JPS61218570A - 新規複素環アミド化合物、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規複素環アミドに関し、そして更に詳しくは
５−リポキシＣカーゼ阻害剤であり、そして抗炎症およ
び抗アレルギー剤として有用である複素環アミドに関す
る。

アラキドン酸およびその同族体、不飽和脂肪酸が、その
すべてが大きな生理効果を有しているプロスタグランジ
ン類、トロンざキサン類、５−１１１−１１２−および
１５−ヒトｃ１牛シエイコサテトラエン酸類（ＨｇＴｇ
ｓ　、　　ＤＩＨＥＴｇｓ　、黴凹正Ｓ）およびヒドロ
パーオギシエイコサテトラエン酸類（ＨＰＥＴｇｓ　）
およびロイコトリエン類の前駆体であることは、よく認
識されている。５−リポキシＣカーゼ経路を介して導か
れるロイコトリエン類は、喘息の症状の発現に対する主
要な貢献物質、そして直接高感受性反応および炎症のメ
ジエイタである。

ロイコ）　ＩＪエン類は、炎症浸出物中に見出され、そ
゛して炎症の間の細胞侵襲の過程に含まれて＾る。

１ｃ１イコトリ１７．類（１ｅｕｃｏｔｒｉｅｎｓ　）
　”なる語は、喘息および他の直接高感受性反応におけ
る重要なメジエイタであるたとえば緩徐反応物質［ａｌ
ｏｖｒ−ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　（Ｓ
Ｒ８）　］のようなある種類の物質を記述するための一
般的用語として使用されて−る。免疫的に生成する１８
は、通常アナフィラキシ−の緩徐反応物質（８Ｒ８−Ａ
　）として示されて＾る。８Ｒ８−Ａは、Ａ４．８４％
　Ｃ４、Ｄ４、Ｄ５粘よびＥ４として知られているロイ
コトリエン＠（ＬＴ　）からなる。ＬＴＣ，は、長く持
続する気管支収縮効果を生じさせることくお−で、ヒス
タミンより少くとも１００倍強力である。ロイコトリエ
ン類はまた、血管透過性を増加し、そして減少した心臓
排出および損われた心室収縮を生じさせる。ＬＴ　ａ、
は、炎症性暢症患における。炎症の重Ｗ！なメジエイタ
であろう。

化学定性は、ｍ胞の移動の方向がそれらの環境内の物質
によって決定される反応である。それは、炎症が感染剤
（１ｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ａｇｅｎｔ　）、アレルギー
攻撃、あるいは他の前炎症刺激の＾ずれによって生じて
も、血液から白血球を炎症部位に運ぶ主要な過程の１つ
である。Ｌ　Ｔ　Ｂ、は好中球および単核細胞について
化学走性であるばかりでなくまた、好酸球移動の刺激に
おいても高度に活性である。好酸球の浸潤は、各種のア
レルギー反応の組織的特徴の１つである。

５−リボキシデナーゼ阻害活性を有するペノキサデロフ
エンｔ−除いて、アスピリンおよび他の非ステロイド性
抗炎症剤（Ｎ５ＡＩＤａ　）　ｆｔとえばインドメタシ
ン、イブデミフェン、フエノデａフェン等蝶、アラキド
ン酸のシクロオ午シｒナーゼ経路を経るプロスタグラン
ジン類の合成を阻害する。

それらグロスタグランシン合成阻害剤は一般に抗炎症、
解熱および鎮痛活性を発揮し、そして関節炎の治療に広
く使用されている。非ステロイド性抗炎症剤は、直接高
感受性反応において役割を果たしモしてま−ｆｃ顕著な
前炎症効果を有する、５−リボキシデナーゼ経路を経て
導かれるアラキドン酸の追加前炎症鍔導体の形成を導く
ことができる。

Ｎ５ＡＩＤｓ単独の投与は、気管支痙彎反応性；皮膚発
疹：腹桶、発熱、悪心、吐き気および嘔吐、そしてアナ
フィラキシ−の症候群を包含するアレルギー反応を導き
つる。この理由で、アスピリンおよび他の非ステロイド
性抗炎症剤（Ｎ５ＡＩＤｓ　）は、喘息のあるいはアス
ピリンまたは他のＮ５ＡＩｎｓに対し従来からアレルギ
ー感受性を示す患者には一般に禁忌である。

アレルギー反応および炎症におけるアラキドン酸多段（
ｃａｓｃａｄｅ　）、モして５−リポヤシＣカーゼの意
義および相互反応、そして他のアラ午トン酸多段変換生
成物の認識に先立ち、有効な治療剤についての研究は、
主にアレルギーおよび炎症の症状を治療する薬剤に基い
ていた。それ故、それら状態のメジエイタの形成を選択
的に遮断する新しい医薬を開発する努力がなされてきて
粘り、そして本発明は５−リボキシデナーゼ経路の代謝
的に安定な阻害剤であり、そして喘息、ならびに他のア
レルギーおよび高感受性反応、そして多くの型の炎症の
治療において有用である複素環アミドを提供する。

現在まで、ベノキサゾロ７エンは、５−リポキシデナー
ゼ阻害活性を有する唯一の商業的抗炎症剤であった。不
都合な副作用によるその市場からの取下げの前には、ベ
ノキサデａフェンは、不興［ｇＩ！ｔＪ炎（ｃｒｉｐｐ
ｌｉｎｇ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　）および乾癖の治療に
おいて、有意義な前進を示すものと考えられた。従って
、炎症およびアレルギー反応に責を有する機構を遮断し
、そしてたとえば関節炎、＠息、乾１０）沿よび他の皮
膚疾患、アレルギー反応および他の５−リポキシｒナー
ゼ介在状態の治療に安全に使用できる薬剤に対する長く
持続する要求がある。それらの副作用を緩和しそしてそ
れらの望ましい医薬性質を支持するために、他のリポ中
シｒナーゼ酵素、たとえばシクロオキシｒナーゼの阻害
剤と一緒に投与できる薬剤に対する要求がまた存在して
いる。

ベント・サミｊ−Ｚ　ｋンｙ　（Ｂｅｎｇｔ　Ｓａｍｕ
ｅｌｓｏｎ　）、１ｃ１イコトリエンズ：メジエイター
ズ・オデ・イメジエイト・ハイパーセンシテイビテイ・
リアクションズ・アンド・イン７う〆−ション（Ｌｅｕ
ｋｏ−ｔｒｉｅｎｓ　　：　　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏ
ｆ　Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉ−ｔｕ
ｉｔｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎ、）　’−サイ頁（１９８６年５月）；ミカ
エル・ケー・バッハ（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｋ、　ｅａｃｈ
、　）、′インヒビターズ・オンＱロイコトリエン・シ
ンセシス・アンド−アクション＠（ｒｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ頁（アカデミツク・プレス・インク（Ａｃａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ、　ＩｎＣ−ｅ　１９８４年）；シー・ダ
デリュ・リ−〔〔３，，Ｗｅ　Ｌｅｅ　）等、′ヒユー
マン・バイオロジー・アンド・イミエノリアクテイビテ
イ・オン・ロイコトリエン類ａ（“Ｈｕｍａｎ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　ａｎｄ２２５頁、〔レーベンーデレス（Ｒａ
ｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）、ニューヨーク、１９８４年）
〕；ニジトリアル、”ｅｔイコトリエンズ・アンＫ・ア
ヂ・リポキシＣカーゼ・プロダクツ・イン・ヂ・パセゴ
ネシス・アンド・テラピー・オン・ソリアシス・アンド
・デルマトーゼズ’　（Ｅｉ：ｄｉｔｏｒｉａｌ　、　
”　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅａａｎｄ　ａｔｈｅｒ　Ｌ
ｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｉｎ　ｔ
ｈｅ　Ｐａｔｈｅ−ｇｏｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒ
ａｐｙ　ｏｆ　Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ａｎｄ　Ｄｅｒｍ
ａ−〜５４７頁（１９Ｂ５年７月）；ロパート・エイ・
ルイス（Ｒｏｂｅｒｔ　Ａ、　Ｌｅｗｉｓ　）等、１ア
・レビュー・オン・リーセント・コントリピューション
ズ・オン・バイオロジーリー・アクティブ・プロダクツ
・オン・アラヒトネート・コンバージョン７（”　Ａ　
Ｒｅｖｉｃｎｒ　ｏｆ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ｃｏｎｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎｓ　ｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔ
ｉｖｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓｏｆ　Ａｒａｃｈｉｄｏｎａ
ｔｅ〜９０　（１９８２年）；　ミカエル・ケー・パッ
ハマコロゾー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　）　、２５巻、４号、５１５〜５２１頁
（１９８４年）；イー・エル・ベラカー（Ｌ　Ｌ、　Ｂ
ｅｃｋｅｒ　）　、ケモタ２２６〜２２５頁、（エリパ
ー・サイエンス・パデリツシャーズ・ビー・ブイ（Ｅｌ
ｉｖｅｒ　８ｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ、
　Ｖ、　）　、アムステルダム、１９８５年〕；ピー・
シャロン（Ｐ、　５ｈａｒｏｎ　）およびダデリュ・エ
フ・ステンンン（Ｗ、　Ｆ、　５ｔｅｎｓｏｎ　）　、
１８４巻、４５４頁（１９８４年）；およびエム・タテ
リュ・マツシュ（Ｍ、　ｗ、　Ｍｕｓｃｈ　）　ＱＬ　
ｆイエ羊）、参照。

