WO2008084873A1 - オキシム誘導体 - Google Patents

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WO2008084873A1
WO2008084873A1 PCT/JP2008/050467 JP2008050467W WO2008084873A1 WO 2008084873 A1 WO2008084873 A1 WO 2008084873A1 JP 2008050467 W JP2008050467 W JP 2008050467W WO 2008084873 A1 WO2008084873 A1 WO 2008084873A1
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alkyl
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PCT/JP2008/050467
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Kazutoshi Sugawara
Naoto Kawabata
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxime derivative having an excellent darcokinase activating action and useful as a medicine.
  • GK Darcokinase
  • GK is one of the four hexokinases found in mammals. Hexokinase catalyzes the conversion of glucose to dulcose-6-phosphate, the first step in glucose metabolism. GK is mainly localized in liver parenchymal cells and knee ⁇ cells, and plays an important role in glucose homeostasis throughout the body as a rate-limiting enzyme for glucose metabolism in these cells. The forms of the enzyme in liver parenchymal cells and knee ⁇ cells are functionally identical due to differences in the sequences of 15 amino acids at the end due to differences in splicing. G 3 hexo other than ⁇ ?
  • Non-Patent Document 1 G ⁇ ⁇ ⁇ gene-disrupted mice die soon after birth (Non-patent document 2) Both normal and diabetic mice overexpressing GK are wild-type animals. Lower blood sugar (Non-Patent Document 3).
  • Type II young-onset diabetes of the type II (MODY—2: maturity-onset diabetes of the young type II)
  • MO DY-2 maturity-onset diabetes of the young type II
  • a decrease in GK activity in MO DY-2 is thought to cause an increase in blood glucose (Non-patent Document 4).
  • families with GK mutations that increase enzyme activity have been found, and such people exhibit hypoglycemia (Non-patent Document 5). Therefore, GK functions as a glucose sensor in humans and is considered to play an important role in maintaining glucose homeostasis. Since the compound that activates GK activates the GK sensor system, it can be expected to have an insulin secretion promoting action in 3 cells, a glucose uptake enhancing action in the liver, and a liver release inhibiting action. The compound is believed to be useful, for example, in the treatment of type II diabetes.
  • VMH feeding hypothalamus
  • VMH Approximately 20% of neurons in VMH are called glucose responsive neurons and have traditionally been thought to play an important role in controlling body weight. Intrarat administration of the glucose analog, darcosamine, causes overeating of the rat, resulting in suppression of glucose metabolism. From electrophysiological experiments, the glucose responsive neuron in V MH is stimulated when glucose increases from 5 to 2 O mM, and its activity is blocked by dalcosamine or the like (Non-patent Document 6). The mechanism of glucose sensor of V HM is considered to be the same as that of the knee] 3 cells. Thus, GK activators have the potential to improve obesity and correct hyperglycemia, one of the main problems in type I diabetes.
  • the compound having GK activation action is used as a therapeutic agent and / or a therapeutic agent for diabetes or chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease or arteriosclerosis, and obesity.
  • a preventive agent Useful as a preventive agent.
  • Examples of compounds having GK activating activity include pyridinecarboxylic acid derivatives (Patent Document 1), 2-pyridinecarboxamide derivatives (Patent Document 2), heteroaryl rubamoylbenzene derivatives (Patent Document 3), heteroaryl derivatives ( Patent Document 4), Substituted Alicyclic Methyl Propylacetamide Derivative (Patent Document 5), 5 Monosubstituted Pyrazine or Pyridine Derivative (Patent Document 6), Substituted (Thiazole-2-yl) Amide or Sulfonamide Derivative (Patent Document 7), substituted phenylacetamide derivatives (Patent Document 8) or amide derivatives (Patent Document 9). Further, compounds having an oxime structure are described in Patent Documents 10 to 13 and Non-Patent Documents 7 to 9.
  • Patent Document 1 WO 05/044801
  • Patent Document 2 WO 04/081001
  • Patent Document 3 WO 04/076420
  • Patent Document 4 WO 04/063194
  • Patent Document 5 WO 04/063179
  • Patent Document 6 WO 04/052869
  • Patent Document 7 WO 04/050645
  • Patent Document 8 WOO 3/095438
  • Patent Document 9 WO 03/055482
  • Patent Document 10 WO05Z023761
  • Patent Document 1 WOO 1/012189
  • Patent Document 12 WO00 / 026202
  • Patent Document 13 WO 96-no 023763
  • Non-patent document 1 American Journal Physiology, 247 (3Pt2), 1984, p.527-536
  • Non-patent document 2 Cell, 83, 1995, p.69-78
  • Non-patent literature 3 Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 93, 1996, p.7225-7230
  • Non-Patent Document 4 Nature Genetics, 356, 1992, p. 721-722
  • Non-Patent Document 5 New England Journal of Medicine, 338, 1998 'p. 226-230
  • Non-Patent Document 6 Diabetes, 48 (9), 1999, p. 1763-72
  • Non-Patent Document 7 Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 103 (5-6), 1994, p. 213-18
  • Non-Patent Document 8 Bulletin of the Chemical Society of Japan, 66 (8), 1993, p. 2335-8
  • Non-Patent Document 9 Pharmazie, 43 (8), 1988,. 535-6 Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent action of darcokinase activity useful as an active ingredient of a drug for prevention and Z or treatment of diseases associated with darcokinase such as diabetes, diabetic complications or obesity. Is to provide. As a result of intensive studies on the problems of the present invention, it was found that an oxime derivative represented by the following formula has an excellent darcokinase activating action, and the present invention was completed.
  • the present invention includes the following specific embodiments.
  • ring A represents aryl or heteroaryl.
  • Q represents cycloalkyl, a heterocyclic group, alkyl or alkenyl.
  • Ring T represents a heteroaryl or hetero ring group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, cycloalkylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, substituted or unsubstituted tetrazolyl, — COR 10 or one CR 12 (OH) R 1 . Represents.
  • R 2 represents one COR 11 or one CR 13 (OH) R 11 .
  • R 10 represents an alkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclic group.
  • R 11 represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a heterocyclic group.
  • R 12 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 13 represents a hydrogen atom or alkyl.
  • R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom, alkoxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heteroaryl, alkoxyalkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, cyano, substituted or unsubstituted aryl, substituted Alternatively, it represents unsubstituted rubamoyl, hydroxy, alkanoyl, alkylthio, alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxy, halogen atom, oxo, or substituted or unsubstituted arylcarbonyloxy.
  • R 5 is a hydrogen atom, formyl, halogen atom, oxo, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aminominosulfonyl, substituted or unsubstituted alkylthio, cyan, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, nitro, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted rubamoyl, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted amino, carboxy, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic carbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic ring, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or un
  • R 6 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen atom or carboxy.
  • Ring T is thiazolyl, thiazo-orthopyridinyl, pyridyl, pyradiel, benzothiazolyl, quinolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, thiazolopyrazinole, thiazo-orthopyrimidinyl, hexahexanothiazolyl or dihydrovirazopyridinyl (1) or (2)
  • Ring T is thiazolyl, thiazo-orthopyridinyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, thiazolovirazinyl, thiazolopyrimidinyl, cyclohexanothiazolyl, or dihydrazolazopyridinyl (1) or (2 ) The described oxime derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring T is thiazolyl, thiazopyridinyl, pyrajur, thiadiazolyl, thiazopyrazuril or thiazolopyrimidyl (1) or (2) the oxime derivative or pharmacologically acceptable Get salt.
  • R 11 is methyl, 3-main Tokishipuropiru or cyclopropyl (1) - (1 2) Okishimu derivative or a pharmaceutically acceptable 3 ⁇ 4 according to any one of.
  • R 5 is a hydrogen atom, formyl, halogen atom, oxo, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aminosulfonyl, substituted or unsubstituted alkylthio, cyano, substituted or unsubstituted heterocyclic sulfonyl, nitro , Substituted or unsubstituted cycloalkyl, alkoxycarbonyl, alkenyl, substituted or unsubstituted rubamoyl, substituted or unsubstituted heteroarylthio, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or non-substituted
  • the oxime derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (16), which is substituted alkynyl, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, alkanol, or substituted or unsubstituted
  • R 5 is a hydrogen atom, halogen atom, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylthio, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted rubermoyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted
  • R 5 is a halogen atom, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heterocyclic, or substituted or unsubstituted alkyl
  • the oxime derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (16) to (16).
  • substituted alkyl in R 5 is a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted rubermoyl, hydroxyl, trialkyl. Silyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, heteroaryl, substituted or unsubstituted hydroxyimino, halogen atom, carboxy, alkoxyl or alkanoyloxy (1) to (21) Or an pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 5 The substituent of “substituted alkoxy” in R 5 is optionally substituted with 1 or 2 groups selected from alkyl, alkoxycarbonyl and optionally substituted with amino, alkoxycarbonyl, mono or dialkyl.
  • Good power An oxime derivative described in any one of (1) to (16) and (2 3), or a pharmacology thereof, which is a heterocyclic group optionally substituted by ruberamoyl, carboxyl, hydroxy, oxo, trialkylsilyloxy or alkoxy Acceptable salt.
  • a medicament comprising the oxime derivative described in any one of (1) to (26) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Alkyl as a ( “alkylthio”, the same.
  • alkylthio the same.
  • Preferred examples include linear or branched alkyl, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • c 2 - 6 preferably include a straight-chain or branched Kusaria Rukeeru of c 2 _ 4, specifically Bulle, propenyl, isopropenyl, Buteyu Honoré, Penteeru, Hexenyl and the like can be mentioned.
  • alkynyl for example, C 2 - 6, preferably C 2 - 4 straight or branched Kusaria Rukieru are mentioned in, include Asechireniru, Purobyuru, butynyl, pentynyl, Kishuru like to have specifically .
  • Alkoxy includes, for example d-6, preferably include ⁇ 4 linear or branched Kusaria alkoxy, specifically main butoxy, ethoxy, propoxy, Isopurobo alkoxy, butoxy, t one butoxy, Penchiruokishi, Hexyloxy and the like can be mentioned.
  • the "Arukanoiru”, for example, C 2 _ 7, preferably include a straight-chain or branched Zhen Arukanoiru of C 2 _ 5, specifically Asechiru, propionyl, butyryl, pen Tanoiru and the like.
  • Cycloalkyl for example C 3 _ 8, preferably C 3 - 6 cycloalkyl Le of the like, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, heptyl is to shea hexyl or consequent opening to click port Can be mentioned.
  • aryl include 6 to 14 membered, preferably 6 to: L 0 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbons, such as phenyl, naphthyl, Examples thereof include phenanthryl and anthryl, and particularly preferred is phenol.
  • Heteroaryl refers to 4- to 10-membered, preferably 5- to 9-membered, in which 1 to 3 carbon atoms are replaced with a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbons such as ceryl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyragel, quinolyl, benzothiazolyl, thiazolo Pyridinyl, thiazolovirazinyl, thiazolopyrimidinyl and the like.
  • heterocyclic group 1 to 3 carbon atoms are independently substituted with a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, 4 to 10 members, preferably 4 ⁇ 9-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic hydrocarbons, such as oxetani ⁇ /, azetidyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofl ⁇ /, dioxolaninore, piperidininore, piperajunole, homopipe Raju / Le, Tetrahydrobila / Le, Thiashi Chlohexinore, Monoreforinole, Thiomonolefolinole, Cyclohexanothiazolinole, Dihydrothiazolopyridinyl, Tetrahydrothiazolopyridinyl and the like.
  • a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • 4 to 10 members preferably 4
  • halogen atom “alkyl”, “alkyl”, “alkynyl”, “alkoxy”, “alk force mail”, “cycloalkyl”, “aryl”, “heteroaryl”, “heterocyclic group”
  • cycloalkyl “aryl”, “heteroaryl”, “heterocyclic group”
  • the “aryl” in ring A is preferably phenyl.
  • heteroaryl in ring A is preferably cenyl or pyridyl, particularly preferably pyridyl.
  • substitution position of R 2 is preferably the 4-position.
  • cycloalkyl in Q includes, for example, a 5 to 6-membered monocyclic cycloalkyl, and specifically, sucral pentyl, sucral hexyl and the like, and particularly sucral pentyl is preferable.
  • heterocyclic group for example, a 4- to 6-membered monocyclic group optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • Heterocyclic groups are exemplified, and specific examples include oxetanyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydroviral, tetrahydrothiobilael, thiaxoxyhexyl and the like, with tetrahydrofuryl being particularly preferred.
  • heteroaryl in ring T is, for example, a 5- to 9-membered monocyclic ring optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom
  • Bicyclic heteroaryls include thiazolyl, pi Examples include lazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, benzothiazolyl / le, thiazo oral pyridinyl, thiazolopyrazuril, thiazolopyrimidel, quinolyl and the like.
  • thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyragel, benzothiazolyl, thiazolopyridyl, thiazolopyridyl, and thiazolopyrimidinyl are preferred, more preferably thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, thiazolopyridinyl, thiazobirazinyl, Zolopyridinyl, more particularly thiazolyl is preferred.
  • heterocyclic group in ring T is, for example, a 5- to 9-membered single atom optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • cycloalkyl in R 1 0 and R 1 1 is for example, an 3-4-membered cycloalkyl, specifically cyclopropyl, Shikuropuchiru like, in particular cyclopropyl are preferred.
  • heterocyclic group in R 1 Q and R 11 , for example, it may optionally have 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom 5 to 9-membered monocyclic and bicyclic heterocyclic groups are mentioned, preferably 5 to 7-membered monocyclic heterocyclic groups, such as azetidinyl, pyrrolidiel, tetrahydrofuryl, piperidinyl, Piperazorenole, morpholinole, thiomorpholinyl, oxazepidinyl and perhydrodiazepier are preferred.
  • the “aryl” in R 3 and R 4 is preferably phenyl.
  • the “heteroaryl” in R 3 and R 4 may have 1 to 3 heteroatoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a cyclic or bicyclic heteroaryl, preferably a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl optionally having 1 to 3 nitrogen atoms Specifically, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl and the like are preferable, and pyrimidinyl is particularly preferable.
  • heterocyclic group examples include a 5- to 6-membered monocyclic hetero ring group, and specifically include pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxolanyl, piperidinyl, thiacyclohexyl and the like. Can be mentioned.
  • the “cycloalkyl” in R 3 and R 4 is preferably a 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl, specifically, cyclopropyl or cyclopentyl.
  • heterocyclic group examples include a 4- to 6-membered monocyclic heterocyclic group, and specifically, azetiduyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and the like are preferable.
  • a preferable substituent of “substituted tetrazolyl” in R 1 includes alkyl.
  • Preferred substituents for “substituted alkyl” in R 1 1 are alkoxycarbonyl, alkoxy, cycloalkyl (preferably cyclopropyl), hydroxy, substituted or unsubstituted amino (substituent: alkyl, alkanoyl selected from 1 Or a group of 2), substituted or unsubstituted heteroaryl (preferably imidazolyl, triazolyl) (substituent: alkyl), alkylsulfoel, cyano, substituted or unsubstituted heterocyclic group (preferably tetrahydrofuryl, tetrahydrobiranyl, Dihydro-3H-isoindolyl) (substituents: oxo, dioxo) and the like.
  • alkoxy, cycloalkynole preferably cycl
  • Preferred substituents for “substituted cycloalkyl” in R 11 include hydroxy; alkyl; oxo; alkanol; hydroxyalkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; heteroaryl; Or an aminosulfonyl optionally substituted with dialkyl; an amino optionally substituted with mono- or alkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl.
  • hydroxy; alkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; oxo; alkoxy; alkoxyalkyl is more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted heteroaryl” in R 11 include: hydroxy; alkyl; alkanoyl; hydroxyalkyl; force rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; heteroaryl; optionally substituted with mono or dialkyl Aminosulfonyl which may be substituted; amino optionally substituted with mono- or dialkyl; alkylsulfonyl; alkoxy; alkoxyalkyl. Of these, hydroxy; alkyl; forceful rubamoyl optionally substituted with mono- or dialkyl; alkoxy; alkoxyalkyl are more preferable, and alkyl is particularly preferable.
  • Preferable substituents for the “substituted heterocycle” in R 3 and R 4 include alkoxyl, oxo, alkyl, alkanoyl and the like, and oxo and alkyl are particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted heteroaryl” in R 3 and R 4 include alkyl; an amino optionally substituted with mono- or dialkyl. Of these, alkyl is more preferred.
  • Preferred substituents for “substituted cycloalkyl” in R 3 and R 4 include benzoinoreoxy, oxo, hydroxy, and alkanoyl. Of these, oxo and hydroxy are more preferred.
  • Preferred substituents for the “substituted aryl” in R 3 and R 4 include alkyl, cyan, halogen atom, alkoxy, mono- or dialkylamino, and particularly preferred are cyan and halogen atoms.
  • substituents of “substituent rubermoyl” in R 3 and R 4 include alkyl.
  • “Preferable substituents of substituted aryloxy j in R 3 and R 4 include alkyl, cyan, halogen atom, alkoxy, mono- or dialkylamino, and particularly preferred are cyan and halogen atoms.
  • substituents of “substituted aryl carbooxy” in R 3 and R 4 include alkyl, cyan, halogen atom, alkoxy, mono- or dialkylamino, and the like.
  • Preferred substituents for “substituted alkoxy” in R 5 include substituted or unsubstituted amino (substituent: 1 or 2 groups selected from alkyl and alkoxycarbonyl); alkoxycarbonyl; optionally substituted with mono or dialkyl May include rubamoyl, ruboxyl, hydroxy, substituted or unsubstituted heterocyclic group (substituent: oxo), trialkylsilyloxy, and alkoxy.
  • Amino optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; strong rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl; hydroxy is more preferred, especially amino optionally substituted with mono or dialkyl; hydroxy is preferred .
  • a preferable substituent of “substituted aminosulfonyl” in R 5 includes alkyl. Therefore, the substituent is monoalkyl or dialkyl, preferably dialkyl.
  • Preferred substituents for “substituted alkylthio” in R 5 include amino optionally substituted with mono or dialkyl; alkoxycarbonylamino; halogen atom; hydroxy; carboxyl; optionally substituted with mono or dialkyl. Rubamoyl which may be included; alkoxycarbonyl. Of these, amino optionally substituted with mono or dialkyl as appropriate; alkoxycarbonylamino; hydroxy; rubamoyl optionally substituted with mono or dialkyl is more preferable, and dialkyl strength rubamoyl is particularly preferable.
  • a preferable substituent of “substituted heterosulfoyl” in R 5 includes alkyl.
  • substituents of “substituted cycloalkyl” in R 5 include amino optionally substituted with mono or dialkyl.
  • a preferable substituent of “substituted cycloalkyloxy” in R 5 includes amino optionally substituted with mono or dialkyl.
  • substituents for “substituent rubermoyl” in R 5 include substituted or unsubstituted alkyl (substituent: hydroxyl; cycloalkyl; heterocyclic group; amino optionally substituted with mono- or dialkyl; heteroaryl; 1 or 2 groups selected from the group consisting of cycloalkyl and heteroaryl. Of these, substituted or unsubstituted alkyl (substituent: hydroxy, heterocyclic group, dialkylamino) And 1 or 2 groups selected from heteroaryl), cycloalkyl is more preferred.
  • a preferable substituent of “substituted heteroarylthio” in R 5 includes alkyl.
  • substituents of “substituted amino” in R 5 include alkyl, substituted or unsubstituted aminoalkyl (substituent: 1 or 2 groups selected from alkyl, alkanol), alkanoyl, hydroxyalkyl, alkoxy force Lupoel. Of these, alkyl, and therefore monoalkyl or dialkyl is more preferable, and dialkyl is particularly preferable.
  • Preferred substituents for “substituted heteroaryl” for R 5 include alkyl.
  • Preferred substituents for “substituted alkynyl” in R 5 include hydroxy, optionally an amino optionally substituted with mono- or dialkyl. Of these, hydroxy and dialkylamino are more preferred.
  • substituents of “substituted heterocyclic carbonyl” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl, and alkanoyl. Of these, hydroxy, alkyl, and hydroxyalkyl are more preferable.
  • Preferred substituents for “substituted heterooxy” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl, alkanoyl. Of these, alkyl and oxo are more preferred.
  • substituents of the “substituted heterocyclic group” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl and alkanoyl. Of these, oxo is more preferred.
  • Preferred substituents for “substituted heterocycle” in R 5 include hydroxy, alkyl, oxo, hydroxyalkyl, and alkylol. Of these, alkyl and alkanol are more preferred.
  • Preferred substituents for the “substituted alkyl” in R 5 include a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted amino, a substituted or unsubstituted alkoxy, a substituted or unsubstituted rubamoyl, a hydroxy, a trialkylsilyloxy, Examples thereof include substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, heteroaryl, substituted or unsubstituted hydroxyimino, and halogen atom, and more preferably substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted.
  • substituted or unsubstituted alkoxy hydroxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted heterocyclicoxy, substituted or unsubstituted hydroxyimino, halogen atom, more preferably substituted or unsubstituted Substituted heterocyclic group, substituted or non-substituted Conversion alkoxy, heterocycle Okishi to substituted or unsubstituted, particularly preferably a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkoxy, more particularly preferably terrorist ring group to a substituted or unsubstituted.
  • Preferred substituents of the substituted heterocyclic group which is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 include alkyl; oxo; alkoxy alkanol; alkanol; alkoxy; anolecaninoreamino; Tri (halogeno) alkanoylamino; honoreminoreamino; alkoxy group lupoelamino; hydroxy; alkyl alkylcarbonyl; tri (halogeno) alkyl; alkoxycarbonyl; formyl; optionally substituted with mono or dialkyl Amino, optionally substituted with mono- or dialkyl as appropriate; alkylsulfol; heteroaryl; alkoxycarbonylalkyl; alkanoloxyalkanoyl; alkoxycarbocarbonyl; Is an aminoalkanoyl optionally substituted with a alkyl; substituted or unsubstituted rubermoyl (substituent: 1 or
  • Preferred substituents of the substituted amino which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 are alkyl; carbamoylalkyl optionally substituted with mono- or dialkyl; substituted or unsubstituted aminoalkyl (substituent: alkyl, alkyl 1 or 2 groups selected from force-neils); alkoxyalkyl; hydroxyalkynole; alkoxyalkanol; heteroaryl; heteroarylalkyl It is done.
  • alkyl alkyl; rubamoyl alkyl optionally substituted with mono or dialkyl; aminoalkynole optionally substituted with mono or dialkyl; alkoxyalkyl; heteroaryl is more preferable, and alkyl is particularly preferable. Les.
  • substituents of substituted alkoxy which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 include hydroxy and alkoxy.
  • substituents of the substituent ruberamoyl which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 include alkyl and alkoxy.
  • substituents of substituted heterocyclic oxy which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 , include alkanoyl, alkyl, formyl, cycloalkylcarboyl, alkoxyalkanoyl, and alkylsulfoyl. Of these, aralkyl and alkyl are more preferred, and alkanol is particularly preferred.
  • a preferred substituent of the substituted hydroxyimino which is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 includes alkoxycarbonyl.
  • the heterocyclic group of the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” which is the substituent of “substituted alkyl” in R 5 is, for example, 1 to 3 independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Examples include a 5- to 9-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group which may have a telo atom as appropriate, and preferably have a nitrogen atom of 1 to 3 as appropriate.
  • a monocyclic heterocyclic group such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinole, monoreforinole, thiomonoreforinole, penolehydridozepinyl, octahydropyro mouth [1,2_a] piperazinyl and the like.
  • piperazil and morpholinyl are more preferable, and piperazinyl is particularly preferable.
  • heterocyclic group of “substituted or unsubstituted heterocyclicoxy” which is a substituent of “substituted alkyl” in R 5 is independently selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • substituent of “substituted alkyl” in R 5 is independently selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • a 4- to 6-membered monocyclic heterocyclic group optionally having 1 to 3 nitrogen atoms, specifically azetidiel, pyrrolidinyl, piperidinyl, Piperazonole, morpholyl, thiomorpholinyl, perhydrodiazepinyl, octahydropyrrolo [1,2-a] piperazyl and the like.
  • piperidinyl is preferable.
  • preferred compounds are as follows: ring A is fur; nyl, ring T is 2-thiazolyl or 2-thiazolopyridyl, R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is cyclopropylcarboxyl. -R, Al or Alkyl, and R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and R 5 is appropriately selected from alkyl, oxo, alkanoyl and alkoxyalkanoyl, and hydroxyalkyl 1 And a compound that is piperazinyl-substituted alkyl optionally substituted with ⁇ 3 substituents.
  • ring A as a ring
  • ring T as 2-thiazolopyridyl
  • R 1 as a hydrogen atom
  • R 2 as cyclopropylcarbonyl
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms
  • R 5 is substituted with 1 or 2 alkyl optionally substituted with amino, alkoxy, 1 or 2 alkyl optionally substituted with amino
  • a compound that is an alkylamino substituted with an amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl is an alkylamino substituted with an amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl.
  • the compound [I] of the present invention can be a mixture of stereoisomers, or pure or substantially pure It includes each stereoisomer in a nifty form.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric centers at any carbon atom, the compound [I] may exist in an enantiomer or diastereomer or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention includes an isomer or a mixture thereof.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, and queen. And organic acid salts such as acid salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, and maleate.
  • the salt when it has a substituent such as carboxyl, the salt includes, for example, a base such as an alkali metal salt such as a sodium salt or an alkaline salt or an alkaline metal salt such as a calcium salt. Of the salt.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound [I] of the present invention includes an inner salt, and the compound [I] and the salt thereof can be in the form of a solvate such as a hydrate thereof.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the present compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmacologically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit or Glycine), lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrating agent (potato starch) and wetting agent (sodium lauryl sulfate).
  • binders saccharic, gelatin, sorbit, tragacanth or polyvinylpyrrolidone
  • excipients lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit or Glycine
  • lubricant magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica
  • disintegrating agent potato starch
  • wetting agent sodium lauryl sulfate
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used in an appropriate pharmaceutical preparation.
  • Suitable pharmaceutical preparations for this purpose include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules or powders, or liquid, suspension or emulsion forms.
  • Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, or injectable solutions or infusion preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous buducose, or inhalants.
  • the compound [I] of the present invention a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmaceutical preparation thereof can be used in combination with one or more other drugs selected from antidiabetic drugs and antihyperglycemic drugs.
