WO2008072655A1 - イミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾチアゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2008072655A1
WO2008072655A1 PCT/JP2007/073930 JP2007073930W WO2008072655A1 WO 2008072655 A1 WO2008072655 A1 WO 2008072655A1 JP 2007073930 W JP2007073930 W JP 2007073930W WO 2008072655 A1 WO2008072655 A1 WO 2008072655A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
membered
alkyl
substituents selected
membered saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/073930
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Haruko Kawato
Masaki Miyazaki
Yuuichi Sugimoto
Hiroyuki Naito
Tooru Okayama
Tsunehiko Soga
Kouichi Uoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority to CA002672565A priority Critical patent/CA2672565A1/en
Priority to MX2009006397A priority patent/MX2009006397A/es
Priority to JP2008549331A priority patent/JPWO2008072655A1/ja
Priority to EP07850481A priority patent/EP2103619A4/en
Priority to AU2007332493A priority patent/AU2007332493A1/en
Priority to BRPI0720546-5A priority patent/BRPI0720546A2/pt
Publication of WO2008072655A1 publication Critical patent/WO2008072655A1/ja
Priority to US12/456,131 priority patent/US20090312310A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to an imidazothiazole derivative having antitumor activity by inhibiting Mdm2 (murine double minute 2).
  • p53 is known as one of the important factors that suppress canceration of cells. p53 is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses. p53 is thought to suppress cell carcinogenesis by this transcriptional regulatory function, and in fact, deletion or mutation of the p53 gene has been observed in about half of human cancers.
  • Mdm2 murine double minute 2
  • E3 ubiquitin ligase a kind of E3 ubiquitin ligase
  • Mdm2 is a protein whose expression is induced by p53.
  • M dm2 binds to the transcriptional activation domain of p53, decreases the transcriptional activity of p53, expels p53, and acts as a ubiquitination ligase for p53 to mediate the degradation of p53 Therefore, p53 is controlled negatively. For this reason, in cells overexpressing Mdm2, inactivation and degradation of p53 function are promoted, and it is considered that canceration is caused (Non-patent Document 1).
  • Mdm2 inhibitors that target the binding site of M dm2 and p53 include, for example, halogenoben Zen-substituted imidazoline derivatives (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2 and Patent Documents 5 to 11), and benzodiazepine derivatives containing two halogenobenzenes in their structure (for example, non- Patent Documents 4 to 11; and Patent Documents 12 to 16; and spiroxindole derivatives containing two halogenobenzenes in their structure (eg, Non-Patent Documents 12 to 14; 14 and Patent Document 17). For example).
  • halogenoben Zen-substituted imidazoline derivatives see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2 and Patent Documents 5 to 11
  • benzodiazepine derivatives containing two halogenobenzenes in their structure for example, non- Patent Documents 4 to 11; and Patent Documents 12 to 16; and spiroxind
  • Non-Patent Document 2 Proceedings oi the National Academy of Sciences oi t he United States of America, 2006, 103, 1888— 1893
  • Non-Patent Document 3 Analytical Biochemistry, 2004, 331, 138-146
  • Non-Patent Document 4 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 76
  • Non-Patent Document 5 Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 909- 912
  • Non-Patent Document 6 Chemical Biology & Drug Design, 2006, 67, 201- 205
  • Non-Patent Document 7 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 18 57-1861
  • Non-patent document 8 Molecular Cancer Therapeutics, 2006, 5 (1), 160-169
  • Non-patent document 9 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 31 15-3120
  • Non-Patent Document 10 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3 310-3314
  • Non-patent literature ll Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3 463-3468
  • Non-Patent Document 12 Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 10130-10131
  • Non-Patent Document 13 Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5949-5951
  • Patent Literature 14 Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 3432-3435
  • Patent Literature 1 International Publication No. 1999/49065
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2000/15657
  • Patent Document 3 International Publication No. 2006/24837 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004/80460 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2003/51359 Pamphlet
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 2003/51360
  • Patent Document 7 International Publication No. 2005/3097 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2005/2575 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2005/110996 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005/123691 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2006/97261
  • Patent Document 12 International Publication No. 2003/41715 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 2003/95625 Pamphlet
  • Patent Document 14 US Patent Application Publication No. 2004/197893
  • Patent Document 15 US Patent Application Publication No. 2004/220179
  • Patent Document 16 International Publication No. 2004/96134 Pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No. 2006/91646 Pamphlet
  • the present invention provides an Mdm2 inhibitor compound having a novel skeleton.
  • the present invention also provides an antitumor agent containing the Mdm2 inhibitor compound.
  • the present invention relates to the following [1] to [47].
  • R 1 represents a hydrogen atom, -V -V CO— W or CO— X -co-x,
  • V represents a cc alkylene group
  • V W and X are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, c c alcohol
  • 2 2 1 6 xy group 1 or 2 4 to 7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group (4 to 7 membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a CC alkyl group and / or 1 oxo group
  • amino-c-c alkylamino optionally having one or more substituents selected from
  • X represents an NH-C C anoalkylene group (NH—C C
  • C C alkyl group may be substituted), and 1 substituent selected from E group below
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a phenyl group, and a CC alkyl group which may have one or more substituents selected from the following group G;
  • R 3 and R 4 are each independently one or more CC alkyl groups optionally having one or more substituents selected from the following group H, and one substituent selected from the following group I:
  • a phenyl group which may have a plurality and a substituent selected from the following group I: Or a group selected from the group consisting of a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a plurality of groups (provided that R 3 and R 4 forces may be substituted at the same time) Good ⁇ ⁇ ji never become an alkyl group.),
  • R 5 is a hydrogen atom or C
  • R 4 and R 5 together may form a 3- to 7-membered spiro ring together with the carbon atom on the ring to which R 4 and R 5 are bonded.
  • Group A C to C alkylamino C to C alkoxy group, hydroxy C to C alkoxy group ⁇ 1 1 6
  • a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a hydroxy group or a C-C alkyl group which may be substituted plurally) , C
  • Group B C to C alkyl group (C to C alkyl group is an amino C to C alkylamino group)
  • c group a neurogen atom, a hydroxy group, a hydroxy group, or a plurality of optionally substituted c to canoloxy quinole groups, c to c alkoxy groups, c to c alkoxy c to canololeyl
  • a phenyl group, a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes a c-c alkyl group, a c-c alkanoyl group, and an oxo group; It may have one or more substituents selected from )
  • Group D C to C alkyl group and oxo group
  • Group E a neurogen atom, a hydroxy group, a C-C canolequinole group, a C-C alkoxy group, an amino group
  • Group F C to C alkyl group and oxo group
  • Group G C-C alkoxy group, oxo group, 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle
  • a group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C alkyl group and / or
  • it may have one or more oxo groups. ), Hydroxy group and c ⁇
  • Group H phenyl group and C 1 -C cycloalkyl group
  • Group I Norogen atom, amino group, c to canololequinole group, c to c alkoxy group, c to c
  • R 1 is ⁇ V ⁇ V
  • V is c ⁇ alk
  • 1 c represents a len group
  • V is a hydrogen atom, a hydroxy group, and a group C (here, group C has the same meaning as above).
  • V force S methylene group or ethylidene group (one CH (CH) —),
  • V represents one or more substituents selected from group C (wherein group C has the same meaning as above).
  • a 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have several,
  • V force S methylene group or ethylidene group (one CH (CH) —),
  • V is a piperazinyl group or pyrrolidinyl group (the piperazinyl group or pyrrolidinyl group)
  • R 1 is CO—W, where
  • W is a hydroxy group, a C to C alkoxy group, 1 or 2 4 to 7 membered saturated or
  • Is an unsaturated heterocyclic group (a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C alkyl group).
  • W force A group (where A group is as defined above) is a C to C alkylamino group which may have one or more substituents selected from the above, [5] Compound of the
  • W force group B (wherein group B has the same meaning as above), which is an amino C to C alkylamino group optionally having one or more substituents selected from [5] The described compounds,
  • W force (2-aminoethyl) amino group, (1-aminopropyl-2-yl) amino group or (2-aminopropyl) amino group ((2-aminoethyl) amino group, (1-aminopropyl-2-amino) A) amino group or (2-aminopropyl) amino group may be substituted with one or more methyl groups (wherein the methyl group is substituted on the amino group of each group) or an acetyl group.
  • W force C group (where C group has the same meaning as above) may have one or more substituents selected from 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing complex
  • W force Piperazinyl group or pyrrolidinyl group (the piperazinyl group or pyrrolidinyl group is an oxo group, a methyl group, an ethyl group, a acetyl group, a dimethylaminomethyl group, a (morpholine-1-yl) methyl group or a canolevamoylmethyl group). 1 or a plurality of substituents selected from the group consisting of groups may be present.), A salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is CO—X—CO—X
  • X is an NH-C to C aroleylene group (NH—C to C
  • a C to C alkyl group may be substituted), one or more substituents selected from Group E
  • X is a hydroxy group, a C to C alkoxy group, 1 or 2 4 to 7 membered saturated or
  • Is an unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C
  • 1 6 It may have one or more alkyl groups and / or oxo groups.
  • Substituted with V may! /, Amino group, one or more substituents selected from group A! /, Maye, C to C alkylamino group, from group B May have one or more selected substituents
  • X represents NH—C—C anoalkylene group (NH—C—C
  • C alkyl group may be substituted), the compound according to [12], a salt thereof or a salt thereof
  • X is NH methylene group (on NH of NH methylene group, a substituent selected from the group consisting of ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group and sec butyl group may be substituted)
  • X force 3 ⁇ 4 group may have one or more substituents selected from divalent 4- to 7-membered saturated or unsaturated The compound according to [12], a salt thereof or a solvate thereof.
  • X is a group selected from the group consisting of a c-c alkyl group, a hydroxy group and a methoxy group
  • [15] is a pyrrolidine 1,2 diyl group which may have one or more substituents, The described compounds, salts thereof or solvates thereof.
  • X represents one or more substituents selected from group A (wherein group A has the same meaning as above).
  • the group, ethylmethylamino group or jetylamino group may have one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a methoxy group and a carboxy group.
  • the compound according to [12] which is an amino C to C alkylamino group which may have several
  • X is a (2-aminoethyl) amino group, a (1-aminopropyl-2-yl) amino group or (2
  • -Aminopropyl) amino group ((2-aminoethyl) amino group, (1-aminopropyl-1-2-yl) amino group or (2-aminopropyl) amino group is one or more methyl groups (however, the methyl group is Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • X represents one or more substituents selected from Group C (wherein Group C has the same meaning as above).
  • X is piperazinyl, pyrrolidinyl or morpholino (piperazinyl, pyrrolidin
  • Nyl group or morpholino group is an oxo group, methyl group, ethyl group, cyclopropyl group, acetyleno group, hydroxy group, carboxy group, rubamoyl group and dimethylamino group, hydro It may have one or more substituents selected from the group consisting of a xymethyl group, a hydroxyethyl group, an amino group, a fluoro group, and a fluoromethyl group.
  • 2,-It may have one or more oxo groups.
  • X represents NH—C—C anoalkylene group (NH—C—C
  • C alkyl group may be substituted) or one or more substituents selected from group E
  • a divalent 4- to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group which may have several groups (here, group E has the same meaning as above),
  • X may have one or more substituents selected from Group A C to C alkyl
  • R 2 has one or more substituents selected from the G group (where the G group has the same meaning as described above)! /, May be! /, An alkyl group, [;! ] To [25] !, or any one of the compounds, salts or solvates thereof according to 1.
  • R 2 is a C to C alkyl group
  • R 3 has one or more phenyl groups which may have one or more substituents selected from Group I, or one or more substituents selected from Group I.
  • a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group here, group I has the same meaning as above, [1] to [27]
  • V shear force, compound according to 1, salt or solvate thereof.
  • R 3 represents 4-chlorophenyl, 6-chloropyridine, 3-yl, 3-fluoro, 4-chloro, 2 fluoro, 4-chloro.
  • R 4 has one or more phenyl groups which may have one or more substituents selected from group I, or one or more substituents selected from group I.
  • a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group here, group I has the same meaning as above, [1] to [29]
  • V shear force, compound according to 1, salt or solvate thereof.
  • R 4 is 4-chloro-phenyl group, 6-chloro-pyridine pyridine 3-yl group, 4-chloro chloro 3-methinoreaminophenol 2-nor group, 3
  • the combined force of R 4 and R 4 is a force in which both R 3 and R 4 are a 4-chlorophenyl group, R 3 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group, and R 4 is 4 Oral phenyl group R 3 is 3-fluoro-4-chloro-phenyl group and R 4 is 6-chloro-pyridine 3-yl group [1] to [31]! /, Or 1 Or a salt or solvate thereof
  • R 5 is a C to C alkyl group
  • R 1A indicates -V -V
  • V represents a c to c alkylene group
  • V is a hydrogen atom, a hydroxy group, or a substituent selected from the following group C:
  • R 2 represents a C to C alkyl group which may have one or more substituents selected from the following group G,
  • R 3 and R 4 each independently represents one or more substituents selected from the following group I, and represents a phenyl group or a phenyl group,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C to C alkyl group.
  • Group C a norogen atom, a hydroxy group, a hydroxy group, or a plurality of optionally substituted C to C alkenoquinole groups, C to C alkoxy groups, C to C alkoxy C to C anololeyls
  • the c-c alkoxy c-c alkyl group is a hydroxyphenyl group, a carboxy group
  • a phenyl group, a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes a C-C alkyl group, a C-C alkanol group, and an oxo group;
  • Cylene 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes C-C alkyl group, C-C alkanol group and oxo group) Selected from
  • Group G C-C alkoxy group, oxo group, 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle
  • a group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group and / or
  • it may have one or more oxo groups. ), Hydroxy group and c-c
  • Group I Norogen atom, amino group, c-canolenoquinol group, c-c alkoxy group,
  • R 1B represents CO—W, where
  • W is a hydroxy group, a C to C alkoxy group, 1 or 2 4 to 7 membered saturated or
  • Is an unsaturated heterocyclic group (a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C alkyl group).
  • An optionally substituted amino C to C alkylamino group a substituent selected from the following group C: Alternatively, it may have a 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group and may have one or more substituents selected from the following group D: 8-membered to 1 represents a group selected from the group consisting of 1-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic groups,
  • R 2 represents an alkyl group that may have one or more substituents selected from Group G below:
  • R 3 and R 4 are each independently a phenyl group which may have one or more substituents selected from the following group I or a substituent selected from the following group I: A 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a CC alkyl group.
  • Group A C C alkylamino C C alkoxy group, hydroxy C C alkoxy group
  • a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a hydroxy group or a CC alkyl group that may be substituted plurally, C
  • Group B C C alkyl group (C C alkyl group is an amino C C alkylamino group
  • c group a neurogen atom, a hydroxy group, a hydroxy group force, or a plurality of optionally substituted c canolenoquinole groups, c c alkoxy groups, c c alkoxy c canololyls
  • the c c alkoxy c c alkyl group is a hydroxyphenyl group, a carboxy group
  • a phenyl group, a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes a C-C alkyl group, a C-C alkanol group, and an oxo group;
  • the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is selected from C to C alkyl group, C to C alkanol group and oxo group
  • Group D C to C alkyl group and oxo group
  • Group G C-C alkoxy group, oxo group, 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle
  • a group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group and / or
  • it may have one or more oxo groups. ), A hydroxy group and c ⁇
  • Group I neurogen atom, amino group, c
  • X represents an NH—C to C aroleylene group (NH—C to C
  • a C to C alkyl group may be substituted), and one substituent selected from the following group E:
  • Good represents a group selected from the group consisting of a divalent 8-membered and 11-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group, and X is a hydroxy group, a C-C alkoxy group, 1 or 2 4 members ⁇ 7 member saturation Is an unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C
  • 1 6 It may have one or more alkyl groups and / or oxo groups. ) May be substituted with V, may! /, An amino group, or one or more substituents selected from the following group A! /, May be a C to C alkylamino group, One or more substituents selected from the group
  • ⁇ 1 1 may have 4 to 7 membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group and may have 1 or more substituents selected from the following group D 8 member ⁇ 1 1 represents a group selected from the group consisting of a 1-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group,
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of C to C alkyl groups which may have one or more substituents selected from the following G group;
  • R 3 may have one or more phenyl groups optionally having one or more substituents selected from the following group I and one or more substituents selected from the following group I: A group selected from the group consisting of a good 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group,
  • R 4 has one or more substituents selected from the following group H and may have one or more C to C alkyl groups, and one or more substituents selected from group I below. Good
  • R 5 is a hydrogen atom or C
  • R 4 and R 5 together may form a 3- to 7-membered spiro ring together with the carbon atom on the ring to which R 4 and R 5 are bonded.
  • Group A C to C alkylamino C to C alkoxy group, hydroxy C to C alkoxy group ⁇ 1 1 6
  • a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a hydroxy group or a C-C alkyl group which may be substituted plurally) , C
  • Group B C to C alkyl group (C to C alkyl group is an amino C to C alkylamino group)
  • Group c a neurogen atom, a hydroxy group, a hydroxy group force, or a plurality of optionally substituted c to canolenoquinole groups, c to c alkoxy groups, c to c alkoxy c to canololyl
  • a phenyl group, a 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes a C-C alkyl group, a C-C alkanol group, and an oxo group;
  • Group D C to C alkyl group and oxo group
  • Group E a neurogen atom, a hydroxy group, a C-C canolequinole group, a C-C alkoxy group, an amino group
  • Group F C to C alkyl group and oxo group
  • Group G C-C alkoxy group, oxo group, 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle
  • a group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C alkyl group and / or
  • it may have one or more oxo groups. ), Hydroxy group and c ⁇
  • Group H phenyl group and C 1 -C cycloalkyl group
  • Group I Norogen atom, amino group, c-anolequinol group, alkoxy group
  • a Mdm2 inhibitor comprising the compound according to [1] to [36], or any one thereof, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a Mdm2 ubiquitin ligase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [36], or any one thereof, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • An inhibitor of p53 transcriptional activity suppression comprising the compound according to any one of [1] to [36], or any one thereof, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • An antitumor agent comprising the compound, salt thereof or solvate thereof according to [1] to [36] of [1] to [36] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the power of any one of [1] to [36], the compound according to 1, a salt thereof or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating cancer comprising:
  • Mdm2 refers to a protein encoded by the murine double minute 2 gene.
  • Mdm2 includes Mdm2 protein encoded by the full-length Mdm2 gene or Mdm2 protein encoded by Mdm2 gene mutants (including deletion mutants, substitution mutants, and addition mutants).
  • Mdm2 includes homologues derived from various animal species, for example, human Mdm2 homologue (HDM2).
  • p53 refers to a protein encoded by the p53 gene.
  • P53 means a p53 protein encoded by the full-length p53 gene or a p53 protein having a mutation (including mutation due to deletion, substitution, or addition) but functioning normally.
  • the "Mdm2 inhibitor” means acting on Mdm2, acting on p53, or acting on both p53 and Mdm2 to restore the function of p53 suppressed by Mdm2.
  • Mdm2 inhibitor means acting on Mdm2, acting on p53, or acting on both p53 and Mdm2 to restore the function of p53 suppressed by Mdm2.
  • the function of p53 is not particularly limited as long as it is a normal function of normal p53. For example, it induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis and suppresses canceration of cells. It is done.
  • Mdm2 inhibitors include factors that inhibit Mdm2 binding to p53 (hereinafter referred to as p53-Mdm2 binding inhibitors) or factors that inhibit p53 ubiquitination by Mdm2 (hereinafter referred to as Mdm2 It is called a biquitin ligase inhibitor. ).
  • the “inhibitor of p53 transcriptional activity suppression” is suppressed by Mdm2.
  • inhibitor of p53 degradation refers to a factor that inhibits degradation of p53 in the proteasome by inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2.
  • tumors In the present invention, the terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably.
  • tumors In the present invention, tumors, malignant tumors, cancers, malignant neoplasms, carcinomas, sarcomas, etc. may be collectively referred to as “tumors” or “cancers”.
  • C to C alkyl group is a straight chain or branched chain unless otherwise specified.
  • C to C alkyl groups refers to a cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of C to C alkyl groups include
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the “C to C alkoxy group” is linear or branched unless otherwise specified.
  • Examples of the C to C alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an iso group.
  • a propoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group or a pentoxy group may be mentioned.
  • halogen atom refers to a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or an iodine atom unless otherwise specified.
  • oxo group refers to a group represented by “ ⁇ O” unless otherwise specified.
  • IjR 1 R 1 represents a hydrogen atom, -v -V, —CO—W or —CO—X—CO—X.
  • V represents a C to C anoalkylene group.
  • a -c alkylene group is an unsubstituted linear, branched or cyclic carbon.
  • An alkylene group having a number of 1-6 examples include, for example, a methylene group, an ethylene group, or an ethylidene group (one CH (CH) —).
  • V, W and X are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a c to c alkoxy
  • a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is substituted with one or more hydroxy groups) C to C alkyl group,
  • Group B C-C alkyl group (C-C alkyl group is amino C-C alkylamino)
  • Group c a chloroalkyl atom, a cc alkoxy group, a cc alkoxy group, a cc alkyl group, which may be substituted with one or more of a hydrogen atom, a hydroxy group, or a hydroxy group
  • the c c alkoxy c c alkyl group is a hydroxyphenyl group, carboxy
  • Nyl group amino group, c canolenoquinolamino group, c c alkylsulfonyl group, oxo
  • the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group includes cc alkyl group, cc alkanol group,
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a substituent selected from a cc alkyl group, a cc alkanol group and an oxo group).
  • Group D C alkyl group and oxo group.
  • a group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C C alkyl group and / or
  • An amino group is a non-substituted amino group, a 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group at one or two positions.
  • the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated bicyclic group is a 4-membered to 7-membered member containing one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms as constituent atoms of the ring structure Means a group derived from a saturated or unsaturated heterocyclic compound.
  • the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group may be bonded at any position.
  • Examples of the 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group include azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrahydrofuran, oxazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, dixanthone, morpholine, and zygoline morpholine. And groups derived from homomorpholine or homopiperazine.
  • 4- to 7-membered unsaturated heterocyclic group For example, a group derived from pyrrole, dihydropyrrole, pyrazole, imidazole, thiophene, furan, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazonole, oxadiazole or tetrazonole, dihydrooxadiazole, etc.
  • These 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic groups may have one or more C 1 -C alkyl groups and / or oxo groups. Where C
  • ⁇ C alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a propyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • C to C alkylamino group '' means a mono C to C ⁇ 11 alkylamino group substituted with one C to C alkyl group or a di C to C alkylamino group substituted with two C to C alkyl groups
  • the C to C alkyl group moiety or amino group moiety is a group selected from the above group A.
  • the substituent a or a plurality of substituents may be substituted.
  • c to c alkyl group moiety is linear,
  • c to c alkylamino group is di c to c alkyl
  • the two C 1 -C alkyl groups may be the same or different.
  • examples of the c to c alkylamino group include a methylamino group and dimethyl group.
  • Examples thereof include an amino group, an ethylamino group, a methyl (ethyl) amino group, and an isopropyl (methyl) amino group.
  • the c 6 -c alkylamino c -c alkoxy group which can be substituted with ⁇ 1 6 mino group '' means the above c-c
  • c to c alkylamino c to c alkoxy group examples include dimethyl group.
  • a tyraminomethyloxy group may be mentioned.
  • C 1 -C alkyl group optionally having one or more substituents selected from group A
  • hydroxy C 1 -C alkoxy group that can be substituted with “1 6 mino group” means one or two hydroxy groups
  • C-C alkyla optionally having one or more substituents selected from Group A”
  • Examples of the C to C alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group,
  • It may have one or more substituents selected from 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group as a substituent on the amino group in V, W and X
  • the above-described 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C to C alkyl group and / or an oxo group)
  • Cis group c-c alkoxycarbonyl group, c-c alkylamino c-c alkyl group,
  • One or more substituents selected from the group consisting of ruponyl groups may be present.
  • 1 c alkyl 6 group means the same as c to c alkyl group above.
  • Examples of the 1 c alkyl group include
  • C to C alkanoyl group means straight or branched carbon number;!
  • An alkanol group having 2 to 6 carbon atoms containing an alkyl group as a constituent component for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group or a hexanol group.
  • C to C alkoxycarbonyl group refers to the above C to C alkoxy group as a constituent component.
  • Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tertiary butoxycarbonyl group.
  • Alkyl is a c-c alkyl substituted with a c-c alkylamino group as defined above.
  • 1 6 1 6 refers to an alkyl group, such as a dimethylaminomethyl group.
  • the nocarbonyl group is a carbocyclic group substituted with a c to c alkylamino group as defined above.
  • Nyl group is mentioned, for example, a dimethylamino carbonyl group is mentioned.
  • 1 6 amino c-c alkylcarbonyl group is a c-c alkylamino group as defined above
  • “Moyamino c to c alkylamino group” means an unsubstituted amino c to c alkylamino group
  • amino c to c alkylamino groups include aminoethyl.
  • amino group optionally having one or more substituents selected from group B ⁇
  • a C-c alkyl group (c-c alkyl group is an amino group)
  • a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, or the like) substituted on any amino group of the group. Pentyl group or hexyl group).
  • the c to c alkanoyl group that can be substituted with ⁇ 1 6 kylamino group '' is a straight or branched carbon.
  • alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms containing an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms as a constituent component For example, a acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group or hexanol group can be mentioned.
  • the ⁇ 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group '' may be an unsubstituted saturated or unsaturated 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group, or selected from the above group C.
  • a saturated or unsaturated 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group is a saturated or unsaturated 4- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom as a constituent atom of the ring structure.
  • the 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group may be bonded at any position.
  • Examples of the 4-membered to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group include, for example, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, dioxazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomorpholine, homomorpholine or homopiperazine.
  • the group to be led is mentioned.
  • Examples of the 4- to 7-membered nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group include groups derived from pyrrole, pyrazomonore, imidazolene, triazonole, thiazonole, isothiazonole, oxazonole, isoxazole, pyridine, pyridazine or pyrimidine.
  • the c to c alkyl group which may be substituted is an unsubstituted c to c alkyl group having the same meaning as the above c to c alkyl group.
  • a hydroxymethyl group for example, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group or a hydroxyhexyl group can be mentioned.
  • Hydroxy group is
  • c to c alkoxy examples of the c to c alkyl group include a methoxymethyl group, eth Examples thereof include a xymethyl group, a methoxyethyl group, and an isopropoxymethyl group.
  • the c-c alkoxy c-c alkyl group includes a hydroxyphenyl group, a carboxy group, and
  • substituents selected from the group consisting of a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • substituents selected from the group consisting of a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent.
  • substituents which may be substituted with a 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent include a C-C alkyl group or a hydroxy group, 7-membered saturated or unsaturated
  • heterocyclic group examples include a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a pyridyl group.
  • a halogeno C to C alkyl group that can be substituted with "a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from Group C" is chlorine Atoms, fluorine atoms,
  • halogeno c to c alkyl groups include:
  • 1 6 1 6 refers to the group.
  • Examples of the carboxy C to C alkyl group include a carboxymethyl group and a carboxy group.
  • Examples thereof include a boxechinole group, a force noreoxypropinole group, a canoleboxibutinole group, a force noreoxypentinolele group, and a carboxyhexyl group.
  • C refers to a c to c alkyl group. c to c alkoxycarbonyl as c to c alkyl group
  • Examples include methoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycananolmethyl group, and isopropoxycarbonylmethyl group.
  • the c C alkylamino CC alkyl group that can be substituted with the “4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more substituents selected from group C” Mono C
  • Group is a straight, branched or cyclic carbon number as in the above-mentioned C C alkyl group;
  • Each CC alkyl group may be the same or different.
  • methylaminomethyl group dimethylaminomethyl group, methylaminoethyl group, ethyl (methyl) aminomethyl group, ethyl (methyl) aminopropyl group, isopropylaminomethyl group, isopropyl (methyl) aminomethyl group or dimethylamino
  • ethyl group is mentioned.
  • Examples of the force ruberamoyl c c alkyl group include force rurubamoylmethyl group, force
  • Examples thereof include norberamoylethyl group, rubamoylpropyl group, rubamoylbutyl group, rubamoylpentyl group and rubamoylhexyl group.
  • the cc alkanoyl group which can be substituted with "a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from group C" is linear or branched Chain carbon number
  • An alkanol group having 26 carbon atoms containing an alkyl group of 5 as a constituent component for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group or hexanol group.
  • CC alkoxycarbonyl group that can be substituted with "a 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from Group C" is the above-mentioned CC Al
  • CC alkylamino group that can be substituted with "a 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from Group C" is mono CC alkyl Amino
  • c-c alkylamino group is di-c-c
  • the two C to C alkyl groups may be the same or different.
  • examples of the c to c alkylamino group include a methylamino group,
  • Examples thereof include a tyramino group, an isopropylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, an ethyl (methylol) amino group, and an isopropyl (methyl) amino group.
  • Examples of the C-C alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group and an ethylsulfur group.
  • Examples thereof include a phonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated group that may be substituted with "a 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more substituents selected from group C"
  • the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group, a C-C alkanol group,
  • a cyclic group (the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group, C-
  • substituent that can be substituted on the heterocyclic ring include a C to C alkyl group and a acetyl group.
  • a cyclic group (the 4-membered to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group, C-
  • substituents selected from C alkanoyl and oxo groups May be.
  • substituents selected from C alkanoyl and oxo groups include, for example, methylene morpholine, ethylene morpholine, methylene pyrrolidine, methylene-piperazine, methylene methylacetyl biperazine, and the like.
  • the ⁇ 8-membered to 1-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group '' may be an unsubstituted 8-membered to 11-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group, or the above-mentioned group D
  • Examples of the 8-membered to 1-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group include furopyrazine (for example, hexahydrofuro [3,4-b] pyrazine) or pyrrolobirazine (for example, octahydropyrrolo [3,4-b] ] Pyrazine).
  • X represents an NH-C to C aroleylene group (NH—C to C
  • ⁇ C alkyl group may be substituted), 1 or less substituents selected from group E below
  • Group E a norogen atom, a hydroxy group, a C to C canolequinole group, a C to C alkoxy group,
  • Group F C to C alkyl group and oxo group.
  • C-C alkyl group may be substituted) "is an unsubstituted NH—C-C alkyle
  • a C to C alkylene group is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a divalent 4- to 7-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more substituents selected from Group E is unsubstituted.
  • the divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group is a divalent group derived from a saturated or unsaturated heterocyclic compound containing at least one nitrogen atom as a constituent atom of the ring structure.
  • This divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group may be bonded at any position.
  • divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group examples include, for example, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, dioxazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomorpholine, homomorpholine or homopirine.
  • Examples of the divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group are derived from, for example, pyromonore, pyrazonole, imidazonole, triazonole, thiazonole, isothiazonole, dioxazole, isoxazole, pyridine, pyridazine or pyrimidine. Valent group.
  • a divalent 8-membered to 11-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more substituents selected from Group F is unsubstituted.
  • examples of the bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group include groups derived from fluropyrrole, pyrrolopyrrole or cyclopentapyrrole.
  • R 2 is a hydrogen atom, a phenyl group, or a substituent selected from the following group G: A substituent selected from the group consisting of c to c alkyl groups which may be present in plural
  • Group G C to C alkoxy group, oxo group, 4 to 7 membered saturated or unsaturated complex
  • a cyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group is a C-C alkyl group and / or
  • it may have one or more oxo groups. ), Hydroxy group, c-c cycloa
  • Alkyl group '' means an unsubstituted C to C alkyl group or a group selected from Group G above.
  • a c to c alkyl group which may have one or more substituents.
  • a C 3 -C cycloalkyl group which can be substituted with a C 3 -C 8 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cycloptynole group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • R 3 and R 4 are each independently a C-C alkyl group optionally having one or more substituents selected from the following group H, and a substituent selected from the following group I: 1 too
  • R 5 is a hydrogen atom or a C to C alkyl group
  • R 4 and R 5 together form a 3- to 7-membered spiro ring with the carbon atom on the ring to which R 4 and R 5 are attached!
  • Group H C to C cycloalkyl group and phenyl group
  • Group I Norogen atom, amino group, c-C canolequinole group, C-C alkoxy group, C-
  • C canolequinolamino group, halogeno c to c alkyl group and cyano group.
  • R 3 and R 4 as "1 or several have even though good C ⁇ C alkyl group a substituent selected from the group H" is unsubstituted C ⁇ C alkyl group or, Selected from group H above
  • a c to c alkyl group which may have one or more selected substituents.
  • the C 6 -C cycloalkyl group that can be substituted with ⁇ 1 6 alkyl group '' is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms examples include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • R 3 and R 4 as "phenyl group but it may also have one or a plurality of substituents selected from Group I" means an unsubstituted phenyl group, or is selected from the group I It may have one or more substituents which may be! Or may have a phenyl group! /.
  • the C to C alkylamino group which can be substituted with "a phenyl group optionally having one or more substituents selected from Group I" is a 4-membered group in V, W and X; Nitrogen containing 7 members
  • a halogeno C to C alkyl group which can be substituted with "a phenyl group optionally having one or more substituents selected from group I" refers to a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine group.
  • C to C alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having one or more halogen atoms selected from the group consisting of elementary atoms.
  • these halogen atoms may be the same or different.
  • the halogeno c to c alkyl group include, for example, a fluoromethyl group and a dialkyl group.
  • Examples thereof include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a chloroethyl group, and a chlorobutyl group.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally having one or more substituents selected from Group I means an unsubstituted 5-membered or 6-membered A 5-membered aromatic heterocyclic group, or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents selected from the above group I.
  • the 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group means one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms as constituent atoms of the ring structure.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group can be bonded at a misaligned position! /, Or even!
  • Examples of the 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group include groups derived from pyridine, pyrimidine, pyrrole, furan, thiophene, imidazonole, pyrazonole, juvenile zonazore, thiazonole, isothiazonole, juvenile oxadiazol or triazole. It is done.
  • the 1 6 1 6 alkyl group has the same meaning as described for the substituent on the phenyl group in R 3 and R 4 , respectively.
  • "3- to 7-membered spiro ring" formed by R 4 , R 5 , and the carbon atom on the ring to which R 4 and R 5 are bonded is an imidazo in formula (1)
  • R 1 is, -V -V, -CO- W or CO- X
  • -co-x is preferable, and co-x-co-x is more preferable.
  • V is a methylene group, preferably a methylene group or an ethylidene group (one CH (CH) —).
  • V represents one or more substituents selected from a hydrogen atom, a hydroxy group, or a group C
  • the 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group is preferably a piperazinyl group or a pyrrolidinyl group.
  • the substituent selected from group C is preferably an oxo group, a methyl group or an ethyl group.
  • W is preferably a hydroxy group, a C-C alkoxy group, 1 or 2 4-membered to 7-membered
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group may have one or more C to C alkyl groups and / or oxo groups); Place
  • Optionally amino C to C alkylamino group, one or more substituents selected from group C It is possible to have one or more 4- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic groups or one or more substituents selected from the group D.
  • W is more preferably a C to C alkylamino group that may have one or more substituents selected from Group A, and one or more substituents selected from Group B.
  • W is even more preferably a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from Group C.
  • c-c alkyl part of the group is c-c alkyl.
  • Substituents selected from group A include C to C
  • An azetiduyl group, pyrrolidinyl group or cyclobutyl group which may have one or more groups is more preferred.
  • the amino C to C alkylamino group of 1 6 lumino group includes (2-aminoethyl) amino group, (1
  • a 2-amino) amino group or a (2-aminopropyl) amino group is preferred! /.
  • the substituent selected from group B is preferably a methyl group or a acetyl group! /.
  • the 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or a plurality of substituents selected from Group C includes a pipette. Razine or pyrrolidine power-derived groups are preferred.
  • the substituent selected from Group C is preferably an oxo group, a methyl group, an ethyl group, a acetyl group, a dimethylaminomethyl group, a (morpholine 4-yl) methyl group or a strong rubamoylmethyl group. Also, it has one or more substituents selected from group C! /, May!
  • X represents an NH—C to C aralkylene group (NH—C to C ⁇ C alkyl group may be substituted), one or more substituents selected from group E
  • a divalent 4-membered to 7-membered nitrogen-containing bicyclic group is more preferred.
  • One or more substituents selected from Group E are preferred.
  • Even more preferred are divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic groups which may be present.
  • the NH-C to C alkylene group is preferably an NH methylene group. Substitution on nitrogen
  • a c to c alkyl group is preferred, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group,
  • a butyl group, an isobutyl group or a sec butyl group is more preferable.
  • a divalent 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group that may have one or more substituents selected from Group E.
  • a divalent 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring The group is preferably a pyrrolidine 1,2-diyl group.
  • Substituents selected from Group E include C to C alkyl groups, hydro
  • a xy group or a methoxy group is preferred, and an ethyl group or a methyl group is more preferred.
  • X is preferably a hydroxy group, a C-C alkoxy group, 1 or 2 4-membered to 7-membered
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group (the 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group may have one or more C to C alkyl groups and / or oxo groups); Place
  • X is more preferably a substituent selected from group A 1 or
  • a C-C alkylamino group which may have a plurality, and one substituent selected from group B
  • X is even more preferably one substituent selected from Group A
  • a 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents.
  • Examples of the c-c alkylamino group of the cyano group include a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, and
  • the substituent selected from Group A is preferably a hydroxy group, a methoxy group or a carboxy group.
  • the amino C to C alkylamino group of 1 6 lumino group includes (2-aminoethyl) amino group, (1
  • a 2-amino) amino group or a (2-aminopropyl) amino group is preferred! /.
  • the substituent selected from group B is preferably a methyl group or a acetyl group! /.
  • the 4-membered to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from Group C includes a piperazinyl group as the 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group A pyrrolidinyl group or a morpholino group is preferred.
  • substituent selected from Group C include oxo group, methyl group, ethyl group, cyclopropyl group, acetyl group, hydroxy group, carboxy group, carbamoyl group, dimethylamino group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, An amino group, a fluoro group or a fluoromethyl group is preferred.
  • 8-membered or 1-membered bicyclic condensed nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from group D 8 to 1 1-membered bicyclic
  • group D 8 to 1 1-membered bicyclic
  • the substituent selected from Group D is preferably a methyl group or an oxo group.
  • R 2 is preferably an isopropyl group or sec-butyl group, preferably a C to C alkyl group.
  • R 3 and R 4 each have one or more substituents selected from Group I, one or more phenyl groups, or one or more substituents selected from Group I.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred, and it may have one or more substituents for which the group I force is also selected, more preferably a phenyl group or a pyridyl group.
  • Masle examples of the substituent selected from Group I include a halogen atom, a halogeno C-C alkyl group, or a C-C alkyl group.
  • the chlorine, fluorine, bromine, fluoromethyl, trifluoromethyl or methylamino groups are preferred, with the mino group being preferred! /.
  • R 3 is preferably a phenyl group or a pyridyl group which may have one or more substituents selected from Group I.
  • the substituent selected from Group I includes a halogen atom or a halogeno C to C alkyl group, preferably a chlorine atom, bromine atom or trifluoromethyl.
  • the group is more preferred! It has one or more substituents selected from Group I! /, May! /, And the phenyl group or pyridyl group includes 4-chloro-phenyl group, 3-fluoro-4-chloro-phenyl group. Nore group, 2-fluoro-4chlorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-bromophenylenoyl group, 6-chloropyridine-3-inoyl group or 5-bromopyridine-2-yl group are preferred.
  • R 4 is preferably a phenyl group or a pyridyl group which may have one or more substituents selected from Group I.
  • substituent selected from Group I a halogen atom or a methylamino group is preferred, and a halogen atom or a fluorine atom is more preferred as a halogen atom. It has one or more substituents selected from group I! /, May!
  • phenyl group or pyridyl group includes 4-chloro-phenyl group, 6-chloro-pyridine group, 3- Group, 4-chloro--3 — methinoreaminophenol 2-group, 3-funoleo 1- 4 chloro-phenol 2-group, 2-funole 1- 4 — black-phenyl, 3, 4-difluorophenyl .
  • R 3 and R 4 are 4-black port phenyl group
  • R 3 is 3-Furuoro 4 black port phenyl group
  • R 4 is 4 It is preferable that R 3 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group and R 4 is a 6-chloropyridine 3-yl group.
  • R 5 is preferably a C to C alkyl group, and more preferably a C to C alkyl group.
  • ⁇ ⁇ Is preferably the following combination.
  • V -V (V and V are as defined above)
  • R 2 may have one or more substituents selected from Group G.
  • R 3 is preferably a phenyl group which may have one or more substituents selected from Group I.
  • the substituent selected from Group I is more preferably a chlorine atom, a fluorine atom or a bromine atom, which is preferably a halogen atom.
  • Examples of the phenyl group which may have one or more substituents selected from Group I include 4-chloro-phenyl group, 3-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-funoleo 4-chloro group. Oral or 4-bromophenolic groups are preferred.
  • R 4 is preferably a phenyl group which may have one or more substituents selected from Group I.
  • the substituent selected from Group I is more preferably a chlorine atom, a fluorine atom or a bromine atom, which is preferably a halogen atom.
  • Examples of the phenyl group which may have one or more substituents selected from Group I include 4-chloro-phenyl group, 3-fluoro-4-chlorophenyl group, 2-funoleo 4-chloro group. Oral or 4-bromophenolic groups are preferred.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C to C alkyl group, more preferably a C to C alkyl group.
  • R 2 may have one or more substituents selected from Group G.
  • R 3 may have one or more phenyl groups which may have one or more substituents selected from Group I or one or more substituents selected from Group I 5
  • a 6-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferably a pyridyl group.
  • the substituent selected from Group I is more preferably a chlorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group, preferably a halogen atom or a halogeno C to C alkyl group.
  • the 6-membered aromatic heterocyclic group includes: 4-chloro-phenyl group, 3-fluoro-4-chloro-phenyl group, 2-fluoro-4-chloro-phenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group 4-bromophenyl, 6-chloropyridine-3-yl or 5-bromopyridine-2-yl groups are preferred. That's right.
  • R 4 may have one or more phenyl groups which may have one or more substituents selected from Group I or one or more substituents selected from Group I 5
  • a 6-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferably a pyridyl group.
  • a halogen atom or a methylamino group is preferred.
  • a halogen atom a chlorine atom or a fluorine atom is more preferred.
  • a phenyl group which may have one or more substituents selected from Group I, or one or more substituents selected from Group I, which may have one or more 5- or 6-membered aromatic heterocycles
  • the ring groups include 4-chlorophenyl, 6-chloropyridine, 3-yl, 4-chloroamino, 3-methylaminophenol, 3 phenol, and 4-chlorophenol.
  • Preferred are 2 groups, 4 chlorophenyl groups, and 3,4-difluorophenyl groups.
  • R 3 and R 4 are 4 black port phenyl group
  • R 3 is 3-Furuoro 4 black port phenyl group
  • R 4 is 4 Black It is preferable that the phenyl group R 3 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group and R 4 is a 6-chloropyridine 3-yl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C to C alkyl group, more preferably a C to C alkyl group.
  • R 2 may have one or more substituents selected from Group G.
  • R 3 may have one or more substituents selected from Group I, and may have one or more substituents selected from Group I or 5
  • a 6-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is particularly preferably a pyridyl group.
  • the substituent selected from Group I is more preferably a chlorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group, preferably a halogen atom or a halogeno C to C alkyl group.
  • Sile,. May have one or more substituents selected from group I! /, May! /, May have one or more phenyl groups or one or more substituents selected from group I 6-member fragrance
  • the heterocyclic groups include 4-chloro-phenyl group, 3-fluoro-4-chloro-phenyl group, 2-fluoro-4-chloro-phenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-bromophenol. Nyl group, 6-chloropyridine-3-yl group or 5-bromopyridine-2-yl group are preferred.
  • R 4 may have one or more substituents selected from Group H.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may optionally have one or more substituents selected from Group I, a phenyl group or a substituent selected from Group I It may have one or more groups! /, More preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and one or more substituents selected from Group I. Even more preferred are a phenyl group or a pyridyl group.
  • a halogen atom or a methylamino group is preferable, and a chlorine atom or a fluorine atom is more preferable as a halogen atom.
  • the phenyl group or pyridyl group which may have one or more substituents selected from Group I include 4-chloro-phenyl, 6-chloro-pyridine, 3-yl, 4-chloro Preference is given to 1-methylaminophenyl group, 3 funnel low 4 black mouth phenol group, 2 funnel low 4 black mouth vinyl group, 3, 4-difluorophenyl group! / ,.
  • R 3 and R 4 are 4-black port phenyl group
  • R 3 is 3-Furuoro 4 black port phenyl group
  • R 4 is 4 It is preferable that R 3 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group and R 4 is a 6-chloropyridine 3-yl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C to C alkyl group, more preferably a C to C alkyl group.
  • R 4 and R 5 together form a 3- to 7-membered spiro ring with the carbon atom on the ring to which R 4 and R 5 are attached.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers and The! / And deviation of these mixtures are also included in the present invention. [0168] In one embodiment of the present invention, the compound represented by formula (2)
  • a compound having an absolute configuration represented by the formula (wherein ⁇ ! ⁇ Is as defined above) is preferred.
  • the imidazoline derivative of the present invention may be in a free form or may be in the form of a salt.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Examples thereof include acid addition salts and salts of carboxy groups.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。 本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。

