WO2008062830A1 - Spiroquinone compound and pharmaceutical composition - Google Patents

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alkyl group
compound
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Shinji Yokoyama
Hashime Kanazawa
Tomoji Aotsuka
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
Hykes Laboratories LLC
Nagoya City University
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
Hykes Laboratories LLC
Nagoya City University
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Definitions

  • the present invention relates to a novel spiroquinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as a spiroquinone derivative) and a pharmaceutical composition containing this spiroquinone derivative.
  • ABCA1 (ATP-binding cassette transport 1; ATP-binding region transporter 1) is a protein mainly present in the cell membrane in cells of various organs including the liver, small intestine, placenta and adrenal gland. ABCA1 is one of those belonging to the ABC protein family that is considered to be involved in membrane transport of various substances such as lipids, amino acids, vitamins, and sugars (see Non-Patent Document 1).
  • ABCA1 is a protein that is indispensable for the reaction in which high-density lipoprotein (HDU) is produced from cellular lipids, and is also a rate-limiting factor for HDL production. It is also a major release pathway of cellular cholesterol, including HDL, which is a helix-type apolipoprotein such as apoprotein A—I (apoAI), which is synthesized and secreted mainly in liver and small intestinal epithelial cells.
  • HDU high-density lipoprotein
  • apoAI helix-type apolipoprotein
  • apoAI apoprotein A—I
  • Cholesterol reverse transfer system '' which is a lipid 'protein composite particle produced by the action of the protein ABCA1 present in the cell membrane, extracting excess cholesterol from the terminal tissue in the blood and transferring it to the liver It plays an extremely important role in lipid metabolism called “good cholesterol” and is sometimes called “good cholesterol”.
  • the amount of HDL in the blood is measured using the concentration of HDL cholesterol as an index.
  • concentration of HDL cholesterol is less than 40 mg / dl, it is diagnosed as “hypoHDLemia”.
  • This hypo-HDLemia is frequently seen as a risk factor in various diseases such as arteriosclerosis, hyperlipidemia, cerebral infarction, stroke, obesity, diabetes, and metabolic syndrome. It is also found in a variety of genetic diseases including illness. However, there is no useful hypo-HDL disease prevention / treatment agent that acts on HDL itself, Its appearance was desired.
  • ABCA1 is a rate-limiting factor for HDL production
  • various attempts have been made to increase HDL production by ABCA1 in the development of preventive or therapeutic agents for hypoHDLemia.
  • a gene that directly codes ABCA1 is introduced into a host cell to increase the expression level and activity of ABCA1 (see Patent Documents 1 and 2)
  • HDL cholesterol and triglycerides In order to regulate the concentration of the protein, it is disclosed that a specific substance enhances the transcription and translation of the ABCA1 gene and increases the expression level and activity of ABCA1 (see Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 2 knowledge has been obtained regarding the uptake of cholesterol into cells by bisphenol-type probucol compounds.
  • these references specifically describe the expression of ABCA1 such as probucol spiroquinone compounds or bisphenol type probucol compounds and the prevention and treatment effects of hypoHDLemia! / Wow! /
  • Patent Document 4 discloses prevention of hypoHDLemia by probucol spiroquinone, probucol diphenoquinone and probucol dibisphenol, which are metabolites of probucol, which is a therapeutic agent for hyperlipidemia. A therapeutic agent is disclosed.
  • these probucols are not sufficient in terms of the stable and continuous expression of ABCA1 and the prevention and treatment effect of hypo-HDLemia.
  • Non-patent Document 3 includes cyclohexolekenes such as cyclohexene 2-thione 2— Reaction of thione with R '(R ") CN
  • Patent Document 1 International Publication WO00 / 78971
  • Patent Document 2 International Publication WO00 / 78972
  • Patent Document 3 International Publication WO01 / 15676
  • Patent Document 4 International Publication WO05 / 67904
  • Non-Patent Document 1 “Annual Review of Cell Biology J (US), 8, 1992, p67-113
  • Non-patent Document 2 “ Lipids ”(US), 29 (12), 1994, p819-823
  • Non-Patent Document 3 “Bulletin de la Societe Chimique de FranceJ (France), 7-8 (Pt.2), 1973, p2297-2300 Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a novel spiroquinone derivative having an excellent ABCA1 stabilizing action, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing the spiroquinone derivative, and an ABCA1 stabilizer. .
  • Another object of the present invention is to effectively improve HDL production and to prevent hypoHDLemia and
  • Another object is to provide an agent for improving hypoHDLemia that is effective for treatment.
  • Still another object of the present invention is to provide various diseases (arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, liver cirrhosis, myeloma, diabetes, obesity, illness, etc. caused by hypo HDL blood. Renal failure, thyroid dysfunction or chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), etc.
  • diseases arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, liver cirrhosis, myeloma, diabetes, obesity, illness, etc. caused by hypo HDL blood. Renal failure, thyroid dysfunction or chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis), etc.
  • the spiroquinone derivative of the present invention is a compound (spiroquinone compound) represented by the following formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the spiroquinone compound represented by the following formula (1) is given a position number.
  • R la to R ld are the same or different and each has a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent.
  • V may! /, Has an alkyl group or a substituent! /, May! /, Represents an alkoxy group
  • R 2 b is the same or different, a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl Group, force rubamoyl group, N substituent force rubamoyl group, optionally substituted alkyl group, substituted group! /, May! /, Aryl group, or substituted group ! /, Even! / Indicates an aralkyl group.
  • R 2a and R 2b may be bonded to each other to form a hydrocarbon ring with the adjacent carbon atom, and this hydrocarbon ring may have a substituent.
  • R la to R ld are t-butyl groups and both R 2a and R 2b are hydrogen atoms or both R 2a and R 2b are methyl groups
  • the carbonyl group at the 4-position of the benzene ring may form a hydroxyl group. That is, the spiroquinone derivative of the present invention includes not only a ketone body but also an enol body.
  • R la to R ld may be the same or different and have a substituent! /, May be! /, A linear or branched C alkyl group (for example, a branched C alkyl group) Or may have a substituent
  • the substituent of the alkyl group represented by R 2a and R 2b is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an acyl group, an acyloxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a strong rubamoyl group.
  • N may be at least one substituent selected from a substitution force ruberamoyl group, a cyano group and a nitro group force.
  • the hydrocarbon ring formed by combining R 2a and R 2b together with adjacent carbon atoms may be a 4- to 8-membered saturated or unsaturated hydrocarbon ring.
  • R 2a and R 2b are the same or different and are a hydrogen atom, a carboxyl group, C alkoxy
  • Carbonyl group (C alkoxy carbonyl group, etc.), force rubamoyl group, N-substitution power
  • C aryl group optionally having an alkyl group (C alkyl group) C may optionally have a C group, etc.), C may have an alkoxy group C
  • Aryl group (C aryl group optionally having C alkoxy group), C
  • C aryl-C alkyl group e.g. C
  • C alkyl group having a halogen atom for example, having a halogen atom
  • C alkyl group carboxy C alkyl group (for example, carboxy C alkyl group).
  • C alkyl group having C alkoxy carbonyl group for example, C alkyl group
  • Rubamoyl C alkyl group N-substituted rubamoyl C alkyl group (for example, N—
  • the compound represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable compound thereof is treated by treating the dithioacetal compound represented by the following formula (2) with an oxidizing agent.
  • a salt (a spiroquinone derivative) is produced.
  • the dithioacetal compound represented by the formula (2) includes a mercaptophenol compound represented by the following formula (3a) and / or (3b) and a carbonyl represented by the following formula (4). It can be produced by reacting with a compound.
  • the hydroxyl group at the 4-position of the benzene ring may form a force carbonyl group. That is, the dithioacetal compound represented by the formula (2) and the mercaptophenol compound represented by the formulas (3a) and (3b) may be either enol bodies or ketone bodies.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the spiroquinone derivative (the spiroquinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof) and a carrier. Further, the present invention also includes an ABCA1 stabilizer containing the spiroquinone derivative as an active ingredient, and a hypoHDL-ameliorating agent containing the spiroquinone derivative as an active ingredient.
  • the present invention includes arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, cirrhosis, myeloma, diabetes, obesity, chronic kidney, containing the spiroquinone derivative as an active ingredient. Also included are prophylactic and / or therapeutic agents for diseases selected from the group consisting of dysfunction, thyroid dysfunction and chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis). The invention's effect
  • the spiroquinone derivative of the present invention has a specific structure and has an excellent ABCA1 stabilizing action. Therefore, it is useful to use the spiroquinone derivative as an ABCA1 stabilizer or as a pharmaceutical composition together with a carrier. In addition, since the spiroquinone derivative is excellent in ABCA1 stabilizing action, it can effectively improve HDL production. Therefore, the spiroquinone derivative is effective for the prevention and / or treatment of hypoHDLemia and is useful as an agent for improving hypoHDLemia.
  • the spiroquinone derivative is used in various diseases caused by hypo HDL (arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, cirrhosis, myeloma, diabetes, obesity, chronic renal failure, thyroid.
  • hypo HDL arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, cirrhosis, myeloma, diabetes, obesity, chronic renal failure, thyroid.
  • glandular dysfunction or chronic inflammatory bowel disease Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.
  • the compound represented by the above formula (1) spiroquinone compound
  • a pharmacologically acceptable salt thereof such as a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable salt
  • examples of the halogen atom represented by R la , R lb , R le and R ld include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • alkyl group represented by R la to R ld for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, Neopenchinore to, Kishinore, isohexyl
  • alkyl groups such as xinole, neohexinole, heptinole, isoheptinole, octyl, isooctyl and decyl groups.
  • halogen atom fluorine, chlorine, a bromine, an iodine atom.
  • fluorine, chlorine, bromine a hydroxyl group
  • an alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, n propoxy group, isopropoxy group, n butoxy group, isobutoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, preferably C
  • Mouth alkoxy group [Fluoroalkoxy group (fluoromethoxy group (trifluoromethoxy group, etc.), fluoroethoxy group (2, 2, 2-trifluoroethoxy group, perfluoroethoxy group, etc.) corresponding to the above alkoxy group] ), Perfluoropropoxy group, etc.), chloroalkoxy groups, bromoalkoxy groups and iodine alkoxy groups corresponding to this fluoroalkoxy group], acyl groups (formyl group, acetyl, propionyl, butyryl groups, etc.)
  • alkylcarbonyl group preferably C alkylcarbonyl group, more preferably C
  • C aryl such as carbonyl group and benzoyl carbonyl group, benzyl
  • C aryl such as bonyl group, C alkylcarbonyl group), acyloxy group (
  • acyloxy groups such as acetoxy group, propionyloxy group, butyryloxy group
  • a C acyloxy group Preferably a C acyloxy group, more preferably a C acyloxy group
  • Boxyl group alkoxycarbonyl group [methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n propoxycanoleponinole group, isopropoxycanoleponinole group, n butoxycanoleponinole group, isobutoxycarbonyl group, s butoxycarbonyl group, tbutoxycarbonyl group C alkoxy carbonyl group such as, preferably C alkoxy carbonyl group
  • N-substituted rubamoyl group N-substituted rubamoyl group [Substituent rubamoyl group exemplified above, for example, N—mono C alkyl-force rubamoyl group, N—C acyl-rubbermoyl group, N, N di-C
  • the alkoxy group represented by R la to R ld for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, Penchinore old alkoxy, isopentyl old alkoxy, neopentyl Ruo carboxymethyl
  • C alkoxy groups such as hexyloxy, isohexyloxy, neohexyloxy, heptyloxy, isoheptyloxy, octyloxy, isooctyloxy and decyloxy groups.
  • the substituent of the alkoxy group represented by R la to R ld include the same substituents as exemplified for substituents in the section of the substituent for the alkyl group.
  • R la to R ld may be a hydrogen atom, but are often an alkyl group or an alkoxy group (for example, a C alkyl group or a C alkoxy group). These alkyl groups and aldehydes 6 1 -6
  • Lucoxy groups may be linear! /, And are often branched! /.
  • the alkyl group is a branched alkyl group such as isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, neohexyl group, etc.
  • alkoxy groups are branched alkoxy groups such as
  • R 2a and R 2b are a hydrogen atom, a carboxyl group, a group derived from a carboxyl group (an alkoxycarbonyl group, a strong rubermoyl group, an N-substituent rubermoyl group), a substituent
  • the types of R 2a and R 2b may be the same or different from each other.
  • alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group.
  • N-substituent rubermoyl groups include N mono-C alkyl power ruberamoyl groups such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl groups, N-
  • N-mono-C arylyl ruberamoyl group such as phenylcarbamoyl group, N-forminole
  • N-monosubstituted rubamoyl groups such as N-C acyl-force rubamoyl groups such as strong rubamoyl, N-acetyl carbamoyl, N propionyl carbamoyl groups; N, N dimethyl
  • N, N di-C alkynoles such as tilcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl groups
  • N, N di C acyl such as rubamoyl group, N, N diacetyl carbamoyl group
  • An example is a canolemoyl group.
  • the alkyl group represented by R 2a and R 2b is an unsubstituted alkyl group [methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group.
  • a C alkyl group such as a pentyl group, preferably a C alkyl group, more preferably
  • a lower alkyl group (such as a C alkyl group)], which corresponds to this unsubstituted alkyl group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group represented by R 2a and R 2b include the same substituents as the substituents exemplified in the section of the substituent of the alkyl group represented by R la to R ld .
  • Examples of the aryl group which may have a substituent include C such as phenyl and naphthyl groups.
  • Alkoxy groups linear or branched C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy groups
  • carboxyl groups alkoxycarbonyl groups
  • the aryl group which may have a substituent is a C alkyl group.
  • C aryl-C alkyl optionally having C alkyl group
  • 1 -4 6- 12 1 -4 1 may have an alkoxy group (c aryl C alkyl group)
  • the number of substituents on the alkyl group represented by R 2a and R 2b can be appropriately selected according to the number of carbon atoms of the alkyl group, etc., and may be one or more (for example, 2 to 6 pieces, preferably 2 to 4 pieces, more preferably 2 or 3 pieces).
  • the alkyl group represented by R 2a and R 2b has a plurality of substituents, the types of the substituents may be the same or different.
  • both all R la to R ld is a t-butyl group, and when both of R 2a and R 2b are hydrogen atoms and R 2a and R 2b Except when is a methyl group.
  • R 2b is an alkyl group which may have a substituent
  • R 2b has a hydrogen atom or a substituent! /, May! /, An alkyl group having 2 or more carbon atoms.
  • R 2a and R 2b are bonded to each other to form adjacent carbon atoms.
  • a hydrocarbon ring may be formed.
  • this hydrocarbon ring may have a substituent.
  • the hydrocarbon ring part formed by R 2a and R 2b bonded together and adjacent carbon atoms is represented by the following formula (la).
  • Z represents a hydrocarbon ring formed with R 1 and R 3 bonded together and adjacent carbon atoms
  • R 3 represents a substituent of the hydrocarbon ring Z
  • n represents a substituent. Indicates the number of R 3 and represents an integer from 0 to 3)
  • hydrocarbon ring (Z) examples include saturated hydrocarbon rings such as cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring; cyclobutene ring, cyclopentene ring, cyclohexene ring, And unsaturated hydrocarbon rings (unsaturated alicyclic hydrocarbon rings) such as cyclohexagen ring, cycloheptene ring, and cyclootaten ring.
  • the number of members of the hydrocarbon ring Z is not particularly limited, and may be, for example, 4 to 8 members, preferably 4 to 7 members (eg, 4 to 6 members), more preferably 5 or 6 members.
  • the hydrocarbon ring (Z) may have! /
  • the substituent (R 3 ) is exemplified in the substituent section of the alkyl group represented by the above R 2a and R 2b .
  • Substituents and carboxyalkyl groups [Carboxymethyl group, carboxyethyl group, carboxypropyl group, carboxyisopropyl group, carboxy n butyl group, carboxy isobutyl group, carboxy s butyl group, carboxy pentyl group, etc., preferably Is carboxy C
  • alkoxycarbonylalkyl groups (methoxycarbonylmethyl, ethoxycanoleboninoremethinole, ethoxycanoleponinoreethinore, butoxycanoleponinoreethinore, butoxycanonebonylbutyl group, etc., C alkoxycarbonyl C alkyl groups, preferably
  • the number of substituents (n) is preferably an integer from 0 to 2
  • the type of the substituent (R 3 ) may be the same or different.
  • R 2a and R 2b a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group (C
  • norecoxy carbonyl group especially C alkoxy carbonyl group
  • strong rubermoyl group especially C alkoxy carbonyl group
  • N-substituents have rubamoyl groups (N, N dialkyl force rubamoyl groups, N, N diacylcarbamoyl groups, etc.), aryl groups (C aryl groups, etc.), C alkyl groups
  • 6-12 1-4 6-12 1-Alkyl group may have C aryl-C alkyl group, C alkoxy group
  • alkyl group for example, C
  • alkyl groups 6-12 1-4 1-6 alkyl groups, especially c alkyl groups, etc.), alkyl groups having halogen atoms (for example,
  • Halo C alkyl groups especially halo C alkyl groups
  • carboxyalkyl groups eg.
