WO2009018740A1 - Monohalogenated pyrethric acid alpha-cyano-4-fluoro-3-phenoxybenzyl ester and its preparation method and use - Google Patents

Monohalogenated pyrethric acid alpha-cyano-4-fluoro-3-phenoxybenzyl ester and its preparation method and use Download PDF

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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to the field of pesticides, in particular, the present invention relates to a novel class of pyrethroid insecticides: a-cyano-4-fluoro-3-phenyl ether benzyl carbamate, the present invention also relates to the insecticidal A method of preparing the agent and the use of the insecticide. Background technique
  • Pyrethroid insecticides are a class of high-efficiency, broad-spectrum insecticides with low insecticidal spectrum, low toxicity, and safe for humans and animals. They are widely used and have become one of the main products of insecticides.
  • the first chrysanthemum series of methrin, methrin, fenthrin, and fenvalerate play an extremely important role in public health and disease vector insect control; cypermethrin (M. Ell iott et Ger P2326077, 1974), deltamethrin (M.
  • deltamethrin is a type II pyrethroid-like biomimetic insecticide containing a cyano group synthesized by Ell iott in 1974 based on the study of the chemical structure of natural pyrethrin. It is the most invasive virulence of synthetic pyrethroid insecticides. It is small in dosage, stable to light, rapid in metabolism and excretion in mammals, and has broad-spectrum and low-residue characteristics. It is effective against insects that are resistant to organic phosphorus and has certain advantages. It is mainly used for controlling cotton fields and vegetables. Agricultural pests on the ground, fruit trees and tea, as well as sanitary pests, are also used in fishery production to kill parasites.
  • deltamethrin the main pyrethroid product
  • cypermethrin Another major product of pyrethroids, cypermethrin, has recently been suspected to be an endocrine disruptor (ie, environmental hormone) and was included in the US Our Stolen Future website (Ren Ren, Huang Jun, Safety and Environmental Engineering, 2004, 11 (3), 7.). It is considered an estrogen that interferes with the reproductive function of humans and animals.
  • transhalofulrim such as ⁇ -cyano-3-phenoxybenzyl- 2,2-dimethyl- 3-(2-chlorovinyl)cyclopropanecarboxylate, ⁇ -cyano-3-phenoxybenzyl- 2,2-dimethyl-3-(2-bromoethenyl)cyclopropanecarboxylate, They are only detected in trace amounts in the biological or optical degradation products of cypermethrin and deltamethrin and have not been effectively utilized.
  • the present invention aims to provide a novel class of highly active, low residual pyrethroid insecticides, namely, alpha-cyano-4-fluoro-3-phenyl ether benzyl lactobate, to overcome the prior art defect.
  • One object of the present invention is to provide the above-mentioned benzyl ⁇ -cyano-4-fluoro-3-phenylether benzyl ester.
  • the pyrethroid of pyrethroids is a 3 ⁇ 4 atom removed from the double bond, and a hydrogen atom is introduced. Such a structure is less stable to light than a structure with two halogen atoms.
  • X represents a halogen atom, that is, an F, Cl, Br atom.
  • the compound is selected from the group consisting of:
  • a second aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises:
  • the halo-acid ( ⁇ ) can be synthesized by a known method (e.g., Pestic. Sci. 17, 1986, 708.); the compound of formula (V) can be used with a halo-acid (II) and thionyl chloride. Synthetic methods are synthesized (such as Zhang Qiuxian, Chen Zhen, Zou Xinyu, "Synthesis and insecticidal activity of second chrysanthemic mixed fluorobenzyl esters", Organic Chemistry, 2005, 25, 991).
  • a third aspect of the invention also proposes a novel method for the synthesis of a haloacid ( ⁇ ):
  • French Patent No. 2185612 and CN1044650A propose a process for preparing a halo-substituted acid ( ⁇ ) using the corresponding t-butyl chrysanthemate when X is a chlorine atom and a bromine atom.
  • the present invention provides a method for preparing a biased acid ( ⁇ ) by directly performing a Witting reaction using a racemic or chiral trans or cis or a mixture thereof of an industrial product, such as Process 1 and Scheme 2. Shown. The details are detailed in the experimental section.
  • the fourth aspect of the present invention relates to the use of lysyl gallate ⁇ -cyano-4-fluoro-3-phenylether benzyl ester as an insecticide.
  • the present invention provides a mixture of a compound of the formula (I) or a stereoisomer thereof or a stereoisomer thereof in the preparation of a vector for controlling or killing public health epidemics and parasitic in agricultural animals and plants.