Description

明 細 書
イミダゾチアゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 Mdm2 (murine double minute 2)阻害による抗腫瘍活性を有す るイミダゾチアゾール誘導体に関する。
背景技術
[0002] 細胞の癌化を抑制する重要な因子の 1つとして、 p53が知られている。 p53は、細 胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して 誘導する転写因子である。 p53は、この転写調節機能により細胞の癌化を抑制すると 考えられており、実際、ヒトの癌の約半数に p53遺伝子の欠失または変異が観察され ている。
[0003] 一方、 p53が正常であるにもかかわらず癌化している細胞の癌化の要因の 1つとし て、 E3ュビキチンリガーゼの 1種である Mdm2 (murine double minute 2)の過 剰発現が知られている。 Mdm2は、 p53によって発現が誘導される蛋白質である。 M dm2は、 p53の転写活性ドメインに結合して p53の転写活性を低下させるとともに、 p 53を核外に排出し、さらには、 p53に対するュビキチン化リガーゼとして作用して p5 3の分解を媒介することにより、 p53を負に制御している。このため、 Mdm2が過剰発 現している細胞では、 p53機能の不活化および分解が促進され、癌化が引き起こさ れると考えられてレ、る（非特許文献 1)。
[0004] このような Mdm2の機能に着目し、 Mdm2による p53の機能抑制を阻害する物質を 抗腫瘍剤の候補とするアプローチが多数なされてきた。 Mdm2による p53の機能抑 制を阻害する物質としては、例えば、種々の Mdm2アンチセンスオリゴヌクレオチド（ 例えば、特許文献 1を参照のこと。）や低分子化合物等が報告されている (例えば、 非特許文献;!〜 14および特許文献 2〜； 17を参照のこと。）。最近では、 Mdm2と p53 の結晶構造解析の結果を利用して、 Mdm2と p53との結合部位を標的とした Mdm2 阻害剤の探索がなされている（例えば、非特許文献 1、 2、 4〜； 14を参照のこと。）。 M dm2と p53との結合部位を標的とした Mdm2阻害剤としては、例えば、ハロゲノベン ゼンで 2箇所置換されたイミダゾリン誘導体 (例えば、非特許文献 1、 2および特許文 献 5〜； 11を参照のこと。）、ハロゲノベンゼンをその構造中に 2つ含むベンゾジァゼピ ン誘導体 (例えば、非特許文献 4〜； 11および特許文献 12〜； 16を参照のこと。）また はハロゲノベンゼンをその構造中に 2つ含むスピロォキシンドール誘導体（例えば、 非特許文献 12〜； 14および特許文献 17を参照のこと。）等が挙げられる。しかし、こ れらの化合物につ!/、て実際に臨床で有効性が得られたとレ、う報告はまだなレ、。 非特許文献 1: Science, 2004, 303, 844— 848
非特許文献 2: Proceedings oi the National Academy of Sciences oi t he United States of America, 2006, 103, 1888— 1893
非特許文献 3 Analytical Biochemistry, 2004, 331, 138-146
非特許文献 4:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 76
5-770
非特許文献 5 Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 909— 912 非特許文献 6 : Chemical Biology & Drug Design, 2006, 67, 201— 205 非特許文献 7:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 18 57-1861
非特許文献 8: Molecular Cancer Therapeutics, 2006, 5(1), 160-169 非特許文献 9:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 31 15-3120
非特許文献 10:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3 310-3314
非特許文献 ll:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3 463-3468
非特許文献 12 Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 10130-10131
非特許文献 13: Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5949-5951
非特許文献 14 Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 3432-3435 特許文献 1：国際公開第 1999/49065号パンフレット 特許文献 2 :国際公開第 2000/15657号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2006/24837号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2004/80460号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2003/51359号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2003/51360号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2005/3097号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2005/2575号パンフレット
特許文献 9 :国際公開第 2005/110996号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 2005/123691号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2006/97261号パンフレット
特許文献 12 :国際公開第 2003/41715号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 2003/95625号パンフレット
特許文献 14 :米国特許出願公開第 2004/197893号
特許文献 15 :米国特許出願公開第 2004/220179号
特許文献 16：国際公開第 2004/96134号パンフレット
特許文献 17：国際公開第 2006/91646号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、新規な骨格を有する Mdm2阻害化合物を提供するものである。また、本 発明は、当該 Mdm2阻害化合物を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、鋭意検討した結果、式（1)で表されるイミダゾチアゾール構造を有 する新規化合物が、強い Mdm2阻害活性および抗腫瘍活性を有することを見出し、 本発明を完成させた。
[0008] すなわち、本発明は、以下の [1]〜[47]に関する。
[0009] [1]
式 (1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式 (1)中、
R1は、水素原子、 -V -V CO— Wまたは CO— X -co-xを示し、
1 2 1 2
ここで、
Vは、 c cアルキレン基を示し、
1 1 6
V Wおよび Xは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、 c cアルコ
2 2 1 6 キシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（4員〜 7員の飽 和または不飽和の複素環基は、 C Cアルキル基および/またはォキソ基を 1もし
1 6
くは複数個有していてもよい。）が置換していてもよいアミノ基、下記の A群から選択さ れる置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C Cアルキルアミノ基、下記の B群
1 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ c cアルキルアミ
1 6
ノ基、下記の C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7 員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記の D群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基か らなる群から選択される基を示し、
Xは、 NH-C C ァノレキレン基（NH— C C ァノレキレン基の NH上には、
1 1 6 1 6
C Cアルキル基が置換していてもよい）、下記の E群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環 基および下記の F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、水素原子、フエニル基および下記の G群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C Cアルキル基からなる群から選択される基を示し、
1 6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の H群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C Cアルキル基、下記の I群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよいフエニル基および下記の I群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選 択される基を示し (ただし、 R3および R4力 同時に、置換基を有していてもよい ^〜じ アルキル基になることはない。）、
6
R5は、水素原子または C
1〜Cアルキル基を示し、
6
さらに、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の炭素原子ととも に 3員〜 7員のスピロ環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ基 丄 1 1 6
、 c〜cアルコキシ基、 c〜
1 cアルコキシカルボニル基、
6 c〜
1 cァノレキノレアミノ基、
1 6 6
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、 C
1 6
〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C〜Cアルキル基（C〜Cアルキル基は、ァミノ C〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 1 6
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c 2〜cアルカノィル基
6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシ c〜cァノレキル
1 6 1 6 基（該 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c〜
1 cァ 6 ノレキノレ基、カルボキシ c〜
1 cァノレキノレ基、 c〜 コ ル
1 cアル キシカルボニ c〜
1 cァ 6 ノレキノレ基、 c〜cアルキルアミノ c〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c〜cァノレキノレ
1 6 1 6 1 基、カルボキシ基、ホルミル基、 c〜cアルカノィル基、
2 6 c〜
1 cアルコキシカルボ二 6
ル基、アミノ基、 c〜
1 cァノレキノレアミノ基、 ニル基、ォキソ基、 6 c〜
1 cアルキルスルホ
6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 c〜cアルキル基、 c〜cアルカノィル基、およびォキソ基 から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c 〜
1 cアル
6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基、 C 〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
E群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 〜Cァノレキノレ基、 C 〜Cアルコキシ基、アミ
1 6 1 6
ノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、シァノ基、 c 〜cアルキルアミノ c 〜cアルキル基
1 1 6 1
およびォキソ基
F群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C 〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c 〜
3 cシク
8 口アルキル基、
H群：フエニル基および C 〜Cシクロアルキル基、
3 8
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシ基、 c 〜c
1 1 1 6 ァノレキノレアミノ基、ハロゲノ c 〜 基およびシァノ基
1 cアルキル
6
[2]
式（1)中、 R1がー V -Vであり、ここで、
1 2
Vは、 c 〜 アルキ
1 c レン基を示し、
1 6
Vは、水素原子、ヒドロキシ基および C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。 )
2
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不 飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[3]
V力 S、メチレン基またはェチリデン基（一 CH (CH )—）であり、
1 3
Vが C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、
[2]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 [0014] [4]
V力 S、メチレン基またはェチリデン基（一 CH (CH )—）であり、
1 3
Vがピペラジニル基またはピロリジニル基（該ピペラジニル基またはピロリジニル基
2
は、ォキソ基、メチル基およびェチル基からなる群から選択される基を 1もしくは複数 個有していてもよい。）である、
[3]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0015] [5]
式（1)中、 R1が、 CO— Wであり、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
1 6
は不飽和の複素環基（4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキ
1 6 ル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )が置換して!/、て もよいアミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C アルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァ
6
ミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい
1 6
てもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および D群から選択され る置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複 素環基からなる群（ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同義であ る。）から選択される基を示す、
[1]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0016] [6]
W力 A群 (ここで、 A群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基である、 [5]に記載の化合物、その
1 6
塩またはそれらの溶媒和物。
[0017] [7]
W力 メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基またはイソプロピルメ チルァミノ基（これらの基は、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基（ 該ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびシクロブチル基は、 C〜Cアルキル基およ
1 6
び/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換していてもよい。 ) である、 [6]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0018] [8]
W力 B群 (ここで、 B群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基である、 [5]に記載の化合物、
1 6
その塩またはそれらの溶媒和物。
[0019] [9]
W力 （2—アミノエチル）アミノ基、 （1ーァミノプロピルー2—ィル）アミノ基または（2 -ァミノプロピル）アミノ基（（2—アミノエチル）アミノ基、 ( 1 -ァミノプロピル一 2—ィル )ァミノ基または（2—ァミノプロピル)アミノ基は、 1もしくは複数個のメチル基 (ただし、 メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。）またはァセチル基で置換されていてもよ い。）である、 [8]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0020] [10]
W力 C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、 [ 5]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0021] [11]
W力 ピペラジニル基またはピロリジニル基（該ピペラジニル基またはピロリジニル 基は、ォキソ基、メチル基、ェチル基、ァセチル基、ジメチルァミノメチル基、（モルホ リン一 4—ィル)メチル基およびカノレバモイルメチル基からなる群から選択される置換 基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、 [10]に記載の化合物、その塩また はそれらの溶媒和物。
[0022] [12]
式（1)中、 R1が、 CO— X— CO— Xであり、ここで、
1 2
Xは、 NH-C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、
1 1 6 1 6
C〜Cアルキル基が置換していてもよい）、 E群から選択される置換基を 1もしくは複
1 6
数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およ び F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、2価の 8員〜 11員の 二環性縮合型含窒素複素環基からなる群 (ここで、 E群および F群は、それぞれ、上 記と同義である。）から選択される基を示し、
Xは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
2 1 6
は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよレ、C 〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ
1 6
ぃァミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有し
1 6
ていてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および D群から選択 される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒 素複素環基からなる群 (ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同 義である。）から選択される基を示す、
[ 1 ]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0023] [ 13]
Xが NH— C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、 C〜
1 1 6 1 6 1
Cアルキル基が置換していてもよい）である、 [ 12]に記載の化合物、その塩またはそ
6
れらの溶媒和物。
[0024] [ 14]
Xが NH メチレン基（NH メチレン基の NH上には、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、ブチル基、イソブチル基および sec ブチル基からなる群から選択され る置換基が置換していてもよい。）である、 [ 13]に記載の化合物、その塩またはそれ らの溶媒和物。
[0025] [ 15]
X力 ¾群 (ここで、 E群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複 数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であ る、 [ 12]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0026] [ 16]
Xが c〜cアルキル基、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群から選択される置
1 1 3
換基を 1もしくは複数個有していてもよいピロリジン 1 , 2 ジィル基である、 [ 15]に 記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0027] [17]
Xが A群 (ここで、 A群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基である、 [12]に記載の化合物、その
1 6
塩またはそれらの溶媒和物。
[0028] [18]
X力 ジメチノレアミノ基、ェチルメチルァミノ基またはジェチルァミノ基（ジメチルアミ
2
ノ基、ェチルメチルァミノ基またはジェチルァミノ基は、ヒドロキシ基、メトキシ基および カルボキシ基からなる群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。 )である、 [17]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0029] [19]
X力 ¾群 (ここで、 B群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基である、 [12]に記載の化合物、
1 6
その塩またはそれらの溶媒和物。
[0030] [20]
Xが（2—アミノエチル）アミノ基、（1ーァミノプロピルー2—ィル）アミノ基または（2
2
-ァミノプロピル）アミノ基（（2—アミノエチル）アミノ基、 ( 1 -ァミノプロピル一 2—ィル )ァミノ基または（2—ァミノプロピル)アミノ基は、 1もしくは複数個のメチル基 (ただし、 メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。）またはァセチル基で置換されていてもよ い。）である、 [18]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0031] [21]
Xが C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、 [12 ]に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0032] [22]
Xがピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基（ピペラジニル基、ピロリジ
2
ニル基またはモルホリノ基は、ォキソ基、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ァセ チノレ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、力ルバモイル基およびジメチルァミノ基、ヒドロ キシメチル基、ヒドロキシェチル基、アミノ基、フルォロ基およびフルォロメチル基から なる群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、 [21 ]に 記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0033] [23]
X力 ¾群 (ここで、 D群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有して!/、てもよ!/、8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基である、 [ 12]に 記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0034] [24]
2 、 ― ォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、 [23]に記載の化合物、その 塩またはそれらの溶媒和物。
[0035] [25]
Xが NH— C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、 C〜
1 1 6 1 6 1
Cアルキル基が置換していてもよい）または E群から選択される置換基を 1もしくは複
6
数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であり (ここで、 E群は、上記と同義である。）、
Xが A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキ
2 1 6 ルァミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ C〜 Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい
6
4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基または D群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基で ある（ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同義である。）、 [ 12] に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0036] [26]
式（1 )中、 R2が、 G群 (ここで、 G群は、上記と同義である。）から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、アルキル基である、 [；！]〜 [25]の!/、ずれか 1に記 載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0037] [27] 式（1)中、 R2が、 C〜Cアルキル基である、 [1]〜[26]のいずれか 1に記載の化
1 4
合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0038] [28]
式（1)中、 R3が、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ ニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしく は 6員の芳香族複素環基である（ここで、 I群は、上記と同義である。）、 [1 ]〜[27]の
V、ずれ力、 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0039] [29]
式（1)中、 R3が、 4—クロ口フエ二ル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 3—フルォ 口一 4 クロ口フエ二ル基、 2 フルォロ一 4 クロ口フエ二ル基、 5 ブロモピリジン一 2 ィル基、 4 トリフルォロメチルフエニル基または 4 ブロモフエニル基である、 [1 ]〜 [28]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0040] [30]
式（1)中、 R4が、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ ニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしく は 6員の芳香族複素環基である（ここで、 I群は、上記と同義である。）、 [1 ]〜[29]の
V、ずれ力、 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0041] [31]
式（1)中、 R4が、 4—クロ口フエ二ル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 4—クロ口一 3 メチノレアミノフエ二ノレ基、 3 フノレオ口一 4 クロ口フエ二ノレ基、 2 フノレオ口一 4— クロ口フエニル基または 3, 4 ジフルオロフェニル基である、 [1]〜[30]のいずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0042] [32]
式（1)中、 と R4の組み合わせ力 R3および R4の両方が 4—クロ口フエニル基であ る力、、 R3が 3—フルオロー 4 クロ口フエニル基であり R4が 4 クロ口フエニル基である カ R3が 3—フルオロー 4—クロ口フエニル基であり R4が 6—クロ口ピリジン一 3—ィル 基である [1]〜 [31]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物
〇 [0043] [33]
式（1)中、 R5が、 C〜Cアルキル基である、 [1]〜[32]のいずれか 1に記載の化
1 3
合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0044] [34] 式（1 A)
[0045] [化 2]
Figure imgf000014_0001
[0046] [式（1 A)中、
R1Aは、 -V -Vを示し、ここで、
1 2
Vは、 c〜cアルキレン基を示し、
1 1 6
Vは、水素原子、ヒドロキシ基および下記の C群から選択される置換基を 1もしく
2
は複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からな る群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C アルキル基を示し、
6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有してレ、てもよレ、フエ二ル基を示し、
R5は、水素原子または C〜Cアルキル基を示す。 ]
1 6
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[0047] C群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい C〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルコキシ基、 C〜Cアルコキシ C〜Cァノレキル
1 1 6 1 6
基（該 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c〜
1 cァ 6 ノレキノレ基、カルボキシ C〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルコキシカルボニル C〜Cァ
1 6 1 6 1 ノレキノレ基、 c〜cアルキルアミノ c〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c〜cァノレキノレ 基、カルボキシ基、ホノレミノレ基、 c〜cアルカノィル基、 c〜cアルコキシカルボ二
2 6 1 6
ル基、アミノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、 c〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c〜cアル
1 6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c〜cシク
3 8 口アルキル基、
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、
1 c〜
1 1 c 6 アルキノレアミノ基、ハロゲノ c〜cアルキル基およびシァノ基
1 6
[35] 式（1 B)
[化 3]
Figure imgf000015_0001
[式 (1 B)中、
R1Bは、 CO— Wを示し、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
1 6
は不飽和の複素環基（4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキ
1 6 ル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )が置換して!/、て もよいアミノ基、下記の A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ いじ〜Cアルキルアミノ基、下記の B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有
1 6
していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基、下記の C群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基 および下記の D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい ^〜じ アルキル基を示し、
6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有していてもよいフエニル基または下記の I群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有してレ、てもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基を示し、
R5は、水素原子または C Cアルキル基を示す。 ]
1 6
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C Cアルキルアミノ C Cアルコキシ基、ヒドロキシ C Cアルコキシ基
1 6 1 6 1 6 c cアルコキシ基、 c cアルコキシカルボニル基、 c cァノレキノレアミノ基、
1
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C Cアルキル基、 C
1 6
cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c cアルコキシカルボニル基、 c cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c cアルキル基、 c cアルキルアミノカルボニル基、 c cアルキ
1 1
ルァミノ c cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C Cアルキル基（C Cアルキル基は、ァミノ C Cアルキルアミノ基
1 1 6 1
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c cアルカノィル基
2 6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c cァノレキノレ基、 c cアルコキシ基、 c cアルコキシ c cァノレキル
1 1 6 1 6
基（該 c cアルコキシ c cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c cァ
1 6 ノレキノレ基、カルボキシ c cァノレキノレ基、 c cアルコキシカルボニル c cァ
1 6 1 6 1 ノレキノレ基、 c cアルキルアミノ c cァノレキノレ基、力ルバモイル c cァノレキノレ
1 6 1 1 6 基、カルボキシ基、ホノレミノレ基、 c cアルカノィル基、 c cアルコキシカルボ二 ル基、アミノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、 c〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c〜cアル
1 6
- 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c〜
3 cシク 8 口アルキル基、
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c
Figure imgf000017_0001
アルキノレアミノ基、ハロゲノ c〜 ルキル基およびシァノ基
1 cア
6
[36] 式（1 C)
[0051] [化 4]
Figure imgf000017_0002
[0052] [式（1 C)中、
は、 C〇一X
1 -co-xを示し、ここで、
2
Xは、 NH— C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、
1 1 6 1 6
C〜Cアルキル基が置換していてもよい）、下記の E群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環 基および下記の F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、 Xは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、下記の A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、て もよい C〜Cアルキルアミノ基、下記の B群から選択される置換基を 1もしくは複数個
1 6
有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基、下記の C群から選択される置換基を
1 6
1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基 および下記の D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C アルキル基からなる群から選択される基を示し、
6
R3は、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ二 ル基および下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員 もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R4は、下記の H群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜 Cアルキル基、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい
6
フエニル基および下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ い 5員もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R5は、水素原子または C
1〜Cアルキル基を示し、
6
さらに、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の炭素原子ととも に 3員〜 7員のスピロ環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ基 丄 1 1 6
、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cァノレキノレアミノ基、
1 6 1 6 1 6
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、 C
1 6
〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置 換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C 〜Cアルキル基（C 〜Cアルキル基は、ァミノ C 〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 1 6
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c 〜 ィル基
2 cアルカノ
6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシ基、 c 〜cアルコキシ c 〜cァノレキル
1 6 1 6
基（該 c 〜cアルコキシ c 〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c 〜
1 cァ
6 ノレキノレ基、カルボキシ c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシカルボニル c 〜cァ
1 1 1 6 ノレキノレ基、 c 〜cアルキルアミノ c 〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c 〜cァノレキノレ
1 6 1 6 1 基、カルボキシ基、ホルミル基、 c 〜cアルカノィル基、
2 6 c 〜
1 cアルコキシカルボ二
6
ル基、アミノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、 c 〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基、 C 〜Cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c 〜
1 cアル
6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基、 C 〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
E群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 〜Cァノレキノレ基、 C 〜Cアルコキシ基、アミ
1 6 1 6
ノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、シァノ基、 c 〜cアルキルアミノ c 〜cアルキル基
1 1 6 1
およびォキソ基
F群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C 〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c 〜
3 cシク
8 口アルキル基、
H群：フエニル基および C 〜Cシクロアルキル基、 I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c〜 ァノレキノレ基、 アルコキシ基、
1 c6 c〜
1 c6
Figure imgf000020_0001
ァノレキノレアミノ基、ハロゲノ c〜cアルキル基およびシァノ基
1 6
[37]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む 、 Mdm2阻害剤。
[0054] [38]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む 、 Mdm2ュビキチンリガーゼ阻害剤。
[0055] [39]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む 、 p53と Mdm2の結合阻害剤。
[0056] [40]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む 、 p53転写活性抑制の阻害剤。
[0057] [41]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む 、 p53分解の阻害剤。
[0058] [42]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とする医薬。
[0059] [43]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効 成分とする抗腫瘍剤。
[0060] [44]
[1]〜[36]のいずれ力、 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、およ び薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[0061] [45]
[1]〜 [36]の!/、ずれか 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与 することを特徴とする癌の治療方法。
[0062] [46]
[1]〜[36]のいずれ力、 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医 薬製造のための使用。
[0063] [47]
[1]〜[36]のいずれ力、 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、抗 腫瘍剤製造のための使用。
発明の効果
[0064] 本発明によって、 Mdm2阻害活性を有する、式（1)で表される新規イミダゾチアゾ ール誘導体が提供される。このような新規化合物は、抗腫瘍剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0065] 本発明において、「Mdm2」とは、 murine double minute 2遺伝子によってコ ードされる蛋白質のことをいう。「Mdm2」は、完全長の Mdm2遺伝子によってコード される Mdm2蛋白質または Mdm2遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または 付加変異体を含む）によってコードされる Mdm2蛋白質等を含む。本発明において、 「Mdm2」とは、種々の動物種由来のホモログ、例えば、ヒト Mdm2ホモログ（HDM2 )も含む。
[0066] 本発明において、「p53」とは、 p53遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう 。 「p53」とは、完全長の p53遺伝子によってコードされる p53蛋白質または変異（欠 損、置換、付加による変異を含む）を有するが正常に機能する p53蛋白質のことを意 味する。
[0067] 本発明において、「Mdm2阻害剤」とは、 Mdm2に作用して、 p53に作用してまた は p53および Mdm2の両方に作用して、 Mdm2によって抑制されている p53の機能 を回復させる因子をいう。 p53の機能とは、正常な p53が本来有する機能であれば特 に限定されず、例えば、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を 誘導して細胞の癌化を抑制することが挙げられる。 Mdm2阻害剤としては、例えば、 Mdm2が p53に結合することを阻害する因子（以下、 p53と Mdm2の結合阻害剤と 称する。）または Mdm2による p53のュビキチン化を阻害する因子（以下、 Mdm2ュ ビキチンリガーゼ阻害剤と称する。 )が挙げられる。
[0068] 本発明において、「p53転写活性抑制の阻害剤」とは、 Mdm2によって抑制されて
V、る p53の転写因子としての機能を回復させる因子を!/、う。
[0069] 本発明において、「p53分解の阻害剤」とは、 Mdm2による p53のュビキチン化を阻 害することにより、 p53のプロテアソームにおける分解を阻害する因子をいう。
[0070] 本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明 において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」また は「癌」と表現する場合がある。
[0071] 以下に、式（1)中の各置換基について説明する。
[0072] [化 5]
Figure imgf000022_0001
[0073] 本発明において、「C〜Cアルキル基」とは、特に言及されない限り、直鎖、分岐鎖
1 6
もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基をいう。 C〜Cアルキル基としては、例え
1 6
ば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、 ペンチル基またはへキシル基が挙げられる。
[0074] 本発明において、「C〜Cアルコキシ基」とは、特に言及されない限り、直鎖、分岐
1 6
鎖または環状の炭素数 1〜6のアルキル基を構成成分として含むアルコキシ基をいう 。 C〜Cアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
1 6
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基またはペントキシ基が挙 げられる。
[0075] 本発明において、「ハロゲン原子」とは、特に言及されない限り、塩素原子、フッ素 原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
[0076] 本発明において、「ォキソ基」とは、特に言及されない限り、「 =〇」で表される基を いう。
[0077] [IjR1について R1は、水素原子、 -v -V、— CO— Wまたは— CO— X— CO— X示す。
1 2 1 2
[0078] [I- 1]Vについて
Vは、 C〜Cァノレキレン基を示す。
1 1 6
[0079] Vにおいて 〜cアルキレン基」とは、無置換の直鎖、分岐鎖または環状の炭素
1 1 6
数 1〜6のアルキレン基をいう。直鎖、分岐鎖または環状の炭素数 1〜6のアルキレン 基としては、例えば、メチレン基、エチレン基またはェチリデン基（一CH (CH )―)が
3 挙げられる。
[0080] [I- 2]V、 Wおよび Xについて
2 2
V、 Wおよび Xは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキ
2 2 1 6 シ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽 和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1もし
1 6
くは複数個有していてもよい。）が置換していてもよいアミノ基、下記の A群から選択さ れる置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基、下記の B群
1 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ c〜
1 cアルキルアミ 6
ノ基、下記の C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7 員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記の D群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基か らなる群から選択される置換基を示す。
[0081] A群 C〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ
1 1 6 1 6 基、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6 基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の 複素環基は、ヒドロキシ基力 1もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、
1 6
c〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C〜Cアルキル基（C〜Cアルキル基は、ァミノ C〜Cアルキルアミノ
1 6 1 6 1 6
基のアミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c〜cアルカノィル基
2 6 c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基が 1もしくは複数個置換していて もよい c cアルキル基、 c cアルコキシ基、 c cアルコキシ c cアルキ
1 1 1
ル基（該 c cアルコキシ c cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ
1 6 1 6
基および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基から なる群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ C C ァノレキノレ基、カルボキシ c cァノレキノレ基、 c cアルコキシカルボニル c c
1 1 6
ァノレキノレ基、 c cアルキルアミノ c cァノレキノレ基、力ルバモイル c cアルキ
1 1 6
ノレ基、カルボキシ基、ホルミル基、 c cアルカノィル基、 c cアルコキシカルボ
2 6 1 6
ニル基、アミノ基、 c cァノレキノレアミノ基、 c cアルキルスルホニル基、ォキソ
1 6 1 6
基、フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和ま たは不飽和の複素環基は、 c cアルキル基、 c cアルカノィル基、またはォキ
1 6 2 6
ソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 C Cアルキレンー4員〜 7員
1 6
の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 c cアルキル基、 c cアルカノィル基およびォキソ基から選択される置換基を
1 6 2 6
1あしく (ま複数固有してレヽてあよレヽ。 )
D群： C Cアルキル基およびォキソ基。
1 6
V Wおよび Xにおいて「1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
2 2
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、。 )が置換して!/、てもよ!/、ァミノ基」と は、無置換のアミノ基である力、、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基で 1箇所 もしくは 2箇所置換されたァミノ基をいう。ここで、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を 1個ま たは複数個含む 4員〜 7員の、飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる基を いう。 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、いずれの位置で結合していても よい。 4員〜 7員の飽和複素環基としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリ ジン、トリァゾリジン、テトラヒドロフラン、才キサゾリジン、チアゾリジン、ピぺリジン、ピ ペラジン、テトラヒドロピラン、ジ才キサン、モルホリン、チ才モルホリン、ホモモルホリン またはホモピぺラジン等から導かれる基が挙げられる。 4員〜 7員の不飽和複素環基 としては、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、ピラゾール、イミダゾール、チォフェン 、フラン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾ 一ノレ、ォキサジァゾールまたはテトラゾーノレ、ジヒドロォキサジァゾール等から導かれ る基が挙げられる。これらの 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基には、 C 〜C アルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。ここで、 C
6 1
〜Cアルキル基とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキル基をいい
6
、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、プチ ル基、ペンチル基またはへキシル基が挙げられる。
[0083] V 、 Wおよび Xにおいて「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していて
2 2
もよい C 〜Cアルキルアミノ基」とは、 C 〜Cアルキル基が 1個置換したモノ c 〜c 丄 1 1 アルキルアミノ基または C 〜Cアルキル基が 2個置換したジ C 〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 6
をいい、 C 〜Cアルキル基部分またはアミノ基部分には上記 A群から選択される置
1 6
換基カ aもしくは複数個置換していてもよい。 c 〜cアルキル基部分は、直鎖状、分
1 6
岐状、環状のいずれであってもよい。 c 〜cアルキルアミノ基がジ c 〜cアルキル
1 6 1 6 アミノ基である場合、 2つの C 〜Cアルキル基は同一であってもよいし異なっていて
1 6
もよい。従って、 c 〜cアルキルアミノ基としては、例えば、メチルァミノ基、ジメチル
1 6
アミノ基、ェチルァミノ基、メチル (ェチル)アミノ基、イソプロピル (メチル)アミノ基等が 挙げられる。
[0084] 「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C 〜Cアルキルァ
1 6 ミノ基」に置換し得る c 〜cアルキルアミノ c 〜cアルコキシ基とは、上記の c 〜c
1 6 1 6 1 6 アルキルアミノ基と同義の c 〜cアルキルアミノ基を構成成分として含む c 〜cァ
1 6 1 6 ルコキシ基をいう。 c 〜cアルキルアミノ c 〜cアルコキシ基としては、例えば、ジメ
1 6 1 6
チルァミノメチルォキシ基が挙げられる。
[0085] 「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C 〜Cアルキルァ
1 6 ミノ基」に置換し得るヒドロキシ C 〜Cアルコキシ基とは、 1個もしくは 2個のヒドロキシ
1 6
基で置換された上記の c 〜cアルキル基と同義の c 〜cアルキル基を構成成分と
1 6 1 6
して含む C 〜Cアルコキシ基をいう。ヒドロキシ C 〜Cアルコキシ基としては、例え
1 6 1 6
ば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等が挙げられる。 [0086] 「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルァ
1 6 ミノ基」に置換し得る c〜cァノレキノレアミノ基は、上記の 基と
1 6 c〜
1 cアルキルアミノ 6
同様に定義される。例えば、ジメチルァミノ基が挙げられる。
[0087] 「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルァ
1 6 ミノ基」に置換し得る c〜
1 cアルコキシカルボニル基とは、上記の
6 c〜
1 cアルコキシ 6 基と同義の c〜cアルコキシ基を構成成分として含む
1 6 c〜
1 cアルコキシカルボニル 6
基をいう。 C〜Cアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、
1 6
エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
[0088] 「A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルァ
1 6 ミノ基」に置換し得る 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和 または不飽和の複素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C 〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシカルボ二
6 2 6 1 6
ル基、 c〜cアルキルアミノ c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルキルアミノカルボニル
1 1 6 1 6
基、 c〜cアルキルアミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群
1 6 1 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。 )における 4員〜 7員の飽 和または不飽和の複素環基は、 V、Wおよび Xにおけるアミノ基上の置換基として
2 2
説明した上記の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数
1 6
個有していてもよい。）の複素環基と同義である力 置換し得る置換基としては、上記 で挙げられたアルキル基およびォキソ基に加え、さらに、ヒドロキシ基（1個でも複数 個でもよい。）で置換されている c〜
1 cアルキル基、
6 c〜
2 cアルカノィル基、ヒドロキ 6
シ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアルキルアミノ c〜cアルキル基、
1 1 6 1 c〜cアルキルアミノカルボニル基および c〜cアルキルアミノ c〜cアルキル力 丄 1 6 1
ルポニル基からなる群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。
[0089] ここで、ヒドロキシ基（1個でも複数個でもよい。）で置換されている c〜
1 cアルキル 6 基とは、上記の c〜cアルキル基と同義の
1 6 c〜
1 cアルキル基を構成成分として含 6
むヒドロキシ c〜cアルキル基をいう。ヒドロキシ c〜
1 cアルキル基としては、例えば
1 6 6
、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基 等が挙げられる。 C〜Cアルカノィル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素数;!〜 5の
2 6
アルキル基を構成成分として含む炭素数 2〜6のアルカノィル基をいい、例えば、ァ セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはへキサノィル基が挙げられ る。 C〜Cアルコキシカルボニル基とは、上記の C〜Cアルコキシ基を構成成分と
1 6 1 6
して含む c〜cアルコキシカルボニル基をいう。 c〜cアルコキシカルボニル基と
1 6 1 6
しては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ ニル基、第三級ブトキシカルボニル基等が挙げられる。 C〜Cアルキルアミノ C〜C
1 6 1 アルキル基とは、上記で定義される c〜cアルキルアミノ基で置換された c〜cァ
1 6 1 6 ルキル基をいい、例えば、ジメチルァミノメチル基が挙げられる。 c〜cアルキルアミ
1 6
ノカルボニル基とは、上記で定義される c〜cアルキルアミノ基で置換されたカルボ
1 6
ニル基をいい、例えば、ジメチルァミノカルボニル基が挙げられる。 c〜cアルキル
1 6 ァミノ c〜cアルキルカルボニル基とは、上記で定義される c〜cアルキルアミノ基
1 6 1 6 で置換された c〜cアルキルカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノメチルカ
1 6
ルポニル基が挙げられる。
[0090] V、 Wおよび Xにおいて「B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していて
2 2
もよぃァミノ c〜cアルキルアミノ基」とは、無置換のァミノ c〜cアルキルアミノ基、
1 6 1 6
または、上記 B群から選択される置換基力 もしくは複数個置換した、ァミノ C〜Cァ
1 6 ルキルアミノ基をいう。ァミノ c〜cアルキルアミノ基としては、例えば、アミノエチル
1 6
アミノ基またはァミノプロピルアミノ基が挙げられる。
[0091] ここで、「B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ C〜
Cアルキルアミノ基」に置換し得る c〜cアルキル基（c〜cアルキル基は、ァミノ
1 6 1
c〜cアルキルアミノ基のアミノ基上に置換する。）とは、ァミノ c〜cアルキルアミノ
1 6 1 6
基のいずれかのアミノ基上に置換する、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数 1〜6の アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ ル基、ブチル基、ペンチル基またはへキシル基）をいう。
[0092] 「B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいアミノ C〜Cアル
1 6 キルアミノ基」に置換し得る c〜cアルカノィル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素
2 6
数 1〜5のアルキル基を構成成分として含む炭素数 2〜6のアルカノィル基をいい、 例えば、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはへキサノィル基 が挙げられる。
[0093] V 、 Wおよび Xにおいて「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していて
2 2
もよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基」とは、無置換の飽和または 不飽和の 4員〜 7員の含窒素複素環基、または、上記 C群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有する飽和または不飽和の 4員〜 7員の含窒素複素環基をいう。ここ で、飽和または不飽和の 4員〜 7員の含窒素複素環基とは、環構造の構成原子とし て窒素原子を少なくとも 1個含む、飽和または不飽和の 4員〜 7員の複素環化合物か ら導かれる基をいう。 4員〜 7員の含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していて もよい。 4員〜 7員の含窒素飽和複素環基としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、 イミダゾリジン、トリァゾリジン、才キサゾリジン、チアゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 モノレホリン、チォモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピぺラジンから導かれる基が 挙げられる。 4員〜 7員の含窒素不飽和複素環基としては、例えば、ピロール、ピラゾ 一ノレ、イミダゾーノレ、トリァゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソキ サゾール、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。
[0094] ここで、「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員 の含窒素複素環基」に置換し得るヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい c〜cアルキル基とは、上記の c〜cアルキル基と同義の無置換の c〜cアルキ
1 6 1 6 1 6 ル基または、上記の c
1〜cアルキル基と同義の c
6 1〜cアルキル基を構成成分とし
6
て含むヒドロキシ c しては、例
1〜cアルキル基をいう。ヒドロキシ c
6 1〜cアルキル基と
6
えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチ ル基、ヒドロキシペンチル基またはヒドロキシへキシル基が挙げられる。ヒドロキシ基は
1個でも複数個でもよい。
[0095] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る C〜Cアルコキシ C〜Cアルキル基とは、上記の C
1 6 1 6 1〜C アルコキシ基と同義の c〜cアルコキシ基および上記の c〜cアルキル基と同義
1 6 1
(DC〜Cアルキル基を構成成分として含む C〜Cアルコキシ C〜Cアルキル基を
1 1 1
いう。 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エト キシメチル基、メトキシェチル基またはイソプロポキシメチル基が挙げられる。さらに、 該 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基およ
1 6 1 6
び置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる群 力、ら選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。ここで、置換基を有して いてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基に置換し得る置換基としては、 C〜Cアルキル基またはヒドロキシ基が挙げられ、 4員〜 7員の飽和または不飽和の
1 6
複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジル基等が挙げられる。
[0096] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得るハロゲノ C〜Cアルキル基とは、塩素原子、フッ素原子、
1 6
臭素原子およびヨウ素原子からなる群から選択されるハロゲン原子を 1もしくは複数 個有する、炭素数;!〜 6の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基をいう。 C〜Cァ
1 6 ルキル基に置換するハロゲン原子が複数個である場合、それらのハロゲン原子は同 一であってもよいし異なっていてもよい。ハロゲノ c〜cアルキル基としては、例えば
1 6
、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフノレオロメチノレ基、クロロメチル基、クロ 口ェチル基またはクロロブチル基が挙げられる。
[0097] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得るカルボキシ C〜Cアルキル基とは、上記の C〜Cアルキ
1 6 1 6 ル基と同義の c〜cアルキル基を構成成分として含むカルボキシ c〜cアルキル
1 6 1 6 基をいう。カルボキシ C〜Cアルキル基としては、例えば、カルボキシメチル基、カル
1 6
ボキシェチノレ基、力ノレボキシプロピノレ基、カノレボキシブチノレ基、力ノレボキシペンチノレ 基またはカルボキシへキシル基が挙げられる。
[0098] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る C〜Cアルコキシカルボニル C〜Cアルキル基とは、上
1 6 1 6
記の c〜cアルコキシ基と同義の c〜cアルコキシ基および上記の c〜cアルキ
1 1 6 1 ル基と同義の c〜cアルキル基を構成成分として含む c〜cアルコキシカルボ二
1 6 1 6
ル c〜cアルキル基をいう。 c〜cアルコキシカルボニル c〜cアルキル基として
1 1 6 1 6
は、例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、エトキシカノレ ボニルメチル基またはイソプロポキシカルボニルメチル基が挙げられる。 [0099] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る c Cアルキルアミノ C Cアルキル基とは、モノ C
1 6 1 6 1
Cアルキルアミノ C Cアルキル基またはジ C Cアルキルアミノ C Cアルキル
1 6 1 6 基をいう。ここで、 c cアルキルアミノ c cアルキル基における c cアルキ
1 6 1
ル基とは、上記の C Cアルキル基と同様に直鎖、分岐鎖または環状の炭素数;!〜
1 6
6のアルキル基をいう。各 C Cアルキル基は、それぞれ、同一であってもよいし異
1 6
なっていてもよい。従って、 c cアルキルアミノ c cアルキル基としては、例え
1 6 1 6
ば、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、メチルアミノエチル基、ェチル (メ チル）アミノメチル基、ェチル (メチル）ァミノプロピル基、イソプロピルアミノメチル基、 イソプロピル (メチル)アミノメチル基またはジメチルアミノエチル基が挙げられる。
[0100] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る力ルバモイル c cアルキル基とは、上記の c cアル
1 6 1 6 キル基と同義の c cアルキル基を構成成分として含む力ルバモイルアルキル基を
1 6
いう。力ルバモイル c cアルキル基としては、例えば、力ルバモイルメチル基、力
1 6
ノレバモイルェチル基、力ルバモイルプロピル基、力ルバモイルブチル基、力ルバモイ ルペンチル基または力ルバモイルへキシル基が挙げられる。
[0101] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る c cアルカノィル基とは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素数
2 6
；! 5のアルキル基を構成成分として含む炭素数 2 6のアルカノィル基をいい、例え ば、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基またはへキサノィル基が挙 げられる。
[0102] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る C Cアルコキシカルボニル基とは、上記の C Cアル
1 6 1 6 コキシ基と同義の c cアルコキシ基を構成成分として含む c cアルコキシカル
1 6 1 6
ボニル基をいう。 C Cアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボ二
1 6
ル基、エトキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基が挙げられる。
[0103] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る C Cアルキルアミノ基とは、モノ C Cアルキルアミノ
1 6 1 6 基またはジ c 〜cアルキルアミノ基をいう。 c〜cアルキルアミノ基がジ c 〜c了
1 1 1 6 ルキルアミノ基である場合、 2つの C〜Cアルキル基は同一であってもよいし異なつ
1 6
ていてもよい。従って、 c〜cアルキルアミノ基としては、例えば、メチルァミノ基、ェ
1 6
チルァミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル (メチ ノレ)アミノ基またはイソプロピル (メチル)ァミノ基が挙げられる。
[0104] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る c 〜cアルキルスルホニル基とは、上記の c〜cアルキ
1 6 1 6 ル基と同義の c〜cアルキル基を構成成分として含むアルキルスルホニル基をいう
1 6
。 C〜Cアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、ェチルスル
1 6
ホニル基、プロピルスルホニル基またはイソプロピルスルホニル基が挙げられる。
[0105] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基 (該 4員〜 7員 の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基お
1 6 2 6
よびォキソ基から選ばれる置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）は、 V、w
2 および Xにおけるアミノ基上の置換基部分で説明した 4員〜 7員の飽和または不飽
2
和の複素環基と同義である。 c〜cアルキル基および c 〜cアルカノィル基につ
1 6 2 6
いても上記と同義である。
[0106] 「C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒 素複素環基」に置換し得る C 〜Cアルキレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複
1 6
素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜
1 6 2
Cアルカノィル基およびォキソ基から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい
6
てもよい。）とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキレン基と、 V、 W
2 および Xにおける C〜Cアミノ基上の置換基として説明した 4員〜 7員の飽和または
2 1 6
不飽和の複素環基と同義の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基とで構成され る基をいう。該複素環に置換し得る置換基としては、 C〜Cアルキル基、ァセチル基
1 6
、ォキソ基等が挙げられる。 C 〜Cアルキレンー4員〜 7員の飽和または不飽和の複
1 6
素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜
1 6 2
Cアルカノィル基およびォキソ基から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい てもよい。）としては、例えば、メチレン モルホリン、エチレン モルホリン、メチレン ピロリジン、メチレンーピペラジン、メチレン メチルァセチルビペラジン等が挙げら れる。
[0107] V、 Wおよび Xにおいて「D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していて
2 2
もよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基」とは、無置換の 8員〜 1 1員の二 環性縮合型含窒素複素環基、または、上記 D群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有する 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基を!/、う。 8員〜 1 1員の二環 性縮合型含窒素複素環基としては、例えば、フロピラジン (例えば、へキサヒドロフロ [ 3, 4— b]ピラジン）またはピロロビラジン（例えば、ォクタヒドロピロ口 [3, 4— b]ピラジ ン）が挙げられる。
[0108] [I 3] Xについて
Xは、 NH - C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、 C
1 1 6 1 6 1
〜Cアルキル基が置換していてもよい）、下記の E群から選択される置換基を 1もしく
6
は複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基 および下記の F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 8 員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される置換基を示す
[0109] E群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、 C〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルコキシ基、
1 6 1 6
アミノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、シァノ基、 c丄〜cアルキルアミノ c
1 1〜cアルキ ル基およびォキソ基
F群： C〜Cアルキル基およびォキソ基。
1 6
[0110] Xにおいて「NH— C〜Cァノレキレン基（NH— C〜Cァノレキレン基の NH上には
1 1 6 1 6
、 C〜Cアルキル基が置換していてもよい）」とは、無置換の NH— C〜Cアルキレ
1 6 1 6 ン基、または、 NH部分に C〜Cアルキル基が置換した NH— C〜Cアルキレン基
1 6 1 6
をいう。 C〜Cアルキレン基とは、直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキ
1 6
レン基をいう。
[0111] Xにおいて「E群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4 員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基」とは、無置換の 2価の 4員〜 7員の 飽和もしくは不飽和の含窒素複素環基、または、上記 E群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有する 2価の飽和もしくは不飽和の 4員〜 7員の含窒素複素環基をい う。ここで、 2価の 4員〜 7員の含窒素複素環基とは、環構造の構成原子として窒素原 子を少なくとも 1個含む飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる 2価の基をい う。この 2価の 4員〜 7員の含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。
2価の 4員〜 7員の含窒素飽和複素環基としては、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、 イミダゾリジン、トリァゾリジン、才キサゾリジン、チアゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 モノレホリン、チォモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピぺラジンから導かれる 2価の 基が挙げられる。 2価の 4員〜 7員の含窒素不飽和複素環基としては、例えば、ピロ 一ノレ、ピラゾーノレ、イミダゾーノレ、 トリァゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、才キサ ゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる 2価の基が 挙げられる。
[0112] 「E群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の 含窒素複素環基」に置換し得る C
1〜Cアルキルアミノ基は、 V
6 2、Wおよび Xにおけ
2 る 4員〜 7員の含窒素飽和複素環基上の置換基として説明した C〜Cアルキルアミ
1 6
ノ基と同義である。
[0113] 「E群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の 含窒素複素環基」に置換し得る C 基は、 V
1〜Cアルキルアミノ C アルキル
6 1〜C
6 2、 W および Xにおける 4員〜 7員の含窒素飽和複素環基上の置換基として説明した C
2 1〜
Cアルキルアミノ
6 c 1〜cアルキル基と同義である。
6
[0114] Xにおいて「F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 8 員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基」とは、無置換の 2価の 8員〜 11員の二 環性縮合型含窒素複素環基、または、上記 F群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有する 2価の 8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基をいう。ここで、二環 性縮合型含窒素複素環基としては、例えば、フロピロール、ピロロピロールまたはシク 口ペンタピロールから誘導される基が挙げられる。
[0115] [II]R2について
R2は、水素原子、フエニル基および下記の G群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい c〜cアルキル基からなる群から選択される置換基を示す
1 6
〇
[0116] G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素
1 6
環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/
1 6
またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基、 c〜cシクロア
3 8 ルキル基。
[0117] R2において「G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C
アルキル基」とは、無置換の C〜Cアルキル基、または、上記 G群から選択される置
6 1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい c〜cアルキル基をいう。
1 6
[0118] ここで、 「G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cァ
1 6 ルキル基」に置換し得る 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の 飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよい。）は、 V、Wおよび Xにおけるアミノ基上の置換基と
2 2
して説明した 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基と同義である。
[0119] 「G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキル基
1 6
」に置換し得る C 〜Cシクロアルキル基とは、炭素数 3〜8のシクロアルキル基をいう
3 8
。炭素数 3〜8のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプチノレ 基、シクロペンチル基またはシクロへキシル基が挙げられる。
[0120] [III]R3、 R4および R5について
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の H群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C〜Cアルキル基、下記の I群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよいフエニル基および下記の I群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選 択される置換基を示す（ただし、 R3および R4力 同時に、置換基を有していてもよい C 〜Cアルキル基になることはない。）。 R5は、水素原子または C〜Cアルキル基
1 6 1 6 を示す。さらに、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の炭素原子 とともに 3員〜 7員のスピロ環を形成して!/、てもよ!/、。
[0121] H群： C〜Cシクロアルキル基およびフエニル基 I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルコキシ基、 C〜
1 6 1 6 1
Cァノレキノレアミノ基、ハロゲノ c〜cアルキル基およびシァノ基。
6 1 6
[0122] R3および R4において「H群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ い C〜Cアルキル基」とは、無置換の C〜Cアルキル基、または、上記 H群から選
1 6 1 6
択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい c〜cアルキル基をいう。
1 6
[0123] ここで、 「H群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cァ
1 6 ルキル基」に置換し得る C〜Cシクロアルキル基とは、炭素数 3〜8のシクロアルキ
3 8
ル基をいう。炭素数 3〜8のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シ クロペンチル基またはシクロへキシル基が挙げられる。
[0124] R3および R4において「I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ いフエニル基」とは、無置換のフエニル基、または、上記 I群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有してレ、てもよ!/、フエニル基を!/、う。
[0125] ここで、 「I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基」 に置換し得る C〜Cアルキルアミノ基は、 V、Wおよび Xにおける 4員〜 7員の含窒
1 6 2 2
素飽和複素環基上の置換基として説明した c〜cアルキルアミノ基と同義である。
1 6
[0126] 「I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基」に置換 し得るハロゲノ C〜Cアルキル基とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ
1 6
素原子からなる群から選択されるハロゲン原子を 1もしくは複数個有する、炭素数 1〜 6の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル基をいう。 C〜Cアルキル基に置換するハ
1 6
ロゲン原子が複数個である場合、それらのハロゲン原子は同一であってもよレ、し異な つていてもよい。ハロゲノ c〜cアルキル基としては、例えば、フルォロメチル基、ジ
1 6
フルォロメチル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、クロ口ェチル基またはクロ口 ブチル基が挙げられる。
[0127] および R4において「I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ い 5員もしくは 6員の芳香族複素環基」とは、無置換の 5員もしくは 6員の芳香族複素 環基、または、上記 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員 もしくは 6員の芳香族複素環基をいう。ここで、 5員もしくは 6員の芳香族複素環基とは 、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を 1個または複数個 含む 5員もしくは 6員の芳香族複素環化合物から導かれる基を意味する。 5員もしくは 6員の芳香族複素環基は!/、ずれの位置で結合して!/、てもよ!/、。 5員もしくは 6員の芳 香族複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チォフェン、 イミダゾーノレ、ピラゾーノレ、才キサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、才キサジァゾ ールまたはトリァゾールから導かれる基が挙げられる。
[0128] ここで、 「I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6 員の芳香族複素環基」に置換し得る C〜Cアルキルアミノ基およびハロゲノ C〜C
1 6 1 6 アルキル基は、それぞれ、 R3および R4におけるフエニル基上の置換基として説明し たものと同義である。
[0129] R4、 R5、ならびに、 R4および R5が結合する環上の炭素原子とで形成される「3員か ら 7員のスピロ環」とは、式（1)中のイミダゾチアゾール環の 6位の炭素原子に炭素数 2から 6のアルキレン基がスピロ型に形成する環をいう。
[0130] 本発明の 1つの実施形態において、 R1は、 -V -V 、—CO— Wまたは CO— X
1 2
- co-xが好ましく、 co—x - co-xがより好ましい。
1 2 1 2
[0131] Vは、メチレン基およびェチリデン基（一CH (CH )—）が好ましぐメチレン基がよ
1 3
り好ましい。
[0132] Vは、水素原子、ヒドロキシ基または C群から選択される置換基を 1もしくは複数個
2
有していてもよい 4員〜 7員の含窒素複素環基が好ましぐ C群から選択される置換 基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、4員〜 7員の含窒素複素環基がより好まし!/、。
4員〜 7員の含窒素複素環基としては、ピペラジニル基またはピロリジニル基が好まし い。 C群から選択される置換基としては、ォキソ基、メチル基またはェチル基が好まし い。
[0133] Wは、好ましくは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の
1 6
飽和または不飽和の複素環基 (該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置
6
換して!/、てもよ!/、ァミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、ても よい C〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい
1 6
てもよいァミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数 個有してレ、てもよ!/、4員〜 7員の含窒素複素環基または D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよレ、8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基であ る。 Wは、より好ましくは、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していても よい C〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい
1 6
てもよいァミノ C〜Cアルキルアミノ基または C群から選択される置換基を 1もしくは
1 6
複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒素複素環基である。 Wは、さらにより好まし くは、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含 窒素複素環基である。
[0134] A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミ
1 6
ノ基の c〜cアルキル部分は、 c〜cアルキルであることが好ましぐ c〜cアル
1 6 2 3 1 6 キルアミノ基としては、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基または イソプロピルメチルァミノ基が好ましい。 A群から選択される置換基としては、 C〜C
1 6 アルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の 飽和または不飽和の複素環基が好ましぐ C〜Cアルキル基および/またはォキソ
1 6
基を 1もしくは複数個有していてもよいァゼチジュル基、ピロリジニル基またはシクロ ブチル基がより好ましい。
[0135] B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ C〜Cアルキ
1 6 ルァミノ基のアミノ C〜Cアルキルアミノ基としては、（2—アミノエチル）アミノ基、（1
1 6
-ァミノプロピル一 2—ィル）アミノ基または（2—ァミノプロピル）ァミノ基が好まし!/、。 B群から選択される置換基としては、メチル基またはァセチル基が好まし!/、。
[0136] C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒素 複素環基の 4員〜 7員の含窒素複素環基としては、ピぺラジンまたはピロリジン力 誘 導される基が好ましい。 C群から選択される置換基としては、ォキソ基、メチル基、ェ チル基、ァセチル基、ジメチルァミノメチル基、 （モルホリン 4 ィル)メチル基また は力ルバモイルメチル基が好ましい。また、 C群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有して!/、てもよ!/、4員〜 7員の含窒素複素環基の 4員〜 7員の含窒素複素環基 がピロリジニル基である場合、 2位に置換基を有するものが好まし!/、。
[0137] Xは、 NH— C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、 C 〜Cアルキル基が置換していてもよい）、 E群から選択される置換基を 1もしくは複数
6
個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基または F 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、2価の 8員〜 11員の二 環性縮合型含窒素複素環基が好ましぐ NH— C〜Cアルキレン基（NH— C〜C
1 6 1 6 アルキレン基の NH上には、 C〜Cアルキル基が置換していてもよい）または E群か
1 6
ら選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の含窒素複 素環基がより好ましぐ E群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の含窒素複素環基がさらにより好ましい。
[0138] NH-C〜Cアルキレン基としては、 NH メチレン基が好ましい。窒素上の置換
1 6
基としては、 c〜cアルキル基が好ましぐェチル基、プロピル基、イソプロピル基、
2 4
ブチル基、イソブチル基または sec ブチル基がより好ましい。
[0139] E群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の 含窒素複素環基の 2価の 4員〜 7員の含窒素複素環基としては、ピロリジン 1 , 2— ジィル基が好ましい。 E群から選択される置換基としては、 C〜Cアルキル基、ヒドロ
1 3
キシ基またはメトキシ基が好ましぐェチル基またはメチル基がより好ましい。
[0140] Xは、好ましくは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の
2 1 6
飽和または不飽和の複素環基 (該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置
6
換して!/、てもよ!/、ァミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、ても よい C〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してい
1 6
てもよいァミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数
1 6
個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基または D群か ら選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 11員の二環性縮合型 含窒素複素環基である。 Xは、より好ましくは A群から選択される置換基を 1もしくは
2
複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もし
1 6
くは複数個有していてもよいァミノ c〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換
1 6
基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒素複素環基または D群から 選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 11員の二環性縮合型 含窒素複素環基である。 Xは、さらにより好ましくは A群から選択される置換基を 1も
2
しくは複数個有していてもよい c〜Cアルキルアミノ基または C群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒素複素環基である。
[0141] A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C アルキルアミ
1 6
ノ基の c〜cアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基また
1 6
はジェチルァミノ基が好ましぐジメチルァミノ基がより好ましい。 A群から選択される 置換基としては、ヒドロキシ基、メトキシ基またはカルボキシ基が好ましい。
[0142] B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ C〜Cアルキ
1 6 ルァミノ基のアミノ C〜Cアルキルアミノ基としては、（2—アミノエチル）アミノ基、（1
1 6
-ァミノプロピル一 2—ィル）アミノ基または（2—ァミノプロピル）ァミノ基が好まし!/、。
B群から選択される置換基としては、メチル基またはァセチル基が好まし!/、。
[0143] C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の含窒素 複素環基の 4員〜 7員の含窒素複素環基としては、ピペラジニル基、ピロリジニル基 またはモルホリノ基が好ましい。 C群から選択される置換基としては、ォキソ基、メチル 基、ェチル基、シクロプロピル基、ァセチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモ ィル基、ジメチルァミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、アミノ基、フルォロ 基またはフルォロメチル基が好ましレ、。
[0144] D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環 性縮合型含窒素複素環基の 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基としては、 ォクタヒドロピロロビラジン力 誘導される基が好ましレ、。 D群から選択される置換基と しては、メチル基またはォキソ基が好ましい。
[0145] R2としては、 C〜Cアルキル基が好ましぐイソプロピル基または sec—ブチル基が
1 4
より好ましい。
[0146] R3および R4としては、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい フエニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員も しくは 6員の芳香族複素環基が好ましく、 I群力も選択される置換基を 1もしくは複数 個有してレ、てもよ!/、フエニル基またはピリジル基がより好ましレ、。 I群から選択される置 換基としては、ハロゲン原子、ハロゲノ C〜Cアルキル基、または C〜Cアルキルァ ミノ基が好ましぐ塩素原子、フッ素原子、臭素原子、フルォロメチル基、トリフルォロ メチル基またはメチルァミノ基がより好まし!/、。
[0147] R3は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基また はピリジル基が好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハ ロゲノ C〜C アルキル基が好ましぐ塩素原子、臭素原子またはトリフルォロメチル
1 6
基がより好まし!/、。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、フエ ニル基またはピリジル基としては、 4 クロ口フエ二ル基、 3—フルオロー 4 クロ口フエ 二ノレ基、 2 フルオロー 4 クロ口フエ二ル基、 4 トリフルォロメチルフエニル基、 4— ブロモフエ二ノレ基、 6 クロ口ピリジンー3 ィノレ基または 5 ブロモピリジンー2 ィ ル基が好ましい。
[0148] R4は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基また はピリジル基が好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメ チルァミノ基が好ましぐハロゲン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ま しレ、。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、フエニル基または ピリジル基としては、 4—クロ口フエ二ル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 4—クロ口 —3 メチノレアミノフエ二ノレ基、 3 フノレオ口一 4 クロ口フエ二ノレ基、 2 フノレオ口一 4 —クロ口フエニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基が好ましい。
[0149] さらに、 R3と R4の組み合わせとしては、 R3および R4の両方が 4—クロ口フエニル基で あるか、 R3が 3—フルオロー 4 クロ口フエニル基であり R4が 4 クロ口フエニル基ある カ R3が 3—フルオロー 4—クロ口フエニル基であり R4が 6—クロ口ピリジン一 3—ィル 基であることが好ましい。
[0150] R5は、 C〜Cアルキル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好ましぐメチル基
1 6 1 3
力 sさらにより好ましい。
[0151] また、！^〜 は、以下の組み合わせが好ましい。
[0152] が一 V -V (Vおよび Vは、上記と同義である。）である場合
1 2 1 2
R2は、 G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアル
1 6 キル基が好ましぐ C〜C アルキル基がより好ましぐイソプロピル基または sec ブ
1 4
チル基がさらにより好ましい。 [0153] R3は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基が 好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子が好ましぐ塩素原子、フ ッ素原子または臭素原子がより好ましい。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数 個有していてもよいフエニル基としては、 4—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロー 4—ク ロロフエ二ノレ基、 2 -フノレオ口 4 クロ口フエ二ノレ基または 4 -ブロモフエ二ノレ基が好 ましい。
[0154] R4は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基が 好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子が好ましぐ塩素原子、フ ッ素原子または臭素原子がより好ましい。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数 個有していてもよいフエニル基としては、 4—クロ口フエ二ル基、 3—フルオロー 4—ク ロロフエ二ノレ基、 2 -フノレオ口 4 クロ口フエ二ノレ基または 4 -ブロモフエ二ノレ基が好 ましい。
[0155] R5は、水素原子または C〜Cアルキル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好
1 6 1 3
ましぐメチル基がさらにより好ましい。
[0156] がー CO—W (Wは、上記と同義である。）である場合
R2は、 G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアル
1 6 キル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好ましぐイソプロピル基または sec ブ
1 4
チル基がさらにより好ましい。
[0157] R3は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基また は I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳 香族複素環基が好ましい。 5員もしくは 6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が 特に好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲノ C〜 Cアルキル基が好ましぐ塩素原子、臭素原子またはトリフルォロメチル基がより好ま
6
しレ、。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、フエニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香 族複素環基としては、 4 クロ口フエ二ル基、 3 フルオロー 4 クロ口フエ二ル基、 2 —フルオロー 4—クロ口フエ二ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ブロモフエ ニル基、 6 クロ口ピリジンー3 ィル基または 5 ブロモピリジンー2 ィル基が好ま しい。
[0158] R4は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基また は I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳 香族複素環基が好ましい。 5員もしくは 6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が 特に好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメチルァミノ基 が好ましぐハロゲン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ましい。 I群から 選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基または I群から選択 される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基 としては、 4—クロ口フエ二ル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 4—クロ口一 3—メチ ノレアミノフエ二ノレ基、 3 フノレ才ロ一 4 クロ口フエ二ノレ基、 2 フノレ才ロ一 4 クロロフ ェニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基が好ましい。
[0159] さらに、 R3と R4の組み合わせとしては、 R3および R4の両方が 4 クロ口フエニル基で あるか、 R3が 3—フルオロー 4 クロ口フエニル基であり R4が 4 クロ口フエニル基ある カ R3が 3—フルオロー 4—クロ口フエニル基であり R4が 6—クロ口ピリジン一 3—ィル 基であることが好ましい。
[0160] R5は、水素原子または C〜Cアルキル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好
1 6 1 3
ましぐメチル基がさらにより好ましい。
[0161] が— CO— X— CO— X (Xおよび Xは、上記と同義である。）である場合
1 2 1 2
R2は、 G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアル
1 6 キル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好ましぐイソプロピル基または sec ブ
1 4
チル基がさらにより好ましい。
[0162] R3は、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基また は I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳 香族複素環基が好ましい。 5員もしくは 6員の芳香族複素環基としてはピリジル基が 特に好ましい。 I群から選択される置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲノ C〜 Cアルキル基が好ましぐ塩素原子、臭素原子またはトリフルォロメチル基がより好ま
6
しレ、。 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、フエニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香 族複素環基としては、 4 クロ口フエ二ル基、 3 フルオロー 4 クロ口フエ二ル基、 2 —フルオロー 4—クロ口フエ二ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 4—ブロモフエ ニル基、 6 クロ口ピリジンー3 ィル基または 5 ブロモピリジンー2 ィル基が好ま しい。
[0163] R4は、 H群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアル
1 6 キル基、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、フエ二ル基ま たは I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の 芳香族複素環基が好ましく、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していて もよレ、フエニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ い 5員もしくは 6員の芳香族複素環基がより好ましく、 I群から選択される置換基を 1も しくは複数個有していてもよいフエニル基またはピリジル基がさらにより好ましい。 I群 力、ら選択される置換基としては、ハロゲン原子またはメチルァミノ基が好ましぐハロゲ ン原子としては塩素原子またはフッ素原子がより好ましレ、。 I群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有していてもよいフエニル基またはピリジル基としては、 4—クロ口 フエニル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 4—クロ口一 3—メチルァミノフエニル基 、 3 フノレ才ロー 4 クロ口フエ二ノレ基、 2 フノレ才ロー 4 クロ口フエ二ノレ基、 3, 4— ジフルオロフェニル基が好まし!/、。
[0164] さらに、 R3と R4の組み合わせとしては、 R3および R4の両方が 4—クロ口フエニル基で あるか、 R3が 3—フルオロー 4 クロ口フエニル基であり R4が 4 クロ口フエニル基ある カ R3が 3—フルオロー 4—クロ口フエニル基であり R4が 6—クロ口ピリジン一 3—ィル 基であることが好ましい。
[0165] R5は、水素原子または C〜Cアルキル基が好ましぐ C〜Cアルキル基がより好
1 6 1 3
ましぐメチル基がさらにより好ましい。
[0166] あるいは、好ましくは、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の 炭素原子とともに 3員〜 7員のスピロ環を形成する。
[0167] 本発明の式（1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来 する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこ れらの混合物の!/、ずれも本発明に含まれる。 [0168] 本発明の 1つの実施形態において、式（2)
[0169] [化 6]
Figure imgf000044_0001
[0170] (式中、 〜!^は、上記と同義である。）で表される絶対配置を有する化合物が好ま しい。
[0171] 本発明のイミダゾリン誘導体は遊離体のままでもよいし、塩の形態であってもよい。
本発明の一般式（1)で表される化合物の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれ ば特に限定されず、例えば、酸付加塩としてあるいはカルボキシ基の塩が挙げられる
[0172] 酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ 化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
[0173] また、カルボキシ基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のァ ルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム 塩、トリエチルァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、トリス一（ヒドロキシルメチル）アミノメ タン塩等の無機塩類または有機塩類の何れでもよ!/、。
[0174] 次に、式（1)で表される本発明中の化合物の代表的な製造方法について説明する 。なお、下記の化合物（la)〜（； lu)も、本発明中の化合物であり、化合物（1)に包含 されるものである。
[0175] [化 7]
Figure imgf000045_0001
[0176] (各式中、！^〜 は、上記と同義であり、 Xは、塩素原子または臭素原子等のハロゲ ン原子を示す。 )
ジァミン化合物 (A)を二硫化炭素と反応させ、イミダゾリン 2—チオン化合物（B) を得た後、化合物（B)を α—ハロゲノケトン誘導体（C)と反応させることにより、本発 明中のイミダゾチアゾール誘導体（1)を得ることができる。
[0177] 上記の 2工程の反応において用いる溶媒は、特に限定されないが、反応原料や試 薬を溶解する溶媒が好ましぐエタノールなどのアルコール系溶媒が特に好ましい。 反応温度は、室温から溶媒の沸点までの温度が好まし!/、。
[0178] 上記の製造方法において、化合物 Βに対し α ハロゲノー βーケトエステル（D)を 用いれば、 R1がエステル基である化合物（1)を合成することができ、エステル基を加 水分解後、例えばモルホリンなどのアミン類と反応させることによりアミド誘導体（lb) に導くことができる。アミド誘導体（lb)は、還元することによりさらにアミノメチル誘導 体（lc)に変換すること力 Sできる。
[0179] [化 8]
Figure imgf000045_0002
( I d ) [0180] (各式中、 R2〜R5及び Xは、上記と同義であり、 R10ttC〜Cアルキル基を示す。）
1 6
上記の R1がエステル基である化合物（1)からカルボン酸（la)への加水分解反応は 、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリで処理すればよい。溶媒 としては、水と有機溶媒の混合液が好ましぐ有機溶媒としてはエタノールゃテトラヒド 口フランなどの水と混和する溶媒が好ましい。また、反応温度は 0°Cから 100°Cが好ま しぐ必要に応じて温度を調節するとよい。
[0181] カルボン酸（la)からアミド（lb)への変換においては、例示したモルホリンに代えて 他のアミンを用いれば、対応する各種のアミド誘導体（lb)を合成することができる。 カルボン酸（la)力、らアミド（lb)へ反応においては、溶媒中でカルボン酸（la)に対し て等モルないし過剰モルのアミンを縮合剤の存在下に作用させればよい。反応温度 は、 50°Cないし反応に用いる溶媒の沸点までを用いることができ、好ましくは 0°C 力も 30°Cである。反応時間は、 10分から 72時間、好ましくは 30分から 12時間程度 である。縮合剤としては、 N, N，—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、シァノリン酸ジェチル、ベンゾトリアゾリ ノレォキシ一トリス [ピロリジノ]—ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート、 2- (1H —ベンゾトリアゾール 1—ィル） 1 , 1 , 3, 3—テトラメチルゥロニゥム テトラフルォ ロボレート等を挙げることができ、カルボン酸（la)に対して等モルないし過剰モル、 好ましくは;!〜 5モルを用いる。溶媒としては、ジクロロメタン、 N, N ジメチルホルム アミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル等の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる 。また、必要によりトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリ ンゃ 4—ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在下に行うことができる。さらに、 1—ヒド ロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシスクシンイミド、 N ヒドロキシフタルイミド等 の N ヒドロキシ化合物もしくは 4 ニトロフエノール、 2, 4 ジニトロフエノール、 2, 4 , 5—トリクロ口フエノール、ペンタクロロフエノール等のフエノール化合物を反応促進 斉 IJとして添カロすること力 Sできる。
[0182] または、カルボン酸（la)を溶媒中あるいは無溶媒で酸ハロゲン化試薬と反応させ、 酸ハロゲン化物（Id)に変換後、塩基存在下、対応するァミン化合物と反応すること により各種アミド誘導体（lb)を合成することができる。酸ハロゲン化反応では、反応 温度は一 50°Cないし反応に用いる溶媒の沸点までを用いることができ、好ましくは一 20°Cから 80°Cである。反応時間は、 10分から 24時間、好ましくは 30分から 12時間 程度である。酸ハロゲン化試薬としては、例えば塩化チォニル、塩化ォキザリル、三 塩化りんまたは五塩化りん等が挙げられ、反応促進剤として N, N—ジメチルホルム アミドを触媒量添加することができ、カルボン酸（la)に対して等モルないし過剰モル 、好ましくは 1〜5モルを用いる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン 、トルエン等の溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。次いでァミン化合物と のアミド化反応では、反応温度は— 50°Cな!/、し反応に用いる溶媒の沸点までを用い ること力 Sでき、好ましくは 0°Cから 50°Cである。反応時間は、 10分から 72時間、好まし くは 30分から 12時間程度である。用いる塩基としては、ピリジン、 2, 6—ルチジン、 4 ージメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジイソプロピルェ チルァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデクー 7—ェンのような有機塩基、または炭 酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。 溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等 の溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられる。
[0183] 上記のアミド誘導体（lb)を還元すれば、化合物（lc)を製造することができる。この 還元反応においては、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中でアミド誘導体（lb)に 水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を 0°C付近で作用させればよい。
[0184] また、下記のように R1がエステル基である化合物（1)を還元することにより、ヒドロキ シメチル誘導体（Id)を製造することができる。さらには、ヒドロキシメチル誘導体（Id) と、例えばピぺラジンー2—オンなどのアミン類とを反応させることによりアミノメチル誘 導体（le)を製造すること力 Sできる。
[0185] [化 9]
Figure imgf000047_0001
[0186] (各式中、 R2〜R5及び R1()は、上記と同義である。 ) 上記の R1がエステル基である化合物（ 1 )力、らヒドロキシメチル誘導体（ 1 d)への還元 反応においては、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で R1がエステル基である化 合物（1)に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を 0°C付近で作用させればよい
[0187] 得られたヒドロキシメチル誘導体（Id)に、塩化メチレンなどの溶媒中でトリェチルァ ミンなどの三級ァミンの存在下に、メタンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸クロリド誘 導体を作用させることによりスルホニルォキシ誘導体を合成し、続いて、トリェチルアミ ンなどの三級ァミンの存在下に各種のァミン類と反応させることにより、アミノメチル誘 導体（le)を製造することができる。反応溶媒としては、塩化メチレンやクロ口ホルム等 が好ましい。反応温度は、 10°Cから室温程度でよい。
[0188] ヒドロキシメチル誘導体（Id)力、らァミノメチル誘導体（le)への変換において、例示 したピぺラジンー2—オンに代えて他のアミンを用いれば、そのァミンに対応するアミ ノメチル誘導体（le)を得ることができる。
[0189] また、下記の反応式に示すように、カルボン酸（la)からケトン誘導体（lg)を製造す ること力 Sでき、さらには、その還元体（lh)ゃァミノメチル誘導体（lj)を製造することが できる。
[0190] [化 10]
Figure imgf000048_0001
[0191] (各式中、 R2〜R5及び R1()は、上記と同義である。 )
カルボン酸（la)力、らケトン誘導体（lg)への変換反応においては、 N メチル N —メトキシアミド（いわゆる、ワインレップアミド）（If)を合成した後、臭化メチルマグネ シゥムを作用させることにより、メチルケトン誘導体（lg)を製造することができる。この 反応において、臭化メチルマグネシウムに代えて他のグリニャール試薬を用いれば、 そのグリニャール試薬に対応した各種のケトン誘導体を製造することができる。反応 溶媒としては、テトラヒドロフランゃジェチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好まし い。反応温度は、室温からそれらの溶媒の沸点が好ましい。 [0192] 上記のようにして得られたケトン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還 元すれば、アルコール誘導体（上記例においては、（lh) )を製造することができる。 反応溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、室温 から溶媒の沸点までの温度でよい。アルコール誘導体は、先にヒドロキシメチル誘導 体（I d)からアミノメチル誘導体（l e)への変換で述べたように、ァミン類と反応させる ことによりアミノメチル誘導体（上記例においては、（lj) )へ導くことができる。反応条 件は、前記のものと同様である。
[0193] また、下記のように R2がメチル基である化合物（lk)からアルデヒド誘導体（In)を合 成すること力 Sでき、さらには、それをヒドロキシメチル誘導体（lo)に変換することがで きる。
[0194] [化 11]
Figure imgf000049_0001
[0195] (各式中、 R1及び R3〜R5は、上記と同義である。 )
化合物（lk)を四塩化炭素中で 2, 2 'ーァゾビス（イソブチロニトリル）の存在下に N ーブロモスクシンイミドと反応させることにより、ジブロモメチル誘導体（lm)を合成す ること力 Sできる。このジブロモメチル誘導体（lm)をアセトンと水の混合溶媒中で硝酸 銀と反応させることにより、アルデヒド誘導体（In)を合成することができる。次いでこ のアルデヒド誘導体（In)をテトラヒドロフラン中で臭化メチルマグネシウムと反応させ れば、ヒドロキシメチル誘導体（lo)を合成することができる。臭化メチルマグネシウム に代えて他のグリニャール試薬を用いれば、そのグリニャール試薬に対応した各種の ケトン誘導体を製造することができる。反応条件は、前記の場合と同様である。
[0196] また、アルデヒド誘導体（In)を酸化してカルボン酸誘導体（l p)とした後、アミン類 と反応させればアミド誘導体（lq)を製造することができる。
[0197] [化 12]
Figure imgf000050_0001
[0198] (各式中、 R1及び R3〜R5は、上記と同義である。 )
アルデヒド誘導体（In)からカルボン酸誘導体（lp)への酸化反応にお!/、ては、有 機合成化学で用いられる一般的な酸化剤を用いればよい。また、カルボン酸誘導体 (lp)からアミド誘導体（lq)への変換における反応条件や縮合剤などは、前記のアミ ド誘導体（lb)で述べたものと同様である。
[0199] また、上記のカルボン酸誘導体（lp)は、下記の反応によっても製造可能である。す なわち、試薬 (E)を用いてイミダゾチアゾール誘導体（lr)を合成し、そのェ： 加水分解すれば、カルボン酸誘導体（lp)を製造可能である。
[0200] [化 13]
Figure imgf000050_0002
[0201] (各式中、 R1及び R3〜R5は、上記と同義であり、 R11は、 C〜Cアルキル基を示す。
1 6
)
イミダゾチアゾール誘導体（lr)を製造する反応条件等は、前記のイミダゾチアゾー ノレ誘導体（1)の製造条件と同様である。また、エステルの加水分解についても、カル ボン酸誘導体（la)の場合と同様である。
[0202] また、下記のように、イミダゾチアゾール誘導体（1)における R3と R4がクロルフエ二 ル基である化合物（Is)を下記のように変換することも可能である。
[0203] [化 14]
Figure imgf000051_0001
( I s) (It) ( lu)
[0204] (各式中、
Figure imgf000051_0002
R2、及び R5は、上記と同義である。 )
化合物（Is)を濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させれば、 R4力 クロロー 3—二トロ フエニル基である化合物（It)を合成できる。この化合物（It)は、エタノールと酢酸の 混合溶液中で鉄粉と反応させれば、 R4が 3—ァミノ— 4—クロ口フエニル基である化 合物（lu)を合成することができる。
[0205] さらには、化合物（lu)に各種のァシル化剤を作用させることにより、各種のァシル ァミノ誘導体に変換することも可能である。
[0206] また、化合物（lu)をァセトニトリル中で 4一（N, N ジメチルァミノ）ピリジンの存在 下ジー tert ブチルジカルボナートと反応させれば、 R4が 3—（tert ブトキシカル ボニルァミノ） 4ークロロフヱニル基である化合物を合成することができ、この化合物 をテトラヒドロフラン中でビス（トリメチルシリル)アミドリチウムと反応させた後、ハロゲン 化アルキルと反応させれば、 R4が 3— [ (アルキル）（tert ブトキシカルボニル）ァミノ ]ー4一クロ口フエニル基である化合物を合成することができる。次いで、この化合物を トリフルォロ酢酸中で反応させれば、 R4が 3—アルキルアミノー 4 クロ口フエニル基 である化合物を合成することができる。
[0207] 立体選択的に式（1)で表される化合物を合成するには、所望の立体配置を有する 原料化合物 (A)または（B)を用いればよい。 （各式中、！^〜 は、上記と同義であり 、 Xは、塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子を示す。 )
所望の立体配置を有する化合物 (A)の製造は、 Synlett、 1998年、 623頁に記載さ れている方法に準じて合成可能である。また下記の方法を用いても合成可能である
〇
[0208] [化 15]
Figure imgf000052_0001
(E) (F) (G) (H) 工程 3 工程 4
R 'NH，
Figure imgf000052_0002
( I ) (A)
[0209] 化合物 (A)は以下の方法を用いて合成することもできる。
化合物 (G)の合成
化合物（E)とマグネシウムから生成するグリニャール試薬をケトン (F)と反応させァ ルコール誘導体を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されな い。反応温度は、通常— 78°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、 好ましくは 50°Cから 80°Cまでの範囲である。
[0210] このアルコール体を p—トルエンスルホン酸、（土）一カンファー 10—スルホン酸等 の強酸性化合物、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸、または 硫酸等の酸触媒存在下、脱水管等の装置を用いて脱水させることにより化合物 (G) を合成すること力できる。反応に用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ベン ゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、共沸 することにより容易に水を除去可能な溶媒が好ましい。反応温度は、通常 78°Cか ら 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは 80°Cから 100°Cまでの 範囲である。
[0211] また、化合物（G)は以下の方法でも合成可能である。化合物（E)とトリフエニルホス フィン、亜リン酸トリェチル等の有機リン化合物との反応から得られるホスホニゥム塩ま たはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、へキサメ チルジシラザンリチウム、へキサメチルジシラザンナトリウム、水素化ナトリウム、力リウ ム第三ブトキシ等の塩基で処理した後、化合物（F)を加えることにより化合物（G)を 得ること力 Sできる。この反応に用いる溶媒は、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ト ノレェン、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定さ れないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常— 78°Cから 100°Cもしくは溶 媒の沸点までの範囲である力 好ましくは 78°Cから室温までの範囲である。
化合物 (H)の合成
化合物（G)を溶媒に溶解し、公知の方法（Tetrahedron Lett. , 2005年、 46巻 、 4031頁、 J. Am. Chem. Soc. 、 2002年、 124巻、 136672頁、および J. Am. C hem. Soc. 、 2001年、 123巻、 7707頁） ίこ準じ、力ノレべノイド錯体生成可倉な金属 (特にロジウム、銅が好ましい。）触媒存在下、酢酸ョードソベンゼンおよびスルフアミ ン酸エステルと反応させることにより化合物（Η)を得ること力 Sできる。この反応に用い る溶媒はジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ァセトニトリル等 、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好まし い。反応温度は、通常— 78°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、 好ましくは— 20°Cから 80°Cまでの範囲である。 （R12はトリクロロェチルォキシ、 p トリ ノレ、 p 二トロアリール基を示す。）
化合物 (I)の合成
化合物（G)を溶媒に溶解し、アンモニアと処理することにより化合物（I)を得ることが できる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジォキ サン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比 率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常 0°Cから 100°Cもしくは溶 媒の沸点までの範囲である力 好ましくは室温から 80°Cまでの範囲である。
化合物 (A)の合成
化合物（I)を溶媒に溶解し、塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸等で処理し脱保護を行い 、化合物 (A)を製造することができる。反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、 水、テトラヒドロフラン、ジォキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限 定されない。反応温度は、通常 0°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である ヽ好ましくは室温から 80°Cまでの範囲である。
また、本反応は酢酸およびメタノール等のアルコール系溶媒の混合溶媒中、亜鉛 銅合金を用いても実施可能である。反応温度は、通常- 10°Cから 100°C、もしくは 溶媒の沸点までの範囲が好ましレ、。 [0213] [化 16]
Figure imgf000054_0001
(M) (B)
[0214] 化合物（B)は以下の方法を用いて合成することもできる。
化合物 (J)の合成
化合物（G)を溶媒に溶解後、 m—クロ口過安息香酸、 tert- シド等の有機化酸化物、過酸化水素水、ォキソン等の過酸化物（これら過酸化物と 触媒量のバナジウム、モリブテン、タングステン等の金属を用いてもよい）で処理する ことにより合成できる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチ ルエーテル、トルエン、アセトン、ァセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げ られる力 S、特に限定されない。反応温度は、通常— 78°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸 点までの範囲であるが、好ましくは一 20°Cから 60°Cまでの範囲である。
化合物 (K)の合成
化合物 (J)を溶媒に溶解後、塩化アンモニゥム等の弱酸性無機物存在下、アジ化 ナトリウム等と反応させ R3と R4がシス配置である化合物 (Κ)を合成することができる。 本工程では、原料となる化合物 (J)の置換基によって目的とする化合物 (Κ)を主生成 物として得られる力 その位置異性体である副生成物を含有することもある。その場 合には、混合物のまま次の工程に用いることができる。この反応に用いる溶媒はジメ チノレホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反 応温度は通常— 78°Cから 150°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましく は室温から 120°C、もしくは沸点までの範囲である。
化合物 (L)の合成
化合物 (K)を溶媒に溶解後、トリフエニルホスフィン、酢酸または安息香酸などの種 々有機カルボン酸との混合溶液に例えばァゾジカルボン酸ジェチル等の Mitsunob u反応試薬を作用させることにより、 R3と R4がトランス配置であるエステル誘導体を得 ること力 Sできる。この反応に用いる溶媒はジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、 特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常 78°Cから 100 °C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは一 10°Cから 60°C、もしくは沸 点までの範囲である。次に上記操作により合成したエステル誘導体を水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基と処理することにより化合物（Uを合成 すること力 Sできる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と 任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常 10°Cから 100 °C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物 (M)の合成
化合物（Uを溶媒に溶解後、トリフエニルホスフィン、ジフエ二ルホスホリルアジドと、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル等の Mitsunobu反応試薬を作用させることにより 、 R3と R4がシス配置である化合物（M)を得ることができる。この反応に用いる溶媒は ジクロロメタン、クロロホノレム、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トノレエ ン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好 ましい。反応温度は、通常 78°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である 1S 好ましくは— 10°Cから 60°C、もしくは沸点までの範囲である。また、本化合物は 以下の方法でも合成可能である。例えばジクロロメタン等の溶媒中、 0°C以下で、トリ ェチルァミン等の 3級ァミンまたはピリジン等の塩基性を有する含窒素複素環存在下 、塩化メタンスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル、無水トリフルォロメタンスルホ ン酸などと処理し得られたスルホン酸エステル体を、例えばジメチルホルムアミド等の 溶媒中、アジ化ナトリウムを作用させることにより得ること力できる。反応温度は、通常 — 78°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは一 10°Cから 80°Cの範囲である。
化合物 (B)の合成 化合物（M)を溶媒に溶解後、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム 、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と処理することにより得ることができる。 この反応に用いる溶媒はジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはこ れらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温 度は、通常 78°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力、好ましくは 78°Cから室温までの範囲である。
[0215] また別の合成法として、ノ ラジウム—炭素、白金—炭素等の触媒を用いた水素添 カロ反応でも得ること力できる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラ ヒドロフラン、酢酸ェチル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない 。反応温度は、通常 78°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好 ましくは室温から 50°Cまでの範囲である。
[0216] さらに別法して、含水性溶媒中トリフエニルホスフィンと処理しても合成することがで きる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン 、酢酸ェチル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。 反応温度は、通常 78°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好 ましくは室温から 50°Cまでの範囲である。
[0217] 上記のようにして合成可能な化合物（M)を用いて、先に示した方法に準じ化合物（ B)を得ること力 Sできる。化合物 (K)が異性体の混合物であった場合、上記操作により 合成した化合物は、カラムクロマトグラフィー等の公知である分離精製法を用いて所 望の立体を有する化合物（B)を単一生成物として得ることができる。
さらに、化合物（B)は以下の方法を用いても合成することができる。
[0218] [化 17]
,CI 工程 1 工程 4 o
Figure imgf000056_0001
(0) (P) (Q) (R) (S)
Figure imgf000056_0002
(T) (U) (V) (W) (B) 化合物（Q)の合成
種々アルデヒドとァニシジンを溶媒中あるいは無溶媒で、無水硫酸ナトリウム、無水 硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて混合し、生成したィミン (O)とトリプチルァミン等の塩基存在下、加熱時 (好ましくは 70°C)に種々酸クロリド（ P)を加え、化合物（Q)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、四塩化炭素、ベン ゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥 したものが好ましい。反応温度は、通常 50°Cから 100°C、もしくは溶媒の沸点までの 範囲である。
化合物 (R)の合成
化合物（Q)を溶媒に溶解し、 -60°C以下でアルキルリチウム、リチウムジイソプロピ ノレアミド、へキサメチノレジシラザンリチウム、へキサメチノレジシラザンナトリウム等の塩 基と処理した後、ハロゲン化メチル (例えばヨウ化メチル)を加えることで R3と R4がシス 配置である化合物 (R)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、トルエン、 n へキサン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、 特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常 78°Cから 100 °C、もしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは、 78°Cから室温までの範 囲である。
化合物（S)の合成
化合物 (R)を溶媒に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニゥム等の酸化剤ある!/、は、 その水溶液を加えることにより、化合物（S)を得ることができる。ここで、反応に用いる 溶媒は、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、アセトン等、または、これらの混合溶媒 が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、 通常一 78°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 S、好ましくは一 20°C 力、ら室温までの範囲である。
化合物 (T)の合成
化合物（S)を溶媒に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン等の塩基の存在下、二炭酸 ジ一 tert-ブチルを加えることにより化合物 (T)を得ることができる。ここで、反応に用 いる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等、または、これらの混合 溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常
— 78°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは、 0°Cから 60 °Cまでの範囲である。
化合物 (U)の合成
化合物 (T)を溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等 の塩基で処理することにより化合物（U)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、ェ タノール、テトラヒドロフラン、水、ジォキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げら れるカ S、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常 78 °Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 S、好ましくは 50°Cから 100°Cま での範囲である。
化合物 (V)の合成
化合物（U)を溶媒に溶解し、トリェチルァミン等の 3級ァミン存在下ジフエ二ルフォ スフオリルアジドを加え、 tert -ブタノールと反応させることにより化合物 (V)を得ること ができる。反応に用いる溶媒は、 tert-ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 ジォキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されな い。反応温度は、通常 0°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ま しくは 50°Cから 100°Cまでの範囲である。
化合物 (W)の合成
化合物 (V)を溶媒に溶解しトリフルォロ酢酸、塩酸等を加えることにより化合物 (W) を得ること力 Sできる。反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、ジォキサン、エタノール、テ トラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる力 S、特に限定されない。反 応温度は、通常 0°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲である力 好ましくは 0 °Cから 30°Cまでの範囲である。
化合物 (B)の合成
化合物 (W)を溶媒に溶解し五硫化二りん、 Lawesson 's試薬等と反応させることに より化合物（B)を得ることができる。反応に用いる溶媒は、クロ口ホルム、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、 特に限定されない。反応温度は、通常 0°Cから 100°Cもしくは溶媒の沸点までの範囲 であるが、好ましくは 50°Cから 100°Cまでの範囲である。
[0220] 本発明の 1つの実施形態において、本発明の化合物は、 p53と Mdm2との結合を 阻害し、 Mdm2による p53のュビキチン化を阻害するので、 p53と Mdm2の結合阻 害剤および/または Mdm2ュビキチンリガーゼ阻害剤として使用することができる。
[0221] p53と Mdm2の結合状態は、蛋白質間の結合状態を調べるために当業者に通常 用いられる方法 (例えば、免疫学的手法または表面プラズモン共鳴技術等）を用いて 検出すること力 Sできる。免疫学的手法を用いて Mdm2と p53の結合状態を調べる方 法としては、例えば、免疫沈降法または ELISA(Enzyme— Linked Immuno So rbent Assay)が挙げられる。このような免疫学的手法に用いる抗体は、 Mdm2およ び/または p53を直接検出することができる抗 Mdm2抗体および/または抗 p53抗 体であってもよいし、 Mdm2および/または p53をタグ（例えば、 GSTタグまたはヒス チジンタグ)等で標識する場合は、標識に適した抗体 (例えば抗 GST抗体または抗ヒ スチジン抗体）を用いればよ!/、。免疫学的手法を用いて p53と Mdm2の結合状態を 調べる方法は、例えば、国際公開第 2003/51359号パンフレット、国際公開第 200 3/51360号パンフレット、米国特許出願公開第 2004/259867号明細書または 米国特許出願公開第 2004/259884号明細書または国際公開第 2005/11099 6号パンフレットに記載されている。表面プラズモン共鳴技術を用いて p53と Mdm2 の結合状態を調べる方法については、例えば、 Science,第 303巻、 844— 848頁、 2004年 ίこ記載されて!/ヽる。
[0222] ρ53に対する Mdm2のュビキチンリガーゼ活性は、当業者に通常用いられるュビ キチンリガーゼアツセィを用いて調べることができる。ュビキチンリガーゼ活性は、例 えば、ュビキチン活性化酵素（E1)、ュビキチン結合酵素（E2)およびュビキチンリガ ーゼ（E3) (Mdm2)による p53のュビキチン化を、試験化合物の存在下と非存在下 とで比較することによって検出することができる（例えば、国際公開第 2001/75145 号パンフレットまたは国際公開第 2003/76608号パンフレット)。
[0223] 別の実施形態において、本発明の化合物は、 p53転写活性化ドメインへの Mdm2 の結合を阻害することにより、 Mdm2によって抑制されていた p53の転写因子として の機能を回復させるので、 p53転写活性抑制の阻害剤として使用することができる。 p53転写活性抑制の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下にお いて、 p53によって転写が制御される蛋白質 (例えば、 p21Wafl/Gipl)の mRNA量ま たは蛋白質量を当業者に通常用いられる mRNA測定法 (例えば、ノーザンプロット 法）または蛋白質測定法 (例えば、ウェスタンプロット法）を用いて測定し、試験化合 物の存在下における該 mRNA量または蛋白質量が試験化合物の非存在下におけ る場合と比較して増加して!/、る場合に、該試験化合物を p53転写活性抑制の阻害剤 として選択することにより得ること力 Sできる。また、 p53転写活性抑制の阻害剤は、 p5 3応答配列を含むレポーター遺伝子のレポーター活性を指標としたレポーターアツセ ィにより同定することもできる。
[0224] 別の実施形態において、本発明の化合物は、 Mdm2による p53のュビキチン化を 阻害し、 p53のプロテアソームにおける分解を防ぐので、 p53分解の阻害剤として使 用すること力 Sできる。 p53分解の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非 存在下において、 p53の mRNA量または蛋白質量を当業者に通常用いられる mRN A測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウェスタンブロ ット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該 mRNA量または蛋白質量 が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化 合物を P53分解の阻害剤として選択することにより得ることができる。
[0225] 別の実施形態において、本発明の化合物は、 Mdm2と p53の結合阻害および/ま たは Mdm2による p53ュビキチン化の阻害により、 p53の癌抑制遺伝子としての機能 を正常化させるので、抗腫瘍剤として使用することができる。
[0226] 細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べ ること力 Sできる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例 2に記載されるように 、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の 程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞 を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば 、 [3H]—チミジンの取り込み試験、 BrdU法または MTTアツセィ等が挙げられる。
[0227] 本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳 癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができ [0228] 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈 内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または 経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体 とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器 力も他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料 (例え ば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
[0229] 製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤 (例えば、経口剤または注射剤） を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、 例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、 エリキシル剤、乳剤または油性な!/、し水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場 合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容され る酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製でき る。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することも できる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によつ て固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納 してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよレ、。
[0230] 固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ 剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る 添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、 崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応 じて選択して混合し、製剤化すること力 Sできる。
[0231] 液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤 が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添 加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、 これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0232] 本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量およ び投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の 判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範 囲 (ま、 1曰当たり、約 0. Olmg/kg体重〜約 500mg/kg体重、好ましく (ま、約 0. 1 mg/kg体重〜約 100mg/kg体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、 1日あ たり 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい 。また、 1日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
[0233] 以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではなぐこれらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、 本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源 から容易に入手可能である。
実施例
[0234] 実施例 1
[0235] [化 18]
Figure imgf000062_0001
工程 1 : (4S, 5R)— 4, 5—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 4—メチルイミダゾリジン一 2— チオン
(1R, 2S)— 1 , 2—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）プロパン一 1 , 2—ジァミン（2· OOg, 6. 77mmol)のエタノーノレ（20ml)溶 ί夜に、二石) ¾ィ匕炭素（2. 04ml, 33. 9mmol)をカロ え、 4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノールとジイソプロピ ルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物（1. 91g, 84%)を無色固体 として得た。
'H-NMR CDMSO-d ) δ : 1. 71 (3Η, s) , 4. 94 (1Η, s) , 6. 89 (2Η, dt, J =
6
8. 9, 2. 1Hz) , 6. 97 (2H, dt, J = 8. 9, 2. 1Hz) , 7. 17— 7. 12 (4H, m) , 8. 7 4(1H, s), 8.92(1H, s) .
工程 2:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラー 卜
上記工程 1で得た化合物（1.91g, 5.66mmol)のエタノール（20ml)溶液に、ェチ ル 2 クロ口一 4 メチル 3 ォキソペンタノアート（1· 42g, 7.36mmol)を加え 、 18時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノ—ルとジイソプロピル エーテルを加え、生じた沈殿をろ取して、標記化合物（2. llg, 78%)を無色固体と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.03 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.03 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.37(3H, t, J = 7.1Hz), 2.10(3H, s) , 3.28— 3.47(1H, m) , 4.33 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.57(1H, s) , 6.45— 7.18 (8H, m) .
工程 3:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ —5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸
上記工程 2で得た化合物（2. llg, 4.44mmol)のエタノール（20ml)溶液に、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液（20ml, 20mmol)を加え、 4時間加熱還流した。反応液 に 1規定塩酸水（22ml)を加え、水で希釈し、撹拌後、析出した不溶物をろ取して、 標記化合物（1.54g, 78%)を無色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.83(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.78 (3H, s), 2.99— 3.67(1H, m) , 5.79(1H, s) , 6.44— 7.43(8H , m) .
MS(ESI)m/z:447, 449.
工程 4:4— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} ピぺラジン 2—オン
上記工程 3で得た化合物（0· 200g, 0.447mmol)、ピぺラジン 2 オン（53· 7 mg, 0.536mmol)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル）ー3 ェチルカルポジイミド 塩酸塩（0. 129g, 0.671mmol)、 1 ヒドロキシベンゾ、トリァゾ、一ノレ（72.5mg, 0. 536mmol)、および N, N ジメチルホルムアミド（10ml)からなる混合溶液を、室温 で 18時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール = 4:1)で分離、精製し、 目的とす る画分の溶媒を減圧留去した。残さにジェチルエーテルとへキサンを加え、生じた沈 殿をろ取して、標記化合物（0.150g, 63%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.83(3H, s), 2.41-2.62(1H, m) , 3.44— 3.51 (2H, m) , 3.79— 3.87( 2H, m), 4.28 (2H, s) , 4.97(1H, s) , 6.15(1H, brs) , 6.67— 6.77(2H, m), 7.00-7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:529, 531.
実施例 2
[0237] [化 19]
Figure imgf000064_0001
[0238] 工程 1:4, 5 シス 4, 5 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）イミダゾリジンー2 チオン
メソ一 1, 2 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ェタン一 1, 2 ジァミン（1. 16g, 4.13mmol )をエタノール（20ml)に溶解し、二硫化炭素（373 1, 8. 1 lmmol)を滴下して、 1 2時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、残さにジェチルエーテルを加えて 粉末状にしてろ取し、標記化合物（1.08g, 81%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :5.33 (2Η, s) , 6.25(2Η, brs), 6.86 (4Η, d, J = 8.5
3
Hz), 7.12(4H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 フエ二ノレ一 5, 6 ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 臭化水素酸塩
上記工程 1で得た化合物（150mg, 0.46mmol)をエタノール（15ml)にほぼ溶解し 、 2 ブロモアセトフエノン（101· 6mg, 0.51mmol)を加え、 14時間加熱還流した 。冷却後、析出物をろ取し、ジェチルエーテルで洗浄して、標記化合物（16.6mg, 84%)を無色固体のラセミ体混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :6.38(1H, d, J=10.2Hz) , 6.69(2H, d, J = 8.
6
8Hz), 6.75(1H, d, J=10.2Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 16(2H, d, J =8.5Hz), 7.23(1H, s) , 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.31— 7.36 (3H, m) , 7.44— 7.50 (2H, m) , 10.76(1H, brs) .
MS(FAB)m/z:423, 425.
実施例 3
[化 20]
Figure imgf000065_0001
工程 1:ェチノレ （5R*， 6S*)— 3— tert ブチル 5, 6—ビス（4—クロ口フエニル） -5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 実施例 1の工程 2において、実施例 1の工程 1で得た化合物の代わりに実施例 2のェ 程 1で得た化合物を用い、ェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアート の代わりにェチル 2 クロロー 4, 4 ジメチルー 3 ォキソペンタノアートを用いて 同様に反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30:1 、次いで、へキサン：酢酸ェチル = 3:1)にて精製し、標記化合物を無色固体のラセミ 体混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.27(9H, s) , 1.36 (3H, t, J = 7.3Hz) , 4.27(2H, q
3
, J = 7.3Hz), 5.68(1H, d, J = 8.7Hz) , 5.75(1H, d, J = 8.7Hz) , 6.52(2 H, brd, J = 7.6Hz) , 6.92 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.04— 7. 12(4H, m) .
MS(FAB)m/z:475, 477.
工程 2:4— {[(5R*， 6S*)— 3— tert ブチル 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジ ンー 2—才ン
上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、対応するカルボン 酸を得た。これを実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2 オンと反応させ、シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製後、ジォキサ ンより凍結乾燥して、標記化合物を無色固体のラセミ体混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07(9H, s) , 3.40— 3.57(2H, m) , 3.96— 4. 11(
3
1H, m), 4.20(1H, d, J=18.2Hz) , 4.36(1H, d, J=18.2Hz) , 5.46(1H , d, J=8.5Hz), 5.80(1H, d, J = 8.5Hz) , 6.09(1H, s), 6.58(1H, brs) ,
6.94 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.02— 7.14 (4H, m) .
MS(EI)m/z:528.
実施例 4
[化 21]
Figure imgf000066_0001
工程 1:ェチル （5R* 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二 3—イソプロピノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート ェチル 2 クロ 4 メチル 3 ォキソペンタノアート（11· 90g, 61.8mmol) をエタノール（500ml)に溶解し、実施例 2の工程 1で得た化合物（15· 36g, 47.5 mmol)を加え、 15時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧溜去し、飽和重曹水を加 え、クロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ 口ホルム：メタノール =100: 1→50:1)にて精製し、標記化合物（19· Og, 87%)を 淡黄色固体のラセミ体混合物として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.89(3H, d, J = 7.2Hz) , 1.05(3H, d, J = 7.2Hz) ,
3
1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.33— 3.43(1H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7.2Hz)
, 5.44(1H, d, J = 9.3Hz), 5.89(1H, d, J = 9.3Hz) , 6.65(2H, brd, J = 7
.8Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.04— 7.11 (4H, m) .
工程 2:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 5, 6— ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセミ 体の混合物として得た。
1H— NMR(CDC1 -CD OD(10:1)) δ :1.00 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.10(3H
3 3
, d, J=7.1Hz), 3.37-3.47(1H, m) , 6.01(1H, d, J = 9.5Hz) , 6.17(1 H, d, J = 9.5Hz), 6.64-6.71 (2H, m) , 6.97— 7.04 (2H, m) , 7.09— 7. 19 (4H, m).
工程 3:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 2— (モ ルホリン一 4 ィルカルボ二ル）一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりにモルホリンを用いて実 施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.40-2.60(1H, m), 3.62— 3.67 (4H, m) , 3.69— 3.74 (4H, m) , 5.34 (1H, d, J=9.3Hz), 5.89(1H, d, J = 9.3Hz) , 6.65(2H, d, J = 8.3Hz) , 6 .96 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.11— 7.04 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:502, 504.
実施例 5
[0243] [化 22]
Figure imgf000067_0001
[0244] メチノレ 1— {[(5R*， 6S*)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペリジン 4一力ノレボキシラート
実施例 4の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりにメチルビペリジン 4 カルボキシラートを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を ラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96-0.99(6H, m) , 1.72— 1.74 (2H, m) , 2.00
3
-2.03 (2H, m), 2.51— 2.60 (2H, m) , 3.10— 3.12(2H, m) , 3.70— 3. 72 (3H, m), 4.15— 4.19(2H, m) , 5.32(1H, d, J = 9.3Hz) , 5.89(1H, d , J = 9.3Hz), 6.65(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.06(2 H, d, J = 8.5Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:558.
実施例 6
[化 23]
Figure imgf000068_0001
