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-メチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-力 ノレボキサミド
上記反応で得られたフエニル（6-メチルピリジン -2-ィル)力ルバマート、実施例 148( 1)で得られた 2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩を用いて実施例 148 と同様にして目的化合物（65%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.39 (s， 3 H) 2.95 - 3.22 (m， 2 H) 3.55 - 3.68 (
3
m， 1 H) 3.79 - 4.20 (m， 6 H) 6.78 (d， J=7.19 Hz, 1 H) 6.84 - 7.12 (m， 4 H) 7.46 - 7 .56 (m， 1 H) 7.69 (brs, 1 H) 7.81 (d， J=7.95 Hz, 1 H)
[0311] 実施例 155
4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾー ノレ- 4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 121(2)で得られた 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸、実施例 146(2)で得られた 1-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾール -4-アミンを 用いて実施例 114と同様にして目的物（77%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.49 - 1.71 (m， 2 H) 1.77 - 1.92 (m， 2 H) 4.1
6
3 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 4.36 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 4.52 (t， J=5.87 Hz, 1 H) 5.41 (s， 2 H) 7.16 - 7.29 (m， 2 H) 7.50 (dd， J=2.65, 8.33 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.51, 4.92 Hz, 1 H) 7.76 (s， 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.20 (s， 1 H) 8.73 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.93 (s， 1 H) [0312] 実施例 156
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィ ノレ]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 112(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸 を用いて実施例 155と同様にして目的物（86%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.48 - 1.70 (m， 2 H) 1.76 - 1.93 (m， 2 H) 4.1
6
3 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 4.36 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 4.52 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 5.48 (s， 2 H) 7.10 (dd， J=2.27, 8.33 Hz, 1 H) 7.38 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.53 (d， J=8.71 Hz, 1 H)
7.63 - 7.71 (m， 1 H) 7.76 (s， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.74 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 10.94 (s， 1 H)
[0313] 実施例 157
N-[l-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-[(2-フルオロフエノキシ)メチノレ] ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩
実施例 122(2)で得られた 4-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 146と同様にして目的物（74%)を二塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.49 - 1.72 (m， 2 H) 1.76 - 1.92 (m， 2 H) 4.1
6
4 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 4.36 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 4.52 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 5.41 (s， 2 H) 6.93 - 7.04 (m， 1 H) 7.09 - 7.18 (m， 1 H) 7.19 - 7.32 (m， 2 H) 7.65 - 7.72 (m， 1 H
) 7.77 (s， 1 H) 8.13 - 8.22 (m， 2 H) 8.73 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.95 (s， 1 H)
[0314] 実施例 158
N-[l-(4-フルォロブチル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-[(3-フルオロフエノキシ)メチノレ] ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩
実施例 123(2)で得られた 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 146と同様にして目的物（86%)を二塩酸塩として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.50 - 1.71 (m， 2 H) 1.78 - 1.93 (m， 2 H) 4.1
6
4 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 4.36 (t， J=6.06 Hz, 1 H) 4.52 (t， J=5.87 Hz, 1 H) 5.36 (s， 2 H) 6.76 - 6.88 (m， 1 H) 6.87 - 7.00 (m， 2 H) 7.28 - 7.42 (m， 1 H) 7.69 (dd， J=1.51, 4. 92 Hz, 1 H) 7.78 (s， 1 H) 8.11 - 8.21 (m， 2 H) 8.72 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 10.96 (s， 1
H)
[0315] 実施例 159 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィノレ)プロピノレ] -1H-ピラゾ ール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
(1) 1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)プロピル] -1H-ピラゾール -4-ァミン
1-(3_ブロモプロピル) -1H-ピロールを用いて実施例 146に示した 1_(4-フルォロブチ ノレ) -1H-ピラゾール -4 -ァミンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得ら れた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 4-[(3_クロロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)プロピル] -1H-ピ ラゾール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
上記反応で得られた 1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)プロピル] -1H-ピラゾール -4-アミ ン、実施例 120(2)で得られた 4-[(3-クロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 114と同様にして目的物（81%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.09 - 2.32 (m， 2 H) 3.87 (t， J=6.82 Hz, 2 H)
6
4.03 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 5.36 (s， 2 H) 5.94 - 6.14 (m， 2 H) 6.69 - 6.81 (m， 2 H) 7. 05 (d， J=9.09 Hz, 2 H) 7.15 - 7.21 (m， 1 H) 7.35 (t， J=8.14 Hz, 1 H) 7.68 (d， J=4.92
Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.13 (s， 1 H) 8.17 (s， 1 H) 8.72 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.95 (s ， 1 H)
[0316] 実施例 160
4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)プロピノレ] -1H-ピラゾール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
実施例 121(2)で得られた 4-[(2-クロ口- 4-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カル ボン酸を用いて実施例 159と同様にして目的物（61%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.11 - 2.28 (m， 2 H) 3.87 (t， J=6.88 Hz, 2 H)
6
4.03 (t， J=6.88 Hz, 2 H) 5.42 (s， 2 H) 6.01 (t， J=2.07 Hz, 2 H) 6.77 (t， J=2.07 Hz, 2 H) 7.12 - 7.35 (m， 2 H) 7.51 (dd， J=2.64, 8.29, Hz, 1 H) 7.69 (dd， J=1.41, 4.99 H z， 1 H) 7.81 (s， 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.22 (s， 1 H) 8.74 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.98 (s， 1
H)
[0317] 実施例 161
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)プロピル] -1H-ピ ラゾール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
実施例 112(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸 を用いて実施例 159と同様にして目的物（66%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ppm 2.13 - 2.27 (m， 2 H) 3.87 (t， J=6.88 Hz, 2 H)
6
4.03 (t， J=6.88 Hz, 2 H) 5.48 (s， 2 H) 6.01 (t， J=2.07 Hz, 2 H) 6.77 (t， J=2.07 Hz, 2 H) 7.10 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H) 7.38 (d， J=2.45 Hz, 1 H) 7.53 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.14 (s， 1 H) 8.22 (s， 1 H) 8.75 (d， J=5.65 Hz, 1 H) 10.98 (s， 1 H)
[0318] 実施例 162
4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-{1-[3-(1Η-ピロール- 1-ィノレ)プロピノレ] -1H-ビラ ゾール -4-ィル }ピリジン -2-カルボキサミド
実施例 123(2)で得られた 4-[(3-フルオロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸を 用いて実施例 159と同様にして目的物（72%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO- d ) δ ppm 2.13 - 2.26 (m， 2 H) 3.86 (t， J=6.82 Hz, 2 H)
6
4.02 (t， J=6.82 Hz, 2 H) 5.35 (s， 2 H) 6.00 (t， J=2.08 Hz, 2 H) 6.72 - 6.86 (m， 3 H) 6.88 - 7.01 (m， 2 H) 7.28 - 7.42 (m， 1 H) 7.68 (dd， J=1.70, 5.11 Hz, 1 H) 7.80 (s， 1 H) 8.12 (s， 1 H) 8.17 (s， 1 H) 8.72 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.94 (s， 1 H)
[0319] 実施例 163
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(l-ピリジン- 3-ィル -1H-ピラゾール -4-ィル)ベンズ アミド
3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルベンズアミド（80 mg)の N， N-ジメチルホルムアミド溶液に、ピリジン- 3-ィルボロン酸（60 mg)と酢酸銅（68 mg)と ピリジン（0.04 mL)を加え密封し、マイクロ波（Personal Chemistry社製 Emrys Optimiz er)を照射させ 150°Cで 4分間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、酢酸ェチ ルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣を H PLCで分取精製し、 目的化合物（4.4 mg, 4 %)を得た。
ESI(pos) 405[M+H]+
[0320] 実施例 164 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-クロ口フエニル) -IH-ピラゾール -4-ィル]ベン ズアミド
実施例 163と同様の操作で目的化合物を得た。
ESI(pos) 439[M+H]+
[0321] 実施例 165
2- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(6-メチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキ サミド
実施例 154(1)で得られたフエニル（6-メチルピリジン- 2-ィル)力ルバマートを用いて 実施例 20と同様にして目的化合物（77%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.38 (s， 3 H) 2.82 - 3.01 (m， 2 H) 3.46 - 3.5
7 (m， 1 H) 3.72 - 3.83 (m， 1 H) 3.90 (dd， J=1.89, 11.36 Hz, 1 H) 3.96 - 4.05 (m， 1 H) 4.13 (d， J=4.54 Hz, 2 H) 4.16 - 4.25 (m， 1 H) 6.83 (d， J=6.82 Hz, 1 H) 6.94 - 7. 00 (m， 1 H) 7.16 - 7.22 (m， 1 H) 7.27 - 7.35 (m， 1 H) 7.43 (dd， J=1.51, 7.95 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m， 2 H) 9.11 (s， 1 H)
[0322] 実施例 166
3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -IH-ピラゾール -4-ィ ノレ]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
実施例 24(2)で得られた 3_[2-(2-クロロフエノキシ)ェチル]ピぺリジン塩酸塩を用いて 実施例 16と同様にして目的化合物（53%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.11 - 1.33 (m， 1 H) 1.38 - 1.55 (m， 1 H) 1.58 -
1.92 (m， 5 H) 2.71 - 2.97 (m， 2 H) 3.83 - 3.94 (m， 1 H) 3.95 - 4.14 (m， 3 H) 5.11 ( s， 2 H) 6.82 - 7.05 (m， 5 H) 7.08 - 7.24 (m， 3 H) 7.29 - 7.39 (m， 2 H) 7.71 (s, 1 H)
[0323] 実施例 167
3- [(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール- 1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ピ ペリジン- 1-カルボキサミド
(l) N_tert_ブトキシカルボニル -3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピぺリジン 実施例 15(1)で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺリジン 、 2,5-ジクロロフエノールを用いて実施例 15に示した N-tert-ブトキシカルボニル -3-[( 2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジンの合成と同様にして目的物を粗生成物として得 た。得られた粗生成物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
(2) 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩
上記反応で得られた N-tert-ブトキシカルボニル -3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル ]ピペリジンを用いて実施例 15に示した 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸 塩の合成と同様にして目的物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は、これ以 上精製することなく次の反応に用いた。
(3) 3-[(2，5-ジクロロフェノキシ)メチル]-N-[4-(lH-ピラゾール-l-ィルメチノレ)フェニル ]ピペリジン- 1-カルボキサミド