  • the term “combination” includes the concept of administration together with these other drugs at the same time or separately at an arbitrary interval, and administration together with these other drugs as a single pharmaceutical preparation. There are cases.
  • Such other drugs include snorephoninoreurea (eg, daliprid, glimepiride, dalipiride, glipizide, chlorpropamide, gliclazide, glyoxepide, acetohexamide, daliborneuride, tolptamide, tolazamide , Carpamide, darikidon, darifexamide, fenptamide, tolcyclamide, etc., biguanide (eg, methonoremine, phenphonolemin, bufonoremin, etc.), gnore gon'antagonist (eg, peptide or non-peptide) Glucagon 'antagonists), dalcosidase inhibitors (eg, acarporte, miglitol, etc.), insulin sensitizers (eg, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone), anti-obesity agents (eg, sibutramine) Oruris
  • the dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight or pathological condition, but is usually about 0.01 to about 100 mg / kg per day. Yes, preferably from about 0.1 to about lOra g Z kg.
  • the compound [I] of the present invention can be produced by the following method.
  • Z 1 is a halogen atom, hydroxy or alkoxy
  • Z 2 is a hydrogen atom or alkyl
  • Z 3 is hydroxy, a halogen atom or aryl sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy
  • Z 4 is halogen Atom, dialkoxyboryl, dihydroxyboryl or trialkylstannyl
  • lithium z 5 is a hydrogen atom, halogen atom, dialkoxyboryl, dihydroxypolyl or trialkylstanyl, lithium, and the other symbols are as described above. Have the same meaning.
  • reaction for producing compound [VI] (Z 2 is alkyl) from compound [VII] (Z 5 is a hydrogen atom) and compound [VIII] (Z 1 is a halogen atom, Z 2 is alkyl) It can be carried out under so-called Friedel-Crafts reaction conditions.
  • this reaction can be carried out in the presence of a suitable acid (such as aluminum chloride) in a suitable solvent (such as black mouth form, methylene chloride, nitromethane).
  • Compound [VI] (Z 2 is alkyl) can also be a compound [VII] (Z 5 is Jiarukoki Shiboriru, dihydric de port Kishiborinore or trialkyl stannyl) with the compound [VIII] (Z 1 is a halogen atom, Z 2 is alkyl )
  • a suitable solvent for example, dichlorobis (trifurphosphine) paradium, tetrakis (Triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichloro [1,1, _bis (diphenylphosphino) phenolacene] palladium, etc.
  • a metal catalyst for example, dichlorobis (trifurphosphine) paradium, tetrakis (Triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichloro [1,1, _bis (dipheny
  • compound [VI] (Z 2 is alkyl) can also be combined with compound [VII] (Z 5 is lithium) and compound [VIII] (Z 1 is alkoxy, Z 2 is alkyl) with a suitable solvent (THF, Dioxane, DMF, toluene, 1,2-dimethoxetane, etc., or a mixture thereof), and this step can be preferably carried out at -78 ° C to 200 ° C. .
  • a suitable solvent THF, Dioxane, DMF, toluene, 1,2-dimethoxetane, etc., or a mixture thereof
  • compound [VII] (Z 5 is a halogen atom
  • compound [VI] (Z 2 is alkyl) is used in an appropriate solvent (THF, jetyl ether, toluene, 1,2-dimethoxetane, etc.) or a mixture thereof), suitable alkyl lithium (n- butyl lithium, sec- butyl lithium, t chromatography Bed butyllithium, etc.) using a compound [VII] (Z 5 is a halogen atom) the compound [VII] (Z 5 Can be prepared by reacting with compound [VIII] (Z 1 is alkoxy, Z 2 is alkyl) in the same manner as described above.
  • the oxime produced in the cis form or a mixture of the cis form and the trans form can be converted into the desired trans form by treatment with an acid (trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.).
  • the oxime produced by the reaction described below can also be converted to the desired trans form by treating in the same manner as described above.
  • reaction of a compound Z 3 is hydroxy [V] can be carried out in a suitable solvent (THF, methylene chloride, etc.) in, triphenyl phosphinite down the presence,
  • a suitable solvent THF, methylene chloride, etc.
  • triphenyl phosphinite down the presence,
  • an activator jetylazodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, etc.
  • cyanomethyltri_n-butylphosphorane in the absence of triphenylphosphine (so-called Mitsunobu reaction).
  • reaction with the compound [V] wherein Z 3 is a halogen atom, arylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy is carried out by using an appropriate solvent (acetone, ethanol, THF, dimethylsulfoxide, DMF, dioxane, N , N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or the like or a mixed solvent thereof) in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium t-butoxide, sodium hydride, cesium carbonate.
  • an appropriate solvent acetone, ethanol, THF, dimethylsulfoxide, DMF, dioxane, N , N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or the like or a mixed solvent thereof
  • a base such as potassium carbonate, potassium t-butoxide, sodium hydride, cesium carbonate.
  • the product thus obtained can be obtained by any conventional method for hydrolyzing an alkoxy carbonate to carboxyl, for example, a suitable solvent (alcohol solvent such as methanol or ethanol, THF, dioxane, water, etc., or a mixed solvent thereof) in, hydroxide Ihirichiumu, sodium hydroxide, and treated with potassium carbonate or the like by hydrolyzing Z 2 group, the compound [II] (Z 2 can be converted to a hydrogen atom).
  • a suitable solvent alcohol solvent such as methanol or ethanol, THF, dioxane, water, etc., or a mixed solvent thereof
  • the solvent water, methanol, isopropanol, ethanol, methylene chloride, THF, dioxane, DMF, dimethylacetamide, black mouth form and the like can be suitably used as a single or mixed solvent.
  • This reaction preferably proceeds at _78 ° C to 100 ° (more preferably from -25 ° C to 25 ° C.)
  • a base an inorganic base such as carbonated lithium, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, Organic bases such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, etc. are added.
  • N-hydroxysuccinimide 3-hydroxy 3,4-Dihydr Draw 4-Oxo 1, 2, 3 Addition of benzotriazolone, N, N-dimethylaminopyridine, N-hydroxybenzotriazole, etc. to promote the progress of this reaction Can do.
  • Conversion to the acid chloride is thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, or tetra It can be suitably carried out by using triphenylphosphine in the presence of carbon chloride, and conversion to a mixed acid anhydride can be carried out using diphenylphosphoryl chloride, jetylphosphorus didate, methanesulfoalkoxide, This can be carried out by using ethyl formate, isobutyl formate, etc. in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • the solvent methylene chloride, black-form, THF, DMF and the like can be suitably used as single or mixed solvents.
  • This reaction preferably proceeds at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably _25 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction between the acid chloride or mixed acid anhydride thus obtained and compound [III] involves the presence of a base such as pyridine, tritylamine, N, N-dimethylaminopyridine, disopropylethylamine, etc.
  • a base such as pyridine, tritylamine, N, N-dimethylaminopyridine, disopropylethylamine, etc.
  • methylene chloride, black form, THF, DMF, etc. are used as a single or mixed solvent. It can be used suitably.
  • Conversion of compound [VI] (Z 2 is alkyl) to compound [VI '] (Z 2 is a hydrogen atom) can be accomplished by any conventional method for reducing ketones to alcohols, such as suitable solvents (water, methanol, ethanol).
  • suitable solvents water, methanol, ethanol.
  • a reducing agent such as zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, etc.
  • a suitable solvent methanol, ethanol, THF, dioxane, water, etc. or a mixed solvent thereof.
  • reaction between compound [VI '] (Z 2 is a hydrogen atom) and compound [III] is the same as the reaction in (4) above. Can be applied. Conversion of compound [X '] to compound [X] can be accomplished by any conventional method for oxidizing alcohols to ketones, for example, in an appropriate solvent (dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride, etc.), an activator such as oxalyl chloride, etc.
  • Oxidizing agent activated manganese dioxide, sulfur trioxide monopyridine complex, 1-hydroxy-1) in the presence or absence of potassium or base (triethylamine etc.) by dimethyl sulfoxide oxidation (Swern oxidation) using , 2—Benzodoxol _ 3 (1 H) —On 1 1-oxide, 1, 1, 1—Triacetoxy 1, 1—Dihydr draw 1, 2—Benzo-doxolol 1 3 (1 H) 1 on, black It can be carried out by using pyridinium chromate, pyridinium dichromate, etc.).
  • reaction between compound [VI] and compound [XI] is carried out by using O-substituted hydroxylamine or a salt thereof as a substitute for hydroxylamine in the reaction (2) above.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the above reaction (2) by using ruxylamine, cycloalkyloxyamine, heterocyclic oxyamine, benzyloxyamine and the like.
  • This reaction can also be carried out in the presence of triphenylphosphine by using carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, N-prosuccinic acid imide, N-mouth succinic acid imide, iodine, or the like.
  • Metal catalysts eg, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichloro [1, 1, monobis (diphenyl phosphino) phenolic] (E.g. palladium). wear.
  • This reaction suitably proceeds under an inert gas stream such as argon at room temperature to 200 ° C or under microwave irradiation.
  • Compound [I] can be further converted by the following method.
  • a compound containing sulfiel (SO) or sulfonyl (so 2 ) on R 1 ! ⁇ 6 converts the corresponding sulfido compound into a sulfinyl or sulfonyl compound.
  • SO sulfiel
  • sulfonyl so 2
  • R 1 ! ⁇ 6 converts the corresponding sulfido compound into a sulfinyl or sulfonyl compound.
  • an oxidizing agent in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, THF, methanol, water or a mixed solvent thereof).
  • peroxy acids such as hydrogen peroxide, m-chlorobenzoic acid, peracetic acid, and oxone (registered trademark) ("Peroxyhydrogensulfuric acid lithium / disulfuric acid lithium / hydrogensulfuric acid hydrogenum mixture” DuPont And the like.
  • the reaction can be preferably carried out at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • R 11 and R 12 are substituents of the substituted amino group described herein, or R 11 and R 12 are combined with the nitrogen atom of the amino group to form an oxygen atom.
  • a heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms independently selected from a sulfur atom and a nitrogen atom, wherein the heterocyclic group may be substituted
  • this compound means "substituted or unsubstituted amine", and the group after removing a hydrogen atom from this substituted or unsubstituted amine is "substituted or unsubstituted amine”.
  • This reaction can be carried out by any conventional method of reductive amination.
  • this reaction is By using a reducing agent (sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) at -78 ° C-100 ° C It can implement suitably.
  • the nitrogen atom on R 1 ! ⁇ 6 is substituted or unsubstituted alkanoyl such as alkanoyl, cyclyl alkylcarbonyl, alkoxyalkanoyl, alkanoyloxycanol, etc.
  • alkanoyl such as alkanoyl, cyclyl alkylcarbonyl, alkoxyalkanoyl, alkanoyloxycanol, etc.
  • a compound that is simply substituted with a substituted or unsubstituted alkyl group is also a compound in which the corresponding nitrogen atom is unsubstituted (eg R 5 is piperazinylmethyl, piperazinylcarbonyl or pipera). It can also be produced by alkanoylation of a compound such as dinylsulfonyl.
  • the alkanoylation can be produced by using any conventional method of amide formation that is usually used for peptide synthesis and the like.
  • the alkanoylation can be carried out using a base (triethylamine, pyridine, etc.) in a suitable solvent (methylene chloride, TI-IF, DMF, N, N-dimethylacetamide, chloroform or a mixed solvent thereof).
  • a base triethylamine, pyridine, etc.
  • a suitable solvent methylene chloride, TI-IF, DMF, N, N-dimethylacetamide, chloroform or a mixed solvent thereof.
  • an acid chloride, an acid anhydride or an ester in the presence or absence at -78 ° C to 100 ° C.
  • This reaction can also be carried out, for example, in a suitable solvent in the presence or absence of a condensing agent.
  • water, methanol, isopropanol, ethanol, salt methylene chloride, THF, DMF, N, N-dimethylacetamide, chloroform, etc. can be preferably used as a single or mixed solvent. it can. Genuine The reaction preferably proceeds at -78 ° C to 100 ° C, more preferably at -25 ° C to 25 ° C.
  • a substituted or unsubstituted aminocarbon on R 1 ! ⁇ 6 that is, a compound having a substituted or unsubstituted rubamoyl group is replaced with a compound whose corresponding site is force loxy.
  • it can be produced by reacting with an unsubstituted amine. This reaction can be carried out in the same manner as in the above reaction (C).
  • a compound in which R 5 or R 6 has a substituted or unsubstituted alkoxymethyl or a substituted or unsubstituted heteroarylmethyl may be any compound in which the corresponding site is hydroxymethyl.
  • This condensation reaction is carried out in the absence of a solvent or in an appropriate solvent (THF, dioxane, methylene chloride, chlorophonolem, tonoleene, benzene, etc.), in the presence of an acid (p-tonoleensenophonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • THF dioxane
  • methylene chloride methylene chloride
  • chlorophonolem tonoleene
  • tonoleene benzene, etc.
  • an acid p-tonoleensenophonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • it can be suitably carried out in the absence of -78 ° C to 200 ° C, more preferably 25 ° C to 100 ° C.
  • a compound having hydroxymethyl on 1 ⁇ to 16 can reduce a compound having a corresponding site of formyl by any conventional method for reducing formyl to alcohol.
  • this reaction is Reducing agent (sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, diporane, diisoptylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.) in appropriate solvents (methanol, ethanol, methylene chloride, black mouth form, dioxane, THF, etc.) ) At ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • Reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, diporane, diisoptylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, etc.
  • solvents methanol, ethanol, methylene chloride, black mouth form, dioxane, THF, etc.
  • a compound having a carboxyl on ⁇ to 6 can be produced by oxidizing a compound in which the corresponding site is formyl by any conventional method of acidifying formyl to carboxyl.
  • the oxidation can be carried out, for example, in an appropriate solvent (DMF, dimethyl sulfoxide, acetone, t-ptanol, water, methylene chloride, black mouth form, etc.), an oxidizing agent (sodium chlorite, potassium permanganate, pyridinium dichromate). Etc.) at ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • a compound having alkoxycarbonyl on R i R 6 is also a compound in which the corresponding site is carboxyl by any conventional method for esterifying carboxyl to alkoxycarbonyl. It can also be produced by esterification.
  • esterification for example, acid (sulfuric acid, hydrochloric acid, P- toluenesulfonic acid) in a suitable solvent (methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, etc.) is more preferable at -78 ° C to 200 ° C. Can be preferably carried out by using at 0 ° C to 100 ° C.
  • esterification can also be carried out by reacting a carboxyl compound with an acid halide using a halogenating agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, etc.). After conversion to an intermediate, it can also be carried out by using an alkenol (methanol, ethanol, isopropanol, etc.) at _78 ° C to 200 ° C.
  • a halogenating agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • an appropriate solvent methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, etc.
  • the hydrolysis is In a suitable solvent (alcohol solvent such as methanol or ethanol or dioxane, THF, water or a mixed solvent thereof), base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, lithium hydroxide, etc.) is -78 ° C ⁇ It can be suitably carried out by using at 200 ° C, more preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • hydrolysis is also preferably performed by using an acid (sulfuric acid, hydrochloric acid, etc.) at -78 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (THF, dioxane, acetic acid, water, etc. or a mixed solvent thereof). It can also be implemented.
  • a compound having hydroxymethyl on R 1 ! ⁇ 6 can be produced by using any conventional method for the reduction reaction of ester or carboxylic acid to alcohol. .
  • the corresponding carboxyl or alkoxycarbonyl is reduced to a reducing agent (sodium borohydride, diborane, dioxane, etc.) at -78 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (methylene chloride, black mouth form, THF, etc.) It can be preferably carried out by treating with aluminum lithium hydride, diisoptyl aluminum hydride, etc.).
  • a compound having a carboxyl on ⁇ 1 to! ⁇ 6 can be produced by using a conventional method for oxidizing a primary alcohol to a carboxylic acid.
  • a compound in which the corresponding site is hydroxymethyl in an appropriate solvent methylene chloride, acetone, chloroform, DMF, etc.
  • an oxidizing agent 3 Chromium oxide, pyridinium dichromate, etc. 8050467
  • Compound having an amino on-scale 6 can be prepared by using any conventional method of reduction to Amin nitro.
  • a compound with a corresponding nitro compound as a metal catalyst (palladium) in a suitable solvent methanol, ethanol, DMF, THF, dioxane, etc.
  • a hydrogen atmosphere at _78 ° C to 200 ° C. Carbon, platinum dioxide, etc.
  • this step can also be performed at -78 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (alcohol solvents such as methanol and ethanol, or methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, acetic acid, water, etc., or a mixed solvent thereof). More preferably, it can be suitably carried out by using a reducing agent (such as stannous chloride, iron, zinc, etc.) at 0 ° C to 100 ° C.
  • a reducing agent such as stannous chloride, iron, zinc, etc.
  • a compound having halogenosulfonyl on 1 ⁇ to 16 is obtained by reacting a compound in which the corresponding site is an amino group under the so-called S and mayer reaction conditions. It can be produced by halogenosulfuration via a salt. Formation of the diazonium salt can be achieved by, for example, using an appropriate acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) and Z or an additive (cupric chloride, etc.) in an appropriate solvent (water, methylene chloride, chloroform, THF, or a mixed solvent thereof). ) In the presence or absence of -78 ° C.
  • halogenosulfonylation can be carried out by adding a sulfonating agent (sulfur dioxide, sodium bisulfite, etc.) to the obtained reaction solution at -78 ° C to 200 ° C.
  • a sulfonating agent sulfur dioxide, sodium bisulfite, etc.
  • a compound having a substituted or unsubstituted aminosulfonyl on 1 ⁇ to 16 also reacts a compound having a corresponding site of halogenosulfonyl with a substituted or unsubstituted amine. J? Can also be manufactured. This reaction is carried out in the presence of a base group (pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.) in an appropriate solvent (methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, water, etc.). It can be suitably carried out at -78 ° C to 200 ° C in the presence or absence.
  • a base group pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc.
  • an appropriate solvent methylene chloride, chloroform, THF, dioxane, water, etc.
  • a compound having a substituted or unsubstituted alkanoylamino on ⁇ to 6 can also be produced by alkanoylating a compound in which the corresponding site is amino.
  • the alkanoich can be carried out in the same manner as the reaction (C) above. Further, the alkanoylation can be carried out with a compound in which the corresponding site is a secondary amine or a primary amine.
  • R among the objective compound [I], R 1 ⁇ : alkylsulfonyl El ⁇ Mino on R 6, Te lower reel sulfo El amino, substituted sulfo, such as heterocyclic Suruhoniruamino to - compounds with Rua amino or It can also be produced by sulfonylating a compound in which the corresponding site is an amino.
  • the sulfonylation is carried out in a suitable solvent (water, THF, methylene chloride, black mouth form, etc.) in the presence or absence of a base (triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, pV gin, etc.) at -78 ° C to Can be performed at 200 ° C.
  • a suitable solvent water, THF, methylene chloride, black mouth form, etc.
  • a base triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, pV gin, etc.
  • the sulfoleation can be carried out with a compound in which the corresponding site is a secondary amine and also a primary amine.
  • this reaction can be carried out in the same manner as the above reaction (K) with a compound having a corresponding oxo.
  • compounds having oxo on 1 ⁇ to 16 can be produced by using any conventional method for converting a secondary alcohol to a ketone.
  • this reaction can be carried out using dimethyl sulfoxide oxidation (Swern oxidation) using an activating agent such as oxalyl chloride in an appropriate solvent (dimethyl sulfoxide, black mouth form, methylene chloride, etc.), or a base (triethyla
  • an activating agent such as oxalyl chloride in an appropriate solvent (dimethyl sulfoxide, black mouth form, methylene chloride, etc.), or a base (triethyla
  • oxidants activated manganese dioxide, sulfur trioxide mono-pyridine complex, 1-hydroxy 1,2-benzobenzoxo 1 3 (1 H) 1 on 1 1 oxide 1, 1, 1-triacetoxy 1,1-dihydr draw 1,2-benzodoxol-3 (1 H) 1-on, pyridinium dichromate, pyridinium dichromate,
  • a compound having a secondary alcohol on 6 can be produced by using any conventional method for converting a compound having formyl to a secondary alcohol.
  • this reaction can be carried out in a suitable solvent (THF, toluene, jetyl ether, etc.) at -78 ° C to 100 ° C with the corresponding formyl compound and metal reagent (alkylmagnesium halide, alkyllithium, Dialkyl dumbbell etc.) can be preferably used.
  • a compound having unsubstituted rubamoyl on 1 to! ⁇ 6 is produced by using any conventional method for converting a cyano group to an unsubstituted rubamoyl group. can do.
  • a compound having the corresponding cyano is converted into a base (sodium hydroxide, water, water) at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, isopropanol, etc., or a mixed solvent thereof). It can be suitably carried out by treatment with oxidizing power, such as oxidizing power, or power, t-butoxide.
  • a compound having a tertiary alcohol on ⁇ to 6 can be produced, for example, by reacting a compound having a corresponding oxo under the above-mentioned conditions (U).
  • the production of a compound having an optically active secondary alcohol on 6 can be carried out by any conventional method for dividing the secondary alcohol compound by enzymatic transesterification. It can be implemented by using.
  • the preparation can be carried out in a suitable solvent (t-butyl methyl ether, hexane, diisopropyl ether, THF, jetyl ether, water, etc.) at -78 ° C to 100 ° C at the corresponding racemic second.
  • the treatment can be suitably carried out by treating the secondary alcohol with an acyl donor (such as bulacetic acid) in the presence of an enzyme (such as lipase PS).
  • (Z) Of the target compound [I],! The production of a compound having alkyl on ⁇ 1 to! ⁇ 6 can be carried out by using a so-called catalytic hydrogenation method.
  • this compound can be obtained by converting a compound having the corresponding alkenyl into a metal catalyst in a suitable solvent (methanol, ethanol, DMF, THF, acetic acid or the like or a mixed solvent thereof) at 0 ° C to 200 ° C in a hydrogen atmosphere. By treating with (palladium carbon, platinum dioxide, etc.), it can be suitably produced.
  • a compound having 1,2-diol on 1 ⁇ to 16 can be produced by, for example, using a suitable solvent (water, acetone, THF, acetonitrile, ethyl acetate, etc. or a mixture thereof)
  • a suitable solvent water, acetone, THF, acetonitrile, ethyl acetate, etc. or a mixture thereof
  • the corresponding alkenyl-containing compound is oxidant (osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, sodium periodate 7
  • the production of a compound having a halogen atom on ⁇ ⁇ 6 can be carried out by using any conventional method for halogenating alcohols.
  • the corresponding alcohol is treated with carbon tetrafluoride in the presence of triphenylphosphine in an appropriate solvent (methylene chloride, black mouth form, etc.) at 0 ° C to 100 ° C. It can implement suitably.
  • Lucio are halogenated Ariru the thiols body It can be carried out by using any conventional method of coupling with halogenated heteroaryl, aryltriflate or heteroaryltriflate. For example, this production is carried out in the presence or absence of a base (triethylamine, disopropylamine, etc.) in an appropriate solvent (dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • a base triethylamine, disopropylamine, etc.
  • solvent dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • a compound having a corresponding haloaryl with a thiol (hydroxyalkylthiol, dialkylaminoalkylthiol, etc.) in the presence of a metal catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.) at C to 200 ° C.
  • a metal catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.
  • the production of compounds having mono- or di-substituted alkylamino on R 1 ! ⁇ 6 can be carried out by using, for example, an appropriate solvent (methanol, ethanol, dioxane, toluene, THF, 1, 2-dimethoxetane, etc.)
  • an appropriate solvent methanol, ethanol, dioxane, toluene, THF, 1, 2-dimethoxetane, etc.
  • a base triethylamine, disopropylamine, etc.
  • the corresponding haloalkyl-containing compound is mono- or di-substituted. It can be preferably carried out by treatment with an alkylamine (dimethylamine, jetylamine, methylamine, etc.).
  • a compound having dimethylamino is a compound having a corresponding haloalkyl at 0 ° C to 200 ° C in an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane).
  • an appropriate solvent eg, methanol, ethanol, dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane.
  • - bird Methylsilyl
  • the production of a compound having alkynyl on RR 2 , R 5 or R 6 can be carried out by using halogenated aryl, halogenated heteroaryl, aryl triflate or heteroaryl triflate and alkyne. It can be carried out by using any conventional method of so-called bacterial head coupling reaction with the compound having the above-mentioned compounds.
  • this production is carried out in the presence of a base (such as triethylamine or diisopropylamine) and / or a copper salt (such as cuprous iodide) in a suitable solvent (such as dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane).
  • a base such as triethylamine or diisopropylamine
  • a copper salt such as cuprous iodide
  • a suitable solvent such as dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane.
  • a metal catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.
  • alkyne propargyl alcohol, N, N-dimethylpropargylamine
  • a compound having tetrazolyl on scales 1 to! ⁇ 6 can be produced by using any conventional method for converting a cyano group into a tetrazolyl group.
  • this production can be carried out in a suitable solvent (methanol, ethanol, DMF, dioxane, toluene, TI-IF, 1,2-dimethoxetane, etc.), salt (triethylamine, diisopropylamine, etc.) or salt (triethylamine).
  • a suitable solvent methanol, ethanol, DMF, dioxane, toluene, TI-IF, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • salt triethylamine, diisopropylamine, etc.
  • salt triethylamine
  • mine hydrochloride, etc. In the presence or absence, the corresponding cyano-containing compound is treated with metal azide (sodium azide, triptyltin
  • the production of compounds with O-alkoxy carbonyl oximine on 1 ⁇ to 16 can be carried out using suitable solvents (DMF, dioxane, toluene, THF, 1, 2-dimethoxetane, etc.) or in the absence of a base, in the presence or absence of a base (pyridine, triethylamine, etc.) or at 0 ° C to 200 ° C, the corresponding hydroxyimine compound can be converted to an alkyl carbonate. Treated with ethyl ether etc.) It can implement suitably.
  • HH Of the target compound [I], the production of a compound having aryl or heteroaryl on RR 2 , R 5 or R 6 uses any conventional method of so-called Still coupling or Suzuki force coupling reaction. Can be implemented.
  • a base triethylamine, disopropylamine, sodium tertbutoxide, sodium carbonate, cesium carbonate, in a suitable solvent (dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane etc. or a mixed solvent thereof)
  • a suitable solvent dioxane, toluene, THF, 1,2-dimethoxetane etc. or a mixed solvent thereof
  • potassium phosphate etc. 0.