2-(4-{[(5R*, 6Sつ一 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジン 1ーィノレ)エタノーノレ
実施例 4の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 2 （ピペラジン 1 ィル)エタノールを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラ セミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.47-2.65(8H, m) , 3.59— 3.72(6H, m) , 5.34(1H, d, J = 9.5Hz) , 5. 89(1H, d, J = 9.5Hz), 6.65(2H, d, J = 8.3Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.04-7.11 (4H, m).
MS(ESI)m/z:545, 547.
実施例 7 [0247] [化 24]
Figure imgf000069_0001
[0248] 工程 1:ェチル （5R*， 6S*)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—シクロプロピル -5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—カルボキシラート 実施例 2の工程 1で得た化合物を、ェチル 2—クロロー 4ーメチルー 3—ォキソペン タノアートの代わりにェチノレ 2—クロロー 3—シクロプロピルー3—ォキソプロパノア ートを用いて実施例 4の工程 1と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.63-0.67(1H, m) , 0.69— 0.74(1H, m) , 0.80
3
-0.86(1H, m), 0.93— 1.02(1H, m) , 1.26— 1.37(1H, m) , 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.21-4.30 (2H, m) , 5.44(1H, d, J = 9.8Hz) , 5.87(1H , d, J=9.5Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.07(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:459.
工程 2:(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—シクロプロピノレー 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.52— 0.59(1H, m) , 0.75— 0.80(1H, m) , 0
6
.82-0.90 (2H, m), 1.55— 1.63(1H, m) , 5.87(2H, s) , 6.79 (2H, d, J =8.3Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.18(2H , d, J = 8.3Hz).
MS(ESI)m/z:431. 工程 3:4— {[(5R , 6S )— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—シクロプロピノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジ ンー 2—才ン
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.35-0.39(1H, m) , 0.58— 0.63(3H, m) , 0.95
3
-1.01(1H, m), 3.43-3.51 (2H, m) , 3.69— 3.74(1H, m) , 3.98— 4. 03(1H, m), 4.25(2H, s) , 5.45(1H, d, J=10.0Hz) , 5.90(1H, d, J=10 .0Hz), 6.10(1H, brs), 6.76 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.3Hz ), 7.07(2H, d, J = 8.3Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1Hz).
MS(ESI)m/z:513.
実施例 8
[化 25]
Figure imgf000070_0001
工程 1:ェチル （5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 2 プロピノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 3 カルボキシラート
実施例 4の工程 1において、ェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアー トの代わりにェチル 3 ブロモ 2 ォキソへキサノアートを用いて同様に反応させ 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノーノレ = 50： 1→30： 1、次い で、へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→2 :1→1:1→1:2)にて精製し、標記化合物を淡 橙色油状物質のラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.99 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.14(3H, t, J = 7.2Hz) , 1.60-1.71 (2H, m), 2.87(2H, t, J = 7.6Hz) , 4.05(2H, q, J = 7.1Hz) , 5.67(1H, d, J = 9.3Hz), 5.81(1H, d, J = 9.3Hz) , 6.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.07(6H, m) .
工程 2:4— {[(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 2 プロピノレー 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 3 ィル]カルボ二ル}ピペラジン 上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、対応するカルボン 酸を得た。これを実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2 オンと反応させ、標記化 合物を無色固体のラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.49— 1.77(3H, m) , 2.2
3
0-2.55(3H, m), 2.85— 3. 16(2H, m) , 3.79(1H, d, J=17.5Hz) , 3.88 (1H, d, J=17.5Hz), 4.22(1H, d, J=12.2Hz) , 5.49(1H, d, J=10.2Hz ), 5.94(1H, d, J=10.2Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.1Hz), 6.99— 7.09(6H, m) .
MS(FAB)m/z:515, 517.
実施例 9
[0251] [化 26]
Figure imgf000071_0001
[0252] [(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 5, 6 ジヒドロ イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]メタノール
実施例 4の工程 1で得た化合物（0.39g, 0.85mmol)をテトラヒドロフラン（10ml) に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（64mg, 1.69mmol)を少しずつ加 え、同温で 1時間撹拌した。水（64^1)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（64^1)およ び水（192^1)を順次加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加え室温で撹拌した。不溶物 をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合物（193mg, 54%)を無色固体のラセミ体 の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.47-2.58(1H, m) , 3.65(1H, brs), 4.42(1H, d, J=13.7Hz) , 4.47( 1H, d, J=13.7Hz), 5.31(1H, d, J = 9.3Hz) , 5.84(1H, d, J = 9.3Hz) , 6 .61 (2H, d, J = 7.8Hz), 6.97(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.03— 7.09 (4H, m) . MS(FAB)m/z:419, 421.
実施例 10
[化 27]
Figure imgf000072_0001
[0254] ェチル （4— {[(5R*， 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 2—ォ キソピペラジン 1 ィル）ァセタート
実施例 4の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりにメチル（2 ォキ ソピペラジン 1 ィル)ァセタートを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.53-2.62(1H, m) , 3.51 (2H, t, J = 5.6Hz) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.19(2H, d, J = 2.2Hz) , 4.33 (2H, d, J = 3.2Hz) , 5.39(1 H, d, J = 9.5Hz), 5.93(1H, d, J = 9.5Hz) , 6.65(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.9 6(2H, d, J = 8.3Hz), 7.05— 7. 13(4H, m) .
MS(FAB)m/z:587, 589.
実施例 11
[0255] [化 28]
Figure imgf000073_0001
工程 1:ェチノレ （5R*， 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソブチル 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 実施例 4の工程 1において、ェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノエー トの代わりにェチル 2 クロロー 5 メチルー 3 ォキソへキサノエートを用いて同様 に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
1.52 (9H, s), 1.56-1.59 (1H, m) , 1.87— 1.94(1H, m) , 2.99(1H, d d, J=13. 1, 7.4Hz), 5.31(1H, d, J = 9.8Hz) , 5.89(1H, d, J=9.5Hz) , 6.65(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.95(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.5H z), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:503.
工程 2:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソブチノレ一 5, 6 ジ ヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.82(3H, d, J = 6.6Hz) , 0.85(3H, d, J = 6.6
6
Hz), 1.56(1H, dd, J=13.9, 5.9 Hz) , 1.87— 1.94(1H, m) , 2.91(1H, dd, J=13.3, 8.7Hz), 5.94(1H, d, J = 9.8Hz) , 6.00(1H, d, J = 9.8Hz) , 6.85(2H, d, J = 7.6Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 15(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:447. 工程 3:4— {[(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソブチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジン 上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 0.84 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
1.69(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz) , 1.76 1.83(1H, m) , 2.41(1H, dd, J = 14.0, 9.2Hz), 3.45-3.49 (2H, m) , 3.73— 3.78(1H, m) , 3.87— 3· 93(1H, m), 4.28 (2H, d, J=l.7 Hz), 5.36(1H, d, J = 9.8Hz) , 5.92(1 H, d, J = 9.5Hz), 6.18(1H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6.95(2H, d, J =8.5Hz), 7.07(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:529.
実施例 12
[化 29]
Figure imgf000074_0001
工程 1:ェチノレ （5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—メトキシメチル -5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 実施例 2の工程 1で得た化合物を、実施例 4の工程 1におけるェチル 2—クロロー 4 ーメチルー 3 ォキソペンタノアートの代わりにェチル 2 クロロー 4ーメトキシー3— ォキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として 得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 3.20 (3H, s) , 3.50(1H, d , J=13.4Hz), 4.24-4.29 (2H, m) , 4.94(1H, d, J=13.4Hz) , 5.60(1 H, d, J=10.0Hz), 5.94(1H, d, J=10.0Hz) , 6.71 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6 .96 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.07(2H, d, J = 8.5Hz )·
MS(ESI)m/z:463.
工程 2:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 メトキシメチルー 5, 6— ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :3.07(3H, s) , 3.45(1H, d, J=13.2Hz) , 4.81
6
(1H, d, J=12.9Hz), 5.86(1H, d, J=10.0Hz) , 5.99(1H, d, J=10.0Hz ), 6.83(2H, d, J = 7.8Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 13(2H, d, J = 8. 5Hz), 7.17(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:435.
工程 3:4— {[(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—メトキシメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジ ンー 2—才ン
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.12(3H, s) , 3.42(1H, d, J=12.9Hz) , 3.44— 3.
3
50 (2H, m), 3.75— 3.81(1H, m) , 3.87— 3.94(1H, m) , 4.21(1H, d, J = 12.9Hz), 4.22-4.31 (2H, m) , 5.56(1H, d, J=10.0Hz) , 5.94(1H, d, J=10.0Hz), 6.41(1H, brs) , 6.74 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.95(2H, d, J =8.5Hz), 7.07(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:517.
実施例 13
[化 30]
Figure imgf000076_0001
[0260] 4-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 5, 6 ジヒド ロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジンー2 オン および 4— {[(5S, 6R) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレ一 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジ ンー 2—才ン
実施例 4の工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと 反応させ、標記化合物のラセミ体を得た。次いで、光学活性カラム（CHIRALCEL OD (ダイセル化学社）、 2cmci)x25cm、溶出溶媒はへキサン：イソプロパノール =7 0： 30)で分割し、異性体 A (先に溶出）および異性体 Bを得た。
異性体 A
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.52-2.62(1H, m) , 3.46— 3.53 (2H, m) , 3.81— 3.91 (2H, m) , 4.29 (2H, brs), 5.36(1H, d, J = 9.5Hz) , 5.91(1H, d, J = 9.5Hz) , 6.04(1H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.08 (4H, dd, J = 11.0, 8.3Hz).
MS(FAB)m/z:515, 517.
実施例 14
[0261] [化 31]
Figure imgf000076_0002
[0262] (4-{[(5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 5, 6— ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィルカルボニル ]ー2 ォキソピぺ ラジン一 1—ィル }酢酸 実施例 10で得た化合物（169mg, 0.29mmol)をメタノール（10ml)に溶解し、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液（432 1, 0.43mmol)を滴下し、アルゴン気流下、約 60 °Cにて 2時間加熱した。冷却後、 1規定塩酸水（432 1)を加えて中和し、溶媒を減 圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 =8 :3:0.5)にて精製後、 HPLC (カラムは、ノムラ化学社 Develosil Combi— PR— 5、溶出溶媒は、水：ァセトニトリル=84:16→46:53(0. 1%のギ酸を含む））で再精 製し、ジォキサンより凍結乾燥して、標記化合物（51.8mg, 31%)を無色固体のラ セミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.52-2.62(1H, m) , 3.56— 3.66 (2H, m) , 3.85— 3.93 (2H, m) , 4.12 -4. 19(2H, m), 4.26— 4.30 (2H, m) , 5.49(1H, d, J = 9.7Hz) , 5.99(1 H, d, J = 9.7Hz), 6.63(2H, d, J = 8.3Hz) , 6.95(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.0 8-7.16 (4H, m).
MS(FAB)m/z:573, 575.
実施例 15
[化 32]
Figure imgf000077_0001
1-{[(5R*, 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー 5, 6—ジ ヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 1, 4ジァゼパン 実施例 4の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 1, 4ジァゼパン 5—オンを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混 合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.50-2.59(1H, m) , 2.67— 2.72 (2H, m) , 3.33— 3.40 (2H, m) , 3.76 -3.83 (4H, m), 5.38(1H, d, J = 9.4Hz) , 5.92(1H, d, J = 9.4Hz) , 6.0 2(1H, brs), 6.65(2H, d, J = 8.4Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.04— 7 . 11 (4H, m).
MS(ESI)m/z:529, 531.
実施例 16
[0265] [化 33]
Figure imgf000078_0001
[0266] 工程 1:(4R*， 5S*)-4, 5 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 4 メチルイミダゾリジン一 2—チオン
実施例 1の工程 1において、光学活性な（1R, 2S)— 1, 2—ビス（4ークロロフヱニル) プロパン一 1, 2—ジァミンの代わりにラセミ体の（1R*， 2S*)-1, 2—ビス（4—クロ 口フエ二ノレ）プロパン 1, 2—ジァミン
を用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
工程 2:ェチノレ （5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー
6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキシラ ート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
工程 3:(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
工程 4:(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[(3R, 5S)— 3, 5— ジメチルビペラジン 1—ィノレ]カルボニル }— 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりにシス 2, 6 ジメチノレ ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の 混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 15(6H, brs), 1.84 (3H, s) , 2.40— 2.62(3H, m) , 2.72— 2.92 (2H, m ), 4.11-4.25(2H, m) , 4.97(1H, s) , 6.74 (2H, brd, J = 7.3Hz) , 7.04 -7.07 (4H, m), 7.13(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(EI)m/z:542, 544.
実施例 17
[0267] [化 34]
Figure imgf000079_0001
[0268] (5R*, 6S*)— 2— [(4 ァセチルビペラジン一 1—ィル）カルボ二ル]— 5, 6 ビス
(4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1- b][l, 3]チアゾール
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに 1—ァセチルビ ペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混 合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.83(3H, s), 2.15(3H, s) , 2.50(1H, m) , 3.49— 3.54 (2H, m) , 3.58 -3.69(6H, m), 4.98(1H, s), 6.73 (2H, brd, J = 6.8Hz) , 7.02— 7.11( 6H, m) .
MS(FAB)m/z:557, 559.
実施例 18
[0269] [化 35]
Figure imgf000080_0001
工程 1:[(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 6—メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]メタノール 実施例 16の工程 2で得た化合物を、実施例 9と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.43-2.57(2H, m) , 4.46(1H, d, J=13.2Hz) , 4.52(1H , d, J=13.2Hz), 4.93(1H, s) , 6.64— 6.74 (2H, m) , 6.99— 7.05 (4H, m), 7. 11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:4— {[(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]メチル }ピ ペラジン 2—オン
上記工程 1で得た化合物（225mg, 0.52mmol)を塩化メチレン（60ml)に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン（115 1, 1.04mmol)およびメタンスルホン酸クロリド（48〃1 , 0.62mmol)を滴下し、同温で 15分間撹拌後、ピぺラジン— 2 オン（260mg, 2 .59mmol)を加え、同温で 2時間撹拌後、室温で 13時間撹拌した。反応液に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフ ィー（クロロホノレム：メタノール = 10： 1、次!/、で、酢酸ェチル：メタノール = 10： 1)にて 精製後、ジォキサンより凍結乾燥して、標記化合物 (49.7mg, 19%)を無色固体の ラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 2.45-2.54(1H, m) , 2.70— 2.75(2H, m) , 3.23(2H, s) , 3.40-3.46 (4H, m) , 4.94(1H, s) , 5.79(1H, s) , 6.64— 6.75(2H, m ), 6.99-7.06 (4H, m) , 7.10— 7.14(2H, m) .
MS(ESI)m/z:515, 517. 実施例 19
[化 36]
Figure imgf000081_0001
工程 1:(4R , 5R )— 4, 5—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 4—メチルイミダゾリジン一 2—チオン
実施例 1の工程 1において、 （1R, 2S)— 1, 2—ビス（4 クロ口フエニル）プロパン 1, 2 ジァミンの代わりに（1R*， 2R*) -1, 2 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）プロパン一 1, 2—ジァミンを用いて同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :1.23 (3Η, s) , 4.89(1Η, s) , 6.27(1Η, brs) , 6.41(
3
1Η, brs), 7.13(2Η, d, J = 8.1Hz), 7.31— 7.41 (6Η, m) .
MS(ESI)m/z:337, 339.
工程 2:ェチノレ （5R*， 6R*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキシラ ート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1), 0.95(3H, d, J = 7.1), 1.36
3
(3H, t, J = 7.1Hz), 1.40 (3H, s) , 3.27(1H, m) , 4.32 (2H, q, J = 7. 1Hz ), 5.58(1H, s), 6.77(1H, brd, J = 5.9Hz) , 7.34(1H, brd, J = 3.9Hz) , 7 .44— 7.53(6H, m) .
MS(FAB)m/z:475, 477.
工程 3:(5R*， 6R*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸 上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.79(6H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, s) , 3.15(
6
1H, m), 5.51(1H, s) , 6.90(1H, brd, J=7.8Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8. 1H z), 7.50-7.57 (4H, m) , 7.64(1H, brs) .
MS(EI)m/z:446, 448.
工程 4:4— {[(5R*， 6R*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ノレ }ピぺラジン 2—オン
上記工程 3で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.21 (3H, s), 2.39-2.46(1H, m) , 3.46— 3.51 (2H, m) , 3.81— 3.87( 2H, m), 4.29 (2H, s) , 5.07(1H, s) , 6.02(1H, s) , 7.09(1H, brd, J = 6. 6Hz), 7.20(1H, brd, J = 6.6Hz) , 7.38— 7.46 (6H, m) .
MS(EI)m/z:528, 530.
実施例 20
[0273] [化 37]
Figure imgf000082_0001
[0274] (3R)-1-{[(5R*, 6S*)— 5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ノレ } N, N ジメチノレアミノピロリジンー3—ァミン
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（3R)—N, N ージメチルピロリジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-1.03(6H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.84— 1.89(
3
1H, m), 2.11-2.20(1H, m) , 2.30 (6H, s) , 2.51— 2.54(1H, m) , 2.6 9-2.79(1H, m), 3.26— 3.34(1H, m) , 3.44— 3.60(1H, m) , 3.65— 3 .85 (2H, m), 4.97and4.95 (total 1H, each s) , 6.66— 6.72 (2H, m) , 7 .00-7.05 (4H, m), 7.07— 7.12(2H, m) .
MS(FAB)m/z:543, 545.
実施例 21
[0275] [化 38]
Figure imgf000083_0001
[0276] (5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— [2—(ジメチルァミノ）ェチノレ] —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, N ジメチ ルェタン 1, 2—ジァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.82(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.80 (3H, s), 2.27(6H, s) , 2.45— 2.49 (2H, m) , 3.31— 3.42 (3H, m) , 5.04(1H, s), 6.19(1H, brs) , 6.65— 6.73 (2H, m) , 7.00— 7.05 (4H, m), 7. 10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:517, 519.
実施例 22
[0277] [化 39]
Figure imgf000084_0001
[0278] (5R*， 6S*)— N— (2 ァミノ一 2 ォキソェチル）一 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりにグリシンアミドを 用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 3.31-3.38(1H, m) , 3.98— 4.07(2H, m) , 5.07(1H, s ), 5.48(1H, brs), 5.94(1H, brs) , 6.26(1H, brs) , 6.57— 6.75(2H, m) , 7.01-7.06 (4H, m), 7.09— 7.11 (2H, m) .
MS(EI)m/z:502, 504.
実施例 23
[0279] [化 40]
Figure imgf000084_0002
(5R*, 6S")-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 N — (1—メチルビペリジン一 4 ィル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾールー 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—メチルピぺ リジン 4ーァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18-1.27(1H, m), 1.47— 1.52(1H, m) , 1.80 (3H, s) , 1.94— 2.01( 2H, m), 2.01-2.07(2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.75— 2.85(2H, m) , 3.2 6-3.33(1H, m), 3.77— 3.87(1H, m) , 5.04(1H, s) , 5.26(1H, brd, J =7.3Hz), 6.55-6.73(2H, brs) , 6.99— 7.04 (4H, m) , 7.09— 7.11(2 H, m).
MS(FAB)m/z:543, 545.
実施例 24
[0281] [化 41]
Figure imgf000085_0001
[0282] 1-{[(5R*, 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N, N ジメチノレアゼチジン 3—ァミン
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに 3 ジメチルァ ミノァゼチジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体 の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.80 (3H, s), 2.19(6H, s) , 3.05— 3.12(1H, m) , 3.14— 3.22(1H, m) , 3.95-4.04 (2H, m) , 4.14— 4.25(2H, m) , 5.02(1H, s) , 6.61— 6.7 3(2H, m), 7.00-7.03 (4H, m) , 7.08— 7.12(2H, m) .
MS(FAB)m/z:529, 531.
実施例 25
[0283] [化 42]
Figure imgf000085_0002
[0284] (5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー N, 6—ジメチル N—（1ーメチルァゼチジンー3 ィル）ー5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, 1—ジメチ ルァゼチジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.37(3H, s) , 2.42— 2.49(1H, m) , 3.11 (3H, s) , 3.13— 3. 19(2H, m), 3.58— 3.66 (2H, m) , 4.67— 4.73(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.70-6.72 (2H, m) , 6.99— 7.11 (6H, m) .
MS(FAB)m/z:529, 531.
実施例 26
[0285] [化 43]
Figure imgf000086_0001
[0286] (5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2
(4ーメチルスルホニルビペラジン 1 ィル）カノレポ二ノレ] 5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—メタンスル ホニルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ 体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 2.46-2.55(1H, m) , 2.83(3H, s) , 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.9Hz) , 5.00(1H, s) , 6.66— 6.76 (2H, m) , 7.02 -7. 11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:593, 595.
実施例 27
[0287] [化 44]
Figure imgf000087_0001
[0288] 1-{[(5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}イミ ダゾリジン 4 オン
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにイミダゾリジン 4 オンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の 混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.85(3H, s), 2.72-2.81(1H, m) , 4. 13(1H, d, J=16.4Hz) , 4.20(1H , d, J=16.4Hz), 4.99-5.06 (3H, m) , 6.08(1H, brs) , 6.66— 6.75(2H , m), 7.02-7.12(6H, m) .
MS(ESI)m/z:515, 517.
実施例 28
[0289] [化 45]
Figure imgf000087_0002
(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー N メトキシ一 N, 6 ジメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボ キサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, O ジメチ ルヒドロキシァミン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.82(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 3.25(3H, s) , 3.38(1H, sept, J = 7.1Hz), 3.75(3H, s) , 5 .07(1H, s), 6.68 (2H, brd, J = 7.6Hz) , 7.01— 7.03 (4H, m) , 7.12(2H , d, J = 9. OHz).
MS(FAB)m/z:490, 492.
実施例 29
[化 46]
Figure imgf000088_0001
工程 1:1 [(5R7, 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ一 6 —メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]エタノン 氷冷下、実施例 28で得た化合物（310mg, 0.63mmol)のテトラヒドロフラン（6ml) 溶液に臭化メチルマグネシウム（2. lml, 1.89mmol;0.89Mテトラヒドロフラン溶 液）を滴下した後、徐々に室温まで昇温した。 1時間撹拌後、氷冷し飽和塩化アンモ ユウム水溶液を加え室温にて撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルにて抽出し、飽和 食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（241mg, 86%)を黄色固 体のラセミ体混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.81 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.32 (3H, s) , 3.39(1H, sept, J = 7.1Hz), 5.10(1H, s) , 6 .69(2H, brs), 7.02— 7.06 (4H, m) , 7.09— 7.12(2H, m) .
MS(FAB)m/z:445, 447.
工程 2:1— [(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]エタノー ル
室温下、上記工程 1で得た化合物（214mg, 0.48mmol)のメタノール（5ml)溶液 に水素化ホウ素ナトリウム（18mg, 0.48mmol)を徐々に加えた。反応終了後溶媒 を減圧留去し、残さに水を加え撹拌し析出した固体をろ取した。得られた固体をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、低極性異性体（58mg, 27%)および高 極性異性体（95mg, 44%)をそれぞれ無色固体として得た。
低極性異性体：
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.46 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.81 (3H, s) , 2.47(1H, sept, J = 7. 1Hz), 4.8 9(1H, s), 5.04(1H, q, J = 6.3Hz) , 6.69(2H, brd, J = 6.8Hz) , 6.99— 7 .03 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(FAB)m/z:447, 449.
高極性異性体：
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.46 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.79 (3H, s) , 2.54(1H, sept, J = 7. 1Hz), 4.9 1(1H, s), 5.02(1H, q, J = 6.3Hz) , 6.68 (2H, brs) , 6.99— 7.04 (4H, td , J = 5.1, 2.9Hz), 7.12(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(FAB)m/z:447, 449.
実施例 30
[化 47]
Figure imgf000089_0001
メチル （3S)— 1— {[(5R*， 6S")-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル}ピロリジン 3—カルボキシラート
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりにメチル ピロリジ ンー 3—カルボキシラートを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-1.00 (6Η, m) , 1.82(3Η, s) , 2.20— 2.25(
3
2Η, m), 2.54-2.61(1Η, m) , 3.09— 3.17(1Η, m) , 3.53— 3.86 (7Η, m), 4.97(1Η, s) , 6.66— 6.72 (2Η, m) , 7.00— 7.06 (4Η, m) , 7.10 (2Η , d, J = 8.5Hz). 実施例 31
[0295] [化 48]
Figure imgf000090_0001
[0296] (3S)-1-{[(5R*, 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル }ピロリジン 3—カルボン酸
室温下、実施例 30で得た化合物（266mg, 0.47mmol)のジォキサン（3ml)溶液 に 0.25規定水酸化ナトリウム水溶液（2.90ml, 0.71mmol)を加えた。同温で 6時 間撹拌後、反応液を減圧濃縮した後、残さを水で希釈し 1規定塩酸水を加え酸性と し、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し、標記化合物（130mg、 50%)を無色固体の ジァステレオ異性体混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.75— 0.81 (3Η, m) , 0.94— 0.99 (3Η, m) , 2
6
.00 (3Η, s), 2.04-2.19(2Η, m) , 2.55— 2.62(1Η, m) , 3.09— 3.17(1 Η, m), 3.41-3.53 (2Η, m) , 3.58— 3.70 (2Η, m) , 6.03(1Η, s) , 6.78 -7.26 (8Η, m).
MS(FAB)m/z:544, 546.
実施例 32
[0297] [化 49]
Figure imgf000090_0002
[0298] 4-{[(5R*, 6Sつ一 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N, N ジメチルビペラジン 1 カルボキサミド 実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, N ジメチ ルビペラジン 1 カルボキサミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 2.42-2.51(1H, m) , 2.87(6H, s) , 3.24— 3.30 (4H, m) , 3.61-3.66 (4H, m) , 4.98(1H, s) , 6.67— 6.77(2H, m) , 7.01— 7.1 2(6H, m).
MS(ESI)m/z:586.
実施例 33
[化 50]
Figure imgf000091_0001
工程 1: (3R)— 1— {[(5R*， 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル}ピロリジン 3—オール
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（3R)—ピロリジ ンー 3—オールを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をジァス テレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-1.02(6H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.97— 2. 10(
3
2H, m), 2.54-2.65(1H, m) , 3.50— 3.81 (5H, m) , 4.55(1H, brs) , 4. 95and4.97 (total 1H, each s) , 6.66— 6.73 (2H, m) , 6.99— 7.12(6H , m) .
MS(FAB)m/z:516, 518.
工程 2: (3R)— 1— {[(5R*， 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロ ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]メ チル }ピロリジン 3—オール
上記工程 1出た化合物を実施例 9と同様に反応させ、標記化合物をジァステレオ異 性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 83-0. 90 (6Η, m) , 1. 80 (3Η, s) , 2. 15— 2. 64 (
3
6Η, m), 2. 70-2. 74(1Η, m) , 2. 89— 2. 96(1Η, m) , 3.41— 3. 54 (2Η, m), 4. 35(1Η, brs), 4. 89(1Η, s) , 6. 65— 6. 71 (2Η, m) , 6. 99— 7.04(4 Η, m), 7. 10-7. 14(2Η, m) .
MS(FAB)m/z:502, 504.
実施例 34
[0301] [化 51]
Figure imgf000092_0001
[0302] 4-{[(5S, 6R) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ピペラジ ンー 2—才ン
実施例 1の一連の工程において、出発原料である（1R, 2S)— 1, 2—ビス（4 クロ口 フエニル）プロパン—1, 2—ジァミンの代わりにその光学異性体である（IS, 2R)-1 , 2 ビス（4 クロ口フエニル）プロパン一 1, 2 ジァミンを用いて、同様に一連の反 応操作を実施し、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 83(3H, s), 2.48-2. 55(1H, m) , 3.44— 3. 52 (2H, m) , 3. 84 (2H, td , J = 5.4, 2. 1Hz), 4. 28 (2H, s) , 4. 97(1H, s) , 6.03(1H, brs), 6. 67— 6 . 77(2H, m), 7.02— 7. 10 6H, m) .
MS(ESI)m/z:529, 531.
実施例 35
[0303] [化 52]
Figure imgf000093_0001
[0304] (3R, 4S)-1-{[(5R*, 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}ピロリジン—3, 4—ジオール
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにシス -ピロリジ ンー 3, 4—ジオールを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラ セミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.83(3H, s), 2.55-2.68(1H, m) , 3.54— 3.62(2H, m) , 3.72— 3.85( 2H, m), 4.26-4.34 (2H, m) , 4.98(1H, s) , 6.64— 6.73 (2H, m) , 7.0 0-7.09(6H, m).
MS(ESI)m/z:532, 534.
実施例 36
[0305] [化 53]
Figure imgf000093_0002
[0306] 1-{[(5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ー3
Figure imgf000093_0003
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに 3—メチルァゼ チジン 3—オールを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラ セミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.53 (3H, s), 1.83(3H, s), 3.18— 3.32(1H, m) , 4.04— 4.23 (4H, m) , 5.06(1H, s), 6.60-6.77(2H, m) , 7.00— 7.12(6H, m) MS(ESI)m/z:516.
実施例 37
[0307] [化 54]
Figure imgf000094_0001
[0308] (6S)-4-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6. メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボ二'
Figure imgf000094_0002
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2—オンの代わりに（6S)— 6—メチルピぺ ラジン 2—オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.27(3H, d, J = 6.6Hz), 1.83(3H, s) , 2.46— 2.54(1H, m) , 3.08(1H, dd, J=13.5, 8.9Hz), 3.71— 3.75(1H, m) , 4.05(1H, d, J=18.1Hz), 4.20(1H, dd, J=13.5, 3.8Hz) , 4.44(1H, d, J=18.3Hz) , 4.97(1H, s) , 6.01(1H, brs), 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.0 6(2H, d, J = 8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:543.
実施例 38
[0309] [化 55]
Figure imgf000094_0003
[0310] ェチル N— {[(5R*， 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3—
6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2- -N メチノレグリシナート 実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりにェチル N メ チルダリシナートを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ 体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 2.46— 2.54(1H, m) , 3.15(3H, s), 4.09-4. 18(2H, m) , 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz) , 4.96(1H, s) , 6.71( 2H, d, J=7.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.1Hz), 7. 10 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:546.
実施例 39
[0311] [化 56]
Figure imgf000095_0001
[0312] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー N, N, 6 トリメチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2—オンの代わりにジメチルァミンを用いて 同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.41-2.48(1H, m) , 3.07(6H, s) , 4.94(1H, s) , 6.71(2 H, d, J = 7.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.1 1(2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例 40
[0313] [化 57]
Figure imgf000095_0002
[0314] (5S, 6R) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー N, N, 6 トリメチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 実施例 34の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにジメチルァミン を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.39-2.48(1H, m) , 3.07(6H, s) , 4.94(1H, s) , 6.71(2 H, d, J = 7. 1Hz), 7.01-7.05 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.1Hz).
MS(ESI)m/z:474.
実施例 41
[0315] [化 58]
Figure imgf000096_0001
[0316] (4aR*, 7aS*)— 4— { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル}へキサヒドロフロ [3, 4—b]ピラジン 2(1H)—オン
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン一 2 オンの代わりに（4aR*， 7aS*)—へキ サヒドロフロ [3, 4— b]ピラジン 2(1H)—オンを用いて同様に反応させ、標記化合 物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83-0.91 (3Η, m) , 1.00 (3Η, dd, J=12.0, 7. 1
3
Hz), 1.83(3H, s), 2.42— 2.52(1H, m) , 3.85— 4.06 (5H, m) , 4. 14— 4 .21(1H, m), 4.58(1H, dd, J=17.6, 5.1Hz), 4.97(1H, d, J = 3.4Hz) , 5. 17-5.28(1H, m) , 6.07(1H, brs) , 6.64-6.77(2H, m) , 7.02— 7.0 9(6H, m).
MS(ESI)m/z:571, 573.
実施例 42
[0317] [化 59]
Figure imgf000097_0001
[0318] (6R) -4-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} -6- (メトキシメチル）ピぺラジン 2—オン
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2—オンの代わりに（6R) -6- (メトキシメ チル)ピぺラジン 2—オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.83(3H, s), 2.46-2.54(1H, m) , 3.27— 3.36 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.50(1H, dd, J = 9.4, 4.3Hz) , 3.75— 3.80(1H, m) , 4.09(1H, dd, J = 13.3, 4.3Hz), 4. 14(1H, d, J=18.1Hz), 4.38(1H, d, J=18.1Hz), 4 .98(1H, s), 6.34(1H, brs), 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8 .8Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:573.
実施例 43
[0319] [化 60]
Figure imgf000097_0002
(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー N, 6—ジメチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2—オンの代わりにメチルァミンを用いて同 様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.89(3H, d, J = 4.9Hz) , 3.35— 3.42(1H, m) , 5.06(1H, s), 5.45(1H, brs), 6.67— 6.70 (2H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03 (2H, d, J 8. 8Hz), 7. 11 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
実施例 44
[0321] [化 61]
Figure imgf000098_0001
[0322] (5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2—オンの代わりに塩化アンモニゥムを用 いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 82(3H, d, J = 7. 3Hz) , 1.04 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 82(3H, s), 3. 39-3.46(1H, m) , 5. 08(1H, s) , 5. 37(2H, brs) , 6. 68 -6. 73 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 1 1(2H, d, J = 8. 8Hz).
MS(ESI)m/z:446.
実施例 45
[0323] [化 62]
Figure imgf000098_0002
(5R*, 6S")-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 2 —(ピロリジン一 1—ィルカルボ二ル）一 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾーノレ
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりにピロリジンを用 いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得 た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0. 93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0. 99 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.83(3H, s), 1.90-1.98 (4H, m) , 2.53— 2.65(1H, m) , 3.47— 3.61( 4H, m), 4.98(1H, s) , 6.65— 6.75(2H, m) , 7.00— 7.07 (4H, m) , 7.0 9-7.13(2H, m).
MS(ESI)m/z:500.
実施例 46
[0325] [化 63]
Figure imgf000099_0001
[0326] 4-{l-[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]ェチル }ピペラジ ンー 2—才ン
実施例 29の工程 2で得た化合物の高極性異性体を実施例 18と同様にピぺラジン 2—オンと反応させ、標記化合物の低極性異性体と高極性異性体を得た。
低極性異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.37(3H, d, J = 6.6Hz), 1.81 (3H, s) , 2.47— 2.60 (2H, m) , 2.94(1H, m), 3. 13(1H, d, J=16.4Hz) , 3.33(1H, m) , 3.49— 3.53 (3H, m) , 4.8 9(1H, s), 6. 12(1H, brs) , 6.69(2H, brs) , 6.99— 7.03 (4H, m) , 7.12(2
H, d, J = 9.0Hz).
MS(EI)m/z:528, 530.
高極性異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.36 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.80 (3H, s) , 2.46— 2.53 (2H, m) , 2.96(1H, m), 3.07(1H, d, J=16.4Hz) , 3.31(1H, m) , 3.41— 3.50 (3H, m) , 4.8 9(1H, s), 6.01(1H, brs), 6.70 (2H, brs), 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.11- 7. 13(2H, m).
MS(EI)m/z:528, 530. 実施例 47
[0327] [化 64]
Figure imgf000100_0001
[0328] 1-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 N ージメチノレー L プロリンアミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに N, N ジメチルー L— プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(6H, d, J = 6.6Hz) , 1.83(3H, s), 1.88— 2.0
3
0(2H, m), 2.08-2.29 (2H, m) , 2.60— 2.72(1H, m) , 2.95(3H, s) , 3. 12(3H, s), 3.61-3.84 (2H, m) , 4.86— 4.94(1H, m) , 4.99(1H, s) , 6 .65-6.74 (2H, m) , 7.08— 7.13(4H, m) , 7.09— 7. 12(2H, m) .
MS(ESI)m/z:571.
実施例 48
[0329] [化 65]
Figure imgf000100_0002
(5R*, 6Sつ一 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 2— {[(2S)— 2 （メトキシメチノレ）ピロリジンー1ーィノレ]カルボ二ル} 6—メチルー 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S) -2- (メ トキシメチル)ピロリジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0. 92-1. 04 (6Η, m) , 1. 81 (3Η, s) , 1. 82— 1. 87( 1H, m), 1.97-2.04 (3H, m) , 2.50— 2.61(1H, m) , 3.32(3H, s) , 3.4 2-3.68 (4H, m), 4.24— 4.30(1H, m) , 4.96(1H, m) , 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.01-7.04 (4H, m) , 7.09— 7.12(2H, m) .
MS(FAB)m/z:544.
実施例 49
[0331] [化 66]
Figure imgf000101_0001
[0332] 1-{[(5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6—メチ ル一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]ピロリジン }—N , N ジメチルー D—プロリンアミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, N ジメチ ルー D プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を ジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) :0.91-0.99(6H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.89— 1.98 (
3
2H, m), 2.13-2.26 (2H, m) , 2.65— 2.74(1H, m) , 2.95(3H, s) , 3. 1 2(3H, m), 3.69-3.83(2H, m) , 4.89(1H, m) , 4.97(1H, m) , 6.68— 6 .71 (2H, m), 7.01— 7.06 (4H, m) , 7.10— 7.13(2H, m) .
MS(FAB)m/z:571.
実施例 50
[0333] [化 67]
Figure imgf000101_0002
[0334] 1-((2S)-1-{[(5R , 6S )— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ノレ }ピロリジンー2—ィル） N, N ジメチルメタンァミン
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, N ジメチ ルー 1 [(2S)—ピロリジン 2 ィル]メタンアミンを用いて、実施例 1の工程 4と同 様に反応させ、標記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-1.04 (6Η, m) , 1.83— 2.07 (4Η, m) , 1.94 (
3
3Η, m), 2.19-2.27(1Η, m) , 2.28 (6Η, s) , 2.52— 2.64 (2Η, m) , 3.4 7-3.63(2Η, m), 4.26— 4.30(1Η, m) , 4.96(1Η, m) , 7.09— 7.12(2Η , m), 6.70 (2Η, d, J = 8.1Hz), 7.01— 7.04 (4H, m) .
MS(FAB)m/z:557.
実施例 51
[0335] [化 68]
Figure imgf000102_0001
[0336] 4-{[(5R*, 6S*)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}ー6
Figure imgf000102_0002
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに 6, 6 ジメチノレ ピぺラジン 2—オンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を ラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.32(6H, s), 1.83(3H, s), 2.48— 2.56(1H, m) , 3.58(1H, d, J=13.2 Hz), 3.69(1H, d, J=13.2Hz) , 4.20— 4.29 (2H, m) , 4.97(1H, s) , 6.3 4(1H, brs), 6.71 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.06 (2H , d, J=9.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:557.
実施例 52 [0337] [化 69]
Figure imgf000103_0001
[0338] (3S)-1-{[(5R*, 6S*)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ノレ }— 3—ヒドロキシ一 N, N ジメチル一 L プロリンアミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（3S)— 3—ヒド 口キシー N, N ジメチルー L プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反 応させ、標記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85-1.00 (6Η, m) , 1.81— 1.81 (3Η, m) , 1.98
3
-2.01(1Η, m), 2.27-2.30(1H, m) , 2.59— 2.62(1H, m) , 2.93 (3H, s), 3.14-3. 16(3H, m) , 3.75— 4.04 (2H, m) , 4.35(1H, brs) , 4.84(1 H, brs), 4.99(1H, brs), 6.65— 6.69(2H, m) , 7.01— 7.09(6H, m) . MS(FAB)m/z:587.
実施例 53
[0339] [化 70]
Figure imgf000103_0002
(2S)— 1— {[(5IT, 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ一 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル } N , N ジメチルビペリジン 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S)—N, N ジメチルビペリジン 2 カルボキサミドを用レ、て、実施例 1の工程 4と同様に反応 させ、標記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.89-1. 00 (6Η, m) , 1. 41— 1. 51(1Η, m) , 1. 66 -1.97(8H, m), 2.40— 2.48(1H, m) , 2.88— 3.07(6H, m) , 3.87— 3· 79(1H, m), 4.01(1H, s) , 4.95(1H, d, J=l.5Hz) , 5.34(1H, d, J=13. 7Hz), 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.01— 7.12(6H, m) .
MS(FAB)m/z:585.
実施例 54
[0341] [化 71]
Figure imgf000104_0001
[0342] (5R*， 6S*)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N— [2— (ジメチルァミノ）一 2—ォ キソェチル]—3—イソプロピル一 N, 6—ジメチルー 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 16の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに N, N, N2—トリ メチルグリシンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をラ セミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.82(3H, s), 2.52-2.57(1H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.01 (3H, s) , 3.18(3 H, s), 4.18(1H, d, J=17.1Hz), 4.24(1H, d, J=16.6Hz) , 4.96(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:545.
実施例 55
[0343] [化 72]
Figure imgf000104_0002
[0344] (5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ一 6—メチノレ一 2— { [ ( 2 S )— 2 （モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1 ィノレ]カルボニル } 5 , 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チ ゾ、一ノレ
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2 オンの代わりに 4一（L プロリル）モル ホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, dd, J = 7.1, 1.5Hz) , 1.80 (3H, s) , 1.91
3
-1.98 (2H, m), 2.15— 2.21 (2H, m) , 2.62— 2.69(1H, m) , 3.53— 3. 80(10H, m), 4.89(1H, dd, J = 7.6, 4.6Hz) , 4.94(1H, s) , 6.70 (2H, d , J = 8.3Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.10(2 H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例 56
[0345] [化 73]
Figure imgf000105_0001
[0346] (4S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} — N, N ジメチル一 4—ヒドロキシ一 L プロリンアミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（4S)—N, N ジメチ ルー 4ーヒドロキシー L プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.03(1H, d, J=13.9Hz) , 2.27— 2.34(1H, m) , 2.51— 2 .58(1H, m), 3.00 (3H, s) , 3.27(3H, s) , 3.76(1H, dd, J=ll.5, 4.1H z), 3.91(1H, d, J=ll.5Hz), 4.39— 4.44(1H, m) , 4.94(1H, d, J = 9.5 Hz), 4.97(1H, s), 6.02(1H, s) , 6.71 (2H, brd, J = 8.5Hz) , 7.04 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:587. 実施例 57
[0347] [化 74]
Figure imgf000106_0001
[0348] 1-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N—( 2—メトキシェチノレ） N メチノレー L—プロリンアミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2—オンの代わりに N— (2—メトキシェチル )一 N メチルー L プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.99(6H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.89— 1.94 (
3
1H, m), 2.15-2.22(1H, m) , 2.59— 2.65(1H, m) , 2.96(1H, brs), 3. 18 and 3.32 (total 3H, each s) , 3.37— 3.40 (2H, m) , 3.52 and 3. 58 (total 2H, each t, J = 5.2and5.6Hz) , 3.67— 3.72 and 3.76— 3.8 0 (total 2H, each m) , 4.87— 4.90(1H, m) , 4.950 and 4.954 (total 1H, each s) , 6.69(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.01— 7.04 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:615.
実施例 58
[0349] [化 75]
Figure imgf000106_0002
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー N— (2 メトキシ ェチル） N, 6 ジメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 一力ノレボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに 2 メトキシ N メチ ルエタンァミンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.40-2.46(1H, m) , 3. 13(3H, s) , 3.33 (3H, s) , 3.56— 3.70 (4H, m), 4.94(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 .3Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:518.
実施例 59
[化 76]
Figure imgf000107_0001
[0352] (3S)-4-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル}
Figure imgf000107_0002
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2—オンの代わりに（3S)— 3—メチルピぺ ラジン 2—オンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.11 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.58 (3H, s), 1.82(3H, s) , 2.35— 2.46(1H, m) , 3.31— 3.42 (2H, m) , 3.53-3.63(1H, m) , 4.23— 4.34(1H, m) , 4.78— 4.87(1H, m) , 4.9 5(1H, s), 5.83(1H, brs) , 6.67— 6.75(2H, m) , 6.99— 7.13(6H, m) . MS(ESI)m/z:543.
実施例 60
[0353] [化 77]
Figure imgf000107_0003
[0354] ((2S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル}ピロリジンー2—ィル）メタノール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S)—ピロリジンー2— ィルメタノールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.68-1.86 (2H, m) , 1.82(3H, s) , 1.93— 2.02(1H, m) , 2.08— 2.16( 1H, m), 2.49-2.57(1H, m) , 3.55— 3.74 (4H, m) , 4.21—4.27(1H, m), 4.41(1H, brs), 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, brd, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H , d, J = 8.5Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:530.
実施例 61
[化 78]
Figure imgf000108_0001
工程 l:tert ブチル 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボ二ル}—L—プロリナート
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル L プロ リナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.46 (9H, s), 1.81 (3H, s) , 1.93— 2.04 (3H, m) , 2.23— 2.28(1H, m) , 2.58-2.63(1H, m) , 3.61— 3.66(1H, m) , 3.71— 3.76(1H, m) , 4.4 1-4.45(1H, m), 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.02 (2H, d, J =8.3Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} —L—プロリン
上記工程 1で得た化合物（1.34g, 2.23mmol)をトリフルォロ酢酸（10ml)に溶解 し、室温で 1時間撹拌した後に 70°Cに昇温して 2時間加熱撹拌した。反応液を室温 に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに 4規定塩酸—ジォキサン溶液（10ml)を加 え、室温で 10分間撹拌した後に反応溶媒を減圧留去した。残さにエタノール、ジェ チルエーテルを加えて固化させ、 60°Cで減圧乾燥して標記化合物（1.23g, 100% )を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.79 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.1Hz),
3
1.89-1.95(3H, m) , 2.04 (3H, s) , 2.22— 2.27(1H, m) , 2.63— 2.68( 1H, m), 3.56-3.62(2H, m) , 4.30— 4.34(1H, m) , 6.14(1H, s) , 7.2 0-7.26 (8H, m).
MS(ESI)m/z:544.
工程 3:4— (1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ一 6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボ 二ル}ーし一プロリル）ピぺラジン 2—オン
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.81 (3H, s), 1.92-2.00 (2H, m) , 2. 16— 2.25(2H, m) , 2.60— 2.66( 1H, m), 3.36-3.44 (2H, m) , 3.65— 3.96 (4H, m) , 4.09— 4.17(1H, m), 4.42(1H, t, J=18.0Hz) , 4.78— 4.89(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.14 (1H, brs), 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:626.
実施例 62 [0357] [化 79]
Figure imgf000110_0001
[0358] (5R, 63)—2—（{(23)—2—[(4ーァセチルピぺラジンー1ーィル）カルボニル]ピ 口リジン一 1—イノレ}カルボ二ル）一 5, 6—ビス（4—クロ口フエニル） 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—ァセチルビ ペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, t, J = 6.6Hz) , 1.81 (3H, s) , 1.92— 2.0
3
1(2H, m), 2.12(3H, s) , 2.17— 2.24 (2H, m) , 2.61— 2.67(1H, m) , 3. 45-3.55 (4H, m) , 3.70— 3.83(6H, m) , 4.88— 4.91 (1H, m) , 4.96(1 H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03 (2H, d, J =8.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:654.
実施例 63
[0359] [化 80]
Figure imgf000110_0002
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2— ({ (2S) 2 [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボニル]ピロリジン 1ーィル }力 ルポニル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに 1ーメチルピぺ ラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.96 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 1.81 (3H, s) , 1.91— 1.9 5(2H, m), 2.16-2.22 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.37— 2.42 (2H, m) , 2. 55-2.65(1H, m), 3.49— 3.77(8H, m) , 4.90— 4.93(1H, m) , 4.95(1 H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03 (2H, d, J =8.8Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:626.
実施例 64
[0361] [化 81]
Figure imgf000111_0001
[0362] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— [ ( (2S)—2— { [ (3R, 5S)— 3, 5—ジメチルピペラジン 1 ィル]カルボ二ル}ピロリジン 1 ィル）カノレポ二ノレ] 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにシス— 2, 6- ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 0.97(3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.05-1.11 (6H, m), 1.27(1H, brs), 1.81 (3H, s) , 1.90— 1.95(2H, m ), 2.11-2.24 (3H, m) , 2.66— 3.02 (4H, m) , 3.70— 3.81 (3H, m) , 4. 45(1H, d, J=ll.7Hz), 4.87— 4.91(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6.70 (2H, d , J = 7.3Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.11(2 H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:640.
実施例 65
[0363] [化 82]
Figure imgf000112_0001
工程 1:4, 5 シス 4, 5 ビス（6 クロ口ピリジンー3 ィノレ）イミダゾリジンー2— チオン
メソ 1, 2 ビス（6 クロ口ピリジンー3 ィル）エタンー 1, 2 ジァミンを実施例 2の 工程 1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :5.48 (2Η, s) , 7.33— 7.44 (4Η, m) , 7.98— 7.
6
99 (2Η, m), 8.96 (2Η, s) .
MS(ESI)m/z:325.
工程 2:ェチル （5R*， 6S*)-5, 6 ビス（6 クロ口ピリジン一 3—ィル） 3—イソ プロピル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラー 卜
上記工程 1で得た化合物を、実施例 4の工程 1と同様にして、ェチル 2 クロ口 4 ーメチルー 3—ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.39— 3.46(1H, m) , 4.27(2H, q, J = 7.1Hz) , 5.62(1H, d, J = 9.3Hz), 6.01(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.02— 7.17(3H, m ), 7.33-7.35(1H, m) , 7.86(1H, d, J = 2.4Hz) , 8. 18(1H, d, J = 2.4H z).
MS(ESI)m/z:463.
工程 3:(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 3—イソプロピル
—5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。 MS(ESI)m/z:435.
工程 4:1 {[(5R*， 6S*)-5, 6—ビス（6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 3—イソプ 口ピノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ノレ } — N, N ジメチル一 L プロリンアミド
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに N, N ジメチルー L— プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-1. 10(6H, m) , 1.90— 2.00 (2H, m) , 2.05
3
-2.29 (2H, m), 2.65— 2.85(1H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.13(3H, s) , 3.6 9-3.83(2H, m), 4.88— 4.92(1H, m) , 5.46— 5.50(1H, m) , 5.97— 6 .00(1H, m), 7.01-7.14(3H, m) , 7.31— 7.34(1H, m) , 7.80— 7.83( 1H, m), 8.17-8.18(1H, m) .
MS(FAB)m/z:559.
実施例 66
[化 83]
Figure imgf000113_0001
工程 l:(3aR, 6aS)-5-(l-{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3 —イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ル}ーし一プロリル） 2, 2 ジメチルテトラヒドロー 3aH—[l, 3] ジォキソロ [4, 5— c]ピロール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（3aR, 6aS) - 2, 2 ジメチルテトラヒドロー 3aH—[l, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピロールを用いて、 実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.33 (3H, s), 1.45(3H, s
3
), 1.52(1H, d, J = 6.3Hz), 1.81 (3H, s) , 1.90— 1.96(1H, m) , 2.03— 2.09(1H, m), 2.15— 2.26 (2H, m) , 2.60— 2.66(1H, m) , 3.36— 3.40 (1H, m), 3. 67-3. 80 (3H, m) , 3. 99(1H, d, J=13. 9Hz) , 4. 62— 4. 66( 1H, m), 4. 74(1H, t, J = 5. 1Hz), 4. 78— 4. 82(1H, m) , 4. 95(1H, s) , 6 . 69(2H, d, J = 7. 6Hz), 7.02(2H, d, J = 8. 8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8. 8Hz ), 7. 10(2H, d, J = 8. 5Hz).
MS(ESI)m/z:669.
工程 2: (3R, 4S)-1-(1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル）ー3 ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— ィノレ]力ノレボニノレ } L—プロリル）ピロリジン 3, 4—ジォーノレ
上記工程 1で得た化合物（200mg, 0. 30mmol)を 75%酢酸水溶液（4ml)に溶解 し、 70°Cで 2日間加熱撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて溶媒を 減圧留去する操作を繰り返した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノール =40： 1→20： 1)にて精製した。酢酸ェチルとへキサンを加 えて固体化させ、標記化合物（134mg, 71%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 88 (3Η, t, J = 6. 8Hz) , 0. 94 and 0. 95 (total 3
3
H, each d, J=7. 1Hz), 1. 81 and 1. 82 (total 3H, each s) , 1. 92— 2. 02 (2H, m), 2. 17— 2. 24 (2H, m) , 2. 58— 2. 64(1H, m) , 3.41— 3. 56(2 H, m), 3. 61-3. 79 (3H, m) , 3. 84— 3. 90 and 4. 03— 4.07 (total 1H , each m), 4. 17— 4. 22 and 4. 24— 4. 28 (total 1H, each m) , 4. 26 a nd 4. 34 (total 1H, each dd, J = 9.4, 4. 3Hz) , 4. 57— 4. 62(1H, m) , 4 . 95 and 4. 96(1H, each s) , 6. 69 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.01— 7. 11(6H , m) .
MS(ESI)m/z:629.
実施例 67
[化 84]
Figure imgf000114_0001
[0368] (2S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} —N, N ジメチルー 5 ォキソピペラジンー2 カルボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S)—N, N ジメチ ノレ 5 ォキソピペラジン 2 カルボキサミドを用いて同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (2H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.44-2.55(1H, m) , 2.97(3H, s) , 3.07(3H, s) , 3.62— 3.65(2H, m), 4.20— 4.51 (2H, m) , 4.97(1H, s) , 5.35— 5.40(1H, m) , 6.71 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.02— 7.10(6H, m) , 7.57(1H, d, J = 9.3Hz ).
MS(FAB)m/z:600.
実施例 68
[0369] [化 85]
Figure imgf000115_0001
[0370] 工程 1:メチノレ 1— {[(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニル }—L—プロリル L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりにメチル L プロ リナートを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 1.80 (3H, s) , 1.88— 2.2
3
8(8H, m), 2.62-2.65(1H, m) , 3.60— 3.89 (4H, m) , 3.71 (3H, s) , 4. 58(1H, d, J = 4.9Hz), 4.70— 4.73(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.5Hz), 7.00-7.03 (2H, m) , 7.11 (4H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} L プロリノレー L プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 31と同様に反応させて、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-1. 10(6H, m) , 1.90— 2.79(8H, m) , 2.12(
3
3H, s), 3.55-3.89 (4H, m) , 4.34— 4.78 (2H, m) , 5.49(1H, s) , 7.05 -7.09(6H, m), 7.21— 7.23 (2H, m) .
MS(FAB)m/z:641.
実施例 69
[0371] [化 86]
Figure imgf000116_0001
[0372] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2— { [
(2S) -2- (モルホリン一 4ーィルメチノレ）ピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2 オンの代わりに（2S)— 2 （モルホリン —4—ィルメチル)ピロリジンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 1.81-2.05 (4H, m) , 2.29(1H, dd, J=12.3, 8.9Hz) , 2. 44-2.61 (6H, m), 3.52— 3.73(6H, m) , 4.29— 4.35(1H, m) , 4.95(1 H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.02— 7. 12(6H, m) .
MS(FAB)m/z:599.
実施例 70
[0373] [化 87]
Figure imgf000116_0002
[0374] 1-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 N —ビス（ 2—ヒドロキシェチル） L プロリンアミド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにビス（2 ヒドロ キシェチル)アミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 1.94-2.03 (2H, m) , 2.20— 2.27(2H, m) , 2.55— 2.62( 1H, m), 3.31-3.37(1H, m) , 3.52— 3.57(2H, m) , 3.71— 3.76 (2H, m), 3.77-3.85(3H, m) , 3.90— 3.97(2H, m) , 4.96(1H, s) , 5.00— 5 .03(1H, m), 6.69(2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03(2 H, d, J = 8.5Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:631.
実施例 71
[0375] [化 88]
Figure imgf000117_0001
工程 1:メチル （5R*， 6S*)— 6— (4—クロ口一 3—ニトロフエ二ル）一 5— (4—クロ口 フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ 2—力ノレボキシラート
氷冷下、実施例 16の工程 3で得た化合物（0· 91g, 2.03mmol)の濃硫酸（10ml) 溶液に硝酸カリウム（226mg, 2.24mmol)を徐々に加えた。同温にて 30分間撹拌 後、反応液を氷水の中に注ぎ撹拌し、析出した固体をろ取、水洗後乾燥した。得られ た固体をベンゼン メタノール（10:1) (10ml)の中に加え、トリメチルシリルジァゾメ タン（2.0Mへキサン溶液）を滴下した。反応終了後濃縮し、残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（471mg, 46%)をラセミ体混合物として 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 3.35(1H, m) , 3.78 (3H, s) , 5.11(1H, s) , 6.61-6.86(2
H, brd), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.21(1H, t, J = 8.5Hz) , 7.34(1H, dd , J = 8.5, 1.7Hz), 7.72(1H, d, J=l.7Hz) .
MS(ESI)m/z:506, 508.
工程 2:メチル （5R*， 6S*)— 6— (3 アミノー 4 クロ口フエ二ル）一 5— (4 クロ口 フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ 2—力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物（471mg, 0.93mmol)のエタノール（3ml)溶液に酢酸（6 ml)および鉄粉（260mg, 4.65mmol)を加え 1時間加熱還流した。室温まで冷却 後、エタノールで希釈し不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を減圧濃縮した。残さを ジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で中和した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、標記化合物（426mg, 96%)を淡褐色固体のラセミ体 混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.75(3H, s), 3.31(1H, m) , 3.77(3H, s) , 3.84 (2H, brs) , 5.02(1H, s)
, 6.38(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 6.72(1H, d, J = 2.0Hz) , 6.74 (2H, brs ), 6.89(1H, d, J = 8.3Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(FAB)m/z:476, 478.
工程 3: (5R*， 6S*) -6- (3—アミノー 4—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—力ルボン酸
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.83(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.65(3H, s), 3.15(2H, brs), 3.36(1H, m) , 5.50(1H, s) , 6.38(1
H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 6.80 (2H, d, J=l.5Hz) , 6.91 (2H, brs), 7. 15( 2H, d, J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:462, 464.
工程 4:4— {[(5R*， 6S*) -6- (3—アミノー 4—クロ口フエ二ル）一 5— (4 クロ口 フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾールー 2—ィノレ]カルボニル }ピぺラジン 2—オン
上記工程 3で得た化合物を、実施例 1の工程 4と同様にピぺラジン 2—オンと反応 させ、標記化合物をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
I.77(3H, s), 2.51(1H, m) , 3.45— 3.47(2H, m) , 3.79— 3.86 (4H, m) , 4.26 (2H, brs), 4.92(1H, s) , 6.09(1H, brs), 6.34(1H, dd, J = 8.4, 2
. 1Hz), 6.69(1H, d, J = 2.1Hz), 6.74 (2H, brd, J = 7.6Hz) , 6.89(1H, d , J = 8.4Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:544, 546.
実施例 72
[0377] [化 89]
Figure imgf000119_0001
[0378] (3S, 5S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル } N , N ジメチル 5—（モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 3— ァミン
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（3S, 5S)— N, N ジ メチル— 5— (モルホリン— 4—ィルカルボニル）ピロリジン— 3—アミンを用いて同様 に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 0.98 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.81 (3H, s), 2.28 (6H, s) , 2.38— 2.45(1H, m) , 2.67— 2.79 (2H, m) , 3.50-3.90(11H, m) , 4.88(1H, t, J = 8.7Hz) , 4.97(1H, s) , 6.71(2 H, d, J = 7.8Hz), 7.00-7.04 (4H, m) , 7.13(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:656.
実施例 73
[0379] [化 90]
Figure imgf000120_0001
[0380] N—{(2S)—2—[ァセチル（メチル）ァミノ]プロピル}ー1 {[(5R, 6S)— 5, 6 ビ ス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 —メチルー L—プロリンアミド 実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに N メチルー N [(1S)— 1ーメチルー 2—（メチルァミノ）ェチル]ァセタミドを用いて、実施例 1のェ 程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.97(6H, m) , 1.10(3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
80 (3H, s), 1.89-1.96(1H, m) , 2.01— 2.02(1H, m) , 2.03 (3H, s) , 2 . 11-2.17(2H, m), 2.63— 2.68(1H, m) , 2.79— 2.83(1H, m) , 2.83( 3H, s), 3.13(3H, s) , 3.63— 3.69(1H, m) , 3.75— 3.82(1H, m) , 4.11 —4. 16(1H, m), 4.79— 4.84(1H, m) , 4.96(1H, s) , 4.97— 5.01(1H, m), 6.69(2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8 .8Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:670.
実施例 74
[0381] [化 91]
Figure imgf000121_0001
[0382] (5R, 6S)—N—{(1S)—2—[ァセチル（メチル）ァミノ]ー1ーメチルェチル}ー5, 6 —ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレー N, 6—ジメチルー 5, 6—ジヒドロイミ ダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに N メチルー N—[(2S )一 2—（メチルァミノ)プロピル]ァセタミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 17(3H, d, J = 7.1Hz), 1.80 (3H, s) , 2.07(3H, s) , 2.35— 2.40(1H, m), 2.99 (3H, s) , 2.99 (3H, s) , 3.00— 3.01(1H, m) , 4.02— 4.21(1H , m), 4.92-4.95(1H, m) , 4.92(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.0 2(2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz) . MS(ESI)m/z:573.
実施例 75
[0383] [化 92]
Figure imgf000121_0002
N— { (IS)— 2 [ァセチル（メチル）ァミノ] 1 メチルェチル } -1-{[ (5R, 6S) —5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 —メチルー L—プロ リンアミド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに N メチルー N 一 [( 2 S )— 2—（メチルァミノ）プロピル]ァセタミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様 に反応させ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0. 89— 1. 03(6H, m) , 1. 13 and 1. 19 (total 3H,
3
each d, J = 6. 8Hz) , 1. 76— 1. 79(1H, m) , 1. 79 and 1. 80 (total 3H, e ach s), 1. 90-1. 95(1H, m) , 2.02 and 2. 16 (total 3H, each s), 2. 1 0-2. 23 (2H, m), 2.49— 2. 54(1H, m) , 2. 62— 2. 67(1H, m) , 2. 82 an d 2. 94 (total 3H, each s) , 3.00 and 3. 06 (total 3H, each s) , 3. 59 -3. 67(1H, m), 3. 74— 3. 90(1H, m) , 4. 18— 4. 20 and 4. 35— 4. 38 ( total 1H, each m) , 4. 71—4. 75 and 4. 78— 4. 81 (total 1H, each m) , 4. 92 and 4. 95 (total 1H, each s) , 4. 95— 4. 99(1H, m) , 6. 68— 6. 71 (2H, m), 7.00— 7.04 (4H, m) , 7. 11 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
MS(ESI)m/z:670.
実施例 76
[化 93]
Figure imgf000122_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ 2— {[(2S, 4S
)一 4 メトキシ 2 （モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1 ィノレ]カルボ 二ル}— 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに 4—[(4S)—4 メトキ シー L プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0. 98 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 81 (3H, s), 1. 91-1. 98(1H, m) , 2. 51— 2. 58(1H, m) , 2. 70(1H, t, J =6. 8Hz), 3. 38 (3H, s), 3. 58— 3. 70(10H, m) , 3. 95— 4.06 (2H, m) , 4 . 88(1H, t, J = 7. 9Hz), 4. 96(1H, s) , 6. 70 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7.02 (2H , d, J=8. 8Hz), 7.02 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 11 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
MS(FAB)m/z:643.
実施例 77 [0387] [化 94]
Figure imgf000123_0001
[0388] (3S)-1-(1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }— L プロリル）一 Ν, Ν ジメチルピロリジン一 3—ァミン
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（3S)—N, N ージメチルピロリジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.65— 2.02 (3H, m) , 1.
3
81 (3H, s), 2.04-2.33 (3H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.55— 2. 88 (2H, m), 3.16— 3.25(1H, m) , 3.34— 3.48(1H, m) , 3.63— 3.83(3 H, m), 3.97-4.13(1H, m) , 4.64— 4.73(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.65 -6.74 (2H, m), 6.98— 7.06 (4H, m) , 7.08— 7.13(2H, m) .
MS(ESI)m/z:640.
実施例 78
[0389] [化 95]
Figure imgf000123_0002
(3R)-1-(1-{[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ —6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }— L プロリル）一 Ν, Ν ジメチルピロリジン一 3—ァミン
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（3R)—N, N ージメチルピロリジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.95(6H, d, J = 7.3Hz) , 1.69— 2.09 (3H, m) , 1.
3
81 (3H, s), 2. 11-2.30 (3H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.56— 2.
89 (2H, m), 3.07— 3.35(1H, m) , 3.48— 3.92(5H, m) , 4.60— 4.69(1
H, m), 4.96(1H, s) , 6.64— 6.73 (2H, m) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7.07
-7. 13(2H, m).
MS(ESI)m/z:640.
実施例 79
[化 96]
Figure imgf000124_0001
工程 1:9H—フルオレンー9ーィルメチル [(3S, 5S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6— ビス（4 クロ口フエニル）ー3 イソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2 , l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ル} 5—（モルホリン— 4ーィルカル ボニル）ピロリジン 3—ィル]力ルバメート
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに 9H—フルオレンー9 ィルメチル [(3S, 5S)— 5—（モルホリン— 4ーィルカルボニル）ピロリジンー3—ィ ル]力ルバメートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:850.
工程 2:(3S, 5S)-1-{[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー3 イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] カルボニル } 5—（モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 3—ァミン 上記工程 1で得た化合物（544mg, 0.64mmol)のジメチルホルムアミド（4ml)溶液 に、ピぺリジン（lml)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒 を減圧留去し、得られた残さにジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取して、標 記化合物（313mg, 78%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94-0.98 (6Η, m) , 1.75— 1.81 (2Η, m) , 1.81(
3
3Η, s), 2.57-2.68(1Η, m) , 3.53— 3.68(10Η, m) , 3.82(1Η, t, J = 7.
8Hz), 3.93-3.97(1Η, m) , 4.89(1Η, t, J = 7.3Hz) , 4.96(1Η, s) , 6.6
9-6.71 (2Η, m), 7.01— 7. 12(6Η, m) .
MS(FAB)m/z:627.
実施例 80
[化 97]
Figure imgf000125_0001
工程 1:1 {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピル一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} L プロリンヒドラジド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにヒドラジン一水 和物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 1.90-1.96and2.02— 2.08(1H, each m) , 2.12— 2. 17 and 2.36— 2.40 (total 1H, each m) , 2.21 (3H, s) , 2.34— 2.37(1H, m), 2.57-2.65(1H, m) , 3.20— 3.25(1H, m) , 3.64— 3.73 (2H, m) , 3 .86 (2H, brs), 4.49— 4.55(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.10(2H, d, J = 8.8Hz), 7.78(1H, brs).
MS(ESI)m/z:558.
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ 2—{[(23)—2—（5 メチルー1， 3， 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）ピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 上記工程 1で得た化合物（90mg, 0.16mmol)をオルト酢酸トリェチル（4ml)に溶 解し、 145°Cで 20時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去し た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 40: 1)にて精製し、 1, 4—ジォキサンを用いて凍結乾燥して、標記化合物（5mg, 5%) を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.95(3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.81 (3H, s), 2.05-2.10(1H, m) , 2.21— 2.25(1H, m) , 2.35— 2.38 ( 1H, m), 2.48 (3H, s) , 2.61— 2.65(1H, m) , 3.72— 3.76(1H, m) , 3.8 6-3.89(1H, m), 4.95(1H, s) , 5.02— 5.06(1H, m) , 5.37— 5.40(1H , m), 6.65-6.70 (2H, m) , 7.00— 7.06 (4H, m) , 7.10(2H, d, J = 8.5H z).
MS(ESI)m/z:582.
実施例 81
[化 98]
Figure imgf000126_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ 2— {[(2S, 4R
)一 4 メトキシ 2 （モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1 ィノレ]カルボ 二ル}— 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン一 2 オンの代わりに 4— [(4R)— 4 メトキ シー L プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.11-2.18(1H, m) , 2.25— 2.30(1H, m) , 2.56— 2.63( 1H, m), 3.28 (3H, s) , 3.45— 3.57(2H, m) , 3.68— 3.87(9H, m) , 4.0 6-4.10(1H, m), 4.95(1H, s) , 5.00(1H, t, J = 7.9Hz) , 6.71 (2H, d, J =7.8Hz), 7.01-7.04 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J
MS(FAB)m/z:643.
実施例 82
[化 99]
Figure imgf000127_0001
工程 1:1 {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピル一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N—（2—シァノエチノレ） L プロリンアミド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 3 ァミノプロピ ォニトリルを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.00 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.80-2.20 (3H, m), 1.82(3H, s) , 2.30— 2.42(1H, m) , 2.50— 2.73( 3H, m), 3.39-3.80 (4H, m) , 4.56(1H, dd, J=7.7, 4.8Hz) , 4.97(1H , s), 6.65-6.77(2H, m) , 6.98— 7.33(6H, m) .
工程 2:3—[5—((2S)—l— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル）ー3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ーィノレ]カルボ二ノレ }ピロリジン 2—ィル） 1 H テトラゾールー 1ーィノレ]プロパン 二トリル
上記工程 1で得た化合物（0.62g, 1.04mmol)をァセトニトリル（20ml)に溶解し、 アルゴン気流下、アジ化ナトリウム（lOlmg, 1.56mmol)およびトリフルォロメタンス ルホン酸無水物（262 1, 1.56mmol)を加え、室温で 2時間撹拌後、アジ化ナトリ ゥム（lOlmg, 1.56mmol)およびトリフノレ才ロメタンスノレホン酸無水物（262 ΐ, 1. 56mmol)を追加し、室温で 15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェ チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20: 1)にて精製し、標記化合物（192mg, 30%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.79 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.89(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.76-1.84 (2H, m) , 1.88 (3H, s) , 2.26— 2.36 (2H, m) , 2.68 (3H, t, J =6.5Hz), 3.10(2H, td, J = 6.7, 3.4Hz) , 3.62(2H, q, J = 6.5Hz) , 4.4 3-4.50(1H, m), 5.08(1H, s) , 6.72— 6.81 (2H, m) , 6.98— 7. 15(6H , m) .
工程 3:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ — 2— {[(2S)— 2— (1H—テトラゾール— 5 ィル）ピロリジン— 1—ィル]力ルポ二 ノレ } 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チアゾ、一ノレ
上記工程 2で得た化合物（190mg, 0.31mmol)を塩化メチレン（5ml)に溶解し、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4.0]ゥンデセー7 ェン（DBU) (229^1, 1.53mmol)を 滴下し、室温で 15時間撹拌した。 0811(229 1, 1.53mmol)を追加し室温で 9時 間撹拌後、 0811(229 1, 1.53mmol)を追加し室温で 24時間撹拌し、更に DBU (229 1, 1.53mmol)を追加し室温で 24時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで 希釈し、 1規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、溶媒を減圧溜去した。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ ール：水 = 8:3:0.5)にて精製後、 HPLC (カラムは、ノムラ化学社 Develosil Co mbi— PR— 5、展開溶媒は、水：ァセトニトリル = 69:31→40:60(0· 1%のギ酸を 含む））で再精製し、ジォキサンより凍結乾燥して、標記化合物（6. lmg, 4%)を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.87(3H, s), 2.02-2.15(1H, m) , 2.26— 2.48 (2H, m) , 2.56— 2.67( 1H, m), 3.72-3.82(1H, m) , 3.81— 3.92(1H, m) , 4.71— 5.39 (2H, m), 5.50(1H, s), 6.55— 6.85(2H, m) , 6.96— 7.14(7.5H, m) , 8.21( 0.5H, s).
MS(ESI)m/z:568, 570. 実施例 83
[0399] [化 100]
Figure imgf000129_0001
[0400] 工程 1:(4R*， 5S*)—5— (4—クロ口フエ二ル）一 4—メチノレ一 4—フエ二ルイミダゾリ ジン 2—チオン
(1R*, 2S*)— 1— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエニルプロパン一 1, 2—ジァミンを 実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 4.92(1H, s) , 6.78 (2H, d, J = 8.3Hz
3
), 6.82-7.29 (9H, m) .
MS(ESI)m/z:261.
工程 2:ェチル （5R*， 6S*)— 5— (4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 6 メ チルー 6 フエ二ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カル ボキシラート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 4の工程 1と同様にして、ェチル 2 クロ口 4 ーメチルー 3—ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (3H, s) , 3.33(1H, m) , 4.24 (2H, q, J = 7 . 1Hz), 5.07(1H, s), 6.68— 6.72 (2H, m) , 6.96— 7.06 (5H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:441.
工程 3: (5R*， 6S*)-5- (4—クロ口フエニル） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 6 —フエ二ノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸 上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2. 11 (3H, s), 3.55-3.62(1H, m) , 5.50(1H, s) , 6.67— 6.72 (2H, m) , 6.99-7.10(5H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:413.
工程 4: (5R*， 6S*)-5- (4 クロ口フエニル） 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2 -{[(2S) -2- (モルホリン一 4ーィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ノレ }— 6 フエニル一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジン一 2 オンの代わりに 4一 （L一プロリル）モル ホリンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-1.00 (6Η, m) , 1.84 (3Η, s) , 1.91— 2.21(
3
4Η, m), 2.66-2.78(1Η, m) , 3.45— 3.81(10Η, m) , 4.88— 4.91(1Η , m), 4.98(1Η, m) , 6.68— 6.71 (2Η, m) , 6.97— 7.06 (5Η, m) , 7.16( 2Η, d, J=7.1Hz).
MS(FAB)m/z:579.
実施例 84
[化 101]
Figure imgf000130_0001
(4aS, 7aS)-4-(l-{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] カルボ二ル} L プロリル）一 6 メチノレオクタヒドロ 2H ピロ口 [3, 4— b]ピラジ ンー 2—才ン
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（4aS, 7aS) - 6 メチルォクタヒドロー 2H—ピロ口 [3, 4— b]ピラジンー2 オンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 1.89-1.95(1H, m) , 2.03— 2.19(3H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.32-2.36(1H, m) , 2.49— 2.58 (2H, m) , 2.73(1H, dd, J = 9.9, 6.5 Hz), 3.07-3.12(2H, m) , 3.53 (2H, d, J=l.5Hz) , 3.61— 3.70 (2H, m), 4.01-4.06(1H, m) , 4.51(1H, dd, J = 7.8, 4.4Hz) , 4.95(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.6Hz), 6.98(1H, brs) , 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8Hz) .
実施例 85
[0403] [化 102]
Figure imgf000131_0001
[0404] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[ (2S, 4S)—4 フノレオ口一 2 （モルホリン一 4ーィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 3—イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに 4—[(4S)—4 フルォ ロー L プロリル]モルホリンを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(6H, d, J = 5.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.25— 2.7
3
0(3H, m), 3.49-3.71 (8H, m) , 4.03— 4.10(2H, m) , 5.00 (2H, t, J = 10.1Hz), 5.28(1H, d, J = 53.4Hz) , 6.71 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.01— 7. 11 (6H, m).
MS(FAB)m/z:631.
実施例 86
[0405] [化 103]
Figure imgf000132_0001
工程 1: (4R*， 5S*)—4— (4—クロ口フエ二ル）一 4—メチノレ一 5—フエ二ルイミダゾリ ジン 2—チオン
(1R*, 2S*)— 2— (4 クロ口フエ二ル）一 1—フエニルプロパン一 1, 2 ジァミンを 実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.88 (3Η, s), 4.98(1H, s) , 6.49(1H, brs) , 6.84
3
-6.88 (4H, m), 6.98(1H, brs), 7.03— 7.14(5H, m) .
MS(ESI)m/z:261.
工程 2:ェチル （5R*， 6S*)— 6— (4 クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メ チルー 5 フエ二ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カル ボキシラート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 4の工程 1と同様にして、ェチル 2 クロ口 4 ーメチルー 3—ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.32 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.81 (3H, s) , 3.36— 3.29(1H, m) , 4.24 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.07(1H, s) , 6.75(2H, brs), 6.97— 7.12(7H, m) .
MS(ESI)m/z:441.
工程 3: (5R*， 6S*)-6- (4—クロ口フエニル） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5 —フエ二ノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボン酸 上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.1Hz), 2. 11 (3H, s), 3.55-3.62(1H, m) , 5.50(1H, s) , 6.67— 6.72 (2H, m) , 6.99-7.10(5H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:413.
工程 4: (5R*， 6S*)-6- (4 クロ口フエニル） 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2 -{[(2S) -2- (モルホリン一 4ーィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1ーィノレ]カルボニル } 5 フエニノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジン一 2 オンの代わりに 4一 （L一プロリル）モル ホリンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-0.97(6H, m) , 1.82(3H, s) , 1.91— 1.98 (
3
2H, m), 2.13-2.23 (2H, m) , 2.66— 2.74(1H, m) , 3.64— 3.83(10H , m), 4.89(1H, s) , 4.98— 4.99(1H, m) , 6.74 (2H, brs) , 6.96— 7. 12( 7H, m) .
MS(FAB)m/z:579.
実施例 87
[化 104]
Figure imgf000133_0001
工程 1:ェチノレ N— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ N イソブチノレグリシナート
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2 オンの代わりにェチル N イソブチル グリシナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93(6H, d, J = 6.8Hz) , 0.95(3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
0.98 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 1.93— 1.99(1H, m), 2.56— 2.62(1H, m) , 3.33 (2H, d, J = 7.3Hz) , 4.14— 4. 19(2H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8Hz) , 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (4H, d, J = 8.3Hz) , 7. 11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:588.
工程 2:N— {[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 上記工程 1で得た化合物を、実施例 31と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.75— 0.92(12H, m) , 1.73 (3H, s) , 1.86— 1
6
.97(1H, m), 2.56— 2.64(1H, m) , 3.16— 3.24 (2H, m) , 4.05— 4.16( 2H, m), 5.56(1H, s) , 6.83— 6.91 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7 . 13(2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:560.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ） N—イソブチノレー 3—イソプロ ピルー6 メチルー N— (2 モルホリンー4ーィルー 2 ォキソェチル） 5, 6 ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりにモルホリンを用いて実 施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
0.95(3H, d, J = 6.6Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 1.93— 2.00(1H, m), 2.65— 2.71(1H, m) , 3.37— 3.40 (2H, m) , 3.45— 3.48 (2H, m), 3.58-3.62(2H, m) , 3.68— 3.72 (4H, m) , 4.18(1H, d, J=l 6.0Hz), 4.25(1H, d, J=16.0Hz) , 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3H z), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7. 12(2H, d, J = 8 .8Hz).
MS(ESI)m/z:629.
実施例 88
[化 105]
Figure imgf000135_0001
[0410] (5R, 6S)—N—[2— (4—ァセチルビペラジンー1ーィル）ー2—ォキソェチル ]ー5 , 6—ビス（4—クロロフエニル） N イソブチノレ一 3—イソプロピル 6—メチル 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 87の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—ァセチルビ ペラジンを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
0.96 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 1.93— 2.00(1H, m), 2.13(3H, s) , 2.64— 2.71(1H, m) , 3.37— 3.41 (2H, m) , 3.46-3.50 (2H, m) , 3.51— 3.56 (2H, m) , 3.60— 3.70 (4H, m) , 4.1 8— 4.27(2H, m), 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.0Hz) , 7.02 (2H, d, J =8.8Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:670.
実施例 89
[0411] [化 106]
Figure imgf000135_0002
5-((2S)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }ピロリジンー2—ィル）ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 (3H)—オン 実施例 1の工程 4において、ピぺラジン 2 オンの代わりに 5—（（2S) ピロリジン 2 ィル） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 (3H) オンの塩酸塩を用いて同様 に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz), 1.83(3H, s), 2.00-2.05(1H, m) , 2. 10— 2.17(2H, m) , 2.26— 2.33( 1H, m), 2.61-2.67(1H, m) , 3.67— 3.72(1H, m) , 3.78— 3.82(1H, m), 4.98(1H, s) , 5.05(1H, dd, J = 7.8, 3.9Hz) , 6.68 (2H, d, J = 8. OH z), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8 .8Hz).
MS(ESI)m/z:584.
実施例 90
[化 107]
Figure imgf000136_0001
[0414] (3S, 5R) -1-{[(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル } 5—（モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 3—ォーノレ
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（3S, 5R)—5 （モル ホリン 4ーィルカルボニル）ピロリジン 3—オールを用いて同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 6.6Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
1.82(3H, s), 2.03-2.09(1H, m) , 2. 17— 2.22(1H, m) , 2.71— 2.77( 1H, m), 3.45-3.49(1H, m) , 3.55— 3.71 (6H, m) , 3.77— 3.81 (3H, m), 4.48(1H, s) , 4.99— 5.04 (2H, m) , 6.67(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.01 -7. 10(6H, m).
MS(FAB)m/z:629.
実施例 91
[0415] [化 108]
Figure imgf000137_0001
工程 1:4ー（4ークロロフェニノレ）ー1, 3 ジァザスピロ [4, 4]ノナン一 2 チオン 1 - [ァミノ（4—クロ口フエニル）メチル]シクロペンタンアミンを実施例 1の工程 1と同 様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.17(1H, m) , 1.34— 1.59 (3H, m) , 1.66— 1.75(
3
2H, m), 1.85-1.92(1H, m) , 2.03(1H, m) , 4.79(1H, s) , 6.05(1H, b rs), 6.17(1H, brs) , 7.21 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.36 (2H, d, J = 8.3Hz) . MS(FAB)m/z:267, 269.
工程 2:ェチル 5， - (4 クロ口フエニル） 3'—イソプロピルスピロ [シクロペンタン -1, 6 '—イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール ]ー2 '—カルボキシラート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 4の工程 1と同様にして、ェチル 2—クロ口— 4 ーメチルー 3—ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.60(1H, m) , 1.74— 1.84 (2H, m) , 1.91— 2. 00 (2H, m), 2.10(1H, m) , 2.32(1H, m) , 3.31(1H, m) , 4.30 (2H, q, J =7. 1Hz), 5.26(1H, s) , 6.77— 7. 14(2H, brd) , 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz )·
MS(FAB)m/z:405, 407.
工程 3 :5' - (4—クロ口フエニル） 3'—イソプロピルスピロ [シクロペンタン一 1, 6' イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール ]—2'—力ルボン酸
上記工程 2で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.16(1H, m), 1.39— 1.52 (2H, m) , 1.66(1H, m) , 1.75— 1.82(2
H, m), 2.03-2.17(2H, m) , 3.20(1H, m) , 5.87(1H, s) , 7.30 (2H, brs ), 7.50 (2H, d, J = 7.6Hz).
MS(FAB)m/z:377, 379.
工程 4: 1— {[5' - (4—クロ口フエニル） 3'—イソプロピルスピロ [シクロペンタン一
I, 6，—イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール ]ー2， 一ィル]カルボ二 N ジ メチルー L—プロリンアミド
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 4一（L プロリル）モル ホリンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物をジァステレオ異 性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-0.99(6H, m) , 1.04— 1.13(1H, m) , 1.35
3
-1.42(1H, m), 1.45— 1.52(1H, m) , 1.66— 1.81 (3H, m) , 1.85— 2. 02 (4H, m), 2.07— 2.23 (2H, m) , 2.62— 2.74(1H, m) , 2.94 (3H, s) , 3 . 10 and 3.11 (total 3H, each s) , 3.66— 3.77(2H, m) , 4.78and4.7 9 (total 1H, each s) , 4.86— 4.89(1H, m) , 6.98— 7.06 (2H, m) , 7.30 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(FAB)m/z:501, 503.
実施例 92
[化 109]
Figure imgf000138_0001
N—{2—[ァセチル（メチル）ァミノ]ェチル}ー1 {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4ーク ロロフエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボニル } N メチル L—プロリンアミド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに N メチルー N
[2 （メチルァミノ)ェチル]ァセタミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応さ せ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.88— 0.98 (6H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.89— 1.96 (
3
2H, m), 2.05 and 2.12 (total 3H, each s) , 2.09— 2.14(1H, m) , 2. 19-2.26(1H, m), 2.58— 2.66(1H, m) , 2.95 and 3.02 (total 3H, ea ch s), 3. 10 and 3.17 (total 3H, each s) , 3.35— 3.43 (2H, m) , 3.65 -3.72 (2H, m), 3.73— 3.82(2H, m) , 4.79— 4.83(1H, m) , 4.93 and 4.96 (total 1H, each s) , 6.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8 .5Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:656.
実施例 93
[化 110]
Figure imgf000139_0001
[0420] (2S) -1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N, N ジメチノレアゼチジン 2—力ノレボキサミド
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S)—N, N ジメチルァゼチジン 2 カルボキサミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応 させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.80 (3H, s), 2.22-2.28(1H, m) , 2.57— 2.62(1H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.03 (3H, s), 3.24-3.31(1H, m) , 4.13— 4.17(1H, m) , 4.38— 4.4 3(1H, m), 5.02(1H, s) , 5.20— 5.24(1H, m) , 6.65(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.02 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:557.
実施例 94
[0421] [化 111]
Figure imgf000140_0001
工程 1:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） 3, 6—ジメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
実施例 1の工程 2において、ェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアー トの代わりにェチル 2 クロロー 3 ォキソブタノアートを用いて同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.31 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.82(3H, s) , 2.03 (3H, s
3
), 4.24 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.97(1H, s) , 6.66— 6.80 (2H, m) , 7.01—
7.07(6H, m).
MS(ESI)m/z:447.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一3, 6 ジメチノレー 5, 6 ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得た
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.80 (3Η, s) , 2.00 (3Η, s) , 5.63(1Η, s) , 6.9
6
4-6.99 (2Η, m), 7.13(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.17(2Η, d, J = 7.3Hz) , 7.
19(2Η, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:419.
工程 3: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3, 6—ジメチル -5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5— ェチルー N, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（5R)—5 ェチル— N, N ジメチルー L—プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.41— 1.44(1H, m) , 1.8
3
0(3H, s), 1.80-1.85(3H, m) , 1.86 (3H, brs) , 2.18— 2.26 (2H, m) , 2
.91 (3H, brs), 3.10(3H, s), 4.17— 4.22(1H, m) , 4.91(1H, s) , 4.98 (
1H, d, J = 8.5Hz), 6.68-6.72 (2H, m) , 7.02 (4H, d, J = 8.5Hz) , 7.08
(2H, d, J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例 95
[化 112]
Figure imgf000141_0001
[0424] (5R) -1-{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ェチルー N, N ジメチルー L—プロリンアミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2—オンの代わりに（5R)— 5—ェチルー N , N ジメチルー L プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-1.04 (9Η, m) , 1.35— 1.43(1Η, m) , 1.58
3
-1.64(1Η, m), 1.79 (3Η, s) , 1.79— 1.85(2Η, m) , 2.14— 2.20(1Η, m), 2.25-2.32(1Η, m) , 2.69— 2.77(2Η, m) , 2.95(3Η, s) , 3.11 (3Η , s), 4.37-4.40(1Η, m) , 4.94(1Η, s) , 4.95— 4.99(1Η, m) , 6.66(2 Η, d, J = 7.8Hz), 7.00 (2Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7.02 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.1 4(2Η, d, J = 8.3Hz).
MS(ESI)m/z:599.
実施例 96
[0425] [化 113]
Figure imgf000142_0001
工程 1:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 6—メチノレ一 5, 6— ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—カルボキシラート
実施例 1の工程 2において、ェチル 2—クロロー 4ーメチルー 3—ォキソペンタノアー トの代わりにェチル 2—クロロー 3—ォキソプロパノアートを用いて同様に反応させ、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.84 (3H, s) , 4.22— 4.2
3
7(2H, m), 4.99(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6.97(2H, d, J = 8.8H z), 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.08(1H, s) , 7.09 (2H, d, J = 8.0Hz) . MS(ESI)m/z:433.
工程 2:(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 6—メチノレ一 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を、実施例 31と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.72 (3Η, s) , 5.35(1Η, s) , 6.84 (2Η, d, J = 8
6
.3Hz), 7.09 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.15(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.17(2H, d,
J = 8.8Hz), 7.56(1H, s) .
MS(ESI)m/z:405.
工程 3:1— {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 6—メチノレ一 5, 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール—2—ィル]カルボ二 N—ジメチル —L—プロリンアミド
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2—オンの代わりに N, N—ジメチルー L— プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.84 (3H, s) , 1.88— 1.92(1H, m) , 1.95— 2.00 (
3
1H, m), 2.09-2.14(1H, m) , 2.20— 2.25(1H, m) , 2.95(3H, s) , 3. 1 4(3H, s), 3.65-3.71 (2H, m) , 4.93— 4.98(1H, m) , 4.97(1H, s) , 6. 71 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.77(1H, s) , 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.04 (2H , d, J=8.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) .
実施例 97
[化 114]
Figure imgf000143_0001
異性体 A 異性体 B 工程 1： (4R*， 5S*)-5- (4—クロ口フエニル） 4— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 4ーメチルイミダゾリジンー2 チオン
実施例 1の工程 1において、（1R, 2S)— 1, 2—ビス（4 クロ口フエニル）プロパン 1, 2—ジァミンの代わりに（1R*， 2S*)— 1— (4—クロ口フエ二ル）一 2— (6—クロ口 ピリジン 3 ィル)プロパン 1, 2 ジァミンを用いて同様に反応させ、標記化合物 をラセミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 4.99(1H, s) , 6.83(2H, d, J = 8.3Hz
3
), 7.05-7.30 (5H, m) , 7.95(1H, s) , 7.99(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS(ESI)m/z:338.
工程 2:ェチル （5R*， 6S*)— 5— (4 クロ口フエ二ル）一 6— (6 クロ口ピリジン一 3—ィノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ 2—力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.88 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.83(3H, s) , 3.36(1H, t, J=7.2Hz) , 4.25(2 H, q, J = 7.2Hz), 5.13(1H, s) , 6.65— 6.81 (2H, m) , 7.00(1H, d, J = 8 .3Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.49(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 8.21( 1H, d, J = 2.4Hz).
MS(ESI)m/z:476.
工程 3: (5R*， 6S*)-5- (4—クロ口フエニル） 6— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をラセ ミ体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2. 14(3H, s), 3.25-3.27(2H, m) , 6.27(1H, s) , 6.68(1H, s) , 7.18— 7.30 (4H, m), 7.72(1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz) , 8.26(1H, d, J = 2.7Hz) . MS(ESI)m/z:448.
工程 4:異性体 A: (5S, 6R)-5- (4—クロ口フエニル） 6— (6—クロ口ピリジン一 3 ィル）ー3 イソプロピルー6—メチルー 2— { [(2S) -2- (モルホリン— 4ーィルカ ルポニル）ピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l,
3]チアゾールおよび異性体 B: (5R, 6S)— 5—（4ークロロフヱニル） 6—（6—クロ 口ピリジン一 3—ィル） 3—イソプロピル一 6—メチル 2— { [(2S) -2- (モルホリ ンー 4ーィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル}一 5, 6—ジヒドロイミダゾ
[2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 4一（L プロリル）モル ホリンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物のジァステレオ異 性体混合物を得た。次いで、光学活性カラム（CHIRALCEL OD— H (ダイセル化 学社）、 2cmci)x25cm、溶出溶媒はへキサン：エタノール =80： 20)で分割し、異性 体 A (先に溶出）および異性体 Bを得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0. 89-1. 02(6H, m) , 1. 84 (3H, s) , 1. 91— 1. 99( 2H, m), 2.14-2.25(2H, m) , 2.63— 2.77(1H, m) , 3.45— 3.81(10H
, m), 4.87— 4.90(1H, m) , 5.02— 5.04(1H, m) , 6.71 (2H, brs) , 6.99
(1H, d, J = 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.49(1H, dd, J = 8.1, 2.4
Hz), 8.20-8.21(1H, m) .
MS(FAB)m/z:614.
実施例 98
[化 115]
Figure imgf000145_0001
工程 1:ェチル （5R , 6S )および（5R , 6R )— 6—ベンジル一 5— (4—クロロフ ェニノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—カルボキシラート
1— (4 クロ口フエ二ノレ） 2 メチノレ一 3 フエ二ノレプロパン一 1, 2 ジァミンの立 体異性体混合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、続!/、て実施例 1の工程 2と同 様にェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合 物のシス型異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.28 (2H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.3Hz) , 2.16(1H, d, J=13.7Hz) , 2.40 ( 1H, d, J=13.7Hz), 3.29— 3.36(1H, m) , 4.23 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.8 8(1H, s), 6.99(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 7. 13— 7.24 (6H, m) , 7.31— 7.42 (2H, m).
MS(ESI)m/z:455, 457.
トランス型異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.69(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.83(3H, d, J = 7.1Hz),
3
0.93 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.3Hz) , 2.85(1H, d, J=13.7Hz) , 3.02 -3.08 (2H, m), 4.14— 4.27(2H, m) , 4.97(1H, s) , 6.83— 6.89(2H, m), 7.21-7.36 (7H, m) .
MS(ESI)m/z:455, 457.
工程 2: 1— { [(5R*， 6S*)—6 ベンジル一 5— (4 クロ口フエニル） 3 イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル} -N, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 1で得たシス型異性体化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに N, N— ジメチルー L プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化 合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.81-1.08 (6Η, m) , 1.17— 1.39 (3Η, m) , 1.84
3
-2.01 (2Η, m), 2.05— 2.30 (3Η, m) , 2.39(1H, d, J=13.2Hz) , 2.58 -2.84(1H, m), 2.95(3H, s) , 3.05— 3. 18(3H, m) , 3.61— 3.88 (2H, m), 4.71-5.01 (2H, m) , 6.99— 7.56 (9H, m) .
MS(ESI)m/z:551, 553.
工程 3: 1— { [(5R*， 6R*)—6—ベンジル一 5— (4—クロ口フエニル） 3—イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル} -N, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 1で得たトランス型異性体化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに N, N ジメチルー L プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.63-0.73 (3Η, m) , 0.78— 1.00 (6Η, m) , 1.46
3
-2.70 (5Η, m), 2.79— 3. 19(2Η, m) , 2.91— 2.97(3Η, m) , 3.10(3Η, s), 3.32-3.80 (2Η, m) , 4.75— 5.03 (2Η, m) , 6.66— 7.08 (2Η, m) , 7 . 16-7.52(7H, m).
MS(ESI)m/z:551,
実施例 99
[化 116]
Figure imgf000147_0001
工程 1:ェチル （5R , 6S )および（5R , 6R )— 5— (4—クロ口フエ二ル）一 3—ィ ソプロピル一 6—メチル 6 ペンチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—カルボキシラート