  • Carboxy C alkyl group especially carboxy C alkyl group
  • Bonylalkyl groups eg C alkoxycarbonyl C alkyl groups, especially
  • Vamoylalkyl groups eg N-substituted rubamoyl C alkyl groups, especially N-substituted
  • R 2a and R 2b are bonded together
  • R 2a is an alkyl group
  • R 2b is a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, a ruponyl group, a rubamoyl group, or an N-substituted rubamoyl group; or a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, or an N-substituted group
  • R 2a and R 2b are bonded to each other and are saturated or unsaturated C carbon with adjacent carbon atoms
  • R la to R ld such as dione is a C alkyl group, and R 2
  • a compound that is a ring is A compound that is a ring.
  • Spiroquinone derivatives also include pharmacologically acceptable salts of the compound of formula (1).
  • salts include salts of the compound of the formula (1) with an acid or a base.
  • Acids that form salts include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and other organic carboxylic acids, lactic acid, Examples thereof include oxycarboxylic acids such as malic acid, tartaric acid, and citrate, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • the base can be appropriately selected according to the type of the compound of formula (1).
  • an inorganic base alkali metal hydroxide such as ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkali metal carbonate, calcium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, alkaline earth metal carbonates, etc.
  • organic bases polyamines such as alkylamines, alkanolamines, and alkylenediamines.
  • the compound of the formula (1) may be an anhydride or a hydrate, or a solvate (such as a solvate by an organic solvent such as ethanol).
  • the compound may be a prodrug body in which a functional group (for example, R la to R ld , R 2a , R 2b, etc.) of the compound of the formula (1) is modified and exhibits activity in vivo.
  • prodrugs include compounds that can be converted to the compound of the above formula (1) by metabolism such as hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification (for example, ester, ether, alcohol of the compound of the formula (1)) Body, amide body, amine derivative, etc.).
  • the compound of the formula (1) includes not only a hydrate or solvate of the compound of the formula (1) but also a compound isolated as a crystalline polymorphic substance.
  • the spiroquinone derivative of the present invention includes a tautomer of the compound of formula (1) or a salt thereof, an optically active substance having an asymmetric carbon atom ((R) form, (S) form, diastereomer). A racemate, a mixture thereof, and the like.
  • the spiroquinone derivative can be produced by various methods, for example, according to the following reaction process formula.
  • a spiroquinone compound represented by the formula (1) or a salt thereof can be obtained by an intramolecular coupling reaction of the dithioacetal compound represented by the formula (2).
  • the dithioacetal compound represented by the formula (2) is a mercaptophenol compound represented by the above formula (3a) and / or (3b) (2, 6 tert-butyl-4 mercapto, as shown in Step 2.
  • phenol phenol
  • the spiroquinone compound salt may be produced by subjecting the spiroquinone compound to a conventional salt formation reaction, if necessary.
  • the salt may be formed at an appropriate stage of the reaction.
  • the salt represented by the formula (2), (3a), (3b) or (4) and the salt-formed raw material is used.
  • the salt of the spiroquinone compound (1) which may be produced by reacting with each other, may be reacted with an acid or base to form a salt.
  • Step 1 a spiroquinone compound (1) or a salt thereof is produced by forming a spiro-ring using an intramolecular coupling reaction of the dithioacetal compound (2).
  • the substrate dithioacetal compound (2) is a compound corresponding to the spiroquinone compound (1).
  • a compound can be used, and it may be used in the form of a hydrate or a salt.
  • the dithioacetate compound (2) may be a commercially available product that is not necessarily synthesized according to the above reaction process formula, or may be synthesized by a conventional method or a modified method thereof.
  • the coupling reaction can be carried out in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent is usually a metal oxide, for example, an alkaline earth metal oxide such as selenium oxide; a transition metal oxide such as cerium oxide, manganese dioxide, ruthenium oxide, osmium oxide, copper oxide, silver oxide; Periodic table Group 14 metal oxides such as lead; periodic table Group 15 metal oxides such as bismuth oxide can be used. Of these metal oxides, oxides of Group 7 metal of the periodic table such as mangan dioxide are particularly preferable.
  • an oxidizing agent can be used individually or in combination of 2 or more types.
  • a metal oxide and another oxidizing agent for example, a conventional oxidizing agent other than a metal oxide such as molecular oxygen, peroxide, or chromic acid may be used in combination.
  • the ratio of the oxidizing agent is about 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 15 mol, more preferably 2 to 10 mol, relative to 1 mol of the dithioacetal compound (2) as the substrate.
  • the reaction of Step 1 can be performed in the presence or absence of a solvent.
  • the solvent is a solvent inert to the reaction, such as hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane, alicyclic carbon such as cyclohexane, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as hydrogen and toluene), halogenated hydrocarbons (such as chlorophenol, dichloromethane and trichloroethane), alcohols (such as methanol, ethanol and isopropanol), ethers (such as jetyl ether, Chain ethers such as diisopropyl ether, cyclic ethers such as dioxane and tetrahydrofuran), nitriles (acetonitrile, propionitryl, benzonitrile, etc.), cellosolves, carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), esters (Such as ethyl acetate), ketones (such as acetone, methyl ethyl ketone), Bromide compound (N, N- dimethylformamide, N, etc.
  • halogenated hydrocarbons such as chlorophenol, dichloromethane and trichloroethane
  • alcohols such as methanol,
  • N- Jimechiruaseto amide N- Jimechiruaseto amide
  • sulfoxides dimethyl sulfoxide, etc.
  • sulfolane sulfolane.
  • solvents can be used alone or in combination of two or more as a mixed solvent.
  • hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are preferred.
  • the reaction temperature depends on the type of R la to R ld , R 2a and R 2b , the type of solvent, and the like, for example, 0 It can be selected from a wide range of ⁇ 200 ° C., preferably 10 ⁇ ; 180 ° C., and more preferably room temperature (about 20 ⁇ 25 ° C.) ⁇ 160 ° C.
  • the reaction can be performed in an oxidizing atmosphere (such as an oxygen-containing gas such as air) or an inert gas atmosphere (such as nitrogen, helium, or argon gas).
  • the reaction may be performed under reduced pressure or increased pressure, or may be performed under atmospheric pressure.
  • the obtained compound (1) or a salt thereof is obtained by a conventional separation or purification (or isolation) method, for example, filtration, phase transfer, salting out, distillation, solvent removal, precipitation (for example, salt formation) May be separated or purified by crystallization, recrystallization, decantation, extraction, drying, washing, chromatography, and combinations thereof.
  • a conventional separation or purification (or isolation) method for example, filtration, phase transfer, salting out, distillation, solvent removal, precipitation (for example, salt formation) May be separated or purified by crystallization, recrystallization, decantation, extraction, drying, washing, chromatography, and combinations thereof.
  • Step 2 the dithioacetal compound (2) is converted into a mercaptophenol compound represented by the formula (3a) and / or (3b) (such as 2,6-di-tert-butyl-4 mercaptophenol) and the formula (4). It is synthesized by reacting with the carbonyl compound represented.
  • Mercaptophenol compounds represented by the formula (3a) and / or (3b) such as 2,6-di-tert-butyl-4 mercaptophenol are commercially available products and are produced by conventional methods or modifications thereof. You can use the compound!
  • the mercaptophenol compound represented by the formula (3a) and / or (3b) can be prepared by a conventional method, and 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol can be prepared by, for example, 3,5-bis-tert-butyl-4-hydroxyphenol. It may be produced by reacting enylthiocyanate with water in the presence of triethylphosphine.
  • a method for producing a mercaptophenol compound such as 2,6 tert-butyl-4 mercaptophenol represented by the formula (3a) and / or (3b)
  • a mercaptophenol compound such as 2,6 tert-butyl-4 mercaptophenol represented by the formula (3a) and / or (3b)
  • the carbonyl compound (4) a compound corresponding to the dithioacetal compound (2) (and spiroquinone derivative) can be used, which is a commercially available product and a compound produced by a conventional method or a modified method thereof. Any of them may be used.
  • the carbonyl compound (4) is water You can use it in the form of Japanese or salt!
  • the carbonyl compound (4) includes various compounds having at least one selected from carbonyl group and formyl group strength, such as ketones, aldehydes, ketoalcohols.
  • ketocarboxylic acids and ketocarboxylic acid esters are ketocarboxylic acids and ketocarboxylic acid esters.
  • ketones examples include acetone, 2 butanone, 2 pentanone, 3 pentanone, 2 1-hexanone, 3 1-hexanone, 3 1-heptanone, and isobutyl methyl ketone.
  • aromatic ketones such as phenone, propiophenone, butyrophenone, benzophenone and dibenzenoleketone.
  • aldehydes include formaldehyde, alkyl aldehydes (acetoaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, isobutyraldehyde, valeraldehyde, 1-24 aldehyde aldehydes (benzaldehyde, tolualdehyde, salicylaldehyde and the like).
  • Alkylcarbonoalkyl aldehydes such as nilaldehyde, acetoacetaldehyde, levulin aldehyde, allylcarbonyl aldehydes such as phenyl daloxal, etc.
  • aldehyde acids dopoxylic acid, formyl acetic acid, formyl propionic acid, phthalaldehyde
  • Etc can be exemplified.
  • ketoalcohols include alkyl groups such as acetol (hydroxyacetone), acetoin, acetoethyl alcohol (levulin alcohol), diacetone alcohol, etc., norlevonyl alkyl alcohol (aliphatic ketol), phenacyl alcohol, benzoin And arylarylalkyl alcohol (aromatic ketol).
  • ketocarboxylic acids include ⁇ -keto acids [alkyl carboxylic carboxylic acids (C alkyls such as pyruvic acid, 2 ketocaproic acid, 2 ketoenanthic acid, 2-ketocaprylic acid, 2-ketocapric acid, 2-ketopalmitic acid). Carbonyl carboxylic acid, especially C
  • Norecarboxylic acid (C aryl carboxylic acid, etc.), phenyl bilvic acid, etc. Any aralkyl carboxylic acid (C aryl C alkyl carbonyl)
  • Aryl carboxylic carboxylic acids such as propionic acid and benzylpyruvic acid (C
  • Norealkyl carboxylic acids C alkyl carbolulu C alkyl carboxylic acids
  • ketodicarboxylic acid (2-ketogluconic acid, 2-ketoglutaric acid, carboxyalkyl carboxylic acid such as ketopimelic acid, carboxyalkylcarbonylalkyl carboxylic acid such as 3-ketoglutaric acid) And the like.
  • ketocarboxylic acid esters include alkyl esters of the ketocarboxylic acid, for example, C alkyls of the ketocarboxylic acid such as methyl acetoacetate and ethyl acetoacetate.
  • Examples include 1-6 esters.
  • ketones alkyl ketones, cycloalkyl ketones, etc.
  • aldehydes alkyl aldehydes, etc.
  • ketocarboxylic acids or esters thereof are often used.
  • the proportion of the carbonyl compound (4) is 0. 1 mol of the total of 1 mol of mercaptophenol compounds such as 2, 6 tert-butyl-4 mercaptophenol represented by the formula (3a) and / or (3b).
  • Range power of about 10 to 10 mol can be selected, usually 0.1 to 5 mol (0 .;! To 2 mol), preferably 0.2 to;! 5 mol, more preferably 0 3 ⁇ ; about the mole.
  • an acid is usually performed in the presence of an acid.
  • an acid may be an organic acid (such as an organic carboxylic acid such as acetic acid, an organic sulfonic acid such as methanesulfonic acid) or the like, but usually an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or the like is used. preferable.
  • acid In addition to Lewis acids such as zinc chloride, heteropolyacids and cation exchange resins can also be used.
  • the ratio of the acid is 0.000 with respect to 1 mol of the entire mercaptophenol compound such as 2,6 tert-butyl-4 mercaptophenol represented by the formula (3a) and / or (3b); ⁇ 10 monole, preferably 0.005-5 monole, more preferably 0.01-;! Monole (for example, 0.05-0.5 mol).
  • the above reaction can be performed even in the presence or absence of a solvent!
  • the above acid and / or carbonyl compound may be used as a solvent.
  • the solvent may be inert to the reaction, for example, hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, toluene, etc.
  • hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane, toluene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, trichloroethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol
  • ethers isopropyl ether, jetyl ether, diisopropyl ether
  • Chain ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • cellosolves carboxylic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), esters (eg ethyl acetate), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.) ), Nitriles (acetonitrile, propionitryl, benzonitrile) Etc.), amides (N, N-dimethylformamide, N, etc.
  • N Jimechiruaseto amide N Jimechiruaseto amide
  • sulfoxides dimethyl sulfoxide, etc.
  • sulfolane sulfolane.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more as a mixed solvent.
  • hydrocarbons, alcohols, ethers and the like are preferable.
  • the reaction temperature can be appropriately selected from the range of, for example, about 0 ° C to about 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C, more preferably about room temperature (about 20 to 25 ° C) to about 70 ° C. It is.
  • the reaction can be carried out in an oxidizing atmosphere (such as an oxygen-containing gas such as air) or an inert gas atmosphere (such as nitrogen, helium, or argon gas).
  • the reaction may be carried out under reduced pressure or under pressure, or under atmospheric pressure.
  • the compound (2) obtained in this step is separated or purified by a conventional method, and then in step 1, the compound (1) is separated or purified without being subjected to the synthesis of compound (1). ).
  • the substituents further possessed by these groups are represented by the formula (2), (3a), (3b) or (4).
  • a compound in which R 2a and R 2b are a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, or an alkoxycarbonylalkyl group can be prepared by using ketocarbolic acids or ketocarboxylic esters as the carbonyl compound (4).
  • the alkoxycarbonyl group may be formed by esterifying the generated carboxyl group using ketocarboxylic acids as the carbonyl compound (4).
  • the rubamoyl group or N-substituted rubamoyl group uses ketocarboxylic acids as the carbonyl compound (4), and the carboxyl group of the resulting spiroquinone compound or a salt thereof can be converted by a conventional method such as ammonia, primary or primary. It can be obtained by reacting with secondary amines or acylating agents.
  • a conventional method such as ammonia, primary or primary. It can be obtained by reacting with secondary amines or acylating agents.
  • reactive groups such as strong lpoxyl and hydroxyl groups are protected at an appropriate stage of the reaction, and may be protected with a protecting group if necessary, and then deprotected at an appropriate stage. May be.
  • the spiroquinone derivative of the present invention has an excellent ABCA1 stabilizing action, it is useful as an ABCA1 stabilizer containing a spiroquinone derivative as an active ingredient.
  • ABCA1 stabilizer is a drug that more stably and continuously expresses ABCA1 present in cells (mainly cell membranes) of various organs including liver, small intestine, placenta and adrenal gland.
  • ABCA1 stabilization means, for example, that ABCA1 is more stable and continuously intracellular when evaluated in the presence of a spiroquinone derivative than when evaluated in the absence of a spiroquinone derivative. (In particular, it is present in the cell membrane).
  • ABC Al is stable and continuously present in the cell, so that the HDL production reaction is promoted.
  • ABCAl can be present in cells by increasing the expression of ABCA1 itself or suppressing ABCA1 degradation, but the spiroquinone derivative of the present invention rather than increasing the expression of ABCA1 itself. By inhibiting the degradation of ABCA1, ABCA1 remains stably in the cell and ABCA1 is stabilized.
  • the spiroquinone derivative of the present invention has an excellent ABCA1 stabilizing action, a preventive and / or therapeutic agent for a disease in which ABCA1 is directly or indirectly involved (for example, low HDL And is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases caused by decreased expression of ABCA1, such as hypoHDL.
  • the spiroquinone derivative is useful as a hypo-HDL blood ameliorating agent (preventive and / or therapeutic agent) containing this derivative as an active ingredient.
  • HypoHDLemia is arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, cirrhosis, myeloma, glycouria, obesity, chronic renal failure, thyroid dysfunction, and / or chronic inflammatory. It is found in diseases such as bowel diseases (such as Crohn's disease and ulcerative colitis).
  • the spiroquinone derivative is effective in improving HDL blood disease in these diseases, and can also be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for these diseases containing the spiroquinone derivative as an active ingredient.
  • the spiroquinone derivative of the present invention can be used for coronary artery disease (including myocardial infarction, angina pectoris, asymptomatic myocardial ischemia, coronary atherosclerosis), atherosclerosis, carotid atherosclerosis, cerebrovascular Disorders (including cerebral infarction and stroke), obstructive arteriosclerosis, hyperlipidemia, metabolic syndrome, fatty liver, cirrhosis, myeloma, diabetes, diabetic complications, skin disease, xanthoma, joint disease, proliferative Disease, peripheral arterial occlusion, ischemic peripheral circulatory disorder, obesity, cerebrotendinous xanthomatosis (CTX), chronic renal failure, glomerulonephritis, hyperthyroidism, arteriosclerotic nephropathy, vascular hypertrophy Vascular thickening after pension (including percutaneous coronary angioplasty, percutaneous coronary revascularization, stent placement, coronary endos
  • the spiroquinone derivative is used as a pharmaceutical composition (or formulation) in combination with a carrier (such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier) that may be used alone as a medicine. Also good.
  • a carrier such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier
  • the ABCA1 stabilizer, the hypoHDL-ameliorating agent, and the prophylactic and / or therapeutic agent for various diseases may be composed of a spiroquinone derivative alone as long as it contains a spiroquinone derivative as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition may be combined with a carrier.
  • the carrier is appropriately selected depending on the form (ie, dosage form), dosage form, use, etc. of the pharmaceutical composition (or formulation).
  • the dosage form is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule, desiccant, suppository, etc.), semi-solid Formulations (creams, ointments, gels, gummies, film preparations, sheet preparations, etc.), liquids (solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, mouth preparations, injections, etc.) It may be.