上記反応で得られた 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩を用いて 実施例 18と同様にして目的物（87%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.28 - 1.54 (m， 2 H) 1.65 - 1.76 (m， 1 H) 1.8
6
2 - 2.02 (m， 2 H) 2.75 (dd， J=10.17, 13.00 Hz, 1 H) 2.82 - 2.94 (m， 1 H) 3.90 - 4.0
3 (m， 3 H) 4.10 - 4.20 (m， 1 H) 5.22 (s， 2 H) 6.24 (t， J=1.98 Hz, 1 H) 7.01 (dd， J=2. 26， 8.48 Hz, 1 H) 7.10 (d， J=8.67 Hz, 2 H) 7.26 (d， J=2.26 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m，
4 H) 7.75 (d， J=2.07 Hz, 1 H) 8.50 (s， 1 H)
[0324] 実施例 168
3- [(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 1-力 ノレボキサミド
実施例 167(2)で得られた 3-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピぺリジン塩酸塩を用い て実施例 17と同様にして目的物（70%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.29 - 1.56 (m， 2 H) 1.63 - 1.74 (m， 1 H) 1.8
6
2 - 2.05 (m， 2 H) 2.21 (s， 3 H) 2.32 (s， 3 H) 2.76 - 2.98 (m， 2 H) 3.92 - 4.07 (m， 3 H) 4.11 - 4.22 (m， 1 H) 6.63 (s， 1 H) 7.01 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H) 7.26 (d， J=2.4
5 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m， 2 H) 8.88 (s， 1 H)
[0325] 実施例 169
4- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-ヒドロキシェチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド 実施例 134(2)で得られた、 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィル ピリジン- 2-カルボキサミド（150 mg)、 2-ブロモエタノール（68 mg)および炭酸セシゥ ム（190 mg)のジメチルホルムアミド（3 mL)溶液を、 90°Cで 24時間撹拌した。冷却後、 塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和水溶液で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（30%酢 酸ェチル /へキサンから 40%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 目的物（42 mg)を白色 固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.03 (t， J=6.0 Hz, 1 H) 4.00 - 4.05 (m， 2 H) 4.2
4 - 4.27 (m， 2 H) 5.25 (s， 2 H) 6.91 - 6.98 (m， 2 H) 7.19 (m， 1 H) 7.41 (dd， J=1.8, 8.4 Hz, 1 H) 7.64 (s， 1 H) 7.69 (m， 1 H) 8.16 (s， 1 H) 8.28 (m， 1 H) 8.61 (d， J=5.1 Hz, 1 H) 9.82 (s， 1 H)
[0326] 実施例 170
4- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4，4，4-トリフルォロブチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン -2-カルボキサミドニ塩酸塩
実施例 134(2)で得られた、 4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィル ピリジン- 2-カルボキサミド（150 mg)、 4-ブロモ -1, 1, 1-トリフルォロブタン（105 mg)お よび炭酸セシウム（190 mg)を用いて、実施例 169と同様の反応を行った。その後、実 施例 23(2)と同様の操作を行い、 目的物（80 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.02 - 2.22 (m， 4 H) 4.23 - 4.38 (m， 2 H) 5.35 ( brs, 2 H) 6.97 - 7.03 (m， 2 H) 7.24 (m， 1 H) 7.43 (d， J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (brs, 1 H) 7.98 (brs, 1 H) 8.22 (brs, 1 H) 8.62 (brs, 1 H) 8.72 (brs, 1 H) 10.9 (brs, 1 H)
[0327] 実施例 171
5- [(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-フルアミド (1) N_(4，6-ジメチルビリジン -2-ィル) -5-ホルミル- 2-フルアミド
5-ホルミル- 2-フロ酸（4.0 g)、および 4,6-ジメチルビリジン -2-ァミン（3.5 g)を用い て、実施例 113と同様の反応を行い、 目的物（1.7 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 6.81 (s, 1 H) 7.32—7.3
8 (m， 2 H) 7.95 (s， 1 H) 8.83 (brs, 1 H) 9.76 (s， 1 H) (2) N_(4，6-ジメチルビリジン _2-ィル) -5- (ヒドロキシメチル) -2-フルアミド
上記反応で得られた N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -5-ホルミル- 2-フルアミド（35 0 mg)のメタノール（5 mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（54 mg)を加え、 3 0分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム (30%酢酸ェチル /へキサンから 40%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 目的物（250 m g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.29 (s， 3 H) 2.49 (s， 3 H) 4.47 (d， J=5.7 Hz,
2 H) 5.48 (t， J=5.7 Hz, 1 H) 6.48 (d， J=3.3 Hz, 1 H) 6.85 (s， 1 H) 7.52 (d， J=3.3 Hz ， 1 H)， 7.80 (s， 1 H) 10.2 (s， 1 H)
(3) 5-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N_(4，6-ジメチルビリジン _2-ィル) -2-フルアミド 上記反応で得られた N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -5- (ヒドロキシメチル) -2-フル アミド（200 mg)および 2-クロロフヱノール（105 mg)を用い、実施例 15(2)と同様の反応 を行い、 目的物（120 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.33 (s， 3 H) 2.42 (s， 3 H) 5.08 (s， 2 H) 6.59 (m，
1 H) 6.75 (s， 1 H) 6.93 - 7.00 (m， 2 H) 7.19 - 7.22 (m， 2 H) 7.37 (dd， J=1.5, 8.1 H z， 1 H) 7.96 (s， 1 H) 8.74 (brs, 1 H)
実施例 172
3-ベンジル -1,2-ジメチル -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ] -1H-インド ール -6-カルボキサミド
(1) 3-ベンジル -2-メチル -1H-インドール- 6-カルボン酸ェチル
3-ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（12.4 g)、ベンジルアセトン（11.8 mL)、濃硫酸 (4 mL) およびエタノール (66 mL)の混合物を 2日間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷 水に注ぎ、エーテル 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、 5%炭酸水素ナトリウム 水溶液、水、食塩水で順に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶 媒を留去した後、残渣に石油エーテル/エーテルを加え、析出した固体を濾取した。 濾取した固体を石油エーテル/エーテルで洗浄後、減圧下で乾燥して目的化合物（4 • 31 g， 25%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.32 (t， J=7.2 Hz, 3 H) 2.41 (s， 3 H) 4.01 (s，
6
2 H) 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.00 - 7.25 (m， 5 H) 7.40 (d， J=8.2 Hz, 1 H) 7.52 (dd， J=1.8, 8.2 Hz, 1 H)， 7.89 (d， J=1.8 Hz, 1 H) 11.22 (br， 1 H)
(2) 3-ベンジル -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸ェチル
上記反応で得られた 3-ベンジル -2-メチル -1H-インドール- 6-カルボン酸ェチル（1 .76 g)の N，N-ジメチルホルムアミド（30 mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（60%, 288 mg)を加え、室温で 10分間撹拌した。次に、氷冷下でヨウ化メチル（1.02 g)を加 え、室温で 4時間撹拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（2%酢酸ェチル /へキサンから 20%酢酸ェチル /へキ サン)で精製して、 目的物（1.45 g， 79%)を白色粉末として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.41 (t， J=7.2 Hz, 3 H) 2.39 (s， 3 H) 3.74 (s， 3 H
3
) 4.10 (s， 2 H) 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.10 - 7.26 (m， 5 H) 7.41 (d， J=8.4 Hz, 1 H) 7.73 (dd， J=1.5, 8.4 Hz, 1 H) 8.03 (d， J=1.5 Hz, 1 H)
(3) 3-ベンジル -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸
上記反応で得られた 3-ベンジル -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸ェチ ル（1.35 g， 4.39 mmol)、 IN水酸化ナトリウム水溶液（20 mL)、テトラヒドロフラン（10 m L)およびエタノール (20 mL)の混合物を 80°Cで 5時間撹拌した。空冷後、反応液を 1 N塩酸水溶液で中和して析出した粉末を濾取し、水で洗浄した後、乾燥して、 目的物 (1.15 g， 94%)を白色粉末として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.44 (s， 3 H) 3.73 (s， 3 H) 4.05 (s， 2 H) 7.10
6
- 7.26 (m， 5 H)， 7.44 (d， J=8.4 Hz, 1 H)， 7.56 (dd， J=1.5, 8.4 Hz, 1 H)， 7.99 (d， J=l .5 Hz, 1 H)
(4) 3-べンジル-l，2-ジメチル-N-[4-(lH-ピラゾール-l-ィルメチノレ)フェニノレ]-lH-ィ ンドール- 6-カルボキサミド
上記反応で得られた 3-ベンジル -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸を用 V、て実施例 1と同様にして目的物（44%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.44 (s， 3 H) 3.76 (s， 3 H) 4.06 (s， 2 H) 5.29 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m， 1 H) 7.18 - 7.26 (m， 6 H) 7.43 - 7 .50 (m， 2 H) 7.55 - 7.61 (m， 1 H) 7.75 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.80 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 8.04 (s， 1 H) 10.08 (s， 1 H)
[0329] 実施例 173
3-ベンジル -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カル ボキサミド
実施例 172(3)で得られた 3-ベンジル -1,2-ジメチル -1H-インドール- 6-カルボン酸（ 196 mg)、 4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（86 mg)、 1-ェチル -3_(3_ジメチルァミノプロ ピル)カルポジイミド塩酸塩（153 mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（122 mg) の N-メチルピロリドン（10 mL)溶液をマイクロ波照射下、 100°Cにて 10分攪拌した。酢 酸ェチル (30 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3度洗浄し、有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一により精製し目的物（42 mg、 16%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.31 (s， 3 H) 2.41 (s， 3 H) 2.44 (s， 3 H) 3.78
6
(s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 6.84 (s， 1 H) 7.07 - 7.17 (m， 1 H) 7.18 - 7.25 (m， 4 H) 7.44 ( d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.63 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.92 (s， 1 H) 8.28 (s， 1 H) 10.37 (s， 1
H)
[0330] 実施例 174
1-ベンジル -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -3-メチル -1H-チエノ [2，3-c]ピラゾー ノレ- 5-カノレボキサミド
1-ベンジル -3-メチル -1H-チエノ [2，3-c]ピラゾール -5-カルボン酸を用いて実施例 173と同様にして目的物（24%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.27 (s， 3 H) 2.39 (s， 6 H) 5.40 (s， 2 H) 6.84
6
(s, 1 H) 7.29 - 7.48 (m， 5 H) 7.75 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 10.69 (s, 1 H)
[0331] 実施例 175
3-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエ 二ノレ]ベンズアミド
(1) 3- (クロロメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]ベンズアミド 3- (クロロメチル)安息香酸を用レ、て実施例 1と同様にして目的物を粗生成物として 得た。
(2) 3-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル） フエ二ノレ]ベンズアミド
上記反応で得られた 3- (クロロメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエ二 ル]ベンズアミド（163 mg)、 1H-ベンゾイミダゾール（71 mg)を用いて実施例 3と同様に して目的物（80%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.59 (s， 2 H) 6.26 (t， J=2.07 Hz
6
， 1 H) 7.17 - 7.25 (m， 4 H) 7.44 - 7.56 (m， 4 H) 7.63 - 7.73 (m， 3 H) 7.78 - 7.81 ( m， 1 H) 7.83 - 7.89 (m， 1 H) 7.89 - 7.92 (m， 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.28 (s, 1 H) [0332] 実施例 176
3-(1Η-インダゾール -1-ィルメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル] ベンズアミド
実施例 175(1)で得られた 3- (クロロメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエ ニル]ベンズアミド、 -インダゾールを用いて実施例 3と同様にして目的物（27%)を得 た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.75 (s， 2 H) 6.26 (t， J=2.07 Hz
6
， 1 H) 7.10 - 7.24 (m， 3 H) 7.33 - 7.49 (m， 4 H) 7.65 - 7.89 (m， 7 H) 8.13 (d， J=0.9 4 Hz, 1 H) 10.27 (s， 1 H)
[0333] 実施例 177
3- (2H-インダゾール -2-ィルメチル) -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチル)フエニル] ベンズアミド
実施例 176の副生成物として、 目的物（18%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.29 (s， 2 H) 5.73 (s， 2 H) 6.22 - 6.31 (m， 1
6
H) 6.97 - 7.11 (m， 1 H) 7.16 - 7.28 (m， 3 H) 7.43 - 7.55 (m， 3 H) 7.59 (d， J=8.71 H z， 1 H) 7.66 - 7.95 (m， 6 H) 8.53 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H)