本発明は、アラキドン酸多段の５−リポキシｒナーゼ経
路を遮断し、従ってアレルギーおよび炎症に責のあるロ
イコトリエン類の形成ｆｊ！：遮断する化合物を提供し
、そしてそれ故単独でまたは他のオキシゲナーゼ阻害剤
、たとえば非ステロイド性抗炎症剤（シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤）との組合せにおいて、アレルギー性および
高感受性反応ならびに炎症の治療にお贋て有用な新しい
種類の治療剤を示す。

Ｂ、先行技術 ワグナ−（Ｗａｇｎｅｒ　）等の米国特許第４．０２９
，８１２号、ならびに第４．０２９．８１２号出願の分
割出願から発行された関連の米国特許第４．０７６，８
４１号および！４，０７８，０８４号は、すべてがダウ
・ケミカル・カンパニー　（Ｔｈｅ　ＤＯＷ　Ｃｈｅｍ
ｉＣａｌ　Ｃｏｍ−ｐａｎｙ　）に譲渡されていて、脂
血低下剤でありそし【血漿脂質水準、苔にコレステロー
ルおよびトリグリセライド水準の低下におＡて有用な２
−（６，５−ジーｔｅｒｔ−デチルー４−ヒ「ロキシフ
ェニル）チオカルざン酸、エステルおよヒ単純アミドを
開示している。

ワグナ−等のおよび関連し走化合物は、また文献中に可
塑剤および殺虫剤として報告されている。

たとえば、キＡ”チクノル（Ｋｈｉｍ、　Ｔｅｋｈｎｏ
ｌ、　）２０　（４）、５６８〜５７４（１９７７）：
西ドイツ特許公開第ＤＥ２．７１６，１２５号（１９７
７）；９０　（１９）：　１５１８０２Ｘが興味深＾。

要　　約 本発明の化合物は、次式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、フェニル、置換フェ
ニルおよび次式 （式中、ｑ％ｒおよびｔは、個々に１から８までの整数
であり、ただしｑ　＋　ｒ　＋　ｔは１０もしくはそれ
以下である）の基からなる詳の等しいかま念は異ったも
のであり：Ｙは、チオ、スルフィニルまたはスルホニル
であジ：　Ａｌｋは、直鎖または分枝鎖のアルキレンで
あジ；そしてＲ３は、次式（式中、Ｒ４は、水素、低級
アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベ
ンジル、カルざキシルまたはカルボキシル低級アルギル
であり；Ｘは、　Ｎ−Ｒ，、Ｏ旬よびＣＨ２からなる詳
から選択され；ｍは２または５であジ；ｎはＸが０また
はＮ−Ｒ４のとき２または６であり、モしてｎはＸがＣ
ＩＨ２のとき１から６までであり；ｐは０かも２までで
ある）により示される複素環アミンである〕によって示
される複素環アミド、およびそれらの医薬的に受容しう
る塩である。

代表的な複素環アミンは、ピくラジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペリジン、ピロリジンカルボン酸、メチル
メロリジンカルボキシレート、２−メチルビペラジン、
２，４−ジメチルモルホリン、チオモルホリン等を包含
するが、それらに限定されない。

本発明の化合物は、アレルギーおよび高感受性反応、な
らびに炎症の治療において有用である。

本化合物は、単独で、あるいは１種もしくはそれ以上の
シクａオキシデナーゼ阻害剤との組合せにお＾て、関節
炎および他の炎症性関節疾病、喘息、増殖性皮膚疾病九
とえば乾癖の治療において特に有用である。

好まし＾態様の詳細な記述 本発明の化合物は、アレルギーまたは高感受性反応、あ
る＾は炎症の患者に対し、１日田１から１００Ｉｎ９／
ｋｆまで、好ましくは０．５から５０Ｉｎ９／ｋｇまで
の経口または非経口用量において、好ましくは分割され
た用量において、一般的に投与され、そして増殖性皮膚
疾病たとえば乾春の患者に対しては好ましくは局所に適
用される。本化合物は、単独の治療剤として、ある＾は
、特に前炎症またはアレルギ一応答を発揮する患者にお
いては、シりａオ午シダナーゼ阻害剤のような他の薬剤
、九とえば通常の非ステロイド性抗炎症剤との組合せに
おいて、投与しうるう非経口、たとえば静脈内投与は、
もしも急速な応答が、たとえば若干の喘息の場合にお＾
て、望ましいならば、好ましいものである。

概して＾えは、本発明の化合物の合成は、１基の存在に
お＾て、チオールによるハロまたはトシル置換脂肪族ア
シル複素環アミドに対するハＣ１グンまたはトシレート
の置換により遂行される。任意のアルケニルアシル複素
環アミドの二重結合に対するチオールの添加はまた、有
用な合成経路である。別途に、チオールと１基との反応
を介する置換は、トシルまたはハａ置換脂肪族カルボン
酸またはエステル忙対して行うことができ、それはつい
で対応の酸クロライドと所望の複素ｌアミンとの反応を
介してアミｈｅに変換される。エステルは、好ましくは
、たとえばオΦサリルクロライドによる酸クロライドへ
の変換に先立ち、対応の酸に・加水分解される。スルホ
ンおよびスルホキサイドは、九とえばｍ−クロロ安息香
酸またはメタ過ヨウ素酸ナトリウムでのスルファイドの
酸化により、容易に製造される。

ここで使用する１低級アルキル”なる語は、炭素原子１
から６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、
即ちメチル、エチル、ｎ−デミビル、イン−デミビル、
ｎ−エチル、５ｅｃ−エチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−
ペンチル、２−〆チルブチル、２，２−ジメチルエチル
、ｎ−ヘキシル等ヲ示す。

ここで使用する１ハロ１なる語は、りｒ：ｌＣｘ１　ブ
ロモ、ヨウドおよびフルオロを包含する。

１置換フエニル１なる＃は、Ｒ４についてはアミノ、ハ
ロ１ヒトａキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノア
ルギル、低級ジアルキルアミノアルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ等、そしてＲ１およびＲ２につ
いてはノＳｃ１、ヒトミキシ、低級アルキルおよび低級
アルコキシから選択される１個もしくはそれ以上の゛置
換基を有するフェニルを示す。

１低級アルコキシ１なる語は、直鎖または分枝鎖炭素原
子１から６１１１１までを有するアルコ牟シ基、即ちメ
トキシ、エトキシ、ｎ−デａボキシ、ｔａｒｔ−ブトキ
シ等を示す。

“置換ベンジル１なる語は、ハロ、ヒトミキシ、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシからなる詳から選択される
１個もしくはそれ以上の置換基を有するベンジル基を示
す。