  • the capsule may be a liquid-filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule.
  • the preparation may be a lyophilized preparation.
  • the preparation of the present invention may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation).
  • the aerosol generation method is not particularly limited.
  • the same sealed container is filled with a pharmaceutical active ingredient and a propellant such as CFC substitute and sprayed.
  • a nebulizer or atomizer using a compressed gas such as carbon dioxide or nitrogen filled in a separate container from the active pharmaceutical ingredient may be used.
  • the preparation may be an oral administration preparation or a parenteral administration preparation (nasal drops, inhalants, transdermal preparations, etc.).
  • the preparation may be a topical preparation (solutions such as injections (aqueous injections, non-aqueous injections, etc.), suspensions, ointments, patches, cataplasms, etc.).
  • the preparation of the present invention is often a solid preparation (especially an orally administered preparation).
  • Examples of the carrier include Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopoeia), (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2000” (Pharmaceutical Daily) (Published in March 2002), (3) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2005” (Pharmaceutical Daily Report, published in May 2005), (4) Pharmacology, Revised 5th edition, Nanedo Co., Ltd. (1997) And (5) Ingredients listed in the Pharmaceutical Additives Standard 2003 (Pharmaceutical Daily, August 2003) (ex. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc.) ) Can be appropriately selected depending on the administration route and the formulation application.
  • an additive such as lipid, which is often used in the case of using at least one kind of carrier selected from an excipient, a binder and a disintegrant, may be used.
  • excipient examples include sugars or sugar alcohols such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and xylitol; starch such as corn starch; crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose), and the like
  • sugars or sugar alcohols such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, and xylitol
  • starch such as corn starch
  • crystalline cellulose including microcrystalline cellulose
  • polysaccharides include light oxides and light aluminum oxides, and synthetic oxides such as silicon oxides and key salts.
  • synthetic oxides such as silicon oxides and key salts.
  • Polysaccharides such as polymudurine, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; polybulurpyrrolidone, polybular alcohol, carboxybule polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, polyethylene Synthetic polymer: methinoresenorelose, ethinoresenorelose, canolepoxymethinoresolerose, canoleboxymethinoresenorelose sodium, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinole Examples include cenorelose ethers such as cenorelose.
  • Disintegrators include calcium carbonate, carboxymethyl cellulose or salts thereof (carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, etc.), polybulurpyrrolidone (polybulurpyrrolidone, cross-linked polybulurpyrrolidone (crospopidone), etc.), low Substitution degree hydroxypropyl cellulose etc. can be illustrated. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the coating agent includes, for example, sugars, ethyl cellulose, cenorelose derivatives such as hydroxymethylenosenorelose, polyoxyethylene glycolenole, cenorelose acetate phthalate, hydroxypropinoremethinoresenorelose phthalate, Methinoremethacryle monoto (meth) acrylic acid copolymer, Eudragit (methacrylic acid / acrylic acid copolymer), etc. are used.
  • the coating agent contains basic components such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate, which may be enteric components such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, and methyl methacrylate (meth) acrylic acid copolymer. It may be a gastric component composed of a polymer (such as Eudragit).
  • the preparation may be a capsule containing these enteric or gastric soluble ingredients in the skin! /.
  • oily carriers include animal and vegetable oils (jojoba oil, olive oil, palm oil). And vegetable oils such as cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (fluidic norafine, silicone oil, etc.).
  • aqueous carriers include water (purified or sterile water, distilled water for injection, etc.), physiological saline, Ringer's solution, dextrose solution, water-soluble organic solvents [lower aliphatic alcohols such as ethanol and isopropanol; (poly) alkylene glycols (Ethylene glycol, polyethylene glycol and the like); glycerin and the like], dimethyl isosorbide, dimethylacetamide and the like.
  • the semi-solid carrier may be selected from the solid pharmaceutical carrier and / or the liquid carrier.
  • the carrier of the semisolid agent may contain a lipid.
  • lipids examples include waxes (beeswax, carnauba wax, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.), long-chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C alkylene glycol, glycerin). Or polyglycerin etc.)
  • Nore such as glyceride
  • hydrogenated oil higher alcohol (such as saturated aliphatic alcohol such as stearyl alcohol, unsaturated aliphatic alcohol such as oleyl alcohol), higher fatty acid (linoleic acid, linolenic acid, stearic acid, Oleic acid, etc.) and metal stones (for example, fatty acid metal salts such as sodium coconut oil fatty acid and calcium stearate).
  • higher alcohol such as saturated aliphatic alcohol such as stearyl alcohol, unsaturated aliphatic alcohol such as oleyl alcohol
  • higher fatty acid lainoleic acid, linolenic acid, stearic acid, Oleic acid, etc.
  • metal stones for example, fatty acid metal salts such as sodium coconut oil fatty acid and calcium stearate.
  • additives can be appropriately used depending on the administration route and dosage form.
  • additives include lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), disintegration aids, antioxidants or antioxidants, and emulsifiers (eg, nonionic surfactants).
  • Surfactants dispersants, suspending agents, solubilizers, solubilizers, thickeners (water-soluble polymers such as carboxybule polymer, polybutanolol, carrageenan, gelatin; carboxymethyl cell mouth) Cellulose ethers, etc.), pH adjusters or buffers (taenoic acid-sodium citrate buffer, etc.), stabilizers, preservatives or preservatives (parabens, such as methylparaben and butylparaben), bactericides Or antibacterial agents (benzoic acids such as sodium benzoate), antistatic agents, corrigents or masking agents (eg sweet Agents etc.), colorants (such as dyes and pigments, such as base Ngara), such as flavoring agents, or perfumes (fragrances), fresheners, defoamers, isotonic agents, soothing agents. These additives can be used alone or in combination of two or more. Can be used.
  • a solubilizer for example, a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffer, a stabilizer, a preservative, and the like are often used as the additive.
  • a solubilizer for powder injections that are used by dissolving or suspending at the time of administration, conventional additives used for powder injections can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a conventional formulation method, for example, a production method described in the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, using the active ingredient, a carrier component, and if necessary an additive. It can be prepared by a method according to the production method.
  • Spiroquinone derivatives of the present invention are human and non-human animals, usually mammals ( For example, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys, etc.).
  • the dosage of the spiroquinone derivative of the present invention is the subject of administration, age, weight, sex and condition of the subject of administration (general condition, medical condition, presence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, etc. Can be selected as appropriate, and an effective amount is usually administered. Similarly, the administration method can be selected in consideration of these requirements.
  • the dosage for human beings is usually about 0.01 to about 1, OOOmg, preferably about 0.;! Based on the amount of the spiroquinone derivative used. About 700 mg, more preferably about 0.2 to 500 mg.
  • the dosage is usually about 0.0;! To 200 mg, preferably about 0.05 to about OO mg, based on the amount of the spiroquinone derivative. Preferably, it is about 0.1 to 80 mg.
  • the dose is usually about 0.0;! To 200 mg, preferably about 0.05 to about OOmg, based on the amount of the spiroquinone derivative used. More preferably, it is about 0.;! To 80 mg.
  • the patient's condition generally condition, medical condition, complications
  • the route and the optimum amount are determined in consideration of age, sex, weight, etc.
  • the spiroquinone derivative of the present invention can also be used in combination with one or more other drugs that do not adversely affect the effects, for the purpose of enhancing the action, reducing the dose, and reducing side effects.
  • Drugs that can be combined (combined with each other) may be small molecule drugs, polypeptides, antibodies, vaccines, etc.
  • drugs for example, “diabetes treatment drugs”, “diabetes complication treatment drugs”, “anti-obesity” Drugs, “hypertensive drugs”, “hyperlipidemic drugs”, “diuretics”, “antithrombotic agents”, “alzheimer's disease drugs” and the like.
  • the administration form is not particularly limited.
  • both may be formulated simultaneously and administered as a single preparation. May be formulated separately and administered at the same administration route at the same time or with a time difference. Alternatively, both may be formulated separately and administered by different administration routes simultaneously or with a time difference.
  • the spiroquinone derivative of the present invention since the spiroquinone derivative of the present invention has an excellent ABCA1 stabilizing action, it includes an ABCAl stabilizer and an agent for improving hypoHDLemia related to ABCA1 (for prevention and prevention of hypoHDLemia). (Or therapeutic agent).
  • various diseases in which hypo-HDL disease is observed such as arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, hyperlipidemia, metabolic syndrome, cirrhosis, bone marrow, diabetes, obesity, chronic renal failure, thyroid dysfunction It is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases selected from powerful groups such as chronic inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.).
  • Example 1 (14 Carboxyethyl 14-methyl-2,4,9,11-tetrakis tert-butinole 13,15 Dithiadispiro [5 ⁇ 0.5.3] Pentade 1 1, 4, 8, 11-Tetraene one
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed except that methyl acetoacetate 10. Ommol was used in place of levulinic acid in step (i) of Example 1, and 3, 3-bis (3,5-di-tert-butyl- Four -Methylhydroxyhydroxy) butanoate was synthesized.
  • Example 3 (14 methyl-2,4,9,11-tetrakis tert-butyl-13,15 dithiadipyro [5 ⁇ 0.5.3] pentade 1 1, 4, 8, 11-tetraene 1,3 10 Synthesis)
  • step (i) of Example 1 the same procedure as in Example 1 was carried out except that acetoanoldehydride 10. Ommol was used instead of levulinic acid, and bis (3,5-di-tert-butyl 4 -Hydroxyphenylthio) ethane was synthesized.
  • Example 1 instead of 4,4 bis (3,5-dibutyl 4-hydroxyphenylthio) pentanoic acid as a raw material, bis (3,5-di-tert-butylene 4-hydroxyphenol was used.
  • the target compound was synthesized in the same manner as in Example 1 except for using diruthio) ethane.
  • Example 4 (14-ethyl 14-methyl-2, 4, 9, 11-tetrakis tert-butyl 13, 15-dithiadispiro [5 ⁇ 0.5.3] pentadeca 1, 4, 8, 11-tetraen 3, 10-di ON synthesis)
  • 2-butanone 10 Ommol was used in place of levulinic acid in the step (i) of Example 1, and 2,2bis (3,5 tert-butyl-4 -Hydroxyphenylthio) butane was synthesized.
  • Example 5 (14, 14 Jetyl 2, 4, 9, 11-tetrakis tert-butyl 13, 15 dithiadispiro [5.0.5.3] pentade force 1, 4, 8, 11-tetraene 1,3,10-dione Synthesis)
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed except that 3-pentanone 10. Ommol was used in place of levulinic acid in step (i) of Example 1, and 3, 3-bis (3,5-g-t -Butyl-4 hydroxyphenylthio) pentane was synthesized.
  • Example 6 (14 Methyl-2,4,9,11-tetrakis tert-butyl-14- n-propyl-13,15 dithiadispiro [5.0.5.3] pentade force- 1, 4, 8, 11-tetralaene-3 , 10
  • 2-pentanone 10 Ommol was used in place of levulinic acid in step (i) of Example 1, and 2, 2 bis (3,5 zi t -Butyl-4 hydroxyphenylthio) pentane was synthesized.
  • Example 7 (14 ethyl 2,4,9,11-tetrakis t-butyl-14-n-propyl 13,15 dithiadispiro [5.0.5.3] pentade force- 1, 4, 8, 11-tetralaen 3 , 10
  • 3-hexanone 10 Ommol was used instead of levulinic acid in step (i) of Example 1, and 3, 3-bis (3, 5 —Di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthio) hexane was synthesized.
  • Example 8 (14 n butyl-14-methyl-2,4,9,11-tetrakis tert-butyl-1 3,15 dithiadispiro [5 ⁇ 0.5.3] pentade one 1, 4, 8, 11-tetraene 1,3 10
  • Step (i) of Example 1 except that 2 xanone 10.
  • Ommol was used instead of levulinic acid, the same operation as in Example 1 was carried out, and 2,2bis (3,5 tert-butyl-4 Hydroxyphenylthio) hexane was synthesized.
  • Example 9 (2, 4, 9, 11-tetrakis tert-butyl-14,14-di-n-propyl 13,15-dithiadispiro [5 ⁇ 0.5.3] pentade force 1, 4, 8, 11-tetraene Synthesis of 1,3 and 10 diones)
  • 4-heptanone 10 Ommol was used, and 4, 4 bis (3,5-z t -Butyl-4 hydroxyphenylthio) heptane was synthesized.
  • Mangan dioxide (500 mg) was added to a mixed solution of 2, 2 bis (3,5 diisopropyl-4-hydroxyphenylthio) propane (500 mg, 1. 09 mmol) in dichloromethane (5 mL) and hexane (5 mL) for 4 hours. After stirring, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated. Hex on residue After adding sun and storing in the refrigerator, the resulting solid was collected by filtration, washed with hexane, and dried to synthesize the desired compound.
  • Example 12 (14 Hydroxymethyl-14-methyl-2, 4, 9, 11-tetrakis tert-butinole 13, 15 Dithiadispiro [5 ⁇ 0.5.3] Pentade 1, 4, 8, 11-tetraene 1 , 10-dione synthesis)
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed except that hydroxyacetone (13.5 mmol) was used in place of levulinic acid in the step (i) of Example 1, and 2, 2 bis (3,5 tert-butyl 4-hydroxyphenol was used. Diruthio) propanol was synthesized.
  • Example 13 (8, 10, 14, 16 tetrakis t-butyl 5, 18 dithiadispiro [3
  • Test Example 1 Raising action of ABCA1 using 1 cell
  • Test Example 2 HDL production reaction promoting action
  • Test Example 1 cholesterol transported into the medium was analyzed based on the apoAI-dependent HDL neogenesis reaction using the medium after 24 hours of culturing in the presence or absence of apoAI.
  • the medium was collected in a 1.5 ml tube, centrifuged (36, OOO X g, 5 minutes), and the supernatant was transferred to a glass tube.
  • the amount of HDL cholesterol exported when the test compound was used was evaluated as a relative ratio (%) when the amount of HDL cholesterol exported by probucol spiroquinone was 100%.
  • Test Example 3 Intracellular ABCA1 mRNA expression level
  • RNA in cells was extracted by ISOGEN (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) using the cells after washing with PBS.
  • GAPDH mRNA was also measured as an internal standard.
  • the intracellular expression level of ABCA1 mRNA was calculated as a relative ratio to the GAPDH mRNA expression level. By calculating the relative ratio with respect to the untreated cells, the mRNA expression level of the test compound intracellular ABCA1 was evaluated.
  • THP-1 cells treated with the spiroquinone derivative of Example 6 showed increased expression of ABCA1 (Test Example 1) and HDL production (Test Example 2)! /, Nevertheless, it was confirmed that the mRNA of intracellular ABCA1 was not expressed. This indicates that the spiroquinone derivative of the example does not increase the expression of ABCA1, but increases ABCA1 in the cells by suppressing the degradation of ABCA1.
  • mice were orally administered with a spiroquinone derivative for 1 week to examine whether any abnormalities were observed. As a result, none of the mice were found to be particularly abnormal.
  • the compound of the present invention suppresses the degradation of ABCA1, which does not increase the expression of ABCA1 itself, thereby allowing ABCA1 to be expressed stably and continuously. It was confirmed by the above test that it is greatly accelerated and effective as a preventive and therapeutic agent for hypoHDLemia.