[0334] 実施例 178
4- (1Η-ピラゾール -1-ィルメチル) -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミド 4-( -ピラゾール- 1-ィルメチル)安息香酸、ピリジン -2-アミンを用いて実施例 173 と同様にして目的物（20%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.43 (s， 2 H) 6.30 (t， J=2.08 Hz, 1 H) 7.16 (d
6
d， J=4.92, 7.19 Hz, 1 H) 7.29 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.50 (s， 1 H) 7.80 - 7.87 (m， 1 H) 7.88 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.99 (d， J=7.95 Hz, 2 H) 8.18 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 8.36 - 8.41 (m， 1 H) 10.76 (s， 1 H)
[0335] 実施例 179
4-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド
4-( -ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル)安息香酸、ピラジン- 2-アミンを用いて実 施例 2と同様にして目的物（60%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.62 (s， 2 H) 7.15 - 7.27 (m， 2 H) 7.43 (d， J=
6
8.33 Hz, 2 H) 7.48 - 7.56 (m， 1 H) 7.62 - 7.71 (m， 1 H) 8.01 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8. 41 (d， J=2.65 Hz, 1 H) 8.44 - 8.48 (m， 2 H) 9.39 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 11.08 (s， 1 H) [0336] 実施例 180
4-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミド
4-( -ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル)安息香酸、ピリジン- 2-アミンを用いて実 施例 173と同様にして目的物（54%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.61 (s， 2 H) 7.11 - 7.27 (m， 3 H) 7.41 (d， J=
6
8.33 Hz, 2 H) 7.48 - 7.56 (m， 1 H) 7.63 - 7.73 (m， 1 H) 7.77 - 7.88 (m， 1 H) 7.99 ( d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.16 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 8.32 - 8.40 (m， 1 H) 8.46 (s， 1 H) 10.7
4 (s， 1 H)
[0337] 実施例 181
4-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-(5-メチルイソォキサゾール -3-ィル)ベ ンズアミド
4-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル)安息香酸、 5-メチルイソォキサゾール -3- アミンを用いて実施例 2と同様にして目的物（69%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.14
6
- 7.26 (m， 2 H) 7.41 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.46 - 7.55 (m， 1 H) 7.61 - 7.75 (m， 1 H) 7.96 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.44 (s， 1 H) 11.25 (s， 1 H)
実施例 182
3-[(2，3-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ベンズアミドトリ フルォロ酢酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
3- (ヒドロキシメチル)安息香酸（4.0 g)のメタノール（100 mL)溶液に濃硫酸（0.28 mL )を加えた。反応混合物を還流下、 2時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えた。メタノールを減圧留去後、残渣に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で 洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物を 得た。 目的物はさらなる精製をせず次の反応に用いた。
(2) 3- [(テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)メチル]安息香酸メチル
上記の反応で得られた 3- (ヒドロキシメチル)安息香酸メチル (3.0 g)とジヒドロピラン のァセトニトリル溶液に P-トルエンスルホン酸一水和物を加えて室温下、 1日撹拌した 。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ァセトニトリルを減圧留去した。酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（5% 酢酸ェチル /へキサンから 20%酢酸ェチル /へキサン）で精製し褐色油状物（5.0 g)を 得た。 目的物はさらなる精製をせず次の反応に用いた。
(3) 3- [(テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)メチル]安息香酸
上記反応で得られた 3- [(テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)メチル]安息香酸メチ ル（4.5 g)のメタノール-水の混合溶液（3: 1、 200 mL)に水酸化リチウム一水和物（1.0 g)を加えて室温下で 3日間撹拌した。クェン酸を加えた。メタノールを減圧留去した。 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（5%酢酸ェチル /へキサン から 30%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、油状物（2.8 g)を得た。
:H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.38 - 1.60 (m， 4 H) 1.61 - 1.82 (m， 2 H) 3.4
6
4 - 3.53 (m， 1 H) 3.74 - 3.84 (m， 1 H) 4.52 (d， J=12.47 Hz, 1 H) 4.70 (t， J=3.42 Hz ， 1 H) 4.74 (d， J=12.23 Hz, 1 H) 7.49 (t， J=7.58 Hz, 1 H) 7.59 (d， J=7.58 Hz, 1 H) 7 .87 (d， J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (s， 1 H) 13.01 (s， 1 H)
(4) N_(4，6-ジメチルビリジン _2-ィル) -3- [(テトラヒドロ- 2H_ピラン- 2-ィルォキシ)メチ ノレ]ベンズアミド
上記反応で得られた 3- [(テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)メチル]安息香酸 (50 0 mg)をテトラヒドロフラン（20 mL)と N，N -ジメチルホルムアミド（5 mL)に溶力、した。こ れに 4,6-ジメチルァミノピリジン（510 mg)、 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカ ルポジイミド塩酸塩（485 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（340 mg)、トリエチルァ ミン（0.35 mL)、 N-メチルイミダゾール（205 mg)を加えて、室温下、 4時間撹拌した。 テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラム（10%酢酸ェチル /へキサンから 30%酢酸ェチル /へキサン )で精製し、 目的物を無色油状物（390 mg)として得た。 目的物はこれ以上精製するこ となく次の反応に用いた。
(5) N_(4，6-ジメチルビリジン -2-ィル) -3- (ヒドロキシメチノレ)ベンズアミド
上記反応で得られた N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -3- [(テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)メチル]ベンズアミド（390 mg)のメタノール溶液に p-トルエンスルホン酸 一水和物（23 mg)を加えた。反応混合物を室温下、 4時間撹拌した。メタノールを減 圧留去した。残留物に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（10%酢酸ェチル /へキサンから 30%酢酸ェチル / へキサン）で精製し無色油状物を得た。これを酢酸ェチル /へキサンで再結晶化し、 白色固体（228 mg, 79%)を得た。
:H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.31 (s， 3 H) 2.40 (s， 3 H) 4.57 (d， J=5.62 Hz
6
， 2 H) 5.30 (t， J=5.75 Hz, 1 H) 6.87 (s， 1 H) 7.44 (t， J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m ， 1 H) 7.85 - 7.92 (m， 2 H) 7.96 (s， 1 H) 10.54 (s， 1 H)
(6) 3-[(2，3-ジクロロフエノキシ)メチル] -N- (4,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
上記反応で得られた N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -3- (ヒドロキシメチル)ベンズ アミド（10 mg)のテトラヒドロフラン（2 mL)溶液にトリフエニルホスフィンポリスチレン樹 脂と 2,3-ジクロロフエノール（6.5 mg)を加えて、続いてァゾジカルボン酸ジ -tert-ブチ ノレ (23 mg)を加えた。反応混合物を 50°Cで終夜撹拌した。溶媒を留去した後、残留 物を HPLCで精製し目的物を純度 100%(LCMS分析)で得た。
ESI(pos) 401[M+H]+
[0339] 実施例 183
ベンジル 4-{[(4，6-ジメチルビリジン -2-ィル)ァミノ]カルボ二ル}ピペリジン -1-カルボキ シラート
1- [(ベンジルォキシ)カルボニル]ピぺリジン- 4-カルボン酸を用いて、実施例 13に示 した 5-ブトキシ -1-(2，4-ジクロロベンジル) -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1H-ビラ ゾール -3-カルボキサミドの合成と同様にして目的化合物（25%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.38 - 1.56 (m， 2 H) 1.70 - 1.82 (m， 2 H) 2.2
6
4 (s， 3 H) 2.34 (s， 3 H) 2.62 - 2.74 (m， 1 H) 2.83 (brs, 2 H) 4.04 (d， J=13.19 Hz, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.18 - 7.48 (m， 5 H) 7.75 (s, 1 H) 10.37 (s, 1 H) [0340] 実施例 184
4- [(イミダゾ [l，2-a]ピリジン- 8-ィルォキシ)メチル] -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミド イミダゾ [l，2-a]ピリジン- 8-オールを用いて、実施例 107に示した 4-{[2-(1，3，4-ォキ サジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベンズアミドの合成と同 様にして目的物（20%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.41 (s, 2 H) 6.70 - 6.82 (m， 2 H) 7.14 - 7.2
6
0 (m， 1 H) 7.50 (d， J=1.13 Hz, 1 H) 7.63 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.81 - 7.88 (m， 1 H) 7 .94 (d， J=1.13 Hz, 1 H) 8.04 - 8.10 (m， 2 H) 8.16 - 8.22 (m， 2 H) 8.37 - 8.41 (m， 1 H) 10.81 (s， 1 H)
[0341] 実施例 185
ェチル 4-メチル -l-{4- [(ピリジン- 2-ィルァミノ)カルボニル]ベンジル }-1Η-イミダゾー ル- 5-カルボキシラート
ェチル 4-メチル -1H-イミダゾール -5-カルボキシラートを用いて、実施例 107に示し た 4-{[2-(1，3，4-ォキサジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベン ズアミドの合成と同様にして目的物（34%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.19 (t， J=7.19 Hz, 3 H) 2.39 (s， 3 H) 4.15 (q
6
， J=6.94 Hz, 2 H) 5.56 (s， 2 H) 7.11 - 7.22 (m， 3 H) 7.79 - 7.88 (m， 1 H) 7.98 (d， J =8.33 Hz, 2 H) 8.05 (s， 1 H) 8.17 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 8.38 (d， J=3.79 Hz, 1 H) 10.75 (s, 1 H)
[0342] 実施例 186
4-[(2-ォキソ -1,3-ベンゾォキサゾール -3(2H)_ィル)メチル] -N-ピリジン- 2-ィルベン ズアミド
1,3-ベンゾォキサゾール -2(3H)_オンを用いて、実施例 107に示した 4-{[2-(1，3，4-ォ キサジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベンズアミドの合成と 同様にして目的物（59%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.14 (s， 2 H) 7.11 - 7.26 (m， 4 H) 7.36 - 7.4
6
1 (m， 1 H) 7.50 (d， J=8.29 Hz, 2 H) 7.80 - 7.87 (m， 1 H) 8.01 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 8 .17 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 8.34 - 8.41 (m， 1 H) 10.77 (s， 1 H)
[0343] 実施例 187
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -4-[(3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H-1，4-ベンゾォキサ ジン- 4-ィル)メチル]ベンズアミド
4-[(3-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 4H-1, 4-ベンゾォキサジン- 4-ィル)メチノレ]安息香酸を用 いて、実施例 173に示した 3-ベンジル -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -1,2-ジメチ ル - -インドール -6-カルボキサミドの合成と同様にして目的物（20%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.29 (s， 3 H) 2.39 (s， 3 H) 4.84 (s， 2 H) 5.23
6
(s， 2 H) 6.86 (s， 1 H) 6.90 - 7.07 (m， 4 H) 7.39 (d， J=8.29 Hz, 2 H) 7.86 (s， 1 H) 7. 98 (d， J=8.29 Hz, 2 H) 10.58 (s， 1 H)
[0344] 実施例 188
N-ピラジン- 2-ィル -4-{[2- (トリフルォロメチル) -1H-ベンゾイミダゾール -1-ィル]メチ ル}ベンズアミド
(1) 4- (クロロメチル) -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド
4- (クロロメチル)安息香酸、ピラジン- 2-アミンを用いて、実施例 2に示した 3-[(2，5-ジ クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ベンズ アミドの合成と同様にして目的物（17%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 4.85 (s， 2 H) 7.59 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 8.05 (d
6
， J=8.33 Hz, 2 H) 8.43 (d，】=2.65 Hz, 1 H) 8.47 - 8.52 (m， 1 H) 9.43 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 11.16 (s， 1 H)
(2) N-ピラジン- 2-ィル -4-{[2- (トリフルォロメチノレ) -1H-ベンゾイミダゾール -1-ィル]メ チルドンズアミド
上記反応で得られた 4- (クロロメチル) -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド、 2- (トリフノレ ォロメチル) -1H-ベンゾイミダゾールを用いて、実施例 3に示した N-[l-(4-フルォ口べ ンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }べンズ アミドの合成と同様にして目的物（18%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.86 (s， 2 H) 7.25 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.40 -
6
7.53 (m， 2 H) 7.70 - 7.75 (m， 1 H) 7.88 - 7.97 (m， 1 H) 8.05 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 8. 43 (d， J=2.45 Hz, 1 H) 8.48 (dd， J=1.51, 2.45 Hz, 1 H) 9.43 (d， J=1.51 Hz, 1 H) 11.
