WO2008075735A1

WO2008075735A1 - 脱毛症の予防又は治療剤

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Publication number: WO2008075735A1
Application number: PCT/JP2007/074496
Authority: WO
Inventors: Akiko Nakao; Natsuko Uematsu; Akiko Takahashi; Shin-Ichi Yokota
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2009-06-20
Also published as: EP2100588A4; HK1138204A1; EP2100588A1; CN101610751B; ZA200904328B; RU2457826C2; JPWO2008075735A1; KR20090100416A; US20100022604A1; CA2673841A1; NZ578391A; TW200833323A; NO20092695L; AU2007335379A1; BRPI0717919A2; RU2009127776A; AU2007335379B2; IL199177A0; CN101610751A

Abstract

　脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することを目的とする。該治療薬は、１－［２－（（２Ｓ）－２－｛５－［（３,４－ジメトキシフェノキシ）メチル］－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル｝ピロリジン－１－イル)－１,１－ジフルオロ－２－オキソエチル］－３,３,５,５－テトラメチルシクロヘキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤である。

Description

明細書

脱毛症の予防又は治療剤

技術分野

[0001] 本発明は脱毛症の予防又は治療剤に関し、更に詳細には、特定のァリールォキシメチルォキサジァゾール誘導体を有効成分とする脱毛症の予防又は治療剤に関す背景技術

[0002] 脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症など様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多ぐ脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。

[0003] 毛髪は成長期、退行期、及び休止期と!/、う段階を経て生まれ変わって!/、る（毛周期 )。この毛周期は通常 1サイクルに 2〜7年の期間を要するが、何らかの異常が生じてこの期間が短縮されると、毛髪が十分に成長できないうちに成長が停止してしまう。その結果、脱毛数の増加に伴う毛髪の密度の減少や、 1本あたりの毛髪の太さの減少が認められる。この毛周期のリズムを崩す因子としては、テストステロンゃジヒドロテストステロンなどの男性ホルモン、放射線、抗ガン剤などの薬剤、加齢、及びストレスなどが挙げられる。

[0004] 脱毛症の治療薬創出を目的とした多種多様な化合物を用いた検討が行われており、例えば、免疫抑制剤 FK506 (タクロリムス）に発毛促進効果が認められることは、複数の動物モデルで報告されている（特許文献 1及び非特許文献 1参照）。その作用は、自己免疫疾患と考えられている円形脱毛症のモデルにおいて（非特許文献 2及び 3参照）だけでなぐ正常マウスや薬剤性脱毛症モデルを用いた発毛試験にお!/、ても確認されている（非特許文献 4及び 5参照）。しかし、 FK506は、その免疫抑制作用のため副作用の危険が高ぐ脱毛症の治療剤としては免疫抑制作用のない、より安全な化合物が望まれている。

[0005] 近年、免疫抑制作用を有せず、ィムノフィリン FKBP12 (FK506が結合する分子量 12kDaのタンパク質）に結合する化合物に FK506と同様の細胞保護作用が認められることが明らかになり、複数の誘導体が見出された（特許文献 2〜9参照）。その中の一部の誘導体においては、発毛促進作用を示すことが開示されている（特許文献 10参照）。しかし、他の誘導体については発毛促進作用についての報告はなぐィムノフィリン FKBP12への結合活性と発毛促進活性の関連は不明な点が多い。

[0006] FKBP 12に結合する化合物として、ァリールォキシメチルォキサジァゾール誘導体が開示されているが（特許文献 11参照）、これらの誘導体の発毛促進作用に関する報告はない。

特許文献 1：特許 2925285号公報

特許文献 2： WO96/40633国際公開公報

特許文献 3:W092/19593国際公開公報

特許文献 4:WO00/27811国際公開公報

特許文献 5:W〇99/62511国際公開公報

特許文献 6： WO99/45006国際公開公報

特許文献 7:WO00/05231国際公開公報

特許文献 8:WO01/42245国際公開公報

特許文献 9:特開 2004— 123556号公報

特許文献 10:WO98/55090国際公開公報

特許文献 11:特開 2004— 123557号公報

非特許文献 1： Yamamotoら、 "J.Invest.Dermatol. "，102,160— 164， 1994 非特許文献 2： Freyschmidt— Paulら、 "Eur J.Dermatol. "，11,405— 409,2001 非特許文献 3:McElweeら、 "Br.J.Dermatol.", 137, 491 -497,1997