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Description

明 細 書
スピロキノン化合物及び医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、新規なスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩 (以下、単 にスピロキノン誘導体と総称する場合がある）及びこのスピロキノン誘導体を含有する 医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ABCA1 (ATP-binding cassette transport 1； ATP結合領域輸送体 1)は、肝臓 、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞において、主に細胞膜に存在する 蛋白質である。また、 ABCA1は、脂質、アミノ酸、ビタミン、糖等の様々な物質の膜 輸送に関与していると考えられる ABC蛋白質ファミリーに属するものの一つである（ 非特許文献 1参照)。
[0003] さらに、 ABCA1は、細胞の脂質から高密度リポ蛋白質（high-density lipoprotein； HDUが生ずる反応に不可欠な蛋白質であると共に、 HDL産生の律速因子でもあり 、 ABCA1による HDLの産生は、 HDLを含む細胞コレステロールの主要な放出経 路でもある。ここで、 HDLとは、主に肝臓及び小腸上皮細胞で合成、分泌されるアポ タンパク質 A— I (apoAI)などのへリックス型ァポリポタンパク質と、細胞膜に存在する タンパク質 ABCA1との作用で生成する脂質'タンパク質複合粒子であり、血中で末 梢組織から余剰となったコレステロールを引き抜き、これを肝臓に転送する「コレステ ロール逆転送系」と呼ばれる脂質代謝の中でも極めて重要な役割を果たしており、「 善玉コレステロール」と呼ばれることもある。
[0004] また、血中の HDL量は、 HDLコレステロールの濃度を指標として測定され、一般 に血中 HDLコレステロールの値が 40mg/dl未満である場合、「低 HDL血症」と診 断される。そして、この低 HDL血症は、動脈硬化症を始め、高脂血症、脳梗塞、脳卒 中、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム等の種々の疾患における危険因子として 高頻度で見られるほか、 Tangier病を始めとする様々な遺伝的疾患においても見ら れる。しかし、 HDL自体に作用する有用な低 HDL血症予防 ·治療剤は見当たらず、 その出現が望まれていた。
[0005] 前述したように、 ABCA1は、 HDL産生の律速因子であることから、低 HDL血症予 防又は治療剤の開発においては、 ABCA1により HDL産生を上昇させる試みが種 々行われている。例えば、コレステロールの放出及び HDL濃度の上昇を図るため、 直接 ABCA1をコ一ドする遺伝子を宿主細胞に導入し ABCA1の発現量及び活性を 高めること（特許文献 1及び 2参照）、 HDLコレステロール及びトリグリセリドの濃度を 調節するため、特定の物質が、 ABCA1遺伝子の転写 ·翻訳を亢進させ、 ABCA1の 発現量及び活性を高めること（特許文献 3参照）が開示されている。また、ビスフエノ ール型のプロブコール化合物が細胞内へのコレステロール取り込みに関する知見も 得られている（非特許文献 2参照）。しかし、これらの文献には、プロブコールスピロキ ノン化合物又はビスフエノール型プロブコール化合物などの ABCA1の発現及び低 HDL血症予防 ·治療効果につ!/、ては、具体的には記載されて!/、な!/、。
[0006] また、 WO2005/67904 (特許文献 4)には、高脂血症治療剤であるプロブコール の代謝物であるプロブコールスピロキノン、プロブコールジフエノキノン及びプロブコ 一ルビスフェノールによる低 HDL血症予防'治療剤が開示されている。し力、し、これ らのプロブコール類では、 ABCA1の安定かつ継続的な発現、及び低 HDL血症の 予防'治療効果の点が十分とはいえない。なお、「Bulletin de la Societe Chimique de FranceJ (フランス）, 7- 8(Pt.2), 1973年， p2297_2300 (非特許文献 3)には、シクロへ キセン 2—チオンなどのシクロアノレケンー 2—チオンと R' (R") CNとの反応により
2
スピロ環骨格を有するジチオラン 1 , 3化合物が得られることが記載されて!/、る。 特許文献 1：国際公開 WO00/78971号
特許文献 2：国際公開 WO00/78972号
特許文献 3 :国際公開 WO01/15676号
特許文献 4：国際公開 WO05/67904号
非特許文献 1：「Annual Review of Cell BiologyJ (米国）, 8, 1992年, p67- 113 非特許文献 2 :「Lipids」 (米国）, 29(12), 1994年， p819- 823
非特許文献 3：「Bulletin de la Societe Chimique de FranceJ (フランス）, 7- 8(Pt.2), 19 73年， p2297- 2300 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 従って、本発明の目的は、優れた ABCA1安定化作用を有する新規スピロキノン誘 導体及びその製造方法、並びに前記スピロキノン誘導体を含有する医薬組成物及 び ABCA1安定化剤を提供することにある。
[0008] 本発明の他の目的は、 HDL産生を効果的に向上でき、低 HDL血症の予防及び
/又は治療に有効な低 HDL血症改善剤を提供することにある。
[0009] 本発明のさらに他の目的は、低 HDL血症に起因する各種疾患（動脈硬化症、脳梗 塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢 性腎不全、甲状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎)等
)の効果的な予防及び/又は治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、特定の新規スピロキノ ン誘導体が、優れた ABCA1安定化作用を有すること、この安定化作用が、 ABCA1 の分解抑制効果に依存し、安定かつ継続的に細胞内の ABCA1量を増加することに よるものであること、さらに、 ABCA1の安定化により HDL産生が上昇し、結果として 低 HDL血症及びそれに基づく各種疾患の予防及び/又は治療に有効であることを 見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明のスピロキノン誘導体は、下記式（1)で表される化合物 (スピロキ ノン化合物）又はその薬理学的に許容可能な塩である。なお、下記式（1)で表される スピロキノン化合物には位置番号を付している。
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rla〜Rldは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して V、てもよ!/、アルキル基又は置換基を有して!/、てもよ!/、アルコキシ基を示し、 及び R 2bは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力 ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置 換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基を 示す。 R2aと R2bとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成 してもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全ての Rla〜Rldが t ブチル基であり、かつ R2a及び R2bの双方が水素原子又は R2a及び R2bの双方がメ チル基である場合を除く）
なお、前記式（1)で表される化合物又はその塩において、ベンゼン環の 4位のカル ボニル基はヒドロキシル基を形成してもよい。すなわち、本発明のスピロキノン誘導体 は、ケトン体に限らずエノール体も包含する。
[0013] Rla〜Rldは、同一又は異なって、置換基を有して!/、てもよ!/、直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基（例えば、分岐鎖状 C アルキル基）又は置換基を有していてもよ
1 -6 3-6
い直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキシ基 (例えば、分岐鎖状 C アルコキシ基）で
1 -6 3-6
あってもよい。
[0014] R2a及び R2bで表されるアルキル基の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アル コキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、シァノ基及びニトロ基 力、ら選択された少なくとも一種の置換基であってもよい。 R2aと R2bとが互いに結合して 隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環は、 4〜8員飽和又は不飽和炭化 水素環であってもよぐこの炭化水素環の置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、 アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシルォキシ基、カルボキシル基、アルコキシカル ボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、力ルバモイル 基、力ルバモイルアルキル基、 N 置換力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイルアル キル基、シァノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基であってもよい 。 R2a及び R2bは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、 C アルコキシ
1 -6
カルボニル基（C アルコキシ カルボニル基など）、力ルバモイル基、 N—置換力
1 -4
ノレバモイル基、 c アルキル基を有していてもよい C ァリール基（C アルキル 基を有していてもよい C ァリール基など）、 C アルコキシ基を有していてもよい C
6— 10 1-4
ァリール基（C アルコキシ基を有していてもよい C ァリール基など）、 C ァ
6-12 1-2 6-10 1-4 ノレキル基を有していてもよい C ァリール C アルキル基、 C アルコキシ基を
6-12 1-4 1-4
有していてもよい C ァリール—C アルキル基、 C アルキル基（例えば、 C
6-12 1-4 1-6 1-4 アルキル基）、ハロゲン原子を有する C アルキル基（例えば、ハロゲン原子を有す
1-6
る C アルキル基）、カルボキシ C アルキル基（例えば、カルボキシー C アルキ
1-4 1-6 1-4 ノレ基）、 C アルコキシ カルボ二ル基を有する C アルキル基（例えば、 C アル
1-6 1-6 1-4 コキシ カルボ二ルー C アルキル基）、力ルバモイル C アルキル基（例えば、力
1-4 1-6
ルバモイル C アルキル基）、 N 置換力ルバモイル C アルキル基（例えば、 N—
1-4 1-6
置換力ルバモイル C アルキル基）である力、、或いは R2aと R2bとが互いに結合して隣
1-4
接する炭素原子とともに 4〜6員飽和又は不飽和炭化水素環を形成してもよい。
[0015] 本発明の製造方法では、下記式（2)で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤 で処理することにより、前記式（1)で表される化合物又はその薬理学的に許容可能 な塩 (スピロキノン誘導体）を製造する。
[0016] [化 2]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rla〜Rld、 R2a及び R2bは前記に同じ）
前記式（2)で表されるジチオアセタール化合物は、酸の存在下、下記式（3a)及び /又は（3b)で表されるメルカプトフエノール化合物と、下記式（4)で表されるカルボ ニル化合物とを反応させることにより製造できる。
[化 3]
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rla〜Rld、 R2a及び R2bは前記に同じ）
なお、式（2)、 （3a)及び（3b)において、ベンゼン環の 4位置のヒドロキシル基は力 ルポ二ル基を形成してもよい。すなわち、式（2)で表されるジチオアセタール化合物 、式（3a)及び（3b)で表されるメルカプトフエノール化合物は、ェノール体であっても よくケトン体であってもよい。
[0018] 本発明の医薬組成物は、前記スピロキノン誘導体（前記スピロキノン化合物又はそ の薬理学的に許容可能な塩)と担体とを含有する。また、前記スピロキノン誘導体を 有効成分として含有する ABCA1安定化剤、前記スピロキノン誘導体を有効成分とし て含有する低 HDL血症改善剤も本発明に包含される。
[0019] さらに、本発明には、前記スピロキノン誘導体を有効成分として含有する、動脈硬 化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿 病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常及び慢性炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍 性大腸炎)からなる群より選択された疾患の予防及び/又は治療剤も含まれる。 発明の効果
[0020] 本発明のスピロキノン誘導体は、特定の構造を有しており、優れた ABCA1安定化 作用を有する。そのため、前記スピロキノン誘導体を ABCA1安定化剤として用いた り、担体とともに、医薬組成物として用いるのに有用である。また、前記スピロキノン誘 導体は、 ABCA1安定化作用に優れるため、 HDL産生を効果的に向上することがで きる。そのため、前記スピロキノン誘導体は、低 HDL血症の予防及び/又は治療に 有効であり、低 HDL血症改善剤として用いるのに有用である。さらに、前記スピロキノ ン誘導体は、低 HDL血症に起因する各種疾患 (動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高 脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲 状腺機能異常又は慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）等）に対して、優 れた予防及び/又は治療効果を有して!/、る。
発明の詳細な説明
[0021] (スピロキノン誘導体）
本発明のスピロキノン誘導体には、前記式（1)で表される化合物 (スピロキノン化合 物）又はその薬理学的に許容可能な塩（医薬的又は薬学的に許容可能な塩など）が p¾よれ 。
[0022] 前記式（1)において、 Rla、 Rlb、 Rleおよび Rldで表されるハロゲン原子としては、フ ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが例示できる。
[0023] また、 Rla〜Rldで表されるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、 s ブチル、イソブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチノレ、へキシノレ、イソへキシノレ、ネオへキシノレ、へプチノレ、イソへプチノレ、ォ クチル、イソォクチル、デシル基などの C アルキル基が例示できる。
1 - 10
[0024] Rla〜Rldで表されるアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素原子など。好ましくはフッ素、塩素、臭素原子）、ヒドロキシル基、アルコキシ 基 [メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソ ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t—ブトキシ基などの C アルコキシ基、好ましくは C
1 10 1 - 6 アルコキシ基、さらに好ましくは低級アルコキシ基（C アルコキシ基など）など]、ハ
1 -4
口アルコキシ基 [前記アルコキシ基に対応するフルォロアルコキシ基（フルォロメトキ シ基（トリフルォロメトキシ基など）、フルォロエトキシ基（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ 基、パーフルォロエトキシ基など）、パーフルォロプロポキシ基など）、このフルォロア ルコキシ基に対応するクロ口アルコキシ基、ブロモアルコキシ基及びョードアルコキシ 基など]、ァシル基（ホルミル基、ァセチル、プロピオニル、ブチリル基などの C ァ
1 10 ルキルカルボニル基、好ましくは C アルキル カルボニル基、さらに好ましくは C
1 -6 1 アルキル カルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などの C シクロアルキル
4 3— 10
カルボニル基、ベンゾィル基などの C ァリール カルボニル基、ベンジルカル
6— 10
ボニル基などの C ァリール C アルキルカルボニル基など）、ァシルォキシ基（
6— 10 1 -4
ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基などの C ァシルォキシ基
2— 10
、好ましくは C ァシルォキシ基、さらに好ましくは C ァシルォキシ基など）、カル ボキシル基、アルコキシカルボニル基 [メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基 、 n プロポキシカノレポニノレ基、イソプロポキシカノレポニノレ基、 n ブトキシカノレポニノレ 基、イソブトキシカルボニル基、 s ブトキシカルボニル基、 t ブトキシカルボニル基 などの C アルコキシ カルボニル基、好ましくは C アルコキシ カルボニル基
1—10 1 -6
、低級アルコキシカルボニル基（C アルコキシ カルボニル基など）など]、力ルバ
1 -4
モイル基、 N 置換力ルバモイル基 [前記例示の置換力ルバモイル基、例えば、 N— モノ C アルキル力ルバモイル基、 N— C ァシルー力ルバモイル基、 N, N ジ C
1 -6 1 - 6 1 アルキル力ルバモイル基、 N, N ジ C ァシルー力ルバモイル基など]、シァノ基 6 1 -6
及びニトロ基から選択された少なくとも一種の置換基が挙げられる。
[0025] Rla〜Rldで表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、ブトキシ、 s ブトキシ、イソブトキシ、 t ブトキシ、ペンチノレ才キシ、 イソペンチル才キシ、ネオペンチルォキシ、へキシル才キシ、イソへキシル才キシ、ネ ォへキシルォキシ、ヘプチルォキシ、イソへプチルォキシ、ォクチルォキシ、イソオタ チルォキシ、デシルォキシ基などの C アルコキシ基が例示できる。
1 - 10
[0026] Rla〜Rldで表されるアルコキシ基の置換基としては、前記アルキル基の置換基の 項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。
[0027] Rla〜Rldは水素原子であってもよいが、アルキル基又はアルコキシ基（例えば、 C アルキル基又は C アルコキシ基）である場合が多い。これらのアルキル基及びァ 6 1 -6
ルコキシ基は直鎖状であってもよ!/、が分岐鎖状である場合が多!/、。好まし!/、アルキ ル基は、分岐鎖状アルキル基、例えば、イソプロピル、 s ブチル、イソブチル、 tーブ チル、イソペンチル、ネオペンチル、イソへキシル、ネオへキシル基などの分岐鎖 C
3— アルキル基である。また、好ましいアルコキシ基は、分岐鎖状アルコキシ基、例えば
6
、イソプロポキシ、 S ブトキシ、イソブトキシ、 t ブトキシ、イソペンチノレオキシ、ネオ ペンチルォキシ、イソへキシルォキシ、ネオへキシルォキシ基などの分岐鎖 C アル
3-6 コキシ基である。
[0028] 前記式（1)において、 Rla〜Rldの種類はそれぞれ異なっていてもよいが、通常、 R1 a = Rlc, Rlb = Rld、又は Rla = Rlb, Rlc = Rldである場合が多ぐ特に Rla = Rlc = Rlb = Rldである場合が多い。さらに、 Rla〜Rldの種類は同一のアルキル基（例えば、 t— ブチル基）又はアルコキシ基（例えば、 t ブトキシ基）である場合が多い。
[0029] 前記式（1)において、 R2a及び R2bは、水素原子、カルボキシル基、カルボキシル基 から誘導される基（アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N—置換力ルバモイ ル基）、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基 又は置換基を有していてもよいァラルキル基である。 R2a及び R2bの種類は、同一であ つてもよく、互いに異なっていてもよい。
[0030] アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ二 ノレ基、 n プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n ブトキシカル ボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s ブトキシカルボニル基、 t ブトキシカルボ ニル基などの C アルコキシ カルボニル基、好ましくは C アルコキシ カルボ
1 10 1 -6
ニル基、低級アルコキシカルボニル基（C アルコキシ カルボニル基など）などが
1 -4
例示できる。
[0031] N—置換力ルバモイル基としては、 N メチルカルバモイル、 N ェチルカルバモ ィル、 N ブチルカルバモイル基などの N モノ C アルキル力ルバモイル基、 N—
1 -6
フエ二ルカルバモイル基などの N—モノ C ァリール力ルバモイル基、 N ホルミノレ
6— 10
力ルバモイル、 N ァセチルカルバモイル、 N プロピオ二ルカルバモイル基などの N-C ァシルー力ルバモイル基などの N—モノ置換力ルバモイル基； N, N ジメ
1 - 6
チルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル基などの N, N ジ C アルキノレ
1 -6
力ルバモイル基、 N, N ジァセチルカルバモイル基などの N, N ジ C ァシルー
1 - 6
カノレバモイル基などが例示できる。
[0032] R2a及び R2bで表されるアルキル基としては、無置換アルキル基 [メチル基、ェチル 基、プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 tーブ チル基、ペンチル基などの C アルキル基、好ましくは C アルキル基、さらに好ま
1 10 1 -6
しくは低級アルキル基（C アルキル基など）など]、この無置換アルキル基に対応し
1 -4
、かつ置換基を有するアルキル基が挙げられる。
[0033] R2a及び R2bで表されるアルキル基の置換基としては、 Rla〜Rldで表されるアルキル 基の置換基の項で例示の置換基と同様の置換基が挙げられる。
[0034] 置換基を有していてもよいァリール基としては、フエニル、ナフチル基などの C ァリール基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素原子など）、アルキル基 (メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状 C アルキル基な
1 -6
ど）、アルコキシ基 (メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ基などの直鎖状又は分岐 鎖状 C アルコキシ基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（前記 C
1 -6 1 -4 アルコキシ カルボニル基など）、シァノ基、ニトロ基などの置換基を有する前記 c
6- 1 ァリール基などが例示できる。置換基を有していてもよいァリール基は、 C アルキ
2 1 -4 ル基を有して!/、てもよ!/、C ァリール基（C アルキル基を有して！/、てもよ！/、C
6- 12 1 - 2 6- 10 ァリール基など）、 C アルコキシ基を有して！/、てもよ！/、C ァリール基（C アルコ
1 -4 6- 12 1 - 2 キシ基を有して!/、てもよ!/、C ァリール基など）であってもよ！/、。
6- 10
[0035] 置換基を有していてもよいァラルキル基としては、例えば、前記ァリール基の項に 記載されたのと同様の置換基がァリール基に置換していてもよいァラルキル基が例 示でき、例えば、 C アルキル基を有していてもよい C ァリール—C アルキル
1 -4 6- 12 1 -4 基（例えば、 C アルキル基を有していてもよい C ァリール C アルキル基）、
1 - 2 6— 10 1 - 2
C アルコキシ基を有していてもよい C ァリール—C アルキル基（例えば、 C
1 -4 6- 12 1 -4 1 アルコキシ基を有していてもよい c ァリール C アルキル基）などであってもよ
2 6— 10 1 - 2
い。
[0036] 前記 R2a及び R2bで表されるアルキル基上の置換基の個数は、アルキル基の炭素数 などに応じて適宜選択でき、 1つであってもよぐ複数 (例えば、 2〜6個、好ましくは 2 〜4個、さらに好ましくは 2又は 3個など）であってもよい。前記 R2a及び R2bで表される アルキル基が複数の置換基を有する場合、置換基の種類は、同一であってもよぐ異 なっていてもよい。
[0037] なお、前記式（1)の化合物において、全ての Rla〜Rldが t ブチル基であり、かつ R2a及び R2bの双方が水素原子である場合並びに R2a及び R2bの双方がメチル基であ る場合を除く。例えば、前記式（1)において、全ての Rla〜Rldが t ブチル基であり、 かつ R2aが水素原子であるとき、 R2bは置換基を有していてもよいアルキル基であり、 全ての Rla〜Rldが t ブチル基であり、かつ R2aがメチル基であるとき、 R2bは水素原 子又は置換基を有して！/、てもよ!/、炭素数 2以上のアルキル基である。