  • insecticides for insects, nematodes, and mites are examples of insects, nematodes, and mites.
  • the invention also relates in particular to a method of controlling mosquitoes, ticks or house flies comprising applying a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a mixture of stereoisomers thereof.
  • a fifth aspect of the invention relates to a pesticidal composition comprising a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a mixture of its stereoisomers, and an agriculturally acceptable inert carrier. If desired, one or more other insecticides may be added to the a-cyano-4-fluoro-3-phenyl ether benzyl ester (I); or added to ensure a uniform distribution of the active ingredient. Agents and solvents.
  • the composition is preferably in the form of a powder, a granule, or an emulsion. detailed description
  • pyrethrylic acid was obtained by the procedure of the above-mentioned preparation method 1.1, and recrystallized from ethyl acetate to obtain colorless cis-3 (E-2-chlorovinyl) 2, 2 Crystals of dimethylcyclopropanecarboxylic acid. Melting point 103-105 ° C.
  • Phenyl bromide scale vacuum, nitrogen, add 40ml anhydrous ether, 2.1ml piperidine, stir, liquid nitrogen cooled to -70 ⁇ -60 ° C, add 9.5ml 2.2mol / L butyl lithium, low temperature
  • a solution of 3.3 g of methyl benzoate and 10 ml of benzene was added, and the mixture was stirred at a low temperature for 20 minutes and then reacted at room temperature for 3 days (a large amount of pale yellow solid was precipitated in the reaction flask, and the reaction liquid was milky white).
  • the solid was washed with anhydrous diethyl ether, and the filtrate was washed with 10% sulfuric acid and saturated sodium chloride. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the crude product was purified by column chromatography.
  • the mixed leucovorin obtained by the preparation method 1.4 was mixed with 5.7 mmol and 5.0 ml of thionyl chloride, and after stirring for 4-5 hours, the pump was dehydrated to remove excess thionyl chloride, and diluted with 5.0 mL of benzene for use.
  • the trans-permethrinic acid obtained by the preparation method 1.3 and 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylbenzyl alcohol were subjected to esterification reaction in the same manner as in Example 2 to obtain a target compound.
  • 3 ⁇ 4 NMR (CDC1 3 ) ⁇ (ppm): 1.16 (s, 3H, ring-CH 3 ); 1.24 (s, 3 ⁇ , ring-CH 3 ); 1.55 (d, 1H, J 6 Hz, ring-CH); 2 ⁇ 05 ⁇ 2 ⁇ 08 (m, 0 ⁇ 7 X IH, ring-CH); 2.29 (s, 3H, ArCH 3 ) 2.41 ⁇ 2 ⁇ 43 (m, 0 ⁇ 3X1H, ring-CH); 5.16 ⁇ 5.19 (m, 2H, -C00CH 2 );
  • Example 1 Killing effect on cockroaches:
  • test temperature is: 26 ⁇ 1 °C
  • humidity 70 ⁇ 10%
  • a certain amount of the test compound in acetone and purified water is 500, 250, 100, 50, 25, 12. 5, 6. 25, 3. 125, 1, 0. 5, 0. 25, 0. 1, 0. 05, 0. 025, 0. 01, 0. 005, 0. 0025, 0.
  • the compounds of Nos. 6 to 11 are respectively representative examples of the polyfluorobenzyl alcohol-haloperylic acid esters referred to in CN1044650A, and correspond to the compounds of Reference Examples 1 to 6 in the present specification, respectively;
  • Compounds Nos. 12 to 13 are representative examples of ⁇ -cyano-3-phenylene ether dihalothoacetate described by Ell iott in Pestic. Sci. 17, 1986, 708 as a comparative example, 12 and 13
  • the compounds of the formula correspond to the compounds of Reference Examples 7 and 8 in the present specification, respectively.
  • the polyfluorobenzyl alcohol transpermethrin having the highest insecticidal activity is a comparative example
  • the compound No. 2, No. 3 is a representative example of the compound (I) according to the present invention.
  • the insecticidal action against armyworms was tested. Mythimna separata. Test temperature: 26 ⁇ 1 ° C, humidity: 70 ⁇ 10%; using corn leaf dip method, the corn leaves were immersed in dimethyl sulfoxide solvent for 5 seconds and then taken out, After the drug solution is dried, the corn leaves are cut and the 3rd instar larvae are fed, with 3 replicates per treatment. After 48 hours, the number of dead insects was examined and the mortality was calculated. The test results are shown in Table 2.