非特許文献 4:Jiangら、 "J.Invest.Dermatol.", 104, 523- 525, 1995

非特許文献 5： Maurerら、 "Am.J.Pathol. "，150,1433— 1441， 1997

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することを目的とする。課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは、ァリールォキシメチルォキサジァゾール誘導体に着目し、これら化合物についてその薬理作用を検索していたところ、このうちの特定の化合物は、優れた発毛促進作用を有し、し力、も他の問題となる副作用がないことを見いだし、本発明を完成するに至った。

[0009] すなわち本発明は、次の内容のものである。

(1) 1— [2— ( (2S)— 2— { 5— [ (3,4 ジメトキシフエノキシ)メチル ]— 1 ,2,4 ォキサジァゾール 3—ィル }ピロリジン 1 ィル) 1， 1 ジフルォロ 2—ォキソェチル] 3，3，5，5—テトラメチルシクロへキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤、

(2)哺乳動物に、脱毛症状の予防又は治療に有効な量の、 1 [2—（ (2S) 2— { 5 [ (3,4 ジメトキシフエノキシ）メチル ] 1 ,2,4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル }ピロリジン 1 ィル) - 1 , 1 -ジフルォロ 2 ォキソェチル] 3， 3， 5， 5 テトラメチルシクロへキサノールを投与することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療方法、

(3)脱毛症の予防又は治療剤の製造のための、 1 [2—（（2S)— 2— { 5— [ (3，4 ジメトキシフエノキシ）メチル ]— 1 ,2,4 ォキサジァゾール一 3 ィル }ピロリジン一 1 ィル) - 1 , 1 -ジフルォロ 2 ォキソェチル] - 3,3,5,5 -テトラメチルシクロへキサノールの使用。

発明の効果

[0010] 本発明において、ィムノフィリン FKBP12に結合し、そのロータマーゼ活性を阻害するァリールォキシメチルォキサジァゾール誘導体に属する化合物のうち、 1 [2— ( (2S)— 2— { 5— [ (3,4 ジメトキシフエノキシ）メチル ] 1 ,2,4 ォキサジァゾール 3—ィル}ピロリジンー1ーィル)ー1，1ージフルォロー2—ォキソェチル]ー3，3，5，5 ーテトラメチルシクロへキサノール力 S、優れた発毛促進作用を示すことを見いだした。

[0011] この化合物は、免疫抑制作用等の作用をほとんど有さないため、これを含む製剤は、脱毛症の予防又は治療剤として有利に利用できるものである。

発明を実施するための最良の形態

[0012] 本明細書において、「脱毛症」とは、毛髪の一部あるいは全部が脱落、消失した状態、あるいは細ぐ短い毛に変化した状態のことを意味する。脱毛症には、特に限定されるわけではないが、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、制癌剤の投与などが原因の薬剤性脱毛症、瘢痕性脱毛症、出産後に起こる産後脱毛症がある。脱毛症は、毛周期の破綻に起因することが多ぐ細胞増殖の停止などによる成長期の期間短縮がその引き金となる。

[0013] また「毛周期」とは、毛髪の成長サイクルを指し、（1)成長期（毛包細胞が分裂を繰り返し、毛髪が活発に成長する期間であって、頭髪については 2〜6年続き）、（2)退行期（毛髪の成長が弱まり、毛包が萎縮する期間であって、頭髪については 1〜2週間続き）、及び (3)休止期（毛包が完全に退縮し、休止している期間であって、頭髪については 3〜4ヶ月続く）、の 3つの期力、らなる周期をいう。通常、 80力、ら 90ノーセントの毛髪は成長期にあり、 1 %未満は退行期にあり、残りは休止期にある。脱毛症では毛周期に異常が生じるが、特に男性型脱毛症においては、成長期の期間が短縮し、毛が太い硬毛へ成長する前に退行期/休止期へと移行するため、休止期毛率の増加および硬毛から細い軟毛への変化が生じる。