[0038] また、前記式（1)において、 R2aと R2bとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とと もに炭化水素環を形成してもよい。また、この炭化水素環は置換基を有していてもよ い。 R2aと R2bとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環部 位は下記式で（la)で表される。
[0039] [化 4]
Figure imgf000013_0001
(式中、 Zは、 R と R とが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化 水素環を示し、 R3は、前記炭化水素環 Zが有する置換基を示し、 nは置換基 R3の個 数を示し、 0〜 3の整数を示す）
炭化水素環 (Z)としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサ ン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などの飽和炭化水素環;シクロブテン環、シ クロペンテン環、シクロへキセン環、シクロへキサジェン環、シクロヘプテン環、シクロ オタテン環などの不飽和炭化水素環 (不飽和脂環族炭化水素環)などが挙げられる 。炭化水素環 Zの員数は、特に制限されず、例えば、 4〜8員、好ましくは 4〜7員（例 えば、 4〜6員）、さらに好ましくは 5又は 6員などであってもよい。
[0040] 炭化水素環 (Z)が有してレ、てもよ!/、置換基 (R3)としては、前記 R2a及び R2bで表され るアルキル基の置換基の項で例示の置換基、及びカルボキシアルキル基 [カルボキ シメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシイソプロピル基 、カルボキシ n ブチル基、カルボキシイソブチル基、カルボキシ s ブチル基、カル ボキシペンチル基などのカルボキシ C アルキル基、好ましくはカルボキシ C ァ
1 10 1 -6 ルキル基、さらに好ましくはカルボキシ低級アルキル基（カルボキシ C アルキル基
1 -4
など）など]、アルコキシカルボニルアルキル基（メトキシカルボニルメチル、エトキシカ ノレボニノレメチノレ、エトキシカノレポニノレエチノレ、ブトキシカノレポニノレエチノレ、ブトキシカ ノレボニルブチル基などの C アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基、好ましく
1—10 1 -6
はじ アルコキシ カルボ二ルー C ァノレキノレ基、 C アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基など）力 S挙げられる。置換基の個数 (n)は、好ましくは 0〜2の整数、
1-2
さらに好ましくは 0又は 1であってもよい。なお、置換基を複数個有する場合には、置 換基 (R3)の種類は、同一であってもよぐ互いに異なっていてもよい。
[0041] R2a及び R2bのうち、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（C ァ
1-6 ノレコキシ カルボニル基、特に C アルコキシ カルボニル基）、力ルバモイル基、
1-4
N—置換力ルバモイル基（N, N ジアルキル力ルバモイル基、 N, N ジァシルカル バモイル基など）、ァリール基（C ァリール基など）、 C アルキル基を有していて
6-12 1-4
もよい C ァリーノレ基、 C アルコキシ基を有していてもよい C ァリーノレ基、 C
6-12 1-4 6-12 1- アルキル基を有していてもよい C ァリール—C アルキル基、 C アルコキシ基
4 6-12 1-4 1-4
を有していてもよい C ァリール—C アルキル基、アルキル基（例えば、 C ァ
6-12 1-4 1-6 ルキル基、特に c アルキル基など）、ハロゲン原子を有するアルキル基（例えば、
1-4
ハロ C アルキル基、特にハロ C アルキル基など）、カルボキシアルキル基（例え
1-6 1-4
ば、カルボキシ C アルキル基、特にカルボキシ C アルキル基）、アルコキシカル
1-6 1-4
ボニルアルキル基（例えば、 C アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基、特に
1-6 1-6
C アルコキシ カルボ二ルー C アルキル基）、力ルバモイルアルキル基（例えば
1-4 1-4
、力ルバモイル C ァノレキノレ基、特に力ルバモイル C アルキル基）、 N 置換カル
1-6 1-4
バモイルアルキル基（例えば、 N 置換力ルバモイル C アルキル基、特に N 置
1-6
換カルバモイル C アルキル基）などが好ましい。また、 R2aと R2bとが互いに結合して
1-4
、 4〜6員飽和又は不飽和炭化水素環を形成するのも好まし!/、。
[0042] 前記式（1)の化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物などが挙げられる
(i) R2aが水素原子であり、 R2bがアルキル基である化合物：
14ーメチノレー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0 • 5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオンなどの 14— C アル
1-6 キル 2, 4, 9, 11—テトラキス C ァノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3
1-6
]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テトラェン 3, 10—ジオンなど。
[0043] (ii)R2a及び R2bの双方がアルキル基である化合物（但し、全ての Rla〜Rldが tーブ チル基であり、かつ R2a及び R2bの双方力 Sメチル基である化合物を除く）：
(ϋ— 1)14, 14 ジメチノレ一 2, 4, 9, 11—テトラキスイソプロピノレー 13, 15 ジチア ジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオン、 14— ェチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジチアジスピ 口 [5. 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジ才ン、 14 メチノレ —2, 4, 9, 11—テトラキス t ブチル 14— n プロピル一 13, 15 ジチアジスピ 口 [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオン、 14— n ブ チルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジチアジスピロ [ 5. 0. 5. 3]ペンタデカー 1 , 4, 8, 11—テトラェン 3, 10 ジオンなどの 14ーメチ ノレ 14— C アルキル—2, 4, 9, 11—テトラキス C アルキル 13, 15 ジチア
2-6 1 -6
ジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオン；
(ii-2) 14, 14ージェチノレー 2, 4, 9, 11 テ卜ラキス tーフ、、チノレー 13, 15 ジチア ジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオン、 14— ェチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 14— n—プロピル 13, 15 ジチア ジスピロ [5. 0. 5. 3]ペンタデ力— 1 , 4, 8, 11—テ卜ラエン— 3, 10 ジオン、 2, 4 , 9, 11—テトラキス t ブチル 14, 14 ジ n プロピル一 13, 15 ジチアジスピロ
[5. 0. 5. 3]ペンタデカー 1 , 4, 8, 11—テトラェン 3, 10 ジオンなどの 14, 14 ージ C アルキル—2, 4, 9, 11—テトラキス C アルキル—13, 15 ジチアジス
2-6 1 -6
ピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデカー 1 , 4, 8, 11—テトラェンー 3, 10 ジオンなど。
(iii) R2aがアルキル基であり、 R2bがヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ力 ルポニル基、力ルバモイル基又は N 置換力ルバモイル基；若しくはカルボキシル基 、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基又は N 置換力ルバモイル基で置換さ れたアルキル基である化合物：
(iii-1) 14ーヒドロキシメチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジチアジスピロ [5. 0. 5. 3]ペンタデ力— 1 , 4, 8, 11—テ卜ラエン— 3, 10 —ジオンなどの 14 ヒドロキシ C アルキル一 14— C ァノレキノレー 2, 4, 9, 11—
1 -4 1 -6
テトラキス C ァノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5. 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4,
1 -6
8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオン；
(iii-2) 14 カルボキシ一 14— C アルキル一 2, 4, 9, 11 テトラキス C アル
1 -6 1 -6 キノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン —3, 10 ジオン； 14— C アルコキシ一カルボ二ルー 14— C ァノレキノレー 2, 4,
1-4 1-6
9, 11—テトラキス C ァノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデカ
1-6
-1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオン；
(iii-3)14 力ルバモイルー 14— C アルキル一 2, 4, 9, 11—テトラキス C ァ
1-6 1-6 ノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テトラエ ン 3, 10 ジオン； 14— (N—モノ C アルキル又は N, N ジ C アルキル一力
1-6 1-6
ノレバモイル）一 14— C アルキル一 2, 4, 9, 11—テトラキス C アルキル一 13, 1
1-6 1-6
5 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テトラェンー 3, 10 ジ オン； 14— (N—モノ C アルキルカルボニル又は N, N ジ C アルキルカルボ二
1-6 1-6
ノレ一力ルバモイル）一 14— C ァノレキノレ一 2, 4, 9, 11—テトラキス C アルキル一
1-6 1-6
13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデ力— 1, 4, 8, 11—テ卜ラエン— 3, 10
(iii-4) 14 カルボキシェチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス t ブチル -13, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テトラェン 3, 10 ジオン、 14ーメトキシカルボ二ルメチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキ ス t ブチル 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テ トラェン 3, 10 ジオンなどの 14 カルボキシ C アルキル又は 14— C アルコ
1-4 1-4 キシ一カルボニル C アルキル 14— C アルキル 2, 4, 9, 11—テトラキス C
1-4 1-6 1 ァノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テト 6
ラエンー 3, 10—ジ才ン；
(iii-5)14 力ルバモイル C アルキル又は 14— C アルコキシ カルボニル C
1-4 1-4 1 アルキル—14— C アルキル—2, 4, 9, 11—テトラキス C アルキル—13, 15 4 1-6 1-6
—ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジォ ン； 14— (N 置換力ルバモイノレ） C アルキル一 14— C ァノレキノレー 2, 4, 9, 11
1-4 1-6
—テトラキス C ァノレキノレー 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデ力一 1, 4
1-6
, 8, 11—テトラェン 3, 10—ジオンなど。
(iv)R2aと R2bとが互いに結合し、隣接する炭素原子とともに飽和又は不飽和 C 炭
4-6 化水素環を形成した化合物： 9, 11 , 15, 17 テトラキス t ブチル—6, 19 ジチアジスピロ [4. 1. 57. 0. 513. I5]ノナデ力— 8, 11 , 14, 17 テトラエン— 10, 16 ジオン、 8, 10, 14, 16 テト ラキス t ブチル 5, 18 ジチアジスピロ [3· 1. 56. 0. 512. I4]ォクタデカ一 7, 10
, 13, 16 テトラエン— 9, 15 ジオンなどの Rla〜Rldが C アルキル基、および R2
1 -6
a及び R2bが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成する C シクロアルカン
4-8
環である化合物。
[0046] スピロキノン誘導体には、前記式（1)の化合物の薬理学的に許容可能な塩も含ま れる。このような塩としては、前記式（1)の化合物と、酸又は塩基との塩が挙げられる 。塩を形成する酸としては、無機酸 (塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸 (酢酸、ト リクロロ酢酸、トリフルォロ酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン 酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸などのォキシカルボン酸、メタンスルホン酸、ト ルエンスルホン酸などのスルホン酸など）が例示できる。塩基としては、式（1)の化合 物の種類に応じて適宜選択でき、例えば、無機塩基（アンモニア、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシゥ ム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩 など）、有機塩基（アルキルアミン類、アルカノールァミン類、アルキレンジァミンなど のポリアミン類など）などが挙げられる。これらの酸又は塩基は、単独で又は二種以上 組み合わせて使用できる。
[0047] なお、式（1)の化合物は、無水物又は水和物であってもよぐ溶媒和物（エタノール などの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、前記化合物は、 前記式（1)の化合物の官能基 (例えば、 Rla〜Rld、 R2a、 R2bなど)が修飾され、生体 内で活性を発現するプロドラッグ体であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、 加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により前記式（1)の化合物に変換 し得る化合物（例えば、式（1)の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、 アミド体、ァミン誘導体など）などが挙げられる。なお、式（1)の化合物には、式（1)の 化合物の水和物又は溶媒和物などの他、結晶多形の物質などとして単離されたもの も含まれる。また、本発明のスピロキノン誘導体には、前記式（1)の化合物又はその 塩の互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（(R)体， （S)体、ジァステレオ マーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。
[0048] (製造方法）
前記スピロキノン誘導体は、種々の方法で製造でき、例えば、下記の反応工程式に 従って製造できる。
[0049] [化 5]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rla〜Rld、 R2a及び lTbは前記に同じ）
すなわち、工程 1で示されるように、式（2)で表されるジチオアセタール化合物の分 子内カツプリング反応により式（ 1 )で表されるスピロキノン化合物又はその塩を得るこ と力 Sできる。また、式（2)で表されるジチオアセタール化合物は、工程 2で示されるよう に、上記式（3a)及び/又は（3b)で表されるメルカプトフエノール化合物（2, 6 ジ tーブチルー 4 メルカプトフエノールなど）と式（4)で表されるカルボニル化合物と を反応させることにより得ること力できる。なお、スピロキノン化合物の塩は、必要によ り、スピロキノン化合物を慣用の塩形成反応に供することにより生成させてもよい。ま た、塩は、反応の適当な段階で形成してもよぐ例えば、式（2) , (3a) , (3b)又は（4 )で表され、かつ塩を形成した原料を用レ、て反応させてスピロキノン化合物（ 1 )の塩 を生成させてもよぐ生成したスピロキノン化合物（1)と酸又は塩基とを反応させて塩 を形成してもよい。
[0050] (工程 1)
工程 1では、ジチオアセタール化合物（2)の分子内カップリング反応を利用してスピ 口環を形成することにより、スピロキノン化合物（1)又はその塩を製造する。
[0051] 基質のジチオアセタール化合物（2)としては、スピロキノン化合物（1)に対応する化 合物が使用でき、また、水和物や塩の形態で使用してもよい。なお、ジチオアセター ル化合物（2)は、必ずしも上記反応工程式に準じて合成する必要はなぐ市販品を 用いてもよぐまた、慣用の方法又はその変法などにより合成してもよい。
[0052] 上記カップリング反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤としては、通 常、金属酸化物、例えば、酸化セレンなどのアルカリ土類金属酸化物；酸化セリウム、 二酸化マンガン、酸化ルテニウム、酸化オスミウム、酸化銅、酸化銀などの遷移金属 酸化物；酸化鉛などの周期表第 14族金属の酸化物；酸化ビスマスなどの周期表第 1 5族金属の酸化物などが使用できる。これらの金属酸化物のうち、特に、二酸化マン ガンなどの周期表第 7族金属の酸化物などが好ましい。なお、酸化剤は、単独で又 は二種以上組み合わせて使用できる。また、金属酸化物と他の酸化剤（例えば、分 子状酸素、過酸化物、クロム酸などの金属酸化物以外の慣用の酸化剤など）とを併 用してもよい。
[0053] 酸化剤の割合は、基質であるジチオアセタール化合物（2) 1モルに対して、 0. 5〜 20モル、好ましくは 1〜15モル、さらに好ましくは 2〜； 10モル程度である。
[0054] 工程 1の反応は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれにおいても行うことができる 。溶媒の存在下で反応を行う場合には、溶媒は、反応に対して不活性な溶媒、例え ば、炭化水素類 (へキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロへキサンなどの脂環族 炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類 (クロロホ ノレム、ジクロロメタン、トリクロロェタンなど）、アルコール類（メタノーノレ、エタノーノレ、ィ ソプロパノールなど）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど の鎖状エーテル類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、二トリル 類（ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ベンゾニトリルなど）、セロソルブ類、カルボン酸 類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸ェチルなど）、ケトン類（アセトン、メチ ルェチルケトンなど）、アミド類（N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミドなど）、スルホキシド類 (ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる 。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として使用できる。上 記溶媒のうち、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類などが好ましい。
[0055] 反応温度は、 Rla〜Rld、 R2a及び R2bの種類、溶媒の種類などに応じて、例えば、 0 〜200°Cの広い範囲から選択でき、好ましくは 10〜； 180°C、さらに好ましくは室温（2 0〜25°C程度）〜 160°C程度であってもよい。また、反応は、酸化雰囲気（空気など の酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、アルゴンガスなど）下 で行うこと力できる。反応は、減圧又は加圧下で行ってもよぐまた、大気圧下で行つ てもよい。
[0056] 得られる化合物（1)又はその塩は、慣用の分離又は精製（あるいは単離)方法、例 えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出（例えば、塩を形成させることによる 析出など）、晶析、再結晶、デカンテーシヨン、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、 及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
[0057] (工程 2)
工程 2では、ジチオアセタール化合物（2)を、式（3a)及び/又は（3b)で表されるメ ルカプトフエノール化合物（2, 6 ジー tーブチルー 4 メルカプトフエノールなど）と 、式 (4)で表されるカルボニル化合物とを反応させることにより合成する。
[0058] 式（3a)及び/又は（3b)で表される 2, 6 ジー tーブチルー 4 メルカプトフエノー ルなどのメルカプトフエノール化合物としては、市販品及び慣用の方法又はその変法 により製造された化合物の!/、ずれを用いてもょレ、。式（3a)及び/又は（3b)で表され るメルカプトフエノール化合物は慣用の方法で調製でき、 2, 6 ジ—tーブチルー 4 メルカプトフエノールは、例えば、 3, 5—ビス tーブチルー 4ーヒドロキシフエニルチ オシァネートと水とをトリェチルホスフィンの存在下で反応させることにより製造しても よい。式（3a)及び/又は（3b)で表される 2, 6 ジー tーブチルー 4 メルカプトフエ ノールなどのメルカプトフエノール化合物の製造方法の詳細については、例えば、特 開昭 61— 218570号公報などを参照できる。なお、メルカプトフエノール化合物に関 し、式（3a)で表される化合物と、式（3b)で表される化合物とはそれぞれ異なってい てもよいが、通常、同じメルカプトフエノール化合物 (Rla = Rle, Rlb = Rldの化合物、 特に R la = R le = R lb = R ldの化合物）を用いる場合が多い。
[0059] なお、カルボニル化合物（4)としては、ジチオアセタール化合物（2) (及びスピロキ ノン誘導体）に対応する化合物が使用でき、市販品及び慣用の方法又はその変法に より製造された化合物のいずれを用いてもよい。また、カルボニル化合物（4)は、水 和物や塩の形態で使用してもよ!/、。
[0060] カルボニル化合物（4)としては、カルボニル基及びホルミル基力、ら選択された少な くとも一種を有する種々の化合物、例えば、ケトン類、アルデヒド類、ケトアルコール類
、ケトカルボン酸類、ケトカルボン酸エステル類などが例示できる。
[0061] ケトン類としては、例えば、アセトン、 2 ブタノン、 2 ペンタノン、 3 ペンタノン、 2 一へキサノン、 3一へキサノン、 3一へプタノン、イソブチルメチルケトンなどの c ァ
1 10 ノレキル一 C アルキルケトン類、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロへキサノン
1 10
、メチルシクロへキサノン、シクロォクタノンなどの C シクロアルキルケトン類、ァセト
3— 10
フエノン、プロピオフエノン、ブチロフエノン、ベンゾフエノン、ジベンジノレケトンなどの 芳香族ケトン類などが例示できる。
[0062] アルデヒド類としては、例えば、ホルムアルデヒド、アルキルアルデヒド類（ァセトアル デヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアル ' 1 - 24 ノ ヽ ァリールアルデヒド類（ベンズアルデヒド、トルアルデヒド、サリチルアルデヒドなどの芳 ニルアルデヒド、ァセトァセトアルデヒド、レブリンアルデヒドなどのアルキルカルボ二 ノレアルキルアルデヒド、フエニルダリオキザールなどのァリールカルボニルアルデヒド など）、アルデヒド酸（ダリオキシル酸、ホルミル酢酸、ホルミルプロピオン酸、フタルァ ルデヒド酸)などが例示できる。
[0063] ケトアルコール類としては、例えば、ァセトール（ヒドロキシアセトン）、ァセトイン、ァ セトエチルアルコール（レブリンアルコール）、ジアセトンアルコールなどのアルキル力 ノレボニルアルキルアルコール（脂肪族ケトール）、フエナシルアルコール、ベンゾイン などのァリールカルボニルアルキルアルコール（芳香族ケトール）などが例示できる。
[0064] ケトカルボン酸類としては、例えば、 α ケト酸 [ピルビン酸、 2 ケトカプロン酸、 2 ケトェナント酸、 2—ケトカプリル酸、 2—ケトカプリン酸、 2—ケトパルミチン酸などの アルキル カルボ二ルカルボン酸（C アルキル カルボ二ルカルボン酸、特に C