12 (s， 1 H)
[0345] 実施例 189
ェチル 5-メチル -l-{4- [(ピリジン- 2-ィルァミノ)カルボニル]ベンジル }-1Η-イミダゾー ル- 4-カルボキシラート
ェチル 4-メチル -1H-イミダゾール -5-カルボキシラートを用いて、実施例 107に示し た 4-{[2-(1，3，4-ォキサジァゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベン ズアミドの合成と同様にして目的物（20%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.26 (t， J=7.06 Hz, 3 H) 2.35 (s， 3 H) 4.20 (q
6
， J=7.10 Hz, 2 H) 5.35 (s， 2 H) 7.13 - 7.20 (m， 1 H) 7.24 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.80 - 7.87 (m， 2 H) 8.02 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 8.18 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 8.36 - 8.40 (m， 1 H) 10.77 (s， 1 H)
[0346] 実施例 190
4- [(イミダゾ [l，2-a]ピリジン- 8-ィルォキシ)メチル] -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド 実施例 188(1)で得られた 4- (クロロメチル) -N-ピラジン- 2-ィルベンズアミド、イミダゾ [ l，2-a]ピリジン- 8-オールを用いて実施例 3に示した N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H- ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ベンズァミドの合成 と同様にして目的物（16%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.42 (s， 2 H) 6.69 - 6.82 (m， 2 H) 7.50 (d， J=
6
1.13 Hz, 1 H) 7.65 (d， J=8.48 Hz, 2 H) 7.94 (d， J=1.13 Hz, 1 H) 8.10 (d， J=8.29 Hz, 2 H) 8.18 (dd， J=1.13, 6.40 Hz, 1 H) 8.42 (d， J=2.45 Hz, 1 H) 8.49 (dd， J=1.51, 2.4 5 Hz, 1 H) 9.43 (d， J=1.32 Hz, 1 H) 11.15 (s， 1 H)
[0347] 実施例 191
4-(3H-イミダゾ [4，5-b]ピリジン- 3-ィルメチル) -N-ピリジン- 2-ィルベンズアミド
3H -イミダゾ [4，5-b]ピリジンを用いて、実施例 107に示した 4-{[2-(1，3，4-ォキサジァ ゾール -2-ィル)フエノキシ]メチル }-N-ピリジン- 2-ィルベンズアミドの合成と同様にし て目的物（21%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.61 (s， 2 H) 7.15 (dd， J=4.92, 6.44 Hz, 1 H)
6
7.31 (dd， J=4.73, 8.14 Hz, 1 H) 7.43 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.79 - 7.86 (m， 1 H) 7.98 ( d， J=8.71 Hz, 2 H) 8.09 - 8.14 (m， 1 H) 8.17 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 8.34 - 8.40 (m， 2 H) 8.66 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)
[0348] 実施例 192
3-(1Η-ベンゾイミダゾール -1-ィルメチル) -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾー ノレ- 4-ィル]ベンズアミド
1H-ベンゾイミダゾールを用いて実施例 3に示した N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H- ピラゾール -4-ィル] -3_{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ベンズァミドの合成 と同様にして目的物（76%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.59 (s， 2 H) 7.12 - 7.25 (m， 4
6
H)7.26 - 7.35 (m， 2 H) 7.42 - 7.49 (m， 2 H) 7.49 - 7.55 (m， 1 H) 7.62 - 7.70 (m， 2 H) 7.83 - 7.90 (m， 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.55 (brs, 1 H) [0349] 実施例 193
Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエニル] -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノキシ] メチル }ピリジン -2-カルボキサミド 4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)ァニリンおよび 4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノキ シ]メチル }ピリジン- 2_カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（40%)を 得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.43 (s， 2 H) 6.27 (t， J=2.08 Hz
6
， 1 H) 7.23 (d， J=8.33 Hz, 2 H) 7.31 - 7.42 (m， 3 H) 7.46 (s， 1 H) 7.57 (t， J=7.76 H z， 1 H) 7.74 (dd， J=1.51, 4.92 Hz, 1 H) 7.81 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.86 (d， J=8.33 Hz ， 2 H) 8.23 (s， 1 H) 8.75 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 10.66 (s， 1 H)
[0350] 実施例 194
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエ ノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミンおよび 4-{[3_ (トリフルォロメチル） フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（7 4%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.42 (s， 2 H) 7.17 (t， J=8.90 Hz
6
， 2 H) 7.25 - 7.43 (m， 5 H) 7.57 (t， J=7.95 Hz, 1 H) 7.70 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 7.80 ( s， 1 H) 8.18 (s， 1 H) 8.22 (s， 1 H) 8.72 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.97 (s， 1 H)
[0351] 実施例 195
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジ ン -2-カルボキサミド
4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミンおよび 4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピ リジン- 2_カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（58%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 5.44 (s, 2 H) 6.90
6
(s， 1 H) 7.28 - 7.45 (m， 3 H) 7.57 (t， J=7.95 Hz, 1 H) 7.78 (d， J=4.54 Hz, 1 H) 7.93 (s， 1 H) 8.26 (s， 1 H) 8.75 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.28 (s， 1 H)
[0352] 実施例 196
5-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -2-フルアミド
1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミンおよび 5-[(2-クロロフエノキシ)メチ ノレ ]-2_フロ酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（75%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.20 (s, 2 H) 5.28 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.98
6
(s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m， 3 H) 7.24 - 7.36 (m， 4 H) 7.43 (m， 1 H) 7.61 (m， 1 H) 8.05 (s， 1 H) 10.38 (s， 1 H)
[0353] 実施例 197
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ ニル]ピリジン- 2-カルボキサミド
4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)ァニリンおよび 4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ) メチル]ピリジン- 2_カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（58%)を得た
〇
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.46 (s， 2 H) 6.26 (m， 1 H) 6.89
6
(m， 1 H) 7.20 - 7.24 (m， 3 H) 7.45 (m， 1 H) 7.53 (dd， J=6.3, 9.0 Hz, 1 H) 7.71 (m， 1 H) 7.80-7.87 (m， 3 H) 8.23 (s， 1 H) 8.76 (d， J=4.8 Hz, 1 H) 10.7 (s， 1 H)
[0354] 実施例 198
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミンおよび 4-[(2-クロ口- 5-フルオロフ エノキシ)メチル]ピリジン -2-カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（60 %)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.45 (s， 2 H) 6.88 (m， 1 H) 7.17
6
- 7.24 (m， 2 H) 7.30 - 7.33 (m， 2 H) 7.53 (dd， J=6.0, 9.0 Hz, 1 H) 7.67 (dd， J=1.5, 4.8 Hz, 1 H) 7.79 (s， 1 H) 8.19 (s， 1 H) 8.24 (s， 1 H) 8.73 (d， J=5.1 Hz, 1 H) 11.0 ( s， 1 H)
[0355] 実施例 199
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)ピリジン -2-力/レポキサミド
4,6-ジメチルビリジン- 2-ァミンおよび 4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]ピリ ジン- 2_カルボン酸を用いて、実施例 113と同様にして目的物（58%)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 5.47 (s, 2 H) 6.85
6
- 6.91 (m， 2 H) 7.21 (dd， J=2.7, 10.8 Hz, 1 H) 7.54 (dd， J=6.0, 8.7 Hz, 1 H) 7.74 (d d， J=1.2, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (s， 1 H) 8.28 (s， 1 H) 8.76 (d， J=5.1 Hz, 1 H) 10.3 (s， 1
H)
[0356] 実施例 200
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(3-ヒドロキシプロピノレ) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピリジン- 2-カルボキサミド
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルピリジン- 2-カルボキサミド (200 mg)、 2-ブロモエタノール（101 mg)を用いて、実施例 169と同様の反応を行い、 目的物（35 mg)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.87 - 1.92 (m， 2 H) 3.30 - 3.41 (m， 2 H) 4.1
6
3 (t， J=6.9 Hz, 2 H) 4.58 (t， J=6.9 Hz, 1 H) 5.43 (s， 2 H) 6.98 (m， 1 H) 7.20 (m， 1 H ) 7.32 (m， 1 H)， 7.48 (dd， J=1.5, 7.8 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.8, 5.1 Hz, 1 H)， 7.74 (s， 1 H)， 8.11 (s， 1 H)， 8.21 (s， 1 H)， 8.72 (d， J=5.1 Hz, 1 H)， 10.9 (brs, 1 H)
[0357] 実施例 201
3_{[(2-クロ口フエニル)ァミノ]メチル }-N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4- ィノレ]ベンズアミド
(1)ェチル 3_{[(2-クロ口フエニル)ァミノ]メチル }べンゾアート
ェチル 3- (ブロモメチノレ)ベンゾアート（3.8 g)、 2-クロロア二リン（2.3 g)およびジイソ プロピルアミン（3.5 mL)のァセトニトリル（40 mL)溶液を室温で 2時間攪拌した。溶媒 を減圧下留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 目的物（3.5 g， 77%)を得 た。本品は、これ以上精製せず次の反応に用いた。
(2) 3_{[(2-クロ口フエニル)ァミノ]メチル }安息香酸
上記反応で得られたェチル 3_{[(2-クロ口フエニル)ァミノ]メチル }べンゾアート（0.53 g)のテトラヒドロフランおよびメタノール（1: 1， 10 mL)混合溶液に、 2N水酸化リチウム (7 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水（20 mL)を加え、 1N塩酸水溶 液で酸性にした。得られた沈殿物を濾集し、減圧下乾燥して目的物（0.4 g， 84%)を得 た。 (3) 3_{[(2-クロロフヱニル)ァミノ]メチル }-N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール- 4-ィル]ベンズアミド
上記反応で得られた 3_{[(2-クロロフヱニル)ァミノ]メチル }安息香酸 (0.16 g)、 1-(4- フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミン（0.11 g)および 0- (ベンゾトリアゾール -1 -ィノレ） -Ν,Ν,Ν,Ν-テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート（0· 19 mg)を用いて、 実施例 113と同様の反応を行い、 目的物（0.24 g， 90%)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 4.49 (d， J=7.5 Hz, 2 H) 5.31 (s， 2 H) 6.05 - 6
.12 (m， 1 H) 6.52 - 6.60 (m， 2 H) 7.02 (t， J=8.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m， 2 H) 7.25 (d， J=8.5 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m， 2 H) 7.42 - 7.48 (m， 1 H) 7.49 - 7.55 (m， 1 H) 7. 62 (s， 1 H) 7.78 (d， J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (s， 1 H) 8.12 (s， 1 H)， 10.37 (brs, 1 H) 実施例 202
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-ェチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（6-ェチルピリジン- 2-ィノレ)力ルバマート
6-ェチルピリジン- 2-ァミン（1 g)のテトラヒドロフラン（20 mL)溶液に、氷冷下、フエ ニルクロリドカルボナート（1.2 mL)を加え、室温で 8時間攪拌した。残留物に飽和水 酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプ 口ピロエーテルで洗浄し、 目的物（0.8 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.28 (t， J=7.2 Hz, 3 H) 2.73 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6
.89 (d， J=6.9 Hz, 1 H) 7.09 - 7.42 (m， 5 H) 7.61(t， J=7.5 Hz, 1 H) 7.76 (d， J=8.4 Hz ， 1 H) 7.89 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-ェチルピリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル（6-ェチルピリジン -2-ィル)カノレバマート（0.28 g)、実 施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン 塩酸塩（0.25 g)およびトリェチルァミン（0.5 mL)をジメチルホルムアミド（5 mL)溶液 中 70°Cで 5時間加熱した。残留物に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム（20%酢酸ェチル /へキサンから 30% 酢酸ェチル /へキサン)で精製し淡黄色油状物（0.12 g)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.25 (t， J=6.6 Hz, 3 H) 2.67 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3
.07 - 3.23 (m， 2 H) 3.65 (m， 1 H) 3.90 - 3.94 (m， 2 H) 4.01 - 4.20 (m， 2 H) 6.62 - 6.72 (m， 2 H) 6.81 (d， J=7.2 Hz, 1 H) 7.19 (brs, 1 H) 7.30 (dd， J=6.0, 8.4 Hz, 1 H) 7.56 (t， J=7.2 Hz, 1 H) 7.79 (d， J=7.8 Hz, 1 H)
実施例 203
N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フ エノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
(1) tert-ブチル 4-{[(4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2-ィル)力 ルポニル]アミノ}- 1 H-ピラゾール - 1 -カルボキシラ一ト
4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン -2-カルボン酸（500 mg)、 tert- ブチル 4-ァミノ- 1H-ピラゾール -1-カルボキシラート（310 mg)、 o_ (ベンゾトリァゾー ル -1-ィル) -Ν,Ν,Ν,Ν-テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート（592 mg)、トリエ チルァミン (0.32 mL)をジメチルホルムアミド（20 mL)溶液に溶かし、その混合溶液を 室温で 4日間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Si、 50%酢酸ェチル /へキサン）で精製し、 目的 物（580 mg、 81%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.60 (s， 9 H) 5.44 (s， 2 H) 7.30 - 7.44 (m， 3 H)