[0014] 更に本発明の「脱毛症の予防又は治療剤」には、（1)休止期から成長期への誘導（発毛誘導）、（2)毛成長の促進、（3)成長期の延長、（4)脱毛の阻害、遅延、又は減少、のいずれ力、 1つを有するものをいい、複数の作用を有するものが望まれる。

[0015] 本発明の脱毛症の予防又は治療剤の有効成分である、 1 [2—（（2S)— 2— { 5— [ (3，4 ジメトキシフエノキシ）メチノレ]— 1,2,4 ォキサジァゾール一 3 ィル }ピロリジン一 1—ィル) 1,1—ジフルォロ 2 ォキソェチル] - 3,3,5,5—テトラメチルシクロへキサノール (以下、「本発明化合物」という）は、下記式

[0016]

[0017] で示される化合物をいう。この化合物は、既に特開 2004— 123557公報の実施例 1 で開示された化合物と同一であり、当該公報に記載の方法により、あるいは後記実施例に記載の方法で得ることができる。また、本発明化合物の FKBP12のロータマーゼ活性阻害活性も当該公報に記載されて!/、る。

[0018] 本発明化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物としても良い。

[0019] 本発明における脱毛症の予防又は治療剤は経口、非経口または局所経路の何れ力、によって投与すること力 Sできる。好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点など力外用剤があげられる。また本発明化合物は、全身副作用の可能性が低いため、経口剤として利用することも可倉である。

[0020] 本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、上記した本発明化合物と、公知の担体、希釈剤等を適宜用い、適切な医薬組成形態に製剤化することにより調製できる。具体的には、経口剤では、錠剤、粉末、散剤、顆粒剤及び液剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤等として、外用剤では、液剤、ローション、軟膏、パック及びクリーム等として使用できる。

[0021] 本発明の脱毛症の予防又は治療剤を経口剤の形態とする場合は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、ビタミン、アミノ酸、生薬、天然物、賦形剤、 pH調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを混合することができる。

[0022] 一方、本発明の脱毛症の予防又は治療剤を外用剤として用いる場合、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、 1,3 ーブチレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水等の溶媒、パラベン等保存剤、ヒノキチオール等の殺菌剤、白色ワセリン、スクヮラン及びパラフィン等の油分、ィソオクタン酸セチル、力プリン酸セチル及びモノォレイン酸グリセリン等のエステル、シリコーン樹脂及びシリコーンオイル等のシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルアルコール等のゲル化剤、 pH調整剤、抗酸化剤、着色剤等を混合することができる。

[0023] 以上の様にして製造される本発明の脱毛症の予防又は治療剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できる。具体的には、外用剤として使用する場合、本発明化合物を 0.0001 %〜20%の濃度で含有する外用剤を用い、 1日に 1回〜数回投与できる。この際の毛髪に対する適用量は、 0. 00001ないし 4mg/cm² 程度、好ましくは、 0. 01ないし lmg/cm²程度である。

[0024] また、経口剤として使用するときは成人 1日あたり本発明化合物として l〜100mg /kgとし、 1日に 1回〜数回投与すれば良い。

[0025] 更に本発明化合物は、他の脱毛症予防剤又は治療剤の有効成分と併用することも可能である。併用可能な薬剤として、ミノキシジル、フィナステリドが挙げられる力これらに限定されるものではない。また、他の発毛剤/育毛剤、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン誘導体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状腺ホルモン誘導体、プロスタグランジン作用物質または拮抗物質、レチノイド、トリテルペンなどの薬剤との併用も可能である。

実施例

[0026] 以下、合成例、製剤例、試験例等を用い、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら制約されるものではない。