１医薬的に受容しうる塩“なる＠は、本化合物をこの技
術分野においてよく知られている適当な酸で処理するこ
とにより嬌遺される本発明のアミ団の生理的に受容しう
る酸付加堪を示す。そのような＋１０）Ｌは、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、マレエート、ナデシレート、オ
レエート、サクシネート、パルミテート、ラウｖ−）、
フマレート、リン酸基、アセテート、タートレート、ス
テアレート、硝酸塩、サイトレート、トシレートおよび
同様の１を包含するが、それらに限定されなめ。

この語はまた、本発明のカルボン酸誘導体のアルカリ金
属、アルカリ土金属、アンモニウムおよび置換アンモニ
ウム堪を示す。

次式 によって示される好ましい基は、ｑおよびｒが好ましく
は１または２である第三級アルキル部分を包含し、そし
て最も好ましい基は、９％　　ｒおよびｔか１である基
、即ちｔ−エチルにより示される。

Ｙにより示される基は、好ましくはチオおよびスルフィ
ニル、そして最も好ましくはチオである。

本発明の化合物の選択的活性は、先ず次の検定を使用し
て決定した。

試験Ａ−選択された５−リポギシｒナーゼ阻害剤の特異
性を確認するために、大豆１５−リボキンｒナーゼのイ
ンビ）ｏ阻害検定を使用する。大豆リポキシ２ナーゼに
よるｉ　５−　ａｐｇ’ｒｇへのアラキドン酸の酸化の
間の酸素摂暇を、阻害剤の存在および不存在において、
標準としてノルジヒトａグアヤレト酸（ＮＤＧＡ　）　
を使用して測定する。１００μＶにおいて阻害する化合
物は、Ｉ〔３ｏｆｆｌを決定するために更に試験する。

“ＩＣ″は、。阻害濃度７（”　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　”　）を意味する。

試験Ｂ−抗炎症、抗アレルギー活性の決定＝５−リボ午
シｒナーゼのインビトロ阻害。ラット好堪基性白血病細
胞ホモシネ−）　（Ｒａｔ　ＢａｓｏｐｈｉｌｉｃＬｅ
ｕｋｅｍｉｃｅ　Ｃｅ１ｌ　Ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ　（
ＲＢＬ　−１）　）の１００、ＯＧ　ＯＸ　、ｆ　上清
ｍ分ｍ、５−１ボ牛シ２ナーゼ酵素源として役立つ。こ
の酵素を、試験化合物の存在および不存在において　（
１＋　２４Ｃ）アラキｒン酸およびＣａ＋“とインキユ
ベートする。

５−リポキシｒナーゼの生成物、５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸（５−ＨｇＴＥ　）　ｉ薄層クロマトグ
ラフィにより分離し、そして放射活性を測定する。５−
　ＨＥＲＥ合成を６０チもしくはそれ以上阻害する化合
物は、その１１度にお＾て活性と考える。最初のふるい
わけ量はＩ　Ｘ　１０−’　Ｍである。

化合物が１０−’　Ｍにおいて５−　ＨｇＴし合成ｔ−
５０チ以上阻害するとき、その化合物はＩ〔３０値を決
定するために多重量水準で試験する。

試験Ｃ−，Ｉｌｌ胞内における緩徐反応物質（８Ｒ８）
生合成の阻害。ラット好壇基性白血曹細胞（ＲＢＬ−１
）によるＳＲ８生合成は、細胞を単独および試験化合物
との組合せに粘けるヨー−ホールＡ２３１８７とインキ
ユベートすることにより誘導される。培地中へ放出され
たＳＲ８は、高圧液体クロマトグラフィ、シンチレーシ
ョン計数または生物検定により測定される。生物検定法
においては、８Ｒ８産生の阻害パーセントは、摘出モル
モット回腸の切片の等し一収縮を導くために、組織浴中
に心安とされる処理媒質および対照媒質の量を決定する
ことにより評価される。ＳＲ８生合生合成５０％もしく
はそれ以上阻害する化合物は、もしも当量の化合物が８
Ｒ８による回腸収縮に直接拮抗しな＾ならば−そのａ度
において活性と考えられる。もしも化合物が平滑筋収縮
を直接阻害するならば、それはＳＲ８生合成阻害剤とし
て不活性と考えられる。試験化合物の初期ふるいわけ量
は％ｌＸ１０−’Ｍおよび１Ｘ１０″″５Ｍである。

試験り一人血小板１２−リポキシｒナーゼのインビトロ
阻害。血小板溶解物の４０，０００　Ｘ　１１の上清を
、試験化合物の存在および不存在にお＾て（１−Ｊ’Ｃ
Ｉ−標識アラキげン酸とインキユベートする。変換生成
物、１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１２−Ｈ
ＥＴＥ　）　ｔ”　、薄層クロマトグラフィによる単離
の後に定量する。１００　ｍＭ濃度に粘いて初期ふるい
わけして％１２−ＨＥＴ琶の合成を６０係・もしくはそ
れ以上阻害する化合物は、活性と考えられる。ｒｅ、、
（、値は、活性化合物について決定する。

試験Ｅ−羊精のうミクロンームシクロオキシダナーゼの
インピ）ａ阻害。試験化合物の存在または不存在に粘＾
て、アラキドン酸シククオキシｒナーゼ反応速度を、酸
素摂氏を追跡すること忙より決定する。１０−’　Ｍに
おいて阻害する化合物を更に試験してＩ〔３ｏ［を決定
する。

以下の実施例で、本発明を更に説明する。

例　１ ６．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒトａ
キシ−フェニルチオシアネートの製造機械攪拌機、ガス
導入口、温度計およびガス導入口、温度計およびガス排
出口を付した５１容ミ頚丸底フラスコに、２ｓ６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノールＣ４７４１１，２，５０モル）
、チオシアン酸アンモニウム（７６，１２ＪＦ、　４．
８５モル）およびメタノール（１２０１Ｍ）を加え次。

反応混合物を攪拌し、そして氷／壇浴中、０℃に冷却し
た。

ｍ度１−０から１０℃までに維持し、壇素ガスを混合物
に約１時間ゆっくり吹き込み、その際反応混合物は不均
質な黄色であった。アンモニアガスをついで反応混合物
に１〜１／２時間吹き込み、反応混合物は０から１０℃
までの間の温度を維持した。

反応混合物を０℃におＡて更に１時間攪拌し、冷蒸留水
２ノに注入し、そして１夜冷ばした。水性層を傾斜し、
そして固体をメタノールに取り、水から沈澱させ、濾過
し、モして五酸化リン上２日間乾燥した。生成したデム
状黄色固体をペンタンから再結晶し、そして真空中乾燥
して、生成物が白色粉末として生成した、融点６１．５
〜６５℃。

元素分析値：　Ｃ１５Ｈ，ＩＮｅｏとして理論値：　Ｃ
６８，４０Ｈ８，Ｃ１０Ｎ　５．５２　８１２．１７測
定値：　Ｃ６８，８５Ｈ８，０５Ｎ　５．２９　　Ｓ　
１２゜１２例　２ ２．６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカ
プトフェノールの製造 ６．５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフエニルチオシアネー）（５５，９，０，２０９モ
ル）を、アルイン雰囲気下にアセトン（２００ａＪ）中
に溶かした。水（７，６，９，０，４２モル）を加え、
そして反応混合物を０℃に冷却した。トリエチルホスフ
ィン（２４，７ｇ、０．２０９モル）′ｆＩ：１時間か
かって滴下し、ついで反応混合物を攪拌しつり室温に加
温した。溶液を濃縮し、溶媒を除去し、そして生成した
油をシリカ上クロマトグラフィにより精製し念。チオー
ルを含有する画分を合せ、溶媒を除去して白色粉末が生
成し、それをメタノール／水から再結晶し、そして乾燥
して、所望生成物４５．５．９が生成した。ＮＭＲは生
成物の同一性を確証した。