  • metal catalysts eg dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) paradium
  • tris dibenzylideneaceton
  • the corresponding haloaryl-containing compounds are araryltrialkyltin, heteroarrenoretanoloxytin, arenorezig droxyborane, heteroaryldihydroxyborane, aryl It can be suitably carried out by treating with catechol borane, heteroaryl catechol borane and the like.
  • the present compound [I] can also be used in the above steps (A) to (II) for compound [II] to compound [XIII] at an appropriate stage in each step of (1) to (13). It can also be synthesized by appropriately carrying out any reaction.
  • Experimental example
  • reaction solution 25 raM MgCl 2, 25 mM KC1, 1 mM DTT, 5 mM NADP (Roche), 16. 64 / ig / raL G6PDH ( yeast Roche 737-232 grade II) and 2. 8 ⁇ g / ml
  • a 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing GST-GK was prepared.
  • the evaluation compound dissolved in DMSO was added to the reaction solution so that the final concentration was 0.001 to 100 ⁇ (5% DMSO).
  • glucose final concentration 5 mM
  • ATP final concentration 5 mM
  • the reaction temperature was 30 ° C, and the production of NADPH was monitored by the change in absorbance at 340 nm.
  • the increase in absorbance for 15 minutes from the start of the reaction was measured, and the value corrected for blank was taken as GK activity (mOD / min).
  • the EC 50 value was calculated from the GK activity value at each concentration of the evaluation compound.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent darcokinase activating action, diseases involving dalcokinase such as diabetes, particularly type II diabetes, or retinopathy, kidney It is useful for the prevention or treatment of chronic diabetic complications such as symptom, neurosis, ischemic heart disease or arteriosclerosis, and obesity.
  • APCI is the atmospheric pressure chemical ionization mass 67
  • E S I electrospray ionization mass spectrum.
  • DMF represents N, N-dimethylformamide
  • THF represents tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture was cooled, diluted with ethyl acetate, filtered through Celite to remove insoluble materials, and the insoluble materials were washed with ethyl acetate.
  • the combined eluate was washed 3 times with 1 N hydrochloric acid, and extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution into the organic layer. Wash the aqueous layer 3 times with ethyl acetate, then add 1 N hydrochloric acid to the aqueous layer! H 2 to 3 and extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 and 5 The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Example 3 to obtain the compounds of Examples 4 and 5 above.
  • the title compound was obtained by using 3-mercapto-4-monomethyl-1,4H-1,2,4-triazole in the same manner as in Reference Example 19.
  • 2-Amino _ 5 Bromopyrazine 2.61 g (15.0 ⁇ ol), t-Puttynorecarbamate 2.11 g (18.0 mmol), Copper iodide (I) 290 mg (1.50 mmol),, ⁇ '-Dimethylolethylene
  • a mixture of 260 mg (3.00 mmol) of diamine, 4.15 g (30.0 mmol) of potassium carbonate and 80 ml of dioxane was heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The extract was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a novel compound having an excellent darcokinase activating action useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and Z or treatment of dalcokinase-related diseases such as diabetes, diabetic complications or obesity.

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Abstract

下式で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩は、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満などのグルコキナーゼに関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する新規化合物を提供する。［式中、環Ａはアリール又はヘテロアリールを表す。Ｑはシクロアルキル、ヘテロ環基等を表す。環Ｔはヘテロアリール又はヘテロ環基を表す。Ｒ１は水素原子等を表す。Ｒ２は−ＣＯＲ１１又は−ＣＲ１３（ＯＨ）Ｒ１１を表す。Ｒ１１は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル等を表す。Ｒ１３は水素原子、又はアルキルを表す。Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子、アルコキシ等を表す。Ｒ５は置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキル等を表す。Ｒ６は水素原子等を表す。］

Description

TJP2008/050467
1 明 細 書 ォキシム誘導体 技術分野
本発明は、 優れたダルコキナーゼ活性化作用を有し、 医薬として有用な新規ォ キシム誘導体に関する。 背景技術
ダルコキナーゼ （GK) は、 哺乳動物において見出される 4つのへキソキナー ゼの中の 1つである。 へキソキナーゼは、 グルコース代謝の第 1段階であるダル コース— 6 -リン酸へのグルコースの変換を触媒する。 GKは、 主に肝実質細胞 及び膝臓 β細胞に局在しており、 これらの細胞におけるグルコース代謝のための 律速酵素として、 体全体のグルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 該酵 素の肝実質細胞及び膝臓 β細胞における形態は、 それぞれスプライシングの違い により、 Ν末 15アミノ酸の配列が異なっている力 機能的には同一である。 G Κ以外の 3つのへキソキ? "一ゼは、 1 mM以下のグルコース濃度にて酵素活性が 飽和するが、 0 の1：111は8111]^でぁり、 これは血糖値の生理的な範囲内のもの である。 従って、 血糖濃度が正常血糖 (5mM) から食後血糖 (10-15mM) に上昇するにつれて、 GKを介した細胞内グルコース代謝が活性化される。 以前 力 ら、 GKは脾臓 β細胞及び肝細胞のグルコースセンサーとして機能するという 仮説が提唱された （非特許文献 1)。 その後、 GK遺伝子操作動物における研究の 結果によって、 G Κは全身のダルコース恒常性において実際に決定的に重要な役 割を果たしていることが明らかになつている。 G Κ遺伝子破壊マウスは生後まも なく死亡する （非特許文献 2) GKを過剰発現させた正常及び糖尿病マウス は共に、 野生型動物よりも低い血糖値を示した （非特許文献 3)。 遺伝的糖尿病の一つである I I型若年発症成人型糖尿病 （M O D Y— 2 ： maturity-onset diabetes of the young type II) 【こお ヽて、 G Kjafeナの機言 喪失型突然変異が発見され、 MO D Y— 2における G K活性の低下が血糖上昇の 原因となると考えられている （非特許文献 4 )。 一方、 酵素活性を上昇させる G K 突然変異を有する家系が見つかつてきており、 このような人々は低血糖症を示す (非特許文献 5 )。 従って、 G Kは、 ヒトでもグルコースセンサーとして機能し、 グルコース恒常性の維持に重要な役割を果たしていると考えられる。 G Kを活性 化する化合物は、 G Kセンサー系を活性化させることから、 !3 細胞におけるイン スリン分泌促進作用、 及び肝臓における糖取り込み亢進作用及び肝臓の放出抑制 作用を有することが期待でき、 従って、 該化合物は例えば I I型糖尿病の治療に 有用であると考えられる。
近年、 瞵臓 β 細胞型ダルコキナーゼがラッ ト脳において、 摂食中枢 (Ventromedial hypothalamus, VMH)に局在して分布していることが示された。
VMHにおける約 2 0 %の神経細胞は、 グルコースレスポンシブニューロンと呼 ばれ、 従来から体重の制御に重要な役割を果たすと考えられてきた。 ラットにお けるグルコースの脳內投与により摂食量が減少するのに対して、 グルコース類縁 体のダルコサミンの脳内投与によってラットは過食となり、 グルコース代謝の抑 制を生じる。 電気生理学的実験から V MHにおけるグルコースレスポンシブニュ 一ロンは、 グルコースが 5から 2 O mMまで増大する際に刺激され、 ダルコサミ ン等により活性が遮断される （非特許文献 6 )。 V HMのグルコースセンサー機序 は膝臓 ]3細胞のものと同様であると考えられる。 従って、 G K活性化物質は、 I I型糖尿病における主な問題の一つである肥満の改善ならびに高血糖の是正の可 能性を有する。
上記から、 G K活性化作用を有する化合物は、 糖尿病、 又は網膜症、 腎症、 神 経症、 虚血性心疾患若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症、 更には肥満の、 治療剤及び/又は予防剤として有用である。 GK活性化作用を有する化合物としては、例えばピリジンカルボン酸誘導体（特 許文献 1)、 2—ピリジンカルボキサミド誘導体 （特許文献 2)、 ヘテロァリール 力ルバモイルベンゼン誘導体（特許文献 3 )、ヘテロァリ一ル誘導体（特許文献 4 )、 置換ァリ一ルシク口プロピルァセトアミド誘導体 （特許文献 5 )、 5一置換ピラジ ン若しくはピリジン誘導体 （特許文献 6 )、 置換 （チアゾール— 2—ィル） アミド 若しくはスルホンアミド誘導体 （特許文献 7)、 置換フエニルァセトアミド誘導体 (特許文献 8) 又はアミド誘導体 （特許文献 9) が挙げられる。 また、 ォキシム 構造を有する化合物は、 特許文献 10〜1 3及び非特許文献 7〜 9に記載されて いる。
【特許文献 1】 WO 05/044801
【特許文献 2】 WO 04/081001
【特許文献 3】 WO 04/076420
【特許文献 4】 WO 04/063194
【特許文献 5】 WO 04/063179
【特許文献 6】 WO 04/052869
【特許文献 7】 WO 04/050645
【特許文献 8】 WOO 3/095438
【特許文献 9】 WO 03/055482
【特許文献 10】 WO05Z023761
【特許文献 1 1 】 WOO 1/012189
【特許文献 12】 WO00/026202
【特許文献 13】 WO 96ノ 023763
【非特許文献 1】 American Journal Physiology, 247 (3Pt2) , 1984年， p.527-536 【非特許文献 2】 Cell, 83， 1995年， p.69- 78
【非特 S午文献 3】 Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., 93, 1996年， p.7225-7230 【非特許文献 4】 Nature Genetics, 356, 1992年， p. 721-722
【非特許文献 5】 New England Journal of Medicine, 338, 1998年' p. 226-230
【非特許文献 6】 Diabetes, 48 (9) , 1999年， p. 1763- 72
【非特許文献 7】 Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 103 (5-6)， 1994 年， p. 213 - 18
【非特許文献 8】 Bulletin of the Chemical Society of Japan, 66 (8)， 1993 年， p. 2335 - 8
【非特許文献 9】 Pharmazie, 43 (8)， 1988年， . 535-6 発明の開示
本発明の課題は、 糖尿病、 糖尿病合併症又は肥満などのダルコキナーゼに関与 する疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用な優れたダル コキナーゼ活性ィヒ作用を有する新規化合物を提供することである。 本発明の課題 について鋭意研究した結果、 次式で示されるォキシム誘導体が優れたダルコキナ ーゼ活性化作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 次の具体的態様を含む。
( 1 ) 一般式 [ I ]：
Figure imgf000005_0001
[式中、 環 Aはァリール又はへテロアリールを表す。
Qはシクロアルキル、 ヘテロ環基、 アルキル又はアルケニルを表す。
環 Tはへテロアリーノレ又はへテロ環基を表す。 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキルスルホニル、 アルキルスルホ二 ル、 アルキルスルフィニル、 アルキルチオ、 置換若しくは非置換テトラゾリル、 — COR10又は一 CR12 (OH) R1。を表す。
R2は一 COR11又は一 CR13 (OH) R11を表す。
R 10はアルキル、 シクロアルキル、 ヘテロァリール又はへテロ環基を表す。
R 11は置換若しくは非置換アルキル、 置換若しくは非置換シク口アルキル、 置 換若しくは非置換へテロアリール又はへテロ環基を表す。
R 12は水素原子又はアルキルを表す。
R 13は水素原子又はアルキルを表す。
R3及び R4は独立して、 水素原子、 アルコキシ、 置換若しくは非置換へテロ環 基、 置換若しくは非置換へテロアリール、 アルコキシアルコキシ、 置換若しくは 非置換シクロアルキル、 シァノ、 置換若しくは非置換ァリール、 置換若しくは非 置換力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 アルカノィル、 アルキルチオ、 アルコキシカル ポニル、 置換若しくは非置換ァリールォキシ、 ハロゲン原子、 ォキソ又は置換若 しくは非置換ァリ一ルカルポニルォキシを表す。
R5は水素原子、 ホルミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非置換アルコ キシ、置換若しくは非置換ァミノスノレホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若しくは非置換 シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルケニル、 アルキルスルホニル、 置 換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリールチオ、 置換 若しくは非置換アミノ、 カルボキシ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換 若しくは非置換アルキ-ル、 置換若しくは非置換へテロ環カルボニル、 置換若し くは非置換へテ口環ォキシ、 置換若しくは非置換へテ口環基、 置換若しくは非置 換ヘテロ環チォ、 置換若しくは非置換シクロアルキルォキシ、 アルカノィル又は 置換若しくは非置換アルキルを表す。
R 6は水素原子、 置換若しくは非置換アルキル、 ハロゲン原子又はカルボキシを 表す。]
で示されるォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(2) 環丁が
Figure imgf000007_0001
で示される、 ヘテロァリール又はへテロ環基である （1) 記載のォキシム誘導体 又はその薬理的に許容し得る塩。
( 3 ) 環 Tがチアゾリル、 チアゾ口ピリジニル、 ピリジル、 ピラジエル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 チアジアゾリル、 ピラゾリル、 チアゾロピラジュ ノレ、 チアゾ口ピリミジニル、 シク口へキサノチアゾリル又はジヒドロビラゾピリ ジニルである （1) 又は （2) 記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得 る塩。
(4) 環 Tがチアゾリル、 チアゾ口ピリジニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリル、 チアジアゾリル、 チアゾロビラジニル、 チアゾロピリミジニ ル、 シクロへキサノチアゾリル又はジヒ ドロビラゾ口ピリジニルである (1 ) 又 は （2) 記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5) 環 Tがチアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピラジュル、 チアジアゾ リル、 チアゾロピラジュル又はチアゾロピリミジュルである （1) 又は （2) 記 载のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6) 環 Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである （1) 又は （2) 記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7) 環 Aがァリールである （1) 〜 （6) のいずれか記載のォキシム誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8) 環 Aがフエニル又はピリジルである （1) 〜 （6) のいずれか記載 のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9) R1が水素原子又はハロゲン原子である （1) 〜 （8) のいずれか記 載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10) R1が水素原子である （1) 〜 （8) のいずれ力、記載のォキシム誘 導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(1 1) R2がー COR11である （1) 〜 （10) のいずれか記載のォキシ ム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12) R1。がアルキル又はシクロアルキルである （1) 〜 （1 1) のい ずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(13) R 11が置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換シク 口アルキルである （1) 〜 （1 2) のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬 理的に許容し得る塩。
(14) R11における 「置換アルキル」 の置換基がアルコキシである （1) 〜 （13) のいずれ力、記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(1 5) R11がメチル、 3—メ トキシプロピル又はシクロプロピルである (1) 〜 （1 2) のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る ¾.α
(16) R 12及び R 13が水素原子である （1) 〜 （15) のいずれか記載 のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(17) R 5が水素原子、 ホルミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは 非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換ァミノスルホニル、 置換若しくは非置換 アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホ -ル、 ニトロ、 置換 若しくは非置換シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルケニル、 置換若し くは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリールチオ、 置換若しく は非置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは非置換アル キニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換若しくは非 置換アルキルである （1) 〜 （16) のいずれか記載のォキシム誘導体又はその 薬理的に許容し得る塩。 (18) R5が水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換アルキルチオ、シァノ、置換若しくは非置換シク口アルキル、 置換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非 置換へテロ環ォキシ、 アル力ノィノレ又は置換若しくは非置換アルキルである （ 1 ) 〜 （16) のいずれ力、記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19) R 5がハ口ゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しく は非置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換ァミノ、 置換若しくは非置換へテ口 環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである （1) 〜 （16) のいずれか記 載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20) R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換ァミノ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである （ 1 ) ~ (16) のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21) R 5が置換又は非置換アルキルである （1) 〜 (16) のいずれか 記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(22) R5における 「置換アルキル」 の置換基が、 置換若しくは非置換へ テロ環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若 しくは非置換力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、 アルキル チォ、 アルキルスルホニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 ヘテロァリー ル、 置換若しくは非置換ヒ ドロキシィミノ、 ハロゲン原子、 カルボキシ、 アルコ キシカルポュル又はアルカノィルォキシである （1) 〜 （21) のいずれか記載 のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23) R 5が置換又は非置換アルコキシである （1) 〜 （16) のいずれ 力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(24) R5における 「置換アルコキシ」 の置換基が、 アルキル、 アルコキ シカルボニルから選択される 1若しくは 2の基で置換されていても良いァミノ、 アルコキシカルボニル、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力 ルバモイル、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 ォキソで置換されていても良いヘテロ 環基、 トリアルキルシリルォキシ又はアルコキシである （1) 〜 （16) 及び （2 3 ) のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(25) R6が水素原子、 又は置換若しくは非置換アルキルである （1) 〜 (24) のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(26) R 6が水素原子である （1) 〜 （24) のいずれか記載のォキシム 誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(27) (1) 〜 （26) のいずれ力、記載のォキシム誘導体又はその薬理 的に許容し得る塩からなる医薬。
(28) ダルコキナーゼ活性化薬である （27) 記載の医薬。
(29) 糖尿病の治療剤及び/又は予防剤である （27) 記載の医薬。
(30) 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢 性合併症の治療及び Z又は予防剤である （27) 記載の医薬。
(31) 肥満の治療及び/又は予防剤である （27) 記載の医薬。 本明細書において次の用語は以下に定義の意味を有する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子 が挙げられ、 好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
「アルキル」 （「アルキルチオ」、 「ヒドロキシアルキル」 等のように他の基と結 合している 「ァノレキノレ」 部分を含む。 以下に定義の他の基について同じ。） として は、 例えば〇ト6、 好ましくは の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、 具体 的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 イソブチル、 t—ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル等が挙げられる。
「ァルケニル」 としては、 例えば c2— 6、 好ましくは c2_4の直鎖又は分枝鎖ァ ルケエルが挙げられ、 具体的にはビュル、 プロぺニル、 イソプロぺニル、 ブテュ ノレ、 ペンテエル、 へキセニル等が挙げられる。 「アルキニル」 としては、 例えば C 2— 6、 好ましくは C 2— 4の直鎖又は分枝鎖ァ ルキエルが挙げられ、 具体的にはァセチレニル、 プロビュル、 ブチニル、 ペンチ ニル、 へキシュル等が挙げられる。
「アルコキシ」 としては、 例えば d— 6、 好ましくは〇 4の直鎖又は分枝鎖ァ ルコキシが挙げられ、 具体的にはメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボ キシ、 ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられ る。
「アルカノィル」 としては、 例えば C 2 _ 7、 好ましくは C 2 _5の直鎖又は分枝鎮 アルカノィルが挙げられ、 具体的にはァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ペン タノィル等が挙げられる。
「シクロアルキル」 としては、 例えば C 3 _ 8、 好ましくは C 3— 6のシクロアルキ ルが挙げられ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シ ク口へキシル又はシク口へプチルが挙げられる。 「ァリール」 としては、 6〜1 4員、 好ましくは 6〜： L 0員の単環式、 二環式 又は三環式の芳香族炭化水素が挙げられ、 具体的にはフ ニル、 ナフチル、 フエ ナントリル、 アンスリル等が挙げられ、 特にフエ-ルが好ましい。
「へテロアリール」 としては、 1〜 3の炭素原子が酸素原子、 硫黄原子及び窒 素原子から独立して選択されるへテロ原子で置換される、 4〜1 0員、 好ましく は 5〜9員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、 具体的にはチェ二 ル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ィソォキサゾリル、 トリアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジェル、 キノリル、 ベンゾチア ゾリル、 チアゾロピリジニル、 チアゾロビラジニル、 チアゾロピリミジニル等で ある。
「ヘテロ環基」 としては、 1〜3の炭素原子が独立して酸素原子、 硫黄原子及 ぴ窒素原子から選択されるへテロ原子で置換される、 4〜1 0員、 好ましくは 4 〜 9員の単環式又は二環式の非芳香族炭化水素が挙げられ、 具体的にはォキセタ ニ^/、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 テトラヒ ドロフリ^/、 ジォキソラニノレ、 ピ ペリジニノレ、 ピぺラジュノレ、 ホモピぺラジュ/レ、 テトラヒ ドロビラ二/レ、 チアシ クロへキシノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ、 シクロへキサノチアゾリノレ、 ジヒドロチアゾロピリジニル、 テトラヒドロチアゾロピリジニル等が挙げられる。 あるいは、 「ハロゲン原子」、 「アルキル」、 「ァルケ-ル」、 「アルキニル」、 「アル コキシ」、 「アル力メイル」、 「シクロアルキル」、 「ァリール」、 「ヘテロァリール」、 「ヘテロ環基」 の具体例としては、 実施例に具体的に示したものが挙げられる。 化合物 [ I ] の各記号で示される基について以下に説明する。
環 Aにおける 「ァリール」 としては、 好ましくはフエニルが挙げられる。
環 Aにおける 「ヘテロァリール」 としては、 好ましくはチェニル又はピリジル が挙げられ、 特にピリジルが好ましい。
環 Aが 6員環の場合、 R 2の置換位置は 4位が好ましい。
Qにおける好ましい 「シクロアルキル」 としては、 例えば 5〜6員の単環式シ クロアルキルが挙げられ、具体的にはシク口ペンチル、シク口へキシル等であり、 特にシク口ペンチルが好ましい。
Qにおける好ましい 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び 窒素原子から独立して選択される 1 ~ 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 4 〜 6員の単環式へテロ環基が挙げられ、 具体的にはォキセタニル、 テトラヒ ドロ フリル、 ピロリジニル、 ピぺリジニル、 テトラヒドロビラ-ル、 テトラヒドロチ オビラエル、 チアシク口へキシル等が挙げられ、 特にテトラヒ ドロフリルが好ま しい。