[0027] 合成例

本発明化合物は、特開 2004— 123557に開示された製造法に従って製造することができる力下記記載の製造方法によっても本発明の化合物を得ることができる。

[0028] 1一「2—（（2S)— 2— { 5—「（3,4 ジメトキシフエノキシ）メチノレ Ί一 1 ,2,4 ォキサジァゾール 3—ィル }ピロリジン 1 ィル) 1 , 1 ジフルォロ 2—ォキソェチル Ί— 3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサノールの合成：

[0029] (1) t ブチル（2S)— 2—「（Z) ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル Ίピロリジン 1 カルポキシレート

tーブチノレ（2S)—2 シァノピロリジンー1 カルボキシレート（150g、 0.76mol) の水及びメタノール（各 700ml)の混合溶液に塩酸ヒドロキシルァミン（106g， 1 · 53m ol)及び炭酸ナトリウム（162g、 1.53mol)を加え、 100°Cにて 5時間加熱攪拌した。反応後メタノールを減圧留去し、水（1500ml)を加え、析出物をろ取、乾燥し無色結晶（88.4g)を得た。ろ液にクロ口ホルムを加え飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し無色結晶（77.4g)を得た。合わせて 166g得た。

[0030] ifi— NMR (200MHz，クロロホノレム一 D) ；

δ ppm 1.46 (s. 9 H ). 1.75 - 2.43 (m. 4 H). 3.24 - 3.56 (m. 2 H),

4.12 - 4.72 (m, 2 H), 5.30 (m. 1 H)

[0031] (2) (3, 4 ジメトキシフエノキシ）酢酸

3,4—ジメトキシフエノール（300g、 1.95mol)のアセトン（3000mU溶液に炭酸力リウム（405g、 2.93mol)、ブロモ醉酸ェチノレ（391g、 2.34mol)をカロえ、 60。Cにて 4 時間攪拌した。次いでブロモ酢酸ェチル（33.1g、 0.198mol)を加え、 65°Cにて 1.5 時間攪拌した。更にブロモ酢酸ェチル（33.1g、 0.198mol)を加え、 65°Cにて 2.5時間攪拌した。ブロモ酢酸ェチル（33.1g、 0.198mol)を加え、 65°Cにて 2時間攪拌した。

[0032] 反応液を室温に戻し、炭酸カリウムをろ過して除き、溶媒及び過剰のブロモ酢酸ェチルを減圧留去し、茶色油状物（485g)を得た。得られた（3,4 ジメトキシフエノキシ )酢酸ェチル粗製物のエタノール（1100ml)溶液に水酸化ナトリウム（195g)の水（5 50ml)溶液を加え、室温にて 1時間攪拌した。濃塩酸 (440ml)加えた後溶媒を留去した。

[0033] 析出物をろ取、水洗浄し薄茶色固体（335g)を得た。ろ液にクロ口ホルムを加え飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。酢酸ェチル—へキサン力も再結晶し、薄茶色粉末（33. lg)を得た。合わせて 368g得た。

[0034] ifi— NMR (200MHz，クロロホノレム一 D) ； δ ppm 3.84 (s, 3 H), 3.86 (s， 3 H), 4.64 (s, 2 H), 6.37 (dd, .1=8.57, 2.86 Hz, 1 H), 6.61 (d, .1=2.64 Hz, 1 H). 6.77 (d, J=8.79 Hz. 1 H)_? 10.45 (br.s, 1 H)

[0035] (3) t ブチル（2S)— 2— { 5—「（3,4 ジメトキシフエノキシ）メチノレ Ί 1 ,2,4 ォキサジァゾール 3—ィル }ピロリジン 1 カルボキシレート

t ブチル（2S)—2—[ (Z)—ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]ピロリジンー1 カルボキシレート（319g、 1.39mol)、（3,4 ジメトキシフエノキシ）酢酸（369g、 1.74mol )、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（245g、 1.81mol)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（347g、 1.81mol)のクロロホノレム溶 ί夜（2000ml)に、トリエチノレアミン（422g、 4.17mol)を 1日寺間力、けてカロえ、室温下 19時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を茶色油状物質（389g)として得た。