例　５ １−メチル−４−（１−オキソ−２−プロペニル）ピペ
ラジン エチルエーテル（２０ａ／）中のアクリロイルクロライ
ド（９ｇ、０．１０モル）の溶液ヲ、エチルエーテル（
１５０１７）中のＮ−メチルビペラジン（１０ｇ、０．
１０モル）およびトリエチルアミン（５０，６ｍ、　　
０．２２モル）の攪拌した冷溶液に６０分間かかつて滴
下した。エチルエーテル追加７５ａｆｆを加え、そして
反応混合物を７２時間攪拌した。生成した白色固体を濾
過し、そしてエチルエーテルでよく洗滌した。エチルエ
ーテルを採取し、濾液と合せ、そして溶媒を回転蒸発機
で蒸発して、生成物９．５１を橙色前として生成した。

ＮＭＲは、生成物の構造を確証した。

例　４ ｌ−（５−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル）チ、ｔ）−１−オキ
ンデロビル〕−４−メチルビペラジンの製造２．６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフェノ
ール（２，１５ｇ、０．００９モル）および１−メチル
−４−（１−オキソ−２−デペニル）ピペラジン（１，
５９１，０，００９モル）をメタノール（７５１ｄ）に
溶かした。トリエチルアミン（１，５ｍ）を加え、そし
て反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒沿よびト
リエチルアミンを回転蒸発機で除去して油を得た。生成
物をシリカールりクロマトうラフィによりｎ！要し、へ
牛サン／酢酸エチルで溶出した。生成物（０，６８１）
を、真空ピストル中、酢酸エチルＲ流下に７２時間乾燥
した。

元素分析ｆ［：ｃａ□Ｈ３６Ｎ２０２Ｂ　（分子量５９
２．６　）として 計算値Ｃ６７，６０Ｈ９，２４Ｎ　７．１４　８８．１
７測定値ｃ　６７．４２　　Ｈ９，２４Ｎ　７．０５　
　Ｂ　８．５０１−（６−〔〔３，５，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル−４−ヒドロキシフェニルコチオ）
−１−オキンデａビル〕−４−メチルビペラシンモノ塩
酸塩の製造 Ｉ ＯＨ。

例４の方法に従＾、２．６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−チオフェノール（１，１９Ｎ％０．００５
モル）、１−メチル−４−（１−オキソ−２−デａベニ
ル）ピペラジンおよびトリエチルアミン（０゜５ａ／）
ｔ−合せ、そして１２時間反応させた。溶媒を窒素気流
下に除去し、そして反応混合物をシリカ上クロマトグラ
フィした。生成物を採取し、溶媒を窒素気流下に蒸発し
、そして生成した油をエチルエーテルに取り、そして飽
和塩化水素−インデミパノール浴液１＆：滴下した。１
２時間攪拌した後、白色固体として塩酸基を濾取して、
生成物１．３Ｉが生成した。生成物を真空中で乾燥した
。融点２０１〜２０６℃（４２９，０５）元素分析’ｔ
Ｌ　：　Ｃｚ２Ｈ３７Ｎｚ（ｈＳＣ２（分子量４２９．
０９として 計算値：　Ｃ６１，５９Ｈ８゜６９　ｃｔ　８．２６　
Ｎ、ｌｌｓ、５５　ｓ　７．４７測定１１［：　Ｃ６１
，８５Ｈ８，５６Ｃ１８，５０Ｎ　６．５２８７．４９
例　６ ４−（１−オキノー２−プロペニル）モルホリンの製造 エチルエーテル（１００１１１７）中のモルホリン（８
゜７ｙ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１５，
５ｍ／、　０．１モル）の溶液を、＋５℃に冷却した。

エチルエーテル２５Ｒ１中のアクリクイルクロライド（
９，０ｇ、０．１０モル）の溶液を５０分間かかつて滴
下して、白色結晶が形成した。エチルエーテル追加１０
０ｄを加え、モして反応混合物を室温で７２時間攪拌し
た。白色固体ｔｍ過し、そしてエチルエーテルでよく洗
滌した。エチルエーテル洗液および濾液を合せ、溶媒を
除去して、橙色油が残留し、それを５０ａ／容エレンマ
イヤーフラスコに移し、そして窒素下に１夜乾燥して、
生成物１１．５　Ｎが生成した。構造はＮＭＲにより確
認した。

例　　７ ４−［：５−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニルコチオ−１−オキノデロビ
ル３ ＯＨ３ 例４の方法に従い、メタノール（７５ｍ）　中の２、６
ービス（１，１−ジメチルエチル）−４−メルカプトフ
ェノール（　２．５　８　１！，　　０．０　１モル）
および（１−オキソ−２−プロペニル）モルホリン（　
１．４　１　Ｆ，　０．０　１モル）をトリエチルアミ
ン（１．５Ｍ１）と合せ、そして室温で１２時間攪拌し
た。溶媒を窒素気流下に蒸発して橙色油が残留し、それ
をシリカ上りａマドグラフィした。生成物をヘキサノ、
エチルエーテルおよびメタノールの混合物から再結晶し
、そして生成した白色固体を乾燥して、表題化合物が生
成した、融点約１　５　６．５〜１　５　７．５℃。

元素分析１［： 計算値：　Ｃ　６６、４５　　Ｈ　８．７６　　Ｎ　５
．６９　　８　８．４５測定値：　ｃ　６６、８８　　
Ｈ　８．８７　　Ｎ　５．５５　　ｓ　８．５２１−（
１−オギノー２ーデａベニル）−４−（フェニルメチル
）ピペラジン エチルエーテル２５ｄ中のアクＩＪａイルクロライド（
　４．５　２　、９，　０．０　５モル）の溶液を、エ
チルエーテル５００ｄ中の１−ペンゾルピペラジン（　
８．８　、９、０．０５モル）およびトリエチルアミン
（　３　［］　ｄ，　０．２．０モル）の冷溶液に加え
た。白色沈＃が形成した。反応混合物を１夜攪拌し、濾
過し、そして沈澱をエチルエーテルでよく洗滌した。

溶媒およびトリエチルアミンを除去し、そして生成物を
シリカ上りａマドグラフィし、酢酸エチル／ヘキサン（
５０ニア０（Ｖ／Ｖ）］で溶出して、表題化合物１．５
１が生成した。構造はＮＭＲにより確認した。

例　　９ １−［：３−〔〔３，５，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ）−１−オキ
ンｆｏピル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製
造 Ｈ３ 品 例４の方法に従い、２．６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール０．５２．９，０．
００６４モル）、１−（１−オキノー２−プロペニル）
−４−フェニルメチル）ピペラジン（１，４７，＠、０
．００６４モル）およびトリエチルアミン（０，５ｄ）
ｔ−メタノール１５０Ｍに溶かし、そして室温で１２時
間攪拌した。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして反応混
合物をシリカゾル上りａマドグラフィした。生成物を酢
酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。生成した白色
固体を濾過し、そして真空ピストル中、室温で１夜乾燥
した。融点約９２．５〜９５℃（４６８，７０）。

元素分析ｆ［：　Ｃ２８Ｈ４ＯＮ２８０２として計算値
：　Ｃ７１，７５Ｈ８，６０Ｎ　５．９８　８６．８４
測定値：　Ｃ７１，６７Ｈ８，６９Ｎ　６．０４　　Ｓ
　６．８７例１０ ｔ−［３−〔３−〔〔３，６，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ）−１−
オキンデｏピルｍｌ−４−（フェニルメチル）−ピペラ
ジンモノ塩酸基 Ｈ３ Ｈ３ １−Ｃ，５−〔〔３，ｉ５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−とＰ　ｃ１キシフェニル〕チオ〕−１−オ
キンデａピル）−４−（フェニルメチル）ピペラジン（
２，０１）を、エチルエーテル７００ｄに溶かした。イ
ンゾロパノール中の塩化水素の飽和溶液を急速に攪拌し
つつ滴下し、そして反応混合物を１２時間攪拌した。白
色固体として形成した塩酸基をσぽ取し、そして空気乾
燥して、生成物２．０５　ｇが生成し友、融点約２１４
〜２１６．５℃。