環 Tにおける 「ヘテロァリール」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒 素原子から独立して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロアリールが挙げられ、 具体的にはチアゾリル、 ピ ラゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾチアゾリ/レ、 チアゾ 口ピリジニル、 チアゾロピラジュル、 チアゾロピリミジェル、 キノリルなどであ る。 このうち、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジェル、 ベンゾチ ァゾリル、 チアゾロピリジ -ル、 チアゾ口ピラジュル、 チアゾロピリミジニルが 好ましく、 より好ましくはチアゾリル、 チアジアゾリル、 ピラジニル、 チアゾロ ピリジニル、チアゾ口ビラジニルであり、特にチアゾリル、チアゾロピリジニル、 更に特にチアゾリルが好ましい。
環 Tにおける 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原 子から独立して選択される 1〜 3のへテ口原子を適宜有していてもよい 5 ~ 9員 の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 9員の二環式へテロ環基 であり、 具体的にはシクロへキサノチアゾリル、 ジヒドロチアゾロピリジニル、 テトラヒドロチアゾロピリジニル等である。
R 1 0及び R 1 1における 「シクロアルキル」 としては、 例えば 3〜4員のシクロ アルキルが挙げられ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロプチル等であり、 特に シクロプロピルが好ましい。
R 1 Q及び R 1 1における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及 び窒素原子から独立して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは 5〜 7員の単環 式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジニル、 ピロリジエル、 テトラヒドロフ リル、 ピペリジニル、 ピぺラジュノレ、 モルホリエノレ、 チオモルホリニル、 ォキサ ゼピジエル （oxazepidinyl)、 ペルヒドロジァゼピエルが好ましい。
R 3及び R 4における「ァリール」 としては、好ましくはフエニルが挙げられる。 R 3及び R 4における 「ヘテロァリール」 としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子から独立して選択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよ い 5〜 9員の単環式、 二環式のへテロアリールが挙げられ、 好ましくは適宜 1〜 3の窒素原子を有していてもよい 5〜 6員の単環式へテロアリールであり、 具体 的にはピラゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 トリアゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジ-ル等であり、 特にピリミジニルが好ましい。
R 3及び R 4における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば 5〜 6員の単環式へテロ 環基が挙げられ、 具体的にはピロリジニル、 テトラヒ ドロフリル、 ジォキソラニ ル、 ピペリジニル、 チアシクロへキシル等が挙げられる。
R 3及び R 4における 「シクロアルキル」 としては、 好ましくは 3〜6員の単環 式シクロアルキルが挙げられ、 具体的にはシクロプロピル、 シクロペンチルであ る。
R 5における 「ヘテロ環基」 としては、 例えば 4〜 6員の単環式へテロ環基が挙 げられ、具体的にはァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル等が好ましい。
化合物 [ I ] の各記号で示される基における置換基は、 例えば以下の意味を有 する。
「置換ァミノ」、 「置換アミノスルホニル」、 「置換アミノアルキル」、 「置換アミ ノアルカノィル」、 「置換力ルバモイル」、 「置換力ルバモイルアルキル」、 「置換ァ ルキル」、 「置換アルキルチオ」、 「置換アルキルスルフィエル」、 「置換アルキルス ルホエル」、 「置換アルコキシ」、 「置換アルカノィル」、 「置換アルキニル」、 「置換 シクロアルキル」、 「置換シクロアルキルォキシ」、 「置換シクロアルキル力ルポ- ル」、「置換シク口アルキルスルホニル」、「置換ァリール」、「置換ァリールォキシ」、 「置換ァリールカルボ二ル」、 「置換ァリールカルボ二ルォキシ」、 「置換ァリール スルホ-ル」、 「置換ァリールアルキルカルボ二ル」、 「置換へテロアリール」、 「置 換ヘテロァリールチオ」、 「置換へテロアリールスルホエル」、 「置換へテロアリー ルアルキル」、 「置換へテロ環基」、 「置換へテロ環ォキシ」、 「置換へテロ環カルボ 二ル」、 「置換へテロ環チォ」、 「置換へテロ環スルフィニル」、 「置換へテロ環スル ホニル」、 「置換ヒ ドロキシィミノ」、 「置換フエ二ル」、 「置換ピリジル」、 「置換チ 了ゾ口ピリジニル」、「置換ピラジニル」、「置換ピラゾリル」、「置換ィミダゾリル」、
「置換チアゾリル」、 「置換べンゾチアゾリル」、 「置換キノリル」、 「置換チアジア ゾリル」、 「置換ピラゾリル」、 「置換チアゾロピラジュル」、 「置換チアゾロピリミ ジニル」、「置換シク口へキサノチアゾリノレ」、「置換ジヒドロチアゾ口ピリジ -ル」、 「置換トリァゾリル」、 「置換ピリミジニル」、 「置換ピロリジニル」、 「置換テトラ ヒ ドロフリル」、 「置換チアシクロへキシル」、 「置換シクロペンチル」、 「置換ピぺ ラジュル」、 「置換ピペラジニルスルホニル」、 「置換ホモピペラジニル」、 「置換ピ ペリジニル」、 「置換モルホリエル」、 「置換チオモルホリニル」、 「置換ペルヒ ドロ ジァゼビュル」 及び 「置換テトラゾリル」 における置換基としては、 （1) 適宜ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァミノ、 モノ若しくはジアルキルァミノ、 力ルバモイル、 テトラヒドロフリル又はピリジルで置換されていてもよいアルキル、 （2) シクロ アルキル、 (3) ヒドロキシ、 (4) アルコキシ、 (5) シァノ、 (6) ハロゲン原 子、 （7) モノ又はジアルキルァミノ、 （8) 適宜アルカノィル、 アルコキシアル カノィル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいァミノ、 （9) ピリジ ノレ、 （10) カルボキシル、 （1 1) ホルミル、 （12) 適宜モノ若しくはジアルキ ルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ又はアルカノィルォキシで置換されていても よいアルカノィル、 (1 3) シクロアルキルカルボュル、 (14) アルコキシカル ポニル、 (15) 才キソ、 (16) アルキルスルホエル、 (16) 実施例及び参考例 に具体的に示したもの等が挙げられ、 上記の基から選択される同一又は異なる 1 〜 3の置換基を有することができる。 さらに、 化合物 [I] の各記号 （ 1〜!^5及び R11) に応じて、 好ましい各置 換基を説明する。 これらの記号の基は、 以下に定義の基から選択される同一又は 異なる 1〜3の置換基を有することができる。
R1における 「置換テトラゾリル」 の好ましい置換基としては、 アルキルが挙げ られる。 R 1 1における 「置換アルキル」 の好ましい置換基としては、 アルコキシカルボ ニル、 アルコキシ、 シクロアルキル （好ましくはシクロプロピル）、 ヒ ドロキシ、 置換若しくは非置換アミノ （置換基：アルキル、 アルカノィルから選択される 1 又は 2の基）、 置換若しくは非置換へテロアリール （好ましくはイミダゾリル、 ト リアゾリル） （置換基：アルキル）、 アルキルスルホエル、 シァノ、 置換若しくは 非置換へテロ環基 （好ましくはテトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニル、 ジ ヒ ドロ一 3 H—イソインドリル） （置換基：ォキソ、 ジォキソ） 等が挙げられる。 このうち、 アルコキシ、 シクロアルキノレ （好ましくはシクロプロピル）、 ヒドロキ シ、 ジアルキルアミノ等がより好ましく、 特にアルコキシが好ましい。
R 1 1における 「置換シクロアルキル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ； アルキル；ォキソ ；アルカノィル； ヒ ドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジァ ルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜モノ若しく はジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ -ル；適宜モノ若しくはジァ ルキルで置換されていてもよいァミノ ；アルキルスルホニル； アルコキシ； アル コキシアルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若し くはジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；ォキソ ；アルコキシ；ァ ルコキシアルキルがより好ましく、 特にアルキルが好ましい。
R 1 1における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ； アルキル；アルカノィル； ヒ ドロキシアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで 置換されていてもよい力ルバモイル；ヘテロァリール；適宜モノ若しくはジアル キルで置換されていてもよいアミノスルホニル；適宜モノ若しくはジアルキルで 置換されていてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシァ ルキルが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ；アルキル；適宜モノ若しくはジァ ルキルで置換されていてもよい力ルバモイル；アルコキシ；アルコキシアルキル がより好ましく、 特にアルキルが好ましい。 R 3及び R 4における 「置換へテロ環基」 の好ましい置換基としては、 アルコキ シカルボュル、 才キソ、 アルキル、 アルカノィル等が挙げられ、 特にォキソ、 ァ ルキルが好ましい。
R 3及び R 4における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 アル キル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。 このうち、 アルキルがより好ましい。
R 3及び R 4における 「置換シクロアルキル」 の好ましい置換基としては、 ベン ゾイノレオキシ、 才キソ、 ヒ ドロキシ、 アルカノィルが挙げられる。 このうち、 ォ キソ、 ヒドロキシがより好ましい。
R 3及び R 4における 「置換ァリール」 の好ましい置換基としては、 アルキル、 シァノ、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 モノ又はジアルキルァミノ等が挙げられ、 特にシァノ、 ハロゲン原子が好ましい。
R 3及び R 4における 「置換力ルバモイル」 の好ましい置換基としては、 アルキ ルが挙げられる。
R 3及び R 4における 「置換ァリールォキシ j の好ましい置換基としては、 アル キル、 シァノ、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 モノ又はジアルキルァミノ等が挙げ られ、 特にシァノ、 ハロゲン原子が好ましい。
R 3及び R 4における 「置換ァリールカルボエルォキシ」 の好ましい置換基とし ては、 アルキル、 シァノ、 ハロゲン原子、 アルコキシ、 モノ又はジアルキルァミ ノ等が挙げられる。
R 5における 「置換アルコキシ」 の好ましい置換基としては、 置換若しくは非置 換ァミノ （置換基：アルキル、 アルコキシカルポニルから選択される 1又は 2の 基） ；アルコキシカルボニル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよ い力ルバモイル；力ルポキシル； ヒドロキシ；置換若しくは非置換へテ口環基（置 換基：ォキソ）； トリアルキルシリルォキシ；アルコキシが挙げられる。 このうち、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；適宜モノ若しくは ジアルキルで置換されていてもよい力ルバモイル； ヒ ドロキシがより好ましく、 特に適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ； ヒドロキシが 好ましい。
R 5における 「置換アミノスルホニル」 の好ましい置換基としては、 アルキルが 挙げられる。 したがって、 該置換基は、 モノアルキル又はジアルキルであり、 好 ましくはジアルキルである。
R 5における 「置換アルキルチオ」 の好ましい置換基としては、 適宜モノ若しく はジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；アルコキシカルボニルァミノ ；ハ ロゲン原子； ヒドロキシ；カルボキシル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換さ れていてもよい力ルバモイル；アルコキシカルボニルが挙げられる。 このうち、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；アルコキシカルボ ニルァミノ ； ヒドロキシ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい 力ルバモイルがより好ましく、 特にジアルキル力ルバモイルが好ましい。
R 5における 「置換へテロ環スルホエル」 の好ましい置換基としては、 アルキル が挙げられる。
R 5における 「置換シクロアルキル」 の好ましい置換基としては、 適宜モノ若し くはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。
R 5における 「置換シクロアルキルォキシ」 の好ましい置換基としては、 適宜モ ノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。
R 5における 「置換力ルバモイル」 の好ましい置換基としては、 置換若しくは非 置換アルキル （置換基： ヒ ドロキシ； シクロアルキル；ヘテロ環基；適宜モノ若 しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；ヘテロァリールから選択され る 1又は 2の基）、 シクロアルキル、 ヘテロァリールが挙げられる。 このうち、 置 換若しくは非置換アルキル （置換基： ヒドロキシ、 ヘテロ環基、 ジアルキルアミ ノ、 ヘテロァリールから選択される 1又は 2の基）、 シクロアルキルがより好まし い。
R 5における 「置換へテロアリールチオ」 の好ましい置換基としては、 アルキル が挙げられる。
R 5における 「置換ァミノ」 の好ましい置換基としては、 アルキル、 置換若しく は非置換アミノアルキル （置換基：アルキル、 アルカノィルから選択される 1又 は 2の基）、 アルカノィル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシ力ルポエルが挙げら れる。 このうち、 アルキル、 したがってモノアルキル又はジアルキルがより好ま しく、 特にジアルキルが好ましい。
R 5における 「置換へテロアリール」 の好ましい置換基としては、 アルキルが挙 げられる。
R 5における 「置換アルキニル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 適宜 モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいァミノが挙げられる。 このうち、 ヒドロキシ、 ジアルキルァミノがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環カルボニル」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキ シ、 アルキル、 才キソ、 ヒ ドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 この うち、 ヒドロキシ、 アルキル、 ヒ ドロキシアルキルがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環ォキシ」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 アルキル、 才キソ、 ヒドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 このうち、 アルキル、 ォキソがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環基」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 アル キル、 ォキソ、 ヒドロキシアルキル、 アルカノィルが挙げられる。 このうち、 ォ キソがより好ましい。
R 5における 「置換へテロ環チォ」 の好ましい置換基としては、 ヒドロキシ、 ァ ルキル、 才キソ、 ヒドロキシアルキル、 アル力ノィルが挙げられる。 このうち、 アルキル、 アルカノィルがより好ましい。 R 5における 「置換アルキル」 の好ましい置換基としては、 置換若しくは非置換 ヘテロ環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換 若しくは非置換力ルバモイル、 ヒ ドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、 置換若 しくは非置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 ヘテロァリー ル、 置換若しくは非置換ヒ ドロキシィミノ、 ハロゲン原子が挙げられ、 より好ま しくは置換若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しく は非置換アルコキシ、 ヒドロキシ、 置換若しくは非置換アルキルチオ、 置換若し くは非置換へテロ環ォキシ、 置換若しくは非置換ヒドロキシィミノ、 ハロゲン原 子であり、 さらに好ましくは置換若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置 換アルコキシ、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシであり、 特に好ましくは置換 若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置換アルコキシであり、 さらに特に 好ましくは置換若しくは非置換へテ口環基である。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換へテロ環基の好ましい置換基 としては、 アルキル；ォキソ；アルコキシアルカノィル；アルカノィル；アルコ キシ；ァノレカノイノレアミノ ；シク口アルキルカルボニルァミノ ； トリ (ハロゲノ） アルカノィルアミノ ；ホノレミノレアミノ ； アルコキシ力ルポエルアミノ ； ヒ ドロキ シ；シク口アルキルカルボ二ノレ； トリ (ハロゲノ） アルキル；アルコキシカルボ ニル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノ ； 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ -ル；アルキ ルスルホエル；ヘテロァリール；アルコキシカルポニルアルキル；アルカノィル ォキシアルカノィル；アルコキシカルボエルカルボ二ノレ；適宜モノ若しくはジァ ルキルで置換されていてもよいアミノアルカノィル；置換若しくは非置換力ルバ モイル （置換基：アルキル、 アルコキシから選択される 1又は 2の基） ； ヒドロキ シァルカノィル；ジ （ハ口ゲノ ) アル力ノィル；置換若しくは非置換へテ口環力 ルポニル （置換基：ォキソ）；置換若しくは非置換ヒドロキシィミノ （置換基：ァ ノレコキシカルボニル） ；力ノレボキシノレ ； ヒ ドロキシアルコキシ；ァノレコキシアルコ キシ；ハロゲン原子；アルカノィルォキシが挙げられる。 このうち、 アルキル； ォキソ ；アルコキシアルカノイノレ；アルカノィル；アルコキシ；アルカノィルァ ミノ ；シク口アルキルカルボニルァミノ ； トリ (ハロゲノ) アルカノィルァミノ ； ホルミノレアミノ ；アルコキシカルポニルアミノ ；シク口アルキルカルボ-ル； ト リ （ハロゲノ） アルキル；アルコキシカルボニル；ホルミノレ ；適宜モノ若しくは ジアルキルで置換されていてもよいアミノ ；適宜モノ若しくはジアルキルで置換 されていてもよいアミノスルホニノレ ；アルキルスルホエル；ヘテロァリール；了 ノレコキシカルボニルァノレキノレ ；アルカノィルォキシァノレカノィノレ ；ァノレコキシ力 ルポ二ルカルポエル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミ ノアルカノィル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモ ィル； ヒ ドロキシアル力ノィル；ジ （ハロゲノ） アル力ノィノレ ；置換若しくは非 置換へテロ環カルボニル （置換基：ォキソ） ；置換若しくは非置換ヒドロキシィミ ノ （置換基：アルコキシ力ルポニル） がより好ましく、 更にアルキル；ォキソ ； アルコキシアルカノィル；アルカノィル；ホルミル；適宜モノ若しくはジアルキ ルで置換されていてもよいアミノ ；アルキルスルホニル；アルカノィルォキシァ ルカノィル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノアルカ ノィル；ヒドロキシアルカノィルがより好ましく、更にアルキル、アルカノィル、 ホルミル、 ヒ ド口キシアル力ノィルがより好ましく、 特にアルキル、 アルカノィ ルが好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換ァミノの好ましい置換基とし ては、 アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいカルバモ ィルアルキル；置換若しくは非置換ァミノアルキル （置換基：アルキル、 アル力 ノィルから選択される 1又は 2の基） ；アルコキシアルキル； ヒドロキシアルキ ノレ；アルコキシアルカノィル；ヘテロァリール；ヘテロァリールアルキルが挙げ られる。 このうち、 アルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていても よい力ルバモイルアルキル；適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよ いアミノアルキノレ；アルコキシアルキル；ヘテロァリールがより好ましく、 特に アルキルが好ましレ、。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換アルコキシの好ましい置換基 としては、 ヒドロキシ、 アルコキシが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換力ルバモイルの好ましい置換 基としては、 アルキル、 アルコキシが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換へテロ環ォキシの好ましい置 換基としては、 アルカノィル、 アルキル、 ホルミル、 シクロアルキルカルボエル、 アルコキシァルカノィル、 アルキルスルホエルが挙げられる。 このうち、 アル力 ノィル、 アルキルがより好ましく、 特にアルカノィルが好ましい。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である置換ヒドロキシィミノの好ましい 置換基としては、 アルコキシカルボュルが挙げられる。
R 5における 「置換アルキル」 の置換基である 「置換又は非置換へテロ環基」 の ヘテロ環基としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から独立して選択 される 1 ~ 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜9員の単環式、 二環式の ヘテロ環基が挙げられ、 好ましくは適宜 1〜 3の窒素原子を有していてもよい 4 〜 6員の単環式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピ ペリジニノレ、 ピペラジニノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ、 ぺノレヒ ドロジァ ゼピニル、 ォクタヒドロピロ口 [ 1， 2 _ a ] ピペラジニル等である。 このうち より好ましくは、 ピペラジ -ル、 モルホリニルであり、 特にピペラジニルが好ま しい。
R 5における「置換アルキル」 の置換基である「置換又は非置換へテロ環ォキシ」 のへテロ環基としては、 例えば酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から独立して選 択される 1〜 3のへテロ原子を適宜有していてもよい 5〜 9員の単環式、 二環式 のへテロ環基が挙げられ、 好ましくは適宜 1〜 3の窒素原子を有していてもよい 4〜 6員の単環式へテロ環基であり、 具体的にはァゼチジエル、 ピロリジニル、 ピペリジニル、 ピぺラジュノレ、 モルホリ -ル、 チオモルホリニル、 ペルヒドロジ ァゼピニル、 ォクタヒドロピロ口 [ 1 , 2— a ] ピペラジ-ル等である。 このう ちょり好ましくは、 ピペリジニルである。 化合物 [ I ] のうち、 好ましい化合物としては、 環 Aがフ； ニルであり、 環 T が 2—チアゾリルまたは 2—チアゾロピリジルであり、 R 1が水素原子であり、 R 2がシクロプロピルカルボ-ル、アル力ノィルまたはアルコキシアル力ノィルであ り、 R 3及び R 4が共に水素原子であり、 R 5が適宜アルキル、 ォキソ、 アルカノィ ル及びアルコキシアルカノィル、 ヒドロキシアルキルから選択される 1 〜 3の置 換基で置換されていてもよいピペラジニル置換アルキルである、 化合物が挙げら れる。
他の好ましい化合物としては、 環 Aがフエ-ルであり、 環 Tが 2—チアゾロピ リジルであり、 R 1が水素原子であり、 R 2がシクロプロピルカルボニル、 アル力 ノィルまたはアルコキシアル力ノィルであり、 R 3及び R 4が共に水素原子であり、 R 5が 1若しくは 2のアルキルで置換されていても良いァミノに置換されている アルコキシ、 1若しくは 2のアルキルで置換されていても良いァミノ、 又は 1若 しくは 2のアルキルで置換されていても良いアミノに置換されているアルキルァ ミノである化合物が挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] のうちの他の好ましい具体的化合物としては、 すべての 実施例及び参考例のいずれかに記載の化合物が挙げられる。 さらに、 各基 （A、 Q、 T、 尺1〜!^、 R 1 Q及び R 1 1 ) の具体例としては、 実施例及び参考例に具体 的に示した化合物に対応したものが挙げられる。 本発明の化合物 [ I ] は、 立体異性体の混合物、 又は純粋若しくは実質的に純 粋な形態の各立体異性体を包含する。 例えば、 本発明化合物がいずれかの炭素原 子にて一つ以上の不斉中心を有する場合、 化合物 [ I ] は、 ェナンチォマー又は ジァステレオマー又はその混合物にて存在しうる。 本発明化合物は、 その異性体 又はその混合物を包含する。 また、 本発明化合物 [ I ] が二重結合を含む場合に は、幾何異性体（シス体、 トランス体） が存在することができ、本発明化合物 [ I ] がカルボニル等の不飽和結合を含む場合には、 互変異性体が存在することができ るが、 本発明化合物は、 これらすベての異性体又はその混合物を包含する。
化合物 [ I ] の薬理的に許容し得る塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン 酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又は酢酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トシル酸塩若しくは マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 また、 カルボキシル等の置換基を有す る場合には、 該塩としては、 例えばナトリゥム塩若しくは力リゥム塩等のアル力 リ金属塩又はカルシウム塩等のアル力リ土類金属塩等の塩基との塩が挙げられる。 本発明の化合物 [ I ]の薬理的に許容し得る塩は、分子内塩を含み、化合物 [ I ] 及びその塩は、 その水和物等の溶媒和物の形態であることができる。 本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩は、 治療的有効量の本化 合物及び薬理的に許容し得る担体を含む医薬組成物に製剤化することができる。 薬理的に許容し得る担体としては、 希釈剤、 結合剤 （シロップ、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ソルビット、 トラガカント又はポリビエルピロリ ドン）、賦形剤（乳糖、 ショ糖、 コーンスターチ、 リン酸カリゥム、 ソルビット又はグリシン）、滑沢剤（ス テアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール又はシリカ）、 崩壌剤 (ジャガイモデンプン） 及び湿潤剤 （ラウリル硫酸ナトリウム） 等を挙げること ができる。
本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩は、 経口的又は非経口的 に投与することができ、 適当な医薬製剤にて用いることができる。 経口投与のた めの適当な医薬製剤としては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤若しくは散剤等 の固形製剤、 又は液剤、 懸濁剤若しくは乳剤の形態が挙げられる。 非経口投与の ための適当な医薬製剤としては、 坐剤、 又は注射用蒸留水、 生理食塩水若しくは ブドゥ糖水溶液を用いた注射用液剤若しくは点滴製剤、 又は吸入剤等が挙げられ る。 本発明の化合物 [ I ]若しくはその薬理的に許容し得る塩又はその医薬製剤は、 抗糖尿病薬及び抗高血糖薬から選択される他の 1つ以上の薬剤と併用することが できる。 この場合において用語 「併用」 の概念としては、 これら他の薬剤と同時 に又は任意の間隔をあけて別々に投与する場合、 ならびにこれら他の薬剤と一緒 に製剤化して一の医薬製剤として投与する場合が挙げられる。 このような他の薬 剤としては、 スノレホニノレウレァ （例えばダリプリ ド、 グリメピリ ド、 ダリピリ ド、 グリピジド、 クロルプロパミド、 グリクラジド、 グリソキセピド、 ァセトへキサ ミ ド、 ダリボーンゥリ ド、 トルプタミ ド、 トラザミ ド、 カルプタミ ド、 ダリキド ン、 ダリへキサミ ド、 フェンプタミ ド、 トルシクラミ ド等）、 ビグアニド （例えば メ トフオノレミン、 フェンフォノレミン、 ブフォノレミン等）、 グノレ力ゴン 'アンタゴニ スト （例えばぺプチド性又は非ぺプチド性グルカゴン 'アンタゴニスト）、 ダルコ シダーゼ阻害剤 （例えばァカルポース、 ミグリ トール等）、 インスリン感受性增強 薬 （例えばトログリタゾン、 ロシグリタゾン、 ピオグリタゾン等）、 抗肥満薬 （例 えばシブトラミン、 オルリスタツト等） などが挙げられる。
本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与方法、 患者の年齢、 体重又は病態によって異なるが、 通常、 1日当り約 0. 01〜約 100m g / k gであり、 好ましくは約 0. 1〜約 lOra g Z k gである。 本発明の化合物 [ I ] は、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
[上記反応式中、 Z1はハロゲン原子、 ヒドロキシ又はアルコキシであり、 Z2は 水素原子又はアルキルであり、 Z3はヒドロキシ、 ハロゲン原子又はァリールスル ホニルォキシ、 アルキルスルホニルォキシであり、 Z 4はハロゲン原子、 ジアルコ キシボリル、 ジヒ ドロキシボリル又はトリアルキルスタンニル、 リチォであり、 z 5は水素原子、 ハロゲン原子、 ジアルコキシボリル、 ジヒドロキシポリル又はト リアルキルスタンエル、 リチォであり、 他の記号は前記と同一の意味を有する。]
(1) 化合物 [V I I] (Z 5は水素原子) と化合物 [V I I I] (Z1はハロゲン 原子、 Z 2はアルキル) から化合物 [V I ] (Z 2はアルキル) を製造する反応は、 いわゆるフリーデルクラフツ反応条件下実施できる。 例えば本反応は、 適当な溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ニトロメタン等） 中、 適当な酸 （塩化アルミ ニゥム等） の存在下で実施することができる。
化合物 [V I ] (Z2はアルキル） はまた、 化合物 [V I I] (Z 5はジアルコキ シボリル、 ジヒ ド口キシボリノレ又はトリアルキルスタンニル） と化合物 [V I I I] (Z1はハロゲン原子、 Z 2はアルキル） とを適当な溶媒 （THF、 塩化メチレ ン、 ジォキサン、 水、 DMF、 トルエン、 1, 2—ジメ トキシェタン等又はその 混合物） 中、 金属触媒 （例えばジクロロビス （トリフエュルホスフィン） パラジ ゥム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジベンジリ デンアセトン） ジパラジウム、 ジクロロ [1， 1， _ビス （ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン] パラジウム等） を用いて反応させることにより製造することも でき、 本工程は - 78°Cから 200°Cにて好適に進行する。