[0036] 上記粗生成物（389g)をキシレン（1000ml)中で 6時間加熱還流を行った。溶媒を留去した後、酢酸ェチルを加え lmol/L塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、茶色油状物（257g)を得た。

[0037] ifi— NMR (200MHz，クロ口ホルム一 D)；

δ ppm 1 .04 - 2.43 (m, 1 3 H), 3.34 - 3.71 (m, 2 H). 3.83 (s， 3 II), 3.86 (s, 3 H), 4.93 - 5. 14 (m, 1 H), 5.21 (s, 2 H). 6.46 (dd， J=8.79, 2.64 Hz, 1 H),

6.64 (d. J=2.64 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.79 Rz. 1 H)

[0038] (4) 5—「（3.4 ジメトキシフエノキシ)メチノレ Ί 3—「（2S)—ピロリジン一 2—ィル Ί—1 .2.4—ォキサジァゾ一ノレ

t ブチル（23)—2—{ 5—[ (3，4ージメトキシフェノキシ）メチル]ー1，2，4ーォキサジァゾールー 3 イノレ}ピロリジン 1 カルボキシレート（31 lg、 0.77mol)の酢酸ェチル（750ml)溶液に、 411101/しー塩酸/酢酸ェチル（7501111)を加ぇ、室温にて 4日間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで洗浄後、 20%NaOH水溶液を用いて中和した。酢酸ェチルを加え、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し茶色油状物（186g)を得た。

[0039] ifi— NMR (200MHz，クロロホノレム一 D)； δ ppm 1 .79 - 2.3 1 (m. 4 11)， 2.98 - 3.22 (m, 2 H). 3.84 (s, 3 H) ,3.86 (s, 3 I I).

4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.22 (s. 2 H), 6.47 (dd. .1=2.64 , 8.79 I Iz 1 H),

6.64 (d, J=2.64 Hz, 1 I I), 6.77 (d, .1=8.79 Hz, 1 H)

[0040] (5)ジフルォロ (1ーヒドロキシ 3, 3, 5, 5 テトラメチルシクロへキシル)酢酸

窒素気流下、亜鉛末（59.5g、 0.91mol)のテトラヒドロフラン（500ml)溶液に、 1 ,2 —ジブロモェタン及びトリメチルシリルクロライド（各 3ml)を加え、活性化した。次いで 3， 3， 5， 5 テトラメチルシクロへキサノン（108g、 0.70mol)及びブロモジフルォロ酢酸ェチル（157g、 0.77mol)のテトラヒドロフラン（200ml)混液を滴下し、 3.5時間加熱還流した。反応後、飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、次いで未反応の亜鉛末をろ過にて除去した。酢酸ェチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去しジフルォロ（ 1ーヒドロキシー 3,3， 5， 5—テトラメチルシクロへキシル）酢酸ェチルの黄色油状物（201g)を得た。

[0041] ここで得られた化合物（201g)のエタノール（800ml)溶液に、水酸化ナトリウム（42 • 0g、 1.05mol)の水（300ml)溶液を加え、室温下 3.5時間攪拌した。溶媒を留去した後、 6mol/L塩酸を加え、更に酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、無色固体（169g)を得た。

[0042] ifi— NMR (200MHz，クロ口ホルム一 D)；

δ ρρηι 0.97 (s. 6 H), 1 .10 - 1 .71 (m, 6 H), 1.23 (s, 6 H), 5.55 (br. s, 1 H)

[0043] (6) 1—「2—（（23)—2—{ 5—「（3,4—ジメトキシフェノキシ）メチノレ1 1 ,2,4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル }ピロリジン 1 ィル) - 1.1 -ジフルォロ 2—ォキソェチル 1 3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサノール

5— [ (3,4 ジメトキシフエノキシ）メチル ]—3— [ (2S)—ピロリジン一 2 ィル]— 1， 2,4 ォキサジァゾール（180g，0.59mol)のクロ口ホルム（900ml)溶液に、ジフルォ口（1ーヒドロキシー3，3，5，5 テトラメチルシクロへキシル）酢酸（177g，0.71mol)及び 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（104g、 0.77mol)および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（148g、 0.77mol)を加え、室温下 4時間攪拌した。さらにジフルォロ（1ーヒドロキシー3，3，5，5—テトラメチルシクロへキシル）酢酸（14. 8g，0.06mol)を加え 14時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、酢酸ェチルを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製し、黄色油状物（156g)を得た。