1一（4 クロ口フエニル）ー2—メチルヘプタン 1, 2—ジァミンの立体異性体混合 物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、続いて実施例 1の工程 2と同様にェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアートと反応させ、標記化合物のシス型 異性体とトランス型異性体をそれぞれラセミ体として得た。
シス型異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3Η, s) , 0.87— 0.93(6Η, m) , 1.03 (3Η, d, J
3
=7. 1Hz), 1.29-1.45(6H, m) , 1.32 (3H, t, J = 7.3Hz) , 1.64— 1.72( 2H, m), 3.28-3.37(1H, m) , 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.88(1H, s) , 6 .89(1H, d, J = 8.0Hz), 7.07(1H, d, J = 7.6Hz) , 7.31— 7.38 (2H, m) . MS(ESI)m/z:435.
トランス型異性体
'H-NMRCCDCl ) δ :0.78 (3H, t, J = 7.2Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
0.91-1.44 (8H, m), 0.99 (3H, d, J = 7.6Hz) , 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.40 (3H, s), 3.25-3.38(1H, m) , 4.17— 4.26 (2H, m) , 4.78(1H, s ), 6.85-6.93(1H, m) , 7.05— 7.12(1H, m) , 7.26— 7.36 (2H, m) . MS(ESI)m/z:435.
工程 2: 1— { [(5R*， 6S*)-5- (4 クロ口フエニル） 3 イソプロピノレー 6 メチ ノレ 6 ペンチノレ 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チ ゾ、一ノレ 2—ィノレ] カルボ二ル} -N, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 1で得たシス型異性体化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに N, N— ジメチルー L プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化 合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.78 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 0.83— 1.29(11H, m) , 1.
3
40 (3H, s), 1.58 (3H, s) , 1.86— 1.98 (2H, m) , 2.06— 2.27(2H, m) , 2 .61-2.79(1H, m), 2.94 (3H, s) , 3. 11 and 3.12 (total 3H, each s) , 3.64-3.81 (2H, m) , 4.68 and 4.70 (total 1H, each s) , 4.84— 4. 92(1H, m), 6.87— 6.96(1H, m) , 7.02— 7.11(1H, m) , 7.25— 7.34(2 H, m).
MS(ESI)m/z:531.
工程 3: 1— { [(5R*， 6R*)-5- (4—クロ口フエニル） 3—イソプロピル一 6—メチ ノレ 6 ペンチノレ 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チ ゾ、一ノレ 2—ィノレ] カルボ二ル} -N, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 1で得たトランス型異性体化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに N, N ジメチルー L プロリンアミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物をジァステレオ異性体の混合物として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.82 and 0.82 (total 3H, each s) , 0.84— 0.95
3
(6H, m), 1.01 (3H, t, J = 8.0Hz) , 1.23— 1.37 (4H, m) , 1.38— 1.47(2 H, m), 1.57-1.71 (3H, m) , 1.86— 1.97(2H, m) , 2.05— 2.28(1H, m ), 2.62-2.79(1H, m) , 2.95 and 2.95 (total 3H, each s) , 3. 12 an d 3. 12 (total 3H, each s) , 3.66— 3.81 (2H, m) , 4.78 and 4.79 (tot al 1H, each s) , 4.84— 4.93(1H, m) , 6.86— 6.94(1H, m) , 7.01— 7. 07(1H, m), 7.28-7.35(2H, m) .
MS(ESI)m/z:531.
実施例 100
[化 117]
Figure imgf000149_0001
工程 1:ェチノレ （5R)—1 {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3, 6— ジメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル} 5—ェチルー L プロリナート
実施例 94の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにェチル （5R) 5—ェチルー L プロリナートを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.23 (3H, t, J = 7.3Hz) ,
3
1.35-1.45(2H, m) , 1.79— 1.86 (2H, m) , 1.80 (3H, s) , 1.82(3H, s) , 2.07-2.21 (2H, m) , 4.14— 4.26 (3H, m) , 4.60— 4.66(1H, m) , 4.9 2(1H, s), 6.68-6.74 (2H, m) , 7.01— 7.05 (4H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8 .8Hz).
MS(ESI)m/z:572.
工程 2: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3, 6 ジメチル -5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5— ェチノレー L プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。 H— NMR(DMSO d ) δ :0.80 (3H, t, J = 7.6Hz) , 1.31— 1.43 (1H, m)
6
, 1.68-1.83(2H, m) , 1.73 (3H, s) , 1.76 (3H, s) , 1.90— 2.03 (2H, m ), 2.16-2.35(1H, m) , 4.02— 4.12(1H, m) , 4.38— 4.49(1H, m) , 5. 52(1H, s), 7. 10-7.24 (8H, m) .
MS(ESI)m/z:544.
工程 3:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— ({ (2R, 5S)— 2 ェチノレ 5 [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボ二ノレ]ピロリジン 1ーィル }カルボ二 ル） 3, 6 ジメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに 1ーメチルビペラジンを 用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.40-1.45(1H, m) , 1.74— 1.82(3H, m) , 1.80(
3
3H, s), 1.86 (3H, s) , 2. 13— 2.24 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.35— 2.43( 3H, m), 2.49-2.54(1H, m) , 3.48— 3.54 (2H, m) , 3.60— 3.67(2H, m), 4. 17-4.22(1H, m) , 4.92(1H, s) , 5.00(1H, d, J = 7.3Hz) , 6.67 -6.72 (2H, m), 7.01— 7.09(6H, m) .
MS(ESI)m/z:626.
実施例 101
[0435] [化 118]
Figure imgf000150_0001
[0436] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 メチノレ一 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 2において、ェチル 2 クロロー 4ーメチルー 3 ォキソペンタノアー トの代わりに 1ーブロモー 3—メチルブタンー2—オンを用いて同様に反応させ、標記 化合物を得た。
[0437] 'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.11 (3H, d, J = 6.8Hz)
3
, 1.82(3H, s), 1.91-1.97(1H, m) , 4.91(1H, s) , 5.38(1H, d, J=l.2 Hz), 6.69(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (4H, d, J = 8.8Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz).
実施例 102
[化 119]
Figure imgf000151_0001
工程 1：メチル （5R, 6S) -6- (3—ァミノ一 4—クロ口フエ二ノレ）一 5— (4—クロロフ ェニノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—カルボキシラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、実施例 71の工程 1および工程 2と同様に反応さ せ、標記化合物を得た。
工程 2:メチル （5R, 63)—6— {3—[ 6 ーブトキシカルボニル）ァミノ]ー4ークロ 口フエ二ノレ }— 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
上記工程 1で得た化合物（2· 30g, 4.82mmol)のァセトニトリル（25ml)溶液に、二 炭酸ジ—t ブチル（1.05g, 4.82mmol)および 4—(N, N ジメチルァミノ）ピリジ ン（0.65g, 5.31mmol)を加え、室温にて 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（1· 46g, 52%)を淡 黄色固体として得た。 工程 3:メチル （5R, 6S)— 6— {3— [(tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ] —4—クロ口フエ二ノレ }— 5— (4—クロ口フエニル） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
氷冷下、上記工程 2で得た化合物（1.46g, 2.53mmol)のテトラヒドロフラン（20ml )溶液にビス（トリメチルシリル)アミドリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1· 0Μ;2.80 ml)を滴下し、同温 40分間撹拌後、臭化メチル（0.32ml, 5.06mmol)を加え室温 まで昇温した。 1時間撹拌後、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減 圧留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物 (440 mg, 30%)を黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, m) , 1.00 (3Η, m) , 1.29 (9Η, brs) , 1.7
3
9-1.83(3Η, m), 2.91— 2.99 (3Η, m) , 3.21— 3.47(1Η, m) , 3.79 (3Η , s), 5.04-5.11(1Η, m), 6.63— 6.74 (2Η, brs), 7.00— 7. 12(5Η, m) 工程 4: (5R, 6S)—6— {3—[(tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ]ー4 クロ 口フエ二ノレ }— 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 3で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.80— 0.97(6H, m) , 1.21 (9H, brs), 1.80—
6
1.93 (3H, m), 2.78— 2.93 (3H, m) , 3.74(1H, m) , 5.90(1H, brs), 6.5 8-6.73 (2H, m), 7.11— 7.32(5H, m) .
工程 5:tert ブチル {2 クロロー 5—[(5R, 6S)—5—（4 クロ口フエニル）ー3 ーィソプロピルー6 メチルー2—（{(23)—2—[(4ーメチルピぺラジンー1ーィル） カルボニル]ピロリジン 1ーィル }カルボニル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l , 3]チアゾールー 6—ィノレ]フエ二ル}メチルカルバマート
上記工程 4で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—メチル—4— (L- プロリル)ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(6H, brd, J = 7.1Hz), 1.32 (9H, brs), 1.81(3
3
H, brs), 1.87-1.94 (2H, m) , 2.09— 2.25(2H, m) , 2.30 (3H, brs), 2. 35-2.76 (5H, m) , 2.94 (3H, brs), 3.47— 3.86 (6H, m) , 4.89— 5.00 ( 2H, m), 6.66-6.79 (2H, m) , 7.00— 7.11 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:755, 757.
工程 6: (5R, 6S) -6- (3—アミノー 4 クロ口フエニル）ー5—（4 クロ口フエニル） 3 イソプロピル 6 メチルー 2—（{ (2S)— 2—[ (4ーメチルビペラジン 1ーィ ノレ）カルボ二ノレ]ピロリジン 1 イノレ}カルボニル） 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1-b ][1, 3]チアゾール
氷冷下、上記工程 5で得た化合物（420mg, 0.55mmol)のジクロロメタン（6ml)溶 液にトリフルォロ酢酸（3ml)を滴下し、室温にて 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後 、残さに 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後ジクロロメタンにて抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留 去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（303m g, 83%)を淡褐色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.80 (3H, s), 1.90-1.95(2H, m) , 2.07— 2.22 (2H, m) , 2.30 (3H, s)
, 2.33-2.34 (4H, m) , 2.67(1H, m) , 2.77(3H, d, J = 3.7Hz) , 3.55— 3 .67 (4H, m), 3.71(1H, m) , 3.79(1H, m) , 4.08(1H, m) , 4.93(1H, s) , 4.94(1H, m), 6.42(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 6.49(1H, d, J = 2.0Hz) , 6.74 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.91(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS(FAB)m/z:655, 657.
実施例 103
[化 120]
Figure imgf000154_0001
工程 1:メチル （5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル 5—ェチル L—プロリナート
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2—オンの代わりにメチル （5R)—5—ェ チルー L プロリナートを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-0.96 (6Η, m) , 0.98— 1.04 (3Η, m) , 1.35
3
-1.43(1Η, m), 1.77— 1.83(2Η, m) , 1.80 (3Η, s) , 1.99— 2.04(1Η, m), 2. 11-2.19(1Η, m) , 2.25— 2.31(1Η, m) , 2.68— 2.77(1Η, m) , 3 .69(3Η, s), 4.29-4.35(1Η, m) , 4.95(1Η, s) , 6.65(2Η, d, J = 8.3Hz ), 7.01 (2Η, d, J = 8.5Hz), 7.03 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7. 13(2H, d, J = 8. 5Hz).
MS(ESI)m/z:586.
工程 2: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ 5—ェチル L—プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.78— 0.87(6H, m) , 0.93— 0.98 (3H, m) , 1
6
.34-1.40(1H, m), 1.71— 2.03 (3H, m) , 2.19— 2.39(1H, m) , 2.65 -2.76(1H, m), 4.04— 4. 17(1H, m) , 4.34— 4.46 and 4.62— 4.73( total 1H, each m) , 5.74— 5.84(1H, m) , 7.13— 7.18 (4H, m) , 7.21 -7.29 (4H, m).
MS(ESI)m/z:572.
工程 3:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— ({ (2R, 5S)— 2 ェチノレ 5— [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボ二ノレ]ピロリジン 1ーィル }カルボ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに 1ーメチルビペラジンを 用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-0.96 (6Η, m) , 1.02— 1.06 (3Η, m) , 1.38
3
-1.44(1Η, m), 1.66— 1.85(2Η, m) , 1.79 (3Η, s) , 2.22— 2.43(6Η, m), 2.31 (3Η, s) , 2.51— 2.59(1Η, m) , 2.70— 2.77(1Η, m) , 3.52— 3 .66 (4Η, m), 4.38(1Η, t, J = 8.7Hz) , 4.94(1Η, s) , 4.99— 5.02(1Η, m), 6.63-6.68 (2Η, m) , 6.99— 7.03 (4Η, m) , 7.12— 7. 15(2Η, m) . MS(ESI)m/z:654.
実施例 104
[化 121]
Figure imgf000155_0001
(3S)-1-((5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] カルボ二ル}— 5—ェチル—L プロリル） N, N ジメチルピロリジン— 3—ァミン 実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（3S)— N, N ージメチルピロリジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-0.98 (6Η, m) , 1.04 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 1.
3
36-1.45(1H, m), 1.68— 1.88 (4H, m) , 1.80 (3H, s) , 2.06— 2.22(3 H, m), 2.25(3H, s) , 2.28 (3H, s) , 2.66— 2.83(2H, m) , 3.18— 3.24 ( 1H, m), 3.39-3.46(1H, m) , 3.66— 3.77(1H, m) , 3.96— 4.04(1H, m), 4.33-4.41(1H, m) , 4.76— 4.82(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.64— 6 .68 (2H, m), 6.99— 7.06 (4H, m) , 7.12— 7.17(2H, m) .
MS(ESI)m/z:668.
実施例 105
[化 122]
Figure imgf000156_0001
[0445] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロロフヱ二ル）一 2— [( (2S, 5R)— 2— {[(3R, 5S) —3, 5—ジメチルビペラジン一 1 ィル]カルボ二ル}— 5—ェチルピロリジン一 1—ィ ル）カルボ二ル]— 3 イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][ 1, 3]チアゾール
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにシス— 2, 6- ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-0.97(6H, m) , 1.02— 1.11 (9H, m) , 1.37
3
-1.45(1H, m), 1.62(1H, s) , 1.69— 1.83(3H, m) , 2.12— 2.29(3H, m), 2.65-2.88 (4H, m) , 3.65— 3.72(1H, m) , 4.34— 4.41(1H, m) , 4 .42-4.49(1H, m), 4.94(1H, s) , 5.00— 5.06(1H, m) , 6.67 (2H, d, J =7.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.12— 7. 16 (2H, m).
MS(ESI)m/z:668.
実施例 106
[0446] [化 123]
Figure imgf000157_0001
[0447] (5R)— N— {(2S)— 2— [ァセチル（メチル）ァミノ]プロピル }— 1— {[(5R, 6S)— 5 , 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ル} 5—ェチルー N メチルー L プロリンアミド
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりに N メチルー N— [ ( 1 S )— 1 メチル 2—（メチルァミノ)ェチル]ァセタミドを用いて、実施例 1の 工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-0.97(6H, m) , 1.02— 1.11 (9H, m) , 1.37
3
-1.45(1H, m), 1.62(1H, s) , 1.69— 1.83(3H, m) , 2.12— 2.29(3H, m), 2.65-2.88 (4H, m) , 3.65— 3.72(1H, m) , 4.34— 4.41(1H, m) , 4 .42-4.49(1H, m), 4.94(1H, s) , 5.00— 5.06(1H, m) , 6.67 (2H, d, J =7.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.12— 7. 16 (2H, m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例 107
[0448] [化 124]
Figure imgf000157_0002
2- ((2S) -1-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }ピロリジン 2—ィル）ァセタミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（（2S) ピロリジ ン— 2—ィル)ァセタミドを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.76-1.89(1H, m), 1.81 (3H, s) , 1.93— 2.07(2H, m) , 2.12— 2.25( 1H, m), 2.46(1H, dd, J=14.2, 8.3Hz) , 2.51— 2.62(1H, m) , 2.79(1 H, dd, J=14.3, 3.3Hz) , 3.53— 3.68 (2H, m) , 4.29— 4.39(1H, m) , 4 .95(1H, s), 5.26(1H, brs), 6.00(1H, brs), 6.65— 6.73 (2H, m) , 7.0 0-7.06 (4H, m), 7.07— 7. 13(2H, m) .
MS(ESI)m/z:557.
実施例 108
[化 125]
Figure imgf000158_0001
工程 l:(3aR, 6aS)— 5— ( (5R)— 1— { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ 2 ィル]カルボニル } 5 ェチル L—プロリル） 2 , 2 ジメチルテトラヒ ドロ一 3aH— [1, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピロール
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（3aR, 6aS) -2, 2 ジメチルテトラヒドロー 3aH—[l, 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピロールを用いて 、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93(6H, t, J = 7.6Hz) , 1.04 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.32 (3H, s), 1.37-1.41(1H, m) , 1.44 (3H, s) , 1.74— 1.84 (3H, m) , 1.78 (3H, s), 1.96-2.02(1H, m) , 2.20— 2.34 (2H, m) , 2.73— 2.8 1(1H, m), 3.71-3.77(2H, m) , 3.97(1H, d, J=13.9Hz) , 4.33— 4.38 (1H, m), 4.70-4.81 (3H, m) , 4.93(1H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6.98-7.04 (4H, m) , 7. 13(2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:697. 工程 2: (3R, 4S)-1-((5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ一 2 ィノレ]カルボニル } 5 ェチル L プロリル）ピロリジン 3, 4 ジオール 上記工程 1で得た化合物を、実施例 66の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-0.95(6H, m) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
36-1.44(1H, m), 1.73— 1.81 (2H, m) , 1.80 (3H, d, J = 2.9Hz) , 1.87 -1.94(1H, m), 2.13— 2.21(1H, m) , 2.27— 2.34(1H, m) , 2.71— 2. 77(1H, m), 3.39— 3.46(1H, m) , 3.52— 3.59(1H, m) , 3.63(1H, dd, J = 10.5, 5.9Hz), 3.69-3.76(1H, m) , 4.18— 4.37(3H, m) , 4.70(1H , d, J=7.8Hz), 4.93(1H, s) , 6.64— 6.68 (2H, m) , 6.99— 7.04 (4H, m ), 7.07-7.13(2H, m) .
MS(ESI)m/z:657.
実施例 109
[0452] [化 126]
Figure imgf000159_0001
[0453] (5R, 6S)-2-({(2S, 5R)—2— [(4—ァセチルビペラジン 1 ィル）カルボ二 ノレ ] 5—ェチルピロリジン 1 イノレ}カルボニル） 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—ァセチノレ ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (6Η, t, J = 7.3Hz) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.36-1.46(1H, m), 1.77— 1.84 (3H, m) , 1.78 (3H, s) , 2.10(3H, s) , 2.20-2.31 (2H, m) , 2.72— 2.79(1H, m) , 3.44— 3.52 (4H, m) , 3.6 1-3.75 (4H, m), 4.35— 4.39(1H, m) , 4.93(1H, s) , 4.95— 4.99(1H , m), 6.67(2H, d, J = 8.3Hz) , 6.98— 7.03 (4H, m) , 7.13(2H, d, J = 8. 5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例 110
[化 127]
Figure imgf000160_0001
工程 1:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—（ジブ口モメチノレ） —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキシ ラート
実施例 94の工程 1で得た化合物（4· 39g, 9.81mmol)の四塩化炭素（100ml)溶 液に N ブロモスクシンイミド（4· 37g, 24.5mmol)および 2, 2'—ァゾビス（イソブ チロニトリル） (0. 161g, 0.981mmol)を加え、窒素置換した後 20時間加熱還流し た。冷却後、不溶物を吸引ろ過により除去、ろ液を飽和重曹水および飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)にて精製し、標記化合物（2.50 g, 42%)を黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.37(3H, t, J = 7.1Hz), 1.85(3H, s) , 4.33 (2H, q
3
, J = 7.1Hz), 5.68(1H, s) , 6.73(1H, brs) , 6.92(1H, brs) , 7.04— 7.08 (4H, m), 7.15(2H, d, J = 9.1Hz), 7.79(1H, s) .
MS(FAB)m/z:602, 604, 606, 608.
工程 2:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 ホノレミノレ一 6 メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 室温下、上記工程 1で得た化合物（2.50g, 4.13mmol)のアセトン（40ml)溶液に 硝酸銀（3.5 lg)水溶液（10ml)を加えた。 10時間撹拌後、水および酢酸ェチルを 加え 10分間撹拌し、不溶物を吸引ろ過により除去した。ろ液を酢酸ェチルにて抽出 後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)にて精製し、標記化合物（1 · 27g , 67%)を黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.38 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.80 (3H, s) , 4.37(2H, q
3
, J = 7.1Hz), 5.51(1H, s) , 6.76 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6.99 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.8Hz) , 10.06(1H, s)
MS(ESI)m/z:461, 463.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー6 メチルー 2— ({(2S)— 2 一 [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボ二ノレ]ピロリジン 1ーィル }カルボニル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チ ゾ、一ノレ 3 力ノレノ ノレデヒド 上記工程 2で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させた。次いで、得られた 化合物を、ピペラジー 2 オンの代わりに 1ーメチルー 4一（L プロリル）ピぺラジン を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.79 (3Η, s) , 1.89— 2.04 (2Η, m) , 2.09— 2.54 (
3
9Η, m), 3.44-3.79(6Η, m) , 4.96(1Η, m) , 5.45(1Η, s) , 6.66— 6.7 9(2Η, m), 6.96 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.02 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7. 12(2Η, d, J = 8.8Hz), 9.56(1Η, s) .
工程 4:1— [(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー6 メチルー 2—({(2S) -2-[ (4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボ二ノレ]ピロリジン 1ーィル }カルボ二 ル）ー5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 3 ィル]エタノール 窒素雰囲気下、上記工程 3で得た化合物（350mg, 0.57mmol)のテトラヒドロフラ ン（5ml)溶液を一 78°Cに冷却後、臭化メチルマグネシウム（0· 87Mテトラヒドロフラ ン溶液： 0.79ml, 0.68mmol)を滴下した。同温で 2時間撹拌後、飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え反応を停止し、水および酢酸ェチルを加えて撹拌した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後 、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： 2 プロパノール =5:1)に て精製し、標記化合物（85mg, 24%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.37(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.84 (3H, s), 1.89— 2.0
3
1(3H, m), 2.13-2.23 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.34— 2.44 (3H, m) , 2. 53(1H, m), 3.49— 3.62 (4H, m) , 3.83— 3.90 (2H, m) , 4.26(1H, s) , 4 .95(1H, m), 4.96(1H, s) , 6.73 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00— 7.08 (6H, m) .
MS(FAB)m/z:628, 630.
実施例 111
[化 128]
Figure imgf000162_0001
(5R, 6S)-2-[((2S, 5R)— 2— {[(3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1 ィル）カルボニル] 5, 6—ビ ス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾール
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)—1—ァ セチルー 2 メチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz) ,
3
1.04 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, brs) , 1.39— 1.46(1H, m) , 1.78— 1 .84 (3H, m), 1.79 (3H, s) , 2.09 (3H, s) , 2.15— 2.20 (2H, m) , 2.33— 2.37(1H, m), 2.73— 2.80(1H, m) , 2.89— 2.96(1H, m) , 3.12— 3.19 (1H, m), 3.41-3.49(1H, m) , 3.68— 3.77(1H, m) , 3.96— 4.01(1H, m), 4.31-4.37(2H, m) , 4.94(1H, s) , 4.95— 4.99(1H, m) , 6.68 (2H
, d, J = 8.3Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.12
(2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例 112
[化 129]
Figure imgf000163_0001
[0459] (5S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} — N, N, 5—トリメチル L プロリンアミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジン一 2 オンの代わりに（5S)—N, N, 5 トリメ チルー L プロリンアミドを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7.3Hz) , 0.95(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.45(3H, d, J = 6.3Hz), 1.80 (3H, s) , 1.80— 1.85(1H, m) , 1.96— 2. 01 (1H, m), 2.02-2.10(1H, m) , 2.12— 2.18(1H, m) , 2.63— 2.71(1 H, m), 2.96 (3H, s) , 3.11 (3H, s) , 4.22— 4.28(1H, m) , 4.84— 4.88( 1H, m), 4.96(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00— 7.04 (4H, m) , 7 . 10(2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:585.
実施例 113
[0460] [化 130]
Figure imgf000163_0002
[0461] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 メチノレ一 2— ({ (2S) -2-[ (4ーシクロプロピルピぺラジン 1 ィル）カルボニル]ピロリジン 1 ィル }カルボニル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 1ーシクロプロ ピルピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.39-0.51 (4Η, m) , 0.88(1Η, t, J = 6.8Hz) , 0.9
3
7(6Η, d, J = 7.3Hz), 1.59— 1.86(1Η, m) , 1.81 (3Η, s) , 1.87— 1.99( 2Η, m), 2.05-2.29 (2Η, m) , 2.49— 2.79 (4Η, m) , 3.42— 3.52(1Η, m), 3.58 (3Η, s) , 3.66— 3.83(2Η, m) , 4.89— 4.98(1Η, m) , 4.96(1Η , s), 6.65-6.73 (2Η, m) , 6.99— 7.05 (4Η, m) , 7.11 (2Η, d, J = 8.5Hz ).
MS(ESI)m/z:652.
実施例 114
[0462] [化 131]
Figure imgf000164_0001
(2S, 3aR, 6aS)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）— 3 イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] カルボ二 N ジメチルへキサヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロ一ルー 2—力 ノレボキサミド
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S, 3aR, 6aS)— 2— [ (4—ァセチルビペラジン 1—ィノレ）カルボ二ノレ]へキサヒド口一 1H—フロ [3, 4— b ]ピロールを用いて同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.78 (3H, s), 2.11-2.14(2H, m) , 2. 11 (3H, s) , 2.71— 2.78(1H, m) , 3.13-3.20(1H, m), 3.43— 3.50 (4H, m) , 3.61— 3.77(7H, m) , 3.9 1-3.96(1H, m), 4.90— 4.93(1H, m) , 4.94(1H, s) , 5.15(1H, t, J = 5
.5Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01 (4H, d, J = 8.8Hz) , 7.10(2H, d,
J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:696.
実施例 115
[化 132]
Figure imgf000165_0001
[0465] (5R, 6S)-2-({(2S, 3aR, 6aS)— 2— [(4 ァセチルビペラジン 1 ィル）力 ノレボニノレ]へキサヒドロ 1H—フロ [3, 4— b]ピロ一ノレ 1 イノレ}カルボニル） 5, 6 -ビス（4 -クロ口フエニル） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダゾ
[2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 4において、ピぺラジンー2 オンの代わりに（2S, 3aR, 6aS)— N, N ジメチルへキサヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロ一ルー 2 カルボキサミドを用い て同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.94 (3Η, m) , 1.02 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.
3
79 (3H, s), 2. 10-2.18(2H, m) , 2.73— 2.80(1H, m) , 2.90 (3H, s) , 3 .08-3.11(1H, m), 3.09(3H, s) , 3.62— 3.66(1H, m) , 3.71— 3.77(2 H, m), 3.93-3.98(1H, m) , 4.89— 4.93(1H, m) , 4.94(1H, s) , 5. 18 -5.22(1H, m), 6.65(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (4H, d, J = 8.8Hz) , 7.1 1(2H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:613.
実施例 116
[0466] [化 133]
Figure imgf000166_0001
[0467] 4- ((5R) -1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2—
ボニル } 5 ェチル L—プロリル） 1ーメチルピペラジン 2 オン
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1
ペラジン 2 オン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 0.94 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.02 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.37— 1.45(1H, m) , 1.76— 1.86 (3H, m) , 1. 79 (3H, s), 2. 19-2.33 (2H, m) , 2.70— 2.76(1H, m) , 3.00 (3H, s) , 3 .33-3.39 (2H, m) , 3.75— 3.83(2H, m) , 4.11—4. 17(1H, m) , 4.23 —4.38 (2H, m), 4.85— 4.89(1H, m) , 4.93(1H, s) , 6.67(2H, d, J = 8. 3Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7. 13(2H, d, J =8.5Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例 117
[0468] [化 134]
Figure imgf000166_0002
(5R, 6S)— 2— [(4 ァセチルビペラジン 1 ィル）カルボニル] 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに 1- ペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.90 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.14(3H, s) , 2.46— 2.52(1H, m) , 3.49— 3.54 (2H, m) , 3.58-3.68 (6H, m) , 4.96(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.03 (2H , d, J=8.8Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:557.
実施例 118
[化 135]
Figure imgf000167_0001
[0471] (5R, 63)—2—{[(3!¾—4ーァセチルー3 メチルピぺラジンー1ーィル]カルボニ ノレ }— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒド ロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（2R)— 1ーァセ チルー 2 メチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.22-1.27(3H, m) , 1.82(3H, s) , 2. 11 (3H, s) , 2.50— 2.57(1H, m) , 2.97-3.04(1H, m) , 3.12(1H, dd, J=13.2, 3.9Hz) , 3.53— 3.65(1 H, m), 4.03-4.12(2H, m) , 4. 16— 4.24 (2H, m) , 4.96(1H, s) , 6.70 ( 2H, d, J = 8.3Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.04 (2H, d, J = 9.0Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例 119
[0472] [化 136]
Figure imgf000167_0002
[0473] (5R, 6S)— 2— {[(3S)— 4 ァセチルー 3 メチルビペラジン 1 ィル]カルボ二 ノレ }— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒド ロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（2S)— 1ーァセ チルー 2 メチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18-1.24 (3H, m), 1.82(3H, s) , 2. 11 (3H, s) , 2.50— 2.59(1H, m) , 2.95-3.01(1H, m), 3.16(1H, dd, J=13.2, 3.9Hz) , 3.59— 3.65(1 H, m), 4.06-4.13(2H, m) , 4. 17— 4.24 (2H, m) , 4.95(1H, s) , 6.70 ( 2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例 120
[0474] [化 137]
Figure imgf000168_0001
(5R) -1-{[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ェチノレー L—プロリンアミド
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに塩化アンモニ ゥムを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.7Hz) , 0.97(3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.36— 1.44(1H, m) , 1.76— 1.88 (2H, m) , 1. 81 (3H, s), 2.04-2.11(1H, m) , 2.19— 2.30 (2H, m) , 2.75— 2.83(1 H, m), 4.25-4.30(1H, m) , 4.69— 4.72(1H, m) , 4.95(1H, s) , 5.28 ( 1H, brs), 6.14(1H, brs) , 6.66 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 12(2H, d, J
MS(ESI)m/z:571.
実施例 121
[化 138]
Figure imgf000169_0001
工程 1:ェチル（5R)—1 {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） 3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル 5—ェチル L—プロリノレー N メチルグリシナ一ト
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 26の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.95(6H, m) , 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.38— 1.44(1H, m) , 1.72— 1.78 (2H, m) , 1.79 (3H, s), 1.98-2.06(1H, m) , 2.20— 2.28(1H, m) , 2.74— 2.79(1H, m), 2.97(1H, d, J = 4.9Hz) , 3.16(3H, s) , 3.46(1H, d, J=17.1Hz), 4 . 14(2H, dd, J=16.2, 9.1Hz), 4.36— 4.38(1H, m) , 4.66— 4.69(1H, m), 4.93(1H, s) , 5.01— 5.07(1H, m) , 6.66 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.00 ( 2H, d, J=8.5Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.5Hz) . MS(ESI)m/z:671.
工程 2: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ }— 5—ェチル L プロリノレー N メチルグリシン
上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得た
〇
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.85(6H, t, J = 7.2Hz) , 0.99 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.38-1.43(1H, m) , 1.61-1.67(1H, m) , 1.71— 1.88 (3H, m) , 1.79 (3H, s), 1.94-2.01(1H, m) , 2.25— 2.33(1H, m) , 2.73— 2.82( 3H, m), 3.67(1H, d, J=16.8Hz) , 4.13— 4.19(2H, m) , 5.00— 5.04(1 H, m), 5.60(1H, s) , 6.87— 6.89(2H, m) , 7.11 (2H, d, J = 9.8Hz) , 7. 13(2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:643.
実施例 122
[化 139]
Figure imgf000170_0001
工程 1:メチル [((2S)— 1 {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル }ピロリジン 2—ィル）メトキシ]ァセタート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 27の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.80-1.85(1H, m), 1.80 (3H, s) , 2.01— 2.10(2H, m) , 2.12— 2.17( 1H, m), 2.51-2.60(1H, m) , 3.55— 3.62 (2H, m) , 3.69(2H, d, J = 4. 4Hz), 3.74 (3H, s) , 4.04— 4.07(2H, m) , 4.28— 4.33(1H, m) , 4.93( 1H, s), 6.69(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03 (2H, d, J =8.5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:602.
工程 2:[((2S)—1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4ークロロフヱニル）ー3 イソプロ ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボニル }ピロリジン 2—ィル）メトキシ]酢酸 上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得た
H-NMR(DMSO-d ) δ :0.85(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.90 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.69-1.77 (4H, m) , 1.94 (3H, brs) , 2.50— 2.53(1H, m) , 3.41
-3.50 (3H, m), 3.53— 3.58(1H, m) , 3.97(2H, brs), 4. 11—4.18(1H
, m), 5.48(1H, s) , 6.82— 6.92 (2H, m) , 7.09 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7. 1
5(2H, d, JJ=8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:588.
実施例 123
[化 140]
Figure imgf000171_0001
工程 1:[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ —5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] (1— {[2— (トリメ チルシリル）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メタノン
1 {[2 （トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール（238mg, 1.20m mol)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 78°C下、 1· 6M n ブチルリチウム/ へキサン溶液（0.83ml, 1.32mmol)を滴下し、同温で 25分間撹拌後、更に実施 例 1の工程 2で得た化合物（475mg, 1. OOmmol)のテトラヒドロフラン（4ml)溶液を 滴下し、徐々に室温に戻しながら 2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 :1→1:1)にて精製して、標記化合物（272m g, 43%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0.01 (9Η, s) , 0.91 (3Η, d, J=7.1Hz), 0.95(2H
3
, t, J = 8.4Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.84 (3H, s) , 3.60(2H, t, J = 8 .4Hz), 3.61-3.66(1H, m) , 5.16(1H, s) , 5.82(2H, d, J = 2.7Hz) , 6. 76 (2H, brs), 7.04— 7.06 (4H, m) , 7.15(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.25(1H, s), 7.31(1H, s).
MS(ESI)m/z:627.
工程 2:[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ —5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] (1H—イミダゾー ノレ一 2—ィノレ）メタノン
上記工程 1で得た化合物（270mg, 0.43mmol)をエタノール（10ml)に溶解し、 3 規定塩酸水（20ml)を加えて 1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残さに 飽和重曹水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物（230mg,定量的）を黄色固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 3.55-3.62(1H, m) , 5. 17(1H, s) , 6.75(2H, brs), 7.02 -7.05 (4H, m), 7.14(2H, d, J = 8.2Hz) , 7.17(1H, brs), 7.31(1H, brs ), 1.1.71(1H, brs).
MS(ESI)m/z:497.
実施例 124
[化 141]
Figure imgf000172_0001
工程 1:[(2S)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}ピロリジンー2—ィル] (1— {[2—（トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η イミダゾールー 2—ィノレ）メタノン
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに参考例 28のェ 程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た MS(ESI)m/z:724.
工程 2:[(2S)— 1— {[(5R, 6S) 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ }ピロリジン 2—ィル] ( 1 H イミダゾール一 2—ィル）メタノン
上記工程 1で得た化合物を実施例 123の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95-1.03(6H, m) , 1.82(3H, s) , 1.99— 2. 12(
3
3H, m), 2.43-2.59 (2H, m) , 3.71— 3.97(2H, m) , 4.96(1H, s) , 5.6 9(1H, s), 6.69(2H, brs), 7.00— 7.06 (5H, m) , 7.12— 7.17(3H, m) , 1 3. 14(1H, brs).
MS(ESI)m/z:594.
実施例 125
[化 142]
Figure imgf000173_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4ークロロフヱ二ノレ） 2— [((2S)—2— {[(3R)—3, 4— ジメチルビペラジン 1 ィル]カルボ二ル}ピロリジン 1 ィル）カルボニル] 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)— 1, 2- ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04— 1.09 (3H, m) , 1.
3
80 (3H, s), 1.90-1.95(2H, m) , 2.12— 2.23 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 2 .58-2.65(2H, m) , 2.70— 2.78(1H, m) , 3.43— 3.49(1H, m) , 2.82 -2.91(1H, m), 3.69— 3.81 (3H, m) , 4.17— 4.18(1H, m) , 4.36— 4. 37(1H, m), 4.90— 4.93(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.5Hz ), 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7. 10(2H, d, J = 8. 5Hz).
MS(ESI)m
実施例 126
[化 143]
Figure imgf000174_0001
工程 l:tert ブチル （5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル—L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 30で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00-1.03(6H, m) , 1.20 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.
3
45 (9H, s), 1.66-1.68(1H, m) , 1.80 (3H, s) , 1.96— 2.00(1H, m) , 2 .23-2.29 (2H, m) , 2.62— 2.68(1H, m) , 4.47— 4.59 (2H, m) , 4.95( 1H, s), 6.69(2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.02 (2H, d, J =8.5Hz), 7.13(2H, d, J = 8.3Hz) .
工程 2: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ } - 5—メチル L プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 61の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 0.95(3H, d, J = 6.8
6
Hz), 1.16(3H, d, J = 6.1Hz), 1.63— 1.67(1H, m) , 1.94 (3H, s) , 1.96 -2.01(1H, m), 2.04-2. 10(1H, m) , 2.34— 2.40(1H, m) , 2.67— 2. 75(1H, m), 4.26— 4.35(1H, m) , 4.52— 4.59(1H, m) , 5.89(1H, s) , 6 .84-6.92 (2H, m) , 7.17(4H, d, J = 8.3Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz) . MS(ESI)m/z:558.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）一 2— [((2S, 5R)—2—{[(3R )— 3, 4—ジメチルビペラジン一 1—ィル]カルボ二ル}— 5—メチルピロリジン一 1 ィル）カルボニル ]ー3 イソプロピルー6—メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（2R)— 1, 2—ジメチ ルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.05-1.07(3H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.51— 1.54(1H, m) , 1. 61-1.66(1H, m), 1.79 (3H, s) , 1.83— 1.87(1H, m) , 1.97— 2.01(1 H, m), 2.17-2.26 (3H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.71— 2.79 (2H, m) , 2.83 -2.88 and 3.40— 3.45 (total 1H, each m) , 3.64— 3.74(1H, m) , 4 . 16-4.22 and 4.32— 4.37 (total 1H, each m) , 4.52— 4.57(1H, m ), 4.93(1H, s), 4.99-5.04(1H, m) , 6.68 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.01(4 H, d, J = 8.3Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:654.
実施例 127
[0488] [化 144]
Figure imgf000175_0001
[0489] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ル）一 2— ({ (2S, 5R)— 2— [ (4—シクロプ 口ピルピぺラジン 1 ィル）カルボニル] 5—メチルピロリジン 1 イノレ}カルボ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 32の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.40-0.48 (4Η, m) , 0.94 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.
3
04 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.61-1.66 (2H, m) , 1 .79 (3H, s), 1.82-1.87(1H, m) , 2.25— 2.32 (2H, m) , 2.53— 2.64(3 H, m), 2.70-2.77(2H, m) , 3.43— 3.55 (4H, m) , 4.52— 4.57(1H, m ), 4.93(1H, s), 5.02(1H, d, J = 6.3Hz) , 6.68 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01 (4H, d, J=7.6Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:666.
実施例 128
[化 145]
Figure imgf000176_0001
(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— [((2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1 ィル）力 ノレボニノレ 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 33の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93(6H, t, J = 7.4Hz) , 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.05-1.08 (3H, m), 1.37— 1.44(1H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.79— 1.83( 3H, m), 2.17-2.26 (3H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.76— 2.84 (3H, m) , 3.4 0-3.46(1H, m), 3.66— 3.74(1H, m) , 4.17— 4.21(1H, m) , 4.35— 4 .39 (2H, m), 4.93(1H, s) , 4.99— 5.02(1H, m) , 6.66 (2H, d, J = 8.1H z), 7.01 (4H, d, J = 8.5Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:668.
実施例 129
[0492] [化 146]
Figure imgf000177_0001
[0493] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— [( (2S, 5S)— 2— { [ (3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 ィル）力 ノレボニノレ] 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 34の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-0.93 (3Η, m) , 0.94 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.
3
07 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.80 (3H, s), 1.96— 2. 15 (4H, m), 2.29 (3H, s) , 2.59— 2.65(2H, m) , 2.78— 2.92 (2H, m) , 3 .41-3.50(1H, m), 3.69— 3.75(1H, m) , 4.18— 4.29 (2H, m) , 4.36 —4.43(1H, m), 4.84— 4.89(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8. 5Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.09 (2H, d, J =8.8Hz).
MS(ESI)m/z:654.
実施例 130
[0494] [化 147]
Figure imgf000177_0002
[0495] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 メチノレ一 2— [ ( (2S)— 2— {[4一（2, 2, 2 トリフルォロェチノレ）ピぺラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} ピロリジン一 1—ィル）カルボ二ル]— 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1— (2, 2, 2- トリフルォロェチル)ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.80 (3H, s), 1.91-1.96 (2H, m) , 2. 14— 2.19(2H, m) , 2.62— 2.69( 4H, m), 2.78-2.81(1H, m) , 2.99 (2H, q, J = 9.4Hz) , 3.53— 3.57(2 H, m), 3.67-3.81 (4H, m) , 4.90(1H, dd, J = 7.9, 4.5Hz) , 4.94(1H, s), 6.70 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8 .3Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:694.
実施例 131
[0496] [化 148]
Figure imgf000178_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 2— ({ (2S, 5R)—2— [ (4ーシクロブ チルピペラジン 1 ィル）カルボニル] 5—メチルピロリジン 1 イノレ}カルボ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 35の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.94 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.62-1.75(2H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.81— 1. 89 (4H, m), 1.97— 2.07(2H, m) , 2.21— 2.47(6H, m) , 2.71— 2.78(2 H, m), 3.48-3.61 (4H, m) , 4.53— 4.57(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.00 -5.03(1H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.12(2 H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:680.
実施例 132
[化 149]
Figure imgf000179_0001
(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— [( (2S, 5R)— 2— { [ (3S)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 ィル）力 ノレボニノレ] 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 36の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.09-1.11 (3H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.61-1.64(1H, m) , 1. 79 (3H, s), 1.82-1.86(1H, m) , 2.07— 2.12(2H, m) , 2.22— 2.27(1 H, m), 2.29 (3H, s) , 2.71— 2.80 (2H, m) , 2.98— 3.05(1H, m) , 3.27 -3.33(1H, m), 3.59— 3.64(1H, m) , 3.76— 3.82(1H, m) , 4.23— 4. 27(1H, m), 4.52— 4.58(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.00— 5.03(1H, m) , 6 .68 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (4H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.5Hz 実施例 133
[0500] [化 150]
Figure imgf000180_0001
[0501] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル一 2— ({ (2S)—2—
[ (4 イソプロピルピぺラジン 1 ィル）カルボニル]ピロリジン 1ーィル }カルボュ ル）一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1—イソプロピ ルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 6.8Hz),
3
1.04 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.80 (3H, s) , 1.89—1.97(2H, m) , 2.09— 2. 22 (2H, m), 2.46— 2.52 (3H, m) , 2.62— 2.74 (3H, m) , 3.48— 3.82(6 H, m), 4.91-4.93(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3Hz), 7. 01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.10(2H, d, J = 8.5Hz)
MS(ESI)m/z:654.
実施例 134
[0502] [化 151]
Figure imgf000180_0002
工程 1:メチル（5R)—1 {[(5R*， 6S*)— 5—（4 クロ口フエニル）ー6—（6—ク ロロピリジンー3 ィル）ー3 イソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 ェチルー L プロリナート 実施例 97の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりにメ チル（5R)— 5—ェチルー L プロリナートを用いて、実施例 112と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程 2: (5R)— 1— {[(5R*， 6S*)— 5—（4 クロ口フエニル） 6— (6 クロロピ リジン一 3 ィル） 3 イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2—ィル]カルボ二ル} 5—ェチルー L プロリン
上記工程 1で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-1.02 (9Η, m) , 1.21— 1.37(1Η, m) , 1.75
3
-2.35(9Η, m), 2.56— 2.64(1Η, m) , 4.19— 4.26(1Η, m) , 5.13— 5. 55(1Η, m), 6.54— 6.82(1Η, m) , 6.97— 7.14 (4Η, m) , 7.47— 7.56(1 Η, m), 8.19-8.22(1Η, m) .
MS(ESI)m/z:573.
工程 3:(5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)—2— { [ (3R)—4 ァセチルー 3 メチルピぺ ラジン 1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 5— (4—クロ口フエ二ノレ） -6- (6—クロ口ピリジン一 3—ィノレ） 3—イソプロピノレー 6—メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 2で得た化合物を、 4一（L—プロリル)モルホリンの代わりに（2R)—1ーァ セチルー 2 メチルビペラジンを用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-0.97(6H, m) , 1.06 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
20-1.26 (3H, m), 1.38— 1.45(1H, m) , 1.65— 1.86 (5H, m) , 1.82(3 H, s), 2.12(3H, s), 2.90— 3.75(9H, m) , 4.77— 4.85(1H, m) , 4.91( 1H, brs), 5.01(1H, s) , 6.69(2H, brs) , 6.99(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.06 ( 2H, d, J=8.3Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.0, 1.8Hz) , 8.23(1H, s).
MS(ESI)m/z:697.
実施例 135
[0504] [化 152]
Figure imgf000182_0001
[0505] 実施例 134の工程 2で得た化合物を、 4— (L プロリル)モルホリンの代わりに 1—ァ セチルビペラジンを用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
— NMR(CDC13) δ :0.93— 0.97(6H, m) , 1.04 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1. 36-1.47(1H, m), 1.71— 1.86 (3H, m) , 1.82(3H, s) , 2.12(3H, s) , 2 . 18-2.32 (2H, m), 2.69— 2.76(1H, m) , 3.43— 3.79(8H, m) , 4.37( 1H, t, J = 7.8Hz), 4.98(1H, brs), 5.00(1H, s) , 6.67— 6.69(2H, m) , 7.00(1H, d, J = 8.5Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.51(1H, dd, J = 8.3 , 2.2Hz), 8.23(1H, brs).
MS(ESI)m/z:683.
実施例 136
[0506] [化 153]
Figure imgf000182_0002
[0507] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4ークロロフヱニル）一 2— {[(2S)— 2— {[4一（2 フルォ ロェチル）ピぺラジン 1 ィル]カルボ二ノレ }ピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 3 —イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1— (2 フル ォロェチル)ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.81 (3H, s), 1.87— 1.9
3
9(2H, m), 2.07-2.29 (2H, m) , 2.46— 2.59 (3H, m) , 2.59— 2.81 (4H , m), 3.50-3.83(6H, m) , 4.51(1H, t, J = 4.8Hz) , 4.63(1H, t, J = 4. 8Hz), 4.88-4.95(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.0 0-7.05 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:658, 660.
実施例 137
[化 154]
Figure imgf000183_0001
工程 1： (5R*， 6S*) -6- (4—ブロモフエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） 3—ィ ソプロピル 6 メチル 2—{[(2S)—2 （モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリ ジン 1 ィル]カルボ二ル} 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 参考例 37の工程 10で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 4— L プロリ ルモルホリンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-1.00 (6Η, m) , 1.81 (3Η, s) , 1.94— 1.97(
3
2Η, m), 2.12-2.25(2Η, m) , 2.65(1Η, m) , 3.49— 3.83(10Η, m) , 4. 89(1Η, m), 4.97(1Η, m) , 6.68— 6.71 (2Η, m) , 7.02— 7.04 (4Η, m) , 7. 18(2Η, d, J = 8.5Hz).
工程 2:4— [(5R*， 6S*)-5- (4 クロ口フエニル） 3 イソプロピル一 6 メチル -2-{[(2S) -2- (モルホリン 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン 1 ィノレ]カルボ 二ル} 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 6 ィル]ベンゾニトリ ル
上記工程 1で得た化合物（300mg, 0.437mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ 3ml)溶液にシアン化銅（47mg, 0.526mmol)を加え窒素雰囲気下、 140°Cにて 2 0時間加熱した。冷却後、反応混合液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌し た後、反応混合液を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合物（134mg, 51%)を 無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94-0.99(6H, m) , 1.83(3H, s) , 1.91— 1.97(
3
2H, m), 2.12-2.25(2H, m) , 2.68(1H, m) , 3.44— 3.84(10H, m) , 4. 88(1H, m), 5.01(1H, m) , 6.69 (2H, brs) , 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 29-7.36 (4H, m) .
MS(FAB)m/z:604, 606.
実施例 138
[化 155]
Figure imgf000184_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） 2—{[(2S)—2—{[4 （2, 2 ジフ ルォロェチル）ピぺラジン 1 ィル]カルボ二ル}ピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ル
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1— (2, 2 ジ フルォロェチル)ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 1.81 (3H, s) , 1.86— 2.0
3
0(2H, m), 2.07-2.28 (2H, m) , 2.50— 2.75(5H, m) , 2.76 (2H, td, J = 14.9, 4.2Hz), 3.47— 3.83(6H, m) , 4.87— 4.93(1H, m) , 4.96(1H , s), 5.88(1H, tt, J = 56.2, 4.2Hz) , 6.70 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.00— 7 .05 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:676, 678.
実施例 139
[0512] [化 156]
Figure imgf000185_0001
[0513] (5R, 6S)— 5— (4 クロ口フエ二ル）一 6— (6 クロ口ピリジン一 3 ィル） 2— {[( 2S, 5R)— 2— {[(3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5 メ チルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 3—イソプロピル 6—メチル 5 , 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 38の工程 9で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 31の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95-1. 11 (9Η, m) , 1.22— 1.25(3Η, m) , 1.65
3
-1.71(1Η, m), 1.82-1.84(1Η, m) , 1.83(3Η, s) , 2.13— 2.91 (8Η, m), 3.41-3.75(1Η, m) , 4.23— 4.43(1Η, m) , 4.55(1Η, t, J = 6.6Hz) , 5.00(1Η, s), 5.01-5.05(1Η, m) , 6.69— 6.72 (2Η, m) , 6.99(1Η, d , J = 8. ΟΗζ), 7.06 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.51(1Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 8.22(1
Figure imgf000185_0002
MS(ESI)m/z:655.
実施例 140
[0514] [化 157]
Figure imgf000185_0003
[0515] 工程 1:2— [(1— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピル —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }—L プロリル）ァミノ]ェチルァセタート
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 2 アミノエチ ルァセタートを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 1.88-2.14(3H, m) , 2.06 (3H, s) , 2.37— 2.43(1H, m) , 2.54-2.61(1H, m) , 3.47— 3.51 (2H, m) , 3.61— 3.70 (2H, m) , 4.1 4(2H, t, J = 5.4Hz), 4.58(1H, dd, J = 7.8, 4.2Hz) , 4.94(1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H, brs) , 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.04 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:629.
工程 2:1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} -N- (2—ヒドロキシェチル） L—プロリンアミド
上記工程 1で得た化合物（70mg, 0. llmmol)をメタノール（4.00ml)に溶解し、 2 8%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（2 1, 0. Olmmol)を加え、室温で 1時間 撹拌した。反応液にイオン交換樹脂を加え、反応液の pHを 7に調製した。ろ過後、ろ 液溶媒を減圧留去し、得られた残さに酢酸ェチル、へキサンを加えて固化した。 60 °Cで減圧乾燥して標記化合物（65mg,定量的）を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.81 (3H, s), 1.88-1.94(1H, m) , 2.03— 2.09(1H, m) , 2.11— 2.18( 1H, m), 2.33-2.39(1H, m) , 2.55— 2.62(1H, m) , 3.32— 3.37(1H, m), 3.41-3.48(1H, m) , 3.64— 3.74 (4H, m) , 4.51(1H, dd, J = 7.9, 4.8Hz), 4.95(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.3Hz) , 6.78(1H, brs), 7.01(2 H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) . MS(ESI)m/z:587.
実施例 141
[化 158]
Figure imgf000187_0001
[0517] (5R*， 6S*)— 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラ ジン 1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 5—（ 4—クロ口フエ二ノレ） -6- (3, 4—ジフノレオロフェニノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチ ノレ 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b][l, 3]チアゾ、一ノレ
参考例 39の工程 8で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 97で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.69-1.96(18H, m) , 1.79 (3H, s) , 2.12(3H, s)
3
, 2.66-3.74 (6H, m) , 3.94— 4.05(1H, m) , 4.31—4.45(2H, m) , 4.7 9-5.01 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.0Hz) , 6.80— 6.91 (2H, m) , 7.08 -7.01 (3H, m).
MS(ESI)m/z:698.
実施例 142
[0518] [化 159]
Figure imgf000187_0002
(5R, 6S)-2-[((2S, 5R)— 2— {[(3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン 1ーィノレ]メチル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル）カノレポ二ノレ] 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 40の工程 4で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3H, t, J = 7.4Hz) , 0.97(3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.05(3H, d, J = 7.1Hz), 1.27— 1.29 (3H, m) , 1.34— 1.41(1H, m) , 1. 69-1.73(1H, m), 1.80 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 2.09— 2.23 (4H, m) , 2 .42-2.46(1H, m), 2.66— 2.72(1H, m) , 2.74— 2.88 (3H, m) , 3.34 -3.49 (2H, m), 3.91—4.00(1H, m) , 4.16— 4.19(1H, m) , 4.27— 4. 35(1H, m), 4.30— 4.33(1H, m) , 4.71—4.76(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6 .66 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz ), 7.12(2H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例 143
[0520] [化 160]
Figure imgf000188_0001
[0521] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— { [ (2R, 5S)—2 ェチルー 5—（ ピリジン一 2 ィルメチル）ピロリジン一 1—ィル]カルボニル } 3 イソプロピル一 6 —メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 41の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.07(3H, d, J = 7.1Hz), 1.33— 1.40(1H, m) , 1.67— 1.95(5H, m) , 1. 81 (3H, d, J = 4.6Hz), 2.74— 2.82(1H, m) , 2.86— 2.92(1H, m) , 3.19 (1H, dd, J=13.2, 3.2Hz) , 4.11—4.15(1H, m) , 4.64— 4.68(1H, m) , 4.95(1H, s), 6.67(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.86— 6.90 (2H, m) , 7.02(2H, d, J = 8.5Hz), 7.12-7.20 (4H, m) , 7.61(1H, td, J = 7.6, 1.9Hz) , 8.5 6(1H, d, J = 4.2Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例 144
[0522] [化 161]
Figure imgf000189_0001
[0523] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— [( (2S, 5S)— 2— { [ (3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1 ィル）力 ノレボニノレ] 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 42の工程 5で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.96 (9Η, m) , 1.06— 1.09 (3Η, m) , 1.69
3
-1.74(1Η, m), 1.80 (3Η, s) , 1.84— 1.89(1Η, m) , 1.94— 2.14 (4Η, m), 2.29 (3Η, s) , 2.60— 2.66 (2Η, m) , 2.74— 2.78(1Η, m) , 2.95— 3 .03(1Η, m), 3.29-3.34(1Η, m) , 3.59— 3.65(1Η, m) , 3.81— 3.86( 1Η, m), 3.98-4.02(1Η, m) , 4.25— 4.31(1Η, m) , 4.83— 4.88(1Η, m), 4.95(1Η, s) , 6.68 (2Η, d, J = 8.3Hz) , 7.01 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7. 02 (2Η, d, J = 8.8Hz), 7.10(2Η, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:668.
実施例 145
[0524] [化 162]
Figure imgf000189_0002
[0525] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー N, 6 ジメチノレ一 N—(l—メチルァゼチジン一 3 ィル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾーノレ 2—力ノレボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2—オンの代わりに N, 1—ジメチノレ ァゼチジン 3—ァミンを用いて実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.81 (3H, s), 2.37(3H, s) , 2.42— 2.49(1H, m) , 3.11 (3H, s) , 3.13— 3. 19(2H, m), 3.58— 3.66 (2H, m) , 4.67— 4.73(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.70-6.72 (2H, m) , 6.99— 7.11 (6H, m) .
MS(FAB)m/z:529, 531.
実施例 146
[0526] [化 163]
Figure imgf000190_0001
[0527] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— { [ (2R, 5S)—2 ェチルー 5—（ ピリジン一 4—ィルメチル）ピロリジン一 1—ィル]カルボニル }— 3—イソプロピル 6 —メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 43で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.33— 1.40(1H, m) , 1.64— 1.76 (3H, m) , 1. 82 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m) , 2.60(1H, dd, J=13. 1, 9.6Hz) , 2.77 -2.84(1H, m), 3.12(1H, dd, J=13.3, 3.3Hz) , 4.15— 4. 19(1H, m) , 4.48— 4.51(1H, m) , 4.97(1H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6.93(2H, d, J = 6.8Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.13— 7.16 (4H, m) , 8.54 (2H , d, J=5.9Hz).
MS(ESI)m/z:619.
実施例 147
[0528] [化 164]
Figure imgf000191_0001
[0529] (5R*， 6S*)— 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラ ジン 1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 6—（ 4 クロロー 3—フノレ才ロフエ二ノレ） 5—（4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6 —メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 44の工程 10で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 97で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.71(1H, d, J = 6.8Hz) , 0.87— 0.99(5H, m) , 0.
3
99-1.33(6H, m), 1.34— 1.55(1H, m) , 1.57— 1.98 (4H, m) , 1.78(3 H, s), 2.02-2.43 (4H, m) , 2.67— 3.84 (5H, m) , 3.90— 4.20(1H, m) , 4.24-4.50 (2H, m) , 4.75— 5.03 (3H, m) , 6.70 (2H, d, J = 6.3Hz) , 6 .84-6.95(1H, m), 7.01— 7.10 (4H, m) .
MS(FAB)m/z:714.
実施例 148
[0530] [化 165]
Figure imgf000191_0002
[0531] (5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— {[(3R) 1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 5—（4 クロ口一 2 フノレ才ロフエ二ノレ） -6- (4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 45の工程 8で得た化合物を、 4一（L プロリル)モルホリンの代わりに参考例 97で得た化合物を用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.96 (6Η, m) , 1.10(3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.
3
17-2.24 (6Η, m), 1.83(3Η, s) , 2.12(3Η, s) , 2.33— 4.51 (8Η, m) , 4 .92-5.06 (2Η, m), 5.42(1Η, s) , 6.59— 6.61(1Η, m) , 6.79— 6.85(2 Η, m), 7.06 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.21 (2Η, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:714.
実施例 149
[0532] [化 166]
Figure imgf000192_0001
[0533] (5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン
1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 6—（4 クロロー 3—フノレ才ロフエ二ノレ） 5—（4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 147で得た化合物（60mg)を光学活性カラムで分離し、標記化合物（27.2 mg, 45%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-0.98 (5Η, m) , 1.04 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.
3
07-1.34 (3H, m), 1.35— 1.48(1H, m) , 1.58— 1.97 (6H, m) , 2.03— 2.46 (5H, m), 2.66— 2.99 (2H, m) , 3.09— 3.25(1H, m) , 3.27— 3.81 (2H, m), 3.88-4.11(1H, m) , 4.27— 4.49 (3H, m) , 4.74— 5.04 (3H, m), 6.66-6.73 (2H, m) , 6.90(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.01— 7. 10 (4H, m ).
MS(FAB)m/z:714, 716.
実施例 150
[0534] [化 167]
Figure imgf000193_0001
[0535] (5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン
1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 6—（4 クロ口一 2 フノレ才ロフエ二ノレ）一 5— (4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 46の工程 7で得た化合物を、 4- (L プロリル)モルホリンの代わりに参考例 97で得た化合物を用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.78-0.88 (6Η, m) , 1.03 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.
3
07-1.95(9H, m), 1.74 (3H, s) , 2.11 (3H, s) , 2. 16— 2.40(1H, m) , 2 .75-2.93 (2H, m) , 3.15— 3.74 (2H, m) , 3.91—4.04(1H, m) , 4.28 —4.44 (2H, m), 4.79— 5.05(2H, m) , 5.14(1H, s) , 6.76(1H, d, J=ll .2Hz), 6.90-6.93 (3H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.66— 7.72(1H , m) .
MS(ESI)m/z:714.
実施例 151
[0536] [化 168]
Figure imgf000194_0001
工程 l:tert ブチル （5S)—1 {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 シァノー L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 47で得た化合物（異性体 A)を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.46 (9H, s), 1.82(3H, s) , 2.20— 2.25(1H, m) , 2.35— 2.53 (3H, m) , 2.64-2.69(1H, m) , 4.70(1H, d, J = 7.8Hz) , 4.98(1H, s) , 5. 11— 5 . 14(1H, m), 6.67(2H, d, J = 8. 1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03(2 H, d, J = 8.5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:625.
工程 2: (5S)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}— 5—シァノ L プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 61の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.75(3H, s), 2.13— 2.18(1H, m) , 2.24— 2.34 (2H, m) , 2.42— 2 .47(1H, m), 2.64— 2.71(1H, m) , 4.72— 4.74(1H, m) , 5.08— 5.11( 1H, m), 5.51(1H, s) , 6.83(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5Hz) . MS(ESI)m/z:569.
工程 3: (5S)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ }— 5—シァノ N, N -ジメチル L プロリンアミド
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジンー2—オンの代わりにジメチルァミンを用いて 、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00 (3Η, d, J = 7. 3Hz) , 1.03 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 81 (3H, s), 2.01-2.08(1H, m) , 2. 29— 2. 36(1H, m) , 2.45— 2. 52( 1H, m), 2. 58-2. 63(1H, m) , 2. 69— 2. 76(1H, m) , 2. 93(3H, s) , 3. 1 3(3H, s), 4. 96(1H, s) , 5. 11— 5. 14(1H, m) , 5. 19(1H, d, J = 7. 1Hz), 6. 66 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 01 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7.02 (2H, d, J=8. 5H z), 7. 10(2H, d, J = 8. 5Hz).
MS(ESI)m/z:596.
実施例 152
[化 169]
Figure imgf000195_0001
工程 1:ェチル （5S)—1 {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— ィル]カルボニル } 5—シァノー L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりにェチ ル （5S)— 5—シァノー L—プロリナートを用いて、実施例 112と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.00 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.83(3H, s) , 2.13— 2.18(1H, m) , 2.22— 2. 27(1H, m), 2.31— 2.40(1H, m) , 2.46— 2.53(1H, m) , 2.64— 2.71(1 H, m), 4.15-4.22 (2H, m) , 4.80— 4.83(1H, m) , 4.98(1H, s) , 5. 12 -5. 15(1H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.0 3(2H, d, J = 8.8Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:597.
工程 2:ェチル （5S)—5—(ァミノメチル）一l {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ 口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—ィル]カルボ二ル} L プロリナート
上記工程 1で得た化合物（lOOmg, 0.17mmol)をメタノール（4ml)に溶解し、塩化 コノ ノレト（II) (22mg, 0.17mmol)、水素ィ匕ホウ素ナトリウム（34mg, 0.90mmol) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロロホルム：メタノール = 5 0： 1)より精製して、標記化合物（99mg, 94%)を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.96 (3Η, m) , 1.02— 1.05(3Η, m) , 1.25
3
-1.29 (3Η, m), 1.80 (3Η, s) , 1.93— 2.02 (2Η, m) , 2.12— 2.20(1Η, m), 2.33-2.37(1Η, m) , 2.68(1Η, dd, J=12.8, 7.9Hz) , 2.69— 2.77 (1Η, m), 2.90-2.95(1Η, m) , 3.67— 3.75(1Η, m) , 4.12(2Η, q, J = 7 .2Hz), 4.35-4.40(1Η, m) , 4.95(1Η, s) , 6.65(2Η, d, J = 8.1Hz), 7. 02 (7Η, d, J = 8.5Hz), 7.12(7H, d, J = 8.8Hz) .
工程 3:ェチル （5S)—1 {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— ィル]カルボ二ル} 5— [ (ジメチノレアミノ）メチノレ]—L—プロリナート
上記工程 2で得た化合物（99mg, 0.16mmol)を 1, 4 ジォキサン（4.00ml)に溶 角早し、 350/0ホノレマリン水溶 ί夜（124〃1, 1.6mmol)、トリァセトキシヒドロ ίまう酸ナトリ ゥム（84mg, 0.4mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、有 機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 15： 1)より精製して標記化合物（45mg, 45%)を無色固 体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88-0.95(3H, m) , 1.08 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.79 (3H, s) , 2.03— 2.13(3H, m) , 2.24— 2.34 ( 3H, m), 2.28 (6H, s) , 2.75— 2.82(1H, m) , 3.65— 3.72(1H, m) , 4.0 7— 4.18(2H, m), 4.45— 4.50(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6.67— 6.69(2H , m), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.02 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz).
工程 4: (5S)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}— 5— [ (ジメチルァミノ）メチル] L プロリン
上記工程 3で得た化合物を、実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.79 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.71 (3H, s), 1.89-1.97 (4H, m) , 2.17(6H, s) , 2.22— 2.31 (2H , m), 2.76-2.81(1H, m) , 4.26— 4.29(1H, m) , 4.48— 4.52(1H, m) , 5.45(1H, s), 6.84-6.88 (2H, m) , 7.07(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.09(2H, d, J=10.0Hz), 7.25(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:601.
工程 5: (5S)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}— 5— [ (ジメチルァミノ）メチル] N, N ジメチル— L プロリンアミド 上記工程 4で得た化合物を、ピぺラジンー2 オンの代わりにジメチルァミンを用いて 、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83-0.88 (3Η, m) , 1.10(3Η, d, J = 7.1Hz), 1.
3
47-1.63(2H, m), 1.78 (3H, s) , 1.86— 1.91(1H, m) , 2.13— 2.30(3 H, m), 2.34 (6H, brs) , 2.88 (3H, brs) , 2.89— 2.93(1H, m) , 3. 11 (3H , brs), 4.52-4.58(1H, m) , 4.95(1H, s) , 5.00— 5.05(1H, m) , 6.67( 2H, d, J=6.8Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.01 (2H, d, J 11 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:628.
実施例 153
[0540] [化 170]
Figure imgf000198_0001
[0541] (2S, 5S)— 5— {[(3R)— 4 ァセチル— 3 メチルビペラジン— 1—ィル]カルボ二 ノレ }— 1— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレ一 6—メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} ピロリジン 2—カルボ二トリル
実施例 151の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)—1—ァ セチルー 2 メチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ 、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00-1.05(6H, m) , 1.14— 1.20 (3H, m) , 1.81(
3
3H, s), 2.06-2.09 (2H, m) , 2.10(3H, s) , 2.34— 2.45(2H, m) , 2.64 -2.73 (2H, m), 2.90— 2.95(1H, m) , 3.17— 3.22(1H, m) , 3.45— 3. 49(1H, m), 3.70— 3.74(1H, m) , 3.95— 4.00(1H, m) , 4.27— 4.32(1 H, m), 4.96(1H, s) , 5.10— 5.13(1H, m) , 5.21(1H, d, J = 7.8Hz) , 6. 68 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (4H, d, J = 8.5Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz)
実施例 154
[0542] [化 171]
Figure imgf000199_0001
工程 l:tert ブチル （5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 シァノー L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 47で得た化合物（異性体 B)を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.51 (9H, s), 1.82(3H, s) , 2.27— 2.41 (4H, m) , 2.73— 2.81(1H, m) , 4.59-4.62(1H, m) , 4.87(1H, t, J = 6.6Hz) , 5.01(1H, s) , 6.70 (2H , d, J=7.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:625.
工程 2: (5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ルポ二ル}— 5—シァノ L プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 61の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.84 (3H, s), 2.10— 2.23 (2H, m) , 2.35— 2.44 (2H, m) , 2.66— 2 .73(1H, m), 4.63— 4.66(1H, m) , 4.92— 4.96(1H, m) , 5.70(1H, s) , 6.86-6.88 (2H, m) , 7. 12(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.15(2H, d, J=8.8Hz) , 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:569.
工程 3 : (2R, 5S)— 5— { [ (3R)— 4 ァセチルー 3 メチルビペラジン 1 ィル] カルボ二ル}— 1— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピル —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }ピロリジン 2—カルボ二トリル
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（2R)—1—ァセチル 2—メチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86-0.93(6H, m) , 1.19— 1.22 (3H, m) , 1.82(
3
3H, s), 2.09(3H, s) , 2. 12— 2.17(1H, m) , 2.22— 2.28 (2H, m) , 2.40 -2.46(1H, m), 2.58— 2.68 (2H, m) , 2.90— 2.98(1H, m) , 3.17— 3. 22(1H, m), 3.44— 3.51(1H, m) , 3.59— 3.66(1H, m) , 3.94— 3.98(1 H, m), 4.38-4.41(1H, m) , 4.93— 4.98 (2H, m) , 5.02(1H, s) , 6.72( 2H, d, J=7.1Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 07 (2H, d, J = 8.8Hz).
MS(ESI)m/z:693.
実施例 155
[化 172]
Figure imgf000200_0001
(5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— {[(3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン 1 ィル]カルボニル } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]カルボニル } 5—（4 ブロモフエ二ノレ） -6- (4—クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 48の工程 10で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 97で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-2.40(18H, m) , 1.79 (3H, s) , 2.12(3H, s)
3
, 2.70-2.96 (2H, m) , 3.12— 4.44 (7H, m) , 4.78— 5.02 (2H, m) , 6.6 0-6.63(2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.13— 7.17(4H, m) .
実施例 156
[化 173]
Figure imgf000201_0001
[0547] (2S, 5S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }— 5— { [ (3R)— 3, 4—ジメチルビペラジン— 1—ィル]カルボ二ル}ピロリジ ン 2—カルボ二トリノレ
実施例 151の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)— 1, 2 ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.00-1. 12(9H, m) , 1.81 (3H, s) , 2.15— 2.26 (
3
2H, m), 2.30 (3H, s) , 2.45— 2.56 (2H, m) , 2.69— 2.93 (3H, m) , 3.4 2-3.48(1H, m), 3.63— 3.72 (2H, m) , 4.14(1H, d, J=13.7Hz) , 4.33 (1H, d, J=12.2Hz), 4.96(1H, s) , 5.13(1H, d, J=7.3Hz) , 5.19(1H, d, J = 8. 1Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.01— 7.05(6H, m) , 7.09 (2H , d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:665.
実施例 157
[0548] [化 174]
Figure imgf000202_0001
[0549] (5R, 6S)— 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン
1 ィル]カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 6—（4 ブロモフエ二ル）一 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, 1— b][l， 3]チアゾール
参考例 37の工程 10で得た化合物を、 4— (L プロリル）モルホリンの代わりに参考 例 97で得た化合物を用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
— NMR(CDC13) δ :0.91— 0.96 (6Η, m) , 1.04 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1. 12-2.33(10H, m), 1.80(3H, s) , 2.12(3H, s)， 2.74— 3.73 (4H, m)， 3.94-4.43(2H, m) , 4.80— 5.02(1H, m) , 4.95(1H, s)， 6.68 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.18(2H , d, J=8.5Hz).
MS(ESI)m/z:740.
実施例 158
[0550] [化 175]
Figure imgf000202_0002
[0551] (5R, 6S)— 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル— 3 メチルビ
1 ィル]力ルポ二ノレ } 5—ェチルピロリジン 1 ィル]力ルポニル } 5 クロロー 3—フノレ才ロフエ二ノレ） -6- (4 クロ口フエ二ノレ）ー3—イソプロピノレ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 50の工程 6で得た化合物を、 4- (L プロリル)モルホリンの代わりに参考例 97で得た化合物を用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
— NMR(CDC13) δ :0.93— 0.96 (6Η, m) , 1.06 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1. 14-1.91 (5H, m), 1.53 (3H, brs) , 1.80 (3H, brs) , 2.05— 2.36 (2H, m ), 2.12(3H, brs), 2.74— 3.73 (4H, m) , 4.00— 4.38 (2H, m) , 4.81— 5 .03 (2H, m), 4.93(1H, s) , 6.48— 6.54 (2H, m) , 7.17— 7.04 (5H, m) . MS(ESI)m/z:714.
実施例 159
[化 176]
Figure imgf000203_0001
工程 1: (5S)—5—(ァミノカルボニル）一l— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4ークロロフ ェニノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—ィル]カルボニル } L—プロリン
実施例 151の工程 1で得た化合物（300mg, 0.48mmol)をエタノール（10ml)に 懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（2ml)を加え、 70°Cで 16時間加熱撹拌した。 反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さに氷水（10ml)を加 え溶解し、 1規定塩酸水溶液（2ml)を加え析出した固体をろ取した。 60°Cで減圧乾 燥して標記化合物を含む無色固体を得た。
MS(ESI)m/z:587.
工程 2:(23, 53)—5— {[(31¾—4ーァセチルー3 メチルピぺラジンー1ーィル] カルボ二ル}— 1— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピル —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }ピロリジン 2—カルボキサミド 上記工程 1で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（2R)—1—ァセチル 2 メチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 0.95(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.22-1.27(3H, m) , 1.78 (3H, s) , 2.02— 2.06(1H, m) , 2.11 (3H, s) , 2.16-2.26 (2H, m) , 2.34-2.39(1H, m) , 2.56— 2.61(1H, m) , 2.9 1-3.00(1H, m), 3.19— 3.28(1H, m) , 3.55— 3.72(1H, m) , 4.02— 4 .06(1H, m), 4.35-4.58 (3H, m) , 4.84— 4.94 (2H, m) , 5.52(1H, s) , 6.68 (2H, d, J = 6.8Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.06 (2H, d, J = 9.5H z), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz) , 9.34— 9.47(2H, m) .
MS(ESI)m/z:711.
実施例 160
[化 177]
Figure imgf000204_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— [((2R, 5S)—2 ェチルー 5— { [(3R) 3—メチノレー 4 （メチルスルホニノレ）ピぺラジン 1ーィノレ]カルボ二ノレ }ピロ リジン 1 ィノレ）カルボニル] 3—イソプロピル 6—メチルー 5 , 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 49の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 6.6Hz) , 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz) ,
3
1.03 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.21— 1.24 (3H, m) , 1.38— 1.45(1H, m) , 1. 73-1.76(1H, m), 1.79 (3H, s) , 1.81— 1.86 (2H, m) , 2.14— 2. 18(1 H, m), 2.34-2.38(1H, m) , 2.73— 2.80(1H, m) , 2.85 (3H, s) , 2.94 -2.99(1H, m), 3.27— 3.30(1H, m) , 3.43— 3.47(1H, m) , 3.58— 3. 62(1H, m), 4.01—4.03(1H, m) , 413— 4.15(1H, m) , 4.28— 4.33 (2H , m), 4.94(1H, s) , 4.94— 4.98(1H, m) , 6.68 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.0 1(2H, d, J = 8.5Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) . MS(ESI)m/z:732.
実施例 161
[化 178]
Figure imgf000205_0001
工程 l:tert ブチル 3— [{ [(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエニル）ー3 ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— ィル]カルボ二ル} (イソプロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1—カルボキシラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 51の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl :60°C) δ :0.88— 0.91 (3Η, m) , 1.01— 1.05(3H, m) ,
3
1. 18-1.32(6H, m), 1.45(9H, s) , 1.81 (3H, s) , 2.45(1H, m) , 3.45( 1H, m), 4.02-4.19(3H, m) , 4.30— 4.36 (2H, m) , 4.92(1H, s) , 6.7 1(2H, d, J = 7.8Hz), 7.00— 7. 11 (6H, m) .
工程 2:(5R, 6S)—N ァゼチジンー3 ィルー 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N, 3 ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を 得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0. 88 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 17-1. 30 (6H, m), 1. 80 (3H, s) , 2.40(1H, m) , 3. 38— 3. 51 (2H, m) , 3. 63(1H, m), 4. 16— 4. 24 (2H, m) , 4. 92(1H, s) , 6. 69— 6. 71 (2H, m), 6. 98-7. 11 (6H, m) .
工程 3: (5R, 6S)—N—(1—ァセチルァゼチジンー3—ィル）—5, 6—ビス（4 クロ 口フエニル） N, 3 ジイソプロピルー6—メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物（305mg, 0. 56mmol)およびトリェチルァミン（0. 12ml, 0. 84mmol)のジクロロメタン（3ml)溶液に、無水酢酸（58 1, 0. 62mmol)を加え た。室温にて 3時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、 10%クェン酸水溶液および飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20:1)にて精 製し、標記化合物（229mg, 70%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 88 and 0. 91 (total 3H, each d, J = 7. 1Hz), 1
3
. 05 and 1.09(tota 13H, each d, J = 7. 1Hz), 1. 22 and 1. 25 (total 3H, each d, J = 6. 8Hz) , 1. 29 and 1. 31 (total 3H, each d, J = 6. 8Hz) , 1. 81 and 1. 83 (total 3H, each s) , 1. 90 and 1. 91 (total 3H, each s), 2.41-2. 50(1H, m) , 410— 4. 32 (4H, m) , 4.44— 4. 50(1H, m) , 4 . 63-4. 70(1H, m), 4. 96 and 4. 97 (total 1H, each s) , 6. 69— 6. 76 ( 2H, m), 7.03-7. 12(6H, m) .
MS(ESI)m/z:585, 587.
実施例 162
[0558] [化 179]
Figure imgf000206_0001
[0559] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2— [ ( 4ーメチルビペラジン 1 ィル）カルボニル ] 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l , 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 1ーメチルビペラ ジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.32 (3H, s) , 2.37— 2.53(5H, m) , 3.63 (4H, t, J = 4.5H z), 4.94(1H, s), 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 6.99— 7.13(6H, m) .
MS(ESI)m/z:529, 531.
実施例 163
[0560] [化 180]
Figure imgf000207_0001
[0561] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[ (3S)—3, 4 ジメチルビペラ ジン 1 ィノレ]カルボニル } 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（2S)— 1, 2— ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.01 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1. 11 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.82(3H, s) , 2.01— 2.11(1H, m) , 2.17(1H, td, J=ll.6, 3.2Hz), 2.31 (3H, s) , 2.41-2.51(1H, m) , 2.73(1H, dd , J=12.8, 10.4Hz), 2.82(1H, dt, J=ll.6, 3.2Hz) , 3.18(1H, t, J=ll .6Hz), 3.97-4.18 (2H, m) , 4.94(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7. 01-7.11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:543, 545.
実施例 164
[0562] [化 181]
Figure imgf000208_0001
[0563] (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 N— (シス一 3 ヒドロキシシクロブチ ノレ）ー3 イソプロピノレー N, 6 ジメチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 3 シス （メチ ルァミノ)シクロブタノールを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7.0Hz) , 0.99 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.82(3H, s), 2.10-2.18(2H, m) , 2.41— 2.48(1H, m) , 2.60— 2.69( 2H, m), 3.02 (3H, s) , 4.09— 4.13(1H, m) , 4.16— 4.23(1H, m) , 4.9 4(1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.01— 7. 11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:530, 532.
実施例 165
[0564] [化 182]
Figure imgf000208_0002
(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N— (トランス一 3—ヒドロキシシクロブ チノレ） 3 イソプロピノレー N, 6 ジメチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 3 トランス （メ チルァミノ)シクロブタノールを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.20-2.26(1H, m) , 2.29— 2.39(1H, m) , 2.41— 2.55( 3H, m), 2.98 (3H, s) , 4.47(1H, t, J = 6.2Hz) , 4.95(1H, s) , 5.04— 5. 10 (1H, m) , 6. 72 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 00— 7. 12 (6H, m) .
MS (ESI) m/z : 530, 532.
実施例 166
[化 183]
Figure imgf000209_0001
工程 l : tert ブチル 1— { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l -b] [l , 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル } 5—ォキソ L—プロリナート
実施例 1の工程 3で得た化合物（3. Og, 6. 7mmol)をトルエン（10ml)に懸濁し、塩 化チォニル（1. 0ml)を加え、 70°Cで 1時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反 応溶媒を減圧留去後、得られた残さにトルエンを加え共沸した。テトラヒドロフラン、へ キサンを加えて固化し、 60°Cで減圧乾燥して酸クロリド（3. 5g)を淡橙色固体として 得た。
また、別途 tert ブチル 5 ォキソ L—プロリナート（1. Og, 5. 4mmol)をトルェ ン（3ml)に懸獨し、トリエチノレアミン（903 1, 6. 5mmol)をカロ免、 100。Cで 1日寺間カロ 熱還流した後、更にクロロトリメチルシラン（818 1, 6. 5mmol)のトルエン（lml)溶 液を同温で滴下し、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出物をろ去後、ろ 液溶媒を減圧留去して N シリル体（1. 2g)を淡橙色油状物質として得た。
上記酸クロリド（1. 17g, 2. 33mmol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、別途調 製した N シリノレ体、トリュチノレ ミン（974〃 1, 6. 99mmol)をカロ免、 70。Cで 2日間 加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで希釈した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1)より精製した。酢酸ェチ ル、へキサンを用いて固化し、 60°Cで減圧乾燥して標記化合物（586mg, 41%)を 無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 6.9Hz) , 0.97(3H, d, J = 6.9Hz) ,
3
1.48 (9H, s), 1.83(3H, s), 2.03— 2.11(1H, m) , 2.36— 2.46(1H, m) , 2.53-2.62(1H, m) , 2.66— 2.74(1H, m) , 2.83— 2.91(1H, m) , 4.6 5(1H, dd, J = 8.7, 5.5Hz) , 5.01 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.0 2(2H, d, J = 8.3Hz), 7.05(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.10(2H, d, J = 8.3Hz) . 工程 2:1— {[(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ォキソ L—プロリン
上記工程 1で得た化合物を、実施例 61の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.81 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.89(3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.89(3H, s), 1.95— 2.03(1H, m) , 2.34— 2.44(1H, m) , 2.60(2 H, t, J = 8.2Hz), 2.79-2.86(1H, m) , 4.66(1H, dd, J = 9.0, 4.4Hz) , 5.99(1H, s), 7.17-7.25(8H, m) .
MS(ESI)m/z:558.
工程 3： (5S)-5-{[(3R)-4-ァセチル 3—メチルビペラジン 1 ィル]カル ボニル }— 1— {[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソプロピノレ一 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル}ピロリジン一 2—オン
上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（2R)— 2—メチル— 1 ァセチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.95(6H, m) , 1.19— 1.23 (3H, m) , 1.83(
3
3H, s), 2.00-2.05(1H, m) , 2.10(3H, s) , 2.28— 2.34(1H, m) , 2.53 -2.61(1H, m), 2.76— 2.87(2H, m) , 2.91— 2.97(1H, m) , 3.19— 3. 26(1H, m), 3.44— 3.50(1H, m) , 3.61— 3.66(1H, m) , 3.90— 3.95(1
H, m), 4.36-4.45(2H, m) , 5.01(1H, s) , 5.12— 5.16(1H, m) , 6.72(
2H, d, J = 8.5Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.05(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.
10 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:682.
実施例 167
[化 184]
Figure imgf000211_0001
[0569] (5R, 6S) -5- (4 クロロー 3 フノレオロフェニノレ）ー6—（4 クロ口フエ二ノレ）ー2 — {[(2S, 5R)-2-{[(3R)-3, 4 ジメチルビペラジン— 1—ィル]カルボ二ル} 5ーメチルビ口リジン 1 ィル]カルボニル } 3—イソプロピル 6—メチル 5 , 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 50の工程 6で得た化合物を、 4- (L プロリル)モルホリンの代わりに参考例 31の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 97の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-1. 12(6H, m) , 1.17— 1.27(6H, m) , 1.58
3
-2.02(5H, m), 2.09— 2.42(5H, m) , 2.48— 2.94 (3H, m) , 3.37— 3. 77 (4H, m), 4.19— 4.44(1H, m) , 4.50— 4.61(1H, m) , 4.87— 5.06(2 H, m), 6.43-6.57(2H, m) , 7.00— 7.18(5H, m) .
MS(FAB)m/z:672.
実施例 168
[0570] [化 185]
Figure imgf000211_0002
工程 1: (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— { [ (2S, 5S)— 2, 5 ジメ チルピペラジン 1—ィノレ]カルボニル }— 3—イソプロピル 6—メチル 5 , 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに（2S, 5S)— 2, 5—ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 91 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 06 (3H, d, J = 6. 8Hz) ,
3
1. 13(3H, d, J = 6. 1Hz), 1. 34 (3H, d, J = 6. 1Hz), 1. 82(3H, s) , 2. 33— 2. 48(1H, m), 2. 63— 2. 79 (2H, m) , 2. 86(1H, dd, J=12. 2, 1. 3Hz) , 2 . 95(1H, dd, J=12. 2, 4. 2Hz) , 3. 82— 4. 07(1H, m) , 4. 33— 4. 53(1H, m), 4. 94(1H, s) , 6. 71 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 00— 7. 12(6H, m) .
工程 2: (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ 2— {[(2S, 5S)— 2, 4, 5 卜リメチノレビペラジン 1ーィノレ]カノレポ二ノレ 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 1で得た化合物（150mg, 0. 28mmol)のエタノール（4ml)溶液に、氷冷 下 1規定塩酸/エタノール溶液（0· 5ml, 0. 5mmol)、 1Mシァノトリヒドロほう酸ナト リウム/テトラヒドロフラン溶 ί夜， 0. 5ml, 0. 5mmol)、および 35%ホノレマリン水溶 ί夜 (4. 2μΙ, 0. 55mmol)を順次加え、徐々に室温に戻しながら 18時間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを薄層シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 97： 3)で分離'精製し、 目的と する画分を濃縮した。得られた残さにへキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、標記化 合物（77mg, 50%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1. 03 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 10(3H, d, J = 6. 6Hz), 1. 35(3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 79 (3H, s) , 1. 86— 1. 99(1H, m), 2. 13— 2. 31(1H, m) , 2. 22 (3H, s) , 2. 34— 2. 41(1H, m) , 2. 65(1H, d, J=ll. 7Hz), 2. 74— 2. 93(1H, m) , 3. 68— 4. 03(1H, m) , 4. 32-4. 54(1H, m) , 4. 91(1H, s) , 6. 68 (2H, d, J = 8. 1Hz), 6. 98— 7. 05 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1Hz).
MS(ESI)m/z:557, 559.
実施例 169
[0572] [化 186]
Figure imgf000213_0001
[0573] 工程 1:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロロフヱ二ル）一 2— {[ (2S, 5R)— 2— {[(2S , 5S)— 2, 5—ジメチルビペラジンー1 ィル] カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 ィノレ]カルボニル } 3 イソプロピル 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2 , l-b][l, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2S, 5S)- 2, 5—ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
MS(ESI)m/z:654, 656.
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ -2-{[(2R, 5S)—2 メチルー 5—{[(2S, 5S)— 2, 4, 5 トリメチルビペラジン - 1—ィル]カルボ二ル}ピロリジン一 1 ィル]カルボ二ル}— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [ 2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 1で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
— NMR(CDC13, 70。C) δ :0.72— 2.86 (8Η, m) , 0.94 (3H, d, J = 7. 1H z), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.06— 1:14 (3H, m) , 1.23 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m) , 1.79 (3H, s) , 2.23 (3H, s) , 2.99— 3.59(1H , m), 4.15-4.69(2H, m) , 4.30(1H, s) , 4.82— 5.08(1H, m) , 4.92(1 H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00 (4H, d, J = 8.3Hz) , 7.10(2H, d, J =8.3Hz). 実施例 170
[0574] [化 187]
Figure imgf000214_0001
[0575] (5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン
1ーィノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5, 6—ビス (4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1- b][l, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)—2 メ チルー 1 ァセチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ 、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 19-1.21 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.65— 1.71(1H, m) , 1. 81 (3H, s), 1.83-1.87(1H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.20— 2.25(1H, m) , 2 .41-2.47(1H, m), 2.69— 2.76(1H, m) , 2.89— 2.94(1H, m) , 3.14 -3.20(1H, m), 3.44— 3.50(1H, m) , 3.69— 3.75(1H, m) , 3.97— 4. 03(1H, m), 4.31-4.37(1H, m) , 4.49— 4.55(1H, m) , 4.84— 4.88(1 H, m), 4.97(1H, s) , 5.00— 5.02(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7. 01 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.5Hz)
実施例 171
[0576] [化 188]
Figure imgf000215_0001
[0577] (5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— { [ (3S)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン
1ーィノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5, 6—ビス (4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1- b][l, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2S)—2 メ チルー 1 ァセチルビペラジン塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ 、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 17-1.20 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.67— 1.71(1H, m) , 1. 80 (3H, s), 1.84-1.89(1H, m) , 2.10(3H, s) , 2. 13— 2.16(1H, m) , 2 .28-2.32(1H, m), 2.70— 2.75(1H, m) , 2.90— 2.93(1H, m) , 3.30 -3.34(1H, m), 3.65— 3.69(1H, m) , 3.85— 3.89(1H, m) , 4.05— 4. 09(1H, m), 4.35-4.40(1H, m) , 4.53— 4.57(1H, m) , 4.84— 4.87(1 H, m), 4.95(1H, s) , 4.98— 5.01(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7. 01 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.3 Hz)
MS(ESI)m/z:682.
実施例 172
[0578] [化 189]
Figure imgf000215_0002
[0579] (5R, 6S)—N— (1—ァセチルァゼチジン一 3 ィル） 5, 6 ビス（4 クロ口フエ 二ノレ） 3 イソプロピノレー N, 6 ジメチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに 1 ァセチルー N メチルァゼチジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.81 (3H, s), 1.90 (3H, s) , 2.50(1H, m) , 3.11 (3H, s) , 4.06(1H, dd, J=10. 1, 5.9Hz), 4. 15(1H, m) , 4.24(1H, m) , 4.39(1H, dt, J=16.4, 7.3Hz), 4.95(1H, s) , 4.97(1H, m) , 6.69— 6.71 (2H, m) , 7.00— 7.0 9(6H, m).
MS(ESI)m/z:557, 559.
実施例 173
[化 190]
Figure imgf000216_0001
工程 l:tert ブチル（2S)— 2— {[{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—ィル]カルボ二ル} (イソプロピノレ）ァミノ]メチル }ァゼチジン 1 カルボキシ ラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 52で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.24 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.45(9H, s) , 1.81(3 H, s), 2.21-2.23 (2H, m) , 2.42(1H, m) , 3.50(1H, m) , 3.72— 3.78 ( 3H, m), 4.33-4.36 (2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.69— 6.71 (2H, m) , 6.9 8-7.03 (4H, m), 7.07— 7. 10(2H, m) .
工程 2： (5R, 6S)-N-{[ (2S) 1ーァセチルァゼチジン 2 ィル]メチル } 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
氷冷下、上記工程 1で得た化合物（487mg, 0.74mmol)のジクロロメタン（8ml)溶 液にトリフルォロ酢酸 (4ml)を滴下し、室温にて 1時間撹拌した。減圧濃縮し残さを 1 規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをジクロロメタン（5 ml)に溶解し、室温下無水酢酸 (48 1, 0.51mmol)を滴下した。 2時間撹拌後、反 応混合液をジクロロメタンにて希釈し 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗 浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残さをシリカゲ ル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合物 (113mg, 26%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.24 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.81 (3H, s) , 1.83(3 H, s), 2.36-2.39 (2H, m) , 3.69— 3.72 (2H, m) , 3.95(1H, m) , 4.01( 1H, m), 4.33-4.39 (2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.68— 6.70 (2H, m) , 7.0 0-7.04 (4H, m), 7.06— 7.09 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:599, 560.
実施例 174
[0582] [化 191]
Figure imgf000217_0001
[0583] (5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} N , 5—ジメチル N—（ 1 メチルァゼチジン 3—ィル） L—プロリンアミド 実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, 1—ジメチ ルァゼチジン 3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合 物を得た。 H-NMR(CDC13, 60°C) δ :0.94 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.79 (3H, s) , 2.25(1H, m) , 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.72(1H, m) , 3.01— 3.35(5H, m) , 3.57— 3.71 (2H , m), 4.53(1H, m) , 4.67(1H, m) , 4.91(1H, m) , 4.92(1H, s) , 6.68(2 H, d, J = 8.0Hz), 7.00 (5H, dd, J = 8.5, 8.0Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz )·
MS(ESI)m/z:640, 642.
実施例 175
[化 192]
Figure imgf000218_0001
[0585] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[ (2S, 5R)— 2— { [ (3S)— 3— ェチルー 4 メチルビペラジン 1 ィノレ]カルボニル } 5—メチルピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 3—イソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 53の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.98 (6Η, m) , 1.03 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.
3
23 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.60— 1.71 (2H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.81— 1.86 (1H, m), 2.09-2.16(1H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.31— 2.38 (2H, m) , 2.6 9-2.85(3H, m), 3.04— 3. 13(1H, m) , 3.36— 3.44(1H, m) , 3.68— 3 .81 (2H, m), 4.25— 4.32(1H, m) , 4.52— 4.57(1H, m) , 4.93(1H, s) , 4.99-5.03(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 6.8Hz) , 7.01 (4H, d, J=8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.5Hz).
[0586] 実施例 176 [0587] [化 193]
Figure imgf000219_0001
[0588] (5S)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} — 5— {[(3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1—ィル]カルボニル }ピロリジン一 2— オン
実施例 166の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R)— 1, 2 ジメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (6Η, d, J = 7.3Hz) , 1.05— 1.11 (3H, m) , 1.
3
48-1.55(1H, m), 1.81 (3H, s) , 1.97— 2.05(1H, m) , 2.16— 2.23(1 H, m), 2.30 (3H, s) , 2.31— 2.36(1H, m) , 2.51— 2.59(1H, m) , 2.72 -2.79(1H, m), 2.83— 2.89(1H, m) , 2.93— 2.98(1H, m) , 3.43— 3. 49(1H, m), 3.60— 3.66(1H, m) , 4.20— 4.25(1H, m) , 4.36— 4.42(1 H, m), 4.98(1H, s) , 5.11— 5.17(1H, m) , 6.73 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 00 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) 実施例 177
[0589] [化 194]
Figure imgf000219_0002
工程 1 ： ( 5 R, 6 S) N— (2 - { [ t e r t ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} ェチル） 5， 6—ビス （4—クロ口フエニル） -N, 3—ジイソプロピル一 6— メチルー 5， 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, 1 -b] [1， 3] チアゾールー 2 カルボ キサミ ド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに N— (2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル）プロパン 2—アミンを用 Vヽ て、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.08 (6Η, s) , 0.91 (9Η, s) , 0.92(3Η, d, J = 7.1Hz
3
), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.27(3H, d, J = 6. 6Hz), 1.83(3H, s) , 2.41(1H, m) , 3.36— 3.42 (2H, m) , 3.76— 3.79( 2H, m), 4.36(1H, m) , 4.95 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.02— 7 .06 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— (2 ヒドロキシェチル） N, 3 ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物（170mg, 0.262mmol)のテトラヒドロフラン（3ml)溶液に 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液（0· 29ml, 0.290m mol)を滴下した。室温にて 1時間撹拌後、水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 10%ク ェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減 圧下溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノー ル = 10： 1)にて精製し、標記化合物（120mg, 86%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.21 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.83(3H, s) , 2.41(1 H, m), 3.49-3.50 (2H, m) , 3.70— 3.81 (3H, m) , 4.41 (1H, m) , 4.95 (1H, s), 6.72(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.03— 7.05 (4H, m) , 7.10(2H, d, J =8.8Hz).
実施例 178
[0590] [化 195]
Figure imgf000220_0001
[0591] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メチルー N—(l—メチルァゼチジン一 3 ィル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾー ノレ 2—カルボキサミド