7.56 (d， J=7.72 Hz, 1 H) 7.75 (dd， J=1.41, 4.99 Hz, 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.58 (s， 1 H) 8.76 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 11.30 (s， 1 H)
(2) N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2 -カルボキサミドニ塩酸塩
上記反応で得られた tert-ブチル 4-{[(4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル } ピリジン- 2-ィノレ)カルボ二ノレ]アミ -ΙΗ-ピラゾール -1-カルボキシラート（580 mg)を 4 N塩酸 ·酢酸ェチル溶液に溶かし、室温で終夜撹拌した。析出物を濾過しへキサンで 洗浄し、 目的物を定量的に得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.43 (s， 2 H) 7.30 - 7.44 (m， 3 H) 7.57 (t， J=
6
7.82 Hz, 1 H) 7.71 (dd， J=1.60, 4.99 Hz, 1 H) 7.85 (br. s.， 1 H) 8.09 (br. s.， 1 H) 8. 20 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.73 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.93 (s， 1 H)
(3) N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ) フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
上記反応で得られた N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノキ シ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩（lOOmg)、 2-ブロモメチルピリジン臭酸 塩（1(½ mg)、炭酸カリウム（1 mg)をジメチルホルムアミド（5 mL)溶液に溶かし、そ の混合溶液を 60°Cで終夜撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後、濾液を 濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NH-Si、 50%酢酸ェチル /へキサン）で 精製し、 目的物（64.5 mg, 52%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.43 (s， 4 H) 7.04 (d， J=7.95 Hz, 1 H) 7.27 -
6
7.43 (m， 4 H) 7.57 (t， J=7.76 Hz, 1 H) 7.71 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 7.73 - 7.81 (m， 1 H ) 7.82 (s， 1 H) 8.19 (s， 1 H) 8.27 (s， 1 H) 8.54 (d， J=4.16 Hz, 1 H) 8.73 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 11.01 (s， 1 H)
実施例 204
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2- (トリフルォロメチル)フエ ノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2-カルボキシラート ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート（5 g)、 0-トリフルォロメチル フエノール（4.92 g)、トリフエニルホスフィン（8.68 g)、ァゾジカルボン酸ジェチル（40% トルエン溶液、 15 mL)のテトラヒドロフラン（200 mL)溶液を 70°Cで終夜撹拌した。室 温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルに溶力、した。有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Si, 30%から 50%酢酸 ェチル /へキサン)で精製し、 目的物（6.83 g)を得た。 H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.34 (t， J=7.06 Hz, 3 H) 4.36 (q, J=7.16 Hz,
6
2 H) 5.47 (s， 2 H) 7.16 (t， J=7.54 Hz, 1 H) 7.32 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m， 3 H) 8.17 (d， J=0.75 Hz, 1 H) 8.75 (d， J=4.90 Hz, 1 H)
(2) 4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボン酸
上記反応で得たェチル 4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-力 ルポキシラート（6.83 g)をメタノール（50 mL)とテトラヒドロフラン（50 mL)混合溶液に 溶かし、 3N水酸化ナトリウム（100 mL)水溶液を加えた。混合溶液を室温で 3時間撹 拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルに溶力もた。有機層を 10%クェン酸 水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。析 出した結晶をへキサンで洗浄し、 目的物（3.73 g， 60%)を得た。 目的物は更なる精製 をせず次の反応に用いた。
(3) tert-ブチル 4-{[(4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2-ィル)力 ルポニル]アミノ}- 1 H-ピラゾール - 1 -カルボキシラ一ト
上記反応で得た 4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カルボン酸 (1.0 g)を用いて実施例 203(1)と同様にして目的物（1.11 g， 71%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.60 (s， 9 H) 5.51 (s， 2 H) 7.16 (t， J=7.57 Hz
6
， 1 H) 7.34 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m， 3 H) 8.15 (s， 1 H) 8.23 (s， 1 H) 8.57 (s， 1 H) 8.78 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 11.28 (s， 1 H)
(4) N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2 -カルボキサミドニ塩酸塩
上記反応で得た tert-ブチル 4-{[(4-{[2- (トリフノレオロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジ ン -2-ィル)カルボニル]アミ -ΙΗ-ピラゾール -1-カルボキシラート（1.11 g)を用いて 実施例 203(2)と同様にして目的物（0.81 g)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.50 (s， 2 H) 7.16 (t， J=7.54 Hz, 1 H) 7.33 (
6
d， J=8.29 Hz, 1 H) 7.59 - 7.74 (m， 3 H) 7.85 (br. s.， 1 H) 8.08 (br. s.， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.75 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.91 (s， 1 H) 12.64 (br. s.， 1 H)
(5) N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フ エノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド 上記反応で得た N-1H -ピラゾール- 4-ィル _4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メ チル }ピリジン -2-カルボキサミドニ塩酸塩（100 mg)と p-フルォロベンジルブロミド（62 mg)を用いて実施例 203(3)と同様にして目的物（68.2 mg, 52%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.49 (s， 2 H) 7.09 - 7.23 (m， 3
6
H) 7.25 - 7.37 (m， 3 H) 7.59 - 7.73 (m， 3 H) 7.78 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.74 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.99 (s， 1 H)
[0361] 実施例 205
N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フ エノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
実施例 204(4)で得られた N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノ キシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩（100 mg)と 2-ブロモメチルピリジンを 用いて実施例 203(3)と同様にして目的物（47.5 mg, 38%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.42 (s， 2 H) 5.50 (s， 2 H) 7.04 (d， J=7.57 Hz
6
， 1 H) 7.15 (t， J=7.38 Hz, 1 H) 7.26 - 7.42 (m， 2 H) 7.58 - 7.91 (m， 5 H) 8.21 (s， 1 H) 8.29 (s， 1 H) 8.54 (d， J=4.16 Hz, 1 H) 8.75 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 11.01 (s， 1 H) [0362] 実施例 206
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -Ν-[4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ 二ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマート
4-( -ピラゾール -1-ィルメチル)ァニリン（0.5 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の 反応を行い、 目的物（0.6 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 5.28 (s， 2 H) 6.27 (m， 1 H) 7.06 (brs, 1 H) 7.15
3
- 7.26 (m， 5 H) 7.35 - 7.42 (m， 5 H) 7.54 (m， 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィルメチル） フエ二ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [4-(1Η-ピラゾール -1-ィルメチノレ)フエ二ノレ]力ルバマ ート（0.2 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メ チル]モルホリン塩酸塩 (0.2 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物 (0.14 g)を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.04 - 3.20 (m， 2 H) 3.66 (m， 1 H) 3.84 - 3.92 (
3
m， 2 H) 3.98 - 4.15 (m， 4 H) 5.25 (s, 2 H) 6.26 (m， 1 H) 6.56 - 6.70 (m， 3 H) 7.13 ( d， J=8.4 Hz, 2 H) 7.25 - 7.35 (m， 4 H) 7.52 (m， 1 H)
[0363] 実施例 207
N-[l-(2-ヒドロキシブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノ キシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 204(4)で得られた N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[2- (トリフルォロメチル)フエノ キシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩（100 mg)のジメチルホルムアミド（2 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（22 mg)を加えて 30分撹拌した。この反応溶液 に 1-ブロモ -2-ブタノール (50 mg)を加えて 80°Cで終夜撹拌した。室温に冷却後、反 応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（ΝΗ-Si,酢酸ェチル）で精製し、さらに再結晶することによって目的物（22.4 mg, 18.7%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 0.89 (t， J=7.44 Hz, 3 H) 1.19 - 1.45 (m， 2 H)
6
3.62 - 3.76 (m， 1 H) 3.89 - 4.11 (m, 2 H) 4.85 (d， J=5.46 Hz, 1 H) 5.49 (s， 2 H) 7. 16 (t， J=7.54 Hz, 1 H) 7.33 (d， J=8.29 Hz, 1 H) 7.58 - 7.72 (m， 3 H) 7.75 (s， 1 H) 8 .13 (s， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.74 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 10.93 (s， 1 H)
[0364] 実施例 208
N-[l-(2-ヒドロキシブチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエノ キシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 203(2)で得られた N-1H-ピラゾール -4-ィル -4-{[3_ (トリフルォロメチル)フエノ キシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩（lOOmg)を用いて実施例 207と同様 にして目的物（36.5 mg, 28%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 0.89 (t， J=7.38 Hz, 3 H) 1.14 - 1.47 (m， 2 H)
6
3.60 - 3.77 (m， 1 H) 3.90 - 4.12 (m， 2 H) 4.86 (d， J=5.68 Hz, 1 H) 5.43 (s， 2 H) 7. 25 - 7.47 (m， 3 H) 7.57 (t， J=7.76 Hz, 1 H) 7.71 (d， J=4.54 Hz, 1 H) 7.76 (s， 1 H) 8 .12 (s， 1 H) 8.19 (s， 1 H) 8.72 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 10.94 (s， 1 H)
[0365] 実施例 209
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5-(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 2- ィノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ [5_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 2-ィノレ]力ルバマート
5_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン -2-ァミン（0.28 g)を用いて、実施例 202(1)と同様 の反応を行い、 目的物（0.4 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 6.93 - 6.99 (m， 4 H) 7.11 - 7.15 (m， 2 H) 7.28 ( m， 1 H) 7.36 - 7.42 (m， 3 H) 8.01(d, J=9.0 Hz, 1H) 8.11 (m， 1 H) 9.25 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5-(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 2-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [5_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 2-ィル]力ルバマ ート（0.23 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ） メチル]モルホリン塩酸塩 (0.2 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的 物（0.13 g)を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.06 - 3.22 (m， 2 H) 3.68 (m， 1 H) 3.88 - 3.92 ( m， 2 H) 4.01 - 4.19 (m， 4 H) 6.61 - 6.71 (m， 2 H) 6.91 - 7.04 (m， 4 H) 7.26 - 7.32 (m， 2 H) 7.43 (m， 1 H) 7.96 - 7.99 (m， 2 H)
[0366] 実施例 210
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(5-メトキシピリジン- 2-ィノレ)モルホリン -4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（5-メトキシピリジン- 2-ィル)力ルバマート
5-メトキシピリジン -2-ァミン (0.8 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の反応を行い、 目的物（0.2 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.81 (s， 2 H) 7.19 - 7.31 (m， 4 H) 7.37 - 7.43 ( m， 2 H) 7.95 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 8.05 (m， 1 H) 8.86 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(5-メトキシピリジン- 2-ィノレ)モルホ リン- 4-カルボキサミド 上記反応で得られたフエニル（5-メトキシピリジン- 2-ィル)カノレバマート（0.10 g)と実 施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン 塩酸塩 (0.12 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.07 g)を淡 黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.05 - 3.22 (m， 2 H) 3.69 (m， 1 H) 3.82 (s， 3 H)
3.86 - 3.95 (m， 2 H) 4.00 - 4.18 (m， 4 H) 6.62 - 6.71 (m， 2 H) 7.22 - 7.32 (m， 3 H) 7.89 - 7.94 (m， 2 H)
[0367] 実施例 211
2- [(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[6-(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 3- ィノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ [6_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 3-ィノレ]力ルバマート
6_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 3-ァミン（0.70 g)を用いて、実施例 202(1)と同様 の反応を行い、 目的物（0.68 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 6.90 (d， J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (brs, 1 H) 7.06 - 7.