[0044] ifi— NMR (200MHz，クロロホノレム一 D)； δ ppm 0.82 - 1 .88 (m. 6 H), 0.90,0.94(s， total 6H ), 1.22.1.24(s, total 6H ),

1 .91 - 2.42 (m, 4 H), 3.60.3.84(s. total 3H ). 3.61 ,3.86(s, total 311 ),

3.68 - 3.96 (m. 1 H). 4.05 - 4.33 (m, 1 H). 5.20.5.22(s, total 211 ).

5.39 - 5.49 .5.58 - 5.69 (m, total 1 H) ,6.44 (dd. J=8.79. 3.08 Hz, 1 H).

6.62 (d. .1=2.64 Hz, 1 H) .6.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H)

[0045] 製剤例 1

ローション剤 A :

( 処方）

9 9 . 5 %エタノール

べンシ

本発明化合物

ボリエチレングリコール 4 0 0

ァセトン

1—メン卜一/レ

[0046] ( 製法）

ポリエチレングリコーノレ 400、ベンジルアルコール及びアセトンを混和し、これに本発明化合物を添加し、攪拌して溶解させる。これに 99.5%エタノール及び 1—メントールを添加して攪拌することにより透明なローション液を得る。

[0047] 製剤例 2

ローション剤 B :

( 処方）

9 9 . 5 %エタノール

本明化合物

ブロビレングリコール

[0048] ( 製法）

本発明化合物、プロピレングリコール及び BHTを 99.5%エタノール中に加え、攪拌 '溶解させる。この溶液と精製水を混合させ、透明なローション液を得る。

[0049] 製剤例 3 ローション斉 l|C :

( 処 ' ）

9 9 . 5 %エタノール 7 9 g

ァセトン 1 1 g

本発明化合物 5 g

1 , 3—ブチレングリコール 5 g

[0050] ( 製法）

本発明化合物及び 1,3—ブチレングリコールを、 99.5%エタノールとアセトンの混合液に加え、攪拌'溶解させることにより透明なローション液を得る。

[0051] 製剤例 4

ローション ID ( マルジヨン) _:

処方）

< ¾合液 A >

ホ° 一 8 0

テトラオレイン δ ソルべス

ステアリン酸グリセリル

ステアリン酸

バルミチン ftセチル

水発明化合物

スクァラン

パラ安息酸メチル

バラ安息 *酸プロピル

< ίβ合液 B >

し 3—ブチレングリコール

力ルポキシビニルボリマー

精製水

[0052] ( 製法）

混合液 Αおよび混合液 Βをそれぞれ 80°Cに加熱する。混合液 Aに混合液 Bを添加した後、 40°Cまで冷却させることによりェマルジヨンを得る。

[0053] 製剤例 5 ( 処 H )

<混合液 A >

ラゥリル硫酸卜リエタノールァミン

N ラウロイルメチルァラ二ンナトリウム

ヤシ油脂肪酸ァミドプロピルジメチルァミノ酢酸べタイン

ィソステアリン酸ィソプロビル

本《明化合物

ァミノ安息香酸ェチル

<混合液 15〉

水素添加人リン脂質

1 , 3—ブチレングリコール

精製水

[0054] ( 製法）

混合液 Aを 70°Cに加熱し、 70°Cに加熱した混合液 Bに添加する。混合液を攪拌し、 35°Cまで冷却させることによりシャンプー液を得る。

[0055] 製剤例 6

綻剤：

( 処方）

本発明化合物 2 g

乳糖

アルファ微結晶セルロース

低 a換度ヒド口キシブ口ビルセルロース

ヒド ηキシプロヒ'— レセノレロース

ステアリン酸マグネシゥム

精製水

[0056] ( 製法）

ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を乳鉢中で混合し精製水を加え、造粒する。得られた顆粒を乾燥し、これにステアリン酸マグネシウムを混合した後製錠し、直径 8mm、重量 200mgの錠剤を得る。