元素分析値：Ｃ２８Ｈ４１Ｎ２０２Ｃ２Ｓ（分子量５０
５．１６＞として 計算ｆｌ［：　Ｃ６６，５７Ｈ８，１８ＣＬ　７．０２
　Ｎ　５．５５８６．５５測定ｆ［：　Ｃ６６，５４Ｈ
８，１４ＣＬ　７．５９　Ｎ　５．５０　Ｓ　６．５０
列１１ メチル１−（１−オキソ−２−プロペニル）−２−ビａ
リジンカルボキシレートの製造 Ｌ−デＯＩＪンメチルエステル頃酸ｆｉ　（８，２７ｇ
、０．０５モル）をメチレンクロライド２５０＃ｌフ１
Ｃ溶かし、トリエチルアミン（４０ｍ、０．２８−１＝
ル）をそれに加えた。溶液を濾過して沈＃を除去し、そ
して５℃に冷却した。アクリロイルクロライド（４，５
２、ｆ、　０．０５モル）の溶液を冷却した溶液に６０
分間かかつて加え、そして反応混合物を室温にｒｔａｍ
し、そして１２時間攪拌した。エチルエーテル（１００
ｙ）をついで溶液に加え、そして生成した白色固体を濾
過した。エチルエーテル追加２００ゴを加え、そして少
量の所褐色固体を濾過した。溶媒を蒸発し、そして生成
した油をシリカ上りａマドグラフィして生成物を単離し
た。生成物を真空中、室温で７２時間乾燥した。構造は
ＮＭＲにより確認した。

元素分析１ｉ［：　Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３（分子量１８５．
２１　＞として 計算値：〔３９，０Ｄ　　Ｈ７，１５Ｎ７．６６測定１
０）　：　〔３９，０５Ｈ７，２５Ｎ　７．５５例１２ メチル１−〔３−Ｃ〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−，４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
キンデ口ビル］−２８−ピロリシンカルボキシレートの
ｊＡ造 Ｈ３ 例４の方法に従＾、２，６−ビス−（１，１−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（５，５７ｇ、０
．０１５モル）、メチル１−（１−オキンーデロペニル
）−２−ビロリジンカルカキシレート（２，７ｇ、０．
［］　１５モル）およびトリエチルアミン（１１ＩＬｌ
）を、メタノール（１０［］ｄ）中、室温において攪拌
した。溶媒およびトリエチルアミンを窒−気流下に１２
時時間光し、そして残渣をシリカ上りａマドグラフィし
、ＩＱ’４酢ｅエチル／ヘキサンで溶出した。溶媒を除
去し、そして生成物を真空ぎストル中、エタノール還流
下に１２時間乾燥して、最終生成９１１５．８１が生成
した。

元素分析１ｆ［：　Ｃ２５Ｈ３ｓＮＳＯ４（分子ｔ４２
１．５９）として 計算値：　Ｃ６５，５５Ｈ８，５７Ｎ　５．６２　８７
．６０祁ｊ定１直　：　　Ｃ６５，５４Ｈ８，２４Ｎ　
　５．２９　　８　７．４０例１６ １−（６−［（５，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒｒロキシフェニル〕チオ）−１−オキンデａ
ビル］−２ｓ−ピロリシンカルボン酸の調造 Ｈ３ 例１２の表題化合物（１，９，９）ｔ−メタノール（７
５１ｄ）に溶かし、水をこの溶液にそれが混濁するよう
になるまで加えた。水酸化リチウムモノ水和物（１，５
ｇ）１＆：加え、そして混合物を室温で攪拌した。反応
混合ＷＪ金丸底フラスコに移し、そして水５０１ｄ’ｔ
それに加えた。溶媒を回転蒸発機で除去し、そし残渣を
１０チ塩酸で酸性化した。

生成物をエチルエーテル（２Ｘ７５＃ｌ／）で抽出し、
水（５Ｑａ／）で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして橙色油まで蒸発した。生成物をシリカ上
、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するりａマドグラフィに
よジ単離して生成物が生成し１それを真空中で乾燥した
。

元素分析値’　Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ４Ｂ　（分子量４０７
．５７　＞として 計算値：　Ｃ６４，８５Ｈ８，１６８７，８７Ｎ　５．
４６測定＋１　：　Ｃ６４，６７Ｈ８，１５Ｓ　７．５
０　　Ｎ　５．５５列１４ １−（１−オ牛ノー２−プロペニル）ピロリジンの調造 アクリロイルクロライｌ’（９ｆ１％０．１モル）を注
入器によりエチルエーテル（４０ｍ）に加え、そして溶
液を一５０℃に冷却した。エチルエーテ１’（２Ｑｔｔ
ｔｌ）中のピａｖシフ（７，１１，ＣＪ、１モ→の溶液
を滴下した。トリエチルアミン（１５，３ψの溶ｇを１
０分間かかつてゆっくり加えた。反応混合物を室温まで
ゆっくり加温し、そして１２時間攪拌した。水（５０ｕ
４）を加え、層を分離し、そして水性層をエチルエーテ
ルＣＩＤ０ｆＬｌ）およびメチレンクロライＦ（２ｘ７
５ｍＡりで抽出し、そして上記有機層と合せ、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して油を
得念。

生成物をシリカ上、クロマトグラフィにより精製した。

構造はＮＭＲにより確認した。

例１５ １−〔６−〔〔３，５，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チル］−１−オキン
デロピル〕ピロリジンの 製造３Ｃ ■ ３Ｃ ０，０１６モル）をアセトン（１００ｍ／）に溶かし、
そして水（０゜５ｒｔｌ）をそれに加えた。溶液を水浴
中で冷却し、そして）！Ｊ−ｎ−デチルホスフイン（５
，２５１，０，０１６モル）１＆：注入器で５分間かか
つて加えた。水浴を覗ジ除き、そして反応混合物七室温
にもっていった。トリエチルアミン（０，５ｄ、０．０
０５６モル）を加え、そして反応混合物を５分間攪拌し
た。アセトン（２０ｄ）中の１−（１リオキン−２−プ
ロペニル）ピロ’Ｊジン（２，０，９，０，０１６モル
）の溶液を１０分間かかつて滴下し、そして反応混合物
を１２時間攪拌し、ついで更に５時間還流した。溶媒を
蒸発し、そして水（５［］ＷＬｔ）　ｆ：加えた。溶液
をエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ）で抽出し、抽出液を水
で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した
。溶媒を真空中で除去して、油を得た。生成物を、シリ
カビル上、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグ
ラフィにより単離した。酢酸エチルおよびヘキサンから
再結晶し、濾過し、そして生成物を真空中で１２時間乾
燥して、所望生成物が生成した、融点約１２５．５〜１
２４．５℃。

元素分析値：　Ｃ２ｘＨ３３ＮＯ＋８　（分子量５６．
５．５６　）として 計算値：　Ｃ６９，６８Ｈ９，１５Ｎ　３．８５　８８
．８２測定値：　Ｃ６９，６９Ｈ９，０１Ｎ　５．７８
　８８．６８例１６ ２′−ヒにａキシＣ１、１’：　、５’、　１”−テＡ
／　７　ｘ　二Ａ／］−５′イルチオシアネート ２．６−ジフェニルフェノール（１００，０，Ｆ。