16 (m， 4 H) 7.18 - 7.25 (m， 3 H) 7.37 - 7.43 (m， 2 H) 8.01 (m， 1 H) 8.12 (d， J=2.7
Hz, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[6-(4-フルオロフエノキシ)ピリジン-
3-ィル]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [6_(4-フルオロフエノキシ)ピリジン- 3-ィル]力ルバマ ート（0.25 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ） メチル]モルホリン塩酸塩 (0.22 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目 的物（0.10 g)を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.01 - 3.16 (m， 2 H) 3.63 (m， 1 H) 3.83 - 3.88 ( m， 2 H) 3.94 - 3.98 (m， 2 H) 3.99 - 4.12 (m， 2 H) 6.61 - 6.69 (m， 2 H) 6.81 (d， J=5 .7 Hz, 1 H) 6.93 (s， 1 H) 7.02 - 7.04 (m， 4 H) 7.28 (m， 1 H) 7.86 (m， 1 H) 7.95 (d， J=2.1 Hz, 1 H)
[0368] 実施例 212
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ [5_({[tert-ブチノレ (ジメチノレ)シリル]ォキシ }メチノレ)ピリジン- 2-ィノレ]力ルバ マート
5_({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2-ァミン（1.7 g)を用いて、 実施例 202(1)と同様の反応を行い、 目的物（1.4 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 4.68 (s, 2 H) 7.20 - 7
.28 (m， 3 H) 7.38 - 7.44 (m， 2 H) 7.68 (dd， J=2.4, 8.7 Hz, 1 H) 8.01 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 8.33 (m， 1 H) 9.54 (brs, 1 H)
(2) N-[5-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2-ィル] -2-[(2-クロ口 -5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [5-({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリ ジン- 2-ィル]力ルバマート（0.5 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5 -フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩（0.39 g)を用いて、実施例 202(2)と同 様の反応を行い、 目的物（0.52 g)を淡黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.09 (s， 6 H) 0.93 (s， 9 H) 3.06 - 3.23 (m， 2 H)
3.69 (m， 1 H) 3.88 (m， 2 H) 4.01 - 4.19 (m， 4 H) 4.68 (s， 2 H) 6.62 - 6.71 (m， 2 H) 7.26 - 7.32 (m， 2 H) 7.61 (dd， J=2.1, 8.4 Hz, 1 H) 7.97 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 8.16 (brs ， 1 H)
(3) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5- (ヒドロキシメチノレ)ピリジン- 2-ィ ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られた N-[5-({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2 -ィル ]-2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド（0.44 g)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に、テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1.0Mテト ラヒドロフラン溶液， 1 mL)を加え、室温で 30分攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣 をシリカゲルカラム（酢酸ェチルから 5%酢酸ェチル /メタノール）で精製し目的物（0.23 g)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.03 - 3.18 (m， 2 H) 3.48 (brs, 1 H) 3.65 (m， 1
H) 3.86 - 3.92 (m， 2 H) 3.97 - 4.15 (m， 4 H) 4.60 (s， 2 H) 6.61 - 6.70 (m， 2 H) 7.2 8 (m， 1 H) 7.62 (dd， J=2.4, 8.7 Hz, 1 H) 7.68 (brs, 1 H) 7.92 (d， J=8.7 Hz, 1 H) 8.0 8 (d， J=1.8 Hz, 1 H)
実施例 213
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N_[l-(2-ヒドロキシブチノレ) -1H -ピラゾール- 4-ィ ノレ]ピリジン- 2-カルボキサミド
(1) 1-(4-ニトロ- 1H-ピラゾール -1-ィノレ)ブタン- 2-オール
4-ニトロ- 1H-ピラゾール（500 mg)を用いて実施例 207と同様にして目的物（0.68 g) を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 0.90 (t， J=7.44 Hz, 3 H) 1.22 - 1.52 (m， 2 H)
6
3.75 (ddd, J=2.73, 4.57, 12.29 Hz, 1 H) 3.95 - 4.24 (m， 2 H) 4.99 (d， J=5.65 Hz, 1 H) 8.26 (s， 1 H) 8.76 (s， 1 H)
(2) l-(4-ァミノ- 1H-ピラゾール -1-ィノレ)ブタン- 2-オール
上記反応で得られた 1_(4-ニトロ- 1H-ピラゾール -1-ィル)ブタン- 2-オール（0.62 g) をメタノール (30 mL)溶液に溶かし、 5%パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温 で終夜撹拌した。触媒をセライトを用いて濾集し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（ΝΗ-Si,酢酸ェチルから 5%メタノール/酢酸ェチル）で精製し、 目的 物（463 mg, 89%)を得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.99 (t， J=7.38 Hz, 3 H) 1.40 - 1.53 (m， 2 H) 3.
3
87 (d， J=9.09 Hz, 2 H) 4.00 - 4.09 (m， 1 H) 7.04 (s， 1 H) 7.16 (s， 1 H)
(3) 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N_[l-(2-ヒドロキシブチノレ) -1H -ピラゾール -4 -ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
実施例 112(2)で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2-カルボン酸（ 92 mg)と上記反応で得られた 1-(4-ァミノ- 1H-ピラゾール -1-ィル)ブタン- 2-オール（ 60 mg)を用いて実施例 203(1)と同様にして目的物（69 mg, 51%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 0.89 (t， J=7.35 Hz, 3 H) 1.14 - 1.46 (m， 2 H)
6
3.60 - 3.76 (m， 1 H) 3.91 - 4.12 (m， 2 H) 4.85 (d， J=5.27 Hz, 1 H) 5.48 (s， 2 H) 7. 10 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H) 7.38 (d， J=2.07 Hz, 1 H) 7.54 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.6 8 (d， J=3.58 Hz, 1 H) 7.76 (s， 1 H) 8.13 (s， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.75 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.95 (s， 1 H)
[0370] 実施例 214
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2-フルォ口- 5- (トリフルォロ メチノレ)フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-{[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カル ボキシラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチノレ)ピリジン- 2-カルボキシラート（1.0 g)と 2-フルォ口- 5- (ト リフルォロメチル)フエノール（1.1 g)を用いて実施例 204(1)と同様にして目的物（1.04 g， 55%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.34 (t， J=7.19 Hz, 3 H) 4.37 (q, J=6.94 Hz,
6
2 H) 5.48 (s, 2 H) 7.36 - 7.45 (m， 1 H) 7.48 - 7.57 (m， 1 H) 7.60 - 7.67 (m， 1 H) 7. 68 - 7.74 (m， 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.76 (d， J=4.92 Hz, 1 H)
(2) 4-{[2-フルォ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カルボン酸 上記反応で得られたェチル 4-{[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチ ノレ }ピリジン- 2-カルボキシラート（ 1 · 04 g)を用!/、て実施例 204(2)と同様にして目的物（ 880 mg， 92%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.48 (s， 2 H) 7.34 - 7.47 (m， 1 H) 7.48 - 7.5
6
8 (m， 1 H) 7.60 - 7.72 (m， 2 H) 8.13 (s， 1 H) 8.74 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 13.28 (brs, 1 H)
(3) N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2-フルォロ -5- (トリフル ォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-{[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジ ン -2-カルボン酸（82 mg)と 1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミン（50 mg )を用いて実施例 203(1)と同様にして目的物（108 mg, 85%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.30 (s， 2 H) 5.50 (s， 2 H) 7.09 - 7.23 (m， 2
6
H) 7.25 - 7.35 (m， 2 H) 7.36 - 7.45 (m， 1 H) 7.47 - 7.58 (m， 1 H) 7.59 - 7.72 (m， 2 H) 7.78 (s， 1 H) 8.18 (s， 1 H) 8.23 (s， 1 H) 8.73 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.99 (s， 1 H) [0371] 実施例 215 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }-N-[l-(4-フルォロベンジル) -1 H-ピラゾール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
(1)ェチル 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カルボキ シラート
ェチル 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-カルボキシラート（1.0 g)と 2-クロ口- 5- (トリフ ルォロメチル)フエノール（1.2 g)を用いて実施例 204(1)と同様にして目的物（1.42 g， 7
2%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.34 (t， J=7.00 Hz, 3 H) 4.37 (q, J=6.94 Hz,
6
2 H) 5.52 (s， 2 H) 7.40 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.58 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.68 - 7.80 (m，
2 H) 8.18 (s， 1 H) 8.76 (d， J=4.92 Hz, 1 H)
(2) 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }ピリジン- 2-カルボン酸 上記反応で得られたェチル 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル } ピリジン- 2-カルボキシラート（1.42 g)を用いて実施例 204(2)と同様にして目的物（1. 26 g， 96%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.51 (s， 2 H) 7.35 - 7.45 (m， 1 H) 7.58 (d， J=
6
1.51 Hz, 1 H) 7.70 (dd， J=1.89, 4.92 Hz, 1 H) 7.72 - 7.79 (m， 1 H) 8.16 (d， J=0.76 Hz, 1 H) 8.75 (dd， J=0.76, 4.92 Hz, 1 H) 13.26 (brs, 1 H)
(3) 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }-N-[l-(4-フルォロベンジル )-1Η-ピラゾール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-{[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエノキシ]メチル }ピリジン- 2-カルボン酸（86 mg)と 1-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ァミン（50 mg)を 用いて実施例 203(1)と同様にして目的物（107 mg, 84%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.31 (s， 2 H) 5.55 (s， 2 H) 7.09 - 7.24 (m， 2
6
H) 7.31 (t， J=5.75 Hz, 2 H) 7.39 (d， J=7.72 Hz, 1 H) 7.58 (brs, 1 H) 7.67 - 7.83 (m，
3 H) 8.24 (d， J=5.46 Hz, 2 H) 8.75 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 10.99 (s， 1 H)
実施例 216
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-メチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキサミド (1)フエ二ノレ（6-メチルピリジン- 2-ィル)力ルバマート
6-メチルピリジン- 2-ァミン（3.0 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の反応を行い、 目 的物（5.0 g)を黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.51 (s， 3 H) 6.79 - 6.90 (m， 3 H) 7.13 - 7.24 ( m， 2 H) 7.34 - 7.39 (m， 2 H) 7.58 (m， 1 H) 7.81 (brd, J=8.1 Hz, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-メチルピリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル（6-メチルピリジン- 2-ィル)力ルバマート（0.24 g)と実 施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン 塩酸塩 (0.3 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.19 g)を淡黄 色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.41 (s， 3 H) 3.05 - 3.21 (m， 2 H) 3.63 (m， 1 H)
3.87 - 3.93 (m， 2 H) 4.00 - 4.19 (m， 4 H) 6.61 - 6.81(m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m， 2 H) 7.52 (m， 1 H) 7.79 (brd, J=7.2 Hz, 1 H)
実施例 217
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ノレ)モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィノレ)力ルバマート