  • the insecticidal action against aphids was tested using the compound No. 9 as a comparative example and the compounds Nos. 2 and 3 as a representative of the compound (I) of the present invention.
  • the knockdown effect on Musca domestica was tested using Compound No. 9 as a control example and Compound No. 2 and No. 3 as a representative example of Compound (I) involved in the present invention.
  • Musca domestica a sensitive strain raised indoors, 3-5 days of adult emergence, male and female.
  • Test temperature 26 ⁇ 1 °C Humidity: 70 ⁇ 10%.
  • Test method liquid film contact method. 0. 1% acetone solution 1 ml was uniformly applied to a 500 ml Erlenmeyer flask to form a film. After drying, put into adult 20 to 25 heads, observe the knockdown time and knockdown number, and repeat 3 times in parallel. The test results are shown in Table 5.
  • Table 5 The knockdown effect of the compound (I) of the present invention on Musca domestica
  • Composition Example 1 Preparation of a water-based concentrate
  • a homogeneous mixture was prepared from the following ingredients:
  • Example 2 The compound of Example 2 (cis-a-cyano-3-phenoxy-4-fluoro-benzyl- 2,2-dimethyl-3-(2-chlorovinyl)cyclopropanecarboxylic acid Ester) and the corresponding dichloro compound (cis-a-cyano-3-phenoxy-4-fluoro-benzyl- 2,2-dimethyl-3-(2,2-dichlorovinyl)
  • the cyclopropane carboxylate was separately added to two vessels and 50 ml of cyclohexane was added. They were irradiated for 30 minutes under a 500W UV lamp. Then, 0.15 mmol of n-dodecane was added as an internal standard for gas chromatography analysis.
  • the former is 30% photodegraded; the latter 14% is photodegraded. It shows that the former is roughly equivalent to the theoretical prediction, and its light stability is higher than that of the first chrysanthemic acid and lower than that of the second-halogenyl ester, that is, it has appropriate stability. It is photo-degraded by a speed of 1.9 times that of the latter, that is, if the same amount is used, the former has a lower residue in the environment than the latter.
  • the present invention has the following positive effects:
  • the compound (I) according to the invention has high insecticidal activity and wide insecticidal spectrum: the relative toxicity of the compound of Example 2 to the common household pest Culex pipiens larvae is much greater than that of the tetrahalobenzyl halenate.
  • the ester (which is 125 to 1128 times the compound of Reference Examples 1 to 6); is also referred to as 2.55 times of the highest insecticidal activity of deltamethrin; 22.55 times of cypermethrin; Large, most of the insecticides exhibiting low killing activity also showed high killing activity, and the average mortality rate against armyworms at a low concentration of 1 mg/L was 66.7%. Better than insecticides such as deltamethrin.
  • the compound (I) according to the invention has a high safety factor.
  • LD 5 It is roughly equivalent to 70 ⁇ 140 mg/Kg, so its safety factor, ie the toxicity ratio, is also better than that of deltamethrin. 2. 55 times.
  • the compound (I) according to the present invention is easy to synthesize, has low production cost, and is easy to industrialize: whether it is compared with the expensive polyfluorobenzyl alcohol of tetrafluorobenzyl valerate, or a single chiral isomer
  • the raw material 3-phenoxy-4-fluoro-benzaldehyde (III) and compound of the alcohol component of the compound (I) of the present invention are compared with the body (1/8), the deltamethrin having a low atomic production efficiency.
  • the compound (I) according to the present invention has a light stability higher than that of the first chrysanthemate and lower than that of the second chrysanthemum due to the asymmetric azithic acid and fluorine-containing structure of the molecule, that is, it is suitably stabilized. Sex; the residue in the environment is lower than that of the fenflurin. In addition, it has the advantages of quick-acting and reducing insect resistance.