０．４０６モル）およびチオシアン酸アンモニウム（６
７，９９，９，０，８９５モル）ｆ！：、磁気攪拌器、
温度計およびバブラーを付した三頚丸底フラスコ中で、
メタノール（１５０１ｄ）に懸濁した。反応混合物をア
セトン／氷浴中で一５℃に冷却し、そして塩素ガスを溶
液に６時間吹き込んだ。温度を１０℃以下に維持し、ア
ンモニアガスを反応混合物に２時間吹き込んだ。フラス
コの内容をついで水冷した蒸留水（２５０ｄ）に注入し
、そして冷ば庫中に１２時間放置した。濾過の後、固体
を真空中、４５℃で１２時間乾燥した。表題化合物をシ
リカ上のりａマドグラフィにより精製し、そしてヘキサ
ンから再結晶した、融点約１０４〜１０６．５°Ｃ０ 元素分析値：　Ｃ１，Ｈ１３０ＳＮ　（分子量５０５．
３９　＞として 計算ｊｌｉ　：　Ｃ７５，２２Ｈ４゜５２　　Ｎ　４．
６２　８１０．５７測定値：　Ｃ７５，１２Ｈ４，４９
Ｎ　４．６５　８１０．４１例１７ ５′−メルカプトＣ１、１’：　５’、　１″−テルフ
ェニル〕−２−オールの製造 Ｅ３１−［ ２′−ヒドロキシ［：　１　、１’：　５’、　１″−
テルフェニル］−５′−イルチオシアネー）　（６２，
２ｇ、０．１０６モル）ヲアセト”（１５（）ａＡりお
よび水（１，９ｍ）に溶かし、攪拌し、そして−５℃に
冷却した。トリエチルホスフィン（１５，７ａ／、　０
．１０６モル）を４０分間かかつて滴下し念。反応混合
物を０℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。溶媒
を蒸発し、そして生成物をシリカ上のりαマドグラフィ
により単離した。

元素分析値：Ｃ，８Ｈ工４Ｏ８（分子量２７８．５１　
）として 計算値：Ｃ７７，６７Ｈ５，０７Ｓ１１．５２測定イ直
　：Ｃ７７，８０Ｈ５，１９Ｓ１１．６８例１８ １−（５−〔〔３，２’−ヒトミキシ！：　１　、１’
：　５’、　？”−テルフェニル］−５’−イル）チオ
〕−１−オキフ１口ビル）−４−（７二二ルメチル）ピ
ペラジンの製造 例４の方法に従＾、１−（１−オキノー２−プロペニル
−４−フェニルメチル）ビー１？ラジン（例８）＜２．
５０１．０．０１モル）をメタノール（１５０ｍ）に溶
かし、そしてトリエチルアミン（１ｄ）を溶液に加えた
。溶液をアルゴンで数回フラッシュし、５′−メルカプ
ト（１、１’：　、５’、　１″−テルフェニル〕−７
−オール（２，７７、Ｆ、　　（１，０１モル）を加え
、そして反応混合物を１２時間攪拌した。溶媒を除去し
、そして生成物をりαマドグラフィにより単離し、真空
中乾燥の後、生成物１．５　１０）が生成した。

元素分析１直：　Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２０２Ｓ＋０−２５Ｃ
４Ｈ８０２として計算１ｉｉｉ［二Ｃ７４，７０Ｈ６，
４６Ｎ　５．２８　８６．０４測定１直：　Ｃ７４，７
５Ｈ６，２１Ｎ　５．５１　８６．２２例１９ １−（２−メチル−１〜オキンー２−ゾロベニ→−ピロ
リジン ○ アルイン雰囲気下に、ビａリシン（５，５５ｇ、０．０
５モル）ヲエチルエーテル＜５０ｔｔｔｌ）に溶かした
。トリエチルアミン（５，０６，９，０，０５モル）を
加え、そして溶液を０℃に冷却しそして維持した。エチ
ルエーテル（５０ｍｌ　）に溶かした２−メチルアクリ
αイルクロライｐ（５，２２１，０，０５モル）を反応
混合物１７ｃ２ＩＯえ、そして溶液を１夜攪拌した。水
（５０ｍ）を加え、層を分離し、そして水性層をエチル
エーテルで抽出した。抽出液を嬌縮し、そして生成物全
乾燥した（　６．７７　ｙ　）。

構造はＮＭＲにより確認し友。

例２０ １−（３−［、〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒにａキシフェニル〕チオＥ−２−メチル−
１−オキンデロビル〕ピロリジンの製造 ３Ｃ 二３し 列４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカプトフェノール（２，０、ｐ、ｏ、
ｏｏｓモル）および１−（２−メチル−１−オキノー２
−プロペニル）ピロリジン（１，１１、ｐ、ｏ、ｏｏｓ
モル）ヲ、アルイン雰囲気下にトルエン（２０＃ＩＪ）
に溶かし、そして２４時間還流した。溶媒を除去し、そ
して生成物をシリカデル上のりαマドグラフィにより精
製し、モしてヘキサノから再結晶して、生成物が白色固
体（０，６５ｌＩ）として生成した、融点１２５〜１２
６℃。

元素分析値：　Ｃ２５Ｈ３５ＳＮＯ２として計算値：　
Ｃ６９，９８Ｈ９，５４Ｎ　３．７１　８８．４９測定
値：　Ｃ７０，１２Ｈ９，０５Ｎ　５．６９　８８．７
３例２１ ６、５−シクロロー４−ヒ１０キシフェニルチオシアネ
ートの製造 ２、６−ｐりｅＩｃｒ７エ／−ル（１００，Ｓ１％０．
６１．５モル）およびチオシアン酸アンモニウム（１０
２゜７６．９，１．５５０モル）全メタノール中で混合
し、そして溶液を０℃に冷却した。１素がスを反応混合
物に吹き込み一臨度は１０℃以下に維持した。溶液は淡
黄色に変化した。反応混合物を酸性になるまで全部で６
時間攪拌し、その時点でアンモニアガスを吹き込み、そ
して溶液を０から１０℃までの間で更に６時間攪拌した
。反応混合物を氷冷した蒸留水に注入し、そして濾過し
て、約２０．９の鍛色固体が生成し、それを真空中で１
夜乾燥した。

濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して約１ｏｏｆ
Ｉの粗生成物が生成した。シリカビルによる精製に引続
いて、物質をトルエン１ノに取り、活性炭を加え、濾過
し、モしてへ牛サンから再結晶して、生成物５５．０５
１が黄色固体として生成した、融点約９４．５〜９７°
ｃ０構造ｉＮＭＲ１ｃより確認した。

例２２ ２．６−ジクｏｏ−４−メルカプトフェノールの製造 例２の方法に従い、表題化合物を６，５−ジクｏｏ　−
４−ヒドロキシフェニルチオシアネートからａ遺した。

構造はＮＭＲにより確認した。

１−［５−〔〔３，５，５−ジクａａ−４−ヒｒａキシ
フェニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−４−（フェ
ニルメチル）ピペラジンの製造Ｉ″ｌ１ ｌ−（１−オ牛ンー２−プロペニル）−４−（フェニル
メチル）ピペラジン（２，５５Ｎ、０．０１１モル）お
よび２，６−ジクａａ−４−メルカプトフェノール（２
，１５，９，０，０１１モル）を、・メタノール（７５
ｍ）に溶かした。トリエチルアミン（ｌｉｄ）ｔ−加え
、そして反応混合物ｆ：１２時間攪拌した。溶媒を除去
し、そして生成物をシリカデル上、酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するりａマドグラフィによＶ精製した。

元素分析値：Ｃ２ｏＨ２２０２Ｎ２Ｃ２２Ｓとして計算
値：　〔３６，４７Ｈ５，２１Ｎ　６．５９　ＣＬ　１
６．６７８７．５４測定値：　〔３６，５９Ｈ５，３５
Ｎ　６．４６　Ｃ１１６，７１８７，５５例２４〜６２ 列４．５．７．９．１０．１２．１６．１５および２０
の方法において、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフェノールを２，６−ジクロｏ−
４−メルカプトフェノールに置換することにより、以下
°の化合物が得られる二例２４ １−（５−〔〔３，５，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ〕−１−オキノーデａビル〕−４−メチ
ルビペラジン 例２５ １−〔３−Ｃ〔３，５−ジクａロー４−ヒトαキシフェ
ニル）チオ〕−１−オキンーデａビル−４−メチルビペ
ラジンモノ堪酸塩 例２６ ４−（５−［（６，５−ジクａａ−４−ヒトαキシフェ
ニル）チオ］−１−オキンーデａピル〕モルホリン 例２７ １−（５−［：（５，５−ジクａａ−４−ヒトαキシフ
ェニル）チオ〕−１−オキノーデａビル〕−４−（フェ
ニルメチル）ピペラジン 例２８ １−（，５−〔〔３，５，５−ゾクαａ−４−ヒドロキ
シフェニル）チオ〕−１−オキンー２口ビル〕−４−（
フェニルメチル）ピペラジンモノ頃酸塩例２９ メチル１−（５−〔〔３，５，５−ジクａａ−４−ヒド
ロキシフェニル）チオ］−１−オキンデａピル〕−２８
−ピａリジンカルボキシレ ート例６０ １−（，５−〔〔３，，５，５−ジクａｏ−４−ヒＹａ
＊ジフェニル）チオ〕−１−オキノーデαビル〕−２８
−ビａリジンカルボン酸 例６１ １−１ｊ−（１，５−ジクａａ−４−ヒトｏ午ジフェニ
ル）チオ）−１−オキンーｆａピル〕ピａリジン 例３２ １−［：５−〔〔３，５，５−ジクロａ−４−ヒｒロキ
シフエエル）チオ〕−２−メチルー１−オキンデａピル
〕ビａリシン 例３５〜４１ 例４．５．７．９．１０．１２．１６．１５および２０
における２、６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−メルカデトフェノールヲ５′−メルカプト（１、１’
：　６’、　１″−テルフェニル〕−７−オールに置換
することにより、以下の化合物が得られる。