さらに、 化合物 [V I] (Z 2はアルキル） はまた、 化合物 [V I I] (Z5はリ チォ） と化合物 [V I I I] (Z1はアルコキシ、 Z 2はアルキル） とを適当な溶媒 (THF、 ジォキサン、 DMF、 トルエン、 1, 2—ジメ トキシェタン等又はそ の混合物） 中、 反応させることにより製造することができ、 本工程は- 78°Cから 200°Cにて好適に実施することができる。 又、 化合物 [V I I] (Z 5はハロゲン原 子） を用いた場合、 化合物 [VI] (Z 2はアルキル） は、 適当な溶媒 （THF、 ジェチルエーテル、 トルエン、 1, 2—ジメ トキシェタン等又はその混合物） 中、 適当なアルキルリチウム （n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tーブ チルリチウム等） を用いて化合物 [V I I] (Z 5はハロゲン原子） を化合物 [V I I] (Z 5はリチォ） に変換した後、 化合物 [V I I I] (Z1はアルコキシ、 Z2 はアルキル） と上記と同様に反応させることにより製造することができる。 (2) 化合物 [V I] (Z2はアルキル） と、 ヒドロキシルァミン又はその適当な 酸との塩 （塩酸塩、 硫酸塩等） との反応は、 ケトンをヒドロキシィミノへ変換す る任意の常法にて実施できる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタ ノールなどのアルコール系溶媒、 又は T H F、 ジォキサン、 水等、 又はその混合 溶媒） 中、 塩基の存在下又は非存在下にて実施することができる。 本反応にて用 いる塩基としては、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 N, N—ジメチルァニリン、 トリェチルァミン等が挙げられる。 シス体又はシス体とトランス体の混合物にて 生成するォキシムは、 酸 （トリフルォロ齚酸、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸等） で 処理することにより、 所望のトランス体に変換することができる。 以下に記載の 反応にて生成したォキシムもまた、 上記と同様に処理することにより、 所望のト ランス体に変換することができる。
( 3 ) 化合物 [ I V] ( Z 2はアルキル) と、 Z 3がヒドロキシである化合物 [V] との反応は、 適当な溶媒 （T H F、 塩化メチレン等） 中、 トリフエニルホスフィ ン存在下、 活性化剤 （ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピルァゾジ カルボキシレート等） を用いるか、 又はトリフエニルホスフィン非存在下、 シァ ノメチルトリ _ n—プチルホスホラン等を用いること (いわゆる光延反応) によ り、 実施することができる。 また、 Z 3がハロゲン原子、 ァリールスルホニルォキ シ又はアルキルスルホニルォキシである化合物 [V] との反応は、適当な溶媒（ァ セトン、 エタノール、 T H F、 ジメチルスルホキシド、 DM F、 ジォキサン、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリ ドン等又はその混合溶媒） 中、 炭 酸カリウム、 カリウム t一ブトキシド、 水素化ナトリウム、 炭酸セシウム等の塩 基存在下、 実施することができる。 このようにして得られた生成物は、 アルコキ シカルボ-ルをカルボキシルに加水分解する任意の常法、 例えば適当な溶媒 （メ タノール、ェタノールなどのアルコール系溶媒、又は T H F、 ジォキサン、水等、 又はその混合溶媒） 中、 水酸ィヒリチウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム等で 処理して Z 2基を加水分解することにより、 化合物 [ I I ] ( Z 2は水素原子） に変 換することができる。 (4) 化合物 [I I] (Z 2は水素原子） と化合物 [I I I] との反応は、 ぺプチ ド合成等にて通常用いられるァミド形成のための任意の常法を用いることにより、 適当な溶媒中、 縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することができる。 縮合剤 として、 N—ェチル一 N' — ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド、 N, N， ージシクロへキシノレ力ノレポジイミ ド、 1—メチノレー 2—ブロモピリジニ ゥムョ一ジド、 N, N' —力ノレボエノレジイミダゾーノレ、 ジフエ二ノレホスホリノレア ジド、 ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥムへキサフノレオ口ホスフェート、 4 - (4, 6—ジメ トキシ一 1, 3 , 5—ト リアジン _ 2—ィノレ） 一 4ーメチルモルホリニゥムクロリ ド、 フノレオ口 _N, N, N， , N' ーテトラメチルホルムアミジニゥムへキサフルォロホスフエ一ト等を いずれも好適に用いることができる。 溶媒として、 水、 メタノール、 イソプロパ ノール、 エタノール、 塩化メチレン、 THF、 ジォキサン、 DMF、 ジメチルァ セトアミド、 クロ口ホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いるこ とができる。 本反応は、 好ましくは _78°C〜100° (、 より好ましくは- 25°C〜25°Cに て進行する。 塩基として、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基又はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン 等の有機塩基を加え、 添加剤として、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 3—ヒ ド 口キシー 3， 4—ジヒ ドロー 4—ォキソー 1 , 2, 3一べンゾトリアゾーノレ、 N， N—ジメチルァミノピリジン又は N—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を加える ことにより、 本反応の進行を促進することができる。
化合物 [I I] (Z 2は水素原子） から化合物 [I] への反応は、 化合物 [I I] (Z 2は水素原子） を酸塩化物又は混合酸無水物等の反応性中間体に変換した後、 化合物 [I I I] と反応させることにより実施することができる。 酸塩化物への 変換は、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 又は四 塩化炭素存在下のトリフエニルホスフィン等を用いることにより好適に行うこと ができ、 混合酸無水物への変換は、 ジフエ二ルホスホリルクロリ ド、 ジェチルホ スホロシア二デート、 メタンスルホエルク口リ ド、 クロ口蟻酸ェチル、 クロ口蟻 酸ィソブチル等をトリェチルァミン等の塩基の存在下にて用いることにより行う ことができる。 溶媒として塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 DMF等を単 —又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。 本反応は、 好ましく は - 78°C〜100°C、 より好ましくは _25°C〜25°Cにて進行する。 このようにして得ら れる酸塩化物又は混合酸無水物と化合物 [I I I] との反応は、 ピリジン、 トリ ェチルァミン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン 等の塩基存在下、好ましくは- 78°C〜100°C、より好ましくは- 25°C〜25°Cで進行し、 溶媒として塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 DMF等を単一又は混合溶媒 としていずれも好適に用いることができる。
(5) 化合物 [V I] ( Z 2は水素原子又はアルキル) と化合物 [I I I] との反 応は、 Z 2が水素原子である場合には上記 (4) の反応と同様にして、 又は Z2が アルキルである場合には以下の化合物 [V I ' ] 及び化合物 〔X， ] を経由して 行うことができる。
化合物 [V I] (Z 2はアルキル) から化合物 [V I ' ] (Z 2は水素原子) への 変換は、 ケトンをアルコールに還元する任意の常法、 例えば適当な溶媒 （水、 メ タノール、 エタノール、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等又はその混合溶媒） 中、 水素化ホウ素亜鉛、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナト リゥム等の還元剤で処理した後、 アルコキシカルボニルをカルボキシルに加水分 解する任意の常法、 例えば適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 THF、 ジォ キサン、 水等又はその混合溶媒） 中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム等で処 理して Z 2基を加水分解することにより実施することができる。 化合物 [V I ' ] (Z 2は水素原子） と化合物 [I I I] との反応は、 上記 （4) の反応と同様に実 施することができる。 化合物 [X' ] から化合物 [X] への変換は、 アルコール をケトンに酸化する任意の常法、 例えば適当な溶媒 （ジメチルスルホキシド、 ク ロロホルム、 塩化メチレン等） 中、 塩化ォキサリル等の活性化剤を用いたジメチ ルスルホキシド酸化 （Swe r n酸化） によるカ 又は塩基 （トリエチルァミン 等） の存在下若しくは非存在下にて酸化剤 （活性化二酸化マンガン、 三酸化硫黄 一ピリジン錯体、 1ーヒドロキシ一 1， 2—ベンズョードキソール _ 3 (1 H) —オン一 1ーォキシド、 1， 1， 1—トリァセトキシー 1， 1—ジヒ ドロー 1， 2—ベンズョ一ドキソール一 3 ( 1 H) 一オン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥム等） を用いることにより、 実施することができる。
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(6) 化合物 [X] から化合物 [I X] への反応は、 上記 （2) の反応と同様に 実施することができる。
(7) 化合物 [I X] と化合物 [V] から化合物 [I] への反応は、 上記 （3) の反応と同様に実施することができる。
(8) 化合物 [V I] と化合物 [X I] との反応は、 上記 （2) の反応における ヒ ドロキシルァミンの代わりとして O—置換ヒ ドロキシルァミン又はその塩 （ァ ルキルォキシァミン、 シクロアルキルォキシァミン、 ヘテロ環ォキシァミン、 ベ ンジルォキシァミン等） を用いることにより、 上記 （2) の反応と同様に実施す ることができる。
(9) 化合物 [X] と化合物 [X I] との反応は、 上記 （8) の反応と同様に実 施することができる。
(10) 化合物 [X I ] と化合物 [V I I I] (Z 1はハロゲン原子又はヒ ドロキ シ、 Z 2はアルキル） との反応は、 ペプチド合成等に通常用いられるアミ ド形成の 任意の常法、 例えば上記 （4) の反応と同様に実施することができる。
(1 1) 化合物 [X I I I] (Z 2はアルキル) から化合物 [X I I] ( Z 4は水素 原子） への反応は、 アミ ドをハロイミノに変換するための任意の常法、 好ましく は文献： WO9520569記載の方法、 例えば化合物 [X I I I] (Z 2はアルキル） を 適当な溶媒 （ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 THF等又はその 混合溶媒） 中、 ハロゲン化剤 （ォキシ塩化リン、 五塩化リン等） と用いることに より実施することができる。 本反応はまた、 トリフエニルホスフィン存在下、 四 塩化炭素、 四臭化炭素、 N—プロモコハク酸ィミド、 N—ク口口コハク酸ィミド、 ョゥ素等を用いることにより実施することができる。
(1 2) 化合物 [X I I] (Z 2はアルキル） と化合物 [V I I] から化合物 [I I ] (Z 2はアルキル) への反応は、 例えば Z 5がジヒ ドロキシボリルの場合、 適当 な溶媒 (例えばジォキサン、 トルエン、 THF、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 メ タノール、 エタノール、 DMF、 N—メチルピロリ ドン等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン等） の存在下、 金属触媒 （例えばジクロロビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 トリス （ジ ベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 ジクロロ [1, 1， 一ビス （ジフエ-ル ホスフイノ） フエ口セン] パラジウム等) を用いることにより実施することがで きる。 本反応は、 アルゴンなどの不活性ガス気流下、室温から 200°C又はマイクロ ウエーブ照射下にて好適に進行する。 化合物 [I] は次の方法により更に変換することができる。
(A) 本発明の目的化合物 [I] のうち、 R1 !^6上にてスルフィエル （SO) 又はスルホニル (so2) を含む化合物は、 対応するスルフィ ド化合物をスルフィ ニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用いて酸化することに より製造することができる。 例えば本酸化は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 THF、 メタノール、 水等又はその混合溶媒） 中、 酸化剤で処理する ことにより実施することができる。 酸化剤として、 過酸化水素、 m—クロ口安息 香酸、 過酢酸等の過酸類ならびにォキソン （登録商標） （「ペルォキシ硫酸水素力 リゥム ·硫酸二力リゥム ·硫酸水素力リゥムの混合物」 デュポン社製） などの過 酸を好適に用いることができ、 本反応は、 - 78°C〜100°Cにて好適に実施すること ができる。
(B) 目的化合物 [I] のうち、 1〜!^6上にて式：一 CH2N (R11) (R12)
[式中、 R 11及び R 12は、 本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、 ま たは R11及び R12は該ァミノ基の窒素原子と一体となって、 酸素原子、 硫黄原子 及び窒素原子から独立して選択される 1〜3のへテロ原子を有するヘテロ環基 (ここに、 該ヘテロ環基は置換されていてもよい） を形成する]
で示される基を有する化合物はまた、 対応する部位がホルミルである化合物と、 式： HN (R11) (R12) [式中、 記号は前記と同一意味を有する]
で示される置換又は非置換アミン （以下の説明において、 この化合物は 「置換又 は非置換アミン」 を意味し、 この置換又は非置換ァミンから水素原子を除去した 後の基は「置換又は非置換アミノ」 を意味する） とを還元条件下にて反応させる、 いわゆる 「還元的ァミノ化」 により製造することもできる。 本反応は、 還元的ァ ミノ化の任意の常法により実施することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 (メタノール、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム等） 中 - 78°C〜100°Cにて、 還元剤 （水 素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化 ホウ素ナトリウム等） を用いることにより、 好適に実施することができる。
( C) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1 !^ 6上における窒素原子がアルカノィル、 シク口アルキルカルボニル、 アルコキシアルカノィル、 アルカノィルォキシアル カノィル等の置換又は非置換アル力ノィル （以下、 単に置換又は非置換アル力ノ ィルと称する） で置換されている化合物はまた、 対応する窒素原子が非置換であ る化合物 （例えば R 5がピペラジニルメチル、 ピペラジニルカルポニル又はピペラ ジニルスルホニルである化合物等） のアルカノィル化により製造することもでき る。 該アルカノィル化は、 ペプチド合成等に通常用いられるアミ ド形成の任意の 常法を用いることにより製造することができる。 例えば該アルカノィル化は、 適 当な溶媒 (塩化メチレン、 T I - I F、 DM F、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ク ロロホルム又はその混合溶媒） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン等） の存 在下又は非存在下、 - 78°Cから 100°Cにて酸塩化物、 酸無水物又はエステルを用い ることにより好適に実施することができる。本反応はまた、例えば適当な溶媒中、 縮合剤の存在下又は非存在下にて実施することもできる。 縮合剤として、 N—ェ チル一 N ' — ( 3—ジメチルアミノプロピル) カルポジイミ ド、 N , N ' ージシ ク口へキシルカルボジィミ ド、 1ーメチル一 2 _ブロモピリジ-ゥムョージド、 N , N ' —カノレボニノレジイミダゾーノレ、 ジフエ二ノレホスホリノレアジド、 ベンゾト リアゾール— 1—ィルォキシトリス (ジメチルァミノ） ホスホユウムへキサフル ォロホスフェート、 4— ( 4 , 6—ジメ トキシ [ 1 . 3 . 5 ] トリアジンー 2 - ィノレ） _ 4—メチルモルホリニゥムクロリ ド、 フルオロー N, N, N， ， N， 一 テトラメチルホルムアミジニゥムへキサフルォロホスフエ一ト等をいずれも好適 に用いることができる。 溶媒として、 水、 メタノール、 イソプロパノール、 エタ ノーノレ、 塩ィ匕メチレン、 T H F、 DM F、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 クロ 口ホルム等を単一又は混合溶媒としていずれも好適に用いることができる。 本反 応は、 好ましくは- 78°C〜100°C、 より好ましくは- 25°C〜25°Cにて進行する。 塩基 として、 炭酸カリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム又はトリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 N, N ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン等を加え、 添加剤として、 N- ヒ ドロキシスクシンイミ ド又は 3—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジヒ ドロ _4一ォキソ — 1, 2, 3—ベンゾトリァゾール、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 N—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を加えることにより、 本反応の進行を促進するこ とができる。
(D) 目的化合物 [I] のうち、 R1 !^ 6上にて置換又は非置換アミノカルボ二 ル、 すなわち置換又は非置換力ルバモイルを有する化合物は、 対応する部位が力 ルポキシである化合物と置換又は非置換ァミンとを反応させることにより製造す ることができる。 本反応は上記 （C) の反応と同様に実施することができる。
(E) 目的化合物 [I] のうち、 R5又は R6が置換若しくは非置換アルコキシメ チル又は置換若しくは非置換へテロアリールメチルを有する化合物はまた、 対応 する部位がヒドロキシメチルである化合物を任意のエステル化の常法にてアル力 ノィルメチル、 好ましくはァセチルォキシメチルに変換した後、 置換又は非置換 アル力ノール、 シクロアルカノーノレ、 アルキルチオ、 又はヒドロキシル基を有す るへテロ環化合物、 又は窒素原子上に水素原子を有する置換若しくは非置換へテ ロアリール化合物、 例えばビラゾール等を縮合させることにより製造することも できる。 本縮合反応は、 無溶媒又は適当な溶媒 （THF、 ジォキサン、 塩化メチ レン、 クロロホノレム、 トノレエン、 ベンゼン等） 中、 酸（p—トノレエンスノレホン酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等） の存在下又は非存在下- 78°C〜200°Cにて、 よ り好ましくは 25°C〜100°Cにて好適に実施することができる。
(F) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上にヒドロキシメチルを有する化合物 は、 ホルミルをアルコールに還元する任意の常法にて、 対応する部位がホルミル である化合物を還元することにより製造することができる。 例えば本反応は、 適 当な溶媒 （メタノール、 エタノール、塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 T H F等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム、 ジポラン、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素化アルミニウム リチウム等） を -78°C〜 100°Cにて用いることにより好適に実施することができる。 (G) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^〜尺 6上にカルボキシルを有する化合物は、 ホルミルをカルボキシルに酸ィヒする任意の常法にて、 対応する部位がホルミルで ある化合物を酸化することにより製造することができる。 該酸化は、 例えば適当 な溶媒 （DM F、 ジメチルスルホキシド、 アセトン、 t—プタノール、 水、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 酸化剤 （亜塩素酸ナトリウム、 過マンガン酸力 リウム、 ニクロム酸ピリジニゥム等） を- 78°C〜100°Cにて用いることにより好適 に実施することができる。
(H) 目的化合物 [ I ] のうち、 R i R 6上にアルコキシカルボニルを有する化 合物はまた、 カルボキシルをアルコキシカルボニルにエステル化する任意の常法 にて、 対応する部位がカルボキシルである化合物をエステル化することにより製 造することもできる。 該エステル化は、 例えば適当な溶媒 （メタノール、 ェタノ ール、 イソプロパノール、 tーブタノール等） 中、 酸 （硫酸、 塩酸、 P—トルェ ンスルホン酸） を- 78°C〜200°Cにて、 より好ましくは 0°C〜100°Cにて用いること により好適に実施することができる。
さらに、 エステル化はまた、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 T H F、 ジォキサン等） 中、 ハロゲン化剤 （塩化ォキサリル、 塩化チォニル等） を用 いて、 カルボキシル化合物を酸ハライ ド体等の反応中間体に変換した後、 アル力 ノール （メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等） を _78°C〜200°Cにて用 いることにより実施することもできる。
( I ) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^〜1 6上にカルボキシルを有する化合物はま た、 エステノレカ卩水分解の任意の常法にて、 対応する部位がアルコキシカルボニル である化合物を加水分解することにより製造することもできる。 該加水分解は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒又はジォキサン、 T H F、 水等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化リチウム等） を- 78°C~200°Cにて、 より好ましくは 0°C〜 100°Cにて用いることにより好適に実施することができる。
さらに、 加水分解はまた、 適当な溶媒 （T H F、 ジォキサン、 酢酸、 水等又は その混合溶媒） 中、 酸 （硫酸、 塩酸等） を- 78°C〜200°Cにて用いることにより好 適に実施することもできる。
( J ) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^〜1 6上にホルミルを有する化合物はまた、 力ルポキシルをアルデヒドに還元する任意の常法にて、 対応する部位がカルボキ シルである化合物から製造することもできる。 本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 T H F等又はその混合溶媒） 中、 ハロゲン化剤 （塩化ォキ サリル、 塩化チォニル等） を用いて酸ハライ ドを合成した後、 該酸ハライ ドを水 素雰囲気下 _78°C〜200°Cにて金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金等） で還元 することにより好適に実施することができる。
(K) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1 !^ 6上にヒドロキシメチルを有する化合物 は、 エステル又はカルボン酸のアルコールへの還元反応の任意の常法を用いるこ とにより製造することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 T H F等） 中、 - 78°C~200°Cにて対応するカルボキシル又はアル コキシカルポニルを還元剤 (水素化ホウ素ナトリウム、 ジボラン、 水素化アルミ ニゥムリチウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム等） で処理することにより好 適に実施することができる。
( L) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上にカルボキシルを有する化合物は、 第一級アルコールのカルボン酸への酸化の常法を用いることにより製造すること ができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 アセトン、 クロ口ホル ム、 DMF等） 中、 例えば 0° (：〜 100°Cにて、 対応する部位がヒドロキシメチルで ある化合物を酸化剤 （三酸化クロム、 ニクロム酸ピリジニゥム等） で処理するこ 8050467
37 とにより好適に実施することができる。
(M) 目的化合物 [I] のうち、 ！^〜尺 6上にアミノを有する化合物は、 ニトロ のァミンへの還元の任意の常法を用いることにより製造することができる。 例え ば本反応は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 DMF、 THF、 ジォキサ ン等） 中、 水素雰囲気下 _78°C〜200°Cにて、 対応する部位がニトロである化合物 を金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金等） で処理することにより実施するこ とができる。
さらに、 本工程はまた、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール等のアルコール 系溶媒又は塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 ジォキサン、 酢酸、 水等又は その混合溶媒） 中- 78°C〜200°Cにて、 より好ましくは 0°C〜100°Cにて還元剤 （塩 化第一スズ、 鉄、 亜鉛等） を用いることにより好適に実施することもできる。
(N) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上にハロゲノスルホニルを有する化合 物は、 対応する部位がァミノである化合物をいわゆる S a n d m a y e r反応条 件下反応させて、 ジァゾ二ゥム塩を経由してハロゲノスルホュル化することによ り製造することができる。 ジァゾニゥム塩の形成は、 例えば適当な溶媒 （水、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 THF等又はその混合溶媒） 中、 適当な酸 （塩酸、 硫酸等） 及び Z又は添加剤 （塩化第二銅等） の存在下又は非存在下- 78°C〜200°C にて酸化剤 （亜硝酸ナトリゥム、 亜硝酸ィソァミル、 亜硝酸一 t一ブチル等） を 用いることにより好適に実施することができる。 続くハロゲノスルホニル化は、 得られた反応溶液に- 78°C〜200°Cにてスルホ -ル化剤 （二酸化硫黄、 亜硫酸水素 ナトリウム等） を加えることにより実施することができる。
(O) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上に置換又は非置換アミノスルホニル を有する化合物はまた、 対応する部位がハロゲノスルホニルである化合物と置換 又は非置換ァミンとを反応させることによ J?製造することもできる。 本反応は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 THF、 ジォキサン、 水等） 中、 塩 基 （ピリジン、 トリェチルァミン.、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム等） の存 在下、 又は非存在下- 78°C〜200°Cにて好適に実施することができる。
( P ) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上にアルキルチオ、 シクロアルキルチ ォ、 ヘテロ環チォを有する化合物はまた、 例えば文献 （Young R. N.， et al. , Tetrahedron Lett. , 1984， 25 (17)， 1753. ) に記載と同様の方法にて、 対応する 部位がメチルスルフィエルである化合物をチオールに変換した後、 塩基 （水素化 ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸カリウム、 カリウム t—ブトキシド、 トリェチ ルァミン、 ジァザビシク口ゥンデセン等) 存在下又は非存在下、 アルキル化剤 (ハ 口アルキル、 ハロシクロアルキル、 ノヽ口へテロ環化合物、 アルキルメシレート、 シクロアルキルメシレート、 ヘテロ環メシレート、 アルキルトシレート、 シクロ アルキルトシレート、 ヘテロ環トシレート等） と反応させることにより製造する こともできる。
(Q) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^〜 6上に置換又は非置換アルカノィルアミ ノを有する化合物は、 対応する部位がァミノである化合物をアルカノィル化する ことにより製造することもできる。 該アルカノィルイヒは上記 （C) の反応と同様 に実施することができる。 また、 該アルカノィル化は、 対応する部位が第 2級ァ ミンならびに第 1級ァミンである化合物にて実施することができる。
( R) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1〜： R 6上にアルキルスルホエルァミノ、 へテ ロアリールスルホエルアミノ、 ヘテロ環スルホニルァミノ等の置換スルホ -ルァ ミノを有する化合物はまた、 対応する部位がァミノである化合物をスルホ二ル化 することにより製造することもできる。 該スルホニル化は、 適当な溶媒 （水、 T H F、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ピ Vジン等） の存在下又は非存在下- 78°C〜 200°Cにて実施 することができる。 また、 該スルホエル化は、 対応する部位が第 2級ァミンなら ぴに第 1級アミンである化合物にて実施することができる。
( S ) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^ 1〜!^ 6上に第 2級アルコールを有する化合物 は、 ケトンを第 2級アルコールに変換する任意の常法を用いることにより製造す 08 050467
39 ることができる。 例えば本反応は、 対応するォキソを有する化合物を上記 （K) の反応と同様に実施することができる。
( T ) 目的化合物 [ I ] のうち、 1^〜1 6上にォキソを有する化合物は、 第 2級 アルコールをケトンに変換する任意の常法を用いることにより製造することがで きる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン等） 中、 塩化ォキサリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド 酸化 （S w e r n酸化） による力、、 又は塩基 （トリエチルァミン等） の存在下若 しくは非存在下、 酸化剤 （活性化二酸化マンガン、 三酸化硫黄一ピリジン錯体、 1ーヒ ドロキシー 1， 2—ベンズョードキソ一ルー 3 ( 1 H) 一オン一 1ーォキ シド、 1， 1， 1—トリァセトキシー 1， 1ージヒ ドロー 1， 2—べンズョード キソールー 3 ( 1 H) 一オン、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジ ニゥム等） を用いることにより、 実施することができる。 .