1 - 24 1 アルキル カルボ二ルカルボン酸など）、ベンゾィルギ酸などのァリールカルボ二 10
ノレカルボン酸（C ァリール カルボ二ルカルボン酸など）、フエ二ルビルビン酸な どのァラルキルカルボ二ルカルボン酸（C ァリール C アルキルカルボ二ルカ
6— 10 1 -4
ルボン酸など）など]、 β ケト酸 [ァセト酢酸、プロピオニル酢酸、 3—ケトェナント酸 、 3—ケトカプリル酸、 3—ケトカプリン酸、 3—ケトパルミチン酸、ケトラウリン酸、ケトぺ ラルゴン酸、ケトべヘン酸、ケトペンタデカン酸、ケトヘンエイコセン酸などのアルキル カルボ二ルメチルカルボン酸（C アルキル カルボ二ルメチルカルボン酸など）、
1 - 24
ベンゾィル酢酸などのァリールカルボ二ルメチルカルボン酸（C ァリール カルボ
6— 10
二ルメチルカルボン酸など）など]、 γ ケト酸 [レブリン酸などのアルキルカルボニル ェチルカルボン酸 (C アルキル カルボ二ルェチルカルボン酸など）、ベンゾィノレ
1 10
プロピオン酸、ベンジルピルビン酸などのァリールカルボ二ルェチルカルボン酸（C
6— ァリール カルボ二ルェチルカルボン酸など）など]、他のケト酸（アルキルカルボ二
10
ノレアルキルカルボン酸（C アルキル カルボ二ルー C アルキルカルボン酸な
1— 10 3- 10
ど）、ァリールカルボニルアルキルカルボン酸（C ァリール カルボニル C アル
6- 10 3- 10 キルカルボン酸など）など）、ケトジカルボン酸（2—ケトグルコン酸、 2—ケトグルタル 酸、ケトピメリン酸などのカルボキシアルキルカルボ二ルカルボン酸、 3—ケトグルタル 酸などのカルボキシアルキルカルボニルアルキルカルボン酸）などが例示できる。
[0065] ケトカルボン酸エステル類としては、前記ケトカルボン酸のアルキルエステル、例え ば、ァセト酢酸メチル、ァセト酢酸ェチルなどの前記ケトカルボン酸の C アルキル
1 -6 エステルなどが例示できる。
[0066] これらのカルボニル化合物のうち、ケトン類（アルキルケトン、シクロアルキルケトンな ど）、アルデヒド類（アルキルアルデヒドなど）、ケトカルボン酸類又はそのエステルなど を用いる場合が多い。
[0067] カルボニル化合物（4)の割合は、式（3a)及び/又は（3b)で表される 2, 6 ジー t ーブチルー 4 メルカプトフエノールなどのメルカプトフエノール化合物の全体 1モル に対して、 0.；!〜 10モル程度の範囲力、ら選択でき、通常、 0. 1〜5モル（0.；!〜 2モ ル）、好ましくは 0. 2〜； ! · 5モル、さらに好ましくは 0· 3〜；!モル程度である。
[0068] また、上記反応は、通常、酸の存在下で行われる場合が多レ、。このような酸としては 、有機酸（酢酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸など） などであってもよいが、通常、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸が好ましい。酸 としては、塩化亜鉛などのルイス酸のほか、ヘテロポリ酸、陽イオン交換樹脂なども使 用できる。
[0069] 酸の割合は、式（3a)及び/又は（3b)で表される 2, 6 ジー tーブチルー 4 メル カプトフエノールなどのメルカプトフエノール化合物の全体 1モルに対して、 0. 00；!〜 10モノレ、好ましくは 0. 005〜5モノレ、さらに好ましくは 0. 01〜；!モノレ（列えば、 0. 05 〜0. 5モル）程度である。
[0070] 上記反応は、溶媒の存在下又は非存在下の!/、ずれにお!/、ても行うこと力 Sできる。ま た、上記酸及び/又はカルボニル化合物を溶媒として用いてもよい。
[0071] 溶媒としては、反応に対して不活性であればよぐ例えば、炭化水素類 (へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、シクロへキサンなどの脂環族炭化水素類、トルェ ンなどの芳香族炭化水素類）、ハロゲン化炭化水素類（クロ口ホルム、ジクロロメタン、 トリクロロェタンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、 エーテル類（イソプロピルエーテル、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど の鎖状エーテル類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類）、セロソル ブ類、カルボン酸類（酢酸、プロピオン酸など）、エステル類（酢酸ェチルなど）、ケト ン類（アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（ァセトニトリル、プロピオ二トリル 、ベンゾニトリルなど）、アミド類（N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミドなど）、スルホキシド類 (ジメチルスルホキシドなど）、スルホランなどが挙げられる 。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて混合溶媒として用いてもよい。 上記溶媒のうち、炭化水素類、アルコール類、エーテル類などが好ましい。
[0072] 反応温度は、例えば、 0°C〜； 100°C程度の範囲から適宜選択でき、好ましくは 10〜 80°C、さらに好ましくは室温（20〜25°C程度）〜 70°C程度である。また、反応は、酸 化雰囲気（空気などの酸素含有ガスなど）又は不活性ガス雰囲気（窒素、ヘリウム、ァ ルゴンガスなど）下で行うことができる。反応は、減圧下又は加圧下で行ってもよぐ 大気圧下で行ってもょレ、。
[0073] 本工程において得られる化合物（2)は、慣用の方法により分離又は精製した後、ェ 程 1において、化合物（1)の合成に供してもよぐ分離又は精製することなぐ化合物 (1)の合成に供してもよい。 [0074] なお、置換基 Rla〜Rld、 R2a、 R2bなどの他、これらの基がさらに有する置換基は、式 (2) , (3a) , (3b)又は（4)で表される原料化合物などに予め導入してもよぐこれら の置換基を有しない原料を用いて化合物（1)を調製した後、慣用の方法 (酸化、還 元、加水分解、置換反応など）を利用して前記の置換基を有しない化合物（1)に、置 換基を導入することにより調製してもよい。例えば、カルボニル化合物（4)としてケトカ ルボン酸類又はケトカルボン酸エステル類を用いることにより、 R2a及び R2bがカルボ キシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボ二 ルアルキル基である化合物を調製でき、アルコキシカルボニル基は、カルボニル化 合物（4)としてケトカルボン酸類を用い、生成したカルボキシル基をエステル化するこ とにより形成してもよい。力ルバモイル基又は N—置換力ルバモイル基は、カルボ二 ル化合物（4)としてケトカルボン酸類を用い、生成したスピロキノン化合物又はその 塩のカルボキシル基を、慣用の方法、例えば、アンモニア、第一級又は第二級ァミン 類、ァシル化剤と反応させることにより得ることができる。また、上記置換基のうち、力 ルポキシル基、ヒドロキシル基などの反応性基は、反応の適当な段階で、必要により 保護基で保護してもよぐ保護した後、適当な段階で脱保護してもよい。
[0075] (用途）
本発明のスピロキノン誘導体は、優れた ABCA1安定化作用を有しているため、ス ピロキノン誘導体を有効成分として含有する ABCA1安定化剤として有用である。な お、 ABCA1安定化剤とは、肝臓、小腸、胎盤、副腎を始めとする各種臓器の細胞（ 主に細胞膜）に存在する ABCA1をより安定かつ継続的に発現させる薬剤である。
[0076] また、 ABCA1の安定化とは、例えば、スピロキノン誘導体の非存在下で評価した 場合と比較して、スピロキノン誘導体の存在下で評価した場合において、 ABCA1が より安定で継続的に細胞内（特に、細胞膜）に存在していることを意味しており、 ABC Alが安定で継続的に細胞内に存在することにより、 HDL産生反応が促進される。 A BCAlを細胞内に存在させるには、 ABCA1そのものの発現を増大させたり、 ABCA 1の分解を抑制する方法があるが、本発明のスピロキノン誘導体では、 ABCA1その ものの発現を増大するよりは、むしろ、 ABCA1の分解を抑制することにより、 ABCA 1を細胞内に安定に留め、 ABCA1を安定化させる。 [0077] このように、本発明のスピロキノン誘導体は、優れた ABCA1安定化作用を有してい るため、 ABCA1が直接的又は間接的に関与する疾患の予防及び/又は治療剤（ 例えば、低 HDL血症改善剤、 LDLコレステロール低下剤等）、特に、低 HDL血症の ように ABCA1の発現低下に起因する疾患の予防及び/又は治療剤として有用であ
[0078] 特に、前記スピロキノン誘導体は、この誘導体を有効成分として含有する低 HDL血 症改善剤（予防及び/又は治療剤）として有用である。なお、低 HDL血症は、動脈 硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄種、糖 尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、及び/又は慢性炎症性腸疾患（クロー ン病、潰瘍性大腸炎など）などの疾患において見られる。前記スピロキノン誘導体は 、これらの疾患における HDL血症の改善に効果的であり、前記スピロキノン誘導体を 有効成分として含有する、これらの疾患の予防及び/又は治療剤として用いることも できる。
[0079] さらに、本発明のスピロキノン誘導体は、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症、無症候 性心筋虚血、冠状動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、頸動脈硬化症、 脳血管障害 (脳梗塞、脳卒中を含む）、閉塞性動脈硬化症、高脂血症、メタボリックシ ンドローム、脂肪肝、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、糖尿病合併症、皮膚疾患、黄色腫、 関節疾患、増殖性疾患、末梢動脈閉塞症、虚血性末梢循環障害、肥満、脳腱黄色 腫（cerebrotendinous xanthomatosis： CTX)、慢性腎不全、糸球体腎炎、甲状腺機 能亢進症、動脈硬化性腎症、血管肥厚、インターペンション (経皮的冠動脈形成術、 経皮的冠動脈血行再開術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓 溶解療法を含む）後の血管肥厚、バイパス手術後の血管再閉塞'再狭窄、高脂血症 に関連の強い腎症 '腎炎および瞵炎、高脂血症（家族性高コレステロール血症、食 後高脂血症を含む）、慢性炎症性腸疾患 (クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、間欠 性跛行、深部静脈血栓症、マラリア脳症、アルツハイマー病、又は創傷もしくは発育 不全に伴う疾患の予防及び/又は治療剤としても有用である。
[0080] 前記スピロキノン誘導体は、単独で医薬として用いてもよぐ担体 (薬理学的又は生 理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いて もよい。なお、前記 ABCA1安定化剤、低 HDL血症改善剤、前記各種疾患の予防 及び/又は治療剤も、スピロキノン誘導体を有効成分として含有すればよぐスピロキ ノン誘導体単独で構成してもよぐまた、上記と同様に担体と組み合わせて医薬組成 物として構成してもよい。
[0081] 医薬組成物にお!/、て、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、 投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（ 粉剤、散剤、粒剤 (顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシ口 ップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製 剤、シート状製剤など）、液剤 (溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、口 ーシヨン剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び/又は液剤などの スプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセル であってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤 は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御 された製剤 (徐放性製剤、速放性製剤)であってもよい。なお、吸入剤などで利用さ れるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、 同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方 法であってもよぐまた、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等 の圧縮ガスを用いたネブライザ一やアトマイザ一などの形態による方法であってもよ い。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよぐ非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤 、経皮投与製剤など)であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤 (注射剤 (水性注 射剤、非水性注射剤など)などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など） であってもよ!/、。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多レ、。
[0082] 前記担体は、例えば、 日本薬局方（局方）の他、 (1)医薬品添加物ハンドブック、丸 善 (株）、（1989)、（2)「医薬品添加物辞典 2000」（薬事日報社、 2002年 3月発行） 、 (3)「医薬品添加物辞典 2005」（薬事日報社、 2005年 5月発行）、（4)薬剤学、改 訂第 5版、（株)南江堂（1997)、及び（5)医薬品添加物規格 2003 (薬事日報社、 20 03年 8月）などに収載されている成分 (例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コ 一ティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例え ば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくと も一種の担体を使用する場合が多ぐ脂質などの添加剤を用いてもよい。
[0083] 前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キ シリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結 晶セルロース (微結晶セルロースも含む）などの多糖類;軽質無水ケィ酸、合成ケィ 酸アルミニウムなどの酸化ケィ素又はケィ酸塩などが例示できる。結合剤としては、ァ
ム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、 コンドロイチン硫酸ナトリゥムなどの多糖類；ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコ一 ノレ、カルボキシビュルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレンダリ コーノレなどの合成高分子；メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセ ノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロ キシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースなどのセノレロースエー テル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセル口 ース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなど） 、ポリビュルピロリドン（ポリビュルピロリドン、架橋ポリビュルピロリドン（クロスポピドン） など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単 独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
[0084] なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、ェチルセルロース、ヒドロキシメ チノレセノレロースなどのセノレロース誘導体、ポリ才キシエチレングリコーノレ、セノレロース アセテートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、メチノレメタクリレ 一トー（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット (メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合物） などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート、メチルメタクリレートー（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性 成分であってもよぐジアルキルアミノアルキル (メタ）アタリレートなどの塩基性成分を 含むポリマー (オイドラギットなど)で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製 剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよ!/、。
[0085] 液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、ォリーブ油、やし油 、綿実油などの植物系油剤;スクァランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動 ノ ラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又 は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機 溶媒 [エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレン グリコール類（エチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど]、ジメ チルイソソルビド、ジメチルァセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、 前記固形製剤の担体及び/又は液剤の担体から選択してもよい。また、半固形剤の 担体は、脂質を含んでいてもよい。
[0086] 脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、 長鎖脂肪酸エステル (飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アル コール（ポリ C アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステ
2-4
ノレ（グリセライドなど）など）、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽 和脂肪族アルコール、ォレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高 級脂肪酸 (リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、ォレイン酸など）、金属石鹼類 (例 えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）な どが例示できる。
[0087] 製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用するこ とができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸 マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化 防止剤、乳化剤 (例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散 剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビュルポリマー、ポリビュル ァノレコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセル口 ースなどのセルロースエーテル類など）、 pH調整剤又は緩衝剤（タエン酸—クェン酸 ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤 (メチルパラベン、ブチルパラべ ンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤 (安息香酸ナトリウムなどの安息香酸 類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤 (例えば、甘味剤など）、着色剤 (ベ ンガラなどの染顔料など)、矯臭剤又は香料 (芳香剤など)、清涼化剤、消泡剤、等張 化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わ せて使用できる。
[0088] 例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、 緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは 懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤 が使用できる。
[0089] また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解 補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い
〇
[0090] 本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用い て、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製 造方法に準じた方法により調製できる。
[0091] 本発明のスピロキノン誘導体 (ABCA1安定化剤、低 HDL血症改善剤、各種疾患 の予防及び/又は治療剤、医薬組成物も含む）は、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳 動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等）に対し、安 全に用いられる。
[0092] 本発明のスピロキノン誘導体の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性 別及び状態 (一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法 等により、適宜選択することができ、通常、有効量を投与する。また、投与方法も同様 にこれらの要件を考慮して選択できる。
[0093] ヒトに対する投与量は、例えば、経口剤として使用する場合、前記スピロキノン誘導 体の使用量を基準に、 1日当たり、通常、 0. 01〜； 1 , OOOmg程度、好ましくは 0.；!〜 700mg程度、さらに好ましくは 0. 2〜500mg程度である。また、注射剤として使用す る場合、前記投与量は、前記スピロキノン誘導体の量を基準に、 1日当たり、通常、 0 . 0；!〜 200mg程度、好ましくは 0. 05〜； !OOmg程度、さらに好ましくは 0. l~80mg 程度である。さらに、局所投与剤として使用する場合、前記投与量は、前記スピロキノ ン誘導体の使用量を基準に、 1日当たり、通常、 0. 0；!〜 200mg程度、好ましくは 0. 05〜； !OOmg程度、さらに好ましくは 0.；!〜 80mg程度である。上記投与経路及び投 与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態（一般的状態、病状、合併症 の有無など）、年齢、性別、体重などを考慮してその経路及び最適量が決められる。
[0094] 本発明のスピロキノン誘導体は、作用の増強、投与量の低下および副作用の低減 等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない 1種以上の他の薬剤と組み合わせ て用いることもできる。組み合わせることができる（併用可能な）薬剤は、低分子の薬 剤、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよぐ例えば、「糖尿病治療薬」、「 糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿 剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」等が挙げられる。
[0095] 本発明のスピロキノン誘導体と他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態は 特に限定されるものではなぐ例えば、両者を同時に製剤化して単一の製剤として投 与してもよく、両者を別々に製剤化して同一投与経路で同時又は時間差をおいて投 与してもよい。また、両者を別々に製剤化して異なる投与経路で同時又は時間差を おいて投与してもよい。
産業上の利用可能性
[0096] 本発明のスピロキノン誘導体は、優れた ABCA1安定化作用を有しているため、 A BCAl安定化剤を始め、 ABCA1が関係する低 HDL血症の改善剤（低 HDL血症の 予防及び/又は治療剤）の有効成分として有用である。また、低 HDL血症が見られ る各種疾患、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メタボリックシンドロ ーム、肝硬変、骨髄種、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異常、慢性炎症性 腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）など力 なる群より選択された疾患の予防 及び/又は治療剤としても有用である。