実施例 161の工程 2で得た化合物を、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.31 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.35(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.83(3H, s) , 2.42(3 H, s), 2.47(1H, m), 3.36— 3.39 (2H, m) , 3.66— 3.70 (2H, m) , 4. 17( 1H, m), 4.30 (1H, m) , 4.95 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.04— 7 .06 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:557, 559.
実施例 179
[化 196]
Figure imgf000221_0001
H
2-{(2S)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 ィル } エタノーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 54の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.80-4. 11(20H, m) , 0.94 (3H, d, J = 7.3Hz) , 1
3
.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.23(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.79 (3H, s) , 4.48— 4 .59(1H, m), 4.92(1H, s) , 5.00(1H, d, J = 8.3Hz) , 6.68 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7.00 (4H, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:684.686.
実施例 180 [0594] [化 197]
Figure imgf000222_0001
[0595] (5R, 6S)— 6— (4 クロロフヱ二ル）一 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 3, 4 ジメ チルピペラジン 1ーィノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1ーィノレ]カルボ二 ノレ } 3—イソプロピル 6—メチルー 5— [4 （トリフルォロメチノレ）フエニル ] 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
参考例 55の工程 10で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 31の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85-l:13(9H, m) , 1.22— 1.29 (3H, m) , 1.62
3
-2.04 (6H, m), 2.08— 2.44 (5H, m) , 2.52— 2.97(3H, m) , 3.39— 3. 49(1H, m), 3.62— 3.81(1H, m) , 4.20— 4.33(1H, m) , 4.34— 4.47(1 H, m), 4.52-4.61(1H, m) , 4.96— 5.07(1H, m) , 5.01 (1H, s) , 6.82 -6.89(2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.06— 7.14(2H, m) , 7.26— 7.33 (2H, m).
MS(FAB)m/z:688.
実施例 181
[0596] [化 198]
Figure imgf000222_0002
[0597] 工程 1: (5R, 6S)— N— {[3—（{[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）ォ キセタン一 3—ィル]メチル }— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, 3—ジイソプロピ ルー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキ サミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 56の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.11 (6Η, s) , 0.92 (9Η, s) , 0.93(3Η, d, J = 6.4Hz
3
), 0.96 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.18(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.25(3H, d, J = 6. 6Hz), 1.82(3H, s) , 2.50— 2.57(1H, m) , 3.26(1H, d, J=14.0Hz) , 3. 38 (1H, d, J=14.0Hz), 3.82(2H, AB type d, J= 10.0Hz) , 4.27 (2H, dd, J = 8.5, 6.4Hz), 4.35— 4.42(1H, m) , 4.58(1H, d, J = 6.4Hz) , 4. 66(1H, d, J = 6.4Hz), 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.9Hz) , 7.01— 7. 11 (6H, m).
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N—{ [3—(ヒドロキシメチル） ォキセタンー3—ィル]メチル }—N, 3—ジイソプロピルー6—メチルー 5, 6—ジヒドロ イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.9Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.9Hz) ,
3
1. 19(3H, d, J = 6.6Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.46- 2.53(1H, m), 3.58 (2H, AB type d, J= 14.4Hz) , 3.77— 3.82(3H, m ), 4.37(2H, d, J = 6.3Hz) , 4.51 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, J=7.8Hz), 7.01— 7. 10(6H, m) .
MS(ESI)m/z:588, 590.
実施例 182
[化 199] ュ〜0
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000224_0002
工程 1: (5R, 6S)— N— [2—（2— {[tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ }エト キシ）ェチル ]— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, 3—ジイソプロピル一 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 57の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.01 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.05(9H, s), 1.18(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.24 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3
H, s), 2.32-2.43(1H, m) , 3.39— 3.47(2H, m) , 3.54— 3.58 (2H, m)
, 3.61-3.65(2H, m) , 3.78 (2H, t, J = 5.1Hz), 4.31—4.37(1H, m) , 4 .93(1H, s), 6.72 (2H, d, J = 7.5Hz) , 7.01— 7.69(16H, m) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— [2— (2 ヒドロキシェトキ シ）ェチル]—N, 3 ジイソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.03 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
I.20 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.27(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 1.99(1 H, br), 2.36-2.43(1H, m) , 3.43— 3.51 (2H, m) , 3.57(2H, t, J = 4.5 Hz), 3.64-3.67(2H, m) , 3.71— 3.73 (2H, m) , 4.35— 4.41(1H, m) , 4.94(1H, s), 6.71 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.01— 7.11 (6H, m)
MS (ESI) m. z:576, 578.
実施例 183
[化 200]
Figure imgf000225_0001
工程 l:tert ブチル （3S, 4S)—3— [{ [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2 ィル]カルボ二ル} (メチル）ァミノ]ー4ーヒドロキシピロリジン 1 カルボ キシラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル （ 3S, 4S)— 3—ヒドロキシー4—(メチルァミノ）ピロリジン 1 カルボキシラートを用 いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6Hz) ,
3
1.26(1H, t, J = 7.0Hz), 1.48 (9H, s) , 1.83(3H, s) , 2.46— 2.53(1H, m), 3.02 (3H, s) , 3.22(1H, dd, J=ll.2, 6.6Hz) , 3.25(1H, br) , 3.72 -3.77(2H, m), 4.37(1H, q, J = 6.6Hz) , 4.63(1H, br) , 4.97(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.02— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:645, 647.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— [(3S, 4S)— 4 ヒドロキ シ一 1—メチルピロリジン一 3—ィル]—3—イソプロピル一 N, 6—ジメチル一 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物（200mg, 0.31mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液に、トリ フルォロ酢酸（lml)を加え室温にて 40分撹拌した。濃縮後、得られた残さをジクロ口 メタン（5ml)に溶角早し、トリエチノレアミン（0.045ml, 0.32mmol)をカロ免室温にて 10 分撹拌した後、 35%ホルマリン水溶液（0· 055ml, 0.64mmol)、酢酸（0· 027ml , 0.47mmol)およびトリァセトキシヒドロ ίまう酸ナトリウム（105mg, 0.50mmol)を 添加、室温にて 3時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸ェチルにて希釈し飽和重曹水 、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減 圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノー ル = 10： 1)より展開 '精製した。エーテル/ n へキサンを加え析出した固体をろ取 、乾燥させることにより、標記化合物（109mg, 63%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.82(3H, s), 2.35(3H, s) , 2.41— 2.53 (2H, m) , 2.70— 2.74(1H, m) , 2.82-2.87(1H, m) , 2.96— 3.00(1H, m) , 3.08 (3H, s) , 4. 18— 4.2 1(1H, m), 4.42-4.45(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 6.8Hz) , 7.00-7.10(6H, m).
MS(ESI)m/z:559, 561.
実施例 184
[化 201]
Figure imgf000226_0001
(5R) -1-{[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ェチルー N メチルー N—（1ーメチルビペリジン 4 ィル） L プロリンァ ミド、
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに N, 1—ジメチ ルビペリジン 4ーァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-1.07(10H, m) , 1.41— 1.43 (2H, m) , 1.61
3
-1.63 (4H, m), 1.73— 1.79(5H, m) , 1.92— 2.07(3H, m) , 2.24— 2. 28 (4H, m), 2.69— 2.96 (5H, m) , 4.39— 4.43 (2H, m) , 4.93— 4.94(2 H, m), 6.67(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01 (4H, t, J = 8.2Hz) , 7.14(2H, d, J =7.6Hz).
MS(FAB)m/z:682.
実施例 185
[0604] [化 202]
Figure imgf000227_0001
[0605] { (2R) -4- [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 1 メチルピペラジン 2 ィル }メタ ノール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに [(2R)—1— メチルビペラジン 2—ィル]メタノール二塩酸塩を用レ、て、実施例 1の工程 4と同様 に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl , 70。C) δ :0.96 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.02 (3H, d, J=7.
3
1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.59— 1.69(1H, m) , 1.75— 1.87(1H, m), 1.79 (3H, s) , 2.09— 4.26(13H, m) , 2.39 (3H, s) , 4.48— 4.59(1 H, m), 4.92(1H, s) , 5.00— 5.14(1H, m) , 6.68 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6. 97-7.03 (4H, m), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:670, 672.
実施例 186
[0606] [化 203]
Figure imgf000227_0002
[0607] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— ({ (2S, 5R)— 2— [(3, 3 ジメ チルピペラジン 1 ィル）カルボニル] 5—メチルピロリジン 1 イノレ}カルボ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 2, 2 ジメチ ルビペラジン二塩酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.07-l:15(6H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.62— 1.69(1H, m) , 1. 79 (3H, s), 1.83-1.88(1H, m) , 2.22— 2.39 (2H, m) , 2.72— 2.78(1 H, m), 2.87-2.96 (2H, m) , 3.20— 3.27(1H, m) , 3.38— 3.55(3H, m ), 4.52-4.56(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.01— 5.04(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 8.5Hz), 7.01 (5H, d, J = 8.8Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:654.
実施例 187
[化 204]
Figure imgf000228_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 2— ({ (2R, 5S)— 2—メチノレ一 5— [(3, 3, 4—トリメチノレビペラジン一 1—ィル）カノレポ二 ル]ピロリジン一 1—ィル }カルボ二ル）一 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾーノレ
実施例 186で得た化合物を、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.95— 1.02(6H, m) , 1.
3
03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.61-1.67(1H, m) , 1 .79 (3H, s), 1.82-1.86(1H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.26— 2.36(1H, m) , 2.51-2.54(1H, m) , 2.73— 2.76(1H, m) , 3.18— 3.34 (2H, m) , 3.47 -3.65 (4H, m), 4.51—4.56(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.02— 5.05(1H, m), 6.68 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.01 (4H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8 .3Hz).
MS(ESI)m/z:668.
実施例 188
[化 205]
Figure imgf000229_0001
[0611] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[ (2S, 5R)— 2— { [ (3R)— 3— ェチルー 4 メチルビペラジン 1 ィノレ]カルボニル } 5—メチルピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 3—イソプロピルー6—メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R) -2- ェチルー 1ーメチルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89-0.97(6H, m) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
24 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.63— 1.67(2H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.84— 1.87 (1H, m), 2.18-2.26 (3H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.72— 3.02 (3H, m) , 3.3 9-3.46(1H, m), 3.67— 3.72 (2H, m) , 4.24— 4.30 (2H, m) , 4.50— 4 .57(1H, m), 4.93(1H, s) , 4.98— 5.02(1H, m) , 6.68 (2H, d, J = 7.6H z), 7.01 (4H, d, J = 8.3Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:668.
実施例 189
[0612] [化 206]
Figure imgf000230_0001
[0613] (5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ェチルー N メチルー N— [ (3R) 1 メチルピロリジンー3—ィル]—Lープ 口リンアミド
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 58で 得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-0.94 (8Η, m) , 1.04 (3Η, dd, J = 6.7, 3. 1H
3
z), 1.25-1.40 (3H, m) , 1.78— 1.80(6H, m) , 2.22— 2.31 (6H, m) , 2 .72-2.89 (4H, m) , 3.09(2H, s) , 4.36— 4.39(1H, m) , 4.92— 4.95(2 H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02 (4H, dd, J = 8.5, 5.9Hz) , 7. 14(2 H, d, J = 6.3Hz).
MS(FAB)m/z:668.
実施例 190
[0614] [化 207]
Figure imgf000230_0002
(5R) -1-{[(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピノレー 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5—ェチルーN メチルーN—[(3S)—1ーメチルピロリジンー3—ィル]ーLープ 口リンアミド
実施例 103の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 59で 得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.88— 1.04(10H, m) , 1.31— 1.41 (3H, m) , 1.58
3
-1.60 (2H, m), 1.78— 1.80(5H, m) , 2.26— 2.89(9H, m) , 3.10— 3. 13(2H, m), 4.35— 4.38 (2H, m) , 4.92— 4.95(2H, m) , 6.67(2H, d, J =8.3Hz), 7.02 (4H, dd, J = 8.2, 6.5Hz) , 7.13— 7.14(2H, m) .
MS(FAB)m/z:668.
実施例 191
[化 208]
Figure imgf000231_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロロフヱ二ル）一 2— {[ (2S, 5R)— 2— { [ (2R)— 2, 4 ジメチルビペラジン 1 ィノレ]カルボニル } 5—メチルピロリジン 1 ィル]力 ノレボニノレ } 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 60の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85-1.05(7H, m) , 1.25— 1.28 (6H, m) , 1.51
3
-1.56 (5H, m), 1.82— 1.85 (4H, m) , 2.23— 2.40 (5H, m) , 2.69— 2. 72 (2H, m), 4.00— 4.28(1H, m) , 4.55(1H, m) , 4.94— 5.00 (2H, m) , 6.68-6.69(2H, m) , 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.13— 7. 15(2H, m) .
MS(FAB)m/z:654.
実施例 192
[化 209]
Figure imgf000232_0001
[0617] (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 2— {[ (2S, 5R)— 2— { [ (3S)— 4— ェチルー 3—メチルビペラジン 1 ィノレ]カルボニル } 5—メチルピロリジン 1 ィル]カルボ二ル} 3—イソプロピルー6—メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 61で 得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl , 70。C) δ :0. 77— 4. 29(14H, m) , 0. 89(3Η, t, J = 6. 5Η
3
ζ), 0. 94 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1. 03 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1. 06 (3H, d, J = 7
. 1Hz), 1. 23 (3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 79 (3H, s), 4. 48— 4. 59(1H, m) , 4.
92(1H, s), 5. 01(1H, d, J = 7. 1Hz), 6. 68 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 6. 96— 7.
03 (4H, m), 7. 11 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
MS(ESI)m/z:668.
実施例 193
[化 210]
Figure imgf000232_0002
Figure imgf000232_0003
[0618] 工程 1: (5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル 6—メ チルー N— {2 [メチル（トリフルォロアセチノレ）ァミノ]ェチル } 5, 6- ダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 62の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18-1.24 (3H, m), 1.26— 1.29 (3H, m) , 1.83(3H, s) , 2.39— 2.46 ( 1H, m), 3.23 (3H, s) , 3.42— 3.45(2H, m) , 3.55— 3.62(2H, m) , 4.3 5-4.41(1H, m), 4.95(1H, s) , 6.71 (2H, d, J=7.8Hz) , 7.00— 7. 11( 6H, m) .
MS(ESI)m/z:641, 643.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メ チルー N— [2—(メチルァミノ）ェチル ]—5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾーノレ 2—力ノレボキサミド
上記工程 1で得た化合物（620mg, 0.966mmol)のメタノール（15ml)/水（1.5 ml)溶液に、炭酸カリウム（140mg, 1. Ommol)を加え室温にて 14時間撹拌した。 濃縮後、酢酸ェチルにて希釈、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合物（ 505mg, 96%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.20 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.27(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.82(3H, s) , 2.38— 2.44(1H, m), 2.47(3H, s) , 3.35— 3.38 (2H, m) , 4.36— 4.39(1H, m) , 4.94(1H, s), 6.71 (2H, d, J = 8. OHz) , 7.01— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:544, 546.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— [2—(ジメチルァミノ）ェ チノレ N, 3 ジイソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を 得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0. 91 (3H, d, J = 6. 9Hz) , 1.02 (3H, d, J = 6. 9Hz) ,
3
1. 20 (3H, d, J = 6. 6Hz), 1. 26 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 82(3H, s) , 2. 29(6 H, s), 2. 37-2.44(1H, m) , 2.46— 2. 50 (2H, m) , 3. 32— 3.43 (2H, m) , 4. 33-4.40(1H, m) , 4. 94(1H, s) , 6. 71 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 01— 7 . 11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:559, 561.
実施例 194
[化 211]
Figure imgf000234_0001
tert ブチノレ 3— [{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプロピ ル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]力 ノレボニノレ } (ェチノレ）ァミノ]ァゼチジン 1一力ノレボキシラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル 3 （ェチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 1の工程 4と同 様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47(9H, s) , 1. 84 (3H, s) , 2.47(1H, m) , 3. 5 9-3. 63(2H, m), 3. 99— 4. 01 (2H, m) , 4. 18— 4. 26 (2H, m) , 4. 77(1H , m), 4. 97(1H, s) , 6. 73 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.01— 7. 12(6H, m) .
実施例 195
[化 212]
Figure imgf000234_0002
工程 1: (5R, 6S)—N ァゼチジンー3 ィルー 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N ェチル 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 194で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 19(3H, t, J = 7.1Hz), 1.83(3H, s) , 2.44(1H, m) , 3.57— 3.66 (2H, m), 3.72-3.85 (4H, m) , 4.88(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.02-7.12(6H, m) .
工程 2： N— ( 1—ァセチルァゼチジン 3 ィル） 5 , 6 ビス（4 クロ口フエニル） —N ェチル 3 イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l , 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 161の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.21 (3H, td, J = 7.0, 2. 1Hz), 1.82(3H, s) , 1.90 and 1.91 (total 3 H, each s) , 2.49(1H, m) , 3.54(1H, m) , 3.66(1H, m) , 4.09— 4.29(3 H, m), 4.41(1H, m) , 4.71(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.68— 6.75(2H, m) , 7.01-7.11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:571, 573.
実施例 196
[化 213]
Figure imgf000235_0001
5, 6—ビス（4—クロロフエニル） -N-ェチル 3—イソプロピル 6—メチル N— (1 メチルァゼチジンー3 ィル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—カルボキサミド
実施例 195の工程 2で得た化合物を実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化 合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 17(3H, t, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 2.37(3H, s) , 2.43(1H, m) , 3.0 1-3.06 (2H, m), 3.54— 3.63(2H, m) , 3.66— 3.74 (2H, m) , 4.57(1H , m), 4.94(1H, s) , 6.68— 6.76 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.01— 7.11(6H, m )·
MS(ESI)m/z:543.
実施例 197
[化 214]
Figure imgf000236_0001
5, 6—ビス（4—クロ口フエニル） -N- (1—シクロプロピルァゼチジン一 3—ィル） N ェチル 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 195の工程 2で得た化合物を、 35%ホルマリン水溶液の代わりに 1 エトキシ シクロプロピルトリメチルシランを用いて、実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.76-0.84 (2Η, m) , 0.92— 1.06 (7Η, m) , 1.13(
3
3Η, td, J = 7.1, 2.2Hz), 1.82 (3Η, s) , 2.63— 2.74 (2Η, m) , 2.76— 2.
95 (2Η, m), 3.31— 3.47(2Η, m) , 3.60— 3.76 (2Η, m) , 4.98(1Η, s) , 6
.70 (2Η, d, J = 8.3Hz), 7.00— 7.14(6Η, m) .
MS(ESI)m/z:569.
実施例 198
[化 215]
Figure imgf000236_0002
5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） N—[l 3 ィル]—N ェチルー 3 イソプロピルー6—メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
氷冷下、実施例 195の工程 2で得た化合物（200mg, 0.337mmol)のジクロ口メタ ン（3ml)溶液に、トリエチノレアミン（80〃 1, 0.57mmol)および N, N ジメチルカル ノ モイノレクロライド（38〃 1, 0.42mmol)を加えた。 1時間撹拌後、クロ口ホルムにて 抽出し、 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをジェチルエーテルにて固化させ、標記化 合物（205mg, 91%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.21 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (3H, s) , 2.48(1H, m) , 2.88(6H, s) , 3.5 8-3.64 (2H, m), 3.96— 4.02 (2H, m) , 4.17— 4.26 (2H, m) , 4.73(1H , m), 4.97(1H, s) , 6.69— 6.72 (2H, m) , 7.00— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:600, 602.
実施例 199
[化 216]
Figure imgf000237_0001
工程 1:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—ェチノレ一 6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート ェチル 2 クロ口一 3 ォキソペンタノアート（1· 48g, 8.30mmol)のエタノール（5 Oml)溶液に、（4S, 5R)— 4, 5—ビス（4 クロ口フエニル）ー4ーメチルイミダゾリジ ンー 2 チオン（2. OOg, 5.93mmol)を加え、 2日間加熱還流した。反応液を減圧 下濃縮した後、得られた残さを酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水 で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン→へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で分離 ·精製し、標記化合物 (2.90g,定量的)を淡黄色固体として得た。
工程 2:ェチノレ （5R, 6S)—3—（1 ブロモェチル） 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）ー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボ キシラート
上記工程 1で得た化合物（2.90g, 6.29mmol)の四塩化炭素（50ml)溶液に、 N —ブロモコハク酸イミド（1.23g, 6.91mmol)および 2, 2， 一ァゾビス（イソブチロニ トリル）（50mg)を加え、 18時間加熱還流した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽和 重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン→へ キサン:酢酸ェチル = 4:1)で分離 '精製し、標記化合物（1.87g, 55%)を黄色固 体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.08 (3Η, d, J = 7.6Hz) , 1.35(3H, t, J = 7.3Hz) ,
3
1.83(3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.3Hz) , 5.59(1H, s) , 6.27(1H, q, J = 7. 6Hz), 6.64(1H, brs) , 6.84(1H, brs) , 7.01— 7.07 (4H, m) , 7.11— 7.1 6(2H, m).
工程 3:ェチノレ （5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 3 [1ーヒドロキシェ チル ]ー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カル ボキシラート
上記工程 2で得た化合物（1.87g, 3.46mmol)のアセトン（40ml)溶液に、硝酸銀 (1. 18g, 6.92mmol)の水（10ml)溶液を加え、室温で 18時間撹拌した。反応液 を酢酸ェチルで希釈し、セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を飽和食塩水 で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン→へキサン：酢酸ェチル =1： 1 )で分離 '精製し、標記化合物（592mg, 36%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.77(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.35(3H, t, J = 7.1Hz), 1.80 (3H, s), 4.24-4.40 (3H, m) , 5.06(1H, s) , 5.35(1H, d, J=12.0 Hz), 6.63-7.09(8H, m) .
工程 4:ェチノレ （5R, 6S)—3—ァセチノレ一 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 6—メ チルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 上記工程 3で得た化合物（592mg, 1.24mmol)のクロ口ホルム（20ml)溶液に、二 酸ィ匕マンガン（1.84g, 18.6mmol)をカロ免、 60°C下 10日間カロ熱遺持した。セライト パッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン→へキサン:酢酸ェチル =1： 1)で分離'精製して標記 化合物（250mg, 42%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.2Hz) , 1.81 (3H, s) , 1.88 (3H, s
3
), 4.23-4.31 (2H, m) , 5.07(1H, s) , 6.57— 6.81 (2H, m) , 7.01— 7.1 2(6H, m).
工程 5:(5R, 6S)—3—ァセチノレ一 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, N, 6—トリ メチノレ 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 上記工程 4で得た化合物（225mg, 0.473mmol)のエタノール（10ml)溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液（2. Oml)を加え、 20分間加熱還流した。氷冷下、反応 液に 1規定塩酸水（2. Oml)および水（50ml)を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ 取した。得られた固体（174mg)を N, N ジメチルホルムアミド（2. Oml)に溶解し、 ジメチルァミン塩酸塩（63· 4mg, 0.778mmol)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（149mg, 0.778mmol)、 1ーヒドロキシベンゾト リア、ノーノレ（52· 6mg, 0.389mmol)、およびトリエチノレアミン（54 1, 0.39mmol) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を、飽和重曹水中に注ぎ、撹拌後、析出した 不溶物をろ取した。得られた固体を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =1:2)で分離 ·精製し、標記化合物（30mg, 16%)を淡黄色固体とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.81 (3Η, s) , 2.04 (3Η, s) , 3.11(6Η, s) , 5.46(1
3
Η, s), 6.74 (2Η, d, J = 7.8Hz) , 6.95— 7.06 (4Η, m) , 7.13(2Η, d, J = 7 .8Hz). MS(ESI)m/z:474, 476.
実施例 200
[化 217]
工程 2
Figure imgf000240_0001
工程 1:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メ チルー N—（2— {2 [メチル（トリフルォロアセチル）ァミノ]エトキシ }ェチル） 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 63の工程 5で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18(3H, d, J = 6.6Hz), 1.25(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.36— 2.43(1H, m), 3.20— 3.21 (2H, m) , 3.40— 3.44 (2H, m) , 3.61— 3.65 (4H, m), 4.09-4.15(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.5Hz) , 7.01-7.11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:685, 687.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メ チルー N— {2— [2 （メチルァミノ）エトキシ]ェチル } 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 193の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.89(3H, d, J = 7.0Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.20 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.83(3H, s) , 2.36— 2.41(1H, m), 2.50 (3H, s) , 2.80 (2H, t, J = 5.6Hz) , 3.42— 3.53 (2H, m), 3.59-3.64 (4H, m) , 4.34— 4.41(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.71 (2H , d, J = 8.1Hz), 7.01-7. 11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:589, 561.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— {2— [2—(ジメチルァミノ )エトキシ]ェチル }—N, 3 ジイソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.02 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1. 19(3H, d, J = 6.6Hz), 1.25(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.26(6 H, s), 2.36-2.43(1H, m) , 2.49 (2H, t, J = 5.8Hz) , 3.42— 3.47(2H, m), 3.54 (2H, t, J = 5.8Hz) , 3.59— 3.64 (2H, m) , 4.32— 4.39(1H, m) , 4.93(1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.01— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:603, 605.
実施例 201
[化 218]
Figure imgf000241_0001
1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル } - 5—メチル L プロリル]— N, N ジメチルビペリジン 4—ァミン 実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 4 ジメチル アミノビペリジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCDMSO-d , 100°C) δ :0.84(1H, m) , 0.85(3Η, d, J = 7.1Hz) , 0.93(1H, m), 0.95(3H, d, J = 7.1Hz), 1.17(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.25 -1.42 (3H, m), 1.58(1H, m) , 1.72 (3H, s) , 1.73— 1.82 (4H, m) , 2.0 4-2.16(2H, m), 2.20 (6H, s) , 2.27— 2.36 (2H, m) , 2.71(1H, m) , 3. 98-4.12(2H, m), 4.32(1H, m) , 4.97(1H, m) , 5.38(1H, s) , 6.88(2 H, d, J = 7.6Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.11 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.2 5(2H, d, J = 7.6Hz).
MS(ESI)m/z:668, 670.
実施例 202
[化 219]
Figure imgf000242_0001
工程 1:(5R, 6S)-2-{[(2S, 5R)— 2— { [4一（2— { [tert- リル]ォキシ }ェチル） 3, 3—ジメチルビペラジン 1 ィル]カルボ二ル} 5—メチ ノレピロリジン一 1—ィル]力ノレボニノレ }— 5, 6—ビス（4—クロ口フエニル） 3 - 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 186で得た化合物を、 35%ホルマリン水溶液の代わりに（tert- ルシリルォキシ)ァセトアルデヒドを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.00 (6Η, s) , 0.83— 0.94(18Η, m) , 0.98 (3Η, d,
3
J = 7. 1Hz), 1.17(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.48— 1.51(1H, m) , 1.55— 1.58 (1H, m), 1.73 (3H, s) , 1.78— 1.81(1H, m) , 2.22— 2.26(1H, m) , 2.3 9-2.45(2H, m), 2.53— 2.59 (2H, m) , 2.67— 2.73 (2H, m) , 3.12— 3 . 17(1H, m), 3.44-3.49(2H, m) , 3.54— 3.59 (2H, m) , 4.44— 4.49( 1H, m), 4.87(1H, s) , 4.94— 4.99(1H, m) , 6.63(2H, d, J = 8.3Hz) , 6 .93-6.97 (4H, m) , 7.06 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:813. 工程 2:2— {4— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロロフヱ二ル）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ーィノレ]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 2, 2 ジメチルビペラジン 1 イノレ}エタノーノレ
上記工程 1で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99— 1:10(9H, m) , 1.2
3
4(3H, d, J = 6.3Hz), 1.56— 1.67(2H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.84— 1.87( 1H, m), 2.23-2.40 (2H, m) , 2.47— 2.64 (3H, m) , 2.70— 2.78(1H, m), 3.20-3.71 (6H, m) , 4.50— 4.55(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.01— 5 .04(1H, m), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01(2 H, d, J = 8.5Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:698.
実施例 203
[化 220]
Figure imgf000243_0001
(5R, 6S) 6—（3 クロ口フエ二ノレ） 5—（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレ — N, N, 6 トリメチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— カノレポキサミド
参考例 64の工程 12で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 2規定ジメチ ルァミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.83(3H, s), 2.41-2.49(1H, m) , 3.07(6H, s) , 4.94(1H, s) , 6.72(2 H, d, J = 7.6Hz), 6.95-7.06 (5H, m) , 7.19(1H, s) .
MS(ESI)m/z:474. 実施例 204
[化 221]
Figure imgf000244_0001
2-{ (2R) -4-[(5R) -1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱ二ノレ） 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 ィル } エタノーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 65の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 88 (2Η, t, J = 7. OHz) , 0. 96 (3H, d, J = 6. 8Hz) ,
3
1. 02 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1. 06(1H, d, J = 6. 1Hz), 1. 12— 1. 15(1H, m) , 1. 23-1. 30 (4H, m), 1. 48— 1. 80(8H, m) , 2. 06— 2. 71 (5H, m) , 2. 9 9-3. 11 (2H, m), 3. 61— 3. 67(3H, m) , 4. 54— 4. 56(1H, m) , 4. 94(1H , s), 4. 98-5. 00(1H, m) , 6. 69(2H, d, J = 8. OHz), 7. 00— 7. 03 (4H, m ), 7. 13(2H, d, J = 8. 3Hz).
MS(FAB)m/z:684.
実施例 205
[化 222]
Figure imgf000244_0002
3-{(2S)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 ィル } プロパン 1ーォーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 66の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :0.86 (3Η, d, J = 7.1Hz), 0.96 (3H, d, J =
6,
7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 5.3Hz) , 1.16(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.55— 1.62 (3H, m), 1.69-1.78(1H, m) , 1.73 (3H, s) , 2.03— 2.38 (3H, m) , 2.4 0-2.54 (6H, m), 2.63— 2.81 (2H, m) , 3.47(2H, t, J = 6.2Hz) , 3.66( 2H, dd, J=12.9, 2.2Hz) , 4.27— 4.39(1H, m) , 4.96(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 5.38(1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.03— 7.13 (4H, m) , 7 .23-7.28 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:698, 700.
実施例 206
[化 223]
Figure imgf000245_0001
(2S)-3-{(2S)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロロフヱニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 —ィル }プロパン一 1, 2—ジォーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 67の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :0.86 (3Η, d, J = 7.1Hz), 0.96 (3H, d, J =
6,
7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 4.9Hz) , 1.16(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.51— 1.62 (1H, m), 1.70-1.79(1H, m) , 1.73 (3H, s) , 2.03— 2.13(1H, m) , 2.2 2-2.40 (2H, m), 2.46— 2.58(1H, m) , 2.62— 2.75(1H, m) , 2.83— 3 .01 (5H, m), 3.18-3.44 (3H, m) , 3.60— 3.66 (3H, m) , 4.03(1H, brs ), 4.27-4.37(1H, m) , 4.96(1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 5.38(1H, s) , 6 .88 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.03— 7.12(4H, m) , 7.25(2H, d, J = 8.3Hz) . MS(ESI)m/z:714, 716.
実施例 207
[化 224]
Figure imgf000246_0001
工程 1:(5R, 6S) -5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, 3—ジイソプロピル一 6—メ チルー N—[ (3— { [メチル（トリフルォロアセチル）ァミノ]メチル }ォキセタンー3—ィ ル）メチル ]—5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—カルボキサミ ド、
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 68の工程 5で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.22 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.49— 2.56(1H, m), 3.29(1H, d, J=13.9Hz) , 3.37(3H, s) , 3.64(1H, d, J = 13.9Hz), 3.75(1H, d, J = 9.0Hz) , 4.38— 4.49 (3H, m) , 4.59(1H, d, J =7. 1Hz), 4.65(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.96(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.01-7.12(6H, m) .
MS(ESI)m/z:697, 699. 工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メ チル N—（ { 3— [ (メチルァミノ）メチル]ォキセタン 3—ィル }メチル） 5 , 6—ジヒ ドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 193の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.20 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.27(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.49(3
H, s), 2.52-2.57(1H, m) , 2.86 (2H, s) , 3.33(1H, d, J=14.2Hz) , 3. 45(1H, d, J=14.2Hz), 4.34— 4.43 (3H, m) , 4.57(1H, d, J = 6.3Hz) , 4.62(1H, d, J = 6.3Hz), 4.96(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.00— 7. 11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:601, 603.
工程 3:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N— ({3— [(ジメチルァミノ）メ チノレ]ォキセタンー3—ィル }メチル） N, 3—ジイソプロピルー6—メチルー 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7. OHz) , 0.95(3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
I.22 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.22(6 H, s), 2.55-2.59(1H, m) , 2.70 (2H, s) , 3.38(1H, d, J = 6.3Hz) , 3.4 8(1H, d, J = 6.3Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.3Hz) , 4.42— 4.45(1H, m) , 4. 59(1H, d, J = 6.3Hz), 4.65(1H, d, J = 6.3Hz) , 4.97(1H, s), 6.70 (2H
, d, J=7.3Hz), 7.01-7. 11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:615, 617.
実施例 208
[化 225]
Figure imgf000248_0001
工程 1: (5R, 6S)— N— [(3S)— 4 {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 3 {[tert ブチル（ジフエ二ノレ）シリル]ォキシ }ブチル ] 5, 6—ビス（4 クロ口フエ 二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3 ]チアゾールー 2—カルボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 69で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0.15(3H, s) , —0.11 (3H, s) , 0.80(9H, s), 0.8
3
6(3H, d, J = 7.1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.07(9H, s) , 1.12(3H, d, J = 6.8Hz), 1.15(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.72— 1.79(1H, m) , 1.81 (3H , s), 1.94-2.01(1H, m), 2.29— 2.36(1H, m) , 3.23— 3.29(2H, m) , 3.39-3.48 (2H, m) , 3.76— 3.81(1H, m) , 4.25— 4.31(1H, m) , 4.91 (1H, s), 6.69(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.01— 7. 11 (6H, m) , 7.30— 7.44(6
H, m), 7.68-7.71 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:928, 930.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— [(3S)— 3, 4 ジヒドロ キシブチル]—N, 3 ジイソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b ][1, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.9Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.9Hz) ,
3
I. 19(3H, d, J = 6.6Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.46- 2.53(1H, m), 3.58 (2H, AB type d, J= 14.4Hz) , 3.77— 3.82(3H, m ), 4.37(2H, d, J = 6.3Hz) , 4.51 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.96(1H, s) , 6.70 (2H, d, 1=7.8Hz), 7.01— 7. 10(6H, m) . MS(ESI)m/z:576, 578.
実施例 209
[化 226]
Figure imgf000249_0001
H
2-[4- (1-{[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 ーメチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b] [l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二 ル} L—プロリル）ピぺラジン 1 ィル]エタノール
実施例 61の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 1— (2 ヒドロ キシェチル)ピぺラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :0.89(6H, d, J = 7.1Hz), 1.62— 2.04(3
6,
H, m), 1.73 (3H, s) , 2.18— 2.32(1H, m) , 2.39— 2.53(6H, m) , 2.58 -2.69(1H, m), 3.41— 3.63(8H, m) , 4.00(1H, t, J=5.4Hz) , 4.87(1 H, dd, J = 8.4, 4.5Hz), 5.38(1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.03— 7 . 15(4H, m), 7.24 (2H, dt, J = 8.3, 2.1Hz).
MS(ESI)m/z:656, 658.
実施例 210
[化 227]
Figure imgf000249_0002
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 メチノレ一 2— ({ (2S) 2— [ (ピリジンー4 ィルォキシ）メチル]ピロリジン 1ーィル }カルボニル） 5, 6 ジヒドロイミダゾ、 [2, l-b] [l, 3]チ ゾ、一ノレ
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに参考例 70で得た 化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.79 (3H, s), 1.89(1H, m) , 2.03— 2.20 (3H, m) , 2.53(1H, m) , 3.63 -3.66 (2H, m), 4.19— 4.20 (2H, m) , 4.47(1H, m) , 4.93(1H, s) , 6.6 7-6.69(2H, m), 6.81 (2H, dd, J = 4.6, 1.5Hz) , 7.01 (4H, d, J = 8.5H z), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) , 8.41 (2H, dd, J = 4.6, 1.5Hz) .
実施例 211
[化 228]
Figure imgf000250_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ一 6 メチノレ一 2— { [ (23)—2—{[(1ーメチルピぺリジンー4ーィル）ォキシ]メチル }ピロリジン 1ーィル ]カルボ二ル}ー5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに参考例 71のェ 程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た
〇
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.96 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.04 (3H, d, J=7.
3
1Hz), 1.56-1.66 (2H, m) , 1.76— 1.87[6H, m (include 3H, s)]， 1.99 -2.08 (3H, m), 2.12— 2. 17(2H, m) , 2.25(3H, s) , 2.52— 2.64 (3H, m), 3.28(1H, m) , 3.53— 3.67(4H, m) , 4.28(1H, m) , 4.93(1H, s) , 6 .71 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.02(2H, d, J = 8.5), 7.03 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 11 (2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:627.
実施例 212
[化 229]
Figure imgf000250_0002
工程 1:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） N— (1— { [ (4S)—2, 2 ジ メチル 1, 3—ジォキソラン 4 ィノレ]メチル }ァゼチジン 3—ィル） N ェチル —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ 2—カルボキサミド
実施例 195の工程 2で得た化合物を、 35%ホルマリン水溶液の代わりに 4R)— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン 4 カルバルデヒドを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 16(3H, t, J = 7.0Hz), 1.36 (3H, s) , 1.43 (3H, s) , 1.82(3H, s) , 2.4 3(1H, m), 2.59-2.68 (2H, m) , 3.06— 3.13(2H, m) , 3.52— 3.64 (3H , m), 3.77-3.82(3H, m) , 4.24(1H, m) , 4.64(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.00— 7.10(6H, m) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N—{1— [(2S)—2, 3 ジヒ ドロキシプロピノレ]ァゼチジンー3—ィル }—N ェチルー 3—イソプロピルー6—メチ ルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 氷冷下、上記工程 1で得た化合物（322mg, 0.50mmol)のメタノール（lml)溶液 に、 1規定塩酸水（5ml)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、氷冷した 1規 定水酸化ナトリウム水溶液の中に反応液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残 さにジェチルエーテルおよびへキサンを加えて得られた固体をろ取、乾燥し標記化 合物（233mg, 77%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 16(3H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (3H, s) , 2.44(1H, m) , 2.57(1H, dd, J = 12.1, 3.8Hz), 2.72(1H, dd, J=12.1, 7.2Hz) , 3.13(1H, t, J = 7.4Hz ), 3.18(1H, t, J = 7.4Hz), 3.50— 3.61 (3H, m) , 3.63— 3.72 (3H, m) , 3.80(1H, m), 4.57(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.67— 6.73 (2H, m) , 7.00 -7.05 (4H, m), 7.07— 7. 10(2H, m) .
MS(ESI)m/z:603, 605. 実施例 213
[化 230]
Figure imgf000252_0001
(5R, 6S) -6- (4—クロ口フエ二ノレ）一 5— (6—クロ口ピリジン一 3—ィノレ） 3- プロピル一 N, N, 6 トリメチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾール 2— カノレポキサミド
参考例 72の工程 14で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりにジメチルアミ ンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.94 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 2.39-2.48(1H, m) , 3.07(6H, s) , 4.99(1H, s) , 6.99— 7.02 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.8Hz) , 7.90 ( 1H, s).
MS(EI)m/z:475, 497.
実施例 214
[化 231]
Figure imgf000252_0002
(5S, 6S)-5- (5 ブロモピリジン 2 ィル） -6- (4 クロ口フエニル） 3 ィ ソプロピノレー N, N, 6 トリメチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—カルボキサミド
参考例 73の工程 13で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに 2規定ジメチ ルァミン/テトラヒドロフラン溶液を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 0.95(3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.84 (3H, s), 2.42-2.54(1H, m) , 3.07(6H, s) , 5.18(1H, s) , 6.62(1 H, d, J = 8.3Hz), 7.01-7.06 (2H, m) , 7.14— 7.20 (2H, m) , 7.48(1H
, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.37(1H, d, J = 2.2Hz) .
MS(ESI)m/z:519.
実施例 215
[化 232]
Figure imgf000253_0001
工程 l:tert ブチル [(3R, 4R)— 1 [ (5R)— 1 { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][ 1, 3]チアゾールー 2—ィル]カルボ二ル} 5—メチルー L—プロリル ]ー4 （フルォ ロメチル）ピロリジン 3—ィル]力ルバマート
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル [(3R, 4R)—4—（フルォロメチル）ピロリジンー3—ィル]力ルバマートを用いて、実 施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程 2: (3R, 4R) - 1 - [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレー2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリル] -4- (フルォロメチル） N , N ジメチノレピロリジンー3—ァミン
上記工程 1で得た化合物（1.14g, 1.46mmol)を 1, 4 ジォキサン（5ml)に溶解 し、ァニソ一ノレ（179 L, 1.65mmol)、 4規定塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10m 1)を加え、室温にて 40分撹拌した。溶媒を留去後、残さをメタノール（20ml)に溶解 し、 370/0ホノレムァノレデヒド水溶 ί夜（440 し， 5.84mmol)、酢酸（334 し， 5.84m mol)を加えて 0°Cにて 10分撹拌した。次いで、シァノトリヒドロほう酸ナトリウム（367 mg, 5.84mmol)を加え、室温に昇温し 26時間撹拌した。溶媒を留去、残さに酢酸 ェチル、飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メ タノール = 100： 0→20： 1)にて精製後、ジェチルエーテル、へキサンを加えて析出 した固体をろ取し、標記化合物（775mg, 74%)を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-1.03(7H, m) , 1.23— 1.25(3H, m) , 1.56
3
-1.58 (3H, m), 1.67(1H, brs) , 1.80 (3H, s) , 1.89(1H, brs) , 2.22— 2
.24 (6H, m), 2.69— 2.70 (3H, m) , 3.75— 3.78 (2H, m) , 4.26— 4.75(
4H, m), 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 7.8Hz) , 7.00— 7.07 (4H, m) , 7
. 10-7.13(2H, m).
MS(FAB)m/z:684.
実施例 216
[化 233]
Figure imgf000254_0001
工程 l:tert ブチル [(3S, 4S) 1一 [ (5R) 1一 { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 （フル ォロメチノレ）ピロリジン 3—ィノレ]力ルバマート
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル [(3S, 4S)— 4 （フルォロメチル）ピロリジン 3—ィル]力ルバマートを用いて、実 施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
工程 2: (3S, 4S)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリル] -4- (フルォロメチル）—N , N ジメチノレピロリジンー3—ァミン
上記工程 1で得た化合物を実施例 216の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0. 90-0. 99(6H, m) , 1. 21— 1. 26 (3H, m) , 1. 57 -1.60 (4H, m), 1.81— 1.85 (4H, m) , 2.24 (6H, d, J=12.0Hz) , 2.68 -2.69(1H, m), 3.22— 3.99(5H, m) , 4.44— 4.69 (4H, m) , 4.94(1H: s), 6.69(2H, d, J = 7.8Hz) , 7.03— 7.11 (6H, m) .
MS(FAB)m/z:684.
実施例 217
[化 234]
Figure imgf000255_0001
工程 l:tert ブチル [(3R, 4S) 1一 [ (5R) 1一 { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 （フル ォロメチノレ）ピロリジン 3—ィノレ]力ルバマート
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 74の 工程 2で得た化合物（（3R, 4S)—体）を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ 、標記化合物を得た。
工程 2: (3R, 4S)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリル] -4- (フルォロメチル）—N , N ジメチノレピロリジンー3—ァミン
上記工程 1で得た化合物を実施例 216の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.23 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.61-1.64 (3H, m) , 1.80 (3H, s) , 1.86— 1. 89(1H, m), 2.31 (6H, d, J = 9.8Hz) , 2.57— 2.64 (2H, m) , 3.09— 3.24 (1H, m), 3.49-3.61 (3H, m) , 3.96— 4.07(1H, m) , 4.36— 4.55(3H, m), 4.77— 4.80(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.0Hz) , 7.01 7. 03 (4H, m), 7. 13(2H, d, J 8. 0Hz).
MS (FAB) m. z:684.
実施例 218
[化 235]
Figure imgf000256_0001
工程 l:tert ブチル [(3S, 4R) 1 [ (5R) 1 { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 （フル
Figure imgf000256_0002
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 74の 工程 2で得た化合物（（3S, 4R)—体）を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ 、標記化合物を得た。
工程 2: (3S, 4R)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロロフヱニル) —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリル] -4- (フルォロメチル）—N , N ジメチノレピロリジンー3—ァミン
上記工程 1で得た化合物を実施例 216の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 96 (3Η, d, J = 6. 8Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7. 1Hz),
3
1. 23 (3H, d, J = 6. 3Hz), 1. 61-1. 63(3H, m) , 1. 80 (3H, s) , 1. 86— 1. 89(1H, m), 2. 28 (3H, s) , 2. 35(2H, s) , 2. 57— 2. 82(2H, m) , 3. 29— 3 . 31(1H, m), 3.41-3. 59(1H, m) , 3. 71— 3. 76(1H, m) , 4.40— 4.41( 1H, m), 4.49-4. 60(1H, m) , 4. 75— 4. 78(1H, m) , 4. 94(1H, s) , 6. 6 9(2H, d, J = 7. 3Hz), 7.02 (4H, dd, J = 8. 7, 3. 3Hz) , 7. 10— 7. 12(2H, m) . MS(FAB)m/z:684.
実施例 219
[化 236]
Figure imgf000257_0001
工程 l:tert ブチノレ {トランス一 3— [{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 75の工程 5で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.07(3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.22 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.48 (9H, s) , 1.82(3
H, s), 2.35-2.43(1H, m) , 2.50— 2.55(2H, m) , 2.88— 2.93 (2H, m) , 2.92 (3H, s), 4.10-4.15(2H, m) , 4.67— 4.72(1H, m) , 4.93(1H, s ), 6.71 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.00— 7.12(6H, m) .
MS(ESI)m/z:671, 673.
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— [トランス一 3— (ジメチル ァミノ）シクロブチル]—N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダゾ [ 2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 1の工程で得た化合物を実施例 183の工程 2と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.23 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.18(6 H, s), 2.16-2.22 (2H, m) , 2.33— 2.39(1H, m) , 2.72— 2.76 (2H, m)
, 2.85-2.88(1H, m) , 4.05— 4.08(1H, m) , 4.20— 4.23(1H, m) , 4.9 2(1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.01— 7. 11 (6H, m) . MS(ESI)m/z :585, 587.
実施例 220
[化 237]
Figure imgf000258_0001
(5R, 6S)-5- (4 クロ口フエニル） -6- (6—クロ口ピリジンー3—ィノレ）ー3—イソ プロピル一 N, N, 6 トリメチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—カルボキサミド
参考例 38の工程 9で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりにジメチルァミン を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.84 (3H, s), 2.42-2.51(1H, m) , 3.07(6H, s) , 5.00(1H, s) , 6.70— 6.75(2H, m), 7.00(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.49( 1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz) , 8.19(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS(ESI)m/z:475.
実施例 221
[化 238]
Figure imgf000258_0002
(3R) - 1 - [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプ 口ピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾーノレ 2 ィノレ] カルボ二ル} 5—メチルー L—プロリル]—N シクロプロピル N メチルピロリジ ンー 3—ァミン
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 76の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.43-0.52 (4H, m) , 0.96 (3H, d, J = 7.3Hz) , 1.
3
03 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.58— 1.65(7H, m) , 1 .80 (3H, s), 1.88(1H, brs), 2.29— 2.35 (4H, m) , 2.69— 2.71(1H, m) , 3.20-3.22(1H, m) , 3.56— 3.58 (2H, m) , 4.55(1H, t, J = 5.9Hz) , 4 .77(1H, brs), 4.94(1H, s) , 6.66— 6.69(2H, m) , 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.11-7.14(2H, m).
MS(FAB)m/z:680.
実施例 222
[化 239]
Figure imgf000259_0001
(3S)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル] カルボ二ル} 5—メチルー L—プロリル]—N シクロプロピル N メチルピロリジ ンー 3—ァミン
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（3R) -N- シクロプロピル N メチルピロリジンー3—ァミンを用いて、実施例 1の工程 4と同様 に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.48-0.54 (4Η, m) , 0.97(3Η, d, J = 6.6Hz) , 1.
3
03 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.23 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.59— 1.62 (6H, m) , 1 .80 (3H, s), 1.88(1H, brs), 2.14— 2. 16(1H, m) , 2.36 (3H, d, J = 9.3 Hz), 2.67-2.70(1H, m) , 3. 18— 3.49 (2H, m) , 3.62— 3.82(1H, m) , 3.95-4.01(1H, m), 4.53— 4.55(1H, m) , 4.78— 4.81(1H, m) , 4.94 (1H, s), 6.69(2H, d, J = 8.1Hz), 7.01 (4H, dt, J = 8.5, 3.2Hz) , 7. 10 -7. 13(2H, m). MS(FAB)m/z:680.
実施例 223
[化 240]
Figure imgf000260_0001
[0648] (5R, 6S) -5, 6 ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 N— [1— (N, N- ァゼチジン 3—ィル）ァゼチジン 3—ィル] N ェチル 3—イソプロピル 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 実施例 195の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（N, N ジメ チルダリシンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.21 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.81 (3H, s) , 2.27(6H, s) , 2.47(1H, m) , 2.9
8(2H, s), 3.52(1H, m) , 3.65(1H, m) , 4.12(1H, m) , 4.24— 4.30 (2H
, m), 4.51(1H, m), 4.73(1H, m) , 4.95(1H, s) , 6.69— 6.71 (2H, m) ,
7.02-7.08 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:614.
実施例 224
[化 241]
Figure imgf000260_0002
[0649] 2-{(2S)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロロフヱ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 1ーメチルピペラジン 2 ィル } エタノーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 77の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d 100°C) δ :0. 86 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0. 96 (3H, d, J
6,
=7. 1Hz), 1. 16(3H, d, J = 6. 3Hz) , 1. 40— 1. 64 (2H, m) , 1. 67— 1. 82( 2H, m), 1. 73 (3H, s) , 2. 01— 2. 39 (4H, m) , 2. 24 (3H, s) , 2. 62— 2. 77 (2H, m), 2. 88-3. 07(2H, m) , 3. 52 (2H, brs) , 3. 68— 3. 89(2H, m) , 4 . 12(1H, brs), 4. 25— 4. 37(1H, m) , 4. 95(1H, dd, J = 8. 5, 2. 2Hz) , 5. 38(1H, s), 6. 88 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 05— 7. 11 (4H, m) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 3Hz).
MS(ESI)m/z:684, 686.
実施例 225
[化 242]
Figure imgf000261_0001
工程 1: (5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 2— {[ (2S, 5R)—2—{[(2R , 5R)— 2, 5—ジメチルビペラジン 1 ィル] カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 ィノレ]カルボニル } 3 イソプロピル 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2 , l-b][l, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに（2R, 5R)- 2, 5 ジメチルビペラジン二臭化水素酸塩を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反 応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 96-1. 16(13H, m) , 1. 42— 1. 47 (2H, m) , 1. 79
3
-1. 81 (7H, m), 2. 04— 2. 51 (2H, m) , 2. 81— 2. 88 (4H, m) , 3. 57— 3. 92(1H, m), 4. 25— 4. 71 (2H, m) , 4. 96— 5. 02 (2H, m) , 6. 69(2H, d, J =7. 8Hz), 7. 02 (4H, dd, J = 8. 3, 5. 1Hz), 7. 11— 7. 13(2H, m) .
MS(FAB)m/z:654. 工程 2:(5R, 6R) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレー 6 メチノレ 2— {[(2R, 5S)— 2 メチノレー 5— {[(2R, 5R)— 2, 4, 5 トリメチノレピペラジン - 1—ィル]カルボ二ル}ピロリジン一 1 ィル]カルボ二ル}— 5, 6—ジヒドロイミダゾ [ 2, l-b][l, 3]チアゾール
上記工程 1で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.99-1. 16(13H, m) , 1.50— 1.70(10H, m) , 2.1
3
2-2.23(6H, m), 2.69— 2.72 (2H, m) , 3.96— 4.17(1H, m) , 4.56(1H
, d, J = 6.1Hz), 4.96-5.01 (2H, m) , 6.69(2H, d, J = 6.1Hz), 7.01(4
H, dd, J = 8.3, 3.9Hz), 7.11— 7. 14(2H, m) .
MS(FAB)m/z:668.
実施例 226
[化 243] o
Figure imgf000262_0001
工程 l:tert ブチノレ {シス一 3— [{ [(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 78の工程 6で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7.0Hz) , 1.06 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.25(3H, d, J = 7.0Hz), 1.30 (3H, d, J = 7.0Hz) , 1.46 (9H, s) , 1.82(3 H, s), 2.26-2.34 (2H, m) , 2.36— 2.42(1H, m) , 2.92 (3H, s) , 2.95— 3.00 (2H, m), 3.58— 3.64(1H, m) , 4.07— 4.15(2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.00— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:671, 673. 工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N—[シスー3—(ジメチルアミ ノ）シクロブチル]—N, 3 ジイソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 1の工程で得た化合物を実施例 183の工程 2と同様に反応させ、標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.05(3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.36 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.82(3H, s) , 2.16(6 H, s), 2.17-2.23 (2H, m) , 2.33— 2.46 (4H, m) , 3.85— 3.89(1H, m) , 4.04-4.11(1H, m), 4.93(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.00— 7 . 12(6H, m).
MS(ESI)m/z:585, 587.
実施例 227
[化 244]
Figure imgf000263_0001
工程 l:tert ブチノレ （3R, 4R)—3— [{ [(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ ルー 2 ィル]カルボニル } (ェチル）ァミノ]ー4 [(トリ
Figure imgf000263_0002
Figure imgf000263_0003
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 79の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0. 62(6H, t, J = 7.6Hz) , 0. 88— 0. 97(15H, m) , 1. 25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.46 (9H, s) , 1.83(3H, s) , 2.30— 2.55(2H, m) , 3.07(2H, q, J = 7.2Hz) , 3.37— 4.04 (5H, m) , 4.94(1H, s) , 6.70 (2H , d, J = 6.9Hz), 7.00-7. 11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:773, 775.
工程 2:tert ブチル （3R, 4R)— 3— [{ [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2 ィノレ]カルボ二ル} (ェチノレ）ァミノ]ー4ーヒドロキシピロリジン 1 カルボ キシラート
上記工程 1で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1.03 (3H, d, J = 7.0Hz) ,
3
1.26 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.47(9H, s) , 1.83(3H, s) , 2.43(1H, br) , 3. 21 (1H, dd, J=10.2, 7. OHz), 3.46— 3.51 (4H, m) , 3.70(1H, br) , 3.8 0(1H, br), 4.29(1H, br) , 4.54(1H, q, J = 7. OHz), 4.96(1H, s) , 6.71( 2H, d, J = 6.9Hz), 7.00— 7. 10(6H, m) .
MS(ESI)m/z:659, 661.
工程 3:(5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N ェチノレー N—[(3R, 4R) — 4—ヒドロキシ 1—メチルピロリジン一 3—ィル]— 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 183の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.26 (3H, d, J = 7. OHz), 1.83(3H, s) , 2.35(3H, s) , 2.40— 2.46(1H, m), 2.59-2.66 (2H, m) , 2.88— 2.94 (2H, m) , 3.53 (2H, q, J = 7. OHz ), 4.20(1H, br), 4.29(1H, br) , 4.95(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.00-7.11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:573, 575.
実施例 228 [化 245]
Figure imgf000265_0001
2-[(2R) -4-[(5R) -1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4ークロロフヱ二ノレ） 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ーィノレ]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 2 （ヒドロキシメチル）ピぺラジン 1ーィノレ]エタノーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 80の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d 100°C) δ :0.87(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.96 (3H, d, J
6,
=7.3Hz), 1.17(3H, d, J = 6. 1Hz), 1.52— 1.63(1H, m) , 1.70— 1.81( 1H, m), 1.73 (3H, s) , 2.01— 2.16(1H, m) , 2.27— 2.55(5H, m) , 2.6 2-2.74(1H, m), 2.75— 2.89(1H, m) , 3.05— 3.81 (8H, m) , 3.97— 4 .40 (3H, m), 4.96(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz) , 5.38(1H, s) , 6.88 (2H, d , J = 8.3Hz), 7.03-7. 14 (4H, m) , 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
MS(ESI)m/z:700, 702.
実施例 229
[化 246]
Figure imgf000265_0002
工程 l:tert ブチル （2S, 4S)— 4— [{ [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—ィル]カルボ二ル} (ェチル）ァミノ] 2—（{[tert ブチル（ジメチル）シリ 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 81で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.06 (6Η, s) , 0.89(3H, d, J = 7.1Hz), 0.91
3
(9H, s), 1.03(3H, d, J = 7.1Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.47(9H, s) , 1.82(3H, s), 2.23-2.30 (3H, m) , 2.41(1H, m) , 3.15(1H, m) , 3.4 3-3.44 (2H, m), 3.63(1H, m) , 3.75(1H, m) , 3.91(1H, m) , 4.58(1
H, m), 4.93(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00— 7.04 (4H, m) , 7. 09 (3H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:787.
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N ェチルー N—[(3S, 5S) 5—（ヒドロキシメチノレ）ピロリジン 3—ィル] 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物（256mg, 0.324mmol)に濃塩酸（3ml)を加えた。 30分 後、氷 1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾燥し標 記化合物（ 125mg, 67 % )を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.71— 1.77(2H, m) , 1.82(3H, s) , 2.14(1H, m), 2.39(1H, m) , 2.92(1H, dd, J=ll.2, 7.1Hz), 3.13(1H, dd, J=ll .2, 8.1Hz), 3.35(1H, m) , 3.40— 3.49 (2H, m) , 3.53(1H, dd, J=ll. 0, 5.7Hz), 3.68(1H, dd, J=ll.0, 3.9Hz) , 4.51 (1H, m) , 4.94(1H, s ), 6.69-6.74 (2H, m) , 7.01— 7.05 (4H, m) , 7.08— 7.10(2H, m) . 工程 3:(5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N ェチルー N—[(3S, 5S) 5—（ヒドロキシメチル） 1 メチルピロリジン 3—ィル] 3—イソプロピル 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 上記工程 2で得た化合物を実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.24 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.80 (3H, s) , 2.05(1H, m) , 2.24(1H, m) , 2. 28 (3H, s), 2.32-2.41 (2H, m) , 2.56(1H, t, J=10.1Hz), 3.03(1H, d d, J=10.7, 2.9Hz), 3.42— 3.60 (3H, m) , 3.77(1H, dd, J=ll.3, 3.3 Hz), 4.71(1H, m), 4.92(1H, s) , 6.96— 6.71 (2H, m) , 7.00— 7.03(4 H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:587, 589.
実施例 230
[化 247]
Figure imgf000267_0001
工程 l:tert ブチル 4—[{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3—ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2— ィル]カルボ二ル} (ェチル）ァミノ]ピぺリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに tert ブチル 4—(ェチルァミノ）ピぺリジン 1 カルボキシラートを用いて、実施例 11 2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 19(3H, t, J = 7.1Hz), 1.46 (9H, s) , 1.61-1.76 (4H, m) , 1.79 (3H, s), 2.38(1H, m), 2.57— 2.85(2H, m) , 3.30— 3.40 (2H, m) , 410(1H, m), 4. 16-4.32 (2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.67— 6.71 (2H, m) , 7.00— 7 .04 (4H, m), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:657, 659.
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N ェチノレ一 3 イソプロピル 6—メチルー N—(l—メチルビペリジンー4ーィル）ー5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物（265mg, 0.402mmol)に濃塩酸（3ml)を加えた。 30分 後、氷冷した 1規定水酸化ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取、水洗後乾 燥した。得られた固体（222mg)をジクロロメタン（3ml)に溶解し、 35%ホルマリン（0 .450ml)加え 1時間撹拌後、反応混合液を氷冷しトリァセトキシヒドロほう酸ナトリウム (lOlmg, 0.477mmol)を加えた。室温にて 2時間撹拌後、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 20:1 )にて精製し標記化合物（193mg, 58%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18(3H, t, J = 7. OHz), 1.63(3H, s) , 1.74(1H, m) , 1.81 (3H, s) , 1.8 4-1.95(3H, m), 2.06(1H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.36(1H, m) , 2.91— 2. 98 (2H, m), 3.32— 3.42 (2H, m) , 3.96(1H, m) , 4.92(1H, s) , 6.96— 6 .71 (2H, m), 7.01— 7.04 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:571, 573.
実施例 231
[化 248]
Figure imgf000268_0001
{(2S)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 1 メチルピペラジン 2 ィル }メタ ノール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに [(2S)—1— メチルビペラジン 2 ィル]メタノールを用 V、て、実施例 1の工程 4と同様に反応さ せ、標記化合物を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :0.97(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.24 (3H, t, J = 5.4Hz), 1.68(1H, brs) , 1.79— 1.82(6H, m) , 2.24(1 H, brs), 2.38-2.40 (6H, m) , 2.68— 2.69(1H, m) , 2.87— 2.94 (2H, m), 3.34-3.36(1H, m) , 3.55(1H, brs), 3.73— 3.84 (2H, m) , 4.54— 4.56(1H, m), 4.95(1H, s) , 5.00— 5.03(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 6.6 Hz), 7.00-7.03 (4H, m) , 7. 12— 7.14(2H, m) .
MS(FAB)m/z:670.
実施例 232
[化 249]
工程 2
工程 3
Figure imgf000269_0001
工程 l:tert ブチノレ [(2S)—4—[{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—ィル]カルボ二ル} (イソプロピノレ）ァミノ]—2—{[tert ブチル（ジフエニル） 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 82の工程 6で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0.15(3H, s) , 0.83(3H, d, J=6.8Hz) , 1.00 (3H
3
, d, J = 6.8Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.2Hz) , 1.06 (3H, d, J = 7.2Hz) , 1.08 (9H, s), 1.37, 1.41 (total 9H, each s) , 1.80 (3H, s) , 1.82— 1.85(1H , m), 2.30(1H, br), 2.56, 2.66 (total 3H, each s) , 2.75— 3.60(5H, m), 3.95-3.98(1H, m) , 419(1H, br) , 4.91(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 7 .3Hz), 7.00-7.10(6H, m) , 7.38— 7.72(10H, m) .
工程 2: (5R, 6S)— N— [(3S)— 3— {[tert ブチル（ジフヱニル）シリル]ォキシ } 4—(ジメチルァミノ）ブチル ] 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N, 3—ジイソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カル ボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 183の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.06 (9H, s), 1.15(3H, d, J = 4.4Hz) , 1. 17(3H, d, J = 4.4Hz) , 1.72(1
H, br), 1.81 (3H, s) , 1.88 (6H, s) , 1.96(1H, br) , 2.17— 2.39 (3H, m)
, 3.31-3.35(2H, m) , 3.79— 3.83(1H, m) , 4.25— 4.31(1H, m) , 4.9 2(1H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.00— 7. 11 (6H, m) , 7.34— 7.42( 6H, m), 7.69-7.73 (4H, m) .
工程 3:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N—[(3S)—4—(ジメチルァ ミノ）一 3—ヒドロキシブチル]—N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.22 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.9Hz) , 1.46— 1.52 (4H, m)
, 1.82(3H, s), 2.20-2.41 (3H, m) , 2.29(6H, s) , 3.43— 3.51(1H, m ), 3.67-3.72(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.00— 7. 11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:603, 605.
実施例 233
[化 250]
Figure imgf000271_0001
工程 1: (5R, 6S)— N— {(3S)— 4 {[tert ブチル（ジフヱニル）シリル]ォキシ }
— 3— [メチノレ（トリフルォロアセチノレ）ァミノ]ブチル }— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ )— N, 3 ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾーノレ 2—力ノレボキサミド
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 83の工程 8で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7.2Hz) , 1.01 (3H, d, J = 7.2Hz) ,
3
1.02 (9H, s), 1.14(3H, d, J = 6.9Hz) , 1.21 (3H, d, J = 6.9Hz) , 1.81(3
H, s), 1.80-1.90 (2H, m) , 2.34— 2.37(1H, m) , 3.06 (3H, s) , 3.13— 3.20 (2H, m), 3.65(2H, d, J = 6.6Hz) , 4.30— 4.37(1H, m) , 4.70(1H
, br), 4.92(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 7.2Hz) , 7.01— 7.12(6H, m) , 7.3 8-7.63(10H, m).
工程 2: (5R, 6S)— N— [(3S)— 4 {[tert ブチル（ジフヱニル）シリル]ォキシ } —3— (メチルァミノ）ブチル ]— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 N, 3—ジイソプロ ピルー6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボ キサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 193の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.06 (9H, s), 1.16(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.69— 1.74 (2H, m), 1.81 (3H, s) , 2.34 (6H, s) , 2.33— 2.40(1H, m) , 2.54 -2.57(1H, m), 3.23— 3.33(1H, m) , 3.62(2H, dq, J=10.2, 5.6Hz) , 4.31-4.34(1H, m) , 4.92(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8. OHz) , 7.00— 7. 11 (6H, m), 7.36-7.44 (6H, m) , 7.64— 7.66 (4H, m) .
工程 3: (5R, 6S)— N— [(3S)— 4 {[tert ブチル（ジフヱニル）シリル]ォキシ } 3—(ジメチルァミノ）ブチル ] 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N, 3—ジイソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カル ボキサミド
上記工程 2で得た化合物を実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.05(9H, s), 1.17(3H, d, J = 6.6Hz) , 1.24 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.74— 1.77(2H, m), 1.81 (3H, s) , 2.32(6H, s) , 2.33— 2.36(1H, m) , 2.61( 1H, br), 3.17(1H, br) , 3.37(1, br) , 3.60— 3.63(1H, m) , 3.73— 3.77 (1H, m), 4.92(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.01— 7.11 (6H, m) , 7.36-7.45(6H, m) , 7.65— 7.67 (4H, m) .
工程 4:(5R, 6S)-5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N—[(3S)— 3—(ジメチルァ ミノ）一 4—ヒドロキシブチル]—N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイ ミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 3で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.20 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.43— 1.47(1H, m) , 1.66-1.81 (3H, m), 1.82(3H, s) , 2.31 (6H, s) , 2.36— 2.44(1H, m ), 2.58-2.63(1H, m) , 3.18— 3.27(1H, m) , 3.35— 3.46(1H, m) , 3. 58-3.62(1H, m), 4.34— 4.39(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.00-7.11(6H, m) .
MS(ESI)m/z:603, 605.
実施例 234 [化 251]
Figure imgf000273_0001
工程 l:tert ブチル （3S, 4S)—3— [{ [(5R, 6S)—5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ ルー 2 ィル]カルボニル } (ェチル）ァミノ]ー4 [(トリ
Figure imgf000273_0002
Figure imgf000273_0003
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参考 例 84の工程 2で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.50-0.63(6H, m) , 0.86— 1.01(15H, m) , 1.25
3
(3H, t, J = 7.1Hz), 1.48 (9H, s) , 1.82(3H, s) , 2.46 (2H, br) , 3.02— 3 .07(2H, m), 3.36— 4.13(5H, m) , 4.95(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 6.8H z), 7.00-7.11 (6H, m).
MS(ESI)m/z:773, 775.
工程 2:tert ブチル （3S, 4S)—3— [{ [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二 ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2 ィノレ]カルボ二ル} (ェチノレ）ァミノ]ー4ーヒドロキシピロリジン 1 カルボ キシラート
上記工程 1で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.26 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.48 (9H, s) , 1.83(3H, s) , 2.41(1H, q, J = 7. 1Hz), 3.19(1H, dd, J=ll.3, 6.7Hz) , 3.40— 3.48 (3H, m) , 3.75— 3. 80 (2H, m), 4.31—4.37(1H, m) , 4.51(1H, br) , 4.95(1H, s) , 6.71(2
H, d, J = 6.8Hz), 7.00-7.11(6H, m) .
MS(ESI)m/z:659, 661.
工程 3:(5R, 6S) -5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N ェチルー N—[(3S, 4S) — 4—ヒドロキシ 1—メチルピロリジン一 3—ィル]— 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 2で得た化合物を実施例 183の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.25(3H, d, J = 7.1Hz), 1.82(3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.37— 2.45(1H, m), 2.59-2.63(2H, m) , 2.87(1H, dd, J = 9.8, 6.0Hz) , 2.99(1H, t, J =8.8Hz), 3.42-3.49(1H, m) , 3.54— 3.59(1H, m) , 4.26— 4.29 (2H , m), 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 8.0Hz) , 7.00— 7.11 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:573, 575.
実施例 235
[化 252]
Figure imgf000274_0001
3-{[(2S)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3 イソプロピノレ —6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カル ボニル }ピロリジンー2—ィル]メトキシ}フエノール
実施例 1の工程 3で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに参考例 85のェ 程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た
HNMR(DMSO— d 100°C) δ :0.87(3Η, d, J = 6.8Hz) , 0.92(3Η, d, J =
6,
7.3Hz), 1.73 (3Η, s) , 1.77— 1.90(1Η, m) , 1.96— 2.12(3Η, m) , 2.4 6-2.57(1H, m), 3.52— 3.59 (2H, m) , 4.00— 4.05(2H, m) , 4.31—4 .41(1H, m), 5.38(1H, s) , 6.30— 6.40 (3H, m) , 6.87(2H, d, J = 8.1H z), 6.98-7.12(5H, m) , 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.98(1H, brs) .
MS(ESI)m/z:622, 624.
実施例 236
[化 253]
Figure imgf000275_0001
工程 l:tert ブチル N— { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） 3- プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィ ノレ]カルボニル } N—イソプロピノレグリシナ一ト
実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに tert ブチル N イソプロピルグリシナートを用いて、実施例 112と同様に反応させ、標 記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18(3H, d, J = 6.6Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.48 (9H, s) , 1.82(3 H, s), 2.40-2.49(1H, m) , 3.88 (2H, s) , 4.40— 4.49(1H, m) , 4.95( 1H, s), 6.71 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.01— 7.06 (4H, m) , 7.08— 7.12(2H , m) .
工程 2:N— {[(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 イソプロピノレ一 6— メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 上記工程 1で得た化合物を実施例 126の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.84 (3H, d, J = 6. 1Hz), 1.10(3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1. 15-1.23(6H, m), 2.09 (3H, s) , 2.47— 2.57(1H, m) , 4.00— 4.18( 2H, m), 4.61-4.73(1H, m) , 5.50(1H, s) , 6.65— 6.89(2H, m) , 7.0 2-7.16(6H, m).
工程 3:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— {2— [(3R)— 3, 4 ジメ チルピペラジン 1—ィル] 2— oxoェチル } N, 3 ジイソプロピル 6 メチノレ —5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カルボキサミド 上記工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2—オンの代わりに（2R)— 1, 2—ジメチ ルビペラジンを用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.06, 1.11 (total 3H, each d, J = 6.1Hz), 1.18(3H, d, J = 6.8Hz) , 1. 24 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.82(3H, s) , 2.11-4.36 (9H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.46-2.57(1H, m) , 4.41—4.52(1H, m) , 4.96(1H, s) , 6.69— 6.7 4(2H, m), 7.00-7.05 (4H, m) , 7.11 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS(ESI)m/z:642.
実施例 237
[化 254]
Figure imgf000276_0001
(2S) - 3- { (2R) -4- [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 —ィル }プロパン一 1, 2—ジォーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 86の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97-1.01 (6H, m) , 1.07— 1.09 (3H, m) , 1.23(
3
3H, d, J = 6.1Hz), 1.68 (4H, brs) , 1.79— 1.81 (4H, m) , 2.24— 2.27(3 H, m), 2.37-2.51 (2H, m) , 2.68— 2.70(1H, m) , 2.95— 2.97(3H, m ), 3.49-3.52(1H, m) , 3.78 (3H, d, J=10.7Hz) , 4.06— 4.28(1H, m) , 4.54-4.57(1H, m) , 4.94(1H, s) , 4.99(1H, brs), 6.69(2H, d, J = 7 .8Hz), 7.02 (4H, dd, J = 8.4, 3.3Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(FAB)m/z:714.
実施例 238
[化 255]
Figure imgf000277_0001
H
3-{(2R)-4-[(5R)-l-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボニル } 5 メチル L—プロリル ] 2 メチルピペラジン 1 ィル } プロパン 1ーォーノレ
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 87の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90-0.92(1H, m) , 0.96 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.
3
02 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.08 (2H, d, J = 6. 1Hz), 1.15(1H, d, J = 5.1Hz) , 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.65— 1.66 (5H, m) , 1.79— 1.84 (5H, m) , 2 .21-2.24 (2H, m), 2.41— 2.44 (2H, m) , 2.66— 2.73(1H, m) , 3.01 -3.04 (3H, m), 3.58(1H, brs), 3.79— 3.82(2H, m) , 4.55(1H, t, J = 6.2Hz), 4.94(1H, s) , 4.99(1H, t, J = 9.6Hz) , 6.69 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.02 (4H, dd, J = 8.7, 2.8Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.3Hz) . MS(FAB)m/z:698.
実施例 239
[化 256]
Figure imgf000278_0001
(3R, 4R) - 1 - [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 ィル]カルボ二ル} 5—メチルー L プロリル] 4 （ジメチルァミノ）ピロリジン 3—オール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 88の 工程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.95(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 15(3H, d, J = 6.3Hz), 1.55— 1.60(1H, m) , 1.71 (3H, s) , 1.70— 1. 73(1H, m), 2.23(6H, s) , 2.13— 2.30 (2H, m) , 2.66— 2.73 (2H, m) , 3 .01-3.66 (4H, m), 4.17(1H, br) , 4.32(1H, t, J = 5.1Hz), 4.74(1H, br), 4.88(1H, br) , 5.37(1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.04— 7.15 (6H, m).
MS(ESI)m/z:670, 672.
実施例 240
[化 257]
Figure imgf000278_0002
工程 l:tert ブチル { (3R, 4R)— 1 [ (5R)— 1 { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2—ィル]カルボ二ル} 5—メチルー L プロリル] 4 フルォ 口ピロリジンー3—ィル }力ルバマート
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル [(3R, 4R)— 4 フルォロピロリジン 3—ィル]力ルバマートを用いて、実施例 1の 工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95-1.02(6H, m) , 1.25(3H, d, J = 6.1Hz), 1.
3
41 (9H, s), 1.65-1.76(1H, m) , 1.80 (3H, s) , 1.92— 2.05(2H, m) , 2 . 15-2.30(1H, m), 2.40— 2.67(2H, m) , 3.50— 3.90 (3H, m) , 4.02 —4.38 (2H, m), 4.47— 4.65(2H, m) , 4.94(1H, s) , 5.01— 5.23(1H, m), 6.70 (2H, d, J = 7.8Hz) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7.13(2H, d, J = 8.3 Hz).
工程 2: (3R, 4R) - 1 - [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ノレ一 2 ィノレ]カルボニル } - 5 メチル L プロリル]— 4 フルォロピロリジン 3 ーァミン
上記工程 1で得た化合物（210mg, 0.28mmol)をメタノール（5ml)に溶解し、 4規 定塩酸/ 1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を留 去し、残さに飽和重曹水を加え、クロ口ホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去し、 1, 4 ジォキサンより凍結乾燥して、標記化 合物（169mg, 93%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.24 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.42— 1.73 (3H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.84— 2. 58 (3H, m), 2.59— 2.72(1H, m) , 3.28— 3.90 (4H, m) , 3.98— 4.36(1 H, m), 4.48— 4.82(2H, m) , 4.82— 5.01(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.69( 2H, d, J = 8.0Hz), 6.98-7.05 (4H, m) , 7.13(2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(FAB)m/z:644. 実施例 241
[化 258]
Figure imgf000280_0001
工程 l:tert ブチル {(3S, 4S) 1一 [ (5R) 1一 { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2—ィル]カルボ二ル} 5—メチルー L プロリル] 4 フルォ 口ピロリジンー3—ィル }力ルバマート
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン 2 オンの代わりに tert ブチル [(3S, 4S)— 4—フルォロピロリジンー3—ィル]力ルバマートを用いて、実施例 1の 工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.95(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.25(3H, d, J = 6.3Hz), 1.55(9H, s) , 1.64— 1.84(1H, m) , 1.80(3H, s), 1.97-2.22 (2H, m) , 2.48— 2.63 (2H, m) , 3.50(1H, dd, J = 27.0, 14.8Hz), 3.70-3.97(2H, m) , 4.11—4.26 (2H, m) , 4.46— 4.54(1H , m), 4.57-4.63(1H, m) , 4.93(1H, s) , 5.00— 5.18(1H, m) , 5.64— 5.73(1H, m), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7.13(2H , d, J = 8.5Hz).
工程 2: (3S, 4S)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィノレ]カルボニル } - 5 メチル L プロリル]— 4 フルォロピロリジン 3 ーァミン
上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCI ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.24 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.37— 1.74 (4H, m) , 1.79 (3H, s) , 1.87— 2.
02(1H, m), 2.13-2.77(3H, m) , 3.38— 4.11 (6H, m) , 4.49— 4.61(1
H, m), 4.69-5.00 (2H, m) , 4.94(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.
01 (4H, d, J = 8.8Hz), 7.06— 7. 16(2H, m) .
MS(FAB)m/z:644.
実施例 242
[化 259]
Figure imgf000281_0001
工程 l:tert ブチル {3, 4—シス 1 [(5R)—1 {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 フルォ 口ピロリジン 3—ィル }力ルバマート（異性体 A)
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 89の 工程 2で得た化合物（異性体 A)を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.02-3. 15(1H, m) , 0.92— 1.05(6H, m) , 1.20
3
-1.27(3H, m), 1.42— 1.96 (3H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.80 (3H, s) , 2.1 6-2.74 (2H, m), 3.47— 4. 18(3H, m) , 4.22— 4.47(1H, m) , 4.50— 4 .85(2H, m), 4.90— 5.24 (2H, m) , 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 6.6H z), 6.99-7.05 (4H, m) , 7.13(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2 :3, 4 シス一 1— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィノレ]カルボニル } - 5 メチル L プロリル]— 4 フルォロピロリジン 3 —ァミン（異性体 A) 上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86-1.07(6H, m) , 1.15— 1.29 (3H, m) , 1.42
3
-1.96 (4H, m), 1.80 (3H, s) , 2.96— 3.08(1H, m) , 3.37— 4.12(8H, m), 4.48— 4.69(1H, m) , 4.71— 5.08(1H, m) , 4.94(1H, s) , 6.59— 6 .73 (2H, m), 6.94— 7.05 (4H, m) , 7.05— 7.16(2H, m) .
MS(FAB)m/z:644.
実施例 243
[化 260]
Figure imgf000282_0001
工程 l:tert ブチル {3, 4—シス 1 [(5R) 1 {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 フルォ 口ピロリジン 3—ィル }力ルバマート（異性体 B)
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 89の 工程 2で得た化合物（異性体 B)を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.97-1.02(6H, m) , 1.20— 1.27(3H, m) , 1.44
3
-1.48 (9H, m), 1.59— 1.73 (3H, m) , 1.77— 1.93 (3H, m) , 1.84(1H, d, J = 35.4Hz), 2.14-2.52 (2H, m) , 2.60— 2.72(1H, m) , 3.22(1H, t , J = 9.8Hz), 3.56-4.01 (2H, m) , 419— 4.60 (2H, m) , 4.65— 5.16(3 H, m), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J = 8 .5Hz).
工程 2 :3, 4 シス一 1— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィノレ]カルボニル } - 5 メチル L プロリル]— 4 フルォロピロリジン 3 ーァミン（異性体 B)
上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91-1.05(6H, m) , 1.19— 1.25(3H, m) , 1.40
3
-1.75(3H, m), 1.80 (3H, s) , 1.83— 1.97(1H, m) , 2.14— 2.31(1H, m), 2.35-2.52(1H, m) , 2.58— 2.72(1H, m) , 3.11— 3.22(1H, m) , 3 .53-3.92 (4H, m) , 4.09— 4.24(1H, m) , 4.48— 4.58(1H, m) , 4.72 —4.98(1H, m), 4.94(1H, s) , 6.69(2H, d, J = 7.6Hz) , 6.96— 7.05(4 H, m), 7.07-7.17(2H, m) .
MS(FAB)m/z:644.
実施例 244
[化 261]
Figure imgf000283_0001
(3R, 4R) - 1 - [ (5R) - 1 - { [ (5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロロフヱ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 -ィル]カルボニル } - 5—メチル L プロリル]— 4—フルォロ N, N ジメチノレ ピロリジン 3—ァミン
実施例 240の工程 2で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85-0.91 (3Η, m) , 0.92— 1.05 (4Η, m) , 1.18
3
-1.32 (4Η, m), 1.61— 2.01(1Η, m) , 1.80 (3Η, s) , 2.17— 2.76 (3Η, m), 2.29(6Η, s) , 2.85— 3.20(1Η, m) , 3.35— 3.94 (2Η, m) , 3.99— 4 .33(1Η, m), 4.49— 4.60(1Η, m) , 4.64— 4.86(1Η, m) , 4.88— 5.26 ( 1H, m), 4.94(1H, s) , 6.61— 6.74 (2H, m) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7. 1
3(2H, d, J = 8.0Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例 245
[化 262]
Figure imgf000284_0001
[0670] (3S, 4S)-1-[(5R)-1-{[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 -ィル]カルボニル } - 5—メチル L プロリル]— 4—フルォロ N, N ジメチノレ ピロリジン 3—ァミン
実施例 241の工程 2で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83-1.08 (7Η, m) , 1.18— 1.32 (4Η, m) , 1.59
3
-1.97(3Η, m), 2.18— 2.52 (2Η, m) , 2.29(6Η, s) , 2.56— 2.95(1Η, m), 2.99-3.25(1Η, m) , 3.34— 4.01 (4Η, m) , 4.49— 4.60(1Η, m) , 4 .63-4.84(1Η, m), 4.88— 5.28(1Η, m) , 4.94(1Η, s) , 6.61— 6.74(2 Η, m), 6.98-7.04 (4Η, m) , 7.06— 7.16(2Η, m) .
MS(FAB)m/z:672.
実施例 246
[化 263]
Figure imgf000284_0002
[0671] 3, 4—シス一 1— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 -ィル]カルボニル } - 5—メチル L プロリル]— 4—フルォロ N, N ジメチノレ ピロリジン一 3—アミン（異十生体 A)
実施例 242の工程 2で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.20-1.27(4H, m), 1.60— 2.00(1H, m) , 1.80 (3H, s) , 2.17— 2.76 ( 4H, m), 2.35(6H, s) , 3.27— 3.36(1H, m) , 3.47— 3.88 (2H, m) , 3.9 8— 4.18(1H, m), 4.50— 4.72 (2H, m) , 4.94(1H, s) , 5.03— 5.28(1H , m), 6.69(2H, d, J = 7.6Hz) , 6.99— 7.05 (4H, m) , 7.09— 7.16(2H, m) .
MS(FAB)m/z:672.
実施例 247
[化 264]
Figure imgf000285_0001
3, 4—シス— i— [(5R)— i— {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 -ィル]カルボニル } - 5—メチル L プロリル]— 4—フルォロ N, N ジメチノレ ピロリジン 3—ァミン（異性体 B)
実施例 243の工程 2で得た化合物を実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.98 (3Η, d, J = 7.2Hz) , 1.01 (3H, d, J = 7.2Hz) ,
3
1.21-1.28 (4H, m), 1.60— 1.97(2H, m) , 1.81 (3H, s) , 2.18— 2.56 ( 2H, m), 2.38 (6H, s) , 2.59— 2.80(1H, m) , 3.45— 3.53(1H, m) , 3.5 4-3.78(1H, m), 3.89(1H, dd, J = 24.9, 14.6Hz) , 4.11—4.26(1H, m), 4.50-4.60(1H, m) , 4.78— 4.84(1H, m) , 4.94(1H, s) , 5.02— 5 .29(1H, m), 6.69(2H, d, J = 8.0Hz) , 6.99— 7.05 (4H, m) , 7.13(2H d, J = 8.5Hz).
MS(FAB)m/z:672.
実施例 248
[化 265]
Figure imgf000286_0001
工程 l:tert ブチル （3R)— 3— [{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—ィル]カルボニル } (ェチル）ァミノ]ピロリジン 1 カルボキシラ一ト 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに tert ブチル （3R) -3- (ェチルァミノ）ピロリジン 1 カルボキシラートを用いて、実 施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.89(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.03 (3H, d, J=6.
3
8Hz), 1.23 (3H, t, J = 7. 1Hz), 1.48 (9H, s) , 1.82(3H, s) , 2.05(2H, m ), 2.42(1H, m), 3.26— 3.31 (2H, m) , 3.38— 3.42 (2H, m) , 3.60— 3. 66 (2H, m), 4.65(1H, m) , 4.93(1H, s) , 6.71 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.01 -7.03 (4H, m), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N ェチノレ一 3 イソプロピル 6—メチルーN—[(3R)—1ーメチルピロリジンー3—ィル]ー5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 231の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (3H, s) , 1.84(1H, m) , 2.14(1H, m) , 2. 34(1H, m), 2.35(3H, s) , 2.47(1H, m) , 2.60(1H, m) , 2.67— 2.76(2 H, m), 3.36-3.53 (2H, m) , 4.71(1H, m) , 4.92(1H, s) , 6.66— 6.73( 2H, m), 6.99-7.09(6H, m) .
MS(ESI)m/z:557, 559.
実施例 249
[化 266]
Figure imgf000287_0001
工程 l:tert ブチル （3S)—3—[{[(5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—ィル]カルボニル } (ェチル）ァミノ]ピロリジン 1 カルボキシラ一ト 実施例 1の工程 3で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに tert ブチル （3S)— 3—（ェチルァミノ）ピロリジン 1 カルボキシラートを用いて、実 施例 112と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.90 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.03 (3H, d, J=7.
3
1Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.47(9H, s) , 1.82(3H, s) , 2.06— 2. 16 (2H, m), 2.42(1H, m) , 3.24— 3.50 (4H, m) , 3.57— 3.59(2H, m) , 4. 60-4.68(1H, m), 4.93(1H, s) , 6.70 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.00— 7.04 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N ェチノレ一 3 イソプロピル 6—メチルーN—[(3S)—1ーメチルピロリジンー3—ィル]ー5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 231の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (3H, s) , 1.88(1H, m) , 2.21— 2.32 (3H, m), 2.33 (3H, s) , 2.45(1H, m) , 2.54— 2.60 (2H, m) , 2.74(1H, m) , 3 .46 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.70(1H, m) , 4.91(1H, s) , 6.67— 6.73 (2H, m), 6.98-7.09(6H, m) . MS(ESI)m/z:557, 559.
実施例 250
[化 267]
Figure imgf000288_0001
H
2-{ (2R) -4-[(5R) -1-{[(5R, 6S)—5—（4 クロロー 3 フノレオロフェニノレ ) -6- (4—クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリル] 2ーメチルピペラジン 1 ィル }エタノーノレ
参考例 50の工程 8で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 65のェ 程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87-1.09(8H, m) , 1.24— 1.25(6H, m) , 1.78
3
-1.81 (5H, m), 2.34 (4H, brs) , 2.55— 2.66 (2H, m) , 2.93 (2H, brs) ,
3.08(1H, brs), 3.57— 3.64 (3H, m) , 3.94— 4.07(1H, m) , 4.55— 4.5
8(1H, m), 4.92(1H, s) , 5.00(1H, s) , 6.49— 6.52(2H, m) , 7.06— 7.
12(5H, m).
MS(FAB)m/z:702.
実施例 251
[化 268]
Figure imgf000288_0002
工程 1:4—[(5R, 6S)— 2— {[(2S, 5R)—2— { [ (3R)—4 （2— { [tert ブチル (ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 3ーメチルビペラジン 1 ィル]カルボニル } 5—メチルピロリジン 1—ィル]カルボ二ル}— 5— (4—クロ口フエニル） 3—イソプ 口ピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 6—ィル] ベンゾニトリノレ
参考例 90の工程 5で得た化合物を、参考例 18の工程 2で得た化合物の代わりに参 考例 91の工程 3で得た化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ、標記化合 物を得た。
'H-NMRCCDCl , 65°C) δ :0.06 (6Η, s) , 0.91 (9H, s) , 0.93— 0.96 (3H
3
, d, J=6.3Hz), 1.05(6H, d, J = 7. 1Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.44 -1.51 (2H, m), 1.64(1H, m) , 1.82(3H, s) , 1.83— 1.88 (2H, m) , 2.2 0-2.54 (4H, m), 2.78— 2.98 (4H, m) , 3.41(1H, m) , 3.70— 3.74 (3H , m), 3.99(1H, m) , 4.53(1H, m) , 4.98(1H, s) , 5.01(1H, d, J = 9.8Hz ), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.03 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.32— 7.33 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:789, 791.
工程 2:4—[(5R, 63)—5—（4ークロロフヱニル）ー2—{[(23, 5R)—2—{[(3R)
-4- (2ーヒドロキシェチル） 3—メチルビペラジン 1 ィノレ]カルボニル } 5— メチルビ口リジン 1 ィル]カルボニル } 3—イソプロピル 6—メチル 5 , 6—ジ ヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 6 ィル]ベンゾニトリル
上記工程 1で得た化合物を実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCDMSO-d , 100°C) δ :0.85(3H, d, J = 7.1Hz), 0.93— 0.98 (
6
6H, m), 1.16(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.32— 1.38 (2H, m) , 1.53— 1.66(2 H, m), 1.73(1H, m) , 1.75(3H, s) , 2.09(1H, m) , 2.32— 2.43 (3H, m) , 2.67-2.78 (2H, m) , 2.91(1H, m) , 3.18(1H, m) , 3.48— 3.54 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m) , 4.31(1H, m) , 4.95(1H, d, J = 7.8Hz) , 5.45 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.09 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.44— 7.46 (4H, m) . MS(ESI)m/z:675.
実施例 252
[化 269]
Figure imgf000290_0001
シス一 3— {4— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)-5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）一 3—ィ ソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b] [l, 3]チアゾール 2— ィル]カルボ二ル} 5—メチルー L プロリル]ピぺラジン 1ーィルトンクロブタノ一 ル
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 92の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :0.86 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 0.96 (3H, d, J =
6,
6.8Hz), 1.16(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.52— 1.79(5H, m) , 1.73 (3H, s) , 1 .99-2.41 (8H, m), 2.63— 2.78(1H, m) , 3.34— 3.56 (4H, m) , 3.72 -3.90(1H, m), 4.23— 4.40(1H, m) , 4.58(1H, d, J = 6.1Hz), 4.95(1 H, d, J = 6.6Hz), 5.38(1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.00— 7.14(4 H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:696, 698.
実施例 253
[化 270]
Figure imgf000290_0002
工程 1： (5R, 6S)-N-[ (2S) -2 ィルメチル]—5, 6 ビス（4 ク ロロフエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1- b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 173の工程 2で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化 合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18(3H, d, J = 6.6Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.6Hz) , 1.81 (3H, s) , 2.11(1
H, m), 2.29(1H, m) , 2.39(1H, m) , 3.26— 3.34 (2H, m) , 3.45(1H, d d, J=14.0, 6.0Hz), 3.55(1H, q, J = 8.0Hz) , 410(1H, m) , 4.31(1H, m), 4.92(1H, s) , 6.66— 6.72 (2H, m) , 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.06— 7 . 10(2H, m).
工程 2:(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N, 3 ジイソプロピル一 6 メ チルー N— { [ (2S) 1 メチルァゼチジンー2 ィル]メチル } 5, 6 ジヒドロイミ ダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I. 19(3H, d, J = 6.6Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.80 (3H, s) , 1.95(1 H, m), 2.06(1H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.42(1H, m) , 2.70(1H, m) , 3.13 -3.25(2H, m), 3.35(1H, m) , 3.43(1H, dd, J=13.4, 3.4Hz) , 4.31( 1H, m), 4.93(1H, s) , 6.66— 6.73 (2H, m) , 7.00— 7.03 (4H, m) , 7.0 8(2H, d, J = 8.5Hz).
MS(ESI)m/z:571.
実施例 254
[化 271]
Figure imgf000291_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエニル） N— {[ (2S)— 1一（2 ヒドロキシェ チル）ァゼチジンー2 ィル]メチル }—N, 3 ジイソプロピルー6 メチルー 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 253の工程 1で得た化合物を、 35 %ホルマリン水溶液の代わりに tert—プチ
Figure imgf000292_0001
て、実施例 168の工程 2と同様に反 応させ、次いで、実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1. 18(3H, d, J = 6.8Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.80 (3H, s) , 2.00(1 H, m), 2.12(1H, m) , 2.41(1H, m) , 2.52(1H, td, J = 8.2, 4. 1Hz), 2. 76-2.89(2H, m) , 3.23(1H, dd, J=13.4, 7.1Hz), 3.42— 3.62(5H, m), 4.32(1H, m) , 4.93(1H, s) , 6.68— 6.70 (2H, m) , 7.00— 7.02 (4H , m), 7.07-7.09 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:601.
実施例 255
[化 272]
Figure imgf000292_0002
(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— {シス一 3— [シクロブチル（メチ ル）ァミノ]シクロブチル }—N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 226の工程 1で得た化合物を、 35%ホルマリン水溶液の代わりにシクロブタノ ンを用いて、実施例 168の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.34 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.59— 1.72 (2H, m) , 1.82(3H, s), 1.92-2.41 (9H, m) , 2.05(3H, s) , 2.43— 2.53(1H, m ), 2.77-2.87(1H, m) , 3.86— 4.02 (2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.69— 6.7 5(2H, m), 7.01-7.06 (4H, m) , 7.08— 7.12(2H, m) .
MS(ESI)m/z:625. 実施例 256
[化 273]
Figure imgf000293_0001
(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N— {シス一 3— [シクロプロピル（メチ ル）ァミノ]シクロブチル }—N, 3—ジイソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダ ゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
実施例 226の工程 1で得た化合物を、実施例 197と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.42-0.50 (4Η, m) , 0.90 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.
3
08 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.37(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.39 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.51-1.57(10H, m), 1.84 (3H, s) , 2.29 (3H, s) , 2.31— 2.49(5H, m), 2.71-2.80(1H, m) , 3.85— 3.93(1H, m) , 3.98— 4.08(1H, m) , 4 .95(1H, s), 6.73-6.77(2H, m) , 7.03— 7.08 (4H, m) , 7.11— 7.15(2 H, m).
MS(ESI)m/z:611.
実施例 257
[化 274]
Figure imgf000293_0002
(5R, 6S)-5, 6 ビス（4 クロロフヱ二ル）一 2— {[(2S, 5R)— 2— { [ (3S)— 3— (フルォロメチル） 4ーメチルビペラジン 1 ィル]カルボニル } 5 メチルピロリ ジン 1 ィノレ]カルボニル } 3—イソプロピル 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 93の 工程 3で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 H-NMR(CDC1 ) δ :0.96— 1.03(7H, m) , 1.24 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.
3
59 (8H, brs), 1.81 (3H, s), 2.26— 2.44 (5H, m) , 2.68— 2.77(1H, m) ,
2.97-3.07(1H, m) , 3.59— 3.63(1H, m) , 4.54— 4.56(1H, m) , 4.94
-5.01 (2H, m), 6.69(2H, d, J = 7.3Hz) , 7.02— 7.03 (4H, m) , 7.12—
7. 14(2H, m).
MS(FAB)m/z:672.
実施例 258
[化 275]
Figure imgf000294_0001
工程 1:3, 4 シス tert ブチル { 1 [ (5R)— 1 { [ (5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリル] 4 フルォ 口ピロリジン 3—ィル }メチルカルバマート（異性体 A)
実施例 126の工程 2で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 94の 工程 2で得た化合物（異性体 A)を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記 化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.92-1.05(6H, m) , 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.
3
48 (9H, s), 1.48-1.51(1H, m) , 1.59— 1.78(1H, m) , 1.80 (3H, s) , 1 .84-1.97(1H, m), 2.18— 2.55(1H, m) , 2.60— 3.04 (2H, m) , 2.91( 3H, s), 3.45-3.81 (2H, m) , 3.81—4.07(2H, m) , 4.51—4.88 (2H, m ), 4.94(1H, s), 5.04-5.36(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 6.3Hz) , 6.98— 7.05 (4H, m), 7.14(2H, d, J = 8.3Hz) .
工程 2 :3, 4 シス一 1— [(5R)— 1— {[(5R, 6S)— 5, 6 ビス（4 クロ口フエニル )—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2 ィル]カルボニル } - 5 メチル L プロリル]— 4 フルォロ N メチル ピロリジン一 3—アミン（異十生体 A)
上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85-1.07(9H, m) , 1.19— 1.31 (2H, m) , 1.45