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Description

偏卤菊酸 α -氰基 -4-氟 -3-苯醚苄酯、 其制备方法和所述化合物的用途 技术领域
本发明涉及农药领域， 具体来说， 本发明涉及一类新拟除虫菊酯杀虫剂： 偏卤菊 酸 a -氰基 -4-氟 -3-苯醚苄酯， 本发明还涉及该杀虫剂的制备方法及所述杀虫剂的用 途。 背景技术
拟除虫菊酯杀虫剂是一类高效， 杀虫谱广， 低毒， 对人畜安全的仿生农药， 应用 广泛，现已成为杀虫剂的主要产品之一。 如第一菊酸系列的丙烯菊酯、 胺菊酯、 苯醚 菊酯 、炔呋菊酯等在公共卫生和传病媒介昆虫防治中发挥了极为重要的作用；氯氰菊 酯 （ M. Ell iott 等 Ger. P2326077, 1974 ) 、 溴 氰 菊 酯 （M. Ell iott 等， Nature, 248， 1974， 710)等高效、 低毒的二卤代拟除虫菊酯的开发是农药发展史的 里程碑， 和第一菊酸类菊酯相比较， 由于它的双键上两个氯原子的存在使拟除虫菊酯 具有很好的光稳定性被广泛用于农业植物保护。
Figure imgf000003_0001
氯氰菊酯 溴氰菊酯
特别值得一提的是溴氰菊酯， 溴氰菊酯是 Ell iott于 1974年在研究天然除虫菊 酯化学结构的基础上合成的一种含有 a 氰基的 II型拟除虫菊酯类仿生杀虫剂，是人 工合成拟除虫菊酯杀虫剂中杀虫毒力最大的一个品种。它用量小，对光稳定，在哺乳动 物体内代谢和排泄迅速、 具有广谱、 低残留的特点，对有机磷等产生抗药性的昆虫有 效，具有一定的优越性，主要用于防治棉田、 菜地、 果树和茶叶上的农业害虫以及卫生 害虫，也用于渔业生产上杀灭寄生虫。 因此它是世界农药的王牌产品之一， 年销售额 超过 2. 5亿美元。 但是， 由于长期大量的使用， 拟除虫菊酯类杀虫剂也面临致命性的 问题。 即害虫对其产生了严重的抗药性问题 (李正名， 扬华铮； 杜灿屏， 刘鲁生， 张 恒主编， " 21世纪有机化学发展战略"，化学工业出版社，北京， 2002， ρ371-380。）。 如农用为主的氯氰菊酯， 溴氰菊酯， 杀灭菊酯等的严重抗药性问题早在上世纪八十年 代就已被陆续报道， 影响到它的持续性使用（单正军， 朱盅林等， 农药科学与管 理， 2000, 21 (5)， 22。）。烯丙菊酯， 胺菊酯等卫生用拟除虫菊酯也面临同样的问题 (曹 晓艽， 于彩虹， 高希武， 中国媒介生物学及控制杂志， 2004， 15 (2)，105)。 如近年来 在我国台湾、 香港、 广东、 福建等地区流行登革热， 脑炎， 据报道当地蚊虫对菊酯类 杀虫剂的抗药性是导致上述传染病的根本原因。 而且该问题有持续蔓延的趋势。 为了 对付越来越难杀死的蚊虫等害虫， 生产厂家只得不断加大用药浓度， 而且把过去通常 只用于农业具有中等毒性 （大鼠经口急性毒性 LD5070〜140 mg/kg) 的王牌杀虫剂的 溴氰菊酯也用在家用。但如此一来，导致进一步的恶性循环。影响到它的持续性使用。
另一方面， 拟除虫菊酯主力产品的溴氰菊酯最近被怀疑具有一定的致畸、致突变 性 （郑伟华，赵建庄，马德英，侯士聪， 北京农学院学报， 2004， 19 ( 1 ) , 77. ) 而拟除 虫菊酯类化合物的另一主力产品 -氯氰菊酯最近也被怀疑是内分泌干扰物 （即环境激 素） ， 而被美国 Our Stolen Future 网站列入 （任仁，黄俊， 安全与环境工 程， 2004， 11 (3)，7. ) 。 它被认为是一种雌激素， 可干扰人类和动物的生殖功能。
2 , 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯基） 环丙烷羧酸酯、 2， 2—二甲基一 3— （2— 溴乙烯基）环丙烷羧酸酯、 2， 2—二甲基一 3— （2—氟乙烯基） 环丙烷羧酸酯、 （以 下简称偏卤代菊酸酯）如 α 氰基一 3—苯氧基苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯 基） 环丙烷羧酸酯、 α 氰基一 3—苯氧基苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—溴乙烯基） 环丙烷羧酸酯， 它们只是在氯氰菊酯， 溴氰菊酯的生物或光学降解产物中被微量检测 出而未被有效利用过。 Ell iott 曾合成并指出以下的偏卤代菊酸 α -氰基 3-苯醚苄醇 酯 的 杀 虫活性低于相应 的 二 ¾代菊酸 α -氰基 3-苯醚苄醇酯 (Pestic. Sci. 17, 1986, 708. ) ：