3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ァミン（2.0 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の 反応を行い、 目的物（1.1 g)を黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.62 (s， 3 H) 7.20 - 7.48 (m， 5 H) 12.4 (brs, 1 H
)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(3-メチル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)モルホリン -4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル（3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)力ルバマー ト（0.3 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチ ノレ]モルホリン塩酸塩 (0.36 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物 (0.22 g)を白色固体として得た。 H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.50 (s， 3 H) 3.15 - 3.25 (m， 2 H) 3.66 (m， 1 H)
3.89 - 3.96 (m， 2 H) 4.01 - 4.17 (m， 4 H) 6.63 - 6.70 (m， 2 H) 7.31 (m， 1 H) 9.33 ( brs, 1 H)
[0374] 実施例 218
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4-メチル -1,3-チアゾール -2-ィル)モ ルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（4-メチル -1,3-チアゾール -2-ィノレ)力ルバマート
4-メチル -1,3-チアゾール -2-ァミン（2.0 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の反応を 行い、 目的物（1.4 g)を黄色油状物として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.41 (s， 3 H) 6.52 (s， 1 H) 7.18 - 7.29 (m， 3 H)
7.38 - 7.44 (m， 2 H) 12.0 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4-メチル -1,3-チアゾール -2-ィル) モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル（4-メチル -1,3-チアゾール -2-ィル)力ルバマート（0.2 5 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] モルホリン塩酸塩 (0.3 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.23 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.28 (s， 3 H) 3.04 - 3.19 (m， 2 H) 3.68 (m， 1 H)
3.85 - 4.21 (m， 6 H) 6.34 (brs, 1 H) 6.61 - 6.70 (m， 3 H) 7.30 (m， 1 H)
[0375] 実施例 219
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(5，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（5,6-ジメチルビリジン- 2-ィノレ)力ルバマート
5,6-ジメチルビリジン- 2-ァミン（2.0 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の反応を行い 、 目的物（3.1 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.23 (s， 3 H) 2.42 (s， 3 H) 7.15 - 7.25 (m， 3 H)
7.36 - 7.43 (m， 3 H) 7.68 (d， J=8.1 Hz, 1 H) 8.03 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(5，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モル ホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル（5,6-ジメチルビリジン- 2-ィル)カノレバマート（0.3 g)と 実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホ リン塩酸塩 (0.35 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.25 g)を 白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 2.21 (s， 3 H) 2.36 (s， 3 H) 3.08 - 3.17 (m， 2 H)
3.68 (m， 1 H) 3.88 - 3.92 (m， 2 H) 4.01 - 4.18 (m， 4 H) 6.61 - 6.71 (m， 2 H) 7.13 ( brs, 1 H) 7.27 - 7.39 (m， 2 H) 7.71 (brd, J=8.7 Hz, 1 H)
[0376] 実施例 220
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-(3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピリ ジン- 2-カルボキサミド
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン -2-カルボン酸（129 mg)と 3-メチル -1,2， 4-チアジアゾール -5-ァミン（50 mg)を用いて実施例 203(1)と同様にして目的物（49 mg, 29%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 2.51 (s， 3 H) 5.50 (s， 2 H) 7.04 - 7.16 (m， 1
H) 7.39 (d， J=2.27 Hz, 1 H) 7.54 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.78 (d， J=5.30 Hz, 1 H) 8.28 (s， 1 H) 8.83 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 13.26 (brs, 1 H)
[0377] 実施例 221
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[6- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ [6_({[tert-ブチノレ (ジメチノレ)シリル]ォキシ }メチノレ)ピリジン- 2-ィノレ]力ルバ マート
6_({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2-ァミン（1.2 g)を用いて、 実施例 202(1)と同様の反応を行い、 目的物（1.6 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 0.13 (s， 6 H) 0.96 (s， 9 H) 4.72 (s， 2 H) 7.17 - 7
.25 (m， 4 H) 7.37 - 7.42 (m， 2 H) 7.66 (brs, 1 H) 7.72 (t， J=7.5 Hz, 1 H) 7.82 (d， J= 8.4 Hz, 1 H)
(2) N-[6-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2-ィル] -2-[(2-クロ口 -5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニル [6-({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリ ジン- 2-ィル]力ルバマート（0.41 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン塩酸塩（0.32 g)を用いて、実施例 202(2)と同 様の反応を行い、 目的物（0.50 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 0.10 (s， 6 H) 0.96 (s， 9 H) 3.07 - 3.15 (m， 2 H)
3.69 (m， 1 H) 3.88 (m， 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 4 H) 4.67 (s， 2 H) 6.62 (m， 2 H) 7.10 - 7.16 (m， 2 H) 7.30 (dd， J=5.7, 8.7 Hz, 1 H) 7.67 (m， 1H) 7.85 (d， J=7.8 Hz, 1 H)
(3) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[6- (ヒドロキシメチノレ)ピリジン- 2-ィ ノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られた N-[6-({[tert_ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }メチル)ピリジン- 2 -ィル ]-2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチノレ]モルホリン- 4-カルボキサミド（0.50 g)を用いて、実施例 212(3)と同様の反応を行い、 目的物（0.20 g)を白色固体として 得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 2.81 - 2.99 (m， 2 H) 3.51 (m， 1 H) 3.77 (m， 1 H)
3.93 (m， 1 H) 4.15 - 4.20 (m， 4 H) 4.46 (d， J=5.1 Hz, 2 H) 5.33 (d， J=6.3 Hz, 1 H) 6.81 (m， 1 H) 7.06 (d， J=6.9 Hz, 1 H) 7.16 (dd， J=5.7, 10.5 Hz, 1 H) 7.46 (dd， J=6.3 ， 8.7 Hz, 1 H) 7.62 - 7.70 (m， 2 H) 9.16 (s， 1 H)
実施例 222
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(3-ェチル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィノレ)モルホリン -4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレ（3-ェチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィノレ)力ルバマート
3-ェチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ァミン（1.0 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の 反応を行い、 目的物（0.8 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDCl ) δ ppm 1.34 (t， J=7.8 Hz, 3 H) 2.98 (q, J=7.8 Hz, 2 H)
7.21 - 7.24 (m， 2 H) 7.34 (m， 1 H) 7.45 - 7.48 (m， 2 H) 12.0 (brs, 1 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(3-ェチル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)モルホリン -4-カルボキサミド 上記反応で得られたフエニル（3-ェチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)力ルバマ ート（0.27 g)と実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ） メチル]モルホリン塩酸塩 (0.30 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的 物（0.19 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 1.33 (t， J=7.5 Hz, 3 H) 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3
.15 - 3.30 (m， 2 H) 3.69 (m， 1 H) 3.89 - 3.93 (m， 2 H) 4.02 - 4.18 (m， 4 H) 6.64 - 6.71 (m， 2 H) 7.32 (m， 1 H) 8.98 (brs, 1 H)
[0379] 実施例 223
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-チエノ [2，3-b]ピラジン- 7-ィルモルホリ ン -4-カルボキサミド
(1)フエ二ノレチエノ [2，3-b]ピラジン- 7-ィルカルバマート
チエノ [2，3-b]ピラジン- 7-ァミン（0.60 g)を用いて、実施例 202(1)と同様の反応を行 い、 目的物（0.63 g)を白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 7.22 - 7.29 (m， 3 H) 7.39 - 7.45 (m， 2 H) 8.04 ( s， 1 H) 8.15 (brs, 1 H) 8.59 - 8.61 (m， 2 H)
(2) 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-チエノ [2，3-b]ピラジン- 7-ィルモル ホリン- 4-カルボキサミド
上記反応で得られたフエニルチエノ [2，3-b]ピラジン- 7-ィルカルバマート（0.29 g)と 実施例 18と同様の方法で合成した 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル]モルホ リン塩酸塩 (0.30 g)を用いて、実施例 202(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.26 g)を 白色固体として得た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.14 - 3.30 (m， 2 H) 3.74 (m， 1 H) 3.96 - 4.10 ( m， 4 H) 4.17 - 4.27 (m， 2 H) 6.30 - 6.73 (m， 2 H) 7.30 (dd， J=6.0, 8.7 Hz, 1 H) 7.8 3 (brs, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.53 - 8.57 (m， 2 H)
[0380] 実施例 224
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
(1) tert-ブチノレ 4-[({4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-イノレ}カルボニル） ァミノ] -IH-ピラゾール -1-カルボキシラート
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチノレ]ピリジン- 2-カルボン酸（1.0 g)と tert-ブチル 4- ァミノ- 1H-ピラゾール -1-カルボキシラート（614 mg)を用いて実施例 203(1)と同様に して目的物（1.14 g， 74%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 1.60 (s， 9 H) 5.49 (s， 2 H) 7.10 (dd， J=2.45,
6
8.48 Hz, 1 H) 7.38 (d， J=2.26 Hz, 1 H) 7.54 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.72 (dd， J=1.60, 4 .99 Hz, 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.22 (s， 1 H) 8.58 (s， 1 H) 8.78 (d， J=5.09 Hz, 1 H) 11.3 0 (s， 1 H)
(2) 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィルピリジン- 2-カルボキ サミドニ塩酸塩
上記反応で得られた tert-ブチル 4-[({4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル]ピリジン- 2 -ィル }カルボニル)ァミノ] -1H-ピラゾール -1-カルボキシラート（1.14 g)を用いて実施 例 203(2)と同様にして目的物（885 mg, 90%)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.50 (s， 2 H) 7.10 (dd， J=1.89, 8.71 Hz, 1 H)
6
7.39 (d， J=1.89 Hz, 1 H) 7.54 (d， J=8.33 Hz, 1 H) 7.73 (d， J=4.16 Hz, 1 H) 8.08 - 8 .34 (m， 3 H) 8.78 (d， J=4.92 Hz, 1 H) 9.51 (brs, 1 H) 11.18 (s， 1 H)
(3) 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -IH-ピラゾール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド
上記反応で得られた 4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-1H-ピラゾール -4-ィル ピリジン- 2-カルボキサミドニ塩酸塩（400 mg)と 2-ブロモメチルピリジン臭酸塩（278 m g)を用いて実施例 203(3)と同様にして目的物（710 mg)を得た。
:H NMR (300 MHz, DMSO-d ) δ ppm 5.43 (s， 2 H) 5.48 (s， 2 H) 7.04 (d， J=7.72 Hz