[0057] 試験例

マウス刈毛モデルにおける発毛促進効果測定試験：

法: C57BLマウス（雌、約 7週齢）の背部体毛を刈毛し、刈毛部に 99%エタノールに溶解させた被検化合物（90mM)を 200 L、 1日 1回、メ IJ毛 3日後力、ら 40日間塗布投与した。評価化合物としては、本発明化合物及び WO98/55090国際公開公報で開示された化合物（GPI— 1511)を使用した。対照としては、基剤を 200 し塗布した群を用いた。

[0058] 各群 10〜； 12匹の動物に投与開始日力も 2または 3日毎に、刈毛部の発毛状態を、以下の発毛スコア基準を用いて採点した。

[0059] (発毛スコア基準）

1 = 発毛無し

2 = 刈毛部の 30%未満に発毛

3 = 刈毛部の 30%以上、 60%未満に発毛

4 = 刈毛部の 60%以上、 90%未満に発毛

5 = 刈毛部の 90%以上に発毛

[0060] 結果:

本発明化合物および GPI— 1511を、各々 18 molの化合物を投与した群は、基剤を投与した群（対照群）と比較して早期から発毛スコアの増加を示した（図 1)。本発明化合物投与群の発毛スコアは、全試験期間において GPI— 1511投与群の発毛スコアより高い値を示した。特に投与 19日目以降で本発明化合物投与群での発毛スコアの増加が著しぐ本化合物は優れた発毛促進効果を示すことが明らかとなった。この発毛促進効果は、化合物のロータマーゼ阻害活性に加えて、優れた安定性、吸収性、組織移行性などの複数の特性の組み合わせにより発揮される。

産業上の利用可能性

[0061] 本発明化合物を有効成分とする脱毛症の予防又は治療剤は、優れた育毛 '養毛作用を有するものである。従って、このものは、医薬品、医薬部外品あるいは毛髪化粧料として利用可能なものである。

図面の簡単な説明

[0062] [図 1]マウス刈毛モデルにおける、本発明化合物および GPI— 1511の発毛促進効果を示す図面である。

Claims

請求の範囲

[1] 1— [2— ((2S)— 2— {5— [(3，4 ジメトキシフエノキシ）メチル ]— 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル }ピロリジン 1 ィル) -1,1-ジフルォロ 2—ォキソェチル] 3，3，5，5—テトラメチルシクロへキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤。

[2] 外用剤である請求項 1記載の脱毛症の予防又は治療剤。

[3] 頭皮に、 1— [2— ((2S)— 2— {5— [(3，4—ジメトキシフエノキシ）メチル ]— 1,2,4

-ォキサジァゾール 3 ィル }ピロリジン一 1—ィル) -1,1-ジフルォロ 2 ォキソェチル]— 3，3，5，5 テトラメチルシクロへキサノールとして 0· 00001ないし 4mg/ cm²で投与するものである請求項 1または 2記載の脱毛症の予防又は治療剤。

[4] 哺乳動物に、脱毛症状の予防又は治療に有効な量の、 l-[2-((2S)-2-{5- [ (3,4 ジメトキシフエノキシ）メチル ] 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル }ピロリジン 1 ィル) -1,1-ジフルォロ 2 ォキソェチル] 3， 3， 5， 5 テトラメチルシク口へキサノールを投与することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療方法。

[5] 哺乳動物がヒトである請求項 4記載の脱毛症の予防又は治療方法。

[6] 投与が、外用剤で行われる請求項 4または 5記載の脱毛症の予防又は治療方法。

[7] 脱毛症の予防又は治療剤の製造のための、 1 [2—（（2S)— 2— {5— [(3，4ージメトキシフエノキシ）メチル] 1,2,4 才キサジァゾーノレ 3—イノレ}ピロリジン 1 ィル )ー 1,1ージフルオロー 2 ォキソェチル ]ー3，3，5，5 テトラメチルシクロへキサノールの使用。