3
-1.73(1H, m), 1.80 (3H, s) , 1.83— 1.97(1H, m) , 2.16— 2.47(1H, m), 2.49-2.77(1H, m) , 2.50 (3H, s) , 3.05(1H, t, J=10.6Hz) , 3.14 -3.66 (2H, m), 3.73— 4. 18(2H, m) , 4.50— 4.83(2H, m) , 4.94(1H, s), 5.04-5.31(1H, m) , 6.69(2H, d, J = 7.3Hz) , 6.98— 7.05 (4H, m) , 7.09-7.16(2H, m) .
MS(FAB)m/z:658.
実施例 259
[化 276]
Figure imgf000295_0001
工程 1: (5R, 6S)— N—{シス 3— [(2— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル）（メチノレ）ァミノ]シクロブチル } 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル） N, 3— ジイソプロピルー6 メチルー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—力ノレボキサミド
実施例 226の工程 1で得た化合物を、 35 %ホルマリン水溶液の代わりに tert—プチ ルジメチルシリルォキシ)ァセトアルデヒドを用いて、実施例 168の工程 2と同様に反 応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.08 (6Η, d, J = 5. 1Hz), 0.86 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
0.91 (9H, d, J=l.7Hz), 1.05(3H, d, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, d, J=6.8H z), 1.38 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1.82(3H, s) , 2.12— 2.20(1H, m) , 2.20 ( 3H, s), 2.27-2.49(5H, m) , 2.55— 2.63(1H, m) , 2.93(1H, s) , 3.62 -3.66(1H, m), 3.69— 3.75(3H, m) , 3.87(1H, t, J = 6.8Hz) , 4.03(1 H, s), 4.93(1H, s), 6.72 (2H, d, J = 7.3Hz) , 7.03(6H, dd, J = 8.5, 5. 1Hz), 7.10(6H, t, J = 5.7Hz) .
工程 2:(5R, 6S) -5, 6 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 N—{シス一 3— [(2 ヒドロキ シェチル）（メチル）ァミノ]シクロブチル }—N, 3—ジイソプロピルー6—メチルー 5, 6 ージヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキサミド
上記工程 1で得た化合物を、実施例 177の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.05(3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.33 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.8Hz) , 1.82(3H, s) , 2.17(3 H, s), 2.29-2.48 (8H, m) , 2.59— 2.67(1H, m) , 3.61 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.89-3.99 (2H, m) , 4.93(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.01 -7.05 (4H, m), 7.08— 7. 12(2H, m) .
MS(ESI)m/z:615.
実施例 260
[化 277]
Figure imgf000296_0001
2-{ (2R) -4-[(5R) -1-{[(5R, 6S)—5—（4 クロロー 3 フノレオロフェニノレ ) -6- (6—クロ口ピリジン一 3— yl)—3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6—ジヒドロ イミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロ リノレ] 2—メチルビペラジン 1—ィル }エタノール
参考例 95の工程 9で得た化合物を、ピぺラジン— 2 オンの代わりに参考例 65のェ 程 2で得た化合物を用いて、実施例 1の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得た
H-NMR(CDC1 ) δ :0.83— 0.90 (3Η, m) , 0.95— 1.02(6Η, m) , 1.15(
3Η, d, J=6.3Hz) 56- 60(1Η, m), 1.74-1.78(1Η, m) , 1.75(3 H, s), 2.05-2.10(1H, m) , 2.29— 2.41 (3H, m) , 2.68— 2.75 (2H, m) , 2.82-2.97(2H, m) , 3.41— 3.51 (3H, m) , 3.67— 3.86 (2H, m) , 4.0 9-4.16(1H, m), 4.29— 4.35(1H, m) , 4.96(1H, d, J = 7.3Hz) , 5.54 ( 1H, s), 6.70-6.74(1H, m) , 6.90— 6.93(1H, m) , 7.19(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 8.28(1H , d, J = 2.4Hz).
Figure imgf000297_0001
工程 1:3, 4 ビス（4 クロ口フエ二ノレ） 1, 2, 5 チアジアゾーノレ 1, 1ージォキ シド
1, 2 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）エタンー 1, 2 ジオン（80· 0g, 0.29mol)をェタノ ール（1.51)に懸濁し、トリェチルァミン（15ml)、スルフアミド（55· lg, 0.57mol)を 加え、 19時間加熱還流した。冷却後、トルエンを加え溶媒を減圧留去し、残さに酢酸 ェチルを加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮して析出物をろ取、酢酸ェチルにほぼ 溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残さにへキサンとイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ取し、標記化 合物（59.5g, 61%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :7.47 (4Η, d, J = 8.8Hz) , 7.53 (4H, d, J = 8.8Hz) .
3
工程 2 :3, 4 ビス（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 メチノレー 2, 3 ジヒドロー 1, 2, 5 チ アジアゾーノレ 1, 1ージォキシド
上記工程 1で得た化合物（10.0g, 29.5mmol)をトルエン（200ml)に懸濁し、アル ゴン気流下、 0°Cにて 0· 89Mメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（ 43. lml, 38.3mmol)を 10分間かけて滴下した。室温で 1時間撹拌後、 1規定塩 酸水を加え、酢酸ェチルにて抽出後、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物（11. lg)を無色物 質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.06 (3Η, s) , 4.70(1Η, s) , 7.30— 7.48 (6Η, m) ,
Figure imgf000298_0001
工程 3:(3R*， 4S*)-3, 4 ビス（4 クロ口フエ二ル）一 3 メチノレ一 1, 2, 5 チア ジァゾリジン 1, 1ージ才キシド
上記工程 2で得た化合物（11. lg)をエタノール（300ml)に溶解し、氷冷下、水素化 ホウ素ナトリウム（4.5g, 0.12mol)を少しずつ加え、室温で 1時間撹拌した。溶媒を 減圧留去後、残さに 1規定塩酸水を加え、酢酸ェチルにて抽出後、飽和重曹水およ び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 さにクロ口ホルムと酢酸ェチルを加え、不溶物をろ取し、標記化合物（4.9g, 47%) を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.85(3H, s) , 4.63(1H, d, J = 6.8Hz) , 4.72(1H, s
3
), 4.93(1H, d, J = 6.8Hz), 6.77(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7.17(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.18(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 4:(1R*， 2S*)-1, 2 ビス（4 クロ口フエニル）プロパン一 1, 2 ジァミン 上記工程 3で得た化合物（14.2g, 39.8mmol)にピリジン（55ml)および水（5.5 ml)を加え、 34時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、トルエンを加えて再 び溶媒を減圧留去した。残さに 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出後、濃縮し、 1規定塩酸水にて抽出した。氷冷下、水酸化ナトリウムにてアル力 リ性とし、酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さにへキサンとジェチルエーテルを加え、不溶物 をろ取し、標記化合物（8.2g, 70%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.49 (3Η, s) , 4.08(1Η, s) , 6.98 (2Η, d, J = 8.5Hz
3
), 7.17(2Η, d, J = 8.3Hz), 7.25— 7.28 (4Η, m) .
工程 5:(1R, 2S)— 1, 2—ビス（4 クロ口フエ二ノレ）プロパン 1, 2—ジァミンおよ び（IS, 2R) - 1 , 2—ビス（4—クロ口フエ二ノレ）プロパン一 1 , 2—ジァミン
上記工程 4で得た化合物（10. 00g, 33. 9mmol)のエタノール（100ml)溶液に、 L 酒石酸（5. 05g, 33. 9mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反 応液を濃縮した後、エタノールとジェチルエーテルからなる混合溶媒から再結晶を行 い、析出した固体をろ取した。得られた固体に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 液性をアルカリ性とした後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、一方の標記化合物（1R, 2S)— 1 , 2 ビス（4 クロ口フエニル）プロパン一 1 , 2 ジァミン（3. 05g, 31 %)を無色固体として得た。 先のろ液を濃縮し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を 留去した。残さ（7. 00g, 23. 7mmol)のエタノール（100ml)溶液に、 D 酒石酸（3 . 56g, 23. 7mmol)を加え、不溶物が溶解するまで加熱還流した。反応液を濃縮し た後、エタノールと水からなる混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した 。得られた固体に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を 留去し、もう一方の標記化合物（IS, 2R)— 1 , 2 ビス（4 クロ口フエニル） 1 , 2 プロパンジァミン（3. 85g, 39%)を無色固体として得た。
両標記化合物は、機器データおよびキラルカラムを用いた HPLC解析の結果から、 異なる異性体の単一化合物であることを確認した。
HPLC条件
カラム： DAICELCHEMICAL INDUSTRIES CHIRALPAK AS— Η (0· 46 Φ X 25cm)
溶出液:へキサン/イソプロパノール (4/1 , )
流速： 1. 0ml/分
検出： UV254nm
保持時間： 8. 73分 (前者）； 7. 52分 (後者）
旋光度
前者の化合物： [ α ] 23 = + 69. 2° (c. 1. 05、メタノール） 参考例 2
[0688] [化 279]
Figure imgf000300_0001
[0689] 工程 l:tert ブチル （4aR*， 7aS*)— 3 ォキソへキサヒドロフロ [3, 4 b]ピラジ ンー 1 (2H)—力ノレボキシラート
フ、、口モ醉酸フエ二ノレ（1· 94g, 8.86mmoDのァセトニトリノレ（20ml)溶 ί夜 ίこ、 （3R, 4 S)—テトラヒドロフラン一 3, 4 ジァミンの二塩酸塩（1.41g, 8.05mmol)、トリェチ ルァミン（5· 64ml, 40.2mmol)、およびァセトニトリノレ（50ml)からなる懸濁液を加 え、室温で 18時間撹拌した。反応液を濃縮した後、クロ口ホルムで希釈し、炭酸カリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをクロ口ホルム（20ml)に溶解し、二炭酸 ジー t ブチル（3.74ml, 16. lmmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をク ロロホルムで希釈し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→酢酸ェチル）にて精製し、標記化合物（0.5 6g, 29%)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.48 (9Η, s) , 3.74— 3.92 (4Η, m) , 4.00(1Η, t, J
3
=8.7Hz), 4.06-4.12(1Η, m) , 4.34(1Η, d, J=18.1Hz), 5.00(1Η, b rs) , 6.66 (1H, brs) .
MS(ESI)m/z:187(M-55)+.
工程 2:(4aR*， 7aS*)—へキサヒドロフロ [3, 4 b]ピラジン一 2 (1H) オン 上記工程 1で得た化合物（0.56g, 2.31mmol)の 1, 4 ジォキサン（20ml)溶液 に、 4規定塩酸 /1, 4 ジォキサン溶液（10ml)を加え、室温で 18時間撹拌した。 反応液を濃縮し、クロ口ホルムとメタノール（9:1)からなる混合溶媒で希釈し、炭酸力 リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（0.35g)を淡橙色油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :3.39(1H, d, J=17.6Hz) , 3.51(1H, d, J=17.6Hz ), 3.68-3.79 (2H, m) , 3.82(1H, dd, J = 9.9, 2.8Hz) , 3.88— 3.97(2 H, m), 4.01(1H, dd, J = 9.9, 6.1Hz), 6.57(1H, brs) .
MS(ESI)m/z:143.
参考例 3
[0690] [化 280]
Figure imgf000301_0001
[0691] メソ 1, 2—ビス（6 クロ口ピリジンー3 ィノレ）エタンー 1, 2—ジァミン
1, 2 ビス（2 ヒドロキシフエ二ノレ）エタンー 1, 2 ジァミン（2· 44g, 10. Ommol) と 6 クロ口ニコチンアルデヒド（2· 83g, 20. Ommol)をァセトニトリノレ（50ml)に溶 解し、 14時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、氷冷して析出したジィミンを ろ取した（工程 1)。これをエタノール（18ml)に懸濁し、 4規定硫酸（18ml)を加えて 6 5°Cで 10分間加熱し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加えて塩基性とし、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を合わせて無水硫 酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して黄色固体を得た。これをジェチルエー テルで洗浄、ろ取して標記化合物（1.82g, 64%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.94 (4Η, brs), 4.01 (2H, brs), 7.39 (2H, d, J
6
=8.3Hz), 7.63(2H, dd, J = 8.3, 2.7Hz) , 8.12(2H, d, J = 2.7Hz) MS(ESI)m/z:283.
参考例 4
[0692] [化 281]
Figure imgf000301_0002
工程 l : 4— tert ブチノレ 1ーメチノレ N— [2—（ベンジルォキシ）ー2—ォキソェチ ノレ]—Lーァスパルタート
4— tert ブチノレ 1—メチノレ L ァスパルタートの塩酸塩（19· 6g, 81. 8mmol) をァセトニトリル（150ml)に懸濁し、室温撹拌下炭酸カリウム（27· 6g, 200mmol) およびブロモ酢酸べンジル（24. 3g, 106mmol)を加え、 45°Cでー晚撹拌した。室 温まで放冷後不溶物を濾去し、濾液を無水硫酸で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン 4： 1→2： 1)にて精製し て、標記化合物（25. 4g, 89%)を黄色油状物質として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 43 (9Η, s) , 2. 33 (1Η, brs) , 2. 60— 2. 72 (2Η, m)
3
, 3. 49 (1Η, d, J= 17. 3Hz) , 3. 57 (1Η, d, J= 17. 6Hz) , 3. 63 (1Η, t, J = 7 . 0Hz) , 3. 71 (3Η, d, J = 3. 4Hz) , 5. 15 (2Η, s) , 7. 32— 7. 36 (5Η, m) . 工程 2： 1—メチノレ N— [2— (ベンジルォキシ） 2—ォキソェチル] -N- (tert— ブトキシカルボニル） Lーァスパルタート
上記工程 1で得た化合物（25. 4g, 72. 3mmol)を氷 メタノール浴（一 10°C)で冷 却して、 95%トリフルォロ酢酸水溶液（50ml)を加え、室温に戻して 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、氷冷撹拌下 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを約 3 に調整した。析出した油状物質をクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。残さを飽和重曹水に溶解し、ジェチルエーテルで洗 浄後、氷冷撹拌下濃塩酸を滴下して pHを約 3に調整し、再びクロ口ホルムで抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、無色油状物質を得た。こ れをジクロロメタン（100ml)に溶解し、氷冷撹拌下トリエチルァミン（7· 32ml, 52m mol)および二炭酸ジー t ブチル（11. 4g, 52. 3mmol)を加えて室温でー晚撹拌 した。反応液を 1規定塩酸水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去し標記化合物（16. 6g, 65%)を黄色油状物質として得た。
MS (ESI) m/z : 396.
工程 3：メチル 3 { [ (ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ} N— [2 （ベンジルォ キシ）ー2—ォキソェチル] N— (tert ブトキシカルボニル） Lーァラニナート 上記工程 2で得た化合物（16. 5g, 41. 7mmol)をベンゼン（100ml)に溶解し、室 温撹拌下アジ化ジフエニルホスホリル（11. Og, 40. Ommol)、次いでトリェチルアミ ン（5.6ml, 40. Ommol)を加えた。混合液を室温で 45分間撹拌後、 45分間加熱 還流した。これにべンジノレ 7 "ノレ 一ノレ（10· 3ml, lOOmmol)をカロ免、さらにー晚カロ 熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、残さを酢酸ェチルに溶解して 1規定塩酸 水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキ サン =4:1→2:1)にて精製して、標記化合物（4.95g, 25%)を黄色油状物質とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.33 (9Η, s), 1.40 (9H, s) , 3.11— 3.22 (2H, m) ,
3
3.71 (3H, s), 3.72 (3H, s) , 3.80— 4.20 (4H, m) , 4.68(1H, dd, J=10. 0, 4.4Hz), 4.89(1H, dd, J=10.0, 4.4Hz) , 5.06— 5.23(8H, m) , 5.98 -6. 13(2H, m), 7.28— 7.38(20H, m) .
MS(ESI)m/z:501.
工程 4:l—tert ブチル 2 メチル （2S)—5 ォキソピペラジン 1, 2 ジカル ボキシラート
上記工程 3で得た化合物（4.95g, 9.89mmol)をメタノール（50ml)に溶解し、 5% パラジウム炭素（2. OOg)を加えて、水素雰囲気下室温で 1.5時間撹拌した。触媒を 濾去後、溶媒を減圧留去し、残さにトルエンを加えて溶媒を再び減圧留去した。得ら れた油状物質をジメチルホルムアミド（100ml)に溶解し、氷冷撹拌下 1—ヒドロキシ ベンゾトリァゾーノレ（1.49g, 11. Ommol)、次いで 1— (3—ジメチノレアミノプロピノレ） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（2· 49g, 13. Ommol)を加えて、室温まで徐々 に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加えてクロ 口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50： 1)にて精製 して、標記化合物（3.13g)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46-1.49 (9Η, m) , 3.64— 3.68(1Η, m) , 3.73
3
-3.82(1Η, m), 3.78 (3Η, s) , 3.96— 4.05(1Η, m) , 4.19— 4.24(1Η, m), 4.76-4.99(1Η, m) , 7.02— 7.18(1Η, m) . MS(ESI)m/z:259.
工程 5: (2S)—1— (tert ブトキシカルボニル）ー5 ォキソピペラジンー2 カルボ ン酸
上記工程 4で得た化合物（3.13g, 9.45mmol)をメタノール（35ml)に溶解し、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液（15ml)を加えて室温で 1.5時間撹拌した。氷冷撹拌下 1 規定塩酸水を滴下して pHを 7に調整後、メタノールを減圧留去した。得られた水溶 液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを約 12に調整後、ジェチルエーテル で洗浄し、氷冷撹拌下 1規定塩酸水を加えて pHを約 2に調整した。酢酸ェチルで抽 出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸ェ チルに溶解し、へキサンを加えて固化させて、標記化合物（1.79g, 78%)を白色固 体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.37— 1.41 (9Η, m) , 3.40— 3.54 (2Η, m) , 3
6
.61-4.04 (2Η, m), 4.52— 4.64(1Η, m) , 8.10(1Η, d, J = 4.4Hz) , 13.
13(1Η, brs).
MS(ESI)m/z:245.
工程 6: (2S)—1— (tert ブトキシカルボニル） N, N ジメチルー 5—ォキソピぺ ラジン 2—カルボキサミド
上記工程 5で得た化合物（244mg, 1. OOmmol)および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ ール（203mg, 1.50mmol)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、氷冷撹拌下 50 %ジメチルァミン水溶液（0.16ml, 1.5mmol)、次いで 1ー（3 ジメチルァミノプロ ピル） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（288mg, 1.50mmol)を加えて、室温まで 徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加え た後、食塩を飽和するまで加え，クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール =40 :1→10:1)にて精製して、標記化合物（270mg, 99%)を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.47(9H, s) , 2.97(3H, s) , 3.08 (3H, s) , 3.54— 3
3
.69(2H, m), 4.08— 4.31 (2H, m) , 5.17— 5.19(1H, m) , 6.75(1H, brs )
MS(ESI)m/z:272.
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 5
[0693] [化 282]
Figure imgf000305_0001
工程 2
[0694] 工程 l:tert ブチノレ （2S, 4R)—4—ヒドロキシ一 2— (モルホリン一 4—ィルカルボ ニル）ピロリジン 1 カルボキシラート
(4R)—1— (tert ブトキシカルボ二ル）一 4 ヒドロキシ一 L プロリン（11· 6g, 50 . Ommol)および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（8. llg, 60. Ommol)をジメチノレ ホノレムアミド（100ml) ίこ溶角早し、水冷携持下モノレホリン（5. 25ml, 60mmol)、次レヽ で 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（12· 5g, 65. Ommol)を加えて、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮 し、残さに飽和重曹水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =50: 1→10:1)にて精製して、標記化合物（10. 4g, 69%) を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 41-1. 45(9H, m) , 1. 95— 2. 24 (2H, m) , 2. 67
3
-2. 91(1H, m), 3. 46— 3. 82(9H, m) , 4. 48— 4. 54(1H, m) , 4. 69— 4.
81 (1H, m).
MS(ESI)m/z:301.
工程 2:tert ブチル （2S, 4S)—4 アジドー 2 （モルホリン— 4ーィルカルボ二 ノレ）ピロリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物（2. 40g, 7. 99mmol)を乾燥テトラヒドロフラン（50ml)に 溶解し、氷冷撹拌下トリフエニルホスフィン（2. 62g, 9. 99mmol)、ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル（2. 16ml, 10. 4mmol)、次いでジフエニルホスホリルアジド（2. 1 5ml, 9. 99mmol)を加え、そのまま 10分間撹拌後、室温にてー晚撹拌した。反応 液を減圧濃縮し、残さを酢酸ェチルに溶解して 1規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食 塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 1)にて精製して、 標記化合物（2. 03g, 78%)を無色油状物質として得た。
工程 3 : (3S, 5S)—1ー（tert—ブトキシカルボニル）—N, N—ジメチルー 5—（モル ホリン— 4—ィルカルボニル）ピロリジン— 3—ァミン
上記工程 2で得た化合物（1 · 00g, 3. 07mmol)をメタノール（15ml)に溶解し、 5% パラジウム炭素 (0. 5g)を加えて水素雰囲気下室温で 1時間 40分間撹拌した。触媒 を濾去後、溶媒を減圧留去し、残さに 1 , 2—ジクロロェタンを加えて減圧濃縮した。 残さを 1 , 2—ジクロロェタン（15ml)に溶解し、氷冷撹拌下 37%ホルマリン溶液（0. 572ml, 7. 68mmol)、次レヽで水素ィ匕卜リアセ卜キシホウ素ナトリウム（1. 82g, 8. 60 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながらー晚撹拌した。反応液にクロ口ホルムを 加えて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =40 : 1→10 : 1) にて精製して、標記化合物（703mg, 70%)を白色固体として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 41 - 1. 46 (9Η, m) , 1. 65— 1. 80 (2Η, m) , 2. 23
3
- 2. 24 (6Η, m) , 2. 32— 2. 41 (1Η, m) , 2. 61— 2. 74 (1Η, m) , 3. 21— 3. 27 (1Η, m) , 3. 48— 3. 91 (8Η, m) , 4. 49— 4. 63 (1Η, m) .
MS (ESI) m/z : 328.
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert—ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 6
[化 283]
Figure imgf000307_0001
工程 1： tert ブチル { (1 S)— 2— [ (ジフエニルメチル）ァミノ] 1ーメチルー 2—ォ キソェチル }力ルバマート
N— (tert ブトキシカルボ二ル）一 L ァラニン（3· 8g, 0. 02mol)を N, N ジメチ ルホルムアミド（40ml)に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（270mg, 2. 0m mol)と 1一（3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（4. 6g, 0. 024mol)をカロえ、室温で 10分間撹持した。ベンズヒドリノレアミン（4. 4g, 0. 024 mol)を加え、 55°Cで 5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水（100ml)と飽 和重曹水（50ml)を加え、析出した固体をろ過した。得られた固体を酢酸ェチルに溶 解し、有機層を 10%クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをジェチルェ 一テル、へキサンを用いて再結晶し、 60°Cで減圧乾燥して標記化合物（4. 78g, 67 %)を無色固体として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 38 (3Η, d, J = 7. 1Hz) , 1. 43 (9H, s) , 4. 21 (1H,
3
brs) , 4. 92 (1H, brs) , 6. 21 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 6. 97 (1H, brs) , 7. 21— 7
. 34 (10H, m) .
MS (ESI) m/z : 377.
工程 2 : tert ブチル { (I S)—2— [ (ジフエニルメチル）ァミノ] 1 メチルェチル } カノレノ マート
上記工程 1で得た化合物（4. lg, 0. 012mol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（ 20ml)に溶解し、ボラン一テトラヒドロフラン複合体の 1Mテトラヒドロフラン溶液（51m 1, 0. 051mol)を氷冷下で滴下し、その後室温で 20時間撹拌した。反応液を再度氷 冷し、メタノール（20ml)を滴下し、 1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 1 )にて精製し、標記 化合物（1.21g, 30%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.44 (9H, s) , 2.53(1H,
3
dd, J=12.0, 6.6Hz), 2.61(1H, dd, J=12.0, 4.9Hz) , 3.74— 3.87(1H , m), 4.54-4.66(1H, m) , 4.81(1H, s) , 7.18— 7.23 (2H, m) , 7.27— 7.33 (4H, m), 7.37— 7.40 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:341.
工程 3:tert ブチル {(IS)— 2— [(ジフエニルメチル）（メチル）ァミノ] 1ーメチ 上記工程 2で得た化合物（1.85g, 5.43mmol)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解 し、水素ィ匕ナトリウム（60%油十生、 650mg, 16.3mmol)とョウイ匕メチノレ（2· Oml, 32 .6mmol)を加えた後に 70°Cで 2日間加熱還流した。反応液を一度氷冷し、再度水 素ィ匕ナトリウム（60%油十生、 440mg, 10.9mmol)とョウイ匕メチノレ（2· Oml, 32.6m mol)を加えた後に 70°Cで 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチル で希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =20： 1)にて精製して標記化合物（695mg, 35%)を無色油状 物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 1.48 and 1.50 (total 9
3
H, each s) , 2.08— 2.12(1H, m) , 2.19(3H, s) , 2.38— 2.42(1H, m) , 2 .52 and 2.56 (total 3H, each s) , 4.36— 4.44(1H, m) , 4.53— 4.61( 1H, m), 7.16-7.20 (2H, m) , 7.24— 7.28 (4H, m) , 7.36— 7.39 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:369.
工程 4:(2S)—N, N2 ジメチルー N—(ジフエ二ルメチノレ）プロパン 1, 2—ジアミ ン 二塩酸塩
上記工程 3で得た化合物（350mg, 0.95mmol)をジォキサン（6ml)に溶解し、 4N 塩酸—ジォキサン溶液（2ml)を加え、 40°Cで 4時間加熱撹拌した。反応液を室温に 戻し、反応溶媒を減圧留去して標記化合物（325mg, 100%)を無色固体として得た H— NMR(DMSO— d ) δ :1.21 (3H, brs) , 2.74— 2.88 (2H, m) , 3.40(3
6
H, brs), 3.43 (3H, brs), 4.03— 4.05(1H, m) , 5.66— 5.68(1H, m) , 7. 22-7.59(6H, m) , 7.66— 8.00 (4H, m) , 9.17(1H, brs), 9.53(1H, brs )·
MS(ESI)m/z:269.
工程 5： N-{(lS)-2-[ (ジフヱニルメチル）（メチル）ァミノ] 1 メチルェチル } N メチノレアセタミド
上記工程 4で得た化合物（325mg, 0.95mmol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解 し、トリエチノレアミン（530 1, 3.8mmol)と塩ィ匕ァセチノレ（101 1, 1.43mmol)を 氷冷下で加え、その後室温で 16時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、有機層を飽 和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、 ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =4： 1)にて精製して、標記化合物（329mg, 100%)を無色油状物質として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 and 1.11 (total 3H, each d, J = 6.8Hz) , 2
3
. 12 and 2.19 (total 3H, each s) , 2. 13— 2.18(2H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.40 and 2.54 (total 1H, each dd, J=12.4, 9.3Hz) , 2.53 and 2. 66 (total 3H, each s), 3.99— 4.04 and 5.02— 5.09 (total 1H, each m), 4.35 and 4.41 (total 1H, each s) , 7. 17— 7.20 (2H, m) , 7.24— 7.30 (4H, m), 7.33— 7.38 (4H, m) .
工程 6： N メチル N— [ (IS)— 1—メチノレ一 2— (メチルァミノ）ェチル]ァセタミド 上記工程 5で得た化合物（320mg, 1.03mmol)をエタノール（4ml)に溶解し、 20 %水酸化パラジウム 炭素（50mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌 した。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム→クロロホルム：メタノール = 9:1)にて精製して、標記化 合物（130mg, 88%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.08 and 1.16 (total 3H, each d, J = 6.8Hz) , 2 . 11 and 2. 15 (total 3H, each s) , 2.41 and 2.44 (total 3H, each s ), 2.49-2. 58(1H, m) , 2. 63— 2. 73(1H, m) , 2. 76 and 2. 83 (total 3 H, each s) , 3. 97— 4.05 and 4. 83— 4. 91 (total 1H, each m) , 4. 35 and 4.41 (total 1H, each s) , 7. 17— 7. 20 (2H, m) , 7. 24— 7. 30 (4H, m), 7. 33-7. 38 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:145.
参考例 7
[化 284]
Figure imgf000310_0001
工程 l:tert ブチノレ （2S, 4S)—4ーヒドロキシー2 （モルホリン一 4ーィルカルボ ニル）ピロリジン 1 カルボキシラート
参考例 5の工程 1で得た化合物（4. 51g, 15. Ommol)、トリフエニルホスフィン（4. 7 2g, 18. Ommol)および 4一二トロ安息香酸（3· 04g, 18. 2mmol)を乾燥テトラヒド 口フラン（100ml)に溶解し、氷冷撹拌下ァゾジカルボン酸ジイソプロピル（3· 73ml, 18. Ommol)を加え、そのまま 5分間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧 濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 7)にて 精製して、 4 ニトロ安息香酸エステル（9· 38g)を得た。これをテトラヒドロフラン（70 ml)に溶解し、水酸化リチウム（479mg, 20mmol)の水溶液（20ml)を加えて、室温 で 2. 5時間撹拌した。反応液に 1規定塩酸水を加えて pHを約 7に調整後、溶媒を減 圧留去した。残さに飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール =100: 1→20:1)にて精製して、標記化合物（3. 84g, 85%) を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 24-1. 61 (9Η, m) , 1. 93— 1. 99(1Η, m) , 2. 22
3
-2. 34(1Η, m), 3.46— 3. 98(10Η, m) , 4. 31—4. 37(1Η, m) , 4. 65— 4 . 72(1Η, m), 4. 79(1Η, d, J = 9. 5Hz) , 5. 70(1Η, d, J=ll. 7Hz) . MS(ESI)m/z:301.
工程 2 : 4— [ (4S)— 1 tert ブトキシカルボ二ルー 4ーメトキシー L プロリル]モ ノレホリン
上記工程 1で得た化合物（1.05g, 3. 50mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド（5ml) に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム（50%油性、 235mg, 4. 90mmol)を加えた 。室温にて 1時間撹拌後、氷冷撹拌下ヨウ化メチル（1.09ml, 17. 5mmol)をカロえ た。室温で 45分間撹拌後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール = 100： 1)にて精製して、標記化合物（773mg, 70%)を白色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41-1.46 (9Η, m) , 1. 84— 1. 92(1Η, m) , 2.45
3
-2. 56(1Η, m), 3. 31 (3Η, s) , 3.49— 3. 36 (3Η, m) , 3.49— 4.00(8Η, m), 4.49-4. 63(1Η, m) .
MS(ESI)m/z:315.
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 8
[化 285]
Figure imgf000311_0001
工程 1:1—クロ口一 4— [(IE)— 2—フェニノレプロ 1—ェン一 1—ィノレ]ベンゼン マグネシウム粉末（3. 65g, 150mmol)とジェチルエーテル（80ml)を、還流冷却器 を付けた 300ml三口フラスコに入れ、室温（時々氷冷して反応を制御）にて激しく撹 拌しながら 4 クロ口べンジルクロリド（25. Og, 155mmol)のジェチルエーテル（15 ml)溶液を、適度な還流を保ちながら 17分間で滴下した。滴下終了後室温で 20分 撹拌し、ァセトフエノン（21. 6g, 140mmol)のジェチルエーテル（80ml)溶液を 40 分間で滴下した。滴下終了後 4時間加熱還流し、得られた白色スラリーに氷冷撹拌 下 1規定塩酸水（170ml)を滴下した (スラリーは徐々に溶解)。有機層を分離し、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油 状物質を得た。これをベンゼン（200ml)に溶解し、 p トルエンスルホン酸一水和物 (2. 0g)を加えて Dean— Stark water separatorにて生成する水を系外に除去し ながら一晩加熱還流した。室温まで放冷後反応液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さ にへキサンを加えて氷冷下で結晶化させて、標記化合物（16. 2g, 51%)を淡褐色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2. 25(3H, brs) , 6. 76(1H, s) , 7. 25— 7. 39(7H, m)
3
, 7. 52 (2H, d, J = 8. 1Hz).
工程 2: (2R*, 3R*) -3- (4 クロ口フエ二ノレ） 2 メチノレ一 2 フエニノレオキシラ ン
上記工程 1で得た化合物（8. 00g, 35. Ommol)をァセトニトリル（210ml)に溶解し 、室温撹拌下 0. 4Mエチレンジァミン四酢酸ナトリウム水溶液（140ml)を加えた。得 られた懸濁液にテトラヒドロー 4H チォピランー4 オン 1, 1ージォキシド（317m g, 2. 5mmol)をカロえた後、室温撹禅下才キソン（34. 4g, 56. Ommol)と重曹 14. lg(168mmol)の混合物を 5時間かけて徐々に添カロした。その後さらに室温で 30分 撹拌後不溶物を濾別し、不溶物をジェチルエーテルで洗浄した。濾液を合わせてジ ェチルエーテルで 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標記化合物（8. 50g)を無色油状物質として得 た。
工程 3： (1R*, 2S*)-2-アジド 1— (4—クロ口フエニル） 2—フエニルプロパン 1 オール
上記工程 2で得た化合物（8· 44g, 34. 5mmol)をジメチルホルムアミド（100ml)に 溶角早し、アジィ匕ナトリウム（6· 83g, 105mmol)および塩ィ匕アンモュクム（3· 74g, 70 . Ommol)を加えて 105°Cで 14時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し 、水を加えてジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 :1→4:1)にて精製して、標記化合物（9.78g)を無 色油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を約 12%含んでいた。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.73 (3Η, s) , 2.34(1Η, d, J = 3.7Hz) , 4.68(1Η,
3
d, J = 3.7Hz), 6.99 (2Η, d, J = 8.3Hz) , 7.17(2Η, d, J = 8.3Hz) , 7.23— 7.32 (5Η, m).
工程 4: (1R*, 2R*)—2 アジドー 1— (4 クロ口フエ二ノレ） 2 フエ二ノレプロパン 1 オール
上記工程 3で得た化合物を参考例 7の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を得た 。このものは不純物として構造異性体を含んで!/、た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.61 (3Η, s) , 4.76(1Η, d, J = 2.4Hz) , 6.81 (2Η,
3
d, J = 8.5Hz), 7.11-7.34 (7Η, m) .
工程 5:1—クロ口一 4— [(1R*， 2S*)-1, 2—ジァジドー 2—フエニルプロピル]ベ ンゼン
上記工程 4で得た化合物を、参考例 5の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.76 (3Η, s) , 4.61(1Η, s) , 6.99(2Η, d, J = 8.5Hz
3
), 7.20 (2Η, d, J = 8.5Hz), 7.25— 7.31 (5Η, m) .
工程 6: (4R*， 5S*)-5- (4—クロ口フエニル） 4—メチル 4—フエ二ルイミダゾリ ジン 2—チオン
上記工程 5で得た化合物（675mg, 2.16mmol)を無水テトラヒドロフラン（40ml)に 溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム粉末（328mg, 8.63mmol)を加えた 。そのまま 15分間撹拌後、室温にて 1.5時間撹拌した。反応液に氷冷撹拌下、水（3 30〃1)、 5規定水酸化ナトリウム水溶液（330 1)、水（990 1)の順でカロえ、不溶物 を濾去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してジァミン化合物を 得た。本化合物をエタノール（15ml)に溶解し、二硫化炭素（lml, 16mmol)を加え て 2時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製して、標記化合物（326mg, 50%)を 無色油状物質として得た。
[0701] 本化合物は実施例 83の工程 1で得た化合物である。
参考例 9
[0702] [化 286]
Figure imgf000314_0001
[0703] 工程 1 :ベンジル （3R, 4R)— 3, 4 ビス [ (メチルスルホ二，
1一力ノレボキシラート
(3R, 4R)— 1一べンジノレピロリジン 3, 4 ジィノレ ジメタンスノレホナー卜（7· 7g, 0 . 022mol)をジクロロメタン（100ml)に溶解し、塩化べンジルォキシカルボニル（4. 7ml, 0. 033mol)を加え、室温で 20時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1→1 : 2)にて精製し て、標記化合物（7. 77g, 90%)を無色固体として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 3. 10 (6H, s) , 3. 79— 3. 90 (4H, m) , 5. 16 (2H, s) ,
3
5. 20 - 5. 23 (2H, brm) , 7. 35— 7. 39 (5H, m) .
工程 2 :ベンジル （3S, 4S)— 3, 4 ジアジドピロリジン 1 カルボキシラート 上記工程 1で得た化合物（7. 77g, 0. 02mol)を N, N ジメチルホルムアミド（64m 1)と水（16ml)の混合溶媒に溶解し、アジ化ナトリウム（10. 45g, 0. 16mol)を加え， 100°Cで 24時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで希釈した。有機 層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液 溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 6:1)にて精製して、標記化合物（3.65g, 64%)を無色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :3.51 (2Η, m) , 3.74 (2Η, m) , 3.98— 4.01 (2Η, m)
3
, 5.15(2Η, s), 7.31-7.38 (5Η, m) .
工程 3:ベンジノレ （3S, 4S)— 3, 4—ジァミノピロリジン 1 カルボキシラート 上記工程 2で得た化合物（3.65g, 0.013mol)を酢酸ェチル（40ml)に溶解し、リ ンドラー触媒 (3.5g)を加え，常圧水素雰囲気下、室温で 16時間撹拌した。反応液 をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物（2.87g, 94%)を淡黄色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.35 (4Η, brs) , 3.07— 3.10(2Η, m) , 3.09— 3.13
3
(2Η, m), 3.75-3.81 (2Η, m) , 5. 13(2Η, s) , 7.29— 7.38 (5Η, m) . 工程 4:ベンジノレ （3S, 4S)—3—アミノー 4—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ] ピロリジン 1 カノレポキシラート
上記工程 3で得た化合物（1.69g, 5.88mmol)をテトラヒドロフラン（80ml)に溶解 し、トリエチノレアミン（983 1, 7.06mmol)を加えた後に、二炭酸ジ t ブチル（1 .35ml, 5.88mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)希釈溶液を 0°Cで滴下し、 1時間 氷冷下撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =40： 1→20： 1)にて精製して、標 記化合物（875mg, 48%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.36 (2Η, brs), 1.44 (9H, s) , 3.13— 3.18(1H, m)
3
, 3.18-3.25(1H, m) , 3.30— 3.38(1H, m) , 3.67— 3.72(1H, m) , 3.7 7-3.82(1H, m), 3.85— 3.92(1H, m) , 4.61(1H, brs), 5. 12(2H, s) , 7 .31-7.37(5H, m).
工程 5:ベンジル （3S, 4S)— 3— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4— [(2— エトキシ 2—ォキソェチル）ァミノ]ピロリジン 1 カルボキシラート 上記工程 4で得た化合物（870mg, 2. 6mmol)をァセトニトリル（10ml)に溶解し、 炭酸カリウム（540mg, 3. 9mmol)、ブ口モ酢酸ュチノレ（346 1, 3. 12mmol)をカロ え、 55°Cで 16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。 酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール = 70： 1→50： 1)にて精製して、標記化合物（757mg, 69%)を 淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 27(3H, t, J = 7. 1Hz), 1.44 (9H, s) , 1. 78(1H, b
3
rs), 3. 16-3. 27(3H, m) , 3.41 (2H, d, J=17. 6Hz) , 3.49 (2H, d, J=17 . 8Hz), 3. 66-3. 72(1H, m) , 3. 84— 3. 93 (2H, m) , 4. 19(2H, q, J = 7. 1 Hz), 4. 69(1H, m), 5. 12(2H, s) , 7. 30— 7. 36 (5H, m) .
工程 6:ベンジノレ （3S, 43)—3—ァミノー4 [(2—ェトキシー2—ォキソェチル）ァ ミノ]ピロリジン 1 カルボキシラート 塩酸塩
上記工程 5で得た化合物（750mg, 1. 72mmol)を 1, 4 ジォキサン（10ml)に溶 解し、 4N塩酸—ジォキサン溶液 (4ml)を加え，室温で 16時間撹拌した。反応溶媒 を減圧留去し、標記化合物を含む粗精製物をそのまま次の反応へ付した。
工程 7:ベンジノレ （4aS, 7aS)— 2 ォキソォクタヒドロ一 6H ピロ口 [3, 4 b]ビラ ジン 6—力ノレボキシラート
上記工程 6で得た化合物をエタノール（8ml)に溶解し、トリェチルァミン（2ml)を加え 85°Cで 3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去後、残さに 酢酸ェチルを加えてスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、標記化合 物を含む粗精製物を淡褐色固体として得、そのまま次の反応へ付した。
工程 8:6—べンジノレ 1—tert ブチノレ （4aS, 7aS)—3—ォキソォクタヒドロー 1H ピロ口 [3, 4— b]ピラジン 1, 6 (2H)—ジカルボキシラート
上記工程 7で得た化合物をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、トリェチルァミン（288 μ 2.06mmol)、二炭酸ジー tーブチノレ（474 1, 2.06mmol)をカロ免、 60。Cで 1 時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで希釈した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50： 1)にて精製 して、標記化合物（600mg, 93%, 3工程)を淡桃色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 and 1.48 (total 9H, each s) , 3. 17— 3. 24
3
(1H, m), 3.43-3.49 (2H, m) , 3. 70— 3. 76(1H, m) , 3. 87— 3. 94(1H, m), 4. 09-4. 14(2H, m) , 4. 31—4. 35(1H, m) , 5. 12(1H, d, J=12. 5H z), 5. 17(1H, d, J=12. 2Hz), 6. 64 and 6. 81 (total 1H, each brs) , 7. 32-7. 37(5H, m) .
工程 9:tert ブチル （4aS, 7aS)—3—ォキソォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— b ]ピラジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 8で得た化合物（590mg, 1. 57mmol)をエタノール（10ml)に溶解し、 10 %パラジウム炭素触媒（lOOmg)を加え，常圧水素雰囲気下、室温で 24時間撹拌し た。反応液をセライトろ過し、ろ液溶媒を減圧留去して、標記化合物（351mg, 93% )を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45andl.46 (total 9H, each s) , 3. 34— 3. 54(2
3
H, m), 3. 65-3. 76(1H, m) , 3. 90— 4. 24 (5H, m) , 6. 33(1H, brs). 工程 10:tert ブチル （4aS, 7aS)—6 メチルー 3—ォキソォクタヒドロー 1H ピ ロロ [3, 4— b]ピラジン 1 カルボキシラート
上記工程 9で得た化合物（350mg, 1.45mmol)を 1, 4 ジォキサン（10ml)とメタ ノール（2ml)の混合溶媒に溶解し、トリァセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（614mg, 2. 90mmol)を 0°Cで加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残さにクロ 口ホルムを加えスラリー状態にしてろ過した。ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =40： 1→9： 1)にて精製して、標 記化合物（lOOmg, 27%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2. 50 (3Η, s) , 2. 68(1Η, dd, J=10. 1
3
, 8. 7Hz), 3.00-3. 07(2Η, m) , 3. 38— 3. 50 (2Η, m) , 3. 72— 3. 81(1Η , m), 4.09 (2Η, d, J=l. 2Hz) , 6. 35(1Η, brs).
工程 ll: (4aS, 7aS)— 6 メチルォクタヒドロ一 2Η ピロ口 [3, 4 b]ピラジン一 2 オン 二塩酸塩 上記工程 10で得た化合物（lOOmg, 0.39mmol)を 1, 4 ジォキサン（4ml)に溶 解し、 4N塩酸—ジォキサン溶液（2ml)を加え，室温で 3日間撹拌した。反応溶媒を 減圧留去し、残さにエタノールを加えスラリー状態にしてろ取し、 60°Cで減圧乾燥し て、標記化合物（83mg, 94%)を無色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.92 (3Η, s) , 3.53— 3.57(2Η, m) , 3.60— 3·
6
63(1Η, m), 3.87— 3.95(2Η, m) , 3.96— 4.04 (2Η, m) , 4. 17— 4.23(1 Η, m).
参考例 10
[化 287]
Figure imgf000318_0001
(racemate) (racemate) (racemate)
工程 1： 1—クロ口一 4— [ (E)— 1—メチルー 2—フエ二ルビ二ノレ]ベンゼン
ベンジルクロリドと 4， 一クロロアセトフエノンを参考例 8の工程 1と同様に反応させ、標 記化合物を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.25(3H, d, J=l.5Hz) , 6.81(1H, brs) , 7.21— 7
3
.27(1H, m), 7.30— 7.39(6H, m) , 7.45(2H, d, J = 8.8Hz) .
工程 2: (2R*, 3R*) -2- (4 クロ口フエニル） 2 メチル 3 フエニルォキシラ ン
上記工程 1で得た化合物を参考例 8の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
工程 3: (1R*, 2S*)—2 アジドー 2— (4 クロ口フエ二ル）一 1—フエニルプロパン 1 オール
上記工程 2で得た化合物を参考例 8の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.74 (3Η, s) , 2.31(1Η, d, J = 3.4Hz) , 4.71(1Η, d, J = 3.4Hz), 7.02-7.27(9H, m) .
工程 4: (1R*, 2R*)—2 アジドー 2— (4 クロ口フエ二ル）一 1—フエニルプロパン 1 オール
上記工程 3で得た化合物を参考例 7の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。このものは不純物として、構造異性体を含んでいた。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.64 (3Η, s) , 2.60(1Η, d, J = 2.9Hz) , 4.76(1Η,
3
d, J = 2.7Hz), 6.92 (2Η, d, J = 7.6Hz) , 7.16— 7.30 (7Η, m) .
工程 5:1—クロ口一 4— [(1R* 2S*)-1, 2 ジアジドー 2 フエ二ノレ一 1—メチノレ ェチノレ]ベンゼン
上記工程 4で得た化合物を参考例 5の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を得た
H-NMR(CDC1 ) δ :1.75(3H, brs) , 4.62(1H, s) , 7.06 (2H, d, J = 8.3
3
Hz), 7.20-7.30 (7H, m) .
本化合物は参考例 8の工程 6と同様に反応させて、実施例 86の工程 1に示す化合物 を得た。
参考例 11
[0706] [化 288] 0 00 ―
工程 1 π。 π O 0 工 TP程S 2
Figure imgf000319_0001
[0707] 工程 l:tert ブチル （2S)— 2—（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4 ォキサジ ァゾールー 2—ィノレ）ピロリジン 1 カルボキシラート
tert ブチル （2S)— 2 ヒドラジノカルボニルピロリジン 1 カルボキシラート（6 OOmg, 2.62mmol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、 1, 1 カルボニルビス 1H イミダゾール（422mg, 2.62mmol)を氷冷下で加え、その後室温で 3時間 撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 50： 1)にて精製して、標記化合物（567mg, 85%)を無色固体として得 た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.40andl.46(1H, s) , 1.92— 1.99(1H, m) , 2.02
3
-2. 12(2H, m), 2.18— 2.27(1H, m) , 3.42— 3.58 (2H, m) , 4.63— 4. 67 and 4.74— 4.79 (total 1H, each m) .
工程 2:5—（（2S) ピロリジン 2 ィル） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 (3H) オン 塩酸塩
上記工程 1で得た化合物を、参考例 9の工程 11と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.92— 2.05(2H, m) , 2.11— 2.19(1H, m) , 2
6
.21-2.28(1H, m), 3.22— 3.26 (2H, m) , 4.64(1H, t, J = 7.7Hz) , 10. 12(1H, s), 12.69(1H, s) .
MS(ESI)m/z:156.
参考例 12
[0708] [化 289]
Figure imgf000320_0001
[0709] 工程 l:tert ブチル （1ーシァノシクロペンチル）力ルバマート
1 アミノシクロペンタンカルボ二トリノレ（8· 05g, 54.9mmol)のジォキサン（250ml )懸濁液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 100ml)および二炭酸ジ t ブチル（14.4 g, 65.9mmol)を加え 19時間室温にて撹拌した。水で希釈し酢酸ェチルにて抽出 し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後 、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)にて精製し 、標記化合物（7.61g, 66%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.49 (9Η, s) , 1.82— 1.88 (4Η, m) , 2.00— 2.08 (
3
2Η, m), 2.31-2.34 (2Η, m) , 4.76(1H, brs) .
MS(EI)m/z:210.
工程 2： tert-ブチル { 1—[ァミノ（4 クロ口フエ二ノレ）メチノレ]シクロペンチル }カル ノ マート 氷冷下、上記工程 1で得た化合物（3. 86g, 18. 3mmol)のトルエン（120ml)溶液 に臭化 4 クロ口フエニルマグネシウム（1. 0Mジェチルエーテル溶液； 42ml, 42m mol)を滴下した。室温に戻し、 3時間撹拌した後、再度氷冷し水素化ホウ素ナトリウ ム（1. 38g, 36. 4mmol)のメタノール（10ml)懸濁液を滴下した。 3時間撹拌後、反 応混合液を水で希釈し、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合物（4. 69g , 79%)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 53— 1. 87 (8Η, m) , 4. 32 (1Η, s) ,
3
4. 47 (1Η, s) , 7. 25- 7. 28 (4Η, m) .
工程 3： 1 - [ァミノ（4—クロ口フエニル）メチル]シクロペンタンアミン
氷冷下、上記工程 2で得た化合物（4. 69g, 14. 4mmol)のジクロロメタン（60ml)溶 液にトリフルォロ酢酸（60ml)を滴下し、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧留 去後、残さをジクロロメタンで希釈し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性とし、 ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（2. 56g, 79%)を褐色油状物質として得 た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 0. 97- 1. 02 (1H, m) , 1. 34— 1. 94 (7H, m) , 3. 86 (
3
1H, s) , 7. 27- 7. 34 (4H, m) .
参考例 13
[0710] [化 290]
Figure imgf000321_0001
[0711] 工程 1 : 1一べンジル 2— tert ブチル （2S, 5R)—5 ェチノレピロリジン 1 , 2— ジカノレポキシラート 窒素置換した容器にジェチルエーテル（50ml)、プロモ（ジメチルスルフイド)銅 (I) ( 2.45g, 11. 9mmol)を加え、そこに 0· 5Μェチルリチウムのベンゼン/シクロへキ サン（9:1)溶液（22.4ml, 11. 9mmol)を 78°Cで滴下し、 30分間撹拌した。そ の後三フッ化ホウ素ージェチルエーテル（1. 51ml, 11. 9mmol)を 78°Cで加え、 5分間撹拌した。次いで、 1一べンジル 2— tert ブチル （2S)— 5 メトキシピロリ ジン 1, 2 ジカノレポキシラート（2· 0g, 5. 96mmol)のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液を 78°Cで滴下した後に、室温まで昇温して 3時間撹拌した。反応液に塩化ァ ンモニゥム水溶液（100ml)を加え、析出物をろ過した。ろ液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶 媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 8:1)にて精製して、標記化合物（1. 25g, 63%)を無色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0. 83 and 0. 89 (total 3H, each t, J = 7.4Hz) , 1.
3
33 and 1.44 (total 9H, each s) , 1. 66— 1. 73 (2H, m) , 1. 83— 1. 94(2 H, m), 1. 99-2.07(1H, m) , 2. 15— 2. 23(1H, m) , 3. 92— 3. 99(1H, m ), 4. 24(1H, t, J = 7. 8Hz), 5.06— 5. 20 (2H, m) , 7. 27— 7. 36 (5H, m) . MS (ESI) m/z： 356 (M + 23) .
工程 2 : ( 5R)— 1 [ (ベンジルォキシ）カノレポ二ノレ 5 ェチル L—プロリン 上記工程 1で得た化合物（1. lg, 3. 3mmol)をクロ口ホルム（10ml)に溶解し、トリフ ルォロ酢酸 (4ml)を加え、室温で 1時間撹拌した後に 60°Cに昇温し、さらに 1時間加 熱撹拌した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さに酢酸ェチルを 加え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を 減圧留去して標記化合物（1. 0g)を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 85 and 0. 89 (total 3H, each t, J = 7. 6and7. 9
3
Hz), 1. 31-1.48 (2H, m) , 1. 73— 1. 79 and 1. 82— 1. 89 (total 1H, e ach m), 2. 02— 2. 32 (3H, m) , 3. 89— 3. 94 and 3. 96— 4.02 (total 1 H, each m) , 4.41(1H, dd, J=13. 5, 8. 9Hz) , 5.06— 5. 23 (2H, m) , 7. 20-7. 38 (5H, m).
MS (ESI) m/z： 278 (M + 23) . 工程 3:ベンジル （2S, 5R)
Figure imgf000323_0001
上記工程 2で得た化合物（437mg, 1. 58mmol)をジメチルホルムアミド（6ml)に溶 解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（21mg, 0. 158mmol)、 1— (3 ジメチルァ ミノプロピル） 3 ェチルカルポジイミド塩酸塩（454mg, 2. 37mmol)を加え、室 温で 10分間撹拌した。次いで、ジメチルァミン塩酸塩（258mg, 3. 16mmol)、ジィ ソプロピノレエチノレアミン（550 1, 3. 16mmol)を加え、室温で 2日間撹拌した。酢酸 ェチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウム で乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール = 80： 1)にて精製して標記化合物（377mg, 78%)を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 84 and 0. 90 (total 3H, each t, J = 7.4Hz) , 1.
3
33-1.41(1H, m), 1. 66-1. 93 (3H, m) , 2. 15— 2. 25 (2H, m) , 2. 83 a nd 2. 88 (total 3H, each s) , 2. 97 and 3.08 (total 3H, each s), 4.0 0-4.04 and 4.06— 4. 10 (total 1H, each m) , 4. 63 and 4. 71 (total 1H, each d, J = 8. 3Hz) , 4. 96 and 5.07 (total 1H, each d, J=12. 2 Hz), 5. 12 and 5. 23 (total 1H, each d, J=12. 2Hz) , 7. 26— 7. 37(5H , m) .
MS(ESI)m/z:305.
工程 4: (5R)—5—ェチルーN, N ジメチルー L—プロリンアミド
上記工程 3で得た化合物（370mg, 1. 22mmol)をメタノール（10ml)に溶解し、 10 %パラジウム炭素（lOOmg)を加え、常圧水素下、室温で 5時間撹拌した。反応液を セライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール = 9： 1)に付し、標記化合物（204mg, 98%)を無色油状 物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 93 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 37— 1.49 (3H, m) , 1. 6
3
0-1. 70(1H, m), 1. 89— 1. 97(1H, m) , 2. 17— 2. 27(1H, m) , 2. 97(3H , s), 3.00 (3H, s), 3. 16-3. 23(1H, m) , 3. 98(1H, t, J = 7. 7Hz) . 参考例 14
[化 291]
Figure imgf000324_0001
工程 1:2 クロ口一 5— [(E) -2- (4 クロ口フエ二ル）一 1—メチルビ二ノレ]ピリジン 4一クロ口べンジルクロリドと 1一（6—クロ口ピリジンー3—ィル）エタノンを参考例 8の 工程 1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, d, J=l.2Hz) , 6.78(1H, s) , 7.26— 7.3
3
7(5H, m), 7.75(1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz) , 8.52(1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz )·
工程 2:2, 2, 2 トリクロロェチノレ （2R*， 3R*)— 3— (4 クロ口フエ二ル）一 2— (6 クロ口ピリジン 3 ィル） 2 メチルアジリジン 1 スルホナート
上記工程 1で得たィ匕合物（2· 64g, 10.0mmol)、 2, 2, 2 トリクロロェトキシスノレホ ンアミド（2.50g, 11.0mmol)、ロジウムビス（ペルフルォロブチリルアミド）ダイマー (238mg, 0.226mmol)、酸化マグネシウム（0.93g, 23. Ommol)およびョードベ ンゼンジァセタート（4· 18g, 13. Ommol)をベンゼン（20ml)に懸濁し、窒素雰囲 気下室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾別し、濾液を飽 和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留 去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)にて精 製して、標記化合物（1.68g, 34%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44 (3Η, s) , 4.64(1Η, s) , 4.80(2Η, s) , 7.38— 7
3
.45(5Η, m), 7.94(1Η, dd, J = 8.3, 2.7Hz) , 8.62(1Η, d, J = 2.7Hz) . 工程 3:2, 2, 2—トリクロ口ェチル [(1R*， 2S*)— 2—アミノー 2— (4—クロ口フエ二 ノレ）ー1 （6—クロ口ピリジンー3—ィル）ー1ーメチルェチノレ]スルファマート 上記工程 2で得た化合物（923mg, 1.88mmol)を 7Mアンモニア/メタノール溶液 (30ml)に懸濁し、室温で 20時間撹拌した。さらに 50°Cで 1時間撹拌後、溶媒を減 圧留去して、標記化合物（1.06g,定量的）を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.72 (3Η, s) , 3.49 (2Η, d, J=l. OHz) , 3.75(1H, s
3
), 4.36 (2H, s), 4.64(1H, s) , 6.83(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.23(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.41(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.19 (1H, d, J = 2.2Hz).
工程 4: (1R*, 2S*)—1— (4 クロ口フエニル） -2- (6 クロ口ピリジン一 3 ィル） プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 3で得た化合物（1.06g)を 0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管 中 60°Cで 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を 加えた後、食塩を飽和するまで加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =49： 1→9： 1)にて精製して、標記化合物（386mg, 69%)を 無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.52 (3Η, s) , 4.07(1Η, s) , 6.96 (2Η, d, J = 8.3Hz
3
), 7.19(2Η, d, J = 8.3Hz), 7.21(1Η, d, J = 8.5Hz) , 7.57(1Η, dd, J = 8 .5, 2.7Hz), 8.33(1Η, d, J = 2.7Hz) .
参考例 15
[化 292]
Figure imgf000325_0001
工程 1 : tert ブチノレ （1ーシァノー 1ーメチルー 2—フエニルェチル）力ルバマート 2 -アミノー 2—メチルー 3—フエニルプロパン二トリルを参考例 12の工程 1と同様に 反応させ、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.50 (9Η, s) , 1.59 (3Η, s) , 3.17(1Η, d, J=13.4
3
Hz), 3.31(1H, d, J=13.4Hz) , 4.58(1H, brs) , 7.25— 7.38 (5H, m) . 工程 2： 1— (4—クロ口フエ二ノレ） - 2—メチノレ一 3—フエ二ノレプロパン一 1, 2—ジアミ ン
上記工程 1で得た化合物を、参考例 12の工程 2と同様に反応させ、次いで参考例 1 2の工程 3と同様に反応させて、標記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.79-1.04 (3Η, m) , 2.55— 2.85(2Η, m) , 3.74
3
-3.91(1Η, m), 7.14— 7.40 (9Η, m) .
参考例 16
[化 293]
Figure imgf000326_0001
[0717] 工程 l:tert ブチル （1ーシァノー 1ーメチルへキシル）力ルバマート
2 -ァミノ— 2—メチルヘプタン二トリルを参考例 12の工程 1と同様に反応させ、標記 化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1.30— 1.37 (4H, m) , 1.4
3
3- 1.54(11H, m), 1.59 and 1.63 (total 3H, esch s) , 1.74— 1.94(2 H, m), 4.42 and 4.69 (total 1H, each brs) .
工程 2:1—（4 クロ口フエニル）ー2—メチルヘプタン 1, 2—ジァミン
上記工程 1で得た化合物を、参考例 12の工程 2と同様に反応させ、次いで参考例 1
2の工程 3と同様に反応させて、標記化合物をジァステレオ異性体の混合物として得 た。
参考例 17
[0718] [化 294]
、' 。
工程 工程 2 Η Ο
Figure imgf000326_0002
[0719] 工程 1:1 2 ェチノレ （2S, 5R)—5 ェチルピロリジン 1, 2 ジカノレ ボキシラート 参考例 13の工程 1で得た化合物（400mg, 1.2mmol)を参考例 13の工程 2と同様 に反応させ、得られた油状物質をエタノール（10ml)に溶解し、 p トルエンスルホン 酸一水和物（23mg, 0. 12mmol)を加え、 85°Cで 16時間加熱還流した。反応液を 室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 4:1)にて精製して、標記化合物（275mg, 75%)を無色油状 物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.19(3H, t, J = 7.1Hz), 2.04— 2.11(1H, m) , 2.3
3
0-2.40(1H, m), 2.47— 2.55(1H, m) , 2.61— 2.70(1H, m) , 4.12— 4 . 19(2H, m), 4.67(1H, dd, J = 9.5, 2.7Hz) , 5.23(1H, d, J=12.4Hz) , 5.32(1H, d, J=12.4Hz) , 7.32— 7.41 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:306.
工程 2:ェチノレ （5R)— 5 ェチルー L—プロリナート
上記工程 1で得た化合物を、参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色の油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
1.47-1.57(2H, m) , 1.66— 1.74(1H, m) , 1.87— 1.93(1H, m) , 1.95 -2.02(1H, m), 2.27— 2.34(1H, m) , 3.24— 3.31(1H, m) , 4.03(1H, dd, J = 8.4, 6.2Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz) .
MS(ESI)m/z:172.
参考例 18
[0720] [化 295]
Figure imgf000327_0001
[0721] 工程 l:tert ブチル （2S, 5S)— 2 [(ジメチルァミノ）カルボニル] 5 メチルビ 口リジン 1一力ノレボキシラート
(5S)—1 （tert ブトキシカルボニル）ー5 メチルーしープロリンを参考例13のェ 程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色の油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.35(3H, d, J = 6. 1Hz), 1.40 and 1.46 (total 9
3 H, each s) , 1. 66— 1. 75(1H, m) , 1. 87— 1. 93(1H, m) , 2.01— 2. 12(2 H, m), 2. 97(3H, s) , 3.07 and 3. 11 (total 3H, each s) , 3. 91— 3. 95 and 4.02— 4.07 (total 1H, each m) , 4. 53— 4. 58 and 4. 68— 4. 72 (total 1H, each m) .
MS(ESI)m/z:157(M-99).
工程 2: (5S)—N, N, 5 トリメチルー L—プロリンアミド 塩酸塩
上記工程 1で得た化合物を、参考例 9の工程 11と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1. 32 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 1.49— 1. 58(1H, m)
6
, 1. 81-1. 90(1H, m), 2.03— 2. 11(1H, m) , 2. 32— 2.42(1H, m) , 2. 8 9(3H, s), 2. 98 (3H, s) , 3. 57— 3. 61(1H, m) , 4. 55— 4. 60(1H, m) . MS(ESI)m/z:157.
参考例 19
[0722] [化 296]
工程 3
Figure imgf000328_0001
[0723] 工程 l: (3aS, 5S, 8aS, 9aR)— 5 フエニノレオクタヒドロ一 8H フロ [3 4 ：4, 5 ]ピロ口 [2, l-c][l, 4]ォキサジン 8 オン
(ァリノレ才キシ）ァセトァノレデヒド（1. 77g, 0. 018mol)をベンゼン（20ml)(こ溶角早し、 (5S)—5 フエニルモルホリン一 2 オン（2· 9g, 0.016mol)のベンゼン（20ml) 溶液を加え、室温で 1時間撹拌した。その後モレキュラーシーブス 3Aを詰めた滴下 ロートを装着し、生成する水分を除去しつつ 100°Cで 16時間加熱還流した。反応液 を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =4: 1)にて精製した。ジェチルエーテル、へキサンを用いて 固体化させ、 60°Cで減圧乾燥して標記化合物（1. 08g, 23%)を無色固体として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.04-2. 11(1H, m) , 2. 61— 2. 68(1H, m) , 2. 86
3
-2. 93(1H, m), 3. 34(1H, dd, J = 9. 3, 5. 1Hz), 3.48— 3. 55(2H, m) , 3 . 64(1H, dd, J = 9. 3, 6. 6Hz) , 3. 71(1H, dd, J = 9. 1, 3. OHz) , 3. 92(1H , dd, J=10. 6, 4. 8Hz), 4. 16— 4. 27(3H, m) , 7. 31— 7.44 (5H, m) . MS(ESI)m/z:260.
工程 2: (2S, 3aR, 6aS)—1— (tert ブトキシカルボニル）へキサヒドロー 1H—フ 口 [3, 4—b]ピロ一ルー 2 力ルボン酸
上記工程 1で得た化合物（1.08g, 4. 17mmol)をメタノール（100ml)に溶解し、 2 0%水酸化パラジウム炭素（500mg)、トリフルォロ酢酸（2ml)を加え、常圧水素下、 室温で 2日間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液溶媒を減圧留去した。残さ を 1, 4 ジォキサン（30ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム（1. 74g, 20. 9mmol)、 水（20ml)、二炭酸ジー t ブチル（1.09g, 5. Ommol)を 0°Cで加え、室温に昇温 して 2日間撹拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えて pHを 3〜4に調製し、 酢酸ェチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過 後、ろ液溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール =9： 1)にて精製して、標記化合物（81 lmg, 76%)を淡桃色固体として 得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1. 33 and 1. 37 (total 9H, each s) , 1. 91— 2
6
. 13(2H, m), 2. 81— 2. 89(1H, m) , 3.42— 3. 56 (2H, m) , 3. 59(1H, d, J =8. 0Hz), 3. 75(1H, d, J = 9. 8Hz) , 4. 18— 4. 28 (2H, m) , 12. 63(1H, b rs) .
MS (ESI) m/z： 280 (M + 23) .
工程 3:tert ブチル （2S, 3aR, 6aS)— 2 [(ジメチルァミノ）カルボニル]へキサ ヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロ一ルー 1 カルボキシラート
上記工程 2で得た化合物を、参考例 13の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1. 39 and 1.45 (total 9H, each s) , 2.00— 2.09 (2H, m), 2. 95 and 2. 97 (total 3H, each s) , 2. 99— 3.04(1H, m) , 3. 03 and 3.06 (total 3H, each s) , 3. 53— 3. 57(1H, m) , 3. 60— 3. 64(1 H, m), 3. 68-3. 73(1H, m) , 3. 96 and 4.07 (total 1H, each d, J = 9. 8Hz), 4. 51 and 4. 60 (total 1H, each t, J = 6. 1Hz), 4. 72 and 4. 84 (total 1H, each t, J = 5.4Hz).
工程 4: (2S, 3aR, 6aS)— N, N ジメチルへキサヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロ 一ルー 2—カルボキサミド塩酸塩
上記工程 3で得た化合物を、参考例 9の工程 11と同様に反応させ、標記化合物を淡 褐色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1. 86— 1. 94(1H, m) , 2. 28— 2. 34(1H, m) , 2
6
. 88 (3H, s), 3.00-3.05(1H, m) , 3. 01 (3H, s) , 3. 57— 3. 64 (2H, m) , 3. 84(1H, dd, J = 9. 1, 2. 8Hz) , 4. 23(1H, d, J=10. 7Hz) , 4. 33— 4. 39( 1H, m), 4.41-4.47(1H, m) .
MS(ESI)m/z:185.
参考例 20
[0724] [化 297]
Figure imgf000330_0001
[0725] N- (2—メトキシェチル）—N メチルー L—プロリンアミド塩酸塩
1 （tert ブトキシカルボニル）ー1 プロリンと（2—メトキシェチル）メチルァミンを、 参考例 5の工程 1と同様に反応させ、アミド化合物を得た。次いで、参考例 9の工程 1 1と同様に反応させて、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1. 68— 1. 77(1H, m) , 1. 83— 1. 94 (2H, m) , 2
6
. 34-2.43(1H, m), 2. 89 and 3.01 (total 3H, each s) , 3. 10— 3. 17( 1H, m), 3. 23 and 3. 26 (total 3H, each s) , 3.45— 3. 58 (5H, m) , 4. 48— 4. 56(1H, m), 8.40(1H, brs) , 10. 22(1H, brs) .
MS(EI)m/z:187. 参考例 21
[0726] [化 298]
Figure imgf000331_0001
[0727] tert ブチル （2S, 4S)—4 { [ (9H—フルオレンー9 ィルメトキシ）カルボニル] アミノ} 2— (モルホリン一 4 ィルカルボ二ノレ）ピロリジン一 1—カルボキシラート 参考例 5の工程 2で得た化合物（0. 80g, 2. 46mmol)をメタノール（15ml)に溶解 し、 5%パラジウム炭素（0. 5g)を加えて水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。触媒 をろ去後、溶媒を減圧留去した。残さをジクロロメタン（20ml)に溶解し、氷冷撹拌下 、 N—[ (9H—フルオレンー9 ィルメトキシ）カルボニルォキシ]スクシンイミド（843m g, 2. 50mmol)、次いでトリエチノレアミン（350 1, 2. 50mmol)をカロえた後、室温 にて一晩撹拌した。反応液を 1規定塩酸水と飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール = 100 : 1)にて精製して、標記化合物（1. 25g, 98%)を無色油 状物質として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 45 - 1. 47 (9H, m) , 1. 86— 1. 90 (1H, m) , 2. 37
3
- 2. 44 (1H, m) , 3. 52— 3. 84 (10H, m) , 4. 22— 4. 77 (5H, m) , 6. 39— 7 . 77 (8H, m) .
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 22
[0728] [化 299]
Figure imgf000331_0002
[0729] tert ブチノレ （2S, 4R)—4ーメトキシー2 （モルホリン一 4ーィルカルボ二ノレ）ピロ
Figure imgf000332_0001
参考例 5の工程 1で得た化合物を、参考例 7の工程 2と同様に反応させ、標記化合物 を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41-1.45(9H, m) , 1.97— 2.28 (2H, m) , 3.32(
3
3H, s), 3.51-3.81(10H, m) , 3.98— 4. 10(1H, m) , 4.63— 4.77(1H, m) .
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 23
[0730] [化 300]
Figure imgf000332_0002
[0731] tert ブチノレ （2S, 4S)—4ーフノレオロー 2 （モノレホリン 4- 口リジン 1一力ノレボキシラート
(4 S )— 1 tert ブトキシカルボニル 4 フルォロ L—プロリンを参考例 5のェ 程 1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43-1.47(10H, m) , 2.16— 2.52 (2H, m) , 3.23
3
-3.95(10H, m), 4.60— 4.73(1H, m) , 5.15— 5.29(1H, m) .
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 24
[0732] [化 301]
Figure imgf000332_0003
[0733] tert ブチノレ （2R, 4S)—4ーヒドロキシー2 （モルホリン一 4ーィルカルボニル）
；ート (4S)—1— (tert ブトキシカルボニル）ー4ーヒドロキシ D—プロリンを参考例 5の 工程 1と同様にしてモルホリンと反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.40-1.45(9H, m) , 1. 93— 2.06(1H, m) , 2. 13
3
-2. 23(1H, m), 3. 37— 3. 69(11H, m) , 4.46— 4. 51(1H, m) , 4. 69— 4 . 79(1H, m).
標記化合物は、参考例 9の工程 6と同様に反応させて tert ブトキシカルボ二ル基を 除去してァミン化合物に導き、実施例で示す反応にそのまま使用した。
参考例 25
[0734] [化 302]
—0、 -
。0よ OH 工程 1
Figure imgf000333_0001
[0735] 工程 l:tert ブチル （2S, 3aR, 6aS)—2— [ (4 ァセチルビペラジン 1ーィル )カルボ二ノレ]へキサヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロ一ルー 1 カルボキシラート 参考例 19の工程 2で得た化合物を、モルホリンの代わりに 1—ァセチルビペラジンを 用いて参考例 5の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1. 39 and 1.45 (total 9H, each s) , 2.01— 2.06
3
(1H, m), 2. 12 and 2. 14 (total 3H, each s) , 2. 94— 2. 99 and 3.05 -3. 10 (total 1H, each m) , 3.41— 3. 80(12H, m) , 3. 97 and 4.08 (to tal 1H, each d, J= 10. 3Hz) , 4.48— 4. 52 and 4. 57-4. 61 (total 1H , each m), 4. 70— 4. 74 and 4. 81—4. 85 (total 1H, each m) .
MS(ESI)m/z:368.
工程 2: (2S, 3aR, 6aS)— 2— [(4 ァセチルビペラジン 1 ィル）カルボニル]へ キサヒドロー 1H—フロ [3, 4— b]ピロール 塩酸塩
上記工程 1で得た化合物を参考例 9の工程 11と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.00— 2. 05(1H, m) , 2.03 (3H, s) , 2. 27— 2. 32(1H, m), 3.03— 3.09(1H, m) , 3.47— 3.53(8H, m) , 3.64— 3.69(2
H, m), 3.85(1H, dd, J = 9.2, 3.1Hz), 4.20(1H, d, J=10.7Hz) , 4.39
—4.44(1H, m), 4.52— 4.59(1H, m) .
MS(ESI)m/z:268.
参考例 26
[化 303]
Figure imgf000334_0001
工程 1：ェチル （5R) 1 [ (ベンジルォキシ）カルボニル] 5—ェチルー L—プロ リノレー N メチルダリシナート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4—クロ口フエ二ル）一 3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 13の工程 2で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりにサルコシンェチル塩酸塩を用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.85 and 0.90 (total 3H, each t, J = 7.4Hz) , 1.
3
25-1.29 (3H, m), 1.33— 1.40(1H, m) , 1.68— 1.74(1H, m) , 1.86— 1.97 (1H, m), 2.14— 2.23 (2H, m) , 2.96 and 3. 14 (total 3H, each s ), 3.49(1H, dd, J=17.4, 5.5Hz) , 3.98— 4.07(1H, m) , 4.13— 4.21( 2H, m), 4.45-4.81 (2H, m) , 5.04— 5.23 (2H, m) , 7.28— 7.35(5H, m) .
MS(ESI)m/z:377.
工程 2:ェチノレ （5R)— 5 ェチノレー L プロリノレー N メチノレグリシナート 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色油状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.89— 0.94 (3Η, m) , 1.14— 1.24 (3Η, m) , 1
6
.57-1.70 (2Η, m), 1.72— 1.84 (2Η, m) , 2.04— 2. 13(1H, m) , 2.50 -2.57(1H, m), 3.06 (3H, s) , 3.42— 3.50(1H, m) , 4.01—4.29 (4H, m), 4. 64-4. 73(1H, m)
MS(ESI)m/z:243.
参考例 27
[化 304]
Figure imgf000335_0001
工程 1:- (2S)— 2— [ (2— tert ブトキシ 2—ォキソエトキシ）メチル]ピ 口リジン ート
(2S)— 2—(ヒドロキシメチル）ピロリジンー1 カルボキシラート（1· Og, 4 . 25mmol)をベンゼン（20ml)に溶解し、 40%水酸化ナトリウム水溶液（10ml)、ブ ロモ酢酸 tert ブチル（1. 57ml, 10. 6mmol)、硫酸水素テトラー n ブチルアン モニゥム（361mg, 1.06mmol)を氷冷下加え、 5°Cで 24時間撹拌した。反応液に 1 規定塩酸水（60ml)を加え、 10分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した 。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)に て精製し、標記化合物（1. 84g,定量的)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.47(9H, s) , 1. 82— 1. 86(1H, m) , 1. 92— 1. 99(
3
2H, m), 2.07-2. 11(1H, m) , 3. 38— 3.46 (2H, m) , 3. 56— 3. 70 (2H, m), 3. 90-4. 10(3H, m) , 5. 10— 5. 16(2H, m) , 7. 30— 7. 38 (5H, m) . MS (ESI)m/z： 372 (M + 23) +.
工程 2:ベンジル （2S)— 2—[ (2—メトキシ 2—ォキソエトキシ）メチル]ピロリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物（1. 50g, 4. 25mmol)をクロ口ホルム（20ml)に溶解し、ト リフルォロ酢酸（5ml)を加え、 60°Cで 1時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、得ら れた残さをメタノール（30ml)に溶解後、 p—トルエンスルホン酸一水和物（120mg, 0. 64mmol)を加え、 70°Cで 16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残 一（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、標 記化合物（1.23g, 94%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.82-1.87(1H, m) , 1.92— 1.99 (2H, m) , 2.04
3
-2. 10(1H, m), 3.39— 3.45(2H, m) , 3.57— 3.63(1H, m) , 3.69— 3. 75 (4H, m), 4.02 and 4. 11 (total 3H, each s) , 5.08— 5.19(2H, m) , 7.29-7.38 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:308.
工程 3:メチル [(2S)—ピロリジン 2 ィルメトキシ]アセテート
上記工程 2で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 褐色油状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.57— 1.64(1H, m) , 1.79— 1.91 (2H, m) , 1
6
.95-2.02(1H, m), 3.10— 3.16(2H, m) , 3.63— 3.67(2H, m) , 3.66( 3H, s), 3.70-3.74(1H, m) , 4.17— 4.23 (2H, m) .
参考例 28
[化 305]
Figure imgf000336_0001
工程 1 :tert ブチル （2S) 2 [ (1 { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾ 1 2—ィル）カルボニル]ピロリジン 1 カルボキシラート
1-{[2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H イミダゾールを実施例 123のェ 程 1と同様に反応し、標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0.01 (9Η, s) , 0.91— 1.02 (2Η, m) , 1.28 and
3
1.47 (total 9H, each s) , 1.88— 2.02 (3H, m) , 2.41(1H, m) , 3.46— 3 .68 (4H, m), 5.54— 5.95(3H, m) , 7.22— 7.38 (2H, m) .
工程 2： tert ブチル （2S)— 2— [メトキシ（メチル）力ルバモイル]ピロリジン 1 力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物（680mg, 1.72mmol)を 4規定塩酸/ジォキサン（8ml) に溶解し、室温にて 20分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをクロ口ホルムに溶解 して飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し て標記化合物を得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
参考例 29
[化 306]
Figure imgf000337_0001
1一べンジノレ 2— tert ブチノレ （2S, 5R)—5 メチルピロリジン 1, 2 ジカル ボキシラート
1一べンジル 2— tert ブチル（2S)—5 メトキシピロリジン 1, 2 ジカルボキシ ラートを参考例 13の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 15 and 1. 23 (total 3H, each d, J = 6. 3Hz) , 1
3
. 33 and 1.44 (total 9H, each s) , 1. 51— 1. 57(1H, m) , 1. 89— 1. 95( 1H, m), 2.09-2. 29 (2H, m) , 4. 13— 4. 28 (2H, m) , 5.02— 5. 22 (2H, m), 7. 22-7. 38 (5H, m) .
MS (ESI)m/z： 342 (M + 23) +.
参考例 30
[化 307]
Figure imgf000337_0002
tert ブチノレ （5R)— 5—メチルー L—プロリナート
1—ベンジノレ 2— tert ブチノレ （2S, 5R)— 5 メチルピロリジン一 1, 2 ジカル ボキシラートを参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として 得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1. 22 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 1. 38— 1.43(1H, m) , 1. 47 (9H, s), 1.80-1.88(1H, m) , 1.88— 1.95(1H, m) , 2.23— 2.31(1 H, m), 3.38-3.46(1H, m) , 3.87(1H, dd, J = 8.7, 6.2Hz) .
MS(ESI)m/z:186.
参考例 31
[化 308]
Figure imgf000338_0001
工程 1： ( 5R) 1— [ (ベンジルォキシ）カノレポニル] - 5—メチル L プロリン 1—ベンジノレ 2— tert ブチノレ （2S, 5R)— 5 メチルピロリジン一 1, 2 ジカル ボキシラートを実施例 61の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.15-1.28 (3Η, m) , 1.53— 1.63(1Η, m) , 2.05
3
-2.34 (3Η, m), 4.12— 4.25(1Η, m) , 4.38— 4.47(1Η, m) , 5.06— 5.
23 (2Η, m), 7.25— 7.37(5Η, m) .
MS(ESI)m/z:264.
工程 2:ベンジノレ （2S, 5R)-2-{[(3R)-3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィル] カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、 （5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 13の工程 2で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに（2R) 1, 2—ジメチルビペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を 無色油状物質として得た。
工程 3： ( 2R)— 1 , 2 ジメチル 4 [( 5R)— 5 メチルー L プロリル]ピぺラジン 上記工程 2で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
参考例 32 [化 309]
Figure imgf000339_0001
工程 1:ベンジル （2S, 5R)—2—[(4ーシクロプロピルピぺラジンー1ーィノレ）カル ボニル] 5—メチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 13の工程 2で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに 1ーシクロプロピルピぺラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.35-0.49 (4Η, m) , 1.18 and 1.26 (total 3H, each d, J = 6.3Hz) , 1.49— 1.54(1H, m) , 1.76— 1.81(1H, m) , 2.21— 2.28(1H, m), 2.30— 2.37(1H, m) , 2.52— 2.73 (4H, m) , 3.30— 3.43 (2H, m), 3.55-3.64 (3H, m) , 4.23— 4.31(1H, m) , 4.66 and 4.73( total 1H, each d, J = 7.8Hz) , 5.00 and 5.07 (total 1H, each d, J=l 2.4Hz), 5.11 and 5.25 (total 1H, each d, J=12.4Hz) , 7.27— 7.35 (5H, m).
MS(ESI)m/z:372.
工程 2 : 1—シクロプロピル 4— [ ( 5R)— 5 メチル L プロリル]ピぺラジン 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.31— 0.35(2H, m) , 0.41— 0.45(2H, m) , 1
.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.55— 1.66 (2H, m) , 1.70— 1.76(1H, m) , 2.0 1-2.08(1H, m), 2.55— 2.60(1H, m) , 3.34— 3.49(8H, m) , 3.59— 3 .65(1H, m), 4.61(1H, t, J = 8.4Hz) .
MS(ESI)m/z:238. 参考例 33
[化 310]
Figure imgf000340_0001
工程 1:ベンジノレ （2S, 5R)-2-{[(3R)-3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィル] カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 13の工程 2で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに（2R) 1, 2—ジメチルビペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を 無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:374.
工程 2: (2R)—4—[(5R)—5 ェチノレー L—プロリル ]ー1, 2 ジメチルビペラジン 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.95(3H, t, J = 7.4Hz) , 1.09— 1. 11 (3H, m)
6
, 1.59-1.69(2H, m) , 1.78— 1.88 (2H, m) , 2.08— 2.14(1H, m) , 2.3 4(3H, brs), 2.42— 2.47(1H, m) , 2.88— 3.11 (5H, m) , 3.46— 3.55(1 H, m), 3.74-3.82(1H, m) , 4.03— 4.20(1H, m) , 4.58— 4.66(1H, m )·
MS(ESI)m/z:240.
参考例 34
[化 311]
Figure imgf000340_0002
工程 l:tert ブチル （2S, 5S)—2— { [ (3R)—3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィ ノレ]カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 18の工程 1で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに（2R) 1, 2—ジメチルビペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を 無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:326.
工程 2： ( 2R)— 1 , 2 ジメチル 4 [(5S)— 5 メチルー L プロリル]ピぺラジン 上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.15— 1.22(1H, m) , 1.30— 1.37(6H, m) , 1
6
.50-1.58(1H, m), 1.92— 1.99(1H, m) , 2.02— 2. 15(1H, m) , 2.29 -2.39(1H, m), 2.68— 2.73(1H, m) , 2.73— 2.76 (3H, m) , 2.98— 3. 09(1H, m), 3.22-3.32(1H, m) , 3.42— 3.51(1H, m) , 3.57— 3.69(1 H, m), 4.00 and 4.10 (total 1H, each d, J=13.9Hz) , 4.37 and 4. 43 (total 1H, each d, J=14.2Hz) , 4.56— 4.67 and 4.74— 4.82(tota 1 1H, each m) .
MS(ESI)m/z:226.
参考例 35
[化 312]
Figure imgf000341_0001
工程 1:ベンジル （2S, 5R)— 2— [(4ーシクロブチルピペラジン 1 ィル）カルボ ニル] 5—メチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 31の工程 1で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに 1ーシクロブチルピペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を無色油 状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.17 and 1.25 (total 3H, each d, J = 6.3Hz) , 1
3
.64-1.90 (6H, m), 1.99— 2.08 (4H, m) , 2.24— 2.37 (4H, m) , 2.70 -2.77(1H, m), 3.34— 3.49 (2H, m) , 3.55— 3.70 (2H, m) , 4.22— 4. 31 (1H, m), 4.65 and 4.72 (total 1H, each d, J = 7.8Hz) , 4.98— 5.2 7(2H, m), 7.28-7.37(5H, m) .
MS(ESI)m/z:386.
工程 2 : 1—シクロブチルー 4 [ ( 5R)— 5 メチル L—プロリル]ピぺラジン 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 橙色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.05(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.26— 1.32(1H, m)
6
, 1.58-1.66 (3H, m) , 1.76— 1.84 (3H, m) , 1.92— 1.99 (2H, m) , 2.1 2-2.17(1H, m), 2.18— 2.24 (4H, m) , 2.68— 2.76(1H, m) , 3.28— 3 .34(1H, m), 3.42— 3.46 (4H, m) , 4.01(1H, t, J = 7.6Hz) .
MS(ESI)m/z:252.
参考例 36
[化 313]
Figure imgf000342_0001
工程 1:ベンジノレ （2S, 5R)-2-{[(3S)-3, 4 ジメチルビペラジン 1 ィル] カルボ二ル} 5—メチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 31の工程 1で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに（2S) 1, 2—ジメチルビペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を 無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.99 and 1.09 (total 3H, each dd, J=13.0, 6.
3
2Hz), 1.18 and 1.25 (total 3H, each d, J = 6.3Hz) , 1.51— 1.58(1H , m), 1.75-1.88(1H, m) , 2.04— 2.31 (5H, m) , 2.37— 2.54(1H, m) , 2.61-2.81 (2H, m) , 2.96— 3.07(1H, m) , 3.17— 3.32(1H, m) , 3.46 -3.81(1H, m), 4.19— 4.36 (2H, m) , 4.61—4.75(1H, m) , 4.95— 5. 26 (2H, m), 7.28— 7.36 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:360.
工程 2 : ( 2 S )— 1 , 2 ジメチル 4— [( 5R)— 5 メチル L プロリル]ピぺラジン 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.96— 1.02 (3Η, m) , 1.17(3Η, d, J = 6.6Hz)
6
, 1.38-1.49(1Η, m), 1.61-1.73(1Η, m) , 1.89— 1.99 (2Η, m) , 2.1
8(3Η, s), 2.24-2.34(1Η, m) , 2.68— 2.74(1Η, m) , 2.80— 2.88(1Η
, m), 3.28-3.53 (3Η, m) , 3.59— 3.76(1Η, m) , 3.96— 4.12(1Η, m) ,
4.22-4.31(1Η, m) .
MS(ESI)m/z:226.
参考例 37
[化 314]
Figure imgf000343_0001
工程 1： (3R*， 4S *) - 3- (4—ブロモフエニル） 4— (4—クロ口フエ二ノレ）一 1 (4 ーメトキシフエ二ノレ）ァゼチジン 2—オン
(4 ブロモフエニル）酢酸（27· 4g, 127mmol)のジクロロメタン（150ml)懸濁液に 、塩化ォキザリノレ（12· Oml, 140mmol)および N、 N ジメチルホルムアミド（0. lm 1)を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた (4 ブロモフエニル) ァセチルクロリドのトルエン溶液（100ml)を、 80°Cにて N— (4 クロ口べンジリデン） 4ーメトキシァニリン（20· 0g, 80. 5mmol)および n ブチルァミン（29ml, 127m mol)のトルエン溶液（400ml)に滴下し、 13時間加熱還流した。冷後、 1規定塩酸水 (250ml)の中に反応混合液を加え撹拌した後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残さ にジェチルエーテルを加え析出し固体をろ取、乾燥し、標記化合物（21. 3g, 60%) を無色固体として得た。
'H-NMR CCDCl ) δ : 3. 76 (3Η, s) , 4. 18 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 4. 84 (1H,
3
d, J = 2. 4Hz) , 6. 82 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 21 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 25 ( 2H, d, J= 8. 5Hz) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 51 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
工程 2 : (3S*， 4R*) - 3- (4—ブロモフエニル） 4— (4—クロ口フエ二ノレ）一 1— (4 ーメトキシフエ二ノレ） 3 メチノレアゼチジン 2 オン
窒素雰囲気下、 78°Cにて上記工程 1で得た化合物（40. 0g, 90. 3mmol)のテト ラヒドロフラン（400ml)溶液に 1Mビス（トリメチルシリル）アミドリチウム/テトラヒドロフ ラン溶液（100ml, lOOmmol)を滴下した。 1時間撹拌後、ヨウ化メチル（8. 5ml, 13 5mmol)を滴下し、 30分間撹拌後飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。室温にて 30分間撹拌後、酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し標記化合物（34. 8g, 84%)を無色固体として得た
'H-NMR CCDCl ) δ : 1. 86 (3Η, s) , 3. 74 (3H, s) , 4. 97 (1H, s) , 6. 78 (2
3
H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 92 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 96 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 1 0(2H, d, J = 8.5Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.24— 7.26 (2H, m) . 工程 3: (3S*, 4R*) -3- (4—ブロモフエニル） 4— (4—クロ口フエニル） 3—メ チノレアゼチジン 2—オン
氷冷下、上記工程 2で得た化合物（32.2g, 70.4mmol)のテトラヒドロフラン (400 ml)、ァセトニトリル（900ml)および水（100ml)の混合溶液に硝酸二アンモニゥムセ リウム（IV) (116g, 21 lmmol)の水溶液（100ml)を滴下した。反応終了後、炭酸力 リウム（30. Og, 217mmol)および水（100ml)を加え撹拌した後、反応混合液を酢 酸ェチルで希釈し、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液を水および飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さにジェチル エーテルを加え撹拌し、析出した固体をろ取、乾燥し標記化合物（11. lg、 45%)を 淡褐色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.84 (3Η, s) , 4.74(1Η, s) , 6.07(1Η, brs) , 6.92(
3
2Η, d, J = 8.5Hz), 6.97(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.15(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7. 24 (2Η, d, J = 8.5Hz).
工程 4:tert ブチル （2R*， 3S*)—3— (4 ブロモフエ二ル）一 2— (4 クロロフ ェニル） 3—メチルー 4 ォキソァゼチジン 1 カルボキシラート
上記工程 3で得た化合物（11· lg, 31.6mmol)のァセトニトリル（120ml)懸濁液に 二炭酸ジー tert フ、、チノレ（8.80g, 40.3mmol)、トリエチノレアミン（7.10ml, 50. 9mmol)およびジメチルァミノピリジン（0· 41g, 3.35mmol)を加え 15時間撹拌し た。反応混合液を減圧濃縮後、残さを酢酸ェチルで希釈し 10%クェン酸水溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)にて精製し標 記化合物（14. lg、 99%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.84 (3Η, s) , 4.94(1Η, s) , 6.89(2
3
Η, d, J = 8.5Hz), 6.91 (2Η, t, J = 8.5Hz) , 7.15(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.2 5(2Η, d, J = 8.5Hz).
工程 5: (2S*, 3R*)— 2— (4 ブロモフエ二ル）— 3— [(tert ブトキシカルボニル )ァミノ]— 3— (4 クロ口フエニル） 2 メチルプロピオン酸 上上記記工工程程 44でで得得たた化化合合物物（（1144.. llgg,, 3311.. 22mmmmooll))ののジジォォキキササンン（（220000mmll))溶溶液液にに 11規規 定定水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液（（6622mmll))おおよよびび水水（（113300mmll))をを加加ええ 1177時時間間加加熱熱還還流流ししたた。。 冷冷却却後後、、減減圧圧濃濃縮縮しし残残ささをを水水でで希希釈釈後後 11規規定定塩塩酸酸をを加加ええ酸酸性性ととししたた後後、、酢酢酸酸ェェチチルル ににてて抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムににてて乾乾燥燥ししたた。。減減 圧圧下下溶溶媒媒をを留留去去しし、、標標記記化化合合物物をを淡淡褐褐色色固固体体ととししてて得得たた。。本本化化合合物物はは精精製製すするるこことと ななくく次次のの反反応応にに用用いいたた。。
工工程程 66 :: tteerrtt ブブチチノノレレ （（44SS**，， 55RR**))——44—— ((44——ブブロロモモフフエエ二二ルル））一一 55—— ((44——ククロロロロフフ ェェニニルル））ーー44ーーメメチチルルーー 22 ォォキキソソイイミミダダゾゾピピリリジジンン 11 カカルルボボキキシシララーートト
上上記記工工程程 55でで得得たた化化合合物物おおよよびびトトリリェェチチルルァァミミンン（（1100.. 99mmll,, 7788.. OOmmmmooll))のの tteerrtt ブブ タタノノーールル（（115500mmll))溶溶液液ににジジフフエエニニルルホホススホホリリルルアアジジドド（（88.. 1100mmll,, 88.. 0055mmmmooll))をを滴滴下下 ししたた。。室室温温ににてて 11時時間間撹撹拌拌後後、、 44時時間間加加熱熱還還流流ししたた。。冷冷却却後後濃濃縮縮しし、、残残ささをを酢酢酸酸ェェチチ ルルににてて希希釈釈しし 1100%%ククェェンン酸酸水水溶溶液液おおよよびび飽飽和和食食塩塩水水ににてて洗洗浄浄後後、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウ ムムににてて乾乾燥燥ししたた。。減減圧圧下下溶溶媒媒をを留留去去しし、、残残ささををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（へへ キキササンン：：酢酢酸酸ェェチチルル == 22 :: 11))ににてて精精製製しし標標記記化化合合物物（（88.. 6655gg,, 6600%%))をを淡淡黄黄色色固固体体とと ししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRR CCCCDDCCll )) δδ :: 11.. 2255 ((99HH,, ss)) ,, 11.. 8888 ((33HH,, ss)) ,, 44.. 9999 ((11HH,, ss)) ,, 55.. 5522 ((11
33
HH,, ss)) ,, 66.. 8833 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ,, 66.. 9922 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ,, 77.. 0066 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ,, 77.. 2233 ((22HH,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ..
工工程程 77 :: ((44SS** ,, 55RR**))——44—— ((44——ブブロロモモフフエエ二二ルル））一一 55—— ((44——ククロロ口口フフエエニニルル）） 44——メメ チチルルイイミミダダゾゾリリジジンン 22——オオンン
上上記記工工程程 66でで得得たた化化合合物物をを実実施施例例 110022のの工工程程 66とと同同様様にに反反応応ささせせ、、標標記記化化合合物物をを無無 色色固固体体ととししてて得得たた。。
' 'HH--NNMMRR CCCCDDCCll )) δδ :: 11.. 8844 ((33ΗΗ,, ss)) ,, 44.. 6677 ((11ΗΗ,, bbrrss)) ,, 44.. 7788 ((11ΗΗ,, bbrrss)) ,, 44.. 88
33
22 ((11ΗΗ,, bbrrss)) ,, 66.. 8855 ((22ΗΗ,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ,, 66.. 8866 ((22ΗΗ,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ,, 77.. 0099 ((22ΗΗ ,, dd,, JJ== 88.. 88HHzz)) ,, 77.. 2255 ((22ΗΗ,, dd,, JJ == 88.. 55HHzz)) ..
工工程程 88：： ((44SS**，， 55RR**))——44—— ((44——ブブロロモモフフエエ二二ルル））一一 55—— ((44——ククロロ口口フフエエニニルル）） 44——メメ
Figure imgf000346_0001
上上記記工工程程 77でで得得たた化化合合物物（（992288mmgg,, 22.. 5533mmmmooll))ののジジォォキキササンン（（2200mmll))溶溶液液にに五五硫硫 化二りん（677mg, 3.05mmol)を加え 4時間加熱還流した。冷却後、飽和重曹水 にて中和し、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精製し標記化合物（931mg, 96%)を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 4.96(1H, s) , 6.11(1H, brs) , 6.33(
3
1H, brs), 6.78-6.83 (4H, m) , 7.10(2H, d, J = 8.9Hz) , 7.25— 7.28(2
H, m).
工程 9:ェチル （5R*， 6S*)— 6— (4—ブロモフエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—カルボキシラート
上記工程 8で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.37(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(3H, s) , 3.37(1H, m) , 4.34 (2H, q, J = 7 .2Hz), 5.50(1H, brs), 6.50— 6.85(2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 14(2H, d, J = 8.5Hz), 7.29 (3H, d, J = 8.5Hz) .
工程 10: (5R*， 6S*) -6- (4 ブロモフエ二ル）一 5— (4 クロ口フエニル） 3— イソプロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 一力ノレボン酸
上記工程 10で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 2.04 (3H, s), 3.27(1H, m) , 6.29(1H, s) , 6.65— 6.68 (2H, m) , 7 . 17(2H, d, J = 8.5Hz), 7.23(2H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz) .
参考例 38
[化 315]
Figure imgf000348_0001
工程 1:2 クロ口一 5— [(E) -2- (4 クロ口フエ二ノレ）一 1—メチノレービ二ノレ]—ピリ 粉末状マグネシウム（11· 4g、 470mmol)のジェチルエーテル（270ml)混合液に、 激しく撹拌しながら 4 クロ口べンジルクロリド（75. Og, 466mmol)/ジェチルエー テル（60ml)溶液を、滴下した。滴下終了後室温で 25分撹拌後、 1— (6 クロ口—ピ リジン一 3 ィル）一エタノン（66· Og, 424mmol)/テトラヒドロフラン（300ml)溶液 を滴下した。 2時間撹拌後、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得 られた残さをベンゼン（700ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸一水和物（89.4g , 470mmol)を加え、脱水管を用いて 3日間加熱還流した。氷冷下、反応液に 5規 定水酸化ナトリウム水溶液（100ml)を加えジェチルエーテルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 19： 1)にて精製後、へキ サンから再結晶して標記化合物（20. Og, 17%)を淡黄色固定として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.24 (3Η, d, J=l.2Hz) , 6.78(1H, s) , 7.26— 7.3
3
7(5H, m), 7.75(1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz) , 8.52(1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz )· 工程 2:2, 2, 2 トリクロ口ェチル （2R*， 3R*)—3— (4 クロロロフエ二ル）一 2— ( 6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 2—メチルアジリジン一 1—スルファマート
上記工程 1で得たィ匕合物（2· 64g, 10. Ommol)、 2, 2, 2 トリクロロェトキシスノレホ ンアミド（2.50g, 11. Ommol)、ロジウムビス（ペルフルォロブチリルアミド）ダイマー (238mg, 0.226mmol)、酸化マグネシウム（0.93g, 23. Ommol)およびョードベ ンゼンジアセテート（4.18g, 13. Ommol)をベンゼン（20ml)に懸濁し、窒素雰囲 気下室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加えて不溶物をろ去し、ろ液を飽 和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)にて精 製して標記化合物（1.68g, 34%)を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44 (3Η, s) , 4.64(1Η, s) , 4.80(2Η, s) , 7.38— 7
3
.45(5Η, m), 7.94(1Η, dd, J = 8.3, 2.7Hz) , 8.62(1Η, d, J = 2.7Hz) . 工程 3:2, 2, 2 トリクロロェチノレ [(IS*, 2R*)— 2 アミノー 2— (4 クロ口フエ二 ノレ）ー1 （6—クロ口ピリジンー3—ィル）ー1ーメチルェチノレ]スルファマート 上記工程 2で得た化合物（923mg, 1.88mmol)を 7Mアンモニア/メタノール溶液 (30ml)に懸濁し、室温で 20時間撹拌した。さらに 50°Cで 1時間撹拌後、溶媒を減 圧留去して標記化合物（1.06g,定量的）を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.72 (3Η, s) , 3.49 (2Η, d, J=l. OHz) , 3.75(1H, s
3
), 4.36 (2H, s), 4.64(1H, s) , 6.83(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.23(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.41(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.19 (1H, d, J = 2.2Hz).
工程 4: (1R*, 2S*)—1— (4 クロ口フエニル） -2- (6 クロ口ピリジン一 3 ィル） プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 3で得た化合物を 0.5規定塩酸/メタノール溶液に溶解し、封管中 60°Cで 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 1規定水酸化ナトリウムを加えた後、クロロホ ルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =49： 1→9： 1 )にて精製して標記化合物（386mg, 69%)を無色油状物質として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.52 (3H, s) , 4.07(1H, s) , 6.96 (2H, d, J = 8.3Hz
3
), 7.19(2H, d, J = 8.3Hz), 7.21(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.57(1H, dd, J = 8 .5, 2.7Hz), 8.33(1H, d, J = 2.7Hz) .
工程 5: (4S*， 5R*)-5- (4—クロ口フエニル） 4— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） - 4 メチル イミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.92 (3Η, s) , 5.01(1Η, s) , 6.42(1Η, s) , 6.85(2
3
Η, d, J = 8.3Hz), 7.11(1Η, dd, J = 8.1, 0.7Hz) , 7.15(2Η, d, J = 8.3Hz ), 7.25-7.27(2Η, m) , 7.97(1Η, d, J = 2. ΟΗζ) .
MS(ESI)m/z:519.
工程 6:(1R, 2S, 5R)—2 イソプロピルー5 メチルーシクロへキシル （4S, 5R) -5- (4 クロ口フエ二ノレ） 4— (6 クロ口ピリジン一 3 ィノレ） 4 メチノレ一 2— チォォキソ一イミダゾピリジン 1 カルボキシラート および （1R, 2S, 5R)— 2— イソプロピル 5—メチルーシクロへキシル （4R, 5S)—5—（4 クロ口フエニル） 4一（6 クロ口ピリジンー3 ィル）ー4ーメチルー 2 チォォキソ一イミダゾピリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 5で得た化合物（1.48g, 4.38mmol)のジクロロメタン（40ml)懸濁液に、 トリエチノレアミン（0.735ml, 5.25mmol)および 4ージメチノレアミノピリジン（104mg , 0.85mmol)を加えた後、氷冷下クロ口炭酸 （一）—メンチル（1.13ml, 5.25m mol)を滴下した。室温にて終夜撹拌後、反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加えて 、 1規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =9:1→2:1)にて精製し、標記化合物（異性体 A:l.07g, 46%)およ び（異性体 B:l.08g, 47%)をそれぞれ無色固体として得た。
異性体 Α Η— NMR(CDC1 ) δ :0.37(1H, dd, J=ll.8, 5.9Hz) , 0.71(3
3
H, d, J = 6.6Hz), 0.74-0.78 (2H, m) , 0.75(3H, d, J = 6.6Hz) , 0.89( 3H, d, J=10.0Hz), 0.92-1.02(1H, m) , 1.21— 1.36 (3H, m) , 1.59(3 H, s), 1.60-1.64(1H, m) , 1.84— 1.92(1H, m) , 1.96 (3H, s) , 4.57( 1H, td, J=10.9, 4.4Hz), 5.30(1H, s) , 6.80 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.08 ( 1H, d, J=8.5Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.33(1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.56(1H, brs), 8.15(1H, d, J = 2.7Hz) .
異性体 B^H— NMR(CDC1 ) δ :0.39 (3H, d, J = 6.6Hz) , 0.48 (3H, d, J =
3
6.6Hz), 0.51-0.57(1H, m) , 0.71— 1.07(5H, m) , 0.89(3H, d, J = 6. 8Hz), 1.37-1.55(2H, m) , 1.60 (3H, s) , 1.97(3H, s) , 2.09— 2.12(1
H, m), 4.56(1H, td, J=10.7, 4.4Hz) , 5.31(1H, s) , 6.80 (2H, d, J = 8 .5Hz), 7.06(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.33(1H, dd , J = 8.5, 2.7Hz), 7.73(1H, s) , 8.17(1H, d, J = 2.7Hz) .
工程 7: (4S, 5R)-5- (4 クロ口フエニル） -4- (6—クロ口ピリジンー3—ィノレ） 4 メチル イミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 6で得た異性体 A (1· 05g, 2.02mmol)のメタノール（45ml)溶液に、 1規 定水酸化ナトリウム（15ml)を加えて 48時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃 縮し、得られた残さに水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール = 100： 1→50： 1)にて精製し、標記化合物（466mg, 68%)を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.92 (3Η, s) , 5.01(1Η, s) , 6.62(1Η, s) , 6.85(2
3
Η, d, J = 8.3Hz), 7.10(1Η, d, J = 8.5Hz) , 7.15(2Η, d, J = 8.3Hz) , 7.2 6(2Η, dd, J = 8.5, 2.7Hz) , 7.98 (1Η, d, J = 2.7Hz) .
工程 8:ェチル （5R, 6S)— 5—（4 クロ口フエニル） 6—（6—クロ口ピリジン 3 —ィル）一3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾー ルー 2—カルボキシラート
上記工程 7で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
I.83(3H, s), 1.86 (3H, m) , 3.40— 3.33(1H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 5.12(1H, s), 6.81— 6.64 (2H, m) , 7.00(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.50(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 8.20(1H, d, J = 2.4 Hz).
工程 9: (5R, 6S)-5- (4 クロ口フエニル） -6- (6—クロ口ピリジンー3—ィノレ） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, 1— b]チアゾール 2—力 ルボン酸
上記工程 8で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.91 (3Η, d, J = 6.8Hz)， 1.03 (3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
2. 10(3H, s), 3.51-3.43(1H, m) , 5.65(1H, s) , 6.62— 6.51 (2H, m) , 7.06(1H, d, J = 8.3Hz), 7.13(2H, d, J = 8.5Hz)，7.63(1H, dd, J = 8.3 , 2.0Hz), 8.26(1H, d, J = 2.0Hz) .
参考例 39
[化 316]
Figure imgf000352_0001
工程 1:4— [(E) -2- (4 クロ口フエ二ノレ） 1ーメチノレビ二ノレ ] 1, 2 ジフノレオ口 ベンゼン
アルゴン雰囲気下、 1—クロ口一 4—プロパー 1—イン一 1—ィルベンゼン（1· 51g, 1 0. Ommol)のピロリジン（100ml)溶液に（3, 4 ジフルオロフェニル）ボラン酸（3· 9 7g、 25. Ommol)、ヒドロキシ（1, 5 シクロォクタジェン）ロジウム（I)ダイマー（91m g、 0.20mmol)および 3, 3， ， 3， ， 一ホスファノトリルベンゼンカルボン酸トリリチウム ヨウ化銅（171mg, 0.90mmol)を加え、 78°Cにてプロピンを吹き込んだ後、室温 まで徐々に昇温しながら終夜撹拌した。不溶物をセライトによりろ去し、ろ液を減圧濃 縮した。残さにジェチルエーテルを加え、飽和塩化アンモニゥム、 1規定塩酸、飽和 食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 9： 1)にて精製 して標記化合物（1.66g, 62%)を白色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.21 (3Η, d, J=l.2Hz) , 6.72(1H, s) , 7.11— 7.3
3
6(7H, m).
工程 2:2, 2, 2 トリクロロェチノレ （2R*， 3R*)— 3— (4 クロ口フエ二ル）一 2— (3 , 4 ジフルオロフェニル） 2 メチルアジリジン一 1—スルファマート
上記工程 1で得た化合物を参考例 38の工程 2と同様に反応させ、標記化合物白色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.42 (3Η, s) , 4.59(1Η, s) , 4.78 (2Η, d, J = 2. ΟΗζ
3
), 7.23(1Η, d, J = 8.3Hz), 7.34— 7.46 (6Η, m) .
工程 3:2, 2, 2 トリクロロェチノレ [(IS*, 2R*)— 2 アミノー 2— (4 クロ口フエ二 ノレ）ー1 （3, 4—ジフルオロフェニル） 1ーメチルェチル]スルファマート 上記工程 2で得た化合物を参考例 38の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程 4:(1R*， 2S*)— 1— (4 クロ口フエ二ル）一 2— (3, 4 ジフルオロフェニル） プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 3で得た化合物を参考例 38の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.48 (3Η, s) , 1.61 (4Η, brs) , 4.06(1Η, brs) , 6.9
3
8-7.07 (4Η, m), 7.16— 7.22 (3Η, m) .
工程 5:(4S*， 5R*)— 5— (4—クロ口フエ二ル）一 4— (3, 4—ジフルオロフェニル） 4ーメチルイミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を白色 固体として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:339.
工程 6:ェチル （5R*， 6S*)— 5— (4—クロ口フエ二ル）一 6— (3, 4—ジフノレオロフ ェニノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—カルボキシラート
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物無色油 状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.81 (3H, s) , 3.29— 3.37(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7. 1Hz), 5.06(1H, s) , 6.71(1H, brs) , 6.80— 6.90 (2H, m) , 7.08 -7.02 (3H, m).
工程 7:(5R*， 6S*)— 5— (4—クロ口フエ二ル）一 6— (3, 4—ジフルオロフェニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—力ルボン酸
上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (4Η, d, J = 6.8Hz) , 1.03 (4H, d, J = 6.8Hz) ,
3
2.08 (3H, brs), 3.44— 3.51(1H, m) , 5.54(1H, s) , 6.86— 7. 15(6H, m ), 7.36(1H, s).
参考例 40
[化 317]
Figure imgf000354_0001
工程 1:[(2S, 5R)— 5 ェチルピロリジン一 2 ィル]メタノール
tert ブチル （5R)— 5—ェチルー L プロリナートを実施例 9と同様に反応させ、 標記化合物を淡黄色油状物質として得た。本化合物は精製せずに次の反応に用い た。
工程 2:(3aS, 6R)— 6 ェチルテトラヒドロ一 3H ピロ口 [1, 2— c][l, 2, 3]ォキ サチアゾール 1, 1ージ才キシド 上記工程 1で得た化合物のジクロロメタン（400ml)溶液に、トリェチルァミン（11.7m 1, 84. Ommol)をカロ免、 78。Cに冷去口し、塩ィ匕スノレフリノレ（3.37ml, 42. Ommol) のジクロロメタン（100ml)溶液を滴下後、室温にて 16時間撹拌した。クロ口ホルムで 希釈し、有機層を 1規定塩酸水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3 :2)にて精製し、標記化合物（2· 75g, 29%)を淡黄色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.98 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.50— 1.57(1H, m) , 1.6
3
3-1.82(3H, m), 2.12— 2.26 (2H, m) , 3.81— 3.87(1H, m) , 4.11(1H , dd, J = 8.7, 5.2Hz), 4.23— 4.29(1H, m) , 4.53(1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz).
MS(ESI)m/z:192.
工程 3:ベンジノレ （2S, 5R)— 2— {[(3R)— 4 ァセチル一 3 メチルビペラジン一 1ーィノレ]メチル } 5—ェチルピロリジン 1 カルボキシラート
(2R)—1ーァセチルー 2 メチルビペラジン（440mg, 3.12mmol)のクロ口ホルム（ 15ml)溶液に、（3aS, 6R)— 6 ェチルテトラヒドロ一 3H ピロ口 [1, 2 c][l, 2, 3]ォキサチアゾール 1, 1ージォキシド（200mg, 1.04mmol)、トリフノレオ口酢酸（1 滴）を加え、 65°Cで 24時間加熱還流した。次いで、氷冷下塩化べンジルォキシカル ボュノレ（742 ΐ, 5.2mmol)をカロ免、トリュチノレアミン（870 1, 6.24mmol)を滴下 した。 30分間撹拌後、クロ口ホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の 順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)にて精製し、標記化合 物（220mg, 55%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.83-0.86 (3Η, m) , 1.17— 1.23 (2Η, m) , 1.25
3
-1.33(1Η, m), 1.66— 1.71 (2Η, m) , 1.88— 1.93(1Η, m) , 1.94 (3Η, s), 2.03 (3Η, s), 2.12-2.19(2Η, m) , 2.53— 2.69(2Η, m) , 2.81— 2. 92(1Η, m), 3.03— 3.11(1Η, m) , 3.31— 3.43(1Η, m) , 3.72— 3.92(3 Η, m), 4.09-4.32(1Η, m) , 5.04— 5.16(2Η, m) , 7.28— 7.36 (5Η, m ) ·
MS(ESI)m/z:388.
ェ程4:(21¾—1ーァセチルー4 {[(23, 51¾—5—ェチルピロリジンー2—ィル]メ チル } 2—メチルビペラジン
上記工程 3で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.20— 1.23 (3H, m)
6
, 1.56-1.66 (3H, m) , 1.77— 1.91 (2H, m) , 1.97(3H, s) , 2.07— 2.1
7(3H, m), 2.41(1H, dd, J=13.1, 5.5Hz) , 2.62(1H, dd, J=13.1, 8.9
Hz), 2.72(1H, d, J=ll.2Hz) , 2.91— 2.95(1H, m) , 3.08— 3.18(3H, m), 3.41-3.49(1H, m) , 3.71— 3.78(1H, m) .
MS(ESI)m/z:254.
参考例 41
[化 318]
Figure imgf000356_0001
2-{[(2S, 5R)— 5 ェチルピロリジン— 2 ィル]メチル }ピリジン
窒素雰囲気下、 78°Cにて 2 ブロモピリジン（180^1, 1.88mmol)のテトラヒドロ フラン（8ml)溶液に、 1.6Mn ブチルリチウム/へキサン溶液（1. 18ml, 1.88m mol)を滴下し 1時間撹拌後、（3aS, 6R)—6—ェチルテトラヒドロー 3H—ピロ口 [1, 2-c][l, 2, 3]ォキサチアゾール 1, 1ージォキシド（300mg, 1.57mmol)のテトラ ヒドロフラン（lml)溶液を滴下した。同温 2時間撹拌後、さらに室温にて 16時間撹拌 し、溶媒を減圧留去後、得られた残さをエタノール (4ml)に溶解した。 2規定塩酸水（ 6ml)を加え、 100°Cで 20時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液に 5規定水酸化 ナトリウム水溶液（8ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 90： 1)にて精製し、標記化合物（ 247mg, 83%)を淡褐色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.30— 1.38 (2H, m) , 1.4
3
4-1.53 (2H, m), 1.87(1H, brs) , 1.90— 2.01 (2H, m) , 2.84— 2.93(2
H, m), 3.08-3.15(1H, m) , 3.60— 3.66(1H, m) , 7.11(1H, dd, J = 7.
6, 4.9Hz), 7.17(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.59(1H, td, J = 7.6, 1.8Hz) , 8.
53(1H, d, J = 4.9Hz).
MS(ESI)m/z:191.
参考例 42
[化 319]
Figure imgf000357_0001
工程 1:ベンジル （2S)—2—[(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]ー5 ォキソヘプ タン力ノレボキシラート
窒素雰囲気下、—78°Cにて 2 べンジル l—tert ブチル（2S)—5 ォキソピロリ ジン 1, 2 ジカノレポキシラート（6· 5g, 20. Ommol)のテトラヒドロフラン（80ml) 溶液に、 0· 5Mェチルリチウム/ベンゼン：シクロへキサン（9:1)溶液（41· Oml, 20 . Ommol)を滴下後、室温にて 2時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液（100 ml)を加え、酢酸ェチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 3:1)にて精製し、標記化合物（3· 45g, 49%)を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, t, J = 7.3Hz) , 1.43 (9H, s) , 1.88— 1.9
3
6(1H, m), 2.09-2.15(1H, m) , 2.37(2H, q, J = 7.3Hz) , 2.38— 2.52( 2H, m), 4.32(1H, brs) , 5.11(1H, brs) , 5.13(1H, d, J=12.2Hz) , 5.1
9(1H, d, J=12.2Hz), 7.34— 7.38 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:372.
工程 2: (5S)— 5 ェチルー L プロリン
上記工程 1で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程 3: (5S)—1 （tert ブトキシカルボニル）ー5—ェチルーしープロリン 上記工程 2で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡褐 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, t, J = 7.1Hz), 1.39— 1.45(1H, m) , 1.4
3
8(9H, s), 1.71-1.77(2H, m) , 1.93— 2.00(1H, m) , 2.09— 2. 11(1H , brm), 2.33— 2.35(1H, m) , 3.79— 3.82(1H, m) , 4.32— 4.34(1H, m )·
MS(ESI)m/z:266.
工程 4:tert ブチル（2S, 5S)— 2— { [ (3R)— 3, 4 ジメチルビペラジン 1ーィ ノレ]カルボ二ル} 5—ェチルピロリジン 1 カルボキシラート
実施例 1の工程 4において、 （5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに上記工程 3で得た化合物を、またピぺラジン 2 オンの代わり に（2R) 1, 2—ジメチルビペラジンを用いて、同様に反応させ標記化合物を得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.05— 1.11 (3H, m) , 1.4
3
6(9H, s), 1.50-1.53(1H, m) , 1.71— 1.77(2H, m) , 1.89— 1.99 (3H , m), 2.07-2.13(2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.49— 2.55 and 3.23— 3.3 0 (total 1H, each m) , 2.76— 2.81(1H, m) , 2.87— 2.94(1H, m), 3.6 7-3.89 (2H, m), 4.31 and 4.44 (total 1H, each d, J=13.2Hz) , 4.5 4— 4.71(1H, m).
MS(ESI)m/z:340.
工程 5: (21¾—4 [(53)—5—ェチルーしープロリル]ー1, 2 ジメチルビペラジン 上記工程 4で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 1.35— 1.37(3H, m)
6
, 1.55-1.71 (2H, m), 1.82— 1.90(1H, m) , 1.93— 2.01(1H, m) , 2.0
9-2.16(1H, m), 2.32— 2.40(1H, m) , 2.75(3H, s) , 3.06— 3.22 (3H
, m), 3.36-3.48 (2H, m) , 3.99— 4.15(1H, m) , 4.30— 4.43(1H, m) ,
4.60-4.72 (2H, m) , 7.93(1H, brs) .
MS(ESI)m/z:240.
参考例 43
[化 320]
Figure imgf000359_0001
4-{[(2S, 5R)— 5 ェチルピロリジン— 2 ィル]メチル }ピリジン
(3aS, 6R)— 6 ェチノレテトラヒドロー 3H—ピロ口 [1, 2— c][l, 2, 3]ォキサチアゾ ール 1, 1 ジォキシドを参考例 41と同様に反応させ、標記化合物を淡橙色油状物 質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, t, J = 7.3Hz) , 1.35— 1.48 (3H, m) , 1.6
3
6-1.72(1H, m), 1.90— 1.99 (2H, m) , 2.61— 2.69(1H, m) , 2.73— 2 .79(1H, m), 3.07— 3.14(1H, m) , 3.40— 3.48(1H, m) , 7.12— 7.14( 2H, m), 8.50-8.51 (2H, m) .
MS(ESI)m/z:191.
参考例 44
[化 321] 工程 4
工程 3
Figure imgf000360_0001
工程: (3R ， 4S' ) -3- (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 4— (4—クロ口フエ ニル) 1一（4ーメトキシフエニル）ァゼチジン 2 オン
4 クロロー 3—フルオロフェニル酢酸を参考例 37の工程 1と同様に反応させ、標記 化合物を赤橙色油状物質として得た。
'H-NMR CDCl ) δ :3.76 (3Η, s) , 4.19(1Η, d, J = 2.4Hz) , 4.84(1Η,
3
d, J = 2.4Hz), 6.82(2Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7.07(1Η, d, J = 8.3Hz) , 7. 14( 1H, dd, J = 9.5, 2. ΟΗζ) , 7.21-7.28 (2Η, m) , 7.32 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.36-7.44 (3Η, m) .
工程 2: (3S*， 4R*) -3- (4 クロ口一 3 フルオロフェニル） 4— (4 クロ口フエ ニル）ー1一（4 メトキシフエニル） 3 メチルァゼチジン 2 オン
上記工程 1で得た化合物を参考例 37の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 3.75(3H, s) , 4.98(1H, s) , 6.80(3
3
H, d, J = 9.0Hz), 7.09-7.16(3H, m) , 7.10— 7.15(3H, m) , 7.25(2H , d, J = 9.0Hz).
工程 3: (3S*， 4R*) -3- (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 4— (4—クロ口フエ ニル） 3 メチルァゼチジン 2 オン
上記工程 2で得た化合物を参考例 37の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を赤 橙色油状物質として得た。 工程 4:tert ブチル （2R*， 3S*)—3— (4 クロ口一 3 フルオロフェニル） 2— (4 クロ口フエニル）ー3—メチルー 4 ォキソァゼチジン 1 カルボキシラート 上記工程 3で得た化合物を参考例 37の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を赤 橙色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.40 (9Η, s) , 1.83(3Η, s) , 4.92(1Η, s) , 6.71(1
3
Η, dd, J = 8.3, 2.1Hz), 6.86(1Η, dd, J=10.1, 2.1Hz), 6.92 (2H, d, J =8.5Hz), 7.09-7.19(3H, m) .
工程 5： (2S*, 3R*)-3-[ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— (4 クロ口一 3
—フノレオロフェニノレ） -3- (4 クロ口フエ二ノレ） 2 メチノレプロピオン酸
上記工程 4で得た化合物を参考例 37の工程 5と同様に反応させ、標記化合物を淡 橙色固体として得た。
MS(ESI)m/z:464(M + 23)+.
工程 6:tert ブチノレ （4S*， 5R*)—4— (4—クロ口一 3—フノレオロフェニノレ）一 5— (4 クロ口フエニル）ー4ーメチルー 2 ォキソイミダゾピリジン 1 カルボキシラート 上記工程 5で得た化合物を参考例 37の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.23 (9Η, s) , 1.89(3Η, s) , 4.99(1Η, s) , 6.48(1
3
Η, brs), 6.80(1Η, dd, J = 8.5, 1.7Hz) , 6.83— 6.91 (3Η, m) , 7.08 (2Η , d, J = 8.5Hz), 7.13(1Η, t, J = 8. ΟΗζ) .
MS(ESI)m/z:461(M + 23)+.
工程 7: (4S*， 5R*)—4— (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 5— (4—クロ口フエ ニル） 4ーメチルイミダゾリジン 2 オン
上記工程 6で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.84 (3Η, s) , 4.75(1Η, brs), 4.78(1Η, s) , 4.91(
3
1Η, brs), 6.71(1Η, dd, J = 8.5, 1.7Hz) , 6.81(1Η, dd, J=10.7, 1.7Hz ), 6.88 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.11 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7. 14(1Η, t, J = 8. ΟΗζ). 工程 8: (4S*， 5R*)—4— (4—クロ口一 3—フノレ才ロフエ二ノレ）一 5— (4—クロ口フエ ニル）ー4ーメチルイミダゾピリジンー2 チオン
上記工程 7で得た化合物を参考例 37の工程 8と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.88 (3Η, s), 4.96(1H, s) , 6.24(1H, brs) , 6.53(
3
1H, brs), 6.68(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) , 6.75(1H, dd, J=10.2, 1.5Hz ), 6.85(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.10— 7.19(3H, m) .
工程 9:ェチル （5R*， 6S*)— 6— (4—クロ口一 3—フルオロフェニル）一5— (4—ク ロロフエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
上記工程 8で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, d, J = 7.2Hz) , 0.99 (3H, d, J = 7.2Hz) ,
3
1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.79 (3H, s) , 3.26— 3.39(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 5.06(1H, s) , 6.62— 6.82 (2H, m) , 6.88 (2H, dd, J = 8.4 , 2.1Hz), 7.02-7. 11 (4H, m) .
工程 10: (5R*， 6S*) -6- (4 クロ口一 3 フルオロフェニル） 5— (4 クロロフ ェニノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾーノレ 2—力ノレボン酸
上記工程 9で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.96 (3H, s), 3.37-3.50(1H, m) , 5.29(1H, s) , 6.62— 6.84(1H, m) , 6.93(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.06(1H, dd, J=10.2, 1.8Hz) , 7.07 -7. 14 (4H, m).
参考例 45
[化 322]
Figure imgf000363_0001
工程 1： 4—クロ口一 2—フノレオ口 1—プロピン一 1—ィノレベンゼン
4 クロ口一 2 フルオロー 1—ョードベンゼン（5.00g, 19.5mmol)、ジクロ口ビス（ トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (421mg, 0.60mmol)、トリフエ二，
(315mg, 1.2mmol)およびヨウ化銅（190mg
ルァミン（50ml)混合液を、 78°Cに冷却し、プロピンを吹き込んだ後、室温にて 30 分、さらに 85°Cで終夜撹拌した。放冷後、不溶物をセライトにてろ去し、ろ液を減圧 濃縮して得られた残さにジェチルエーテルを加え、 1規定塩酸水、飽和食塩水の順 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）にて精製し、標記化合物（3· 21g, 98% )を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.09 (3Η, s) , 7.04— 7.09 (2Η, m) , 7.30(1Η, t, J
3
=8. 1Hz).
工程 2:4 クロ口一 1— [(IE) -2- (4 クロ口フエ二ノレ）プロペン一 1—ィノレ]— 2— フノレオ口ベンゼン
上記工程 1で得た化合物を参考例 39の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.16(3H, t, J=l.2Hz) , 6.70(1H, s) , 7. 10— 7.1
3
6(2H, m), 7.27(1H, t, 1 = 7.6Hz) , 7.33 (2H, d, 1 = 8.5Hz) , 7.45(2H, d, J = 8.5Hz).
工程 3:2, 2, 2 トリクロロェチノレ（2R*， 3R*)— 3— (4 クロ口一 2 フノレオロフェ ニル） 2— (4 クロ口フエニル） 2 メチルアジリジン一 1—スルファマート 上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41 (3Η, s) , 4.65(1Η, d, J=10.7Hz) , 4.65(1Η
3
, s), 4.75(1Η, d, J=10.7Hz) , 7.20— 7.24 (2Η, m) , 7.38— 7.41(1Η, m), 7.44 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.58 (2Η, d, J = 8.5Hz) .
工程 4:2, 2, 2 トリクロロェチノレ [(IS*, 2R*)— 2 アミノー 2— (4 クロ口一 2— フノレオロフェニノレ）一 1— (4—クロ口フエニノレ）一 1—メチノレエチノレ]スノレファマート 上記工程 3で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
本化合物は精製することなく次の反応に用レ、た。