Ｒ６５ １−（５−〔〔３，２’−ヒドロキシ〔１、１’：　５
’、　１”−テルフェニル］−５’ｌル）チオ］　−１
−オキンデａピル〕−４−メチルピペラ ジン例６４ １−（５−〔〔３，２’−ヒドロ、キシ［１、１″：　
５’、　１’−テルフェニル〕−５′−イル）チオ〕−
１−オキンデａピル〕−４−メチルビペラジンモノ塩酸
基？−（５−〔〔３，２’−ヒドロキシＣ１、１’：　
５’、　１＃−テルフエニル）　−５’−イル）チオｍ
１−１−オキンデａビル）−４−（フェニルメチル）ピ
ペラジン ｌｌ６６ １−　（５−［：　（２’−ヒドロキシＣ１、１’：　
５’、　１”−テルフェニル］　−５’−イル）チオ〕
〜１−オキンフェニル］−４−（：ｙエニルメチル）ヒ
ペラジンモノ塩＃Ｒ堪 列６７ １−（５〔〔３，２’−ヒドロキシＣ１、１’：　５’
、　１″−テルフェニル）　−５’−イル）チオ〕−１
−オキンデａビル〕ピａリジン 例３８ １−［５−〔〔３，２’−ヒドロキシ（１，１’：６′
、ｉ″−テルフェニル〕−５′−イル）−チオゴー２−
メチル−１−オキンデａビル〕ピロリジン（ＦＩＪ３９ メチル１−　［：　５−　〔３−〔〔３，２’−ヒドロ
キシ［１，１’：５’、１”−テルフェニル〕−５′−
イル）−チオ〕−１−オキンデａビル）−２８−ピロリ
ジン力ルポヤシンート 例４０ １−（５−〔〔３，２’−ヒドロキシ（１、１’：　、
５’、　１’−テルフェニル〕−５′−イル）−チオ〕
−１−オキンデａビル〕−２８−ピロリゾンカルボン酸
例４１ ４−（５−〔３−〔〔３，２’−ヒドロキシ（１、１’
：　５’、　１”−テルフェニル〕−５′−イル）−チ
オ〕−１−オキンデａビル〕モルホリン 例４２ ４−〔３−〔〔３，５，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロギシフェニル〕チオ〕ブタン酸水酸
化カリウム薄片Ｃ２，５２９，０，０４５モル）を、ア
セトン（１０ｄ）中の２，６−ビス（１゜１−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノール（５，５７，９，
０，０１５モル）およびエチル４−プロモデチレー）（
５，２５，９，０，０１６５モル）の澄明な溶液に加え
た。水（２０＃ｌ／）を加え、そして溶液を１．５時間
攪拌し、溶媒を回転蒸発機で除去し、そして水（５０ｄ
）ｅ加え、そしてエチルエーテル（３ｘ７５ａｕ）で抽
出した。水性層を嬌壇酸で酸性化し、エチルエーテル（
２Ｘ　５０　ｍｌ＞で佃出し、水（５０ａ／）で洗滌し
、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を
除去して油が残留し、それをシリカダル上のクロマトグ
ラフィによｔ）精製し、エチルエーテル／スケリノルデ
Ｂから再結晶し、濾過し、そして生成物を真空中、室温
において１２時間乾燥した、融点約１１２〜１１５．５
°Ｃ０ 元素分析１０）Ｉ　：　ＣｔｓＨｓ＋ａＯ３Ｓ　（分子
量５２４．４８　＞として 計算値：Ｃ６６，６５ａ８．７０　　ｓ９゜８８測定値
：Ｃ６６゜７１　　Ｈ８，７４Ｓ９．５７列４６ １−（４−〔〔３，ｉ、５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニルコチオ）−１−オキン
ブチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 ４−Ｃ〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕チオ〕ブタン酸金ベンゼンに溶
かし、そして溶液を水浴巾約５°Ｃに冷却する。ベンゼ
ン中のオキサリルクロライにの溶液１ｅ５分間かかつて
滴下する。水浴を取り除き、そして溶液七室温に加温し
、そして約５時間攪拌する。ベンゼンを蒸発し、そして
新たなベンゼンを加える。トリエチルアミンおよびＮ−
ベンゾ′ルビペラジンを加え、そして溶液ｆｅ１夜攪拌
する。ベンゼンを回転蒸発機で乾燥し、そして生成物を
シリカデル上のりａマドグラフィによＶ精製する。

２−〔３−〔〔３，３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒＦＯキシフェニル〕チオ〕ペンタン酸表
題化合物は、例４１の方法に従い、アセトン（１００ａ
ｌ）中の水酸化カリウム薄片（５，５６！？。

０．０６モル）、２．６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−メルカプトフェノール（４，７６Ｆ　。

０．０２モル）−Ｍｕ：ヒエチル２−ブロモバレレート
（４，１８，９，０，０２モル）から製造した。構造は
鹿Ｒにより確認した。

例４５ １−（２−（Ｅｌ、５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキンペン
チル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの製造 例４４の表題化合物をその酸クロライドに変換し、そし
て例４２の方法によりＮ−ベンジルピペラジンと反応さ
せて表題化合物を得る。

例４６ ２−クロロ−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピペラジン）アセトア
ミドの製造 メチレンクロライド中のりｏｏアセチルクａライドを、
水浴で０℃に冷却する。メチレンクロライド中のＮ−ベ
ンジルピペラジンおよびトリエチルアミンの溶液を１時
間かかつて滴下し、そして生成した溶液を攪拌し、そし
て２０時間で室温になる。１０％塩酸を加え、そして層
を分離する。

π機層をＩＮ頃醗および水で洗滌し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、表題化合物
を得る。

例４７ １−（２−〔３−〔〔３，５，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ］−１−
オキンエチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンの
製造 ＣＨ。

列４６の生成物および２，６−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−メルカプトフェノールを、アルゴン下に
アセトニトリルに溶かすことにより、表題化合物を＃造
する。トリエチルアミンを、溶液に、アルゴン下、室温
で攪拌しつつ、約１２時間で加える。溶液金、攪拌しつ
つ、１０ｔｓ壇酸で酸性化する。それを酢酸エチルで抽
出し、抽出液を合せ、水で洗滌し、そして硫酸す）　＋
７ウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発機で除去し、そして
生成物をシリカ上のクロマトグラフィにより精製する。

例４８ １−（１−オキソ−２−デテニル）ピロリジンの製造 ５−メチルアクリロイルクロライｐｔ−１９１１４の方
法により６−メチルアクリロイルクロライドと反応させ
て、表題アミドを得た。