実施例
[0097] 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する力 本発明はこれらの実 施例によって限定されるものではない。
[0098] 実施例 1 (14 カルボキシェチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチ ノレ 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一
3, 10—ジオンの合成）
(i) 4, 4 ビス（3, 5—ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸の 合成 2, 6 ジ tーブチルー 4 メルカプトフエノール（4.77g, 20. Ommol)をイソプロ ピルエーテル（50mUに溶解させた溶液に、レブリン酸（1.16g, 10. Ommol)及び 触媒量の濃塩酸を加えて、 10日間に亘り、還流下、加熱した。反応混合物から、溶 媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（ 株）製 60Nmesh40— 100,展開溶媒： n へキサン/酢酸ェチル（容積比） =5/1 〜2/1)により精製し、 4, 4 ビス（3, 5 ジ一 t ブチル 4 ヒドロキシフエニルチ ォ）ペンタン酸（収量 935mg，収率 16 % )を得た。
mp:90-92°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.31 (3Η, s) , 1.43(36H, s) , 1.92— 1.98 (2H, m)
3
, 2.76-2.82(2H, m) , 5.37(2H, s) , 7.41 (4H, s)。
[0099] (ii) 14 カルボキシェチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 1 3, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10
4, 4 ビス（3, 5 ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸（600 mg, 1.04mmol)を、へキサン（10mU及びジクロロメタン（10mUの混合物に溶 解させた溶液に、二酸化マンガン ½00mg)を加え、一晩撹拌した。反応混合物を、 セライトろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮により得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（充填剤：関東化学 (株)製 60Nmesh40— 100,展開溶媒: n へキサン/ 酢酸ェチル (容積比） =1/0〜2/1)により精製し、 目的化合物（収量 355mg,収 率 59%)を得た。
mp:80-84°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.20(36H, s) , 2.00 (3Η, s) , 2.47— 2.53 (2Η, m)
3
, 2.66-2.72 (2Η, m) , 6.83— 6.90 (4Η, dd, J = 2.7Hz, 15.4Hz)。
[0100] 実施例 2 (14 メトキシカルボ二ルメチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス t —ブチル一 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラ ェン 3, 10—ジオンの合成）
実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、ァセト酢酸メチル 10. Ommolを 用いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 3, 3—ビス（3, 5—ジー tーブチルー 4 ーヒドロキシフエ二ルチオ）ブタン酸メチルを合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44(36H, s) , 1.57(3H, s) , 2.05(2H, s) , 3.70(3
3
H, s), 5.39 (2H, s), 7.46 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 3, 3—ビス（3, 5—ジ tーブ チル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)ブタン酸メチルを用いる以外は、実施例 1と同様 に操作を行い、 目的化合物を合成した。
mp:124-126°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.18(18H, s) , 1.20(18Η, s) , 2. 12(3Η, s) , 3.26 (
3
2Η, s), 3.75(3Η, s) , 6.80— 6.89 (4Η, dd, J = 2.7Hz, 21. 1Ηζ)。
[0101] 実施例 3 (14 メチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジチアジス ピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオンの合成） 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、ァセトァノレデヒド 10. Ommolを 用いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、ビス（3, 5—ジー t プチルー 4ーヒド ロキシフエ二ルチオ）エタンを合成した。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43(36H, s) , 1.55(3H, d, J = 6.8Hz) , 4.24(1H
3
, q, J = 6.8Hz), 5.29 (2H, s) , 7.37 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、ビス（3, 5—ジ tーブチノレー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)エタンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 目的化合物を合成した。
mp:131-133°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.19(36H, s) , 1.82(3Η, d, J = 6.2Hz) , 5.09(1Η
3
, q, J = 6.2Hz), 6.71— 6.72 (2Η, d, J = 3. ΟΗζ) , 6.81— 6.82(2Η, d, J = 3. ΟΗζ)。
[0102] 実施例 4(14ーェチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 1 5—ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデカー 1, 4, 8, 11—テトラェンー 3, 10—ジ オンの合成） 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 2—ブタノン 10. Ommolを用い る以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 2, 2 ビス（3, 5 ジー tーブチルー 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ）ブタンを合成した。
mp:122-125°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.10(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.31 (3H, s) , 1.44(36H,
3
s), 1.65(2H, q, J = 7.3Hz) , 7.45 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 2, 2 ビス（3, 5 ジ一 t ブ チルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)ブタンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作を 行い、 目的化合物を合成した。
mp:137-138°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.14-1.20(39H, m) , 1.97(3Η, s) , 2.19(2Η, q,
3
J = 7.3Hz), 6.84-6.85 (2Η, d, J = 3. ΟΗζ) , 6.91— 6.92 (2Η, d, J = 3.0
Ηζ)。
[0103] 実施例 5(14, 14 ジェチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 15 ジ チアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオンの 合成）
実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 3—ペンタノン 10. Ommolを用 いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 3, 3—ビス（3, 5—ジー tーブチルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタンを合成した。
mp:145-150°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.06 (6Η, t, J = 7.3Hz) , 1.44— 1.67(40H, m) , 5.
3
33 (2H, s), 7.50 (4H, s)。
[0104] さらに、実施例 1の工程（ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5 ジー tーブチ ルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 3, 3—ビス（3, 5—ジ tーブ チル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)ペンタンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作 を行い、 目的化合物を合成した。
mp:136-139°C H-NMR(CDC1 ) δ :1.08 (6H, t, J = 7.3Hz) , 1.19(36H, s) , 2.23 (4H,
3
q, J = 7.3Hz), 6.87 (4H, s)。
[0105] 実施例 6 (14 メチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 14— n—プロピル 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデ力— 1, 4, 8, 11—テ卜ラエン— 3, 10 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 2—ペンタノン 10. Ommolを用 いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 2, 2 ビス（3, 5 ジー tーブチルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタンを合成した。
mp:131-133°C
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1.21— 1.71(43H, m) , 5.
3
35 (2H, s), 7.44 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 2, 2 ビス（3, 5 ジ一 t ブ チル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)ペンタンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作 を行い、 目的化合物を合成した。
mp:127-130°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.19(18H, s) , 1.20(18H
3
, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.97(3H, s) , 2.11— 2.17(2H, m) , 6.85— 6 .90 (4H, dd, J = 3. OHz, 12.7Hz)。
[0106] 実施例 7(14 ェチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 14— n—プロピル 13, 15 ジチアジスピロ [5.0.5.3]ペンタデ力— 1, 4, 8, 11—テ卜ラエン— 3, 10 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 3—へキサノン 10. Ommolを用 いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 3, 3—ビス（3, 5—ジー tーブチルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）へキサンを合成した。
mp:156-158°C
'H-NMRCCDCl ) δ :0.81 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.05(3H, t, J = 7.6Hz) ,
3
1.34-1.67(42H, m) , 5.33 (2H, s) , 7.49 (4H, s) さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 3, 3—ビス（3, 5—ジ tーブ チルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)へキサンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作 を行い、 目的化合物を合成した。
mp:lll-114°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.09 (3H, t, J = 7.3Hz) ,
3
1. 19(18H, s), 1.20(18H, s) , 1.40— 1.55(2H, m) , 2.14— 2.25(2H, m), 6.85-6.89 (4H, dd, J = 3.0Hz, 7.6Hz)。
[0107] 実施例 8(14 n ブチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 1 3, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 2 キサノン 10. Ommolを用 いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 2, 2 ビス（3, 5 ジー tーブチルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）へキサンを合成した。
mp:138-140°C
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, t, J = 7.6Hz) , 1.32— 1.59(45H, m) , 5.
3
34 (2H, s), 7.44 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 2, 2 ビス（3, 5 ジ一 t ブ チルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)へキサンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作 を行い、 目的化合物を合成した。
mp:113-116°C
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.19(18H, s) , 1.20(18H
3
, s), 1.37-1.57 (4H, m) , 1.97(3H, s) , 2.12— 2.18(2H, m) , 6.85— 6 .91 (4H, dd, J = 3.0Hz, 12.7Hz)。
[0108] 実施例 9(2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 14, 14ージ n—プロピル 13, 15 —ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジォ ンの合成） 実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、 4一へプタノン 10. Ommolを用 いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 4, 4 ビス（3, 5—ジー tーブチルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ヘプタンを合成した。
mp:159-161°C
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 80(6H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 34— 1. 67(44H, m) , 5.
3
34 (2H, s), 7.45 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4—ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 4, 4—ビス（3, 5—ジ一 t ブ チル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ)ヘプタンを用いる以外は、実施例 1と同様に操作 を行い、 目的化合物を合成した。
mp:117-118°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 19(36H, s) , 1.43— 1.
3
52 (4H, m), 2. 12— 2. 18 (4H, m) , 6. 87 (4H, s)。
[0109] 実施例 10(9, 11, 15, 17 テトラキス tーブチルー 6, 19 ジチアジスピロ [4· 1.
57.0. 513. I5]ノナデ力一 8, 11, 14, 17 テトラエン一 10, 16 ジオンの合成）
(i)ビス（3 , 5—ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロペンタンの合成 2, 6 ジ一 t ブチル 4 メルカプトフエノール（600mg, 1.04mmol)を、メタノ ール（10mUに溶解し、この溶液に、シクロペンタノン（1.5mL)及び触媒量の濃塩 酸を加えて、 60°Cで一夜加熱撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残 渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関東化学（株）製 60Nmesh40— 10 0,展開溶媒: n へキサン/酢酸ェチル (容積比） =1/0〜100/1)により精製し 、ビス（3, 5 ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロペンタン（収量 485 mg,収率 67%)を得た。
mp:138-143°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44(36H, s) , 1. 77— 1. 80(8Η, m) , 5. 32 (2Η, s)
3
, 7.47 (4Η, s)0
[0110] (ii) 9, 11, 15, 17 テトラキス t ブチル 13, 15 ジチアジスピロ [4· 1. 5?.
0. 513. I5]ノナデ力一 8, 11, 14, 17 テトラエン一 10, 16 ジオンの合成 上記工程（i)で得られたビス（ 3 , 5—ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ） シクロペンタン（400mg, 0. 73mmol)をへキサン（30mUに溶解させた溶液に、二 酸化マンガン（800mg)を加え、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトろ過し、ろ液 を濃縮した。濃縮により得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（充填剤：関 東化学 (株)製 60Nmesh40— 100,展開溶媒： n へキサン/酢酸ェチル (容積比 ) = 50/1)により精製し、さらにアセトンと水とで再結晶し、 目的化合物（収量 107m g,収率 27%)を得た。
mp : 147- 148°C
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 19 (36H, s) , 1. 78— 1. 83 (4Η, m) , 2. 39— 2. 44
3
(4Η, m) , 6. 87 (4Η, s)。
実施列 11 (14, 14 ジメチノレ一 2, 4, 9, 11 テトラキスイソプロピノレー 13, 15— ジチアジスピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオン の合成）
(i) 2, 2 ビス（3, 5 ジイソプロピル一 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）プロパンの合成 2, 6 ジイソプロピル一 4 メルカプトフエノール（4. 51g, 21. 5mmol)のメタノー ル（lOmL)溶液に、アセトン（5. OmL)と触媒量の濃塩酸を加えて、一夜加熱還流し た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善製、溶媒 : n へキサン/酢酸ェチル (容積比） = 5 : 1)により精製し、溶媒を留去後、イソプロ ピルエーテルで結晶化させ、 2, 2 ビス（3, 5 ジイソプロピルー4ーヒドロキシフエ 二ルチオ)プロパンを合成した。
mp : 101 - 103°C
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 27 (24H, d, J = 7. OHz) , 1. 44 (6H, s) , 3. 13 (4H,
3
quin, J = 7. OHz) , 4. 93 (2H, s) , . 32 (4H, s)
(ii) 14, 14 ジメチノレ一 2, 4, 9, 11—テトラキスイソプロピノレー 13, 15 ジチアジ スピロ [5· 0. 5. 3]ペンタデ力一 1 , 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオンの合成
2, 2 ビス（3, 5 ジイソプロピルー4ーヒドロキシフエ二ルチオ）プロパン（500mg , 1. 09mmol)のジクロロメタン（5mL)とへキサン（5mL)の混合溶液に、二酸化マン ガン（500mg)を加え、 4時間撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にへキ サンを加え、冷蔵庫で保管後、生じた固体をろ取し、へキサン洗浄後、乾燥し、 目的 の化合物を合成した。
mp:98-100°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00(12H, d, J = 7. OHz) , 1.07(12H, d, J = 7.0Hz)
3
, 2.02(6H, s), 3.00 (4H, quin, J = 7. OHz), 6.90 (4H, s)。
[0112] 実施例 12(14 ヒドロキシメチルー 14ーメチルー 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチ ノレ 13, 15 ジチアジスピロ [5· 0.5.3]ペンタデ力一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオンの合成）
実施例 1の工程（i)において、レブリン酸に代えて、ヒドロキシアセトン（13.5mmol )を用いる以外は、実施例 1と同様に操作を行い、 2, 2 ビス（3, 5 ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）プロパノールを合成した。
mp:143-145°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.29 (3Η, s) , 1.44(36H, s) , 2.42(1H, t, J = 6.8Hz
3
), 3.46 (2H, d, J = 6.8Hz) , 5.39 (2H, s) , 7.40 (4H, s)
さらに、実施例 1の工程 (ii)において、原料となる 4, 4 ビス（3, 5—ジー t プチ ルー 4 ヒドロキシフエ二ルチオ）ペンタン酸に代えて、 2, 2 ビス（3, 5 ジ一 t ブ チルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）プロパノールを用いる以外は、実施例 1と同様の 操作を行い、 目的化合物を合成した。
mp:173-176°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.19(18H, s) , 1.21(18Η, s) , 1.99 (3Η, s) , 2.37(
3
1Η, t, J = 7. OHz), 3.86 (2Η, d, J = 7. OHz), 6.85-6.86 (2H, d, J = 3. OH z), 6.90-6.91 (2H, d, J = 3.0Hz)。
[0113] 実施例 13(8, 10, 14, 16 テトラキス t ブチル 5, 18 ジチアジスピロ [3· 1.