Figure imgf000004_0001
Demassey, Jacques等在其专利申请 （CN1044650A, EP- 381563 ) 中一般公开了 下式化合物:
Figure imgf000004_0002
具体公开了以下的偏卤代菊酸四氟苄醇酯：
Figure imgf000005_0001
但它们的杀虫活性都很低，难以满足公共卫生和传病媒介昆虫防治及农业植物保 护对拟除虫菊酯的要求， 而且其醇组分为多氟苄醇， 合成难度大， 价格昂贵。实际上， 并没有一个偏卤代菊酸酯类拟除虫菊酯进行过实际的商业化生产。
近年来，由于人口增加等诸因素造成了粮食短缺，引起了全球性的粮食价格上涨; 而地球温暖化加快了蚊虫等有害昆虫的繁殖， 使以其为传病媒介的疟疾、 登革热、 西 尼罗河病毒等传染病有蔓延的趋势。 人类的生存面临新的挑战， 人类需要更多和更好 的农药来保证粮食生产和保障人民健康。 另一方面， 残留农药而引起的食品安全问题 最近也受到关注。 为此欧盟、 日本等国对食品中的农药最大残留限量 (MRL)采取了迄 今为止最严厉的标准。 例如对茶叶中的氰戊菊酯的 MRL从 1999年的 0. 1 mg/L降低到 和 0. 05 mg/L0 因此， 社会迫切需要开发 "具有适当的稳定性而且高活性、 速效、 低抗性、 且易被降解" 的农药新品种。 发明内容
本发明旨在提供一类新颖的高活性、低残留的拟除虫菊酯杀虫剂， 即偏卤菊酸 α -氰基 -4-氟 3-苯醚苄酯， 以克服现有技术中存在的缺陷。
本发明的一个目的是提供所述的偏 ¾菊酸 α -氰基 -4-氟 -3-苯醚苄酯。
本发明的另一个目的是提供该偏卤菊酸 α -氰基 -4-氟 -3-苯醚苄酯的制备方法。 本发明再一个目的是提供该偏卤菊酸 α -氰基 -4-氟 3-苯醚苄酯作为杀虫剂的用 途。
我们认真分析了拟除虫菊酯的化学结构， 认为氯氰菊酯、 溴氰菊酯为代表的高效 低毒的二卤代拟除虫菊酯过分考虑了其双键的光稳定性， 导致它们的过稳定现象， 增 加了在环境中的残留时间， 这也是引起致畸、致突变性或成为内分泌干扰物的重要原 因之一。 而偏 ¾代菊酸酯类拟除虫菊酯由于双键部分去掉一个 ¾原子， 引进了一个氢 原子， 这样的结构对光的稳定性比带两个卤素原子的结构的稳定性稍差， 较易被光或 生物降解，能解决氯氰菊酯、 溴氰菊酯为代表的高效低毒的二 ¾代拟除虫菊酯的过稳 定问题。 但是需要解决该类菊酯杀虫活性低的问题。 经过不断努力， 我们通过下列技 术构思来实施本发明的目的：
一种下式 （I ) 化合物， 或其立体化学异构体， 或这些立体异构体的混合物：
Figure imgf000006_0001
式中： X代表卤素原子， 即F， Cl， Br原子。
具体来说， 所述的化合物选自：
a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3—（2—氟乙烯基）环丙烷羧 酸酯、 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯基）环丙烷 羧酸酯或 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—溴乙烯基） 环 丙烷羧酸酯。
该类化合物具有高活性， 低残留、 安全系数高、 结构简单， 易于合成， 生产成 本低等优点。
本发明的第二方面提供式 （I ) 化合物的制备方法， 包括：
(a) 用下式 （V) 的化合物和下式 （III) 的 3—苯氧基 -4-1氟-苯甲醛在碱金属 氰化物的存在下进行缩合酯化反应； 或者
(b) 用下式 （V) 的化合物和 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟 -苄醇 （IV ) 在弱碱性 有机碱， 优选的是吡啶的存在下进行酯化反应。
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
-苄醇 （IV) 是已知化合物， 可以从市场购得。