工程 5: (1R*, 2S*)—1— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） -2- (4 クロ口フエ 二ノレ）プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 4で得た化合物を参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
本化合物は精製することなく次の反応に用レ、た。
工程 6: (4S*, 5R 一 5— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） 4— (4 クロ口フエ ニル）ー4ーメチルイミダゾピリジンー2 チオン
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を白色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.95(3H, s) , 5.31(1H, s) , 6.49(1H, s) , 6.76(1
3
H, s), 6.85-6.90 (3H, m) , 7.01 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8 .8Hz).
工程 7:ェチル （5R*， 6S*)— 5— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル）一6— (4 ク ロロフエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7.3Hz) , 1.06 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (3H, s) , 3.39— 3.46(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7. 1Hz), 5.50(1H, s) , 6.60(1H, t, J = 8.0Hz) , 6.88— 6.81 (2H, m), 7.05(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.20 (2H, d, J = 8.3Hz) .
工程 8: (5R*， 6S*)-5- (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） 6— (4 クロ口フエ 二ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾールー 2—力ルボン酸
上記工程 7で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.85(3H, d, J = 7. 1Hz), 1.10(3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.02 (3H, s), 3.62-3.69(1H, m) , 5.70(1H, s) , 6.54(1H, t, J = 8. OH z), 6.85(1H, dd, J = 9.5, 2.0Hz) , 6.93(1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz) , 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5Hz) , 8.64(1H, s).
参考例 46
[化 323]
Figure imgf000365_0001
工程 1:4 クロ口一 1— [(E) -2- (4 クロ口フエ二ノレ）一 1 メチノレビ二ノレ]— 2 フ ノレ才ロベンゼン
参考例 39の工程 1において、（3, 4—ジフルオロフェニル）ボラン酸の代わりに（4 クロロー 2—フルオロフェニル)ボラン酸を用いて同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.03(1H, s) , 2.21 (3H, t, J=l.6Hz) , 6.57(1H, s
3
), 7.09-7.14(2H, m) , 7.23— 7.35(7H, m) .
工程 2:2, 2, 2 トリクロロェチノレ（2R*， 3R*)—2— (4 クロ口一 2 フノレオロフェ ニル） 3— (4 クロ口フエニル） 2 メチルアジリジン一 1—スルファマート 上記工程 1で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を白 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.38 (3Η, s), 4.53(1H, d, J = 2.2Hz) , 4.80 (2H, s
3
), 7.18-7.26 (2H, m) , 7.42— 7.41 (4H, m) , 7.64(1H, t, J = 8.0Hz) . 工程 3:2, 2, 2 トリクロ口ェチル [(IS*, 2R*)— 2 ァミノ一 1— (4 クロ口一 2— フルオロフェニル） 2— (4—クロ口フエ二ル）一 1—メチルェチル]スルファマート 上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
本化合物は精製することなく次の反応に用レ、た。
工程 4: (1R*, 2S*) -2- (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） 1— (4 クロ口フエ 二ノレ）プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 3で得た化合物を参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
本化合物は精製することなく次の反応に用レ、た。
工程 5: (4S*, 5R*)—4— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） 5— (4 クロ口フエ ニル）ー4ーメチルイミダゾピリジンー2 チオン
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を白色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.89(3H, d, J=l.5Hz) , 4.96(1H, d, J = 2.7Hz) ,
3
6.62(1H, brs), 6.79(1H, dd, J=ll.2, 2.0Hz) , 6.98— 7. 10(6H, m) , 7.21-7.26(1H, m) .
工程 6:ェチル （5R*， 6S*)— 6— (4 クロ口一 2 フルオロフェニル）一5— (4 ク ロロフエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.75(3H, s) , 3.31— 3.38(1H, m) , 4.24 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.24(1H, d, J = 3.4Hz) , 6.74(1H, dd, J=ll.0, 2.0Hz) , 6.93(1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz) , 7.04— 7.08 (4H, m) , 7.63(1H, t, J =
8.5Hz).
MS(ESI)m/z:493.
工程 7: (5R*， 6S*) -6- (4 クロ口一 2 フルオロフェニル） 5— (4 クロ口フエ 二ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾールー 2—力ルボン酸
上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.93 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.96 (3H, s), 3.50-3.57(1H, m) , 5.51(1H, d, J = 3.4Hz) , 6.79(1H, dd, J=ll.0, 2.0Hz), 6.97(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 7.08— 7. 12(4H, m), 7.60(1H, t, J = 8.5Hz) , 8.62(1H, brs) .
参考例 47
[化 324]
Figure imgf000367_0001
tert ブチノレ （5S)— 5 シァノー L プロリナートおよび tert ブチノレ （5R)— 5 ーシァノー L プロリナート 窒素雰囲気下、—20°Cにて tert—ブチル 5—ォキソ—L—プロリナート（5. Og, 0. 027mol)のテトラヒドロフラン（60ml)溶液に、ビス（シクロペンタジェニル）ジルコユウ ムクロリドヒドリド（9· 05g, 0.035mol)のテトラヒドロフラン (40ml)懸獨 ί夜を滴下した 。室温にて 3時間撹拌後、トリメチルシアニド（3.96ml, 0.030mol)を滴下した。 1 時間撹拌後、炭酸カリウム（5. Og)を加え撹拌し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮 した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2: 1 →2:3)より精製し、標記化合物の異性体 A(3.06g, 58%)および異性体 B (275m g, 5%)をそれぞれ無色固体として得た。
tert—ブチル （5S)— 5—シァノー L—プロリナート（異性体 A)：
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 1.93— 2.00(1Η, m) , 2.11— 2. 16(
3
2Η, m), 2.28-2.36(1Η, m) , 2.65(1Η, brs) , 3.82— 3.86(1Η, m) , 4.
19(1Η, q, J = 6.2Hz).
MS(ESI)m/z:196.
tert—ブチノレ （5R)— 5—シァノー L—プロリナート（異性体 B)：
'H-NMRCCDCl ) δ :1.50 (9Η, s) , 2.07— 2. 18(3Η, m) , 2.22— 2.28 (
3
1Η, m), 2.65(1Η, s) , 3.75— 3.79(1Η, m) , 4.00— 4.05(1Η, m) .
MS(ESI)m/z:196.
参考例 48
[化 325]
工程 4 工程 7 程 9
Figure imgf000369_0001
工程 1： 1—ブロモ— 4—プロピン— 1—ィルベンゼン
参考例 45の工程 1において、 4 クロロー 2 フルオロー 1 ョードベンゼンの代わり に 1 プロモー 4 ョードベンゼンを用いて、同様に反応させ、標記化合物を淡黄色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.03 (3Η, s) , 7.24 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.40 (2H,
3
d, J = 8.5Hz).
工程 2:1—ブロモ 4— [(IE) -2- (4 クロ口フエ二ノレ）プロペン一 1—ィノレ]ベン ゼン
上記工程 1で得た化合物を参考例 39の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.22 (3Η, d, J=l.2Hz) , 6.72(1H, brs) , 7.21 (2H
3
, d, J = 8.3Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.43 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.50 (2H, d, J = 8.3Hz).
工程 3 :2, 2, 2 トリクロロェチノレ （2R*， 3R*)— 3— (4 ブロモフエ二ル）一 2— ( 4ークロロフエニノレ） 2ーメチノレアジリジン 1 スノレファマート 上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41 (3Η, s) , 4.59(1Η, s) , 4.69(1Η, d, J=ll.0
3
Hz), 4.76(1Η, d, J=ll. OHz) , 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.41 (2H, d, J
=8.5Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.57(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 4:2, 2, 2—トリクロロェチノレ {(IS*, 2R*)— 2—アミノー 1— (4—ブロモフエ二 ノレ）ー1ーメチルー 2—（4 クロ口フエ二ノレ）ェチル }スルファマート
上記工程 3で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程 5: (1R*, 2S*)—1— (4 ブロモフエニル） 2— (4 クロ口フエニル）プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 4で得た化合物を参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程 6: (4S 5R*) -5- (4—ブロモフエニル） 4— (4—クロ口フエニル） 4—メ
Figure imgf000370_0001
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.86 (3Η, t, J = 7.4Hz) , 4.94(1H, s) , 6.29(1H, s
3
), 6.57(1H, s), 6.75(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7. 13 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25(3H, d, J = 8.8Hz) .
工程 7:(1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピル一 5 メチルシクロへキシル（4S, 5R)— 5 4 ブロモフエ二ノレ） -4- (4 クロ口フエ二ノレ） 4ーメチノレー 2 チォォキソイミ ダゾピリジン 1 カルボキシラート
上記工程 6で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.33(1H, dd, J=ll.7, 11.7Hz) , 0.68— 0.98 (2H
3
, m), 0.72 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.75(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7. 1Hz), 1.19-1.32(3H, m) , 1.56— 1.89(3H, m) , 1.91 (3H, s) , 4.5 2-4.59(1H, m), 5.23(1H, s) , 6.72 (2H, d, J = 8.5Hz) , 6.98 (2H, d, J =8.5Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.32(1H , s).
工程 8: (4S, 5R) -5- (4 ブロモフエ二ノレ） -4- (4 クロ口フエ二ノレ）ー4ーメチ
Figure imgf000371_0001
上記工程 7で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.86 (3Η, s), 4.94(1H, s) , 6.64(1H, s) , 6.75(2
3
H, d, J = 8.3Hz), 6.87(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.02(1H, s), 7.10(2H, d, J =8.5Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3Hz) .
工程 9:ェチノレ（5R, 6S) -5- (4 ブロモフエ二ノレ） -6- (4 クロ口フエ二ノレ） 3 —イソプロピノレー 6 メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2—力ノレボキシラート
上記工程 8で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.89(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
I.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.80 (3H, s) , 3.32(1H, s) , 4.24 (2H, q, J = 7. 3Hz), 5.05(1H, s), 6.65(2H, brs) , 7.03 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.12(2H , d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 10: (5R, 6S) -5- (4 ブロモフエ二ノレ） -6- (4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸
上記工程 9で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
参考例 49
[化 326]
Figure imgf000371_0002
工程 1 :tert ブチル（3R)—3—メチノレ一 4- 力ノレボキシラート
氷冷下、 tert ブチル （3R)—3—メチルビペラジ： -カノレポキシラート（3. Og , 15. Ommol)およびトリエチノレアミン（3.2ml, 23.
Oml)溶液に、メタンスルホユルクロリド（1.28ml, 16. Ommol)を滴下した。 1時間 撹拌後、酢酸ェチルで希釈し、有機層を 10%クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食 塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化 合物（4.4g,定量的）を無色固体として得た。
工程 2: (2R) 2—メチルー 1 （メチルスルホニル）ピぺラジン
上記工程 1で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.34 (3Η, d, J = 6.8Hz) , 2.91(1H, td, J=12.3, 3
3
.7Hz), 3.03 (3H, s) , 3.08— 3. 12(1H, m) , 3.15— 3.18(1H, m) , 3.29 -3.33 (2H, m), 3.62(1H, d, J=14.4Hz) , 4.10— 4.14(1H, m) .
MS(ESI)m/z:179.
参考例 50
[化 327]
Figure imgf000372_0001
工程 1:1 クロロー 4 [2—（4 クロ口フエ二ノレ）プロペン 1ーィノレ]
ベンセン 窒素雰囲気下、 20°Cにて（4 クロロー 3 フルォロベンジル）トリフエニルフォスホ ユウムブロミド（112g, 231mmol)のテトラヒドロフラン（400ml)懸濁液に、 2· 77Μη —ブチルリチウム/へキサン溶液（100ml, 277mmol)を滴下した。 30分間撹拌後 、 4 クロロアセトフエノン（33ml, 254mmol)のテトラヒドロフラン溶液（300ml)を滴 下し、室温にて 17時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を 留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 9:1)にて精製し、標記化合物（39g, 60%)を異性体混合物 (E： Z = 3： 1)の淡褐 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.17(0.75Η, d, J=l.5Hz, Me:Z異性体）， 2.23(2
3
.25H, d, J=l.2Hz, Me:E異性体）， 6.39(0.25H, s, CH=C:Z異性体）， 6 .64(0.25H, dd, J = 8.3, 1.7Hz, Ar— H: Z異性体）， 6.68— 6.71(1H, m) , 7.04-7.14(2.25H, m) , 7.26(0.5H, m) , 7.31— 7.43(3.75H, m) 工程 2:2, 2, 2 トリクロロェチノレ （2R*， 3R*)— 3— (4 クロ口一 3 フノレオロフェ ニル） 2— (4—クロ口フエニル） 2—メチルアジリジン一 1—スルファマート 上記工程 1で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43 (3Η, s) , 4.60(1Η, s) , 4.73(2Η, dd, J = 29. 1
3
, 10.9Ηζ), 7.21(1Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 7.26(1Η, dd, J = 9.3, 2. ΟΗζ) , 7. 42 (2Η, dt, J = 8.8, 2. ΟΗζ) , 7.48(1Η, t, J = 7.8Hz) , 7.52— 7.55(2Η, m) .
工程 3: 1—（4 クロロー 3 フノレオロフェニノレ） 2—（4 クロ口フエ二ノレ）プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させた後、精製すること なく参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た
〇
'H-NMRCCDCl ) δ :1.49 (3Η, s) , 1.53 (4Η, brs) , 4.07(1Η, s) , 6.74 (
3
1Η, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 6.93(1Η, dd, J=10.5, 2. ΟΗζ) , 7.19(1Η, t, J =7.9Hz), 7.26 (4H, s) .
工程 4: (4S* 5R*) -5- (4—クロ 3—フルオロフェニル） 4— (4—クロ口フエ ニル）ー4ーメチルイミダゾピリジンー2 チオン
上記工程 3で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を得た 。本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
工程 5:ェチル （5R* 6S*)— 5— (4—クロ口一 3—フルオロフェニル）一6— (4—ク ロロフエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.80 (3H, s) , 3.35— 3.37(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7. 1Hz), 5.03(1H, s) , 6.54 (2H, brs) , 7.07— 7.12(5H, m) .
工程 6: (5R* 6S*)-5- (4—クロ 3—フルオロフェニル） 6— (4—クロ口フエ 二ル）一 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チア ゾールー 2—力ルボン酸
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7.3Hz) , 0.98 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.18(1H, td, J = 7.1, 0.9Hz) , 1.89(3H, s) , 5.98(1H, s) , 7.20— 7.38 (7H, m).
工程 7:tert ブチル （5R)— 1— {[(5R, 6S)—5— (4—クロ 3—フ オロフェ 二ノレ） -6- (4 クロ口フエ二ノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロイミ ダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリ ナート
上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 3で得た化合物の代わりに、また参考例 1 8の工程 2で得た化合物の代わりに参考例 30で得た化合物を用いて、実施例 112と 同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.02— 1.05(6H, m) , 1.21 (3H, d, J = 6.3Hz) , 1.
3
45 (9H, s), 1.68(1H, brs) , 1.80 (3H, s) , 1.98(1H, brs) , 2.27(2H, brs
), 2.62(1H, brs), 4.52 (2H, brs), 4.92(1H, s) , 6.53 (2H, dd, J=15.3
, 7.6Hz), 7.06-7.08 (3H, m) , 7.15(2H, d, J = 8.5Hz) .
工程 8: (5R) 1— {[(5R, 6S)-5- (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 6— (4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソプロピノレー 6 メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1-b]
[1, 3]チアゾールー 2 ィノレ]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリン
上記工程 7で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.8Hz) , 0.95— 0.97(3H, m) , 1.0
3
8(3H, d, J = 7.1Hz), 1.25— 1.26 (3H, m) , 2.05(3H, d, J = 3.2Hz) , 2. 24 (3H, m), 4.47— 4.50 (2H, m) , 5.33— 5.35(1H, m) , 7.07— 7.23(7 H, m).
参考例 51
[化 328]
Figure imgf000375_0001
工程 1:N—[1—(ジフエ二ルメチノレ）ァゼチジンー3—ィル ]ー2, 2, 2 トリフルォロ —N—イソプロピノレアセタミド
氷冷下、 1— (ジフエ二ルメチル）— N イソプロピルァゼチジン— 3—ァミン（2· 14g , 7.63mmol)およびトリエチノレアミン（2.20ml, 15.3mmol)のジクロロメタン（40 ml)溶液に無水トリフルォロ酢酸（1.16ml, 8.39mmol)を滴下した。同温にて 1時 間撹拌した後、飽和塩化アモンニゥム水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 標記化合物の粗生成物（3.35g)を得た。本化合物は精製することなく次の反応に 用いた。 ート
上記工程 1で得た粗生成物を参考例 6の工程 6と同様に反応させた後、次いで参考 例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMR ) δ :1. 21 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1.45(9H, s), 3. 97— 4. 0
3
5(2H, m), 4. 10-4. 27(2H, m) , 4. 51—4. 83(1H, m) .
工程 3 :tert ブチル 3—（イソプロピルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキシラート 上記工程 2で得た化合物を実施例 193の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.03(6H, d, J = 6. 3Hz) , 1.42 (9H, s), 2. 80(1H,
3
m), 3. 56-3. 66 (3H, m) , 4.06— 4. 11 (2H, m) .
参考例 52
[化 329]
Figure imgf000376_0001
tert ブチル （2S)— 2— [(イソプロピルアミ -カノレボキシ ラート
tert ブチノレ （2S) -2- ({[ (4 メチルフエニル）スルホ二，
チジン— 1 カルボキシラート（3.41g, 9. 98mmol)のイソプロピルアルコール（50 ml)溶液にイソプロピルアミン（9ml)を加え 70°Cにて 16時間加熱した。冷却後、反応 混合液を減圧濃縮し、標記化合物（1. 91g, 68%)を黄色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.05(6H, d, J = 6. 2Hz) , 1.43 (9H, s) , 1. 94(1H,
3
m), 2. 23(1H, m) , 2. 75— 2. 90 (3H, m) , 3. 74— 3. 86 (2H, m) , 4. 32(1 H, m).
参考例 53
[化 330]
ゝ Ν^γ'へ 工程 - k^NH ^ 、 工程 1: (2S)— 4一べンジルー 2—ェチルー 1ーメチルビペラジン
(3S)— 1一べンジルー 3—ェチルビペラジンを実施例 152の工程 3と同様に反応さ せ、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 86 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 1. 33— 1.40(1H, m) , 1. 5
3
8-1. 66(1H, m), 1. 94(1H, t, J=10. 2Hz) , 1. 99— 2.06(1H, m) , 2. 19 (1H, td, J=10. 9, 2.4Hz), 2. 27(3H, s) , 2. 32(1H, td, J=ll. 1, 2.4Hz ), 2. 69-2. 80 (3H, m) , 3.44(1H, d, J=13. 2Hz) , 3. 55(1H, d, J=12. 9Hz), 7. 24-7. 26(1H, m) , 7. 30— 7. 33 (4H, m) .
MS(ESI)m/z:219.
工程 2: (2S) 2—ェチルー 1ーメチルビペラジン
( 2 S )— 4 ベンジル 2 ェチルー 1ーメチルビペラジンを参考例 13の工程 4と同 様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0. 91 (3Η, t, J = 7. 6Hz) , 1. 64— 1. 71(1H, m)
, 1. 93-2.00(1H, m), 2. 80 (3H, s) , 3.40— 3. 52(7H, m) . MS(ESI)m /z:129.
参考例 54
[化 331]
Figure imgf000377_0001
工程 1 :tert ブチル （3S)—4一（2 エトキシー2 ォキソェチル）ー3 メチルビ ペラジン 1一力ノレボキシラート
(S)—4— N—(tert ブトキシカルボニル）ー2 メチルビペラジン（3· 00g, 15.0 mmol)のァセトニトリノレ（50ml)溶 ί夜 ίこ、炭酸カリウム（2.07g, 15. Ommol)および ェチルブロモアセテート（2. 16ml, 19. 5mmol)を加え、 60°Cにて 18時間加熱撹 拌した。セライトパッドを通じて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で分精製し、標 記化合物（5. 30g,定量的)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.05(3H, d, J = 6. 1Hz), 1. 27(3H, t, J = 7. 2Hz) , 1.46 (9H, s), 2.56-2.80 (4H, m) , 3.04— 3.11(1H, m) , 3.37(2H, dd , J = 35.6, 16.6Hz), 3.63— 3.94 (2H, m) , 4. 18(2H, q, J = 7.2Hz) . 工程 2 : 2— [ (2S)— 2—メチルビペラジン 1 ィル]エタノール
上記工程 1で得た化合物を実施例 9と同様に反応させた後、得られたアルコール体 を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。 'HNMRCDMSO-d ) δ :1.37(3H, d, J = 6.3Hz) , 3.13— 3.79(12H, m)
6
, 10.07(2H, brs), 11.55(1H, brs) .
参考例 55
[化 332]
Figure imgf000378_0001
工程 1： 1 プロプー 1—イン一 1—イノレー 4— (トリフルォロメチノレ）ベンゼン 参考例 45の工程 1において、 4 クロロー 2 フルオロー 1 ョードベンゼンの代わり に 4—ョードベンゾトリフルオリドを用いて、同様に反応させ、標記化合物を無色油状 物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :2.07(3H, s) , 7.47(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz).
MS(ESI)m/z:185.
工程 2:1—クロロー 4— { (E)— 1ーメチルー 2— [4 （トリフルォロメチノレ）フエニル] ビニノレ }ベンゼン
上記工程 1で得た化合物を参考例 39の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.25(3H, d, J=l.5Hz) , 6.81(1H, s) , 7.35(2H,
3
d, J = 8.8Hz), 7.43-7.46 (4H, m) , 7.62(2H, d, J = 8.3Hz) .
MS(ESI)m/z:297.
工程 3:2, 2, 2 トリクロロェチノレ（2R*， 3R*)— 2— (4 クロ口フエ二ル）一 2 メチ ノレ一 3 [4— (トリフルォロメチノレ）フエニル]アジリジン一 1—スルフォネート 上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.42 (3Η, s) , 4.69(1Η, s) , 4.71(1Η, d, J=ll.0
3
Hz), 4.78(1Η, d, J=ll. OHz) , 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.55— 7.61(4
H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:522.
工程 4:2, 2, 2 トリクロロェチノレ {(IS*, 2R*)— 2 アミノー 1— (4 クロ口フエ二 ル）ー1ーメチノレー 2—[4 （トリフルォロメチノレ）フエニル]ェチル }スルファマート 上記工程 3で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を得 た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程 5: (1R*, 2S*) -2- (4 クロ口フエ二ル）一 1— [4— (トリフルォロメチル）フエ ニル]プロパン 1, 2—ジァミン
上記工程 4で得た化合物を参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
工程 6： (4S*, 5R*)—4— (4—クロ口フエニル） 4—メチル 5— [4— (トリフルォロ メチノレ）フエ二ノレ]イミダゾリジン 2—チオン
上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.91 (3Η, s) , 5.04(1H, s) , 6.36(1H, s) , 6.60(1
3
H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.01 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.08 (2H, d, J =8.5Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:371.
工程 7: (2S, 5R)—2 イソプロピノレ一 5 メチルシクロへキシノレ （4S, 5R)—4— ( 4 クロ口フエ二ノレ） 4 メチノレ一 2 チォキソ一 5— [4— (トリフルォロメチノレ）フエ 二ノレ]イミダゾリジン 1一力ノレボキシレート
上記工程 6で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.17-0.26(1H, m) , 0.61— 0.68(1H, m) , 0.69(
3
3H, d, J=6.6Hz), 0.70 (3H, d, J = 6.6Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7.1Hz), 0. 92-0.99(1H, m), 1.16— 1.28 (2H, m) , 1.51— 1.61 (3H, m) , 1.85—
I.90(1H, m), 1.94 (3H, s) , 4.55(1H, td, J=10.9, 4.3Hz) , 5.32(1H
, s), 6.96-7.00 (4H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.35(2H, d, J = 8.3
Hz), 7.73(1H, s).
MS(ESI)m/z:553.
工程 8: (4S, 5R) -4- (4 クロ口フエニル）ー4ーメチノレー 5—[4 （トリフルォロメ チル）フエニル]イミダゾリジン 2—チオン
上記工程 7で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.92 (3Η, s) , 5.04(1Η, s) , 6.39(1Η, s) , 6.63(1
3
Η, s), 6.86 (2Η, d, J = 8.8Hz) , 7.02 (2Η, d, J = 8. ΟΗζ) , 7.08 (2Η, d, J
=8.8Hz), 7.38 (2Η, d, J = 8. ΟΗζ) .
MS(ESI)m/z:371.
工程 9:ェチノレ （5R, 6S)—6—(4—クロ口フエニル）ー3—イソプロピノレー 6—メチ ルー 5— [4 （トリフルォロメチノレ）フエニル ]—5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシレート 上記工程 8で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7.3Hz) , 0.98 (3H, d, J = 7.3Hz) ,
3
1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.84 (3H, s) , 3.29— 3.37(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7. 1Hz), 5.13(1H, s) , 6.88 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8 .5Hz), 7.10(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz) .
MS(ESI)m/z:509.
工程 10: (5R, 6S)—6— (4 クロ口フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6 メチノレ一 5— [4— (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾ 一ルー 2—力ルボン酸
上記工程 9で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡橙 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.86 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.05(3H, s), 3.46-3.57(1H, m) , 4.81(1H, brs) , 5.40(1H, s) , 6.82 -6.98 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.13(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.3 6(2H, d, J = 8.5Hz).
参考例 56
[化 333]
Figure imgf000381_0001
工程 1： { 3 [ (イソプロピルァミノ）メチノレ]ォキセタン一 3 ィル }メタノール
[3—(ブロモメチル）ォキセタンー3 ィル]メタノール（6· 00g, 33mmol)をイソプロ パノール（60ml)に溶解し、イソプロピルアミン（28· 5ml, 0.33mol)を加え 70°Cに て 16時間加熱撹拌した。濃縮後、得られた残さをエタノール（50ml)に溶解し水酸化 カリウム（2.2g, 33mmol)を加え 1時間撹拌、不溶物をろ去した。ジクロロメタンにて 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより、標記化合 物（5· 05g, 96%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.08 (6Η, d, J = 6.3Hz) , 2.72— 2.82(1H, m) , 3. 15(2H, s), 4.02 (2H, s) , 4.41 (2H, d, J = 6.1Hz), 4.47(2H, d, J = 6.1 Hz).
ェ程2:N—{[3—（{[tert
Figure imgf000382_0001
Figure imgf000382_0002
上記工程 1で得た化合物（107mg, 0.67mmol)およびイミダゾール（91.5mg, 1. 34mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、 tert—ブチルジメチルシリ ノレクロリド（102mg, 0.68mmol)を加え、室温にて 19時間撹拌した。反応液を水に て希釈後、酢酸ェチルにて抽出した後、有機層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（187mg,定量的 )を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.07(6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.05(6H, d, J = 6.3Hz
3
), 2.70-2.80(1H, m), 2.90 (2H, s) , 3.81 (2H, s) , 4.41 (4H, s) .
参考例 57
[化 334]
Figure imgf000382_0003
工程 3 Q -
Η 0
工程 l:tert—ブチノレ [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェ
卜
2— [2—（ジメチルァミノ)エトキシ]エタノールを参考例 9の工程 4と同様に反応させ、 標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(6H, d, J = 6.8Hz) , 1.46 (9H, s), 3.29 (2H,
3
m), 3.55-3.59(5H, m) , 3.71— 3.75(2H, m) .
MS (ESI)m/z： 270 (M + 23) +.
工程 2:tert—ブチル [2—（2— { [tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ }ェトキ 上記工程 1で得た化合物を参考例 56の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.05(9H, s) , 1.06 (3H, d, J=6.8Hz) , 1.11 (3H,
3
d, J = 6.8Hz), 1.45(9H, s) , 3.22 (2H, br) , 3.54— 3.58 (5H, m) , 3.78 ( 2H, t, J = 5.5Hz), 7.35-7.44 (6H, m) , 7.67— 7.72 (4H, m) .
工程 3:tert—ブチル [2—（2— { [tert—ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ }ェトキ 上記工程 2で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04-1.07(15H, m) , 2.74— 2.82 (3H, m) , 3.55
3
-3.60 (4H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.1Hz), 7.35— 7.44 (6H, m) , 7.67—
7.72 (4H, m).
MS(ESI)m/z:386.
参考例 58
[化 335]
° 。 Y~
Q H Q I
tert—ブチルメチル [ (3R)— 1—メチルピロリジン一 3—ィル]力ルバマート tert—ブチルメチル [(3R)—ピロリジンー3—ィル]力ルバマートを実施例 168のェ 程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 1.75— 1.87(1Η, m) , 2.09— 2.23(
3
1Η, m), 2.39 (3Η, s) , 2.40— 2.49(1Η, m) , 2.56— 2.91 (3Η, m) , 2.8 2(3Η, s), 4.70-4.82(1Η, m) .
参考例 59
[化 336]
Figure imgf000384_0001
[0768] tert ブチルメチル [ (3S)— 1 メチルピロリジン 3 ィル]力ルバマート
tert ブチルメチル [(3R) ピロリジンー3 ィル]力ルバマートを実施例 168のェ 程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 1.81(1Η, td, J=13.7, 7.5Hz) , 2.1
3
5(1Η, s), 2.39 (3Η, s) , 2.42— 2.48(1Η, m) , 2.66 (2Η, s) , 2.82 (4Η, s ), 4.76(1Η, s).
参考例 60
[化 337] 儿 N 工程1 — HN リ H » Uv^。儿 N 1 2 > >^OAN —
、 、 -S
[0769] 工程 1:ベンジル （2R)— 2, 4 ジメチルビペラジン一 1—カルボキシラート
(R) - 2—メチルビペラジン― 1—カルボン酸べンジルエステルを実施例 168の工程
2と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.27(3H, d, J = 6.8Hz) , 1.92(1H, td, J=ll.8, 3
3
.4Hz), 2.11(1H, dd, J=ll.4, 4.0Hz) , 2.24 (3H, s) , 2.59(1H, d, J = 11.5Hz), 2.73(1H, d, J=10.0Hz) , 3.18(1H, td, J=12.8, 3.3Hz) , 3 .91(1H, d, J=12.9Hz), 4.30(1H, t, J = 4.9Hz) , 5. 13(2H, dd, J=15. 4, 12.5Hz), 7.28-7.38 (5H, m) .
工程 2:tert ブチル （2R)— 2, 4 ジメチルビペラジン 1 カルボキシラート 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、得られたアミン体 を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を褐色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :0.88(1H, t, J = 6.8Hz) , 1.24 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.46 (9H, d, J = 0.5Hz), 1.90(1H, td, J=ll.8, 3.5Hz) , 2.10(1H, dd , J=ll.2, 4.2Hz), 2.24 (3H, s) , 2.58(1H, d, J=ll.2Hz) , 2.72(1H, d, J=ll.2Hz), 3.10(1H, td, J=12.8, 3.3Hz) , 3.81 (1H, d, J=13.4H z), 4.20(1H, s).
工程 3: (3R)-1, 3- 上記工程 2で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を褐 色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:115.
参考例 61
[化 338]
o
r i HN'
Ο八 Ν "、 » - ΝΗ
(2S)— 1—ェチノレ一 2-
(S) -4-Ν- (tert—ブトキシカルボニル）ー2—メチルピぺ
水溶液の代わりにァセトアルデヒドを用い、実施例 152の工程 3と同様に反応させた 後、次いで上記化合物を 30%塩酸水で処理した後、ジクロロメタンで洗浄後、水層を 減圧下濃縮して、標記化合物を橙色油状物質として得た。
'HNMRCDMSO-d ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.6Hz
6
), 3.05-3.63(9H, m) , 10.04 (2H, brs) , 12.00(1H, brs) .
参考例 62
[化 339]
Figure imgf000385_0001
工程 l:tert—ブチノレ イソプロピル {2- ソ]ェ
ノ マート
氷冷下、 N—イソプロピルエチレンジァミン（2· 04g
2ml)溶液に、ェチルトリフルォロアセテート（2.40ml, 20mmol)を滴下し同温で 30 分撹拌した。次いで、二炭酸ジー tert—ブチル（4· 85ml, 21mmol)を加え室温に 戻し、さらに 4時間撹拌した。酢酸ェチルにて希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9)にて精製し、標記 化合物（5. 92g, 99%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 14(6H, d, J = 6. 9Hz) , 1.47(9H, s) , 3.41— 3.4
3
5(4H, m), 4. 11(1H, br) , 8.45(1H, br) .
MS (ESI)m/z : 321 (M + 23) +.
工程 2： tert ブチノレ イソプロピル { 2— [メチノレ（トリフルォロアセチル）ァミノ]ェチル }力ノレノ マート
氷冷下、水素化ナトリウム（55%油性， 500mg, 11. 5mmol)の N, N ジメチルホ ルムアミド（15ml)懸濁溶液に、上記工程 1で得た化合物（3. 00g, lOmmol)のテト ラヒドロフラン（15ml)溶液を滴下した。 20分後、ヨウ化メチノレ（1. Oml, 16mmol)を 加え室温に戻し 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢 酸ェチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾 燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =1:4)にて精製し、標記化合物（2. 72g, 87%)を無色油 状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 10-1. 14(6H, m) , 1.48 (9H, s) , 3. 10 and 3.
3
19 (total 3H, each brs) , 3. 25 (2H, br) , 3. 54 (2H, t, J = 7.0Hz) , 4. 11 and 4. 37 (total 1H, each m)
工程 3:2, 2, 2 トリフルオロー N— [2 （イソプロピルァミノ）ェチル] N メチル ァセタミド
上記工程 2で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.08 and 1. 13 (total 6H, each d, J = 6. 2Hz) , 2
3
. 59(1H, br), 2. 82— 2. 88(1H, m) , 2. 91— 2. 99 (2H, m) , 3.07 and 3 . 18 (total 3H, each s) , 3. 52 and 3. 58 (total 2H, each t, J = 6. 6 Hz)
MS(ESI)m/z:213.
参考例 63 [化 340]
Figure imgf000387_0001
工程 1 :tert—ブチル [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェチル]イソプロピル力ルバマート 2— [2—（ジメチルァミノ)エトキシ]エタノールを参考例 9の工程 4と同様に反応させ、 標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(6H, d, J = 6.8Hz) , 1.46 (9H, s), 3.29 (2H,
3
m), 3.55-3.59(5H, m) , 3.71— 3.75(2H, m) .
MS (ESI)m/z： 270 (M + 23) +.
工程 2 :tert—ブチル [2—（2—アジドエトキシ）ェチル]イソプロピル力ルバマート 上記工程 1で得た化合物（2· 35g, 9.50mmol)およびトリェチルァミン（1.35ml, 9.70mmol)のトルエン（25ml)溶液に、氷冷下メタンスルホユルクロリド（0.74ml, 9.56mmol)をカロえ 15分携持した。次いで、アジィ匕ナトリウム（4.94g, 76mmol)の 水溶液（20ml)および臭化テトラー n—ブチルアンモニゥム（323mg, 1. Ommol)を 加え、 60°Cにて 24時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水にて希釈、酢酸ェチル にて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ 去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:へキサン =1:10)にて精製し、標記化合物（2.20g, 85%)を無色油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(6H, d, J = 6.6Hz) , 1.46 (9H, s), 3.28 (2H,
3
m), 3.37(2H, t, J = 5.1Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.8Hz) , 3.64 (2H, t, J=5 . 1Hz), 4.29(1H, m).
工程 3:tert—ブチル イソプロピル（2— {2— [(トリフルォロアセチル）ァミノ]エトキシ トェ 'ート 上記工程 2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させた後、次いで、参考例 51の工程 1と同様に反応さ せ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.13(6H, d, J = 6.8Hz) , 1.46 (9H, s), 3.28 (2H,
3
br), 3.54-3.59(6H, m) , 4.32(1H, m) .
工程 4： tert ブチル イソプロピル（2— { 2 [メチル（トリフルォロアセチル）ァミノ] エトキシ }ェチノレ）カノレバマート
上記工程 3で得た化合物を参考例 62の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.12(6H, d, J = 6.8Hz) , 1.46 (9H, s), 3.10 and
3
3.21 (total 3H, each s) , 3.20— 3.27(2H, m) , 3.51 (2H, m) , 3.61— 3 .66 (4H, m), 4.25(1H, m) .
工程 5:2, 2, 2 トリフルオロー N—{2— [2 （イソプロピルァミノ）エトキシ]ェチル } N メチルァセタミド
上記工程 4で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.10 and 1.15 (total 6H, each d, J = 7.4Hz) , 2
3
.31(1H, m), 2.81-2.98 (3H, m) , 3.09 and 3.20 (total 3H, each s)
, 3.58-3.69(6H, m) .
MS(ESI)m/z:257.
参考例 64
[化 341]
Figure imgf000389_0001
工程 1: (3R*， 4S*)— 3—（3 クロ口フエニル） 4一（4 クロ口フエニル） 1一（4 ーメトキシフエ二ノレ）ァゼチジン 2—オン
3—クロ口フエニル酢酸を参考例 37の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.76 (3Η, s), 4.19(1H, d, J = 2.8Hz) , 4.87(1H,
3
d, J = 2.3Hz), 6.80-6.84 (2H, m) , 7.20— 7.40(10H, m) .
工程 2: (3S*， 4R*) -3- (3 クロ口フエニル） 4— (4 クロ口フエ二ル）一 1— (4 ーメトキシフエ二ノレ） 3 メチノレアゼチジン 2 オン
上記工程 1で得た化合物を参考例 37の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.89(3H, s), 3.75(3H, s) , 4.98(1H, s) , 6.78— 6
3
.82(2H, m), 6.91— 6.96 (3H, m) , 6.99— 7.07(2H, m) , 7.09— 7.14( 3H, m), 7.24-7.29 (2H, m) .
工程 3: (3S*， 4R*) -3- (3—クロ口フエニル） 4— (4—クロ口フエニル） 3—メ チノレアゼチジン 2—オン
上記工程 2で得た化合物を参考例 37工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。 H— NMR(DMSO— d ) δ :1.75(3H, s) , 4.77(1H, s) , 6.92— 7.23(8H,
6
m), 8.67(1H, s) .
工程 4:tert ブチル （2R*， 3S*)—3— (3 クロ口フエ二ノレ）一 2— (4 クロ口フエ ニル） 3—メチルー 4 ォキソァゼチジン 1 カルボキシラート
上記工程 3で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.85(3Η, s) , 4.93(1Η, s) , 6.81— 6
3
.85(1Η, m), 6.91 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 6.98— 7.08 (3Η, m) , 7.13(2Η, d, J = 8.5Hz).
工程 5： (2S*, 3R*)-3-[ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— (3 クロ口フエ ニル）ー3—（4 クロ口フエニル）ー2 メチルプロピオン酸
上記工程 4で得た化合物を参考例 37の工程 5と同様に反応させ、標記化合物を赤 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.34 (9Η, s) , 1.84 (3Η, s) , 4.73(1Η, s) , 6.30(1
3
Η, s), 6.84-6.87(1Η, m) , 6.94— 7.07(5Η, m) , 7.11— 7.16 (2Η, m) 工程 6:tert ブチノレ （4S*， 5R*)—4— (3—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエ ニル） 4 メチル 2 ォキソイミダゾピリジン 1 カルボキシラート
上記工程 5で得た化合物を参考例 37の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.27(9H, d, J = 5.4Hz) , 1.89(3H, s) , 4.99(1H, s
3
), 5.27(1H, s), 6.83(2H, d, J = 8.5Hz) , 6.89— 6.93(1H, m) , 7.00— 7.08 (5H, m).
工程 7: (4S*， 5R*)—4— (3—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） 4—メ チルイミダゾリジン 2—オン
上記工程 6で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.70 (3Η, s) , 4.72(1Η, s) , 6.92— 7.00 (4Η, m), 7.04(1H, s), 7.07— 7.16(5H, m) .
工程 8： (4S*， 5R*)—4— (3—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） 4—メ チルイミダゾピリジン 2—チオン
上記工程 7で得た化合物を参考例 37の工程 8と同様に反応させ標記化合物を黄色 固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.72 (3Η, s) , 4.94(1Η, s) , 6.84— 7.18(8Η,
6
m), 8.78(1Η, s) , 8.94(1Η, s) .
工程 9:(1R, 2S, 5R)—2 イソプロピルー5 メチルシクロへキシル （4S, 5R)— 4— (3 クロ口フエ二ノレ）一 5— (4 クロ口フエ二ノレ） 4 メチノレ一 2 チォォキソイミ ダゾピリジン 1 カルボキシラート
上記工程 8で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.35(1H, q, J=ll.2Hz) , 0.73 (3H, d, J = 7.1Hz)
3
, 0.75(3H, d, J = 6.6Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.95— 1.00(1H, m ), 1.20-1.47(2H, m), 1.59— 1.71 (4H, m) , 1.89— 1.99(1H, m) , 1. 92 (3H, s), 4.57(1H, td, J=10.8, 4.3Hz) , 5.24(1H, s) , 6.76— 6.80( 2H, m), 6.88-6.96 (2H, m) , 6.99— 7.10(5H, m) .
工程 10: (4S, 5R)—4— (3—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） 4—メチ ルイミダゾピリジン 2—チオン
上記工程 9で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.89(3H, s), 4.95(1H, s) , 6.29(1H, s) , 6.49(1
3
H, s), 6.81-6.85(3H, m) , 6.90(1H, t, J=l.8Hz) , 7.04— 7.13(4H, m) .
工程 11：ェチル （5R, 6S) -6- (3—クロ口フエ二ル）一 5— (4—クロ口フエニル） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2—力ノレボキシラート
上記工程 10で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04 (6Η, t, J = 7.1Hz), 1.37(3H, t, J = 7.1Hz),
3
2. 12(3H, s), 3.35-3.44(1H, m) , 4.34 (2H, q, J = 7.2Hz) , 5.57(1H, s), 7.07-7. 17(8H, m) .
工程 12: (5R, 6S)—6— (3 クロ口フエ二ノレ）ー5—（4 クロ口フエ二ノレ）ー3 イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸
上記工程 11で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.96 (6Η, d, J = 7. 1Hz), 2.05(3H, s) , 3.25— 3.3
3
3(1H, m), 6.26(1H, s) , 6.61— 6.78(1H, brm) , 7.16— 7.30 (7H, m) . 参考例 65
[化 342]
Figure imgf000392_0001
工程 1 :tert ブチル （3R)—4一（2 エトキシー2 ォキソェチル）ー3 メチルビ ペラジン 1一力ノレボキシラート
tert ブチル （3R)—3—メチルビペラジン 1 カルボキシラートを参考例 54のェ 程 1と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.05(3H, d, J = 6. 1Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2Hz) ,
3
1.46 (9H, s), 2.55-2.65(3H, m) , 2.79(1H, dt, J=ll.4, 3.2Hz) , 3. 04-3.11(1H, m), 3.37(2H, dd, J = 35.9, 16.6Hz) , 3.83(2H, d, J=l 0.7Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2Hz) .
工程 2 : 2— [ (2R)— 2—メチルビペラジン 1—ィル]エタノーノレ
上記工程 1で得た化合物を実施例 9と同様に反応させた後、得られたアルコール体 を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た
H-NMR(DMSO-d ) δ :1.41 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 3.11— 3.19(1H, m) , 3.26-3.39 (3H, m) , 3.41-3.59(5H, m) , 3.65— 3.68(1H, m) , 3.7 8-3.85(3H, m).
参考例 66
[化 343]
Figure imgf000393_0001
工程 1 : (3S)— 4一（3—エトキシ 3—ォキソプロピル） 3—メチルビペラジン 1 一力ノレボキシラート
(S)—4— N—(tert ブトキシカルボニル）ー2 メチルビペラジン（3· 00g, 15.0 mmol)のエタノール（50ml)溶液に、ェチルアタリレート（3.25ml, 30. Ommol)を 加え、 5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン→酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（4· 64g,定量的) を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz) ,
3
1.45(9H, s), 2.23-2.29(1H, m) , 2.36— 2.50 (3H, m) , 2.65— 2.76 ( 3H, m), 2.98-3.15 (2H, m) , 3.48— 3.88 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7. 2Hz).
工程 2:tert ブチル （3S)— 4一（3 ヒドロキシプロピル） 3 メチルビペラジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物を実施例 9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物 質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.09 (3Η, d, J = 6. 1Hz), 1.46 (9H, s), 1.79— 1.8
3
9(2H, m), 2.13-2.29(1H, m) , 2.38— 2.51 (2H, m) , 2.78— 3.05(3H
, m), 3.12-3.29(1H, m) , 3.64— 3.84 (5H, m) .
工程 3 : 3 [ (2S) 2—メチルビペラジン 1 ィル]プロパン 1 オール 上記工程 2で得た化合物を参考例 61と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状 物質として得た。
'HNMRCDMSO-d ) δ :1.35(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.70— 1.86 (2H, m) , 2.88-3.80(12H, m) , 8.55— 13.06 (3H, m)
参考例 67
[化 344] "'、 工程1 、、。 g2, 工程 l:tert ブチル （3S)— 4 {[(4S)— 2, 2 ジメチルー 1, 3- -4-ィノレ]メチル } 3ーメチルビペラジン 1 カルボキシラ一ト
(S) -4-N- (tert ブトキシカルボニル）ー2 メチルピぺ
水溶液の代わりに（4R)— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4 カルバルデヒ ドを用い、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質と して得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.35(3H, s), 1.41 (3H, s
3
), 1.45(9H, s), 2.23-2.34(1H, m) , 2.38— 2.52 (2H, m) , 2.66— 2.8 4(2H, m), 2.89(1H, dt, J=ll.6, 3.6Hz) , 3.05— 3. 16(1H, m) , 3.56 -3.64(1H, m), 3.69— 3.83(2H, m) , 4.01—4.10(1H, m) , 4.21—4. 29(1H, m).
工程 2： (2S) 3— [ (2S) 2 メチルビペラジン 1 ィル]プロパン 1， 2-ジォ 一ノレ
上記工程 1で得た化合物を参考例 66の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色油状物質として得た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :1.40 (3Η, d, J = 6.6Hz) , 2.95(1H, dd, J
6,
= 13.9, 8.8Hz), 3.20— 4.02(14H, m) .
参考例 68
[化 345]
Figure imgf000395_0001
工程: {[3- 3- ート
参考例 56の工程 1で得た化合物（1.40g, 8.79mmol)の 1, 4 ジォキサン（20ml )/飽和重曹水（20ml)溶液に、 N （ベンジルォキシカルボニルォキシ)スクシンイミ ド（2.30g, 9.23mmol)を加え室温にて 20時間撹拌した。酢酸ェチルにて希釈、 飽和重曹水、飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩 λ ο水の順に洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲル クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)にて精製し、標記化合物（1.75g, 68%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.19(6H, d, J = 6.8Hz) , 3.62(2H, br) , 3.77— 3.
3
83 (3H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.8Hz) , 4.48 (2H, d, J = 6.3Hz) , 5. 16(2H , s), 7.33-7.40 (5H, m) . ノレノ マー卜
上記工程 1で得た化合物を参考例 63の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.23(6H, d, J = 6.8Hz) , 3.33 (2H, s), 3.67(2H,
3
brs), 3.91-3.98(1H, m) , 4.27(2H, br) , 4.54 (2H, m) , 5.11 (2H, s) , 7.30-7.40 (5H, m) .
工程 3:' 上記工程 2で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させた後、次いで、参考例 51の工程 1と同様に反応さ せ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.21 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 3.57(2H, s) , 3.65(2H,
3
d, J = 5.9Hz), 3.81-3.88(1H, m) , 4.37(2H, d, J = 6.3Hz) , 4.46 (2H , d, J = 6.3Hz), 5.16(2H, s) , 7.33— 7.39(5H, m) .
工程 4：ベンジル イソプロピル [ (3— { [メチル（トリフルォロアセチル）ァミノ]メチル } ォキセタンー3—ィノレ）メチル]一力ルバマート
上記工程 3で得た化合物を参考例 62の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.27(6H, d, J = 6.6Hz) , 3.16(3H, brs) , 3.33 (2H
3
, brs), 3.66 (2H, brs), 3.91— 3.98(1H, m) , 4.38 (2H, m) , 4.58 (2H, d , J = 6.8Hz), 5.12(2H, s) , 7.32— 7.37(5H, m) .
MS(ESI)m/z:403.
工程 5 :2, 2, 2 トリフルオロー N— ({3 [(イソプロピルァミノ）メチル]ォキセタン 3—ィル }メチル） N メチルァセタミド
上記工程 4で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.10(6H, d, J = 5.6Hz) , 2.80(1H, m) , 2.89(2H,
3
s), 3.18(3H, s), 3.80 (2H, s) , 4.42 (2H, d, J = 6.1Hz), 4.60 (2H, d, J =6. 1Hz).
参考例 69
[化 346]
Figure imgf000396_0001
(3S) 4 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 3— { [tert ブチル（ジフエ 二ノレ）シリノレ Ίォキシ } N イソプロピノレブタン 1ーァミン (3S)— 4 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 3— { [tert- ニル）シリル]ォキシ }ブタン 1 アミンを 35 %ホルマリン水溶液に代わりにアセトン を用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質とし て得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0. 13(3H, s) , —0.09 (3H, s) , 0. 80(9H, s), 0. 9
3
7(3H, d, J = 3. 1Hz), 0. 98 (3H, d, J = 3. 1Hz), 1.05(9H, s) , 1. 61-1. 7 8(2H, m), 2. 55-2. 71 (3H, m) , 3. 39— 3.48 (2H, m) , 3. 79(1H, t, J = 5. 1Hz), 7. 34-7.43(6H, m) , 7. 68 (4H, d, J = 7. 6Hz) .
参考例 70
[化 347]
Figure imgf000397_0001
4 [(2S) ピロリジン 2- tert ブチル （2S)— 2— [(ピリジンー4 ィルォキシ）メチル]ピロリジン 1 カル ボキシラートを実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質 として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1. 56(1H, m) , 1. 73— 1. 89(3H, m) , 1. 96(1H, m)
3
, 2. 94-3.06 (2H, m) , 3. 55(1H, m) , 3. 89(1H, dd, J = 9. 1, 7.0Hz) , 3 . 95(1H, dd, J = 9. 1, 5.0Hz) , 6. 81 (2H, dd, J = 4. 9, 1. 7Hz) , 8.42 (2H , dd, J = 4. 9, 1. 7Hz).
参考例 71
[化 348] 工程 工程:
。
一。 。 一。 。〜。 J-
Figure imgf000397_0002
工程 l:tert ブチル （23)—2—{[(1ーメチルピぺリジンー4ーィル）ォキシ]メチ ル }ピロリジン 1 カルボキシラート
tert ブチル （2S)— 2 [(ピリジンー4 ィルォキシ）メチル]ピロリジン 1 カル ボキシラート（1· 00g, 3. 59mmol)のアセトン（10ml)溶液にヨウ化メチル（1. 20ml , 19.2mmol)を加え、室温にて 18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、 4— {[(2S )— 1— (tert—ブトキシカルボニル）ピロリジン一 2—ィル]メトキシ}— 1—メチルピリジ 二ゥョージドを粗体として得た。本化合物をエタノール（20ml)に溶解し、酸化白金（ 200mg)を加え水素雰囲気下、 20時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後 、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)にて精 製し、標記化合物（857mg, 80%)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :1.46 (9Η, s) , 1.85— 1.97(6H, m) , 2.39— 2
3
.41 (2H, m), 2.65(3H, s) , 3.08— 3. 11 (4H, m) , 3.30(1H, m) , 3.37— 3.44 (2H, m), 3.57(1H, m) , 3.68(1H, m) , 3.90(1H, m) .
工程 2:1—メチルー 4— [(2S)—ピロリジンー2—ィルメトキシ]ピぺリジン
上記工程 1で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応し、標記化合物黄色油 状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.39(1H, m) , 1.57— 1.66 (2H, m) , 1.68— 1.90 (
3
6H, m), 2.04-2.13(2H, m) , 2.24 (3H, s) , 2.61— 2.70 (2H, m) , 2.8 4(1H, m), 2.98(1H, m) , 3.19— 3.33 (3H, m) , 3.43(1H, dd, J = 9.0, 4 .6Hz).
参考例 72
[化 349]
Figure imgf000399_0001
工程 1： [1— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） - (E)—メチリデン]― (4—メトキシフエ二 ル）ァミン
6 クロ口ピリジン一 3 カルボアルデヒド（13· 2g, 93.5mmol)のエタノール（150 ml)溶液に p ァニシジン（14.4g, 117mmol)を加え、混合物を室温で 15時間撹 拌した。析出物をろ取後、減圧下乾燥することにより、標記化合物（19.8g, 69%)を 無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.85(3H, s), 6.95(2H, d, J = 9.0Hz) , 7.27(2H,
3
d, J = 8.8Hz), 7.43(1H, d, J = 8.3Hz) , 8.28(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 8.50(1H, s), 8.75(1H, d, J = 2.4Hz) .
工程 2: (3R*， 4S*) -3- (4 クロ口フエニル） 4— (6 クロ口ピリジン一 3 ィル） 1 （4ーメトキシフエ二ノレ） ァゼチジン 2 オン
上記工程 1で得た化合物を参考例 37の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を褐 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.77 (3Η, s) , 4.22(1Η, d, J = 2.4Hz) , 4.90(1Η,
3
d, J = 2.4Hz), 6.82-6.85(2Η, m) , 7.20— 7.40 (7Η, m) , 7.65(1Η, dd , J = 8.2, 2.6Hz), 8.44(1H, d, J = 2.2Hz) .
工程 3: (3S*， 4R*) -3- (4—クロ口フエニル） 4— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 1 （4ーメトキシフエ二ノレ） 3 メチノレアゼチジン 2 オン
上記工程 2で得た化合物を参考例 37の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.91 (3Η, s) , 3.76 (3Η, s) , 5.04(1Η, s) , 6.81(2
3
Η, d, J = 8.8Hz), 6.99-7.08 (4Η, m) , 7.13(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.23( 2Η, d, J = 8.8Hz), 8.24(1Η, d, J = 2.4Hz) .
工程 4: (3S*, 4R*) -3- (4—クロ口フエニル） 4— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 上記工程 3で得た化合物を参考例 37の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.86 (3Η, s), 4.77(1H, s) , 6.22(1H, s) , 6.97(2
3
H, d, J = 8.5Hz), 7.07(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.12(2H, d, J = 8.3Hz) , 7.1 9(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz) , 8.16(1H, d, J = 2.7Hz) .
工程 5:tert ブチル （2R*， 3S*)—3— (4 クロ口フエ二ル）一 2— (6 クロ口ピリ ジン 3—ィル） 3—メチルー 4 ォキソァゼチジン 1 カルボキシラ一ト
上記工程 4で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.87(3Η, s) , 4.96(1Η, s) , 6.95(2
3
Η, d, J = 8.5Hz), 7.07-7.09(2Η, m) , 7.13(2Η, d, J = 8.5Hz) , 8.15( 1Η, t, J=l.5Hz).
工程 6:メチル （2S*， 3R*)—3—(tert ブトキシカルボニルァミノ）ー2—（4 クロ 口フエニル） -3- (6 クロ口ピリジン 3 ィル） 2 メチルプロピオナート 上記工程 5で得た化合物（3.5g, 8.6mmol)のメタノール（70ml)溶液にシアン化 カリウム（56mg, 0.86mmol)を加え、混合物を室温で 2日間撹拌した。反応液を減 圧下濃縮後、飽和重曹水（50ml)を加え、酢酸ェチル（50mlx3)で抽出した。抽出 液を飽和食塩水（50ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6: 1)にて精製して、標記化合物（2.6g, 69%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.37(9H, s) , 1.74 (3H, s) , 3.69(3H, s) , 5.08(1
3
H, d, J=10.2Hz), 6.98 (2H, d, J = 7.8Hz) , 7.13(1H, d, J = 7.8Hz) , 7. 23-7.28 (3H, m) , 7.94(1H, d, J = 2.2Hz) .
工程 7: (2S*, 3R*)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ）一 2— (4 クロ口フエ二 ル）ー3—（6 クロ口ピリジン 3 ィル） 2 メチルプロピオン酸
上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.37(9H, s) , 1.84 (3H, s) , 5.11(1H, brs) , 5.85(
3
1H, brs), 7.06-7.28 (6H, m) , 8.34(1H, brs).
工程 8:tert ブチル （4S*， 5R*)—4— (4—クロ口フエ二ル）一 5— (6—クロ口ピリ ジン 3 ィル） 4ーメチルー 2 ォキソイミダゾリジン 1 カルボキシラート 上記工程 7で得た化合物を参考例 37の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.30 (9Η, s) , 1.89(3Η, s) , 5.04(1Η, s) , 5.49(1
3
Η, brs), 6.96-7.04 (3Η, m) , 7.09— 7.24 (4Η, m) , 7.99(1Η, d, J = 2. 4Hz).
工程 9: (4S*， 5R*)—4— (4—クロ口フエ二ル）一 5— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 4ーメチルイミダゾリジンー2 オン
上記工程 8で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 4.82(1H, s) , 4.95(1H, brs), 5.09(
3
1H, brs), 6.95(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.04(1H, d, J = 8.0Hz) , 7. 10— 7.1 6(3H, m), 8.05(1H, d, J = 2.0Hz) .
工程 10: (4S*， 5R*)—4— (4 クロ口フエ二ル）一 5— (6 クロ口ピリジン一 3 ィ ル） 4ーメチルイミダゾリジン 2 チオン
上記工程 9で得た化合物を参考例 37の工程 8と同様に反応させ、標記化合物を黄 色固体として得た。本化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
工程 11:(1R, 2S, 5R)—2 イソプロピルー5 メチルシクロへキシル （4S, 5R) —4— (4 クロ口フエ二ノレ）一 5— (6 クロ口ピリジン一 3 ィノレ） 4 メチノレ一 2— チ才キソイミダゾリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 10で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.36-2.01 (9Η, m) , 0.73 (3Η, d, J = 7.1Hz), 0.
3
78 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.91 (3H, d, J = 7.6Hz) , 1.93 (3H, s), 4.56— 4. 65(1H, m), 5.29(1H, s) , 7.00 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.05(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11-7.18(3H, m) , 7.94(1H, d, J = 2.4Hz) .
工程 12: (4S, 5R)—4— (4 クロ口フエ二ノレ）一 5— (6 クロ口ピリジン一 3 ィノレ） 4ーメチルイミダゾリジンー2 チオン
上記工程 11で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.91 (3Η, s) , 5.00(1Η, s) , 6.22(1Η, brs) , 6.45(
3
1Η, brs), 6.91 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.06— 7.08 (2Η, m) , 7. 16(2Η, d, J =8.5Hz), 8.02(1Η, d, J = 2. ΟΗζ) .
工程 13:ェチル （5R, 6S)— 6—（4 クロ口フエニル） 5—（6 クロ口ピリジン 3 ーィノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チ ァゾールー 2—カルボキシラート
上記工程 12で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.03 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.83(3H, s) , 3.32— 3.43(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7. 1Hz), 5.12(1H, s) , 6.96— 7.16 (6H, m) , 7.92(1H, s) .
工程 14: (5R, 6S)—6— (4 クロ口フエニル）ー5—（6 クロ口ピリジンー3 ィノレ） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—力ルボン酸 上記工程 13で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を白 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.96— 0.98 (9Η, m) , 2.01— 2.08(1Η, m) , 6
6
.31(1Η, s), 7.23-7.35(7Η, m) .
参考例 73
[化 350]
Figure imgf000403_0001
工程 1 :N— [(IE) - (5 クロ口ピリジン一 2 ィル）メチリデン]—4 メトキシァニリン 5 クロ口ピリジンー2 カノレバアルデヒドを参考例 72の工程 1と同様に反応させ標記 化合物を得た。
工程 2: (3R*, 4S*)—4— (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 3— (4 クロ口フエニル ) 1 （4ーメトキシフエ二ノレ）ァゼチジン 2 オン
上記工程 1で得た化合物を参考例 37の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を赤 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :3.76 (3Η, s), 4.36(1H, d, J=2.3Hz) , 5.03(1H,
3
d, J = 2.8Hz), 6.80-6.84 (2H, m) , 7.23— 7.28 (3H, m) , 7.35 (4H, s)
, 7.84(1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz) , 8.71(1H, d, J = 2.3Hz) .
工程 3: (3S*， 4R*)—4— (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 3— (4 クロ口フエニル ) 1 （4ーメトキシフエニル） メチルァゼチジン 2 オン
上記工程 2で得た化合物を参考例 37の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.89(3H, s), 3.75(3H, s) , 4.98(1H, s) , 6.78— 6
3
.82(2H, m), 6.91— 6.96 (3H, m) , 6.99— 7.07(2H, m) , 7.09— 7.14( 3H, m), 7.24-7.29 (2H, m) .
工程 4: (3S*， 4R*)—4— (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 3— (4 クロ口フエニル 上記工程 3で得た化合物を参考例 37の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を赤 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.88 (3Η, s), 4.90(1H, s) , 6.18(1H, brs) , 6.86(
3
1H, d, J = 8.3Hz), 6.99-7.04 (2H, m) , 7.05— 7.09 (2H, m) , 7.54(1 H, dd, J = 8.4, 2.3Hz) , 8.51 (1H, d, J = 2.2Hz) .
工程 5:tert ブチル （2R*， 3S*)—2— (5 ブロモピリジンー2 ィル）—3— (4 クロ口フエニル）ー3—メチルー 4 ォキソァゼチジン 1 カルボキシラート 上記工程 4で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.89(3Η, s) , 5.09(1Η, s) , 6.77(1
3
Η, d, J = 8.3Hz), 6.99 (2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.07(2Η, d, J = 8.5Hz) , 7.5 6(1Η, dd, J = 8.4, 2.3Hz) , 8.49(1Η, d, J = 2.2Hz) .
工程 6： (2S*, 3R*)-3-[ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ] 2— (3 クロ口フエ ニル）ー3—（4 クロ口フエニル）ー2 メチルプロピオン酸
上記工程 5で得た化合物を参考例 37の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.39 (9Η, s), 1.72 (3H, s) , 5.32(1H, d, J=10.0
3
Hz), 5.52(1H, d, J=10.0Hz) , 7.10— 7.18 (4H, m) , 7.33(1H, d, J = 8
. 1Hz), 7.84(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.37— 8.39(1H, m) .
工程 7:tert ブチル （4S*， 5R*)—5— (5 ブロモピリジンー2 ィル）—4— (4 クロロフエニル） 4 メチル 2 ォキソイミダゾピリジン 1 カルボキシラート 上記工程 6で得た化合物を参考例 37の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.26 (9Η, d, J = 2.4Hz) , 2.05(3H, d, J = 2.4Hz) ,
3
5. 19(1H, d, J = 2.2Hz), 5.68(1H, s) , 6.74(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz) , 6.99-7.10 (4H, m) , 7.51(1H, dt, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.38(1H, s) . 工程 8: (4S*， 5R*)-5- (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 4— (4 クロ口フエニル ) 4ーメチルイミダゾリジンー2 オン
上記工程 7で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.95(3H, s) , 4.95(1H, s) , 4.96(1H, s) , 5.03(1
3
H, s), 6.80(1H, d, J = 8.3Hz) , 6.95— 7.00 (2H, m) , 7.06— 7.10 (2H, m), 7.50(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.44(1H, d, J = 2.2Hz) .
工程 9: (4S*， 5R*)-5- (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 4— (4 クロ口フエニル )一 4ーメチルイミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 8で得た化合物を参考例 37の工程 8と同様に反応させ、標記化合物を黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.98 (3Η, s), 5.14(1H, s) , 6.48(1H, s) , 6.63(1
3
H, s), 6.77(1H, d, J = 8.3Hz) , 6.91— 6.95(2H, m) , 7.07— 7.11 (2H, m), 7.26 (2H, s) , 7.52(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.44(1H, d, J = 2.2H z).
工程 10:(1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピルー5 メチルシクロへキシル （4S, 5S) 5—（5 ブロモピリジン 2 ィノレ） 4一（4 クロ口フエ二ノレ） 4ーメチノレー 2— チ才才キソイミダゾピリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 9で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.24(1H, q, J=ll.7Hz) , 0.63— 0.68(1H, m) , 0
3
.72 (3H, d, J = 7.1Hz), 0.74 (3H, d, J = 6.6Hz) , 0.88 (3H, d, J = 7. 1Hz ), 0.91-1.01(1H, m), 1.15— 1.31 (2H, m) , 1.51— 1.63(2H, m) , 1. 86-1.94 (2H, m), 1.96 (3H, s) , 4.55(1H, td, J=10.9, 4.2Hz) , 5.43 (1H, s), 6.74(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.05— 7. 11 (4H, m) , 7.52(1H, dd, J =8.3, 2.2Hz), 8.35(1H, d, J = 2.2Hz) , 8.42(1H, brs) .
工程 11 : (4S, 5S)— 5—（5 ブロモピリジン一 2 ィル） 4— (4 クロ口フエニル） 4ーメチルイミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 10で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.96 (3Η, s), 5.13(1H, s) , 6.78(1H, d, J = 8.3Hz
3
), 6.90-6.95(2H, m) , 7.05— 7.09 (2H, m) , 7. 15(1H, s) , 7.39(1H, s), 7.50(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.41(1H, d, J = 2.2Hz) .
工程 12:ェチル （5S, 6S)—5— (5 ブロモピリジンー2 ィル）—6— (4 クロ口 フエ二ノレ） 3 イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3] チアゾーノレ 2—力ノレボキシラート
上記工程 11で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.80 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.83(3H, s) , 3.41— 3.50(1H, m) , 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 5.31(1H, s) , 6.60(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.02— 7.06 (2H, m), 7. 16-7.20 (2H, m) , 7.48(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz) , 8.38(1H, d, J =1.7Hz).
工程 13: (5S, 6S)-5- (5 ブロモピリジン一 2 ィル） 6— (4 クロ口フエニル） —3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾー ルー 2—力ルボン酸
上記工程 12で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.79 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.08 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
2.07(3H, s), 3.58-3.67(1H, m) , 5.58(1H, s) , 6.69(1H, s) , 7.03— 7.09 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3Hz) , 7.54(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz)
8.37(1H, d, J = 2.2Hz).
参考例 74
[化 351]
Figure imgf000407_0001
工程 1:ベンジル （3S, 4R)— 3— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4— (フル ォロメチル）ピロリジン 1 カルボキシラートおよびべンジル （3R, 4S)-3-[(ter t ブトキシカルボニル）ァミノ]—4— (フルォロメチル）ピロリジン一 1—カルボキシラ ート
(3R*, 4S*)-3-[ (tert -ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4— (フルォロメ -1 カルボキシラート（1.0g, 2.83mmol)を光学活性カラムを用 いて分割し、標記化合物（3S, 4R)体（0.47g, 47%)および（3R, 4S)体（0.46g, 46%)を、それぞれ無色固体として得た。
(3S, 4R)体：
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44 (9Η, s) , 2.34— 2.52(1Η, m) , 3.17— 3.28 (
3
1Η, m), 3.34(1Η, dd, J=ll.2, 7.6Hz) , 3.68— 3.77(1Η, m) , 3.81- 3.89(1Η, m), 4.01—4. 14(1Η, m) , 4.35— 4.64 (3Η, m) , 5.13(2Η, s) , 7.29-7.38 (5Η, m) .
(3R, 4S)体:
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44 (9Η, s) , 2.33— 2.53(1Η, m) , 3.16— 3.28 (
3
1Η, m), 3.34(1Η, dd, J=ll.5, 7.6Hz) , 3.67— 3.78(1Η, m) , 3.80— 3. 88(1H, m), 4.02— 4. 12(1H, m) , 4. 34— 4. 66 (3H, m) , 5. 13(2H, s) , 7. 29-7. 39(5H, m) .
工程 2:tert ブチル [(3S, 4R)—4— (フルォロメチル）ピロリジン一 3 ィル]カル バマートおよび tert ブチル [(3R, 4S) 4 （フルォロメチル）ピロリジン 3—ィル ]カノレノ マー卜
上記工程 1で得た（3S, 4R)体および（3R, 4S)体を参考例 13の工程 4と同様に反 応させ、それぞれ標記化合物を得た。これらの化合物は、それぞれ精製せずに次の 反応に用いた。
参考例 75
[化 352] 工程- 工程 2
、0' ΝΧ。<
HO'ガ？ ェ甲呈 4 工程 5
ΗΝ Ο01
Figure imgf000408_0001
工程 l:tert ブチノレ シスー3—（ベ：
ート
氷冷下、 tert ブチル シス 3 （ベンジルォキシ）シクロプチルカルバマート（2. 7 5g, 9. 92mmol)のテトラヒドロフラン（55ml)溶液に水素化リチウムアルミニウム（60 Omg, 15. 8mmol)を少しずつ加え、室温に戻した後、さらに 1時間加熱還流した。 放冷後、反応液を氷冷し、水（0. 6ml)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 6ml)、水 (1. 8ml)の順に加え、室温にて 1時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液に二炭 酸ジー tert ブチル（2. 50ml, 10. 9mmol)を加え 24時間撹拌した。溶媒を減圧 濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 9→1 :4)にて精製し、標記化合物（2. 32g, 80%)を無色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(9H, s) , 2.02— 2. 10(2H, m) , 2.47— 2. 54 (
3
2H, m), 2. 80 (3H, s) , 3. 70— 3. 77(1H, m) , 4.02(1H, m) , 4.42 (2H, s ), 7. 28-7. 35(5H, m) . MS(ESI)m/z:314(M + 23) .
工程 2:tert ブチル シスー3 ヒドロキシシクロブチル（メチル）力ルバマート 上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(9H, s) , 1.84(1H, m) , 1.98— 2.06 (2H, m)
3
, 2.54-2.61 (2H, m) , 2.81 (3H, s) , 3.97— 4.05(1H, m) , 4.07(1H, m) .
工程 3:シス 3— [(tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ]シクロブチルメタンス ノレファマート
氷冷下、上記工程 2で得た化合物（900mg, 4.47mmol)およびトリェチルァミン（0 .95ml, 6.81mmol)のジクロロメタン（20ml)溶液に、メタンスルホユルクロリド（0. 42ml, 5.43mmol)を加え 60分撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈、飽和重 曹水、飽和塩化アンモユウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:4)にて精製し、標記化合物（1.15g, 9 2%)を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.37— 2.46 (2Η, m) , 2.61— 2.76 (
3
2Η, m), 2.82(3Η, s) , 3.00 (3Η, s) , 4.11(1Η, m) , 4.67— 4.74(1Η, m )·
工程 4： tert ブチル （トランス 3—アジドシクロブチル）メチルカルバマート 上記工程 3で得た化合物を参考例 9の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.26— 2.32 (2Η, m) , 2.45— 2.52(
3
2Η, m), 2.81 (3Η, s) , 4.00— 4.04(1Η, m) , 4.69(1Η, m) .
工程 5: tert ブチル [トランス 3—（イソプロピルァミノ）シクロブチル]メチルカル ノ マート
上記工程 4で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させ、得られたアミン体を 37%ホルマリン水溶液の代 わりにアセトンを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.03(6H, d, J = 6.3Hz) , 1.45(9H, s), 2.02— 2.0
3
9(2H, m), 2.31-2.39 (2H, m) , 2.76— 2.82(1H, m) , 2.84 (3H, s) , 3.
36-3.41(1H, m), 4.65(1H, m) .
MS(ESI)m/z:242.
参考例 76
[化 353]
Figure imgf000410_0001
工程 1: (3S)— 1一べンジルー N シクロプロピル N メチルピロリジンー3 アミ ン
( 3 S )— 1—ベンジル N—メチルピロリジン一 3—アミンを実施例 197と同様にして 反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.39-0.48 (4Η, m) , 1.57— 1.62(1Η, m) , 1.82(
3
1Η, m), 1.94-2.04(1Η, m) , 2.29 (3Η, s) , 2.43— 2.52 (2Η, m) , 2.6
9(1Η, m), 2.82(1Η, m) , 3.21(1Η, m) , 3.53(1Η, d, J=12.9Hz) , 3.6
6(1Η, d, J=12.9Hz), 7.21— 7.33(5Η, m) .
工程 2: (3S)—N シクロプロピル Ν メチルピロリジンー3 ァミン
上記工程 1で得た化合物を参考例 6の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を黄色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.42-0.53 (4Η, m) , 1.62— 1.67(1Η, m) , 1.78
3
-1.83(1Η, m), 1.97— 2.05(1Η, m) , 2.34 (3Η, s) , 2.91(1Η, dd, J=l 0.7, 7.8Hz), 3.01-3.16(3Η, m) , 3.22(1Η, dd, J=10.7, 6.7Hz) , 5 . 16(1Η, s).
参考例 77
[化 354] NH *" N、 N
[0785] 工程 1:2—[(2S)—4一べンジルー 1ーメチルビペラジンー2 ィノレ]エタノール
2— [ (2S)— 4 ベンジルピペラジン 2 ィル]エタノールを実施例 152の工程 3と 同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45-1.57(1H, m) , 2.02(1H, m) , 2. 15— 2.52(
3
5H, m), 2.36 (3H, s) , 2.62— 2.72 (2H, m) , 2.81(1H, m) , 3.48 (2H, s
), 3.63-3.71(1H, m) , 3.87(1H, m) , 7.18— 7.32(5H, m) .
工程 2 : 2— [ (2S) 1 メチルビペラジン 2—ィル]エタノール
上記工程 1で得た化合物を参考例 6の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色油状物質として得た。
'HNMRCDMSO-d )
6 δ :1.69— 1.85(1H, m) , 2.10(1H, brs) , 2.81 (3H
, s), 3.18-3.75(10H, m) , 10.00 (2H, brs), 11.89(1H, brs).
MS(ESI)m/z:145.
参考例 78
[化 355] 工程3
r Y°
Figure imgf000411_0001
[0786] 工程 l:tert ブチル トランス 3 （ベンジルォキシ）シクロプチルカルバマート トランス 3—（ベンジルォキシ）シクロブタンカルボキシラートを参考例 4の工程 3に おいて、ベンジルアルコールの代わりに tert ブタノールを用いて、同様に反応させ 標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) )
3 δ :1.44 (9Η, s) , 2.11— 2. 14(2Η, m) , 2.43 (2Η, m
, 4.15-4.21 (2Η, m) , 4.40 (2Η, s) , 4.66(1Η, m) , 7.27— 7.36 (5Η, m) .
工程 2:tert ブチル トランス 3 （ベンジルォキシ）シクロブチル（メチル）力ルバ マート
上記工程 1で得た化合物を参考例 62の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(9H, s) , 2.32— 2.36 (4H, m) , 2.82(3H, s) ,
3
4.08-4.12(1H, m), 4.42 (2H, s) , 4.73(1H, m) , 7.28— 7.35(5H, m) MS(ESI)m/z:314(M + 23)+.
工程 3:tert ブチル トランス 3—ヒドロキシシクロブチル（メチル）力ルバマート 上記工程 2で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.45(9H, s) , 1.96(1H, m) , 2.17— 2.24 (2H, m)
3
, 2.38-2.45(2H, m) , 2.81 (3H, s) , 4.40(1H, m) , 4.78(1H, m) . 工程 4：トランス 3— [ (tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ]シクロブチルメタ ンスノレファマート
上記工程 3で得た化合物を参考例 75の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.55— 2.68 (4Η, m) , 2.82(3Η, s) ,
3
3.01 (3Η, s), 4.76(1Η, m) , 5.09— 5. 12(1Η, m) .
工程 5： tert ブチル （シス 3—アジドシクロブチル）メチルカルバマート 上記工程 4で得た化合物を参考例 9の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.11— 2. 17(2Η, m) , 2.52— 2.59(
3
2Η, m), 2.81 (3Η, s) , 3.51— 3.60(1Η, m) , 4.21(1Η, m) .
工程 6 : tert ブチル [シス 3—（イソプロピルァミノ）シクロブチル]メチルカルバマ ート
上記工程 5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させ、得られたアミン体を 37%ホルマリン水溶液の代 わりにアセトンを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.03(6H, d, J = 6.3Hz) , 1.45(9H, s), 1.68— 1.7
3
7(2H, m), 2.46-2.54 (2H, m) , 2.79 (3H, s) , 2.80— 2.87(1H, m) , 2.
93-3.00(1H, m), 4.06(1H, m) .
MS(ESI)m/z:242.
参考例 79
[化 356]
Figure imgf000413_0001
工程 l:tert ブチル （3R, 4R)— 3— [ベンジル（ェチル）ァミノ]ー4ーヒドロキシピ 口リジン 1一力ノレボキシラート
tert ブチノレ （3R, 4R)—3— (ベンジルァミノ）一 4—ヒドロキシピロリジン一 1一力 ルポキシラートを 37%ホルマリン水溶液の代わりにァセトアルデヒドを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07(3H, t, J = 7.1Hz), 1.45(9H, s) , 1.95(1H, b
3
r), 2.55-2.70 (2H, m) , 3.08— 3.26 (2H, m) , 3.52— 3.81 (4H, m) , 4
. 12(1H, m), 7.25-7.34 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:321.
工程 2: tert ブチル （3R, 4R)— 3 （ェチルァミノ） 4 [(トリェチルシリル）ォ キシ]ピロリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物を、 20%水酸化パラジウム炭素の代わりに 5%パラジウム炭 素を用いて、参考例 6の工程 6と同様に反応させた後、次いで、 tert ブチルジメチ ルシリルクロリドの代わりにトリェチルシリルクロリドを用い、参考例 56の工程 2と同様 に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.57-0.63(6H, m) , 0.93— 0.97(9H, m) , 1.10(
3
3H, t, J = 7.1Hz), 1.46 (9H, s) , 2.63— 2.69(2H, m) , 3.07— 3.22 (3H , m), 3.51-3.66 (2H, m) , 4.03(1H, brs) . 参考例 80
[化 357]
ο 。 ο
Figure imgf000414_0001
◦ί'よ。へο α ΌοΗ ェ > ΗΝ 、 ΟΗ 工程 1：ェチノレ { (2R) 4一べンジルー 2 [(ベンジルォキシ）メチル]ピぺラジン 1ーィル }アセテート
(3R) - 1—ベンジル— 3— [ (ベンジルォキシ)メチル]ピぺラジンを参考例 54の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.18(3H, t, J = 7.1Hz), 2.12(1H, t, J = 9.8Hz) ,
3
2.24-2.30(1H, m) , 2.59— 2.71 (2H, m) , 2.74— 2.82(2H, m) , 2.93 -3.03(1H, m), 3.37— 3.55(6H, m) , 4.07(2H, q, J = 7.1Hz), 4.43(2 H, dd, J=14.5, 12.1Hz), 7.20— 7.32(10H, m) .
工程 2 : 2— { ( 2R)— 4 ベンジル 2 [ (ベンジルォキシ）メチル]ピぺラジン 1 イノレ}エタノーノレ
上記工程 1で得た化合物を実施例 9と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物 質として得た。
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :1.45(1H, brs) , 2.27— 3.07(9Η, m) , 3.40
3
-3.73(6Η, m), 4.46 (2Η, s) , 7.05— 7.48(10Η, m) .
工程 3： 2 [ (2R) 2—（ヒドロキシメチル）ピぺラジン 1 ィル]エタノール 上記工程 2で得た化合物を参考例 6の工程 6と同様に反応させて、標記化合物を黄 色油状物質として得た。
'HNMRCDMSO-d 100°C) δ :3.26(1H, dt, J=14.0, 5. 1Hz), 3.35(1
6,
H, dd, J=14.0, 10.3Hz), 3.42— 3.56 (4H, m) , 3.57— 3.65(1H, m) ,
3.71(1H, dt, J=14.0, 3.4Hz) , 3.77— 3.91 (6H, m) .
MS(ESI)m/z:131.
参考例 81 [化 358]
Figure imgf000415_0001
tert ブチル （2S, 4S)— 2—（{[tert- -4- (ェチルァミノ）ピロリジン 1 カルボキシラート
tert ブチノレ （2S, 4R)— 2—（{[tert- 4 [(メチルスルホニル）ォキシ]ピロリジン 1 カルボキシラート（4· 50g, 10.9 mmol)のイソプロピルアルコール（50ml)溶液に 70 %ェチルァミン水溶液（ 1 Oml)を 加え、 60°Cにて 22時間加熱した。減圧下反応混合液を濃縮した後、残さに飽和重 曹水を加え中和し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =95 :5, )にて精製し、標記化合物（2.2 Og, 56%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.05(6H, s) , 0.89(9Η, s) , 1.10(3Η, t, J =
3
7. ΟΗζ), 1.45(9Η, s) , 1.78(1Η, m) , 2.24(1Η, m) , 2.63— 2.65(2Η, m), 2.96(1Η, m) , 3.23(1Η, m) , 3.73— 3.81 (4Η, m) .
参考例 82
[化 359] 工程 2 工程 3
丄 Q 人 Q 人 Ν 0
0 0 °Si Ό 0 - 0 0
ι<
Figure imgf000415_0002
工程: [(3S)— 4 {[tert- ■3-{[t ニル）シリル]ォキシ } N イソプロピルブタン 1 アミンを参考例 68の工程 1と同 様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :— 0.18(3H, s) , —0.13(3H, s) , 0.78 (9H, s) , 1.0
3
4(9H, s), 1.06 (6H, d, J = 7.2Hz) , 1.77— 1.85(2H, m) , 3.09— 3.24 ( 2H, m), 3.39 (2H, m) , 3.71(1H, m) , 4.11—4.25(1H, m) , 5. 10(2H, s), 7.24-7.66(15H, m) .
工程 2：ベンジノレ [ (3S)— 3— { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } 4ーヒ 上記工程 1で得た化合物（2.90g, 4.57mmol)をメタノール（60ml)に溶解し、 p— トルエンスルホン酸一水和物（1.00g, 5.26mmol)を加え室温にて 2時間撹拌した 。反応液を飽和重曹水にて希釈し酢酸ェチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)にて精製し、 標記化合物（2.20g, 93%)を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02(6H, d, J = 6.9Hz) , 1.07(9H, s), 1.24— 1.2
3
8(2H, m), 2.98-4.25(6H, m) , 5.07(2H, s) , 7.30— 7.68(15H, m) . 工程 3：ベンジル [ (3S)— 4 アジド 3— { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォ 上記工程 2で得た化合物を参考例 68の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.07(9H, s), 1.67— 1.8
3
1(2H, m), 2.90-3.25 (4H, m) , 3.80 (2H, m) , 5.07(2H, s) , 7.31— 7. 52(11H, m), 7.67— 7.73 (4H, m) .
工程 4：ベンジノレ [ (3S)— 4 [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ] 3— { [tert— 上記工程 3で得た化合物を参考例 9の工程 3と同様に反応させた後、次いで、得られ たアミン体を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として 得
H-NMR(CDC1 ) δ :1.00 (6Η, d, J = 6.8Hz) , 1.05(9H, s) , 1.39 (9H, s
3
), 1.71 (2H, m), 3.09 (4H, m) , 3.79— 4.50 (3H, m) , 5.08 (2H, s) , 7.
30-7.64(15H, m) .
MS (ESI)m/z :641(M + 23)+.
工程 5:ベンジル [(3S)—4—[(tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ] 3— { 上記工程 4で得た化合物を参考例 62の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.98 (6Η, brs) , 1.05(9Η, s) , 1.40 (9Η, s) , 1.62(
3
2Η, m), 2.54 (3Η, brs), 2.88— 4.17(6Η, m) , 5.06 (2Η, s) , 7.24— 7.6 5(15Η, m).
MS(ESI)m/z:655(M + 23)+.
工程 6 :tert ブチル [ (2S)— 2— { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } 4 —(イソプロピルァミノ）ブチル]メチルカルバマート
上記工程 5で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.06 (9Η, s) , 1.39 (9Η, s) , 1.41 (6Η, d, J = 6.8Hz
3
), 1.71(1H, m), 2.25(1H, m) , 2.44 (3H, s) , 2.66(1H, m) , 2.97(1H, m), 3. 13(2H, m) , 3.58(1H, m) , 3.90(1H, m) , 7.36— 7.65(10H, m)
MS(ESI)m/z:499.
参考例 83
[化 360]
Figure imgf000418_0001
工程 1: (2R)—4 アジドー {[tert- 2-オール
(2R)— 4 アジドフ、、タン 1, 2-ジ才ーノレ（2· 30g, 17.5mmol)、トリエチノレア 2.65ml, 19. Ommol)および 4 ジメチルァミノピリジン（85mg)のジクロロメタン（2 3ml)溶液に、 tert ブチルジフエ二ルシリノレクロリド（4.86ml, 19. Ommol)を加え 室温にて 75時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモニゥム 水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥た。溶 媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =1:10)にて精製し、標記化合物（6.45g,定量的）を無色油状物質として 得た。
'H-NMRCCDCl ) , d, J
3 δ :1.07(9H, s) , 1.62— 1.71 (2H, m) , 2.49(1H
=3.9Hz), 3.44 (2H, t, J = 6. Hz), 3.49— 3.53(1H, m) , 3.65— 3.68(1 H, m), 3.82-3.86(1H, m) , 7.38— 7.47(6H, m) , 7.64— 7.67 (4H, m
)
工程 2: (2R)— 4 ァミノ一 {[tert- 2-オール
上記工程 1で得た化合物をリンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:344.
工程 3: (2R)—4 アミノー l {[tert- 2-オール
上記工程 2で得た化合物を 37%ホルマリン水溶液の代わりにアセトンを用いて、実 施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を茶色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:386.
工程 4:tert ブチル [(3R)— 4 { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } 3 上記工程 3で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色 油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.06 (9Η, s) , 1.13(6Η, brs) , 1.44 (9Η, s) , 1.62(
3
1Η, m), 3.13(2Η, m) , 3.61 (2Η, brs), 3.69(2Η, brs), 4.10(1Η, m) , 7 .36-7.44 (6Η, m) , 7.64— 7.67 (4Η, m) .
MS (ESI)m/z： 508 (M + 23) +.
工程 5： tert-ブチル [ (3S)— 3—アジド 4 { [tert ブチル（ジフエニル）シリル 上記工程 4で得た化合物を参考例 63の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.07(9H, s) , 1.10(6H, d, J = 6.8Hz) , 1.43 (9H, s
3
), 1.67(1H, br), 3.13(2H, br) , 3.41 (2H, br) , 3.63— 3.74 (3H, m) , 7 .38-7.46 (6H, m) , 7.66— 7.69 (4H, m) .
工程 6:tert ブチル { (3S) 4 { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } 3 上記工程 5で得た化合物を、リンドラー触媒の代わりに 5%パラジウム炭素を用いて、 参考例 9の工程 3と同様に反応させた後、次いで、参考例 51の工程 1と同様に反応さ せ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.06 (9Η, s) , 1.08 (3Η, d, J=5.6Hz) , 1.10(3H,
3
d, J = 5.6Hz), 1.44 (9H, s) , 1.90(1H, br) , 1.92— 1.98(1H, m) , 3.06 -3. 12(2H, m), 3.70— 3.72 (2H, m) , 3.97— 4.01 (2H, m) , 7.37— 7. 64(10H, m). MS (ESI)m/z： 603 (M + 23) .
工程 7:tert ブチル { (3S) 4 { [tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ } 3 上記工程 6で得た化合物を参考例 62の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04 (9Η, s) , 1.07(6Η, d, J=5. 9Hz) , 1.43 (9Η, s
3
), 1. 76(1Η, m), 2. 97 m) , 3.03 (3Η, s) , 3. 67(2Η, d, J = 6. 6Hz) , 4. 05-4. 63(3Η, m) , 7. 38— 7. 64(10Η, m) .
MS(ESI)m/z:617(M + 23)+.
工程 8: Ν— [(IS)— 1一（{[tert ブチル（ジフエニル）シリル]ォキシ }メチル） 3 —(イソプロピルァミノ）プロピル]— 2, 2, 2—トリフルォロ一 N メチルァセタミド 上記工程 7で得た化合物を参考例 9の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色 ヽ.
油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (9Η, s) , 1. 14(6Η, d, J=7. 1Hz), 1. 74— 1. 7
3
9(2H, m), 2. 59-2. 71 (2H, m) , 2. 83— 2. 86 (2H, m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 67-3. 71 (2H, m), 4. 62— 4. 66(1H, m) , 7. 37— 7. 62(10H, m) .
MS(ESI)m/z:495.
参考例 84
[化 361] 工程 1 工程 2
Figure imgf000420_0001
工程 1: tert ブチル （3S, 4S)— 3— [ベンジル（ェチル）ァミノ]ー4ーヒドロキシピ 口リジン 1一力ノレボキシラート
tert ブチル （3S, 4S)— 3—（ベンジルァミノ）ー4ーヒドロキシピロリジン 1一力 ルポキシラートを 37%ホルマリン水溶液の代わりにァセトアルデヒドを用いて、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1.07(3H, t, J = 7. 1Hz), 1.45(9H, s) , 1. 95(1H, m), 2. 56-2. 71 (2H, m) , 3.08— 3. 25(2H, m) , 3. 52— 3. 80 (4H, m) , 4
. 13(1H, m), 7. 23-7. 34 (5H, m) .
MS(ESI)m/z:321.
工程 2:tert ブチル （3S, 4S)— 3 （ェチルァミノ） 4 [(トリエチルシリル）ォ キシ]ピロリジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物を 20%水酸化パラジウム炭素の代わりに 5%パラジウム炭 素を用いて、参考例 6の工程 6と同様に反応させた後、次いで、 tert ブチルジメチ ルシリルクロリドの代わりにトリェチルシリルクロリドを用い、参考例 56の工程 2と同様 に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0. 56-0. 62(6H, m) , 0. 92— 0. 98 (9H, m) , 1. 11(
3
3H, t, J = 7. 1Hz), 1.47(9H, s) , 2. 63— 2. 68 (2H, m) , 3.07— 3. 21 (3H , m), 3. 51-3. 67(2H, m) , 4. 01(1H, brs) .
参考例 85
[化 362]
Figure imgf000421_0001
工程 1:ベンジル （23)—2—{[3—（べンジルォキシ）フェノキシ]メチル}ピロリジン 1一力ノレボキシラート
ベンジル （2S)— 2—(ヒドロキシメチル）ピロリジンー1 カルボキシラート（3· 00g, 12. 8mmol)のトノレェン（50ml)溶 ί夜 ίこ、水冷下トリフエ二ノレホスフィン（4· 01g, 15. 3mmol)、 3— (ベンジルォキシ）フエノール（2· 81g, 14. Ommol)およびァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル（3. 17ml, 15. Ommol)を加え、徐々に室温に戻しながら 4 日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残さにへキサン:ジェチルエー テル（1： 1)力 なる混合溶媒を加え、撹拌後、析出した不溶物をろ去した。得られた ろ液を 1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン→へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製し、標記化合物（2 . 80g, 53%)を淡黄色油状物質として得た。 H-NMR(CDC1 ) δ :1.80— 2. 14 (4H, m) , 3.36— 3.56 (2H, m) , 3.69
3
—4.01(1H, m), 4.02-4.28 (2H, m) , 5.03 (2H, d, J = 7.8Hz) , 5.08— 5.20 (2H, m), 6.39— 6.63(3H, m) , 7.09— 7.18(1H, m) , 7.30— 7.43 (10H, m).
MS(ESI)m/z:418.
工程 2:3— [(2S)—ピロリジンー2 ィルメトキシ]フエノール
上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 紫色固体として得た。
'HNMRCDMSO-d ) δ :1.65— 1.77(1H, m) , 1.82— 2.01 (2H, m) , 2.0
6
5-2.13(1H, m), 3.11— 3.24 (2H, m) , 3.84(1H, dq, J=16.1, 3.9Hz) , 4.06(1H, t, J = 9.4Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4, 3.9Hz) , 6.35— 6.45 (3H, m), 7.07(1H, t, J = 7.9Hz) , 9.32(1H, brs) , 9.54(1H, s) .
参考例 86
[化 363]
o o
工程- 工程 2
N、 N、 OH 工程 l:tert ブチル （3R)—4 { [ (4S)—2, 2 ジメチルー 1, 3- 4 ィノレ]メチル } 3ーメチルビペラジン 1 カルボキシラ一ト
tert ブチル （3R)—3—メチルビペラジン 1 カルボキシラートを 37%ホルマリ ン水溶液の代わりに（4R)— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソランー4 カルバルデ ヒドを用い、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得 た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.03 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.37 (4H, d, J=ll.0Hz)
3
, 1.41 (4H, d, J=ll.0Hz), 1.46 (9H, s) , 2.38 (2H, m) , 2.46(1H, m) , 2.84 (2H, m), 3.22(1H, s) , 3.61— 3.64 (2H, m) , 4.06(1H, dd, J = 7. 9, 6.5Hz), 4.21-4.28(1H, m) .
工程 2： (2S)-3-[(2R)-2-メチルビペラジン 1 ィル]プロパン 1, 2 -ジォ 一ノレ 上記工程 1で得た化合物を参考例 66の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:175.
参考例 87
[化 364]
Figure imgf000423_0001
工程 1 :tert ブチル （3R)—4一（3—エトキシー3—ォキソプロピル）ー3—メチル
Figure imgf000423_0002
tert ブチル （3R)—3—メチルビペラジン 1 カルボキシラートを参考例 66のェ 程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.04 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz),
3
1.45(9H, s), 2.23-2.29(1H, m) , 2.37— 2.40(1H, m) , 2.44 (2H, t, J =7.4Hz), 2.65-2.76 (3H, m) , 3.02— 3.10(2H, m) , 3.72 (2H, d, J = 12.9Hz), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz) .
工程 2:tert ブチル （3R)—4— (3 ヒドロキシプロピル） 3 メチルビペラジン 1一力ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物を実施例 9と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質 として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.09 (3Η, d, J = 6.3Hz) , 1.46 (9H, s), 1.59— 1.6
3
3(1H, m), 1.79-1.89(1H, m) , 2.21(1H, brs) , 2.40— 2.43 (2H, m) , 2.93-2.96 (3H, m) , 3.20(1H, brs), 3.64— 3.77(2H, m) , 3.80 (2H, dd, J = 6.5, 4.0Hz), 5.01(1H, brs).
工程 3 : 3— [ (2R)— 2—メチルビペラジン 1 ィル]プロパン 1 -オール 上記工程 2で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。 MS (ESI) m. z:158.
参考例 88
[化 365]
Figure imgf000424_0001
工程 l:tert ブチル （3R, 4R)—3—（ジメチルァミノ）ー4ーヒドロキシピロリジン 1一力ノレボキシラート
tert ブチノレ （3R, 4R)—3— (ベンジルァミノ）一 4—ヒドロキシピロリジン一 1一力 ルポキシラート（500mg, 1.71mmol)のエタノール（20ml)溶液に、 20%水酸化パ ラジウム炭素（0.2g)を加え水素雰囲気下、室温にて 3時間撹拌した。次いで、 37% ホルマリン水溶液（2.0ml, 23.3mmol)を添加し、水素雰囲気下、さらに 3時間撹 拌した。不溶物をセライトろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)にて精製し、標記化合 物（405mg,定量的）を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.33(6Η, s) , 2.77(1Η, m) , 3.19(1
3
Η, m), 3.26(1Η, m) , 3.59(1Η, m) , 3.72(1Η, m) , 4.27(1Η, q, J = 6.3 Hz).
工程 2: (3R, 4R) -4- (ジメチルァミノ）ピロリジン—3-オール
上記工程 1で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCD 0) δ :2.90 (6Η, s), 3.21(1H, s) , 3.28(1H, dd, J=12.7,
2
5.4Hz), 3.42-3.48(1H, m) , 3.57(1H, dd, J=12.7, 6.8Hz) , 3.81— 3.94 (2H, m), 4.69— 4.73(1H, m) .
参考例 89
[化 366] 3S
Figure imgf000425_0001
工程 1:ベンジル 3, 4 シス一 3— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4 フル ォロピロリジン 1 カルボキシラート（異性体 A)およびべンジル 3, 4—シスー3— [ (tert ブトキシカルボニル）ァミノ]—4—フルォロピロリジン一 1—カルボキシラート (異性体
ベンジル （3S*， 4R*)— 3— [(tert ブトキシカルボニル）ァミノ]— 4—フルォロピ 口リジン— 1—カルボキシラート（2.60g)を、光学活性カラムを用いて分割し、標記 化合物異性体 Α(0· 98g, 28%)および異性体 Β(0· 86g, 25%)を、それぞれ無色 固体として得た。
異性体 A:
'H-NMRCCDCl ) δ :1.44-1.48 (9Η, m) , 3.15(1Η, q, J=10.7Hz) , 3
3
.52-4.00 (3Η, m), 4.23— 4.44(1Η, m) , 4.82— 5.01(1Η, m) , 5.08 -5. 19(3Η, m), 7.30— 7.40 (5Η, m) .
異性体 Β：
'H-NMRCCDCl ) δ :1.43-1.47(9H, m) , 3.15(1H, q, J=10.6Hz) , 3
3
.52-3.99 (3H, m) , 4.23— 4.42(1H, m) , 4.83— 5.01(1H, m) , 5.08 -5. 18(3H, m), 7.29— 7.40 (5H, m) .
工程 2:tert ブチノレ （3, 4 シスー4 フルォロピロリジンー3 ィノレ）力ルバマー ト（異性体 A)および tert ブチル （3, 4—シスー4 フルォロピロリジンー3—ィル） 力ルバマート（異性体 B)
上記工程 1で得た化合物、異性体 Aおよび異性体 Bをそれぞれ、参考例 13の工程 4 と同様に反応させ、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
参考例 90
[化 367]
Figure imgf000426_0001
工程 1: (1R, 2S, 5R)— 2 イソプロピル一 5 メチルシクロへキシル （4S, 5R)— 4一（4 ブロモフエ二ノレ）ー5—（4 クロ口フエ二ノレ） 4ーメチノレー 2 チォォキソィ ミダゾピリジン 1一力ノレボキシラート
参考例 37の工程 8で得た化合物を参考例 38の工程 6と同様に反応させ、標記化合 物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.35(1H, q, J=ll.7Hz) , 0.68(1H, m) , 0.72 (3H
3
, d, J=7.1Hz), 0.75(3H, d, J = 6.8Hz) , 0.90 (3H, d, J = 6.8Hz) , 0.98 (1H, m), 1.23-1.29 (2H, m) , 1.56— 1.61 (4H, m) , 1.88(1H, m) , 1. 90 (3H, s), 4.57(1H, td, J=10.9, 4.3Hz) , 5.24(1H, s) , 6.78 (2H, d, J =8.5Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.07(2H, d, J = 8.5Hz) , 7.26 (5H , d, J = 8.8Hz).
工程 2: (4S, 5R) -4- (4 ブロモフエ二ノレ）ー5—（4 クロ口フエ二ノレ）ー4ーメチ ノレイミダゾピリジン 2—チオン
上記工程 1で得た化合物を参考例 38の工程 7と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.87(3H, s) , 4.96(1H, s) , 6.11(1H, brs) , 6.33(
3
1H, brs), 6.78-6.83 (4H, m) , 7.10(2H, d, J = 8.9Hz) , 7.25— 7.28(2 H, m).
工程 3:ェチノレ 6—（4 ブロモフエ二ノレ） 5—（4 クロ口フエ二ノレ）ー3—イソプロピ ルー 6—メチノレー 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキ シラート
上記工程 2で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡黄 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.02 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.37(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(3H, s) , 3.37(1H, m) , 4.34 (2H, q, J = 7 .2Hz), 5.50(1H, brs), 6.50— 6.85(2H, m) , 7.07 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7. 14(2H, d, J = 8.5Hz), 7.29 (3H, d, J = 8.5Hz) .
工程 4:ェチノレ （5R, 6S)—5—（4 クロ口フエ二ノレ）ー6—（4 シァノフエ二ノレ） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2—力ノレボキシラート
上記工程 3で得た化合物を実施例 137の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.87(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.97(3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.78 (3H, s) , 3.31(1H, m) , 4.23(2H, q, J = 7 .2Hz), 5.04(1H, s), 6.70 (2H, brs), 6.99— 7.18(6H, m) .
MS(ESI)m/z:466, 468.
工程 5: (5R, 6S)-5- (4 クロ口フエニル）ー6—（4 シァノフエニル） 3—イソプ 口ピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 カル ボン酸
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物をを無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.93(6H, d, J = 7. 1Hz), 2.01 (3H, s) , 3.26 (
6
1H, m), 6.22(1H, brs), 7.18— 7.21 (4H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8.5Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.3Hz) .
参考例 91
[化 368]
Figure imgf000428_0001
工程 1 :tert ブチル （3R)— 4— (2— { [tert- チル） 3—メチルビペラジン 1 カルボキシラート
tert ブチル （3R)—3—メチルビペラジン 1 カルボキシラートを 37%ホルマリ ン水溶液の代わりに { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }ァセトアルデヒドを用 い、実施例 152の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。 'H-NMRCCDCl , 60°C) δ :0.06 (6Η, s) , 0.91 (9H, s) , 1.04 (3H, d, J =
3
6.3Hz), 1.46 (9H, s) , 2.38(1H, m) , 2.43— 2.54 (2H, m) , 2.75— 2.8 2(3H, m), 3.12(1H, m) , 3.66— 3.76 (4H, m) .
工程 2: (2R) 1一（2— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 2—メ チノレピペラジン
氷冷下、上記工程 1で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させた後、次 いで、参考例 56の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た
H-NMR(CDC1 ) δ :0.06 (6Η, s) , 0.90 (9Η, s) , 1.06 (3Η, d, J = 5.4Hz
3
), 2.50-2.56 (4H, m) , 2.83— 2.90 (5H, m) , 3.69— 3.75(2H, m) . 工程 3:
(2R)— 1一（2— {[tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル） 2 メチルー 4 [(5R)— 5—メチルー L プロリル]ピぺラジン
実施例 1の工程 4において、 （5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 31の工程 1で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに上記工程 2で得た化合物を用いて、同様に反応させ、標記化合物を黄色油 状物質として得た。
'H-NMRCCDCl , 65°C) δ :0.05(6H, s) , 0.90 (9Η, s) , 1.05(3Η, d, J =
3
6. 1Hz), 1.12(3H, d, 1 = 6. 1Hz), 1.36— 1.49 (2H, m) , 1.69(1H, m) , 1. 89(1H, m), 2. 17(1H, m) , 2.40(1H, m) , 2.48— 2. 54 (2H, m) , 2. 77 -2. 87(3H, m), 3.43(1H, m) , 3. 68— 3. 71 (2H, m) , 3. 98(1H, m) . 参考例 92
[化 369]
Figure imgf000429_0001
工程 l:tert ブチル 4 [シス 3 （ベ：
1一力ノレボキシラート
tert ブチノレ ビス（2 ォキソェチノレ）力ルバマート（0. 830g, 4. 12mmol)のメタ ノール（10ml)溶液に、（シスー3 （ベンジルォキシ）シクロブタンアミン（872mg, 4 . 92mmol)、酢酸（0. 847ml, 14. 8mmol)、および 1M水素化シァノホウ素ナトリ ゥム/テトラヒドロフラン溶液（14. 8ml, 14. 8mmol)を順次加え、室温で 18時間撹 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1· 04g, 61%) を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 1. 86 (2Η, ddd, J=16. 6, 8.4, 2. 8H
3
z), 2. 26-2. 35(5H, m) , 2.40— 2.46 (2H, m) , 3.43 (4H, t, J = 4. 9Hz) , 3. 75-3. 82(1H, m) , 4.42 (2H, s) , 7. 26— 7. 36 (5H, m) .
工程 2:tert ブチル 4 （シスー3 ヒドロキシシクロブチル）ピぺラジン 1 カル ボキシラート
上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.40 (9Η, s) , 1. 98— 2. 17(2Η, m) , 2. 69— 2.
6
88 (2Η, m), 3.08— 3.48 (6Η, m) , 3. 77— 4.09 (3Η, m) , 5. 34— 5. 55(1 Η, m), 10. 75(1Η, brs) .
工程 3：シス一 3—ピぺラジン 1 ィルシクロブタノール 上記工程 2で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を淡 黄色油状物質として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :2.06— 2.26 (2Η, m) , 3.00— 3.67(12Η, m) ,
6
3.79-3.86(1Η, m) , 9.85(2Η, brs) , 12.21(1Η, brs) .
参考例 93
[化 370]
Γ N、0 -^5^ Ν丫、。 H 。 N 、 N 工程 1 :tert ブチル （3S)—3—（ヒドロキシメチル）ー4ーメチルビペラジン 1 力ノレボキシラート
(2S) 4一べンジルー 2 [ (ベンジルォキシ)メチル] 1ーメチルビペラジンを参考 例 6の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (9Η, s) , 2.14— 2. 18(2Η, m) , 2.27(2Η, td,
3
J=ll.0, 3.3Hz), 2.35(3Η, s) , 2.79(1Η, d, J=ll. ΟΗζ) , 3.05(2Η, m ), 3.50(1Η, dd, J=ll.4, 2. 1Hz), 3.84 (2Η, dd, J=ll.4, 4.5Hz) . 工程 2:tert ブチノレ （3S)—3— (フルォロメチル） 4 メチルビペラジン一 1一力 ノレボキシラート
上記工程 1で得た化合物（135mg, 0.59mmol)のジクロロメタン（6ml)溶液に、氷 冷下、トリエチノレアミン（122〃1, 0.88mmol)、メタンスノレホニノレクロリド（59〃1, 0. 76mmol)を加え 1時間撹拌した。室温にて 30分撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られたメシル体をテトラヒドロフラン（6ml )に溶解し、氷冷下、 1Mテトラ一 n ブチルアンモニゥムフロリド/テトラヒドロフラン 溶液（1.76ml, 1.76mmol)加え、室温にて 3時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸 ェチルを加え、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 100： 0→30： 1)にて 精製し、標記化合物（109mg, 80%)を淡黄色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCI ) δ :1. 46 (9Η, s) , 2. 21— 2. 34 (3Η, m) , 2. 38 (3Η, s) , 2.99-3.11(1H, m), 3.63— 3.69(1H, m) , 3.85— 3.90 (2H, m) , 4.43
(1H, d, J = 3.4Hz), 4.55(1H, d, J = 3.7Hz) .
MS(ESI)m/z:233.
工程 3: (2S) 2—（フルォロメチル） 1ーメチルビペラジン
上記工程 2で得た化合物を実施例 214の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を褐 色油状物質として得た。
参考例 94
[化 371]
Figure imgf000431_0001
工程 1:ベンジル 3, 4 シス 3—[(tert ブトキシカルボニル）（メチル）ァミノ] 4ーフノレオ口ピロリジン 1一力ノレボキシラート（異十生体 A)
ベンジノレ 3, 4—シス一 3— [(tert ブトキシカルボ二ノレ）ァミノ]— 4—フルォロピロ リジン 1 カルボキシラート（異性体 A)を参考例 62の工程 4と同様に反応させ、標 記化合物を無色油状物質として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.47(9H, d, J = 2.0Hz) , 2.91 (3H, d, J = 5.4Hz) ,
3
3.48-3.83 (4H, m) , 4.30— 4.89(1H, m) , 5.05— 5.24 (3H, m) , 7.29 -7.39(5H, m).
工程 2:tert ブチノレ （3, 4 シスー4 フルォロピロリジンー3 ィノレ）メチルカル バマート（異性体 A)
上記工程 1で得た化合物を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を淡 橙色油状物質として得た。
参考例 95
[化 372]
Figure imgf000432_0001
工程 1:2 クロ口一 5— [(E) -2- (4 クロ口一 3 フノレオロフェニノレ）一 1 メチノレ ビュル]ピリジン
ブロモ（4 クロ口一 3 フルォロベンジノレ）トリフエニルフォスホランを参考例 50のェ 程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :2.26 (3Η, d, J=l.5Hz) , 6.73(1H, s) , 7.07(1H,
3
dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.15(1H, dd, J=10.3, 2.0Hz) , 7.34(1H, dd, J = 8.4, 0.6Hz), 7.40(1H, t, J = 8.1Hz), 7.75(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz) , 8.51(1H, d, J = 2.7Hz).
MS(ESI)m/z:282.
工程 2:2, 2, 2 トリクロロェチノレ （2R*， 3R*)— 3— (4 クロ口一 3 フノレオロフェ ニル） 2— (6 クロ口ピリジン一 3 ィル） 2 メチルアジリジン一 1—スルファマ一 卜
上記工程 1で得た化合物を参考例 14の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.46 (3Η, s) , 4.62(1Η, s) , 4.80(2Η, s) , 7.21(1
3
Η, d, J = 8.3Hz), 7.26(1Η, dd, J = 9.3, 2. ΟΗζ) , 7.42(1Η, d, J = 8.5Hz ), 7.50(1Η, t, J = 7.8Hz), 7.92(1Η, dd, J = 8.3, 2.4Hz) , 8.60(1Η, d, J = 2.4Hz).
MS(ESI)m/z:508. 工程 3: (1R*, 2S*)—1— (4 クロ口一 3 フルオロフェニル） -2- (6 クロ口ピリ
Figure imgf000433_0001
上記工程 2で得た化合物を参考例 14の工程 3と同様に反応させた後、生成すること なく参考例 14の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.54 (3Η, s) , 1.58 (4Η, brs) , 4.08(1Η, s) , 6.72(
3
1Η, dd, J = 8.3, 2. ΟΗζ) , 6.96(1Η, dd, J=10.3, 2. ΟΗζ) , 7.21 (1Η, t, J =7.9Hz), 7.23(1Η, dd, J = 8.3, 0.7Hz) , 7.59(1Η, dd, J = 8.5, 2.7Hz ), 8.36(1Η, dd, J = 2.7, 0.7Hz) .
MS(ESI)m/z:314.
工程 4: (1R, 2S)—1— (4 クロ口一 3 フノレオロフェニノレ） -2- (6 クロ口ピリジ ンー3 ィノレ）プロパン 1, 2 ジァミン
上記工程 3で得た化合物を参考例 1の工程 5と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :1.54 (3Η, s) , 1.56 (4Η, brs), 4.08(1Η, s) , 6.72(
3
1Η, dd, J = 8.3, 2. ΟΗζ) , 6.96(1Η, dd, J=10.4, 2.1Hz), 7.20— 7.24 ( 2Η, m), 7.59(1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz) , 8.36(1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz) . MS(ESI)m/z:314.
工程 5: (4S, 5R) -5- (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 4— (6—クロ口ピリジ ン 3 ィル） 4 メチルイミダゾピリジン 2 チオン
上記工程 4で得た化合物を実施例 1の工程 1と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :1.75(3H, s) , 5.02(1H, s) , 6.77(1H, d, J = 8
6
.3Hz), 6.93(1H, dd, J=10.4, 1.8Hz) , 7.31(1H, d, J = 8.5Hz) , 7.38 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.44(1H, dd, J = 8.2, 2.6Hz) , 8.02(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.95 (1H, brs), 9.06(1H, brs).
工程 6:ェチノレ （5R, 6S)—5—（4 クロロー 3—フノレオロフェニノレ）ー6—（6—クロ 口ピリジン一 3—ィル） 3—イソプロピル一 6—メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, 1 -b][l, 3]チアゾールー 2 カルボキシラート 上記工程 5で得た化合物を実施例 1の工程 2と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCCDCl ) δ :0.90 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.04 (3H, d, J = 7.1Hz),
3
1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.83(3H, s) , 3.35— 3.45(1H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7. 1Hz), 5.10(1H, s) , 6.51— 6.59 (2H, m) , 7.05(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16(1H, t, J = 7.8Hz), 7.51— 7.55(1H, m) , 8.21— 8.22(1H, m )·
MS(ESI)m/z:494.
工程 7: (5R, 6S)-5- (4—クロ口一 3—フノレオロフェニノレ） 6— (6—クロ口ピリジ ン一 3—ィル） 3—イソプロピノレー 6—メチノレ一 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l , 3]チアゾールー 2 力ルボン酸
上記工程 6で得た化合物を実施例 1の工程 3と同様に反応させ、標記化合物を無色 固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.82(3H, d, J = 7. 1Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.1
6
Hz), 1.79 (3H, s), 3.39— 3.44(1H, m) , 5.80(1H, s) , 6.41— 6.45(1H , m), 7.26(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.36— 7.44 (2H, m) , 7.67(1H, dd, J = 8 .4, 2.6Hz), 8.28(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS(ESI)m/z:466.
工程 8:tert ブチル （5R)— 1— {[(5R, 6S)—5— (4—クロ口一 3—フノレオロフェ ニル） -6- (6—クロ口ピリジン 3—ィノレ） 3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6- ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L プロリナート
上記工程 7で得た化合物を参考例 18の 2で得た化合物の代わりに参考例 30で得た 化合物を用いて、実施例 112と同様に反応させ標記化合物を淡黄色固体として得た
'H-NMRCCDCl ) δ :1.01 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.07(3H, d, J = 6.8Hz) ,
3
1.21 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.45(9H, s) , 1.65— 1.68(1H, m) , 1.82(3H, s), 1.97-2.01(1H, m), 2.23— 2.27 (2H, m) , 2.67— 2.71(1H, m) , 4 .47— 4.51(1H, m), 4.54— 4.57(1H, m) , 4.97(1H, s) , 6.52— 6.57(2 H, m), 7.02(1H, d, J = 8.3Hz) , 7. 12(1H, t, J = 7.8Hz) , 7.52(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS(ESI)m/z:633.
工程 9: (5R)-1-{[(5R, 6S)-5- (4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 6— (6 クロ口ピリジンー3—ィノレ）ー3—イソプロピノレー 6—メチノレー 5, 6—ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾールー 2 ィル]カルボ二ル} 5 メチルー L—プロリン 上記工程 8で得た化合物を実施例 102の工程 6と同様に反応させ、標記化合物を無 色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d ) δ :0.91 (3Η, d, J = 7. 1Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.1
Hz), 1.17(3H, d, J = 6.3Hz) , 1.62-1.67(1H, m) , 1.88 (3H, s) , 1.92 -1.97(1H, m), 2.06— 2. 12(1H, m) , 2.32— 2.37(1H, m) , 2.67— 2. 76(1H, m), 4.30— 4.33(1H, m) , 4.52— 4.55(1H, m) , 5.77(1H, s) , 6 .72-6.76(1H, m), 6.95— 7.00(1H, m) , 7.25(1H, d, J = 8.3Hz) , 7.3 7(1H, t, J = 7.9Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz) , 8.28(1H, d, J = 2. 2Hz).
MS(ESI)m/z:577.
参考例 96
[化 373]
Figure imgf000435_0001
(2R)— 1 ァセチル 4 [ ( 5R)— 5 ェチル L—プロリル ] 2 メチルビペラジ ン
実施例 1の工程 4において、（5R, 6S)— 5, 6—ビス（4 クロ口フエニル）ー3—イソ プロピル一 6 メチル 5, 6 ジヒドロイミダゾ [2, l-b][l, 3]チアゾール 2 力 ルボン酸の代わりに参考例 13の工程 2で得た化合物を、またピぺラジン— 2 オンの 代わりに（2R) 1 ァセチルー 2—メチルビペラジンを用いて、同様に反応させた後 、次いで、得られたアミド体を参考例 13の工程 4と同様に反応させ、標記化合物を得 た。
'H-NMR CDMSO-d ) δ : 0. 92 and 0. 94 (total 3H, each d, J = 7. 6Hz
6
) , 1. 04 (3H, t, J = 7. 0Hz) , 1. 57— 1. 77 (2H, m) , 1. 81— 1. 90 (1H, m) , 2. 00 and 2. 02 (total 3H, each s) , 2. 04— 2. 14 (1H, m) , 2. 38— 2. 49 (1H, m) , 2. 81— 2. 98 (1H, m) , 3. 30— 3. 37 (2H, m) , 3. 38— 3. 49 (3 H, m) , 3. 71 and 3. 89 (total 1H, each m) , 4. 11—4. 20 (1H, m) , 4. 5 0-4. 57 (1H, m) , 4. 77— 4. 83 (1H, m) .
(試験例 1 Mdm2/p53結合アツセィ）
蛋白質緩衝液（20mM HEPES pH7. 4, 150mM NaCl, 0. 1 % BSA)を 用いて、 His— p53 (p53の；!〜 132番目のアミノ酸力、らなる p53咅分蛋白質とヒスチ ジン蛋白質との融合蛋白質）および GST— Mdm2 (Mdm2の 25〜； 108番目のァミノ 酸であって、 33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換した Mdm2部分蛋白質と グルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質）の蛋白質をそれぞれ 6. 25nM含む 蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、 384ゥエルプレート（384— we 11 low volume NBC, Corning、カタログ番号 3676)の各ゥエルに 8 Lずつ添 加した。
[0805] 次に、 10%DMSOを含む蛋白質緩衝液を用いて試験化合物を希釈し、この試験化 合物希釈溶液を各ゥエルに 411 Lずつ添加した。
[0806] 続いて、抗体希釈緩衝液（20mM HEPES pH7. 4, 150mM NaCl, 0. 1 %
BSA, 0. 5M KF)を用いて、 XL665標識抗 His抗体（HTRF monoclonal an ti- 6HIS antibody labeled with XL665 (カタログ番号 61HISXL)、 Scheri ng)およびユーロピウム（Eu)標識抗 GST抗体（HTRF monoclonal anti-GST antibody labeled with europium cryptate、 Schering、カタログ番号 61G STKL)をそれぞれ 2· 511 g/mLおよび 0· 325 μ g/mLの濃度で含む希釈溶液を 作製した。これらの希釈溶液を各ゥエルに 8 11 Lずつ添加した（反応液総量： 2011 \/ ゥエル)。その後、プレートを 25°Cで 1時間放置した。 [0807] 励起波長 320nmにおける 620nmおよび 665nmの時間分解蛍光をプレートリーダ 一（ARVOsx、 PerkinElmer)を用いて測定した。計測値（cps 620nmと cps 665 nm)を用いて、以下の式にて Ratio (R)を算出した。
R= (cps り 65nm— BI— C X cps 620nm) / cps り 20nm
BI :各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液（各緩衝液のみ）の 665 nmの計測ィ直
C (補正係数） = (A- BD /D
Aおよび Dは、 Eu標識抗 GST抗体溶液のみを添加した反応液の 665nmおよび 62 Onmの各計測値
His— p53、 GST— Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したゥエルから算出し た R値を R (sample)とし、 His— p53、 GST— Mdm2および各抗体を添加したが試 験化合物を添加していないゥエルから算出した R値を R (control)とし、 GST— Mdm 2、試験化合物および各抗体を添加したが His— p53を添加していないゥエルから算 出した R値を R (background)として、下記の式から T/Cを算出し、 Prism (GraphP ad)によりシグモイドフィッティングを行い、 Mdm2/p53結合に対する IC 値を算出
50 した。結果を表 1に示す。
Ύ / C = (R ^sample)— R (background) ) / (R (control)—R (background;
[0808] [表 1]
I C5。値 （ Μ)
実施例 1 8の化合物 0. 087
実施例 3 9の化合物 0. 05 1
実施例 6 8の化合物 0. 046
実施例 73の化合物 0. 0 1 8
実施例 74の化合物 0. 023
実施例 8 8の化合物 0. 029
実施例 8 9の化合物 0. 1 43
実施例 9 3の化合物 0. 1 35
実施例 9 5の化合物 0. 0 1 8
実施例 9 7の化合物 （異性体 B) 0. 0 10
実施例 9 9の化合物 （シス異性体） 0. 1 94
実施例 1 02の化合物 0. 080
実施例 1 05の化合物 0. 0 1 8
実施例 1 1 1の化合物 0. 058
実施例 1 1 2の化合物 0. 0 14
実施例 1 26の化合物 0. 020
実施例 1 55の化合物 0. 030
実施例 1 64の化合物 0. 084
実施例 1 67の化合物 0. 0 10
実施例 1 80の化合物 0. 0 1 3
実施例 204の化合物 0. 0 1 9
実施例 2 1 1の化合物 0. 0 1 2
実施例 2 1 9の化合物 0. 004
実施例 220の化合物 0. 076
実施例 240の化合物 0. 0 1 3
実施例 260の化合物 0. 0 1 5
[0809] (試験例 2 抗細胞試験）
2種類の細胞（野性型 ρ53を有するヒト肺癌由来細胞株 NCI— H460および変異 ρ 53を有するヒト大腸癌由来細胞株 DLD— 1 )を用!/、て抗細胞試験を実施した。
[0810] 各細胞を、それぞれ、培地（10%牛胎児血清を含む RPMI1640培地）に懸濁し、
96ゥエルのマルチウエルプレートにそれぞれ 500細胞/ 150 L /ゥエルおよび 10 00細胞/ 150 L/ゥエルで播種した。試験化合物を DMSOに溶解し、これを培地 で希釈して検体溶液とした（DMSO濃度 1 %以下)。播種の翌日、試験化合物を添 加していない DMSO入り培地（以下、 DMSO希釈液と称する。 DMSO濃度 1%以 下）または検体溶液を、各ゥエルに 50 Lずつ添加した。 MTTアツセィを、検体溶液 または DMSO希釈液を細胞に添加した直後と、検体溶液または DMSO希釈液を細 胞に添加し、 37°C、 5% COで 72時間培養した後に実施した。 MTTアツセィは以
2
下のように実施した。
[0811] リン酸緩衝液（Dulbecco's Phosphate -buffered Salines)を用いて 5mgZ mLの MTT(3—(4, 5 ジメチルチアゾールー 2 ィル） 2, 5 ジフエニルテトラ ゾリゥムブロマイド， Sigma, M— 2128)溶液を作製し、この MTT溶液を 20 Lずつ 各ゥエルに添加した。その後、プレートを 37°C、 5% CO下で 4時間培養した。プレ
2
ートを 1200rpmで 5分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去 した。 DMSOを各ゥエルに 150 Lずつ添加し、生成されたフオルマザンを溶解した 。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ゥエルの発色を均一にし た。各ゥエルの吸光度を OD 540nm、 reference 660nmの条件下、プレートリー ダー（SpectraMaxPLUS384, Molecular Devices, CA USA)を用いて測定 した。
[0812] 検体溶液添加の直後に測定した OD値を Sとし、検体溶液添加の 72時間後に測定 した OD値を Tとし、 DMSO希釈液添加の 72時間後に測定した OD値を Cとし、下記 の計算式より各濃度における T/C(%)を求めて用量反応曲線を描き、 50%増殖抑 制濃度 (GI 値)を算出した。
50
T/C(%) = (T-S)/(C-S) X100
結果を表 2に示す。
[0813] [表 2]
G I 50値 （μ M)
N C I -Η 4 6 ◦細胞 D L D - 1細胞 実施例 7 3の化合物 1 . 7 5 〉 5 0
実施例 9 7の化合物 （異性体 B ) 2. 8 1 > 5 0
実施例 1 1 2の化合物 1 . 3 8 4 0. 7