例４９ ？−［５−〔〔３，５，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ］−１−オキン
プチル〕ピロリジンの 製造Ｈ３ 占Ｈ３ 例４の方法に従い、２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−メルカテトフェノール（２，０、ｐ、ｏ、
ｏｏｓモル）および１−（１−オキソ−２−デテニル）
ビａリジ：／（１，１１１１，０，００８モル）をアル
イン雰囲気下にメタノール（２０ｍ）に溶かし、そして
２４時間還流した。溶媒を除去し、そして生成物をシリ
カ上のりａマドグラフィにより単離し、モしてヘキサン
から再結晶して、生成物が白色固体として生成した、融
点約９５〜９９°Ｃ０ 元素分析値：Ｃ２５Ｈ３５ＳＮ０２として計算値：　ｃ
　６９．９８　　Ｈ９，５４Ｎ　５．７１　　ｓ　８．
４９測定匝：　Ｃ６９，７５Ｈ９，５５Ｎ　５．７１　
８８．５５本発明の活性薬剤は、人を含む動物に純粋な
化金物として投与できる。しかしながら、１種もしくは
それ以上の活性化合物を先ず１種もしくはそれ以上の適
当な医薬的に受容しうる担体または希釈剤と組合せて用
量関係に満足な大きさに達しさせ、それによって医薬組
成物を得るのが望ましい。

液体または固体の医薬担体が使用できる。固体担体たと
えばデンプン、棚類、タルク等は、直接投与または刀グ
セルへの充填に使用しうる粉末を形成するために使用で
きる。適当な滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、そしてまた結合剤および崩壊剤を包含
させて、錠剤を形成しうる。付加的に、嬌味料および甘
味料を加えつる。

単位投薬形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、任意の
適当な所定の治療的有効量の１種もしくはそれ以上の活
性薬剤、および医薬的に受容しうる担体または希釈剤を
含有しうる。千既していえば、本発明の化合物の固体の
単位投薬形は、１錠当り医薬１．７５から７５０雫まで
を含有しうる。

本発明の化合物は、経口および非経口の両方の活性を発
揮し、従って経口または非経口投与のいずれかのための
投薬形に製剤化できる。

固体の経口投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤
、顆粒剤等を包含する口 経口投与のための液体投薬形は、この技術分野に粘いて
普通に使用される希釈剤たとえば水を含有する乳剤、懸
濁剤、溶液剤、シロップ剤等を包含する。不活性希釈剤
の他に、そのような製剤はまた、補助剤たとえば湿潤剤
、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、嬌味科およ
び香料を包含しうる。

非経口投与の７１’）の製剤は、滅菌した水性または非
水性の溶液を包含する。非水性の溶媒または損性の例は
、デミピレングリコール、ポリエチレングリコール、植
物油たとえばオリーブ油、および注射可能有機エステル
たとえばエチルオレエートである。

本発明の化合物は、局所または経皮適用のために、この
技術分野においてよく知られている担体を使用して、そ
してまた鼻内投与のためにエアロゾルまたはスプレーに
製剤化しうる。

投与される活性成分の量は様々でありえ；しかしながら
、活性物質の量は適当な投薬がなされるようなものであ
ることが必要である。選択される用ｉ−は、所望の治療
効果、投与経路および治療期間に依存する。概していえ
ば、１日０．１から１００ダ／に＆体重まで、好ましく
は０．５から５０ダ／ゆ体重までの経口用ｔが、そのよ
うな治療の必安な患者に対し、好ましくは分割された用
量、たとえば１日６から４回までで投与される。。急性
のアレルギーまたは高感受性反応の場合には、非経口経
路九とえば靜詠内の最初の投薬、そして患者が安定する
までの継続非経口投薬で投与するのが好ましく、そして
もしも必☆ならば経口投薬で維持できるＯ 乾寥および他の皮膚状態の場合には、罹患部位に本発明
の化合物の局所製剤を１８６から４回適用するのが好ま
しいう 本発明の化合物での喘息および関節炎の治療においては
、本化合物は、慢性基準でまたは症状発現としてのいず
れかで投与しうる。しかしながら、関節の悪化および奇
形を導きつる関節炎および他の炎症状態の場合には、本
活性薬剤は慢性基準で投与するのが一般に好ましい。

本発明の化合物を１種もしくはそれ以上のシクａオキシ
Ｃナーゼ阻害剤と共に投与するとき、それらは単位投薬
形にお＾て便宜に投与しえ、あるいは別々に投与しうる
。患者がシクロオキシデナーゼに対しアレルギー性ま次
は高感受性であるときには、シクロオキシｒナーゼ阻害
剤の投与に先立ち、本発明の化合物で治療を開始するの
が好ましい。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、ハロ、フェニル、置換
   フェニルおよび次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑ、ｒおよびｔは、個々に１から８個までの整
   数であり、ただしｑ＋ｒ＋ｔは１０もしくはそれ以下で
   ある）の基からなる詳の等しいかまたは異つたものであ
   り；Ｙは、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり
   ；Ａｌｋは、直鎖または分枝鎖の低級アルキレンであり
   ；そしてＲ＿３は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素、低級アルキル、フェニル、置
   換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、カルボキシルま
   たはカルボキシ低級アルキルからなる群から選択され；
   Ｘは、Ｎ−Ｒ＿４、Ｏおよび−ＣＨ＿２からなる詳から
   選択され；ｍは、２または３であり；ｎは、ＸがＯまた
   はＮ−Ｒ＿４のとき２または３であり、そしてＸがＣＨ
   ＿２のとき１から３までであり；ｐは、０から２までで
   ある）によつて示される複素環アミンである〕の化合物
   、およびそれらの医薬的に受容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々１，１−ジメチルエチ
   ルである、特許請求の範囲第２項の化合物。
4. （４）Ｙがチオである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。
5. （５）Ｙがスルフィニルである、特許請求の範囲第１項
   の化合物。
6. （６）Ｙがチオである、特許請求の範囲第３項の化合物
   。
7. （７）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
   エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
   ソプロピル〕ピロリジンである、特許請求の範囲第６項
   の化合物。
8. （８）メチル１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
   メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１
   −オキソプロピル〕−２ｓ−ピロリジンカルボキシレー
   トである、特許請求の範囲第６項の化合物。
9. （９）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチル
   エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オキ
   ソプロピル〕−２ｓ−ピロリジンカルボン酸またはその
   医薬的に受容しうる塩である、特許請求の範囲第６項の
   化合物。
10. （１０）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソプロピル〕−４−メチルピペラジンまたはその医薬
    的に受容しうる塩である、特許請求の範囲第６項の化合
    物。
11. （１１）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソプロピル〕−４−メチルピペラジンモノ塩酸塩であ
    る、特許請求の範囲第６項の化合物。
12. （１２）４−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソプロピル〕モルホリンである、特許請求の範囲第６
    項の化合物。
13. （１３）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジンま
    たはその医薬的に受容しうる塩である、特許請求の範囲
    第６項の化合物。
14. （１４）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジンモ
    ノ塩酸塩である、特許請求の範囲第６項の化合物。
15. （１５）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−２−メ
    チル−１−オキソプロピル〕ピロリジンである、特許請
    求の範囲第６項の化合物。
16. （１６）１−〔３−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕チオ〕−１−オ
    キソブチル〕ピロリジンである、特許請求の範囲第６項
    の化合物。
17. （１７）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々ハロである、特許請
    求の範囲第１項の化合物。
18. （１８）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々クロロである、特許
    請求の範囲第１７項の化合物。
19. （１９）１−〔３−〔〔３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
    キシフェニル〕チオ〕−１−オキソプロピル〕−４−（
    フェニルメチル）ピペラジンまたはその医薬的に受容し
    うる塩である、特許請求の範囲第１８項の化合物。
20. （２０）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々フェニルまたは置換
    フェニルである、特許請求の範囲第１項の化合物。
21. （２１）１−〔３−（２′−ヒドロキシ〔１，１′：３
    ′，１″−テルフェニル〕−５′−イル）チオ〕−１−
    オキソプロピル〕−４−（フェニルメチル）ピペラジン
    またはその医薬的に受容しうる塩である、特許請求の範
    囲第２０項の化合物。
22. （２２）治療的有効量の特許請求の範囲第１項の化合物
    および医薬的に受容しうる担体または希釈剤からなる、
    炎症およびアレルギー反応の治療のための医薬組成物。