(U) 目的化合物 [ I ] のうち、 R 1〜！ 6上に第 2級アルコールを有する化合物 は、 ホルミルを有する化合物を第 2級アルコールに変換する任意の常法を用いる ことにより製造することができる。 例えば本反応は、 適当な溶媒 （T H F、 トル ェン、 ジェチルエーテル等） 中、 - 78°C〜100°Cにて、 対応するホルミル体及ぴ金 属試薬 （アルキルマグネシウムハライド、 アルキルリチウム、 ジアルキル亜鈴等） を用いることにより好適に実施することができる。
(V) 目的化合物 [ I ] のうち、 ！^〜 6上にヒドロキシアミジノを有する化合 物は、 シァノ基をヒドロキシアミジノ基に変換する任意の常法を用いることによ り製造することができる。 例えば本反応は、 対応するシァノを有する化合物とヒ ドロキシルァミン （又はその適当な酸との塩） とを、 適当な溶媒 （水、 メタノー ル、エタノール等又はその混合溶媒） 中、 0°C〜100°Cにて塩基（炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 カリウム t—プトキシド、 .トリェチルァミン、 ピリジン等） の存在下又は非存在下、反応させることにより、 好適に実施することができる。 (W) 目的化合物 [I] のうち、 1〜!^ 6上に非置換力ルバモイルを有する化合 物は、 シァノ基を非置換力ルバモイル基に変換する任意の常法を用いることによ り製造することができる。 例えば本反応は、 対応するシァノを有する化合物を、 適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等、 又はその混合 溶媒） 中、 - 20°C〜100°Cにて塩基 （水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 力リウ ム t—ブトキシド等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
(X) 目的化合物 [I] のうち、 ！^〜尺6上に第 3級アルコールを有する化合物 は、 例えば上記 （U) の条件下、 対応するォキソを有する化合物を反応させるこ とにより製造することができる。
(Y) 目的化合物 [I] のうち、 6上に光学活性な第 2級アルコールを有 する化合物の製造は、 第 2級アルコール化合物を酵素的トランスエステル化法に て分割する任意の常法を用いることにより実施することができる。 例えば本製造 は、 適当な溶媒 ( t一プチルメチルエーテル、 へキサン、 ジイソプロピルエーテ ル、 THF、 ジェチルエーテル、 水等) 中、 - 78°C〜100°Cにて、 対応するラセミ の第 2級アルコール体を酵素 （リパーゼ P S等） 存在下、 ァシル供与体 （ビュル 酢酸等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
(Z) 目的化合物 [I]のうち、 ！^1〜!^6上にアルキルを有する化合物の製造は、 いわゆる接触水素化法を用いることにより実施することができる。 例えば本化合 物は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 DMF、 THF、 酢酸等又はその 混合溶媒） 中、 0°C~200°Cにて水素雰囲気下、 対応するアルケニルを有する化合 物を金属触媒 （パラジウム炭素、 二酸化白金等） で処理することにより、 好適に 製造することができる。
(AA) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上に1, 2—ジオールを有する化合 物の製造は、 例えば適当な溶媒 （水、 アセトン、 THF、 ァセトニトリル、 酢酸 ェチル等又はその混合溶媒） 中、 0°C〜100°Cにて、 対応するアルケニルを有する 化合物を酸化剤 （四酸化オスミウム、 四酸化ルテニウム、 過ヨウ素酸ナトリウム 7
41 等） で処理することにより、 好適に実施することができる。
(BB) 目的化合物 [I] のうち、 ！^〜 6上にハロゲン原子を有する化合物の 製造は、 アルコールをハロゲン化する任意の常法を用いることにより実施するこ とができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中、 0°C~100°Cにて、 対応するアルコール体をトリフエニルホスフィン存在下、 四臭 化炭素で処理することにより、 好適に実施することができる。
(CC) 目的化合物 [I] のうち、 R R2、 R 5又は R 6上に非置換及び置換ァ ルキルチオ、 ヘテロァリ一ルチオ又はァリ一ルチオを有する化合物の製造は、 チ オール体をハロゲン化ァリール、 ハロゲン化へテロァリール、 ァリ一ノレトリフラ 一ト又はへテロアリールトリフラートとカツプリングさせる任意の常法を用いる ことにより実施することができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （ジォキサン、 トルエン、 THF、 1, 2—ジメ トキシェタン等又はその混合溶媒） 中、 塩基 （ト リェチルァミン、 ジィソプロピルァミン等） 存在下、 又は非存在下 0°C~200°Cに て、 金属触媒 （テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等） 存在下、 対応するハロアリールを有する化合物をチオール （ヒドロキシアルキルチオール、 ジアルキルァミノアルキルチオール等） で処理することにより、 好適に実施する ことができる。
(DD) 目的化合物 [I] のうち、 R1 !^ 6上にモノ置換又はジ置換アルキルァ ミノを有する化合物の製造は、 例えば適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジ ォキサン、 トルエン、 THF、 1, 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリエ チルァミン、 ジィソプロピルァミン等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 対応するハロアルキルを有する化合物をモノ置換又はジ置換アルキルアミン （ジ メチルァミン、 ジェチルァミン、 メチルァミン等） で処理することにより好適に 実施することができる。 またジメチルァミノを有する化合物は、 適当な溶媒 （メ タノール、 エタノール、 ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェ タン等） 中 0°C〜200°Cにて、 対応するハロアルキルを有する化合物を N— （トリ メチルシリル） ジメチルァミンで処理することにより、 好適に製造することがで さる。
(EE) 目的化合物 [I] のうち、 R R2、 R 5又は R 6上にアルキニルを有す る化合物の製造は、 ハロゲン化ァリール、 ハロゲン化へテロァリール、 ァリール トリフラート又はへテロアリールトリフラートとアルキンを有する化合物とのい わゆる菌頭カップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することがで きる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2- ジメ トキシェタン等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルアミン等） 及び/又は銅塩 （例えばヨウ化第一銅） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 金属触媒 （テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等） 存在下、 対応 するハロゲン原子を有する化合物をアルキン （プロパルギルアルコール、 N， N ージメチルプロパルギルアミン等） で処理することにより、 好適に実施すること ができる。
(FF) 目的化合物 [I] のうち、 尺1〜!^6上にテトラゾリルを有する化合物の 製造は、 シァノ基をテトラゾリル基に変換する任意の常法を用いることにより実 施することができる。 例えば本製造は、 適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 DMF、 ジォキサン、 トルエン、 T I- I F、 1， 2—ジメ トキシェタン等） 中、 塩 基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルアミン等） 又は塩 （トリエチルァミン塩 酸塩等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 対応するシァノを有する化合物 をアジ化金属 （アジ化ナトリウム、 アジ化トリプチルスズ、 アジ化トリメチルシ リル） で処理することにより好適に実施することができる。
(GG) 目的化合物 [I] のうち、 1^〜1 6上に O—アルコキシカルボ二ルヒ ド 口キシィミンを有する化合物の製造は、 適当な溶媒 （DMF、 ジォキサン、 トル ェン、 THF、 1, 2—ジメ トキシェタン等） 又は無溶媒中、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン等） 存在下、 又は非存在下 0°C〜200°Cにて、 対応するヒドロキ シィミンを有する化合物をクロ口炭酸アルキル （クロ口炭酸ェチル等） で処理す ることにより好適に実施することができる。
(HH) 目的化合物 [I] のうち、 R R2、 R 5又は R 6上にァリール又はへテ ロアリールを有する化合物の製造は、 いわゆるスティルカツプリング又は鈴木力 ップリング反応の任意の常法を用いることにより実施することができる。 例えば 本製造は、 適当な溶媒 （ジォキサン、 トルエン、 THF、 1， 2—ジメ トキシェ タン等又はその混合溶媒） 中、塩基（トリェチルァミン、 ジィソプロピルァミン、 ナトリウム tーブトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 リン酸カリウム等） 存在下、 又は非存在下 0。C〜200°Cにて、 金属触媒 （例えばジクロロビス （トリフ ェニルホスフィン) パラジウム、 テトラキス (トリフエ-ルホスフィン) パラジ ゥム）、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム、 ジクロロ [1， 1 ' 一 ビス （ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン] パラジウム、 酢酸パラジウム等） 存 在下、 対応するハロアリールを有する化合物をァリールトリアルキルスズ、 へテ ロアリーノレトリァノレキ スズ、 ァリーノレジヒ ドロキシボラン、 ヘテロァリールジ ヒ ドロキシボラン、 ァリールカテコールボラン、 ヘテロァリールカテコールボラ ン等で処理することにより、 好適に実施することができる。
(I I) 上記の各々の反応において、保護基を、適宜導入するか、又は除去して、 最終的に所望の化合物 [I] を得ることができる。 かかる保護基の導入及び除去 の方法は、 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition (Theodora W. Green and Peter G. uts) の記載に準じて、 実施することができる。
( J J) あるいは、 本化合物 [I] はまた、 （1) 〜 （13) の各工程における適 当な段階にて、 化合物 [I I] 〜化合物 [X I I I] について上記 （A) 〜 （I I) の任意の反応を適宜実施することにより、 合成することもできる。 実験例
ダルコキナーゼ活性化作用
ダルコキナーゼ活性は、 生成したグルコース一 6—リン酸を直接測定するので 08 050467
44 はなく、 共役酵素であるグルコース一 6—リン酸デヒドロゲナーゼによりダルコ ースー 6—リン酸から 6—ホスホダルコン酸が生成する際に生じる NADPH量を測 定することにより調べた。 ダルコキ "一ゼ酵素は、 E. Coliで発現させたヒト肝臓 型 GST- GKを使用した。 G K活性測定は以下の手順で行った。
反応溶液として、 25 raM MgCl2、 25 mM KC1、 1 mM DTT、 5 mM NADP (Roche)、 16. 64 /i g/raL G6PDH (酵母由来 Roche 737-232 grade I I)及び 2. 8 μ g/ml GST- GKを含む 25 mM HEPES緩衝液 (pH7. 4) を作製した。 DMSOに溶解した評価化合物を、 最終濃 度が 0. 001〜100 μ Μ (5% DMSO) になるように反応溶液に加えた。 これに、 基質 としてグルコース （最終濃度 5 mM) を加え、 ATP (最終濃度 5 mM) を添加して反 応を開始させた。 反応温度は 30°Cとし、 340 nmの吸光度の変化で NADPHの生成を モニターした。 反応開始から 15分間の吸光度の増加を測定し、 ブランク補正した 値を GK活性 (mOD/min) とした。 評価化合物の各濃度における GK活性値より EC50 値を算出した。
Figure imgf000045_0001
本発明の化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容しうる塩は、 優れたダルコキナー ゼ活性化作用を有するため、 ダルコキナーゼが関与する疾患、 例えば糖尿病、 特 に I I型糖尿病、 又は網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患若しくは動脈硬化等 の慢性の糖尿病合併症、 更には肥満の予防又は治療に有用である。 発明を実施するための最良の形態
次の実施例及び参考例にて、 本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。 実施例中、 A P C Iは大気圧化学イオン化マススぺ 67
45 ク トノレ (atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum) を、 E S Iはエレク 卜ロスプレーイオン 匕マススぺク 卜ノレ (electrospray ionization mass spectrum) を表す。 本明細書において、 DMFは N, N—ジメチルホルムアミ ド を、 THFはテトラヒドロフランを表す。 実施例
Figure imgf000046_0001
(1) (4—ニトロフエ-ル） ォキソ酢酸ェチル 70.0 g (314 mmol)、 ヒ ドロキシ ルァミン塩酸塩 32.7 g (470 mmol)及びピリジン 37.2 g(470 mmol)のェタノール (700 ml)溶液を 13時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 析出物をろ取し、 2008/050467
46 氷冷したエタノ一ルージェチルエーテルの混合溶媒で洗浄した。 減圧下結晶を乾 燥することにより （1— B ) 21. 7 g (収率 29%)を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) ESI : 237 [M-H]-
( 2 ) 上記の化合物 （1一 B ) 29. 0 g (122 mmol)の DMF (400 ml)溶液に氷冷下 炭酸カリウム 33. 7 g (244 mmol)及び （S ) — 3—テトラヒ ドロフラノ一ルー p
-トルエンスルホン酸エステル 44. 3 g (183 mmol)を順次加え、 同温で 1 0分間、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物をセライト濾過し、 不溶物を酢酸ェチルで 洗浄した。 併せた濾液を水で洗浄し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 併せた有機 層を希食塩水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下留去することにより上記化合物 （ 1一 C ) 55. 2 gを粗結晶として得た。 得ら れた粗結晶 （1—C) は精製することなく次の反応に用いた。
( 3 ) 上記の化合物 ( 1— C) 55. 2 g (122 mmol)の T H F (435 ml)、 エタノール (145 ml)、及び水（72. 5 ml)の混合物中に、氷冷下 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 102 ml (0. 203 mmol)を滴下し、 同温で 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 残渣に水（500 ml)を加え、 酢酸ェチル（200 ml)で 3回洗浄した。 水層に 2 N塩酸 (104 ml)を加え p H 2〜 3とした後に、 更に酢酸ェチルで 2回抽出した。 併せた 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 有機溶媒を減圧下留去した。 油状の残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 加温下白濁するまでへキサンを加え、 そのまま室温で 1 6 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取、 酢酸ェチル及びへキサンの混合溶媒 （1 ： 2 )で洗浄し、減圧下 4 0 °Cで乾燥することにより上記化合物（ 1一 D) I8· 2g ( ( 1 一 B ) よりの収率 53%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) ESI : 279 [M-H]"
( 4 ) 上記の化合物 （1一 D) 21. 5 g (76. 7 瞧 ol)の DM F (358 ml)溶液に氷冷 下炭酸カリウム粉末を加え、 1 0分間撹拌した。 更に同温でョードメタン 5. 75 ml (92. 1 mmol)を滴下し、 室温で 3時間 3 0分間撹拌した。 反応混合物をセライト濾 過することにより不溶物を除去し、 不溶物を酢酸ェチルで洗浄した。 併せた溶出 液を水で 3回洗浄し、 水層を酢酸ェチルで再抽出した。 併せた有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより上記化合物 （1— E ) 23. 9 g を粗無色油状物として得た。 得られた粗無色油状物 （1一 E) を精製することな く次の反応に用いた。 MS (m/z) APCI : 295 [M+H] +
( 5 ) 上記の化合物 ( 1一 E ) 23. 9 g (76. 7 隱 ol)のエタノール（271 ml)溶液に、 室温下で塩化スズ ' 2水和物 86. 6 g (384 mmol)を加え、 同温で 1 5時間攪拌し た。 エタノールを減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェ チルを加えた。 セライト濾過することにより不溶物を除去し、 不溶物を酢酸ェチ ルで洗浄した。 有機層を分離して、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 併せた有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮して得られた粗結晶を酢酸ェチルーへ キサン中で終夜撹拌することにより粉碎し、 ろ取した。 結晶を酢酸ェチルーへキ サン （1 ： 3 ) で洗浄し、 減圧乾燥することにより化合物 （1— F ) 14. 4 g (収 率 71%)を淡黄色粉末結晶として得た。 MS (m/z) APCI : 265 [M+H] +
( 6 ) 上記の化合物 （1一 F ) 8, 03 g (30. 4 mmol)を濃塩酸（80 ml)と水（26 ml) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下で亜硝酸ナトリウム 2. 34 g (33. 4 mmol)の水溶液
(21 ml)を加え、同温で 3 0分攪拌した。次いでヨウ化カリゥム 15. 2 g (91. 1 mmol) の水溶液 (32 ml)を氷冷下加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 抽出液を Bond Elut JR- NH2 (VARIA 社）でろ取し、 担体 を酢酸ェチルで溶出した。 併せた溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシリ力ゲルク口 マトグラフィ一で精製 ( 2 5 %酢酸ェチルーへキサン） することにより、 化合物 ( 1 - G) 9. 10 g (収率 80%)を黄色油状物として得た。
MS (m/z) APCI : 376 [M+H]+
( 7 ) アルゴン雰囲気下、 ギ酸ナトリウム 816 mg (12. 0 mmol) N N, N—ジイソ プロピルェチルァミン 1. 4 ml (8. 04 raraol)及び無水酢酸 0. 76 ml (8. 04 mmol)の DMF懸濁液を室温で 1時間攪拌した後に、 上記の化合物 （ 1 _ G) 1. 50 g (4. 00 mmol)、 塩化リチウム 508 mg (12. 0 mmol)及びトリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム （0 ) 183 rag (0. 20 墮 ol)の DM F溶液を加え、 8 0 °Cで 1 5時間 加熱攪拌した。 反応混合物を冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 セライト濾過するこ とにより不溶物を除去し、 不溶物を酢酸ェチルで洗浄した。 併せた溶出液を 1 N 塩酸で 3回洗浄後、 有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を 酢酸ェチルで 3回洗浄後、 水層に 1 N塩酸を加え！ H 2〜 3とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 （1 0 %タノ一ルークロロホルム） する ことにより、化合物（ 1一 H) 1. 09 g (収率 93%)を無色油状物として得た。 MS (ra/z) ESI : 292 [M-H]-
( 8 ) 上記の化合物 （l—H) 1. 00 g (3. 41 ramol)、 N—ェチルー N ' — ( 3— ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 1. 31 g (6. 82 mmol)及び 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 922 rag (6. 82 mmol)の DMF (10 ml)溶液に、 氷冷 下、 N， O—ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩 499 mg (5. 12 mmol)及び N, N— ジイソプロピルェチルァミン 0. 89 ml (5. 11 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で 3回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣を N Hシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （ 6 7 %酢酸ェチル 一へキサン） することにより、 化合物 （1— 1 ) 2. 88 g (収率 85%)を無色油状物 として得た。 MS (m/z) APCI： 337 [M+H] +
( 9 ) 上記の化合物 （ 1— 1 ) 850 mg (2. 53 匪 ol)の T H F (13 ml)、 メタノール (2. 5 ml)、 水（1 ml)の混合溶媒に、 氷冷下、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 26 ml (2. 52 mmol)を加え、 同温で 1 . 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残 渣に酢酸ェチル及ぴ水を加えた。 水層を分取後、 有機層を水で更に抽出した。 併 せた水層に 2 N塩酸（1. 27 ml)を加え酸性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出 液を硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下濃縮することにより化合物 （ 1 _ J ) 765 mg (収率 94%)を無色油状物として得た。 MS (m/z) ESI: 321[M—H 643[2M-H]—
(10) 上記の化合物 ( 1— J ) 720 mg (2.23 mmol) 2—ァミノ一 5—フルォ 口チアゾール塩酸塩 691 mg (4.47 mmol)、 及び 4一 (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン 382 mg (3.13 腿 ol)のクロ口ホルム（11 ml)溶液に、 室温下、 N—ェチ ルー N' — (3—ジメチルァミノプロピル) カルボジイミ ド 570 /z 1 (3.14 mmol) を加え、 同温で 18時間撹拌した。 反応混合物に 10 %タエン酸水溶液を加え、 減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 10%クェン酸水溶液で 2回、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精 製 （0 7%メタノールークロロホルム） することにより、 化合物 （1一 K) 336 rag (収率 36%)を淡黄色固体として得た。
MS (ra/z) APCI: 423[M+H]+
(1 1) アルゴン雰囲気下、 上記の化合物 （1一 K) 100 rag (0.24 mmol)の TH F (2.0 ml)溶液に、 一 20°C下シクロプロピルマグネシウムブロミ ド 2.5 ml (0.5M； 1.25 mmol)を加え、 一 20でで 1時間、 さらに 0 °Cで 1時間攪拌した。 飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 併せた有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー で精製 （45 70%酢酸ェチル キサン） 次いで NHシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製 （0 4%メタノールークロロホルム） することにより、 化合物 (1 -L) 146 mg (収率 88°/0)を無色粉末固体として得た。
MS (m/z) APCI: 404[M+H]+ 実施例 2
対応原料化合物を実施例 1と同様に処理して、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000051_0001
実施例 3
Figure imgf000051_0002
(1) アルゴン雰囲気下、 上記の化合物 (1 -G) 1.70 g (4.53 mmol) s トリブ チル （1—エトキシビエル） スズ 1.68 ml (4.97醒 ol)及び塩化ビス （トリフエ 二ノレホスフィン） パラジウム （II) 318 rag (0· 453 mraol)の 1 , 4_ジォキサン溶 液 (26 ml)を 80°Cで 4時間加熱攪拌した。 反応混合物を冷却後、 セライト濾過に て不純物を除去し、続いて濾液を Bond Elut JR- NH2(VARIAN社）に通して溶出液を減 圧下濃縮することにより化合物 （3—A) を粗固体として得、 精製することなく 次の反応に用いた。
(2) 上記の化合物 （3— A) を 1， 4一ジォキサン（20 ml)に溶解させ、 3 %塩 酸 (5 ml)を加え、 室温で 32時間攪拌した。 反応混合物に水を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィーで精製 （25%酢酸ェチル 一へキサン） することにより、 化合物 （3— B) 1.09 g (収率 83%)を淡黄色油状 物として得た。 MS (ra/z) ： APCI: 292[M+H] +
(3) 上記の化合物 （3— B) 1.00 g (3.43 mmol)の THF (10 ml)、 メタノール (2 ml)、 水（1 ml)の混合溶媒に溶かし、 氷冷下、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 1.9 ml (3.80画 ol)を加え、 同温で 30分攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮して得 られた残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで 2 回洗浄した。 水層を分取し、 有機 層を水で更に抽出した。 併せた水層に 2 N塩酸（1.95 ml)を加え酸性とし、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する ことにより化合物（3— C)929mg (収率 98%)を淡黄色油状物として得た。 MS (ra/z) ESI: 276 [M—H]-, 553[2M-H]"
(4) 上記の化合物 （3_C) 150 rag (0.54 mmol)、 2 _アミノー 5—フルォロ チアゾーノレ塩酸塩 125 mg (0.81瞧 ol)、 及び 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピ リジン 86 mg (0.70 mmol)のクロ口ホルム（2.3 ml)溶液に、 室温下、 N—ェチル -N' 一 ( 3ージェチルァミノプロピル) カルボジィミド 128 / 1 (0.70 mmol)を 加え、 同温で 16時間撹拌した。 反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製（0〜 5%タノ一ルークロロホルム）することにより、化合物 （3 一 D) 73 mg (収率 36%)を無色粉末固体として得た。
MS (m/z) APCI: 378[M+H]+ 実施例 4〜 9
Figure imgf000053_0001
[実施例 4、 5] 対応原料化合物を実施例 3と同様に処理して、 上記実施例 4 及び 5の化合物を得た。
(実施例 4) MS (m/z) APCI: 584[M+H] +
(実施例 5) MS (m/z) APCI: 598[M+H] +
[実施例 6]
実施例 4の化合物 470 rag (0.81 mmol)をギ酸 (3 ml)に溶解させ、 16時間室温 で攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を NHシリカゲルクロマトグラフ ィ一で精製 （0〜 3%メタノール一クロ口ホルム） することにより、 上記実施例 6の化合物 200 mg (収率 50%)を黄色粉末固体として得た。
MS (m/z) APCI: 484[M+H]+
[実施例 7 ]
対応原料化合物を実施例 6と同様に処理して、 上記実施例 7の化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 498[M+H]+
[実施例 8]
実施例 6の化合物 140 mg (0.29 mmol)をクロ口ホルム（2.5 ml)に溶解させ、 室 温下 37 %ホルマリン液（0.5 ml)及びナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド 0467
53
123 mg (0. 58 瞧 ol)を加え、 同温で 1時間提拌した。 反応混合物に氷水を加え、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を N Hシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製 （0〜2 %メタノールークロロホルム） すること により、上記実施例 8の化合物 154 mg (定量的）を淡黄色固体として得た。 MS (m/z) APCI : 498 [M+H]+
[実施例 9 ]
対応原料化合物を実施例 6と同様に処理して、 上記実施例 9の化合物を得た。 MS (m/z) APCI： 512 [M+H]+ 実施例 1 0
Figure imgf000054_0001
( 1 ) 実施例 1の化合物 （1—H) 1. 40 g (4. 77 mmol)の塩化メチレン（15 ml)溶 液に、 0 °Cで塩化ォキサリル 520 μ 1 (5. 96 mraol)及び DM F (触媒量： 1滴）を順次 滴下して加え、 室温で 1時間撹拌した。 更に塩化ォキサリノレ 2. 91 ml (33. 4 mraol) を滴下して加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物の溶媒を減圧下留去するこ とにより上記化合物 （ 1 0— A) を粗褐色粘性油状物として得、 精製することな 08050467
54 く次の反応に用いた。
(2) アルゴン雰囲気下、 ヨウ化銅 （I) 1.07 g (5.64 ramol)の THF(10 ml)懸 濁液に、 一 78°C下 0. 5Mシクロプロピルマグネシウムプロミドを 5分間かけ て滴下して加えた。 反応混合物を 1時間かけて 0°Cまで昇温させ同温で 1時間撹 拌した。 反応混合物を一 78 °Cに冷却し、 化合物 （10—A) (4.77 raraol)の TH F (10 ml)溶液を滴下して加え、 同温で 10分間撹拌後、 2時間かけて室温まで昇 温させ同温で終夜撹拌した。 反応混合物に 5 %塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で分離精製 （ 0〜 40 %酢酸ェ チルーへキサン）するごとにより上記化合物（E体： 10— B) 172 mg (収率 11%) 及び上記化合物 （Z体： 10— C) をそれぞれ黄色油状物として得た。
(E体： 10— B) MS (m/z) APCI： 318[M+H] +
(Z体： 10 -C) MS (m/z) APCI: 318[M+H] +
(3) 上記化合物 （Z体： 10—C) 570 rag (1.80瞧 ol)をジォキサン 4.0 ml及 び 4 N塩化水素ージォキサン溶液 4.0 ml (16 ramol)に溶解し、 室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて中和した後、 酢酸ェ チノレで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して得られた 残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一で精製 （ 10〜 40 %酢酸ェチルーへキサ ン） することにより上記化合物 （E体： 10— B) 177 rag (収率 31%)を無色油状 物として得た。 MS (m/z) APCI: 318[M+H]+
(4) 上記化合物 （E体： 10—B) 366 rag (1.15 mmol)を T HF (2 ml)、 メタ ノール（1 ml)、 及び水（1 ml)の混合溶媒中に溶解し、 0 °Cで 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 690 1 (1.38 mmol)を加え、 同温で 1時間 30分間撹拌した。 反応混合 物に 2 N塩酸 690 1 (1.38圆 ol)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣にトルエン を加え 2回共沸して水を除去することにより上記の化合物 （10—D) 346 mg (収 率 99%)を黄色固体として得た。 MS (m/z) ESI: 302 [M—H]", 605[2M- H]- (5) 上記化合物 （1 0—D) 85 mg (0.28 mmol)のクロ口ホルム（2.0 ml)溶液に 5— ( 3—ジメチルァミノプロポキシ) — [1 , 3] チアゾロ [5, 4-b] ピ リジン一 2—ァミン及びモレキュラシ一ブス 4 A (粉末、 く 5ミクロン) (アルド リッチ社） を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 次いで 0°Cで N—ェチルー N' — ( 3ージメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 70 mg (0.36 瞧 ol)及び 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン 45 mg (0.36 mmol)を加え、 同温で 3 0分間撹拌し、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加えて希 釈して、 セライ トろ過し、 併せたろ液を NHシリカゲルクロマトグラフィーで精 製 （ 0〜： L 5 %メタノ一ルー酢酸ェチル） することにより上記化合物 （ 10— E) 61 mg (収率 40%)を無色固体として得た。
MS (m/z) ESI: 538[M+H]+
実施例 1 1〜； L 3
対応原料化合物を実施例 10及び 6と同様に処理して、 それぞれ実施例 1 1〜
1 3の化合物並びに実施例 14及び 1 5の化合物を得た。
Figure imgf000056_0001
実施例 R MS (m/z)
11 -(CH2)2-N(CH3)COO-t-Bu ESI: 610 [M+H]+
12 -(CH2)2-N(CH3)2 ESI: 524 [M+H]+
13 -(CH2)3-N(CH3)COO-t-Bu ESI: 624 [M+H]+
14 -(CH2)2-NH-CH3 APCI:510[M+H]+
15 -(CH2)3-NH-CH3 APCI: 524 [M+H]+ 67
56 実施例 16
Figure imgf000057_0001
上記の化合物 （1— L) ^。[^ (。^。[^。 のメタノール ！！^溶液に、 0°C で水素化ホウ素ナトリウム 69 mg (1.82 mmol)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加え、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣を N Hシリカゲルク口マトグラフィ一で精製 （ 0〜 10 %メ タノ一ルー酢酸ェチル） することにより、 化合物 （16—A) 110 mg (収率 92%) を無色粉末固体として得た。 MS (m/z) APCI: 406[M+H] + 実施例 17〜 20