6
， 1 H) 7.10 (dd， J=2.26, 8.48 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m， 1 H) 7.38 (d， J=2.26 Hz, 1 H ) 7.53 (d， J=8.48 Hz, 1 H) 7.68 (dd， J=1.51, 4.90 Hz, 1 H) 7.77 (td， J=7.72, 1.88 Hz ， 1 H) 7.83 (s， 1 H) 8.21 (s， 1 H) 8.29 (s， 1 H) 8.54 (dd， J=0.85, 4.80 Hz, 1 H) 8.75 (d， J=4.90 Hz, 1 H) 11.03 (s， 1 H)
実施例 225
3_{[(2-クロ口フエ二ノレ) (メチノレ)ァミノ]メチル }-N-[l-(4-フルォロベンジル) -IH-ピラゾ ール -4-ィル]ベンズアミド
(1)メチル 3_{[(2-クロ口フエニル) (メチル)ァミノ]メチル }べンゾアート
2-クロ口- N-メチルァニリン（0.20 g)とメチノレ 3-ホルミルべンゾアート（0.23 g)のァセ トニトリル (4 mL)溶液に、ナトリウムトリァセトキシポロハイドライド（0.6 g)を加え、室温 で 10時間攪拌した。残留物に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し目的物（0.10 g， 24%)を得た。
LC-MS: [M+H] + 290.00
(2) 3_{[(2-クロ口フエニル) (メチル)ァミノ]メチル }安息香酸
上記反応で得られたメチル 3_{[(2-クロ口フエニル) (メチル)ァミノ]メチル }ベンゾァー ト（0.10 g)を用いて、実施例 201(2)と同様の反応を行い、 目的物（0.03 g， 31%)を白色 固体として得た。
LC-MS: [M+H] + 276.08
(3) 3_{[(2-クロロフヱニル) (メチル)ァミノ]メチル }-Ν-[1-(4-フルォロベンジル) -1H-ビラ ゾール -4-ィル]ベンズアミド
上記反応で得られた 3_{[(2-クロ口フエニル) (メチル)ァミノ]メチル }安息香酸 (0.02 g) 、 1-(4-フルォロベンジノレ) -1H-ピラゾール- 4-ァミン（0.02 g)および 0- (ベンゾトリァゾ ール -1-ィル） -Ν,Ν,Ν,Ν-テトラメチルゥロニゥムテトラフルォロボラート（0.05 mg)を用 いて、実施例 203(1)と同様の反応を行い、 目的物（0.02 g， 30%)を白色固体として得 た。
:H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ ppm 3.01 (s， 3 H) 4.50 (s， 2 H) 5.28 (s， 2 H) 7.02 (t，
3
J=8.4 Hz, 2 H) 7.08 - 7.15 (m， 1 H) 7.17 - 7.28 (m， 3 H) 7.31 - 7.45 (m， 3 H) 7.76 (s， 1 H) 8.05 - 8.11 (m, 2 H) 8.67 (s， 1 H)
試験例 1： SCD阻害活性
「試験化合物」
(1)実施例 59の化合物
(2)実施例 93の化合物
(3)実施例 99の化合物 (4)実施例 108の化合物
(5)実施例 113の化合物
(6)実施例 116の化合物
(7)実施例 118の化合物
(8)実施例 149の化合物
(9)実施例 167の化合物
(10)実施例 169の化合物
(11)実施例 201の化合物
(12)実施例 202の化合物
(13)実施例 212の化合物
(14)実施例 225の化合物
「試験方法」 ミクロソームを用いた SCD阻害活性の測定 (TLC検出系）
あらかじめ DMSO希釈した試験化合物 10mMに対し、 3 Xバッファー（300mmol /L NaH PO [pH7. 4] , 450mM KCl, 30mM NaF, 9mM MgCl , 4. 5m
2 4 2
M glutathione [reduced form] , 0. 3%BSA[fatty acid free, SIGMA] ) を用いて 3/1000に二次希釈を行った。そのアツセィバッファーで希釈した試験化合 物 lO ^ Lを、 PP製の 96— deep wellブロックに分注した後、ミクロソームバッファー を用いて希釈したミクロソーム画分 10 Lを添加した。酵素反応は、 9mmol/L N ADHを用いて 10 Ci/mLに希釈した [14C] stearoyl— CoA(American Radiol abeled Chemicals [ARC] , Inc. )を 10 L添加することで開始した。化合物評価 時には、ラット肝ミクロソームは 20 ;^を用いて 15分の酵素反応を実施した。反応は 1 0〃しの 2. 5N NaOHの添加によって停止し、プレートシールを施した上で、 65°C に設定した乾熱器で一晩インキュベーションしケン化を行った。脂肪酸の溶媒抽出 は Bligh&Dyer法（1)に基づき、蟻酸：メタノール：クロ口ホルム（1 : 6 : 3) 200 ^ Lを 添加して一層状態を保ち、十分な攪拌を行った後に純水 120 Lを添加して、二層 への分離を行った。下層のクロ口ホルム層 10 ^ Lを逆相 TLCプレート（RP— 18, 11 54230001 , Merck Japan, Ltd. ) ίこスポットし、ァセトニトリノレ：純水：醉酸（95 : 4. 5 : 0. 5)で展開し、乾燥後の TLCプレートを Imaging Plate (Fuii Photo Film Co. , Ltd. )に 5時間以上転写させた。検出は、 BAS— 5000 (Fuji Photo Film Co. , Ltd)を用いて行い、得られたスポット画像は Multi Gauge Ver2. 3 (Fuj i Photo Film Co. , Ltd)を用いて数値化し、 SCD活性阻害率（％)を求めた。
[0384] 「試験結果」
[0385] [表 1] 試験化合物 1 0 μ Μ投与における SCD活性阻害率 （％)
Figure imgf000162_0001
[0386] 製剤例 1
化合物（I)を有効成分として含有する SCD阻害剤（例、高トリグリセリド血症、高脂 血症治療剤等）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、 日本薬局方、 日本 薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いることがで きる。
[0387] 1. カプセル剤
(1)実施例 1で得られた化合物 10mg
(2)ラタトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム lOmg
1カプセノレ 180mg (1)、（2)と（3)および (4)の 1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの（4)を加 えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.錠剤
(1)実施例 2で得られた化合物 10mg
(2)ラタトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
丄^)ステア ン酸 _マグネシ ム 5πΐ£
1錠 230mg
(1)、（2)、（3)、（4)の 2/3および（5)の 1/2を混和した後、顆粒化する。残りの（ 4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
産業上の利用可能性
化合物（I)は、 SCD阻害作用を示すので、当該化合物は、高トリグリセリド血症、高 脂血症 (特に高トリグリセリド血症)等の予防および/または治療剤として非常に有用 である。
本出願は日本で出願された特願 2006— 280625を基礎としており、その内容は本 明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献 は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組 み込まれるものである。

Claims

請求の範囲 式〔I〕
[化 1]
Figure imgf000164_0001
〔式中、
環 Aは、置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは、置換されていてもよい環を示し、
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、
Xは、主鎖の原子数 1乃至 5のスぺーサーを示す。〕
で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる、 SCD阻 害剤。
[2] 環 Aが、置換されて!/、てもよ!/、芳香族環状炭化水素または置換されて!/、てもよい 5乃 至 6員単環式芳香族複素環である、請求項 1記載の剤。
[3] 環 Bが、置換されて!/、てもよ!/、芳香族環状炭化水素または置換されて!/、てもよい 5乃 至 6員含窒素複素環である、請求項 1記載の剤。
[4] 環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、請求項 1記載の剤。
[5] Xが、式一（CH ) — Y—（CH ) —
2 m 2 n
〔ただし、 m nは、 0ないし 4の整数（ただし、 mと nの和は 4を超えない）、 Yは、結合 手（ただし、 Yが結合手の場合、 mは 0ではない）、—0— S— S (0 S ( O) -N CR1) （ただし、 R1は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ま
2
たは、置換されていてもよい複素環基を示す）〕
である、請求項 1記載の剤。
[6] X力 -CH O である、請求項 1記載の剤。
2
[7] Rが、水素原子である、請求項 1記載の剤。
[8] 高脂血症の予防 ·治療剤である、請求項 1記載の剤。
[9] さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、請求項 8記載の剤。
[10] 糖尿病または肥満の予防 ·治療剤である、請求項 1記載の剤。
[11] 請求項 1記載の剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における高 脂血症または肥満の予防 ·治療方法。
[12] 請求項 1記載の剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖 尿病または肥満の予防'治療方法。
[13] 高脂血症の予防'治療剤を製造するための、請求項 1記載の剤の使用。
[14] 糖尿病または肥満の予防 ·治療剤を製造するための、請求項 1記載の剤の使用。
[15] 式〔II〕
[化 2]
Figure imgf000165_0001
〔式中、
環 A'は、さらに置換されていてもよいピラゾール環を示し、
環 B'は、置換されていてもよい環を示し、
R2は、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい複素環基を 示し、
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、
Y1は、 C (R3) (R4)— X1—
(R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置 換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよ いァシル基またはハロゲン原子を示し、 X1は主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサーを 示す） を示す。
ただし、環 B'はフラン環ではなぐ R2はメチル基ではなぐ環 B'または環 Cのどちらか 一方は、複素環である。〕
で表される化合物またその塩。
[16] 環 A'がピラゾール環である、請求項 15記載の化合物。
[17] 環 B'が、ベンゼン、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジンまたはピリジンである、請求項 1 5記載の化合物。
[18] R2が、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァラルキ
1 -6 7- 12 ル基、置換されていてもよい C ァリール基、または置換されていてもよい 5乃至 6
6- 10
員の含窒素複素環基である、請求項 15記載の化合物。
[19] 環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、請求項 15記載の化合物。
[20] Rが、水素原子である、請求項 15記載の化合物。
[21] Y1が、 -CH O—、 -CH CH 一、または一 CH CH O—である、請求項 15記載の
2 2 2 2 2
化合物。
[22] 3-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] ピロリジン- 1-カルボキサミド；
4-[(2-クロロフエノキシ)メチル] -N-[l-(2-ヒドロキシェチノレ) -1H-ピラゾール -4-ィノレ]ピ リジン- 2-カルボキサミド；
4-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾ ール -4-ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド；
N-[l-(4-フルォロベンジル) -1H-ピラゾール -4-ィル] -4-{[2-フルォ口- 5- (トリフルォロ メチノレ)フエノキシ]メチル }ピリジン -2-カルボキサミド；
4-[(2，5-ジクロロフエノキシ)メチル] -N-[l- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピラゾール -4- ィル]ピリジン- 2-カルボキサミド；
またはその塩。
[23] 請求項 15記載の化合物のプロドラッグ。
[24] 請求項 15記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[25] SCD阻害剤である、請求項 24記載の医薬。
[26] 高脂血症の予防 ·治療剤である、請求項 24記載の医薬。
[27] さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、請求項 26記載の医薬。
[28] 糖尿病または肥満の予防 ·治療剤である、請求項 24記載の医薬。
[29] 請求項 15記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物における高脂血症の予防 ·治療方法。
[30] 請求項 15記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[31] 高脂血症の予防'治療剤を製造するための、請求項 15記載の化合物またはそのプ ロドラッグの使用。
[32] 糖尿病または肥満の予防'治療剤を製造するための、請求項 15記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
[33] 式〔III〕
[化 3]
Figure imgf000167_0001
〔式中、
環 A' 'は、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
[化 4]
Figure imgf000167_0002
から選ばれる環であって、各々置換されていてもよぐ
環 Cは、置換されていてもよい芳香環を示し、
Rは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または、置換されていてもよい 複素環基を示し、 Y2は、 C (R3) (R4)— X2—
(R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置 換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよい アミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよ
Vヽァシル基またはハロゲン原子を示し、
X2は主鎖の原子数 1乃至 4のスぺーサーを示す。 )
を示す。
ただし、
環 A，，は、 1位に置換基を有するピラゾールー 4 ィル、
[化 6]
Figure imgf000168_0001
ではなぐ
X2は NH ではない。〕
で表される化合物またその塩。
[34] 環 A' 'が、置換されていてもよい 5乃至 6員の含窒素芳香族複素環である、請求項 3
3記載の化合物。
[35] 環 B' 'が無置換である、請求項 33記載の化合物。
[36] 環 Cが、置換されていてもよい 6員の芳香環である、請求項 33記載の化合物。
[37] Rが、水素原子である、請求項 33記載の化合物。
[38] Y2が、 CH O 、 一 CH CH—、または一 CH CH O である、請求項 33記載の
2 2 2 2 2
化合物。
[39] N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-[(2-フルオロフエノキシ)メチル]モルホリン- 4-力 ノレボキサミド；
N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル) -2-{[2- (トリフルォロメチノレ)フエノキシ]メチノレ }モルホ リン- 4-カルボキサミド；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(4，6-ジメチルビリジン- 2-ィル)モルホリ ン -4-カルボキサミド； 2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-(6-ェチルピリジン- 2-ィル)モルホリン- 4-カルボキサミド；
2-[(2-クロ口- 5-フルオロフエノキシ)メチル] -N-[5- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] モルホリン- 4-カルボキサミド；
またはその塩。
[40] 請求項 33記載の化合物のプロドラッグ。
[41] 請求項 33記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[42] SCD阻害剤である、請求項 41記載の医薬。
[43] 高脂血症の予防 ·治療剤である、請求項 41記載の医薬。
[44] さらに血中脂質改善作用を有する薬物を含有してなる、請求項 43記載の医薬。
[45] 糖尿病または肥満の予防'治療剤である、請求項 41記載の医薬。
[46] 請求項 33記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物における高脂血症の予防 ·治療方法。
[47] 請求項 33記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防 ·治療方法。
[48] 高脂血症の予防'治療剤を製造するための、請求項 33記載の化合物またはそのプ ロドラッグの使用。
[49] 糖尿病または肥満の予防'治療剤を製造するための、請求項 33記載の化合物また はそのプロドラッグの使用。
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