Claims

請求の範囲
[1] 式 (1)
[化 1コ
Figure imgf000440_0001
[式 (1)中、
R1は、水素原子、 -V -V CO— Wまたは CO— X
1 -co-xを示し、
1 2 2
ここで、
Vは、 c〜 アルキレン基を示し、
1 1 c6
V、 Wおよび Xは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、 c〜cアルコ
2 2 1 6 キシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の 飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/またはォキソ基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよい。）が置換していてもよいアミノ基、下記の A群から選択 される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基、下記の B
1 6
群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ c〜cアルキルァ
1 6 ミノ基、下記の C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7 員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および下記の D群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基か らなる群から選択される基を示し、
Xは、 NH-C〜C ァノレキレン基（該 NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には
1 1 6 1 6
、 C〜Cアルキル基が置換していてもよい。）、下記の E群から選択される置換基を 1
1 6
もしくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素 環基および下記の F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価 の 8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、 R2は、水素原子、フエニル基および下記の G群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C〜Cアルキル基からなる群から選択される基を示し、
1 6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の H群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい c〜Cアルキル基、下記の I群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよいフエニル基および下記の I群から選択される置換基を 1 もしくは複数個有していてもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選 択される基を示し (ただし、 R3および R4力 同時に、置換基を有していてもよい C〜C アルキル基になることはない。）、
6
R5は、水素原子または C〜Cアルキル基を示し、
1 6
さらに、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の炭素原子ととも に 3員〜 7員のスピロ環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ基 丄 1 1 6
、 c〜cアルコキシ基、 c〜 アルコキ
1 c シカルボニル基、
6 c〜
1 cァノレキノレアミノ基、
1 6 6
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、 C
1 6
〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C〜Cアルキル基（C〜Cアルキル基は、ァミノ C〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 1 6
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c〜cアルカノィル基
2 6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシ c〜cァノレキル
1 6 1 6 基（該 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c〜cァ
1 6 ノレキノレ基、カルボキシ c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシカルボニル c〜cァ
1 1 1 6 ノレキノレ基、 c〜cアルキルアミノ c〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c〜cァノレキノレ
1 6 1 6 1 基、カルボキシ基、ホノレミノレ基、 c〜cアルカノィル基、 c〜cアルコキシカルボ二
2 6 1 6
ル基、アミノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、 c〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、 フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
力、ら選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c〜
1 cアル
6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
E群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、 C〜Cァノレキノレ基、 C〜Cアルコキシ基、アミ
1 6 1 6
ノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、シァノ基、 c〜cアルキルアミノ c〜cアルキル基
1 6 1 1 6
およびォキソ基
F群： C〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基が置換していてもよい。）、ヒドロキシ基および c〜 ルキル基
3 cシクロア
8
H群：フエニル基および C〜Cシクロアルキル基、
3 8
I群ノ、ロゲン原子、アミノ基、 c〜cアルキル基、 c〜cアルコキシ基、 c〜c
1 6 1 6 1 6 ァノレキノレアミノ基、ハロゲノ C〜Cアルキル基およびシァノ基
1 6
[2] 式（1)中、 R1がー V -Vであり、ここで、
1 2
Vは、 c〜cアルキレン基を示し、
1 1 6
Vは、水素原子、ヒドロキシ基および C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。 )
2
力、ら選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不 飽和の含窒素複素環基からなる群から選択される基を示す、
請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[3] V力 S、メチレン基またはェチリデン基（一 CH (CH )—）であり、
1 3
Vが C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、 請求項 2に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 [4] V力 S、メチレン基またはェチリデン基（一 CH (CH )—）であり、
1 3
Vがピペラジニル基またはピロリジニル基（該ピペラジニル基またはピロリジニル基
2
は、ォキソ基、メチル基およびェチル基からなる群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい。）である、
請求項 3に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[5] 式（1)中、 R1が、 CO— Wであり、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
1 6
は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよレ、C 〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ
1 6
ぃァミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有し
1 6
ていてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および D群から選択 される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 11員の二環性縮合型含窒 素複素環基からなる群 (ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同 義である。）から選択される基を示す、
請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[6] W力 S、 A群 (ここで、 A群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基である、請求項 5に記載の化合物、
1 6
その塩またはそれらの溶媒和物。
[7] W力 S、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基またはイソプロピルメ チルァミノ基（これらの基は、ァゼチジュル基、ピロリジニル基またはシクロブチル基（ 該ァゼチジュル基、ピロリジニル基およびシクロブチル基は、 c〜cアルキル基およ
1 6
び/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換していてもよい。 ) である、請求項 6に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[8] W力 S、 B群 (ここで、 B群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基である、請求項 5に記載の化
1 6
合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 [9] W力 S、（2 アミノエチル）アミノ基、（1ーァミノプロピルー2 ィル）アミノ基または（2
-ァミノプロピル）アミノ基（（2—アミノエチル）アミノ基、 ( 1 -ァミノプロピル一 2—ィル )ァミノ基または（2—ァミノプロピル)アミノ基は、 1もしくは複数個のメチル基 (ただし、 メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。）またはァセチル基で置換されていてもよ い。）である、請求項 8に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[10] W力 S、 C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは 複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、 請求項 5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[11] W力 ピペラジニル基またはピロリジニル基（該ピペラジニル基またはピロリジニル 基は、ォキソ基、メチル基、ェチル基、ァセチル基、ジメチルァミノメチル基、（モルホ リン一 4—ィル)メチル基およびカノレバモイルメチル基からなる群から選択される置換 基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、請求項 10に記載の化合物、その塩 またはそれらの溶媒和物。
[12] 式（1)中、 R1が、 CO— X— CO— Xであり、ここで、
1 2
Xは、 NH-C〜C ァノレキレン基（NH— C〜C ァノレキレン基の NH上には、
1 1 6 1 6
C〜Cアルキル基が置換していてもよい）、 E群から選択される置換基を 1もしくは複
1 6
数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基およ び F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、2価の 8員〜 11員の 二環性縮合型含窒素複素環基からなる群 (ここで、 E群および F群は、それぞれ、上 記と同義である。）から選択される基を示し、
Xは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
2 1 6
は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、 A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、てもよレ、C 〜Cアルキルアミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ
1 6
ぃァミノ C〜Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有し
1 6
ていてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基および D群から選択 される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 11員の二環性縮合型含窒 素複素環基からなる群 (ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同 義である。）から選択される基を示す、
請求項 1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[13] Xが NH— C〜Cァノレキレン基（NH— C〜Cァノレキレン基の NH上には、 C〜
1 1 6 1 6 1
Cアルキル基が置換していてもよい）である、請求項 12に記載の化合物、その塩ま
6
たはそれらの溶媒和物。
[14] Xが NH メチレン基（NH メチレン基の NH上には、ェチル基、プロピル基、イソ プロピル基、ブチル基、イソブチル基および sec ブチル基からなる群から選択され る置換基が置換していてもよい。）である、請求項 13に記載の化合物、その塩または それらの溶媒和物。
[15] X力 ¾群 (ここで、 E群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複 数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であ る、請求項 12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[16] Xが C〜Cアルキル基、ヒドロキシ基およびメトキシ基からなる群から選択される置
1 1 3
換基を 1もしくは複数個有していてもよいピロリジン 1 , 2—ジィル基である、請求項 15に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[17] Xが A群 (ここで、 A群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい C〜Cアルキルアミノ基である、請求項 12に記載の化合物、
1 6
その塩またはそれらの溶媒和物。
[18] X力 S、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基またはジェチルァミノ基（ジメチルアミ
2
ノ基、ェチルメチルァミノ基またはジェチルァミノ基は、ヒドロキシ基、メトキシ基および カルボキシ基からなる群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。 )である、請求項 17に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[19] X力 ¾群 (ここで、 B群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基である、請求項 12に記載の化合
1 6
物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[20] Xが（2—アミノエチル）アミノ基、（1ーァミノプロピルー2—ィル）アミノ基または（2
2
-ァミノプロピル）アミノ基（（2—アミノエチル）アミノ基、 ( 1 -ァミノプロピル一 2—ィル )ァミノ基または（2—ァミノプロピル)アミノ基は、 1もしくは複数個のメチル基 (ただし、 メチル基は、各基のアミノ基上に置換する。）またはァセチル基で置換されていてもよ い。）である、請求項 19に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[21] Xが C群 (ここで、 C群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基である、請 求項 12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[22] Xがピペラジニル基、ピロリジニル基またはモルホリノ基（該ピペラジニル基、ピロリ
2
ジニル基またはモルホリノ基は、ォキソ基、メチル基、ェチル基、シクロプロピル基、ァ セチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ジメチルァミノ基、ヒドロキシ メチル基、ヒドロキシェチル基、アミノ基、フルォロ基およびフルォロメチル基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、請求項 21に 記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[23] X力 ¾群 (ここで、 D群は、上記と同義である。）から選択される置換基を 1もしくは複
2
数個有してレ、てもよ!/、8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基である、請求項 1 2に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[24] Xがォクタヒドロピロロビラジル基 (ォクタヒドロピロロビラジル基は、メチル基または
2
ォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）である、請求項 23に記載の化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。
[25] Xが NH— C〜Cァノレキレン基（NH— C〜Cァノレキレン基の NH上には、 C〜
1 1 6 1 6 1
Cアルキル基が置換していてもよい）または E群から選択される置換基を 1もしくは複
6
数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基であり (ここで、 E群は、上記と同義である。）、
Xが A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜Cアルキ
2 1 6 ルァミノ基、 B群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいァミノ C〜 Cアルキルアミノ基、 C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい
6
4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基または D群から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基で ある（ここで、 A群、 B群、 C群および D群は、それぞれ、上記と同義である。 )、請求項 12に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[26] 式（1)中、 R2が、 G群 (ここで、 G群は、上記と同義である。）から選択される置換基 を 1もしくは複数個有して!/、てもよ!/、アルキル基である、請求項 1〜25の!/、ずれか 1 項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[27] 式（1)中、 R2が、 C〜Cアルキル基である、請求項;!〜 26のいずれか 1項に記載
1 4
の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[28] 式（1)中、 R3が、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ ニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしく は 6員の芳香族複素環基である（ここで、 I群は、上記と同義である。）、請求項 1〜27 のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[29] 式（1)中、 R3が、 4—クロ口フエ二ル基、 6—クロ口ピリジン一 3—ィル基、 3—フルォ 口一 4 クロ口フエ二ル基、 2 フルォロ一 4 クロ口フエ二ル基、 5 ブロモピリジン一 2 ィル基、 4 トリフルォロメチルフエニル基または 4 ブロモフエニル基である、請 求項 1〜28のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[30] 式（1)中、 R4が、 I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ ニル基または I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員もしく は 6員の芳香族複素環基である（ここで、 I群は、上記と同義である。）、請求項 1〜29 のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[31] 式（1)中、 R4が、 4 クロ口フエ二ル基、 6 クロ口ピリジン一 3 ィル基、 4 クロ口一
3 メチノレアミノフエ二ノレ基、 3 フノレオ口一 4 クロ口フエ二ノレ基、 2 フノレオ口一 4— クロ口フエニル基または 3, 4 ジフルオロフェニル基である、請求項 1〜30のいずれ 力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[32] 式（1)中、 R3と R4の組み合わせ力 R3および R4の両方が 4 クロ口フエニル基であ る力、、 R3が 3—フルオロー 4 クロ口フエニル基であり R4が 4 クロ口フエニル基である カ R3が 3—フルオロー 4—クロ口フエニル基であり R4が 6—クロ口ピリジン一 3—ィル 基である請求項 1〜31のいずれ力、 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒 和物。
[33] 式（1)中、 R5が、 C〜Cアルキル基である、請求項;!〜 32のいずれか 1項に記載 の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物
式（1 A)
[化 2]
Figure imgf000448_0001
[式 (1 A)中、
R は、 -V -Vを示し、ここで、
1 2
Vは、 c 〜cアルキレン基を示し、
1 1 6
Vは、水素原子、ヒドロキシ基および下記の C群から選択される置換基を 1もしく
2
は複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基からな る群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C 〜C アルキル基を示し、
6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有してレ、てもよレ、フエ二ル基を示し、
R5は、水素原子または C 〜Cアルキル基を示す。 ]
1 6
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシ基、 c 〜cアルコキシ c 〜cァノレキル
1 6 1 6 基（該 c 〜cアルコキシ c 〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c 〜cァ
1 6 ノレキノレ基、カルボキシ c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシカルボニル c 〜cァ
1 1 1 6 ノレキノレ基、 c 〜cアルキルアミノ c 〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c 〜cァノレキノレ
1 6 1 6 1 基、カルボキシ基、ホルミル基、 c 〜cアルカノィル基、 c 〜cアルコキシカルボ二
2 6 1 6
ル基、アミノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、 c 〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 c〜cアルキル基、 c〜cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c〜cアル
1 6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C
2〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c〜cシク
3 8 口アルキル基、
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜 丄 1 1 c アルキノレアミノ基、ハロゲノ c〜cアルキル基およびシァノ基
式（1 B)
[化 3]
Figure imgf000449_0001
[式 (1 B)中、
R1Bは、 CO— Wを示し、ここで、
Wは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
1 6
は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、下記の A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、て もよい C〜Cアルキルアミノ基、下記の B群から選択される置換基を 1もしくは複数個
1 6
有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基、下記の C群から選択される置換基を
1 6
1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基 および下記の D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜C アルキル基を示し、
6
R3および R4は、それぞれ独立して、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複 数個有していてもよいフエニル基または下記の I群から選択される置換基を 1もしくは 複数個有してレ、てもよい 5員もしくは 6員の芳香族複素環基を示し、
R5は、水素原子または C〜Cアルキル基を示す。 ]
1 6
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ基 丄 1 1 6
、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cァノレキノレアミノ基、
1 6 1 6 1 6
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、 C
1 6
〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C〜Cアルキル基（C〜Cアルキル基は、ァミノ C〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 1 6
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c〜cアルカノィル基
2 6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシ c〜cァノレキル
1 6 1 6 基（該 c〜cアルコキシ c〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ c〜cァ
1 6 ノレキノレ基、カルボキシ c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシカルボニル c〜cァ
1 1 1 6 ノレキノレ基、 c〜cアルキルアミノ c〜cァノレキノレ基、力ルバモイル c〜cァノレキノレ
1 6 1 6 1 基、カルボキシ基、ホルミル基、 c〜cアルカノィル基、 c〜cアルコキシカルボ二
2 6 1 6
ル基、アミノ基、 c〜cァノレキノレアミノ基、 c〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 c〜cアルキル基、 c〜cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c〜cアル キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c〜cシク
3 8 口アルキル基、
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜c 丄 1 1 アルキノレアミノ基、ハロゲノ c〜cアルキル基およびシァノ基
式（1 C)
[化 4]
Figure imgf000451_0001
[式 (1 C)中、
R1Cは、 CO— X— CO— Xを示し、ここで、
1 2
Xは、 NH— C〜Cァノレキレン基（NH— C〜Cァノレキレン基の NH上には、
1 1 6 1 6
C〜Cアルキル基が置換していてもよい）、下記の E群から選択される置換基を 1も
1 6
しくは複数個有していてもよい 2価の 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環 基および下記の F群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 2価の 8員〜 11員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、 Xは、ヒドロキシ基、 C〜Cアルコキシ基、 1もしくは 2個の 4員〜 7員の飽和また
2 1 6
は不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C〜Cァ
1 6 ルキル基および/またはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）が置換して V、てもよ!/、ァミノ基、下記の A群から選択される置換基を 1もしくは複数個有して!/、て もよい C〜Cアルキルアミノ基、下記の B群から選択される置換基を 1もしくは複数個
1 6
有していてもよいアミノ C〜Cアルキルアミノ基、下記の C群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の含窒素複素環基 および下記の D群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 8員〜 1 1員の二環性縮合型含窒素複素環基からなる群から選択される基を示し、
R2は、下記の G群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい ^〜じ アルキル基からなる群から選択される基を示し、
6
R3は、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよいフエ二 ル基および下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい 5員 もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R4は、下記の H群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい C〜 Cアルキル基、下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい
6
フエニル基および下記の I群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよ い 5員もしくは 6員の芳香族複素環基からなる群から選択される基を示し、
R5は、水素原子または C〜Cアルキル基を示し、
1 6
さらに、 R4および R5は一緒になつて R4および R5が結合する環上の炭素原子ととも に 3員〜 7員のスピロ環を形成していてもよい。 ]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
A群： C丄〜Cアルキルアミノ C〜Cアルコキシ基、ヒドロキシ C〜Cアルコキシ基
1 1 6
、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cァノレキノレアミノ基、
1 6 1 6 1 6
4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複 素環基は、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していてもよい C〜Cアルキル基、 C
1 6
〜cアルカノィル基、ヒドロキシ基、 c〜cアルコキシカルボニル基、 c〜cアル
2 6 1 6 1 6 キルアミノ c〜cアルキル基、 c〜cアルキルアミノカルボニル基、 c〜cアルキ
1 6 1 1 6 ルァミノ c〜cアルキルカルボニル基、およびォキソ基からなる群から選択される置
1 6
換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基
B群： C〜Cアルキル基（C〜Cアルキル基は、ァミノ C〜Cアルキルアミノ基
1 6 1 1 6
のァミノ基上に置換する。）、ホルミル基および c〜cアルカノィル基
2 6
c群:ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基力 もしくは複数個置換していても よい c〜cァノレキノレ基、 c〜cアルコキシ基、 c〜cアルコキシ c〜cァノレキル 基（該 c 〜cアルコキシ c 〜cアルキル基は、ヒドロキシフエニル基、カルボキシ基
1 6 1 6
および置換基を有していてもよい 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基からなる 群から選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ハロゲノ C 〜Cァ
1 6 ノレキノレ基、カルボキシ c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシカルボニル c 〜cァ
1 6 1 6 1 ノレキノレ基、 c 〜c アルキルアミノ c 〜c ァノレキノレ基、力ルバモイル c 〜c ァノレキノレ
1 6 1 1 6 基、カルボキシ基、ホルミル基、 c 〜cアルカノィル基、 c 〜cアルコキシカルボ二
2 6 1 6
ノレ基、アミノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、 c 〜cアルキルスルホニル基、ォキソ基、
1 6 1 6
フエニル基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または 不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基、 C 〜Cアルカノィル基およびォキソ基
1 6 2 6
力、ら選択される置換基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、および、 c 〜cアル
1 6 キレン 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基（該 4員〜 7員の飽和または不飽 和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基、 C 〜Cアルカノィル基およびォキソ基から選
1 6 2 6
択される置換基を 1もしくは複数個有してレ、てもよ!/、。 )
D群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
E群：ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 〜Cァノレキノレ基、 C 〜Cアルコキシ基、アミ
1 6 1 6
ノ基、 c 〜cァノレキノレアミノ基、シァノ基、 c 〜cアルキルアミノ c 〜cアルキル基
1 6 1 1 6
およびォキソ基
F群： C 〜Cアルキル基およびォキソ基
1 6
G群： C 〜Cアルコキシ基、ォキソ基、 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環
1 6
基（該 4員〜 7員の飽和または不飽和の複素環基は、 C 〜Cアルキル基および/ま
1 6
たはォキソ基を 1もしくは複数個有していてもよい。）、ヒドロキシ基および c 〜cシク
3 8 口アルキル基、
H群：フエニル基および C 〜Cシクロアルキル基、
3 8
I群：ノヽロゲン原子、アミノ基、 c 〜cァノレキノレ基、 c 〜cアルコキシ基、 c 〜c
1 6 1 6 1 6 ァノレキノレアミノ基、ハロゲノ c 〜cアルキル基およびシァノ基
1 6
[37] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含む、 Mdm2阻害剤。
[38] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含む、 Mdm2ュビキチンリガーゼ阻害剤。
[39] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含む、 p53と Mdm2の結合阻害剤。
[40] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含む、 p53転写活性抑制の阻害剤。
[41] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 含む、 p53分解の阻害剤。
[42] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする医薬。
[43] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする抗腫瘍剤。
[44] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[45] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を 投与することを特徴とする癌の治療方法。
[46] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の
、医薬製造のための使用。
[47] 請求項;!〜 36のいずれか 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の
、抗腫瘍剤製造のための使用。
PCT/JP2007/073930 2006-12-14 2007-12-12 イミダゾチアゾール誘導体 Ceased WO2008072655A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002672565A CA2672565A1 (en) 2006-12-14 2007-12-12 Imidazothiazole derivatives
MX2009006397A MX2009006397A (es) 2006-12-14 2007-12-12 Derivados de imidazotiazol.
JP2008549331A JPWO2008072655A1 (ja) 2006-12-14 2007-12-12 イミダゾチアゾール誘導体
EP07850481A EP2103619A4 (en) 2006-12-14 2007-12-12 IMIDAZOTHIAZOLDERIVATE
AU2007332493A AU2007332493A1 (en) 2006-12-14 2007-12-12 Imidazothiazole derivatives
BRPI0720546-5A BRPI0720546A2 (pt) 2006-12-14 2007-12-12 Composto, inibidor, medicamento, agente antitumor, composição farmacêutica, método para tratar câncer, e, uso do composto
US12/456,131 US20090312310A1 (en) 2006-12-14 2009-06-11 Imidazothiazole derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006336662 2006-12-14
JP2006-336662 2006-12-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/456,131 Continuation US20090312310A1 (en) 2006-12-14 2009-06-11 Imidazothiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008072655A1 true WO2008072655A1 (ja) 2008-06-19

Family

ID=39511672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/073930 Ceased WO2008072655A1 (ja) 2006-12-14 2007-12-12 イミダゾチアゾール誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090312310A1 (ja)
EP (1) EP2103619A4 (ja)
JP (1) JPWO2008072655A1 (ja)
KR (1) KR20090090383A (ja)
CN (1) CN101605798A (ja)
AU (1) AU2007332493A1 (ja)
BR (1) BRPI0720546A2 (ja)
CA (1) CA2672565A1 (ja)
MX (1) MX2009006397A (ja)
TW (1) TW200831518A (ja)
WO (1) WO2008072655A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009151069A1 (ja) * 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
WO2010082612A1 (ja) 2009-01-16 2010-07-22 第一三共株式会社 プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
JP2011037819A (ja) * 2008-11-21 2011-02-24 Tosoh Corp ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法
JP2014533745A (ja) * 2011-11-29 2014-12-15 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR20120099462A (ko) 2009-11-12 2012-09-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
AU2011326395B2 (en) 2010-11-12 2016-01-07 Ascenta Licensing Corporation Spiro-oxindole MDM2 antagonists
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2021012208A (es) 2013-10-04 2023-01-19 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos.
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ724368A (en) 2014-03-19 2023-07-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP4585268A3 (en) 2015-09-14 2025-10-15 Twelve Therapeutics, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017176958A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
AU2017246452C1 (en) 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
US11332479B2 (en) 2016-07-05 2022-05-17 Korea Institute Of Science And Technology Imidazooxazole derivative having antitumor effect, and pharmaceutical composition including same
KR101948805B1 (ko) * 2016-07-05 2019-02-15 한국과학기술연구원 항종양 효과를 갖는 이미다조옥사졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR20210072043A (ko) 2018-10-08 2021-06-16 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 소분자 mdm 2 단백질 분해제
US12528785B2 (en) 2020-03-19 2026-01-20 Kymera Therapeutics, Inc. MDM2 degraders and uses thereof
US12605387B2 (en) 2020-07-24 2026-04-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US11548866B1 (en) 2021-11-22 2023-01-10 Ligature Therapeutics Pte. Ltd. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US11504381B1 (en) * 2021-11-22 2022-11-22 Ligature Therapeutics Pte. Ltd. Therapeutic compounds and methods of use thereof

Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06336484A (ja) * 1993-04-01 1994-12-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性複素環化合物
WO1999049065A1 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of human mdm2 expression
WO2000015657A1 (en) 1998-09-12 2000-03-23 Astrazeneca Ab Piperizine-4-phenyl derivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and 53
WO2001075145A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
JP2002105085A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
JP2002535357A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ ｐ５３阻害剤およびその治療用途
WO2003041715A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
WO2003051360A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
WO2003076608A1 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Assays for identifying ubiquitin agents and for identifying agents that modify the activity of ubiquitin agents
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
WO2004080460A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag SUBSTITUTED PIPERIDINES AS NOVEL MDM2-p53 INHIBITORS
US20040197893A1 (en) 2002-10-16 2004-10-07 Carsten Schubert HDM2-inhibitor complexes and uses thereof
US20040220179A1 (en) 2003-04-25 2004-11-04 Tianbao Lu Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
WO2004096134A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
US20040259884A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Haley Gregory Jay Cis-imidazolines
US20040259867A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Nader Fotouhi CIS-imidazoles
WO2005002575A1 (en) 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2005003097A1 (en) 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
WO2005110996A1 (en) 2004-05-18 2005-11-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines
WO2005123691A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 F-Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines
WO2006024837A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Cancer Research Technology Limited Isoindolin-1-one derivatives
JP2006508906A (ja) * 2002-07-05 2006-03-16 サイクラセル・リミテッド ビスアリールスルホンアミド化合物及び癌の治療におけるその使用
WO2006091646A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2006097261A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines and their use as anti-cancer medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271480A (en) * 1985-04-22 1990-07-10 Toyo Jozo Co., Ltd. 5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof

Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06336484A (ja) * 1993-04-01 1994-12-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性複素環化合物
WO1999049065A1 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of human mdm2 expression
WO2000015657A1 (en) 1998-09-12 2000-03-23 Astrazeneca Ab Piperizine-4-phenyl derivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and 53
JP2002535357A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ ｐ５３阻害剤およびその治療用途
WO2001075145A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
JP2002105085A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
WO2003041715A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
WO2003051360A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
WO2003076608A1 (en) 2002-03-04 2003-09-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Assays for identifying ubiquitin agents and for identifying agents that modify the activity of ubiquitin agents
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
JP2006508906A (ja) * 2002-07-05 2006-03-16 サイクラセル・リミテッド ビスアリールスルホンアミド化合物及び癌の治療におけるその使用
US20040197893A1 (en) 2002-10-16 2004-10-07 Carsten Schubert HDM2-inhibitor complexes and uses thereof
WO2004080460A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag SUBSTITUTED PIPERIDINES AS NOVEL MDM2-p53 INHIBITORS
US20040220179A1 (en) 2003-04-25 2004-11-04 Tianbao Lu Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
WO2004096134A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,4-diazepines and uses thereof
US20040259867A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Nader Fotouhi CIS-imidazoles
WO2005002575A1 (en) 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors
WO2005003097A1 (en) 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
US20040259884A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Haley Gregory Jay Cis-imidazolines
JP2006527713A (ja) * 2003-06-17 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｍｄｍ２インヒビターとしてのシス−イミダゾリン類
WO2005110996A1 (en) 2004-05-18 2005-11-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines
WO2005123691A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 F-Hoffmann-La Roche Ag Novel cis-imidazolines
WO2006024837A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Cancer Research Technology Limited Isoindolin-1-one derivatives
WO2006091646A2 (en) 2005-02-22 2006-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
WO2006097261A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines and their use as anti-cancer medicaments

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, vol. 331, 2004, pages 138 - 146
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, 2005, pages 1857 - 1861
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, 2005, pages 765 - 770
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 3115 - 3120
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 3310 - 3314
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, 2006, pages 3463 - 3468
CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, vol. 67, 2006, pages 201 - 205
HAMMOUDA H.A. ET AL.: "Reactions with 4,5-diphenylimidazolidine-2-thione. I. Synthesis of some imidazo[2,1-b]thiazole and imidazo [2,1-b][1,3]thiazinone derivatives", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, vol. 114, no. 5-6, 1984, pages 201 - 204, XP001204202 *
J. AM. CHEM. SOC., vol. 123, 2001, pages 7707
J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, 2002, pages 136672
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, 2005, pages 909 - 912
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, 2006, pages 3432 - 3435
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 127, 2005, pages 10130 - 10131
MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 5, no. 1, 2006, pages 160 - 169
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 103, 2006, pages 1888 - 1893
SCIENCE, vol. 303, 2004, pages 844 - 848
See also references of EP2103619A4 *
SHARAF M.A.F. ET AL.: "Reactions with 4,5-diàp-chlorophenyl)imidazolidine-2-thione, Phosphorus", SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS, vol. 92, no. 1-4, 1994, pages 19 - 27, XP008109286 *
TETRAHEDRON LETT., vol. 46, 2005, pages 4031
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, 2005, pages 5949 - 5951
VASSILEV L.T. ET AL.: "In Vivo Activation of the p53 Pathway by Small-Molecule Antagoniste of MDM2", SCIENCE, vol. 303, no. 5659, 2004, pages 844 - 848, XP002508999 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009151069A1 (ja) * 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
JP2011037819A (ja) * 2008-11-21 2011-02-24 Tosoh Corp ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法
WO2010082612A1 (ja) 2009-01-16 2010-07-22 第一三共株式会社 プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
EP2380892A4 (en) * 2009-01-16 2012-08-29 Daiichi Sankyo Co Ltd IMIDAZOTHIAZONE DERIVATIVE WITH PROLIN RING STRUCTURE
JP2014533745A (ja) * 2011-11-29 2014-12-15 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2103619A1 (en) 2009-09-23
CA2672565A1 (en) 2008-06-19
US20090312310A1 (en) 2009-12-17
BRPI0720546A2 (pt) 2015-06-23
MX2009006397A (es) 2009-08-13
TW200831518A (en) 2008-08-01
KR20090090383A (ko) 2009-08-25
CN101605798A (zh) 2009-12-16
JPWO2008072655A1 (ja) 2010-04-02
AU2007332493A1 (en) 2008-06-19
EP2103619A4 (en) 2011-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008072655A1 (ja) イミダゾチアゾール誘導体
JP7264810B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物
EP1863812B1 (en) Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
US20250250271A1 (en) Kras inhibitors
JP2023171659A (ja) Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物
CN112262139B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪
JPWO2009151069A1 (ja) ４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
CN112218859A (zh) 蛋白水解调节剂及相关使用方法
JP2022533147A (ja) 芳香族アミン類のａｒ及びｂｅｔを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用
TW202239407A (zh) Ｎ－（２－（４－氰基四氫噻唑－３－基）－２－側氧基乙基）－喹啉－４－甲醯胺
US20240246961A1 (en) Autotaxin inhibitor compounds
JP2009298713A (ja) イミダゾチアゾール誘導体
JP2023505485A (ja) Ａｔｍキナーゼ阻害剤及び組成物並びにそれらの使用の方法
WO2007069635A1 (ja) Ｖｌａ－４阻害薬
JP2023527505A (ja) ＩＡＰアンタゴニストとしてのピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサジンまたはテトラヒドロピリド［２，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン
HK1130058A (en) Imidazothiazole derivatives
JPWO2000005230A1 (ja) ピラゾール誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780051348.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07850481

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008549331

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007850481

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2672565

Country of ref document: CA

Ref document number: MX/A/2009/006397

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2314/KOLNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007332493

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097014594

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007332493

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20071212

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0720546

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20090612