対応原料化合物を実施例 16と同様に処理して、 以下の化合物を得た。
実施例 R MS (m/z)
Figure imgf000058_0001
実施例
上記実施例と同様に処理して、 以下の化合物を得る。
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
L9P0S0/8 0ZdT/lJd
ん 81"80/800∑： OAV
Figure imgf000063_0001
63
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
9
.9l70S0/800Zdf/X3d £L8 80/800Z OAV
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
参考例 1
H ls ' II HCI
Sへ CHO
2 - t—プチルォキシカルボニルァミノチアゾール 88. 0 g (439 mmol) の T H F溶液 1760 mlに-78°Cで 1. 59M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 729 ml (1159 mmol) を 2 0分かけて滴加し、 1時間かけて- 10°Cまで昇温した。 - 78°Cに再度冷 却後 DM F 102 ml (1320 mmol) を一度に加えた。 アセトン一ドライアイス浴を 外し、 3 0分撹拌後、 反応混合物を冷水 1000 mlに注ぎ、 酢酸ェチル 2000 mlを 8 050467
67 加えた。 有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで再結晶することにより、 2— t一プチ ルォキシカルボニルァミノチアゾールー 5—カルボアルデヒ ド 74. 8 gを得た。 mp. 173 - 175。C MS (m/z) APCI : 229 (M+H) +
上記 2— t一ブチルォキシカルボニルァミノチアゾ一ルー 5一カルボアルデヒ ド 64. 5 g (282 mmol) の塩化メチレン 322 ml溶液に、 氷冷下 2 0分かけてトリ フルォロ酢酸 322 mlを滴加した。 反応混合物を室温で 2時間撹拌し、 溶媒を留去 した。 これにクロ口ホルム 50 mlを加え、 次いで氷冷下 4 N塩化水素ージォキサ ン溶液 300 mlを滴加した。 溶媒留去後、 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 集めて標記 化合物 41. 3 gを一塩酸塩として得た。
mp. 190- 194°C (分解） MS (m/z) APCI : 検出されず 参考例 2
H2N-< HCI
2— t—プチ/レオキシカノレポニノレアミノチアゾーノレ 60. 0 g (299 mmol) の T H F溶液 1200 m 1に- 78°Cで 1 . 5 9 M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 428 ml (659 mmol) を 2 0分かけて滴加し、 1時間かけて- 10°Cまで昇温した。 - 78°Cに 再度冷却後、 N—フルォロベンゼンスルホ二ルイミ ド 142 g . (449 mmol) を一度に 加えた。 アセトン一ドライアイス浴を外し、 3 0分撹拌後、 冷水 1000 mlに反応 混合物を注ぎ、 酢酸ェチル 1200 ml を加えて分液し、 有機層を 2 N塩酸、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （1 5 %酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1 ) で 精製した後、 ジェチルエーテルで再結晶し、 2— t—ブチルォキシカルボエルァ ミノー 5—フルォロチアゾール 45. 1 gを得た。
mp. 157-159°C MS (m/z) APCI : 219 (M+H) + 上記 2— tーブチノレオキシカノレボニルァミノ一 5—フノレオ口チアゾーノレ 38. 0 g (174 mmol) の塩化メチレン 190 ml溶液に、 氷冷下 2 0分かけてトリフルォロ酢 酸 190 ralを滴加した。 室温で 2 . 5時間撹拌し、 濃縮した。 これにクロ口ホルム 20 mlを加え、 氷冷下、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 180 mlを滴加した。 濃縮 後、残渣を酢酸ェチルで洗浄し、集め、標記化合物 24. 6 gを一塩酸塩として得た。 mp. 142 - 144。C (分解) MS (m/z) APCI : 119 (M+H) + 参考例 3
Figure imgf000069_0001
( 1 ) 参考例 1の化合物 80. 0 g (486 mmol) の水溶液 400 mlに室温下 2 8 %ァ ンモユア水を滴加後、 析出した結晶を集め、 乾燥し、 フリーのアルデヒ ド体を得 た。
( 2 ) 上記生成物をメタノール 600 mlに懸濁し、 氷冷下水素化ホゥ素ナトリウム 27. 6 g (729 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物にァセトン 30 ml 及び水 50 mlを加えた後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー ( 2 0〜2 5 %メタノールークロロホルム) で精製し、 2—アミ ノー 5—ヒ ドロキシメチルチアゾール 45. 2 g (収率 71%) を得た。
MS (m/z) APCI : 131 (M+H) +
( 3 ) 上記生成物 45. 2 gを 2 M塩化水素一メタノール溶液に溶解し、 60°Cで 5時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 残渣をメタノール及びジェチルエーテルの混 合物で固化させ、 標記化合物 49. 8 g (収率 79%) を一塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI : 145 (M+H)+ 参考例 4 S入 N入 OH
5—メ トキシ [1， 3] チアゾロ [5, 4一 b] ピリジン一 2—ァミン 5.0 g (27.6 mmol) を 30 %臭化水素一酢酸 50 mlに溶解し、 130°Cで 3時間撹拌した。 室温まで冷却後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をジェチルエーテルで固化させ、 2 ーァミノ [1, 3] チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 5 _オール二臭化水素酸 塩 9.11 g (定量的） を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)+ 参考例 5
Figure imgf000070_0001
参考例 4の化合物 1.18 g (3.59 mmol)、 ジメチルァミノェチルク口リ ドー塩酸 塩 569 rag (3.95 mmol) 及び炭酸セシウム 6.43 g (19.75 mmol) の DMF 30 ml 溶液を 60°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸 2.26 ml (39.5 mmol) を加え、 均一な溶液になるまで水で希釈後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （NH—シリカゲル； 50%酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 標記化合物 273 rag (収率 32%) を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 239 (読) + 参考例 6
Figure imgf000070_0002
参考例 4の化合物 1.54g (4.68賺 ol)、プロモ酢酸ェチル 0.571 ml (5.15 mmol) 及び炭酸セシウム 6.86 g (21.06 mmol) の DMF 40 ml溶液を室温で 30分撹拌 し、 酢酸 2. 47 ml (43. 2 raraol) を加え、 均一な溶液になるまで水で希釈し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （N H—シリカゲ ル；酢酸ェチル） で精製し、 ジイソプロピルエーテルで固化させ、標記化合物 862 rag (収率 67%) を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI： 254 (M+H) + 参考例 7
Figure imgf000071_0001
対応原料ィヒ合物を参考例 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI： 282 (M+H) 参考例 8
Figure imgf000071_0002
参考例 6の化合物 862 mg (3. 40 mmol) の T H F 20 ml溶液に、 室温で水素化 ホウ素リチウム 222 mg (10. 21 mraol) を加え、 そのまま 2 4時間撹拌した。 反応 混合物に 1 0 %塩酸を加え、 過剰の試薬を分解し、 飽和重曹水を加え、 2 0 %メ タノール一クロ口ホルム溶液で抽出し、 有機層を分離し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （5〜 2 0 %メタノ一ルーク口 口ホルム） で精製し、 標記化合物 369 mg (収率 51%) を無色結晶として得た。 MS (m/z) APCI : 212 (腕) + 上記化合物は以下の別法でも合成した
Figure imgf000072_0001
(8-a) ((88--bb)) (8-c)
(1) 化合物 （8- a) 5.18 g (32.7 mmol) 及びエチレングリコール 20.28 g (327 mmol) の DMF溶液 20 mlに炭酸力リゥム 13.55 g (98.0 mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮した残渣を酢酸ェチルー へキサンで再結晶化することにより、 化合物 （8- b) 5.59 g (収率 93%) を黄色結 晶として得た。 MS (APCI): 185 (M+H) +
( 2 )化合物（8- b) 5.57 g (30.25 mmol) のエタノール溶液 50 mlに 10o/oPd_C 0.50 gを加え、水素気流下 2時間激しく撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮することによ り、 粗アミン体を得た。
( 3 )上記ァミン体の酢酸溶液 100 mlにチオシァン酸カリウム 17.64 g (182 mmol) を加え、 氷浴で冷却しながら臭素 1.62 ml (31.8 mmol) を滴加し、 次いで室温で 終夜撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで共沸後、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （NH—シリカゲル；メタノール一クロ口ホルム == 20： 1-10 : 1) で精製し、酢酸ェチルでトリチュレーシヨンし、化合物（8_c) 5.55 g (収率 87%) を無色結晶として得た。
MS (APCI)： 212 (M+H)+ 参考例 9
Figure imgf000072_0002
参考例 4の化合物を 2—プロモアセトアミ ドで、 参考例 5と同様に処理し、 標 08050467
72 記化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 225 (M+H) + 参考例 10
Figure imgf000073_0001
参考例 4の化合物を 2—ブロモー Ν—メチルァセトアミ ドで、 参考例 5と同様 に処理し、 標記化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 239 (M+H) + 参考例 1 1
Figure imgf000073_0002
(1) 参考例 9の化合物 1380 mg (3.02 mmol) の THF 40 ml溶液に、 室温で水 素化アルミニウムリチウム 1.17 g (30.8 mmol) を加え、 混合物を室温で 20時 間撹拌した。 過剰の試薬を 30%アンモユア水溶液で分解後、 混合物を濾過し、 ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（3 0%アンモニア水：メタノール： クロ口ホルム =0. 1 : 1 : 5) で精製し、 ァ ミン体 150 mgを得た。
(2) 上記 （1) で得られた化合物 150 mg (0.713 tnmol) の THF 10 ml懸濁液 に、 ジー t—ブチノレジカーボネート 187 mg (0.856 mmol) の THF 5 ml溶:液を 室温下加え、 そのまま室温で 90分撹拌した。 反応混合物に 30%アンモニア水 溶液を加え、 室温で 30分撹拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ 0〜 5 %メタノール一クロ口ホルム）で精製し、標記化合物 177 mg (収率 9% : 2工程） を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+ 上記化合物は下に示す別法でも合成した t
S入 Ν Boc
Figure imgf000074_0001
( 1 ) 化合物 （8- a) 15.0 g (94.6 mraol) 及び N— ( t _ブトキシカルボ二ノレ） エタノールァミン 30.50 g (189.2 mmol) の DMF溶液 150 ml に炭酸カリゥム
26.15 g (189.2 mmol) を少しずつ加え、 50〜 60 °Cで 4時間撹拌した。 反応混 合物を室温に冷却し、酢酸ェチルで希釈し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 活性炭処理した後、 減圧下濃縮し、 残渣をジイソプ 口ピルエーテルで結晶化することにより、 化合物 （ll_a) 11.86g (収率 44%) を 得た。 MS (m/z) APCI: 284 (M+H) +
(2) 上記化合物 1.08 g (3.81 mmol) の酢酸ェチル溶液 10 mlに 10%Pd - C 128 mgを加え、 混合物を常圧水素気流下、 室温で激しく 1時間撹拌した。 反応混合物 を濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 粗ァミン体 1.09 gを得た。
(3) 上記アミン体の酢酸溶液 20 mlに酢酸カリゥム 1.87 g (19.3 mmol) 及び チォシアン酸カリウム 2.22 g (22.8 mraol) を加え、 氷水浴で冷却しながら臭素
0.234 ml (4.57 mmol) を滴加し、 次いで室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 有機層を水、 亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 活性炭処理した後、 混合物を減圧下濃縮し、 残 渣を酢酸ェチルーへキサンで結晶化し、 上記化合物 516 mg ( 2工程で収率 44%) を得た。 MS (m/z) APCI: 311 (M+H) + 参考例 1 2
Figure imgf000074_0002
参考例 10の化合物を参考例 1 1と同様に処理し、 標記化合物を無色結晶とし て得た。 MS (ra/z) APCI: 325 (M+H) + 上記化合物は以下に示す別法でも合成した
Figure imgf000075_0001
(1) 化合物 （8- a) 10.0 g (63.08 mmol) 及び N— （ t—プトキシカルポニル） 一 N—メチルエタノールァミン 16.55 g (94.6 mmol) のジメチルスルホキシド溶 液 100 mlを氷水浴で冷却しながら力リウム tーブトキシド 10.62 g (94.6 mmol) を少しずつ加え、 室温で 50分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した 後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。活性炭処理した後、 混合物を減圧下濃縮することにより化合物（12-a) 21.76 gを得た。 MS (m/z) APCI: 298 (M+H) +
(2) 上記（1) で得られた化合物を参考例 1 1の別法 (2) と同様に反応させ、 粗アミン体を得た。 MS (m/z) APCI: 268 (M+H) +
(3) 上記 （2) で得られた化合物を参考例 1 1の別法 （3) と同様に処理し、 上記化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 325 (M+H) + 参考例 1 3
Figure imgf000075_0002
( 1 )クロ口硫酸 80.0 g (687 mmol)を水冷し、 2—ァセトアミドチアゾール 20.00 g (140.6 mmol) を数回に分けて加え、 次いで混合物を 100°Cで終夜撹拌した。 反 応混合物を室温に冷却し、 氷水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出物を 67
75 水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮することによ り、 粗生成物 （13-b) 9. 41 gを黄色固体として得た。
( 2 ) 2 Mジメチルァミン水溶液 7. 2 ml (14. 3 mraol) とピリジン 3 mlの混合物 を氷冷し、 化合物 （13- b) 1. 50 gを数回に分けて加え、 同温度で 1 5分間、 室温 で終夜撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （0〜1 0 %メタノールークロロホルム） で精製することにより'、 粗生成物
(13- c) 677 mgを黄色粉末として得た。
( 3 ) 上記化合物 447 mgに 6 N塩酸を加え、 110°Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物を室温まで冷却し、 減圧下濃縮した。 残渣に水及びアンモニア水を加え、 塩基 性とし、析出した結晶を集めて乾燥し、化合物 （13_d) 283 rag ( 3工程で収率 9%) を黄色粉末として得た。 MS (m/z) APCI : 208 (M+H) + 参考例 1 4
Figure imgf000076_0001
メチルビペラジンを参考例 1 3と同様に用い、 標記化合物 （3工程で収率 3%) を得た。 MS (m/z) APCI : 263 (M+H) +
Figure imgf000076_0002
( 1 ) 参考例 1の 2— t—プチルォキシカルボニルァミノチアゾールー 5—カル ボアルデヒ ド 4.37 g (19.1 mmol) の THF溶液 100 mlに、 室温でジェチルホス ホノ酢酸ェチル 9.14 ml (45.9 mmol) 及び力リウム t—ブトキシド 5.16 g (45.9 mmol) を加え、 同温で終夜撹拌後、 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで 冷却し、 これに水を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 活性炭処理後、 減圧下濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルーへキサン （1 : 5) で結晶化して、 化合物 （15- a) 4.13 g (収率 72%) を無色結晶として得た。
MS (ra/z) APCI: 299 (M+H)+
(2) 上記化合物 4.10 g (13.74 mmol), 10%Pd/C 5.0 g、 酢酸ェチル 50 ml及 び酢酸 50 ml の混合物を、 水素気流下室温で 24時間激しく撹拌した。 反応混合 物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 次いでトルエンで数回共沸し、 化合物 （15 - b) 4.05 g (収率 98%) を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 301 (M+H)+
(3) 上記化合物 4.03 g (13.42 mmol) のエタノール 20 ml、 THF 40 ml及び 水 20 ml の混合溶媒溶液を氷冷し、 これに 2 N水酸化ナトリゥム溶液 16.1 ml
(32.2 mmol)を滴加した。混合物を同温で 2時間、次いで室温で 3時間撹拌した。 クェン酸水溶液及び酢酸ェチルの混合物に注ぎ、混合物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥後に減圧下濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化して、 化合物 （15-c) 3.16 g (収率 86%) を無色結晶として得た。
MS (ESI)： 271 (M-H)"
( 4 )上記化合物 589 mg (2.16 mmol)及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 584 mg (4.33 mmol) の DMF溶液 10 mlを氷冷し、 N—ェチルー N， 一 （3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミドー塩酸塩 1.04 g (5.40 mmol) を加え、 同温 で 1 5分間、 次いで室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を再び氷冷し、 50%メ チルァミン水溶液 5 mlを加え、 同温で 10分間、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 50467
77 合物を酢酸ェチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1 0 ) で結晶化し、 化合物 （15- d) 597 mg (収率 92%) を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI : 300 (M+H) +
( 5 ) 上記化合物 202 rag (0. 675 mmol) の蟻酸溶液 6 mlに 4 N塩化水素ージォ キサン溶液 2 ml (8 mmol) を加え、 室温で 8時間撹拌した。 反応混合物にジェチ ルエーテルを加え、 室温で撹拌し、 得られた結晶を集め、 ジェチルエーテルで洗 浄した。 この結晶に、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 2 ml (8 mmol) 及びジェチ ルエーテル 10 ml を加え、 さらに室温で終夜撹拌した。 結晶を集め、 ジェチルェ 一テルで洗浄することにより、 化合物 （15 - e) 175 mgを定量的収率で無色結晶と して得た。 MS (m/z) APCI : 200 ( +H) +
参考例 1 6
Figure imgf000078_0001
二塩酸 ¾
参考例 1 5の化合物 （15- e) 173 mg (0. 734圆 ol) にアンモニア水及ぴ飽和食 塩水を加え、 混合物をクロ口ホルムで数回抽出した。 抽出物を硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下濃縮して、 フリー体の無色結晶 112 mg (収率 76%) を得た。 上記 化合物 112 rag (0. 560 mmol) の T H F溶液 3 mlを氷冷し、 水素化アルミニウム リチウム 65 trig (1. 71 mmol) を加え、 同温で 1時間、 次いで室温で 1時間撹拌し た。 反応混合物にアンモユア水を加え、 室温で終夜撹拌した。 硫酸ナトリウムを 加えた後、 混合物を濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチル に溶解し、 4 N塩ィ匕水素一ジォキサン溶液 0. 5 ml (1 mmol) 及びジェチルエーテ ルを加え、 室温で撹拌した。 析出物を集め、 乾燥して、 標記化合物 98 rag (収率 68%) を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI : 186 (M+H) 参考例 1 7
Figure imgf000079_0001
2—ァミノ一 5—プロモピラジン 2. 00 g (11. 5 mmol)、 シクロプロピノレホロン 酸 1. 28 g (14. 9 瞧 ol)、 酢酸パラジウム 258 mg (1. 15 隱 ol)、 トリシクロへキ シゾレホスフィン 644 mg (2. 30 mmol) 及びリン酸三カリウム 8. 50 g (40. 23 mmol) のトルエン—水 （2 0 ： 1 ) 53 ml中の混合物を 1 8時間加熱還流した。 反応混合 物を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （5 0〜 1 0 0 %酢酸ェチルーへキサン） で精製すること により、 標記化合物 329 mg (収率 21%) を無色粉末として得た。 MS (ra/z) APCI : 136 (M+H)+ 参考例 1 8
Figure imgf000079_0002
参考例 8の化合物 176 mg (0. 833 mmol) 及びイミダゾール 188 mg (2. 76 mmol) の DM F溶液 4 mlに、氷冷下 tーブチルジメチルクロロシラン 188 mg (l. 25 ramol) の DMF溶液 2 mlを滴カ卩し、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （4 0〜 7 0 %酢酸ェチルーへキサン） で 精製し、 標記化合物 172 mg (収率 64%) を無色結晶として得た。 MS (m/z) APCI: 326 (M+H)+ 参考例 19
Figure imgf000080_0001
2—アミノー 5—ブロモチアゾール臭化水素酸塩 3.00 g (11.5 mmol) 及び 2 —ジメチルアミノエタンチオール一塩酸塩 2.45 g (17.31 mmol) の水 15 ml—ェ タノール 20 ml溶液に、 室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 23.5 ml (23.5 mmol) を加え、次いで 2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮し、 飽和重曹水を加え、 塩化ナトリウムを飽和させて酢酸ェチルで数回抽出した。 抽 出物を硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮後、 残渣をシリ力ゲルクロマトグ ラフィ一 (NH—シリカゲノレ；メタノ一ノレ：クロロホルム =49 ： 1〜 1 9 ： 1) で精製することにより、 標記化合物 2.10 g (収率 89%) を茶色固体として得た。 MS (m/z) APCI: 204 (M+H)+ 参考例 20
Figure imgf000080_0002
3—メルカプトー4一メチル一 4H— 1， 2， 4—トリァゾールを、 参考例 1 9と同様に用いることにより、 標記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 214 (M+H)+ 参考例 21
Figure imgf000081_0001
2 _メルカプトエタノールを、 参考例 19と同様に用いることにより、 標記化 合物を得た。 MS (m/z) APCI: 177 (M+H) + 参考例 22
Figure imgf000081_0002
3—メルカプトプロパノールを、 参考例 19と同様に用いることにより、 標記 化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 191 (M+H) + 参考例 23
Figure imgf000081_0003
2—ァミノ _ 5—プロモチアゾール臭化水素酸塩 5.50 g (21.2 mmol)、 tーブ チルー N— (2—メルカプトェチル) カーバメート 5.25 g (29.6 mmol) 及ぴェ タノール 80 ralの混合物に氷冷下、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7 —ゥンデセン 7.73 g (50.8 mmol) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈後、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1) で精製することにより、標記化合物 5.72 g (収 率 98%) を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 276 (M+H)+ 参考例 24 50467
81
Figure imgf000082_0001
( 1 ) 既知の方法 （B. Koren et al.， Heterocycles, 1987， 26 (3) 689. ) に従つ て合成した化合物 （24- a) 1. 00 g (3. 30 mmol) の D M F溶：液 40 mlに水 10 ml、 蟻酸ナトリウム 4. 50 g (66. 2 mmol) 及び 10%Pd- C 200 mgを加え、 85°Cで 1 4 時間撹拌した。 室温まで冷却後、 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 クェン酸水溶液で酸性にした後、 析出した結晶を集め、 乾燥し て、 化合物 （24 - b) 720 mg (収率 97%) を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI : 225 (M+H) +
( 2 ) 上記化合物 700 mg (3. 12 mmol) に 10%水酸化ナトリゥム水溶液 20 mlを 加え、 100°Cで 4 . 5時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 10%塩酸を加え て中和し、 析出物を濾去した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出物を減圧下濃縮 して得られる残渣をジェチルエーテルで洗浄し、化合物（24- c) 228 mg (収率 48%) を黄色粉末として得た。 MS (m/z) APCI： 153 (M+H) + 参考例 2 5
Figure imgf000082_0002
( 1 ) 既知の方法 (B. Koren et al. , Heterocycles, 1987， 26 (3) 689. ) に従つ て合成した化合物 （25- a) 482 mg (2. 09 mmol)、 2 , 5—へキサンジオン 0. 490 ral
(4. 17 ml)、 -トルエンスノレホン酸一水和物 40 mg (0. 21 mmol) 及びトノレェン 5 mlの混合物を De i- Stark装置で水を除去しながら、 3時間加熱還流した。 反応 混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチル及び少量のメタノールで希釈し、 飽和重曹 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (NH—シリ力ゲル；酢酸ェチノレ：へキサン = 10 : 1、 次いで酢酸ェチル） で精製し、 化合物 （25- b) 598 mg (収率 93%) を 淡褐色結晶として得た。
MS (ra/z) APCI: 309/311 (M+H)+
(2) 上記化合物 533 mg (1.72 mmol) のメタノール 15 ml-DMF 15 ml溶液 を氷冷し、 ナトリウムメトキシド 464 mg (8.60 mmol) を加え、 室温で 42時間 撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 活性炭で処理後、 混合物を減圧下濃縮し、 化合物
(25- c) 339 mg (収率 76%) を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 261 (M+H)+
(3) 上記化合物 330 mg (1.27 mmol) の水懸濁液 30 mlを氷冷し、 トリフルォ 口酢酸 30 mlを加え、 混合物を 60°Cで 4時間撹拌した。 次いで反応混合物を室温 まで冷却し、 減圧下濃縮し、 残渣をトルェンで共沸し、 シリカゲルク口マトダラ フィー (NH—シリカゲル；メタノール： ク口口ホルム = 1 ： 20〜1 ： 5) で 精製し、 得られた粗結晶を酢酸ェチルーへキサン （1 ： 3) で洗浄することによ り、 化合物 （25- d) 154 mg (収率 67%) を赤褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+ 参考例 26
Figure imgf000083_0001
チォシアン酸力リウム 6.10 g (63 mmol) の酢酸溶液 25 mlに 5—アミノビリ ミジン 1.00 g (10.5 mmol) を加え、氷浴で冷却しながら臭素 1.08 ml (21.0 mmol) の酢酸溶液 3 mlを滴加後、 混合物を室温で 3日間撹拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 残渣を飽和重曹水で中和後、 減圧下濃縮した。 残渣にクロ口ホルム及び T H Fを加え、 混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下濃 縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (メタノール：クロロホル ム = 1 ： 2 0 ~ 1 ： 1 0 ) で精製することにより、標記化合物 287 trig (収率 18%) を黄色粉末として得た。 MS (m/z) APCI : 153 (M+H) +
参考例 2 7
NCS Ν入 CI NCS八 Ν八
Figure imgf000084_0001
(27-a) (27-b) (27-c)
( 1 ) 既知の方法 (T. Takahashi et al. , Chemical &Pharmaceutical Bulletin,
1958, 6， 334. ) に従って合成した化合物 (27-a) 1. 00 g (4. 62 mmol) のメタノ ール懸濁液 20 mlを- 40°Cに冷却し、 28%ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 0. 305 ml (4. 85 mmol) を加え、 同温で 6時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残 渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （1 5 〜 3 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精 製することにより、 化合物 （27-b) 194 mg (収率 20%) を黄色粉末として得た。
( 2 ) 上記化合物 663 mg (3. 12 mmol) の酢酸溶液 6 mlに、 室温で鉄粉末 6ァ8 mg
(12. 2 mmol) を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希 釈し、 混合物をセライ ト濾過した。 濾液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水を加えた後、 不溶物を濾去した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） で精製することにより、 化合物 （27- c) 231 mg (収率 41%) を黄色粉末として得た。 MS (ra/z) APCI : 183 (M+H) +
参考例 2 8
Figure imgf000085_0001
(28-a) (28-b) (28-c) (28-d)
(1) 化合物 (28-a) 3.05 g (16.4 mtnol)、. 2, 5一へキサンジオン 3.85 ml (32.9 mtnol)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 313 mg (1.64 mmol) のトノレエン 30 ml 中の混合物を Dean- Stark装置で水を除去しながら、 6時間加熱還流した。 反応混 合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 10) で精製し、 化合物 （28- b) 3.84 g (収 率 89%) を淡褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 264/266 (M+H)+
(2) 上記化合物 600 mg (2.27 mmol) ビス (ジベンジリデンァセトン) パラジ ゥム 131 mg (0.227 ramol)、 2—ジシクロへキシノレホスホノ一 2， - (N, N， ージメチルァミノ） ビフエ二ノレ 89 mg (0.226 mmol) 及びナトリウム tーブトキ シド 437 mg (4.55 mmol) のトルエン懸濁液 10 ml に、 アルゴン気流下、 室温に て 2Mジメチルァミンの THF溶液 6.81 ml (13.6 mmol) を加え、 同温で 5日間 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（10〜 35 %酢酸ェチルーへキサン）で精製し、化合物（28-c) 419 mg (収率 68%) を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 273 (M+H)+
(3) 上記化合物 410 mg (1.51 mmol) の水 30 ml懸濁液を水冷し、 トリフノレオ 口酢酸 30 mlを加え、 次いで 50°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却 後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水 及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 活性炭処理した。 減圧下濃 縮後、 残渣を酢酸ェチル：へキサン （3 : 1) で結晶化し、 化合物 （28- d) 194 mg (収率 66%) を無色粉末として得た。 MS (m/z) APCI: 195 ( +H) 参考例 29