56.0.512. I4]ォクタデカ一 7, 10, 13, 16 テトラエン一 9, 15 ジオンの合成）
(i)ビス（3 , 5—ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロブタンの合成 2, 6 ジ一 t ブチル 4 メルカプトフエノール（2.00g, 8.30mmol)のメタノー ノレ（10mU溶液に、シクロブタノン（294mg, 4.20mmol)と触媒量の濃塩酸を加え て、 6時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィ一により精製し、ビス（3, 5—ジ一 t ブチル 4—ヒドロキシフエ二ルチオ）シクロ ブタンを合成した。
mp:117-122°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44(36H, s) , 1.95-2.03 (2Η, m) , 2.28 (4Η, t, J
3
=7.6Hz), 5.30 (2H, s) , 7.40 (4H, s)
(ii)8, 10, 14, 16 テトラキス t ブチル 5, 18 ジチアジスピロ [3· 1.56.0. 512. I4]ォクタデカ一 7, 10, 13, 16 テトラエン一 9, 15 ジオンの合成
ビス（3, 5 ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロブタン（360mg, 0 .68mmol)のジクロロメタン（50mUの溶液に、二酸化マンガン（180mg)を加え、 3 時間半撹拌後、セライトろ過し、ろ液にメタノールを加え、ろ液を濃縮した。濃縮途中 で生じる固体をろ取、メタノール洗浄後、乾燥し、 目的の化合物を合成した。
mp:154-156°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.18(36H, s) , 2.03 (2Η, quin, J = 7.8Hz) , 2.87(4
3
H, t, J = 7.8Hz), 6.76 (4H, s)。
[0114] 実施例 14(2, 4, 9, 11 テトラキス t ブチル 13, 20 ジチアジスピロ [5· 0.5 7. I14.5. I6]ィコサ 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオンの合成）
(i)ビス（3, 5—ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロへキサンの合成 2, 6 ジ一 t ブチル 4 メルカプトフエノール（3.00g, 12.60mmol)のメタノ ール（10mU溶液に、シクロへキサノン（1.40mL, 13.80mmol)と触媒量の濃塩 酸を加えて、 2時間室温で撹拌後、 1時間加熱還流した。放冷後、沈殿をろ取し、乾 燥して目的とするビス（3 , 5—ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロへ キサン（収量 2· 50g、収率 71%)を合成した。
mp:171-174°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.35(2H, br) , 1.45(36Η, s) , 1.64— 1.68 (8Η, m)
3
, 5.33 (2Η, s), 7.51 (4Η, s)。
[0115] (ii)2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 20 ジチアジスピロ [5· 0.57. I14.
5. I6]ィコサ 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオンの合成
ビス（3, 5 ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロへキサン（1.00g, 1. 80mmol)のジクロロメタン（15mUの溶液に、二酸化マンガン（312mg)を加え、 一夜撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にへキサンを加え、冷蔵庫で保 管後、生じた固体をろ取し、へキサンで洗浄した後、乾燥し、 目的とする 2, 4, 9, 11 —テトラキス t ブチル 13, 20 ジチアジスピロ [5· 0. 57. I14. 5. I6]ィコサ 1, 4, 8, 11—テトラェン 3, 10—ジオン（収量 327mg、収率 33%)を得た。
mp:160-163°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 19(36H, s) , 1.42— 1.45(2Η, m)、 1. 66— 1. 75(
3
4Η, m), 2. 20-2. 24 (4Η, m) , 6. 90— 6. 91 (2Η, d, J = 3.0Hz)。
[0116] 実施例 15
2, 4, 9, 11—テトラキス t ブチノレ一 13, 21—ジチアジスピロ [5.0. 5?. I14. 6. 1
6]へニコサ一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10—ジオンの合成
(i)ビス（3 , 5—ジー t ブチル 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロヘプタンの合成 2, 6 ジ一 t ブチル 4 メルカプトフエノール（3.00g, 12. 6mmol)のメタノー ノレ（10mU溶液に、シクロへプタノン（1. 63mL, 13. 8mmol)と触媒量の濃塩酸を 加えて、室温で一夜撹拌した。沈殿をろ取し、乾燥して目的とするビス（3, 5—ジ— t ーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロヘプタン（収量 2· 74g、収率 76%)を 得た。
mp:144-146°C
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(36H, s) , 1. 52 (8Η, br) , 1. 77 (2Η, br) , 5. 34 (
3
2Η, s), 7. 52 (4Η, s)。
[0117] (ii)2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチルー 13, 21—ジチアジスピロ [5· 0. 57. I14.
6. I6]へニコサ一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジオンの合成
ビス（3, 5 ジ tーブチルー 4ーヒドロキシフエ二ルチオ）シクロヘプタン（1. 00g, 1. 80mmol)のジクロロメタン（15mUの溶液に、二酸化マンガン（312mg)を加え、 一夜撹拌後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル及びメタ ノールを加え、冷蔵庫で保管後、生じた固体をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄 した。さらに乾燥し、 目的とする 2, 4, 9, 11—テトラキス tーブチノレー 13, 21—ジチ ァジスピロ [5· 0. 57. I14. 6. I6]へニコサ一 1, 4, 8, 11—テトラエン一 3, 10 ジォ ン（収量 1 · 05g、収率 70%)を得た。
mp : 139- 141°C
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 19 (36Η, s) , 1. 57— 1. 74 (8Η, m)、 2. 45— 2. 49 (
3
4Η, m) , 6. 87 (4Η, s)。
[0118] 次に、実施例で得られたスピロキノン誘導体の有効性及び安全性に関する薬理試 験の方法並びに成績につ!/、て説明する。
[0119] 試験例 1 THP— 1細胞を用いた ABCA1の上昇作用
<試験法〉
PMA (ホルボールミリステートアセテート； 3. 2 X 10— 7M；和光純薬工業（株）製）の 存在下、 10%FBS— RPMI1640培地（シグマ社製）を用いて、 THP— 1細胞（ヒト白 血病細胞；アメリカンタイプカルチャーコレクション社製）を 24時間培養することにより マクロファージへと分化させた。得られた細胞を、 RPMI1640 (シグマ社製）を用いて 洗浄後、 0· 2%濃度の BSA (シグマ社製）を含有する RPMI1640培地（シグマ社製 )に添加した。この培地に実施例 1、 6及び 10で得られたスピロキノン誘導体をそれぞ れ添加し、 apoAIの存在下又は非存在下で 24時間培養した後、下記の方法に従い 、細胞内 ABCA1の発現量を測定した。なお、スピロキノン誘導体は、 2—ブタノール に溶解後、最終濃度が 0. 5%となるように添加した。
[0120] PBS (リン酸緩衝生理食塩水；シグマ社製）を用いて洗浄した細胞を、プロテアーゼ 阻害剤（シグマ社製)含有 0· 5mM Tris-HCl (pH8. 5)中に回収し、撹拌後、氷 上に 15分間静置した。得られた細胞懸濁液を、遠心処理 (470 X g, 5分)することに より、核画分を沈殿させた後、上清を遠心処理（316, OOO X g, 30分）し、膜画分を 沈殿させた。膜画分（15 ;^蛋白）を用いて、 SDS— PAGE及び Immunoblotting を行い、得られた ABCA1蛋白のバンドを、画像解析ソフト（マイクロソフト社製 Photo shop)を用いて数値化した。試験化合物の ABCA1発現活性は、プロブコールスピ ロキノンの ABCA1発現量を 100%としたとき、この発現量に対する相対比（％)とし て評価した。
[0121] <結果〉
結果を表 1に示す。 [0122] [表 1] 表 1
Figure imgf000042_0001
表 1に示されるように、実施例 1、 6及び 10のスピロキノン誘導体を用いて処理した T HP— 1細胞では、プロブコールスピロキノンと比較して細胞内の ABCA1の発現が 約 1. 7〜3. 0倍も増加した。
[0123] 試験例 2 HDL産生反応促進作用
<試験法〉
試験例 1にお!/、て apoAIの存在下又は非存在下で 24時間培養した後の培地を用 いて、 apoAI依存性の HDL新生反応に基づき培地中に搬出されたコレステロールを 解析した。
[0124] すなわち、上記培地を、 1. 5mlチューブに回収し、遠心処理（36, OOO X g, 5分） し、上清をガラスチューブに移した。この上清に、クロ口ホルム/メタノール (容積比） = 2/1の混合液（和光純薬工業 (株)製）を加え、撹拌し、さらに遠心処理（1 , 300 X g, 5分）を行った。遠心処理後、水層を除去し、残りの有機層に、水を添加して、 再度撹拌した後、さらに遠心処理（1 , 300 X g, 5分）を行った。遠心処理後、水層を 除去し、有機層を蒸発乾固させ、ガラスチューブ内に残存するコレステロールを酵素 法により定量した。試験化合物を用いた場合の HDLコレステロール搬出量を、プロ ブコールスピロキノンの HDLコレステロール搬出量を 100%としたとき、相対比（％) として評価した。
[0125] <結果〉
結果を表 2に示す。
[0126] [表 2] 3¾
Figure imgf000043_0001
表 2に示されるように、本発明化合物の実施例 6及び 10のスピロキノン誘導体を用 いて処理した THP— 1細胞では、プロブコールスピロキノンと比較して apoAI依存性 の HDLコレステロール搬出において約 1. 3倍の増加が認められた。
[0127] 試験例 3 細胞内 ABCA1の mRNA発現量
<試験法〉
試験例 1において、 PBSで洗浄した後の細胞を用いて、 ISOGEN (和光純薬工業 (株)製）により、細胞中の RNAを抽出した。
[0128] Super Script First-Strand Synthesis System for RT_PCR Unvitrogen社)を用レヽ飞、 cDNAを調整後、 ABCA1特異的プライマー及び Power SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems社製）を用いた Real Time PCR法により、 ABCAlの mRNA 発現量を測定した。
[0129] また、内部標準物質として GAPDHの mRNAについても同時に測定した。細胞内 ABCA1の mRNA発現量は、 GAPDHの mRNA発現量に対する相対比に換算し て求めた。無処置細胞に対する相対比を算出することで、試験化合物の細胞内 AB CA1の mRNA発現量を評価した。
[0130] <結果〉
結果を表 3に示す。
[0131] [表 3] 表 3
Figure imgf000044_0001
表 3に示されるように、実施例 6のスピロキノン誘導体を用いて処理した THP— 1細 胞では、 ABCA1の発現上昇 (試験例 1)及び HDL産生 (試験例 2)が認められて!/、 るにも拘わらず、細胞内 ABCA1の mRNAが発現していないことが認められた。これ は、実施例のスピロキノン誘導体が ABCA1の発現そのものを上昇させるのではなく 、 ABCA1の分解を抑制することにより、細胞内の ABCA1を増加させていることを示 している。
[0132] 試験例 4 毒性試験
マウスに、スピロキノン誘導体をそれぞれ、 1週間経口投与し、異常が見られるか否 か検討した。その結果、いずれのマウスにも特に異常と考えられる所見は見られなか つた。
[0133] このように、本発明の化合物は、 ABCA1の発現そのものを上昇させるのではなぐ ABCA1の分解を抑制することにより、安定かつ継続的に ABCA1を発現させ、さら に、 HDLの産生反応を大幅に促進し、低 HDL血症予防 ·治療剤として有効であるこ とが上記試験により確認された。
[0134] 製剤例 1
下記処方について日局 XIVの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得た。
[0135] 錠剤 1錠中の処方例：
本発明のスピロキノン誘導体 50mg
結晶セノレロース lOOmg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 180mg 製剤例 2
下記処方につ!/、て日局 XIVの製剤総則記載の公知方法に従^: 剤を得 力プセル剤 1力プセル中の処方例
本発明のスピロキノン誘導体 50mg
乳糖 lOOmg
トウモロコシデンプン 28mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
全量 180mg

Claims

Figure imgf000046_0001
(式中、 Rla〜Rldは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して V、てもよ!/、アルキル基又は置換基を有して!/、てもよ!/、アルコキシ基を示し、 R2a及び R 2bは、同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力 ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置 換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基を 示す。 R2aと R2bとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成 してもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全ての Rla〜Rldが t ブチル基であり、かつ R2a及び R2bの双方が水素原子又は R2a及び R2bの双方がメ チル基である場合を除く）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
[2] Rla〜Rldが、同一又は異なって、置換基を有して!/、てもよ!/、直鎖状又は分岐鎖状
C アルキル基又は置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状 C アルコキ
1 -6 1 -6 シ基である請求項 1記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
[3] Rla〜Rldが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状 C アルキ
3-6 ル基又は置換基を有していてもよい分岐鎖状 C アルコキシ基である請求項 1又は
3-6
2記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
[4] R2a及び R2bで表されるアルキル基の置換基力 S、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アル コキシ基、ハロアルコキシ基、ァシル基、ァシルォキシ基、カルボキシル基、アルコキ シカルボニル基、力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、シァノ基及びニトロ基 力、ら選択された少なくとも一種の置換基である請求項 1〜3のいずれかに記載のスピ ロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
[5] R2aと R2bとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに形成される炭化水素環が、
4〜8員飽和又は不飽和炭化水素環であり、この炭化水素環の置換基が、ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ァシルォキシ基、カルボキ シノレ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルァ ノレキノレ基、力ルバモイル基、力ルバモイルアルキル基、 N 置換力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイルアルキル基、シァノ基及びニトロ基から選択された少なくとも一 種の置換基である請求項 1〜4のいずれかに記載のスピロキノン化合物又はその薬 理学的に許容可能な塩。
[6] R2a及び R2b力 同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、 C アルコキシ
1 -6
カルボニル基、力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、 C アルキル基を有して
1 -4
V、てもよ!/ヽ C ァリーノレ基、 C アルコキシ基を有して！/、てもよ！/ヽ C ァリーノレ基、
6- 12 1 -4 6- 12
C アルキル基を有していてもよい C ァリール C アルキル基、 C アルコキ
1 -4 6- 12 1 -4 1 -4 シ基を有していてもよい C ァリール—C アルキル基、 C アルキル基、ハロゲ
6- 12 1 -4 1 -6
ン原子を有する C アルキル基、カルボキシ C アルキル基、 C アルコキシ一力
1 1 1
ノレボニル基を有する C アルキル基、力ルバモイル C アルキル基、 N 置換カル
1 - 6 1 -6
バモイル C アルキル基である力、、或いは R2aと R2bとが互いに結合して隣接する炭
1 -6
素原子とともに 4〜6員飽和又は不飽和炭化水素環を形成する請求項 1〜5のいず れかに記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩。
[7] Rla〜Rldが、同一又は異なって、置換基を有していてもよい分岐鎖状 C アルキ
3-6 ル基又は置換基を有して!/、てもよ!/、分岐鎖状 C アルコキシ基を示し、
3-6
R2a及び R2b力 同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、 C アルコキシ
1 -4
カルボニル基、力ルバモイル基、 N 置換力ルバモイル基、 C アルキル基を有して
1 - 2
いてもよい C ァリーノレ基、 C アルキル基、ハロゲン原子を有する C アルキル
6- 10 1 -4 1 -4 基、カルボキシー C アルキル基又は C アルコキシ カルボ二ルー C アルキ
1 -4 1 -4 1 -4 ノレ基、力ルバモイル C アルキル基、 N 置換力ルバモイル C アルキル基である
1 -4 1 -4
力、、或いは R2aと R2bとが互いに結合して隣接する炭素原子とともに 4〜6員飽和又は 不飽和炭化水素環を形成する請求項 1〜6のいずれかに記載のスピロキノン化合物 又はその薬理学的に許容可能な塩。
下記式（2)
[化 2]
Figure imgf000048_0001
(式中、 Rla〜Rldは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有して V、てもよ!/、アルキル基又は置換基を有して!/、てもよ!/、アルコキシ基を示し、 R2a及び R 2bは同一又は異なって、水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カル バモイル基、 N—置換力ルバモイル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基を示 す。 R2aと R2bとは、互いに結合して、隣接する炭素原子とともに炭化水素環を形成し てもよく、この炭化水素環は置換基を有していてもよい。但し、全ての Rla〜Rldが t— ブチル基であり、かつ R2a及び R2bの双方が水素原子又は R2a及び R2bの双方がメチ ル基である場合を除く）
で表されるジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する、下記式（ 1 )
[化 3]
Figure imgf000048_0002
(式中、 Rla〜Rld、 R2a及び R2bは前記に同じ）
で表されるスピロキノン化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法。 酸の存在下、下記式（3a)及び/又は（3b)で表されるメルカプトフエノール化合物 と、下記式 (4)で表されるカルボニル化合物とを反応させて、式（2)で表されるジチォ ァセタール化合物を生成させ、このジチオアセタール化合物を酸化剤で処理する請 求項 8記載の製造方法。
[化 4]
Figure imgf000049_0001
(式中、 Rla〜Rld、 R2a及び R2bは前記に同じ）
[10] 請求項 1〜7のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許 容可能な塩と担体とを含有する医薬組成物。
[11] 請求項 1〜7のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許 容可能な塩を有効成分として含有する ABCA1安定化剤。
[12] 請求項 1〜7のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許 容可能な塩を有効成分として含有する低 HDL血症改善剤。
[13] 請求項 1〜7のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許 容可能な塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血症、メ タボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺機能異 常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患の予防及び/又は治療剤 請求項 1〜7のいずれかの項に記載のスピロキノン化合物又はその薬理学的に許 容可能な塩を、ヒト又は非ヒト動物に投与し、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、高脂血 症、メタボリックシンドローム、肝硬変、骨髄腫、糖尿病、肥満、慢性腎不全、甲状腺 機能異常及び慢性炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患を予防及び/又は 治療する方法。
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