Figure imgf000086_0001
2—ァミノ _ 5—ブロモピラジン 2.61 g (15.0謹 ol)、 t一プチノレカーバメー ト 2.11 g (18.0 mmol)、 ヨウ化銅 （I) 290 mg (1.50 mmol)、 , Ν'—ジメチ ノレエチレンジァミン 260 mg (3.00 mmol)、 炭酸カリゥム 4.15 g (30.0 mmol) 及 びジォキサン 80 mlの混合物を 16時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却 後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物をセライト濾過し、 濾液を減圧下 濃縮して得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィー （30~80 %酢酸ェチ ルーへキサン）で精製し、標記化合物（収率 18%)を無色粉末として得た。 MS (m/z) APCI: 211 (M+H)+ 参考例 30
Figure imgf000086_0002
(30-b) (30-c)
( 1 ) 化合物 （28 - b) 1.86 g (7.05 mmol)、 t—プチルジメチル （トリプチルス タンニルメ トキシ） シラン 6.14 g (14.1 mmol) 及びジクロロビス （トリフエェ ルホスフィン） パラジウム 495 mg (0.701 mmol) のジォキサン懸濁液 20 mlをァ ルゴン気流下、 41時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却後、 活性炭を加 え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮し、 化合物 （30_a) 10. 44 gを黄色油状物として得た。
( 2 ) 上記化合物 10. 4 gの水 60 ml中の混合物を氷冷し、 トリフルォロ酢酸 60 mlを加え、 次いで 50°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 減圧下 濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、混合物を塩化ナトリゥムで飽和して、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣 をトルエンで共沸した後、 酢酸ェチル：へキサンの混合溶媒で結晶化させ、 化合 物 （30 - b) 1. 10 gを褐色粉末として得た。
( 3 ) 上記化合物 1. 10 g及びイミダゾール 1. 54 g (22. 6 mmol) の DM F溶液 30 mlに、 氷冷下 t—プチルジメチルクロロシラン 1. 70 g (11. 3 mmol) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水及び食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (N H—シリカゲル； 60〜 100%酢酸ェチルーへキサ ン） で精製し、 化合物 （30- c) 354 mg ( 3工程で収率 16%) を淡黄色結晶として 得た。 MS (m/z) APCI : 296 (M+H) + 参考例 3 1
Figure imgf000087_0001
2—ァミノ一 5—ョードピリジン 1. 00 g (4. 55 mmol)、 チォグリコール酸メチ ル 0. 482 g (4. 55瞧 ol)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム 208 mg (0. 227 mmol)、ビス ( 2—ジフエ-ノレホスフイノフエニル）エーテノレ 245 mg (0. 455 mmol) 及ぴカリゥム t一ブトキシド 561 mg (5. 00 mmol) のトルエン 20 ml 中の 混合物をアルゴン気流下、 100°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 8050467
87 セライト濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(NH—シリカゲル、 0〜 3%メタノールークロロホルム） で精製することによ り、 標記化合物 268 mg (収率 30%) を淡黄色固体として得た。 MS (ra/z) APCI: 199 (M+H) + 参考例 32
Figure imgf000088_0001
(1) 化合物 （32-a)、 (S) 一 1—ァセチルー 2—メチルビペラジン塩酸塩及び ジイソプロピルェチルァミンを、 実施例 2と同様に処理し、 化合物 (32-b) を得 た。 MS (m/z) APCI: 349 (M+H) +
( 2 )上記（ 1 )で得られた化合物を実施例 138- (2)と同様に処理し、化合物（32-c) を得た。 MS (m/z) APCI： 249 (M+H) + 参考例 33
Figure imgf000088_0002
(1) 参考例 28の化合物 （28- b) の化合物 2.00 g (7.58 mmol) 及び N, N， N' —トリメチルエチレンジァミン 7.74 g (75.8 mmol) の混合物を 125°Cで 15 時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加 え、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （NH—シリカゲル； 15〜35%酢酸ェチルーへキサン） で精製す ることにより、 化合物 （33- a) 2.33 g (収率 93%) を得た。
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)+ 08050467
88
( 2 ) 上記化合物 530 mg (1.61 ramol) のメタノール溶液 2 mlに 10%塩酸 3.3 ml を加え、 60°Cで 19時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 炭酸水素ナトリ ゥムで中和し、 減圧下濃縮した。 残渣にクロ口ホルムを加え、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた粗結晶を酢酸ェチルージェ チルエーテルで洗浄し、 化合物 （33- b) 201 rag (収率 50%) を得た。
MS (m/z) APCI： 252 (M+H)+
対応原料化合物を上記参考例 33、 参考例 1 1― (2) もしくは参考例 1 8又 はその組合せと同様に処理し、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000089_0001
参考例 R MS (m/z)
Figure imgf000089_0002
33-4 ヽ N^/0_Si(Me)2t_Bu APCI: 325 [M+H]
H
参考例 34
Figure imgf000089_0003
(1) 化合物 （28- b) 500 mg (1.90瞧 ol)、 t一プチルカーバメート 333 mg (2.84 mmol)、炭酸セシウム 1235 mg (3.79mmol)、酢酸パラジウム（I I ) 21.3 mg (0.095 mmol), 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 9， 9ージメチルキサンテン 87.7 mg (0.152 mmol) 及びジォキサン 5 mlの混合物をアルゴン雰囲気下 100°Cで 15 時間撹抻した。 反応混合物を室温に冷却後、 水を加え、 混合物を酢酸ェチルで抽 出し、 抽出物を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （5〜1 5%酢酸ェチルーへキサン） で精製することにより、 化合物 （34- a) 727 mg (定 量的） を得た。 MS (ra/z) APCI: 345 (M+H) +
(2) 上記 （1) で得られた化合物 633 mg (1.84 mmol) の DMF溶液 4 mlを氷 冷し、 ョゥ化メチル 0.126 ml (2.02 mmol) 及び 60%水素化ナトリウム 110 mg
(2.76 mmol) を順次加え、 同温で 10分間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出し、 抽出物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(NH—シリカゲル、 0〜10%酢酸ェチル一へキサン） で精製し、 化合物 （34 - b) 556 mg (収率 84%) を得た。 MS (m/z) APCI: 359 (M+H) +
(3) 上記 （2) で得られた化合物 556 mg (1.55 mmol) s 10%塩酸 7 ral及びメ タノール 6 mlの混合物を 75°Cで 23時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 飽和重曹水を加え、 混合物をクロ口ホルムで抽出し、 抽出物を減圧下濃縮し、 化 合物 (34-c) 300 mg (定量的) を得た。 MS (m/z) APCI: 181 (M+H) + 参考例 35
Figure imgf000090_0001
参考例 34の化合物 （34- a) を参考例 34 (3) の方法で同様に処理し、 標 記化合物を得た。 MS (m/z) APCI: 167 (M+H). 参考例 36
対応原料化合物を参考例 1 1又は参考例 12の別法で同様に反応させ、 以下の 化合物を得た。
Figure imgf000091_0001
参考例 R MS (m/z)
Figure imgf000091_0002
36-5 o-t APCI: 339 [M+H]'
Figure imgf000091_0003
参考例 3 7
Figure imgf000091_0004
2—ァミノ _ 4一クロロメチルチアゾール塩酸塩 2. 00 g (10. 8 mmol) のジォ キサン懸濁液 15 ml に N—メチルビペラジン 12 ml (108 mmol) を加え、 室温で 1 1 0時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水 5 mlを加え、 有機層を Chem Elut 1010 (登録商標、 VARIAN社製） で分取し、 さらにカラムをクロ口ホルムで溶出し た。 溶出液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （N H 一シリカゲル； 2 %メタノ一ルークロ口ホルム）で精製し、上記化合物 1. 18 g (収 率 52%) を得た。 MS (m/z) APCI： 213 (M+H) + 参考例 38
Figure imgf000092_0001
対応原料化合物を参考例 38と同様に処理し、 上記化合物を得た。
MS (ra/z) APCI: 227 (M+H)+ 参考例 39
Figure imgf000092_0002
参考例 1の化合物 10.00 g (60.7 mtnol)、 (S) 一 2—メチルー 1一ァセチルビ ペラジン塩酸塩 15.0 g (85.0 mmol) 及びジイソプロピルェチルァミン 26.0 ml (149 mmol) のクロ口ホルム溶液 300 mlにトリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリウ ム 18.0 g (85.0 mraol) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応混合物に飽和重 曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （6%メタノール一ク ロロホルム） で精製後、 酢酸ェチルージェチルエーテルで結晶化し、 上記化合物 10.99 g (収率 71%) を得た。 MS (m/z) APCI: 255 (M+H) + 参考例 40
Figure imgf000092_0003
対応原料化合物を実施例 39と同様に処理し、 上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+ 参考例 41
Figure imgf000093_0001
参考例 29の化合物 1.61 g (7.70 mraol) の DMF溶液 16 mlを氷冷し、 カリ ゥム t—ブトキシド 945 tng (8.42 mmol) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反 応混合物を再び氷冷し、 ヨウ化メチル 572 ml (9.19 mmol) を加え、 室温で 6時 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出物を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をカラム クロマトグラフィー （NH—シリカゲル、 10〜35%酢酸ェチルーへキサン） で精 製することにより、 上記化合物 1.51 g (収率 88%) を得た。
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+ 参考例 42
Figure imgf000093_0002
2—アミノー 5—ブロモピラジン 5.00 g (28.74 mmol)、 2—ピロリジノン 10.90 ml (143.7 mmol)、 ヨウ化第一銅 1.10 g (5.75 mmol)、 （1 R， 2 R) — （一） 一 1， 2—ジアミノシクロへキサン 1.38 ml (11.50匪。1)、 炭酸カリウム 7.94 g (57.5 mmol) 及ぴジォキサン 86 ml の混合物をアルゴン気流下、 120°Cで 17時 間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 酢酸ェチルーメタノール （10 : 1) を加え、 セライト濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （5 %メタノールークロロホルム） で精製後、 ジェチルエーテルで 結晶化し、 上記化合物 2.77 g (収率 54%) を得た。
MS (m/z) APCI： 179 (M+H)+ 参考例 4 3
Figure imgf000094_0001
1 _ t—ブトキシカルポ二ルー 4—ァセチノレチォピペリジン 4. 60 g (17. 69 mtnol) 及び 2—ァミノー 5—ブロモチアゾール臭化水素酸塩を、 参考例 1 9と同 様に反応させ、 上記化合物を得た。 MS (ra/z) APCI : 316 (M+H) + 参考例 4 4
Figure imgf000094_0002
2—メトキシエタノール 55 mlに氷冷下、 60%水素化ナトリウム 1. 83 g (45. 8 ramol)、 2ーァミノー 5—ブロモピラジン 7. 00 g (40. 23 mtnol) 及び銅粉末 2. 91 g (53. 9 mtnol) を順次加え、封管中 160°Cで 2◦時間撹拌した。室温に冷却後、水、 アンモニア水及び酢酸ェチルを加え撹拌後、 セライト濾過し、 濾液を酢酸ェチル で抽出した。 抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （40%酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 標記化合物 2. 74 g (収率 40%) を得た。
MS (m/z) APCI： 170 (M+H)+ 対応原料化合物を上記参考例 4 4、 参考例 1 1一 ( 2 ) もしくは参考例 1 8又 はその適当な組合せと同様に処理し、 以下の化合物を得た。
[参考例 4 4— 1 ] H2N丫
lN 0〜0Si(Me)2t-BU MS ( ） Apcl: 270
[参考例 44一 2]
H2N丫
N Oベ MS (m/z) APCI: 154 (M+H) + 参考例 45
Figure imgf000095_0001
(1) (S) 一 1_ァセチルー 2—メチルビペラジン塩酸塩 0.800 g (4.50 mmol) 及びジイソプロピルェチルァミン 1.81 ml (10.4瞧 ol) の DMF溶液 10 mlを氷 冷し、 化合物 （45-a) を加え、 同温で 3時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出物を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） で精製し、化合物 （45-b) 0.930 g (収率 76%) を得た。 MS (m/z) APCI: 350 (M+H)+
(2) 上記 (1) で得られた化合物を実施例 138- (2) と同様に反応させ、 化合物 (45 - c) を得た。 MS (m/z) APCI: 250 (M+H) + 参考例 46
対応原料化合物を 2—アミノー 6—ヒドロキシベンゾチアゾールで参考例 5と 同様に処理し、 以下の化合物を得た。
[参考例 46— 1]
Figure imgf000095_0002
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)- [参考例 4 6— 2 ]
Figure imgf000096_0001
MS (m/z) APCI : 324 (M+H) + 参考例 4 7
Figure imgf000096_0002
( 1 ) 化合物 （47-a) 1. 50 g (5. 63 mraol) 及ぴ N， N—ジメチルエタノールアミ ン 535 mg (6. 00 mmol)の T H F溶液 20 mlを氷冷し、トリフエニルホスフィン 1. 57 g (6. 00 mmol) 及びジェチルァゾジカルボキシレート 1. 04 g (6. 00 mmol) を加 え、 同温で終夜撹拌した。 反応混合物に齚酸ェチル及び希塩酸を加え、 水層を分 液し、 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。 酢酸ェチルで抽出後、 抽出物を 硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（4 0〜 6 0 %ァセトンークロ口ホルム） で精製後、 ジイソプロピルエーテルで洗浄 し、 化合物 （47- b) 606 mg (収率 32%) を無色粉末として得た。
( 2 ) 上記 （1 ) で得られた化合物 （47- b) 337 mg (1. 0 mraol) のメタノール溶 液 5 mlに、 室温で 4 M塩化水素一ジォキサン溶液 2. 5 mlを加え、 同温で終夜撹 拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 化合物
(47-c) 302 mg (収率 97%) を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI： 238 (M+H) + 参考例 4 8
対応原料化合物を参考例 1 1の別法、 参考例 1 2の別法又は参考例 5 3の方法 で同様に反応させ、 以下の化合物を得た。
Figure imgf000097_0001
参考例 R MS (m/z)
Figure imgf000097_0002
48-3 N APCI: 253 [M+H]+
Figure imgf000097_0003
H 参考例 4 9
Figure imgf000098_0001
( 1 ) 参考例 2 5の化合物 （25- b) 1. 0 g (3. 23 mmol)及び T Η F (10 ml)の混合 物に 2 Mジメチルァミン T H F溶液 16. 2 ml (32. 4 mmol)を加え、 室温で 40時間 攪拌した。 反応液を活性炭処理し、 減圧下濃縮することにより上記化合物 （49_a) 827. 5 g (収率 94%) を粉末として得た。 MS (m/z) APCI : 274 (M+H) +
( 2 ) 上記化合物 （49-a) を参考例 2 5— ( 3 ) と同様に処理し、 化合物 （49-b) を得た。 MS (m/z) APCI : 196 (M+H) +
参考例 5 0 N、
S人 N 0〜Nヽ
Figure imgf000098_0002
(25-b) (50-a) (50-b)
( 1 ) 参考例 2 5の化合物 (25-b) 1. 5 g (4. 85 mmol)のジメチルァセトアミ ド (22 ml)溶液に室温でジメチルァミノエタノール 2. 43 ml (24. 25 mmol)及び炭酸ナト リウム 1. 54 g (14. 55 mraol)を加え、 次いで 60°Cで 2 日間攪拌した。 反応液を室 温に冷却し、 セライト濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣にジェチルエーテル及 び飽和食塩水を加えた。 分液後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮 した後、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （N H—シリカゲル； 1 0 〜 4 0 % 酢酸ェチルーへキサン） で精製することにより、 上記化合物 （50_a) 1. 46 g (収 率 95%) を淡黄色粘体として得た。 MS (m/z) APCI : 318 (M+H) +
( 2 ) 上記化合物 （50- a) を参考例 2 5— ( 3 ) と同様に処理し、 化合物 （50 - b) を得た。 MS (m/z) APCI： 240 (M+H) + 参考例 51
Figure imgf000099_0001
(51 -a) (51 -b) (51 -c)
( 1 ) 既知の方法 （KELLY T A, MCNEIL D W, Tetrahedron Lett. , 35(48)， 9003-9006(1994).) で合成した上記化合物 （51-a) を参考例 1 1の別法 （2) と 同様に処理し、 上記化合物 （51- b) を得た。 MS (m/z) APCI: 210 (M+H) +
(2) 上記化合物 （51- b) を参考例 53— (3) と同様に処理し、 化合物 （51- c) を得た。 MS (m/z) APCI ： 267 (M+H) + 参考例 52
Figure imgf000099_0002
(1) 既述の化合物 （51- a) 8.54 g (35.7 mmol)の DMF (200 ml) 溶液を永冷 し、 60%水素化ナトリウム 2.29 g (57.3 mmol)を少しずつ加えた後、 同温度で 20 分間攪拌した。 ヨウ化メチル 2.90 ml (46.6 mmol)を滴下し、 同温度で 15分間、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を再び氷冷し、 水をゆつくり加えた後に酢酸ェチ ルで抽出を数回行った後、 抽出液を併せ、 5%塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮を行った。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （1 7%酢酸ェチル一へキサン） で精製することにより、 上記化合物 （52- a) 8.88 g (収率 88%) を黄色固体として得た。
MS (m/z) APCI ： 254 (M+H)+ ( 2 ) 参考例 1 1の別法 （3 ) と同様に処理し、 上記化合物 （51-b) を得た。 MS (m/z) APCI ： 224 (M+H) +
( 3 ) 上記化合物（52-b) を参考例 5の別法（3 ) と同様に処理し、化合物（52- c) を得た。 MS (m/z) APCI ： 281 (M+H) + 参考例 5 3
参考例 5に記載した化合物は下に示す別法でも合成した。
Figure imgf000100_0001
― 人 0〜N、 ―
(53-a) (53-b)
Figure imgf000100_0002
(53-c)
( 1 ) 上記の化合物 （53- a) 15. 0 g (94. 6 mmol)、 N， N—ジメチルエタノーノレ ァミン 22. 7 ml (227. 1 mmol) , 炭酸カリウム 53. 31 g (378. 5 mmol)及び DM F (150 ml)の混合物を 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却後セライ ト濾過した。 濾液を減圧下濃縮して得られた残渣に、 水を加え酢酸ェチルエステ ルで 2回抽出を行い、 抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 （硫酸ナトリ ゥム）、 活性炭処理後、 減圧下濃縮し、 粗ニトロ化合物 （53- b) 36. 10 gを得た。
( 2 ) 上記粗二ト口化合物 36. 10 gのメタノール溶液（300 ml)に 1 0 %パラジゥ ム炭素 (5. 0 g)を加え、 水素雰囲気下 5時間激しく攪拌した。 反応液を濾過し、 濾 液を減圧下濃縮することにより、 粗ァミン体 （53-c) 31. 96 gを得た。
( 3 ) 上記粗ァミン体 31. 96 の酢酸溶液 (300 ml)にチオシアン酸力リウム 110. 3 g (1135 ramol)を加え、 氷浴で冷却しながら臭素 10. 2 ml (198. 7 mmol)を滴下し、 次いで室温で 2 . 5日間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 トルエン共沸後、 残 渣に水、 飽和重曹水を加え、 更に塩化ナトリウムを加えた。 セライト濾過後、 濾 液に 2 8 %アンモニア水を加え水層をアルカリ性にした後に、 クロ口ホルムで抽 出を 4回行った。 抽出液を合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒留去した。 残渣 をメタノールに溶解、 活性炭処後、 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルエステルで 洗浄することにより、 題記化合物 22. 39 g ( 3工程で収率 4 9 %) を淡赤色粉体と して得た。 MS (m/z) APCI : 239 [M+H] + 産業上の利用可能性
本発明により、 糖尿病、 糖尿病合併症又は肥満などのダルコキナーゼに関与す る疾患の予防及び Z又は治療のための医薬の有効成分として有用な優れたダルコ キナーゼ活性化作用を有する新規化合物が提供される。

Claims

Figure imgf000102_0001
[式中、 環 Aはァリール又はへテロアリールを表す。
Qはシクロアルキル、 ヘテロ環基、 アルキル又はアルケニルを表す。
環 Tはへテロアリール又はへテ口環基を表す。
R1は水素原子、 ハロゲン原子、 シクロアルキルス/レホニル、 ァノレキルスルホ二 ル、 アルキルスルフィニル、 アルキルチオ、 置換若しくは非置換テトラゾリル、 —COR1。又は一 CR12 (OH) R1C)を表す。
R2は一 COR11又は一CR13 (OH) R11を表す。
R 10はアルキル、 シクロアルキル、 ヘテロァリール又はへテロ環基を表す。 R 11は置換若しくは非置換アルキル、 置換若しくは非置換シク口アルキル、 置 換若しくは非置換へテロアリール又はへテ口環基を表す。
R 12は水素原子又はアルキルを表す。
R 13は水素原子又はアルキルを表す。
R3及び R4は独立して、 水素原子、 アルコキシ、 置換若しくは非置換へテロ環 基、 置換若しくは非置換へテロアリール、 アルコキシアルコキシ、 置換若しくは 非置換シクロアルキル、 シァノ、 置換若しくは非置換ァリール、 置換若しくは非 置換カルパモイル、 ヒ ドロキシ、 アルカノィル、 アルキルチオ、 アルコキシカル ボ -ル、 置換若しくは非置換ァリールォキシ、 ハロゲン原子、 ォキソ又は置換若 しくは非置換ァリールカルボニルォキシを表す。
R 5は水素原子、 ホルミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非置換アルコ キシ、置換若しくは非置換ァミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若しくは非置換 シクロアノレキノレ、 ァノレコキシカノレポ二ノレ、 ァノレケニノレ、 ァノレキノレスノレホニノレ、 置 換若しくは非置換力ルバモイル、 置 若しくは非置換へテロアリ一ルチオ、 置換 若しくは非置換アミノ、 力ルポキシ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換 若しくは非置換アルキニル、 置換若しくは非置換へテロ環力ルポ-ル、 置換若し くは非置換へテロ環ォキシ、 置換若しくは非置換へテロ環基、 置換若しくは非置 換ヘテロ環チォ、 置換若しくは非置換シクロアルキルォキシ、 アルカノィル又は 置換若しくは非置換アルキルを表す。
R 6は水素原子、 置換若しくは非置換アルキル、 ハロゲン原子又はカルボキシを 表す。]
で示されるォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 . 環丁が
Figure imgf000103_0001
で示される、 ヘテロァリール又はへテロ環基である請求項 1記載のォキシム誘導 体又はその薬理的に許容し得る塩。
3 . 環 Tがチアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベ ンゾチアゾリル、 キノリル、 チアジアゾリル、 ビラゾリル、 チアゾロビラジエル、 チアゾ口ピリミジニル、 シクロへキサノチアゾリル又はジヒドロビラゾピリジェ ルである請求項 1又は 2記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
4 . 環 Tがチアゾリル、 チアゾロピリジニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ベ ンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジュル、チアゾロピリミジ -ル、 シク口へキサノチアゾリル又はジヒドロピラゾ口ピリジエルである請求項 1又は 2記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
5. 環 Tがチアゾリル、 チアゾロピリジュル、 ピラジュル、 チアジアゾリ ル、 チアゾロビラジニル又はチアゾ口ピリミジエルである請求項 1又は 2記載の ォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
6. 環 Tがチアゾリル又はチアゾ口ピリジ-ルである請求項 1又は 2記載 のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
7. 環 Aがァリールである請求項 1〜 6のいずれか記載のォキシム誘導体 又はその薬理的に許容し得る塩。
8. 環 Aがフエニル又はピリジルである請求項 1〜6のいずれか記載のォ キシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
9. R1が水素原子又はハロゲン原子である請求項 1〜8のいずれか記載の ォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
10. R 1が水素原子である請求項 1〜 8のいずれか記載のォキシム誘導体又 はその薬理的に許容し得る塩。
11. R2がー COR11である請求項 1〜10のいずれか記載のォキシム誘導 体又はその薬理的に許容し得る塩。
12. R10がアルキル又はシクロアルキルである請求項 1〜 1 1のいずれか 記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
13. R 11が置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換シク口ァ ルキルである請求項 1 ~ 1 2のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に 許容し得る塩。
14. R11における 「置換アルキル」 の置換基がアルコキシである請求項 1 ~ 13のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
15. R11がメチル、 3—メトキシプロピル又はシクロプロピルである請求 項 1 ~ 12のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
16. R 12及ぴ R13が水素原子である請求項 1〜 1 5のいずれか記載のォキ シム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 7 . R 5が水素原子、 ホノレミル、 ハロゲン原子、 ォキソ、 置換若しくは非置 換アルコキシ、 置換若しくは非置換ァミノスルホュル、 置換若しくは非置換アル キルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、 ニトロ、 置換若し くは非置換シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルケニル、 置換若しくは 非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換へテロアリ一ルチオ、 置換若しくは非 置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロアリール、 置換若しくは非置換アルキニ ル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換若しくは非置換 アルキルである請求項 1〜 1 6のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的 に許容し得る塩。
1 8 . R 5が水素原子、 ハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換 若しくは非置換アルキルチオ、 シァノ、 置換若しくは非置換シクロアルキル、 置 換若しくは非置換力ルバモイル、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置 換ヘテロ環ォキシ、 アルカノィル又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 1〜 1 6のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
1 9 . R 5がハロゲン原子、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非 置換アルキルチオ、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換へテロ環ォ キシ又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 1〜 1 6のいずれか記載のォ キシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 0 . R 5が置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しくは非置換ァミノ、 置 換若しくは非置換へテロ環ォキシ又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 丄〜 1 6のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 1 . R 5が置換又は非置換アルキルである請求項 1 ~ 1 6のいずれか記載の ォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 2 . R 5における 「置換アルキル」 の置換基が、 置換若しくは非置換へテロ 環基、 置換若しくは非置換アミノ、 置換若しくは非置換アルコキシ、 置換若しく は非置換力ルバモイル、 ヒドロキシ、 トリアルキルシリルォキシ、アルキルチオ、 アルキルスルホニル、 置換若しくは非置換へテロ環ォキシ、 ヘテロァリール、 置 換若しくは非置換ヒ ドロキシィミノ、 ハロゲン原子、 力ルポキシ、 アルコキシ力 ルポ ル又はアル力ノィルォキシである請求項 1〜 2 1のいずれか記載のォキシ ム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 3 . R 5が置換又は非置換アルコキシである請求項 1〜 1 6のいずれか記載 のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 4 . R 5における 「置換アルコキシ」 の置換基が、 アルキル、 アルコキシ力 ルポ-ルから選択される 1若しくは 2の基で置換されていても良いァミノ、 アル コキシカルボニル、 適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよい力ルバ モイル、カルボキシル、 ヒドロキシ、ォキソで置換されていても良いヘテロ環基、 トリアルキルシリルォキシ又はアルコキシである請求項 1〜1 6及び 2 3のいず れか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 5 . R 6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである請求項 1〜 2 4 のいずれ力記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2 6 . R 6が水素原子である請求項 1〜2 4のいずれか記載のォキシム誘導体 又はその薬理的に許容し得る塩。
2 7 . 請求項 1〜 2 6のいずれか記載のォキシム誘導体又はその薬理的に許 容し得る塩からなる医薬。
2 8 . ダルコキナーゼ活性化薬である請求項 2 7記載の医薬。
2 9 . 糖尿病の治療剤及び/又は予防剤である請求項 2 7記載の医薬。
3 0 . 網莫症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢性合 併症の治療及び Z又は予防剤である請求項 2 7記載の医薬。
3 1 . 肥満の治療及び/又は予防剤である請求項 2 7記載の医薬。
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