偏卤代酸 （Π ) 可以用已知的方法合成得到 （如 Pestic. Sci. 17， 1986, 708. ) ； 式 （V) 的化合物可以用偏卤代酸 （II ) 和亚硫酰氯按已知的方法合成得到 （如张秋 仙，陈震，邹新琢， "第二菊酸类混合含氟苄酯的合成及其杀虫活性"有机化学， 2005, 25， 991 ) 。
本发明的第三方面还提出了一种合成偏卤代酸 （Π ) 的新方法：
法国专利 2185612和 CN1044650A提出了 X为氯原子和溴原子时， 用相应的菊酸 叔丁酯来制备偏卤代酸（Π ) 的方法。 本发明提出了用以工业产品的消旋或手性的反 式或顺式或其混合物的菊酸甲酯直接经 Witting反应来制备偏 ¾代酸 （Π ) 的方法， 如流程 1和流程 2所示。 具体内容在实验部分详述。
Figure imgf000007_0001
流程 1.偏氯菊酸的合成路线
Figure imgf000007_0002
流程 2.偏溴菊酸的合成路线 本发明的第四方面涉及偏卤菊酸 α -氰基 -4-氟 3-苯醚苄酯作为杀虫剂的应用。 具体来说， 本发明提供了通式 （I ) 化合物或其立体异构体或其立体异构体的混 合物在制备控制或杀灭公共卫生防疫中的传病媒介及寄生于农业动、 植物中昆虫、 线 虫、 螨虫的杀虫剂中的应用。
本发明还特别涉及一种控制蚊子、 蟑螂或家蝇的方法， 包括施加式 （I ) 化合物 或其立体异构体或其立体异构体的混合物。 本发明第五方面涉及一种农药组合物， 它包含式 （I ) 化合物或其立体异构体或 其立体异构体的混合物， 以及农业上可接受的惰性载体。 需要的话， 可以在该偏卤菊 酸 a -氰基 -4-氟 3-苯醚苄酯（ I )中添加一种或多种其他杀虫剂； 或添加为保证活性 成分均匀分布的表面活性剂和溶剂。 所述的组合物优选为粉剂、 粒剂、 乳剂形式。 具体实施方式
下面基于具体的实施例对本发明作进一步的阐述， 本发明不为这些实施例所限 定。 制备方法 1. (流程 1)
1. 1. (1R) -反式 3— （2—氯乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸（偏氯菊酸） 的制备 1. 1. 1 第一菊酸甲酯的制备
在 100 mL单颈瓶中加入 10g (1R) -反式第一菊酸， 15mL氯化亚砜， 于外温为 35°C的油浴中搅拌反应 5h后， 水泵减压除去过量的氯化亚砜， 加 20mL无水苯稀释待 用。
在 lOOmL三颈瓶中加入 11 g无水甲醇， 8mL吡啶和 20mL苯， 冰水浴冷却， 氮气 氛围下滴加上述酰氯的苯溶液， 滴完后撤去冰水浴， 室温搅拌过夜。 反应液中有大量 白色固体析出。 次日过滤除去固体， 滤液依次用 5 %氢氧化钠溶液， 5 %盐酸溶液， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗， 乙醚萃取， 有机相用无水硫酸镁和无水硫酸 钠干燥。 旋除乙醚后， 水泵减压除去苯和吡啶， 油泵减压蒸馏得 70〜75°C/100Pa的 馏分 （无色液体） 8. 6g， 产率 79. 6%。
1. 1. 2 (1R) -反式蒈醛酸甲酯的制备
在 lOOmL三颈瓶中加入 8g第一菊酸甲酯， 50mL冰醋酸，冰水浴冷却至 12〜 15°C， 通入 03/02的混合气体， TLC跟踪至原料点消失。 通 N2约 2小时赶出体系中残 留的 03。 控制温度在 15°C以下， 分批加入 14g活化锌粉， 加完后继续搅拌 2h， 除去 锌渣后， 加水， 二氯甲烷萃取， 无水硫酸镁干燥， 旋除溶剂， 氮气氛下油泵减压蒸馏， 收集 70-80°C/100Pa的馏分 （无色液体） 4. 5g， 产率为 65 %。 1. 1. 3 2， 2-二甲基 -3- ( 2-氯乙烯基） 环丙垸羧酸甲酯 （偏氯菊酸甲酯） 的制备 lOOmL圆底瓶中加入 2.51gPh3P+CH2Cl Br—， 抽真空， 充氮气， 加入 20mL无水 THF， 液氮冷却， 加入 0.85gK0C(CH3)3的 THF溶液（反应液变成红色） ，低温反应 1.5小时， 加入 lg (1R)-反式蒈醛酸甲酯的 THF (8ml) 溶液， 20min后撤去液氮室温反应 6h。 将 反应液倒入到 40mL冰水中， 乙醚萃取， 有机相用无水硫酸镁干燥。 旋除溶剂， 粗产 物经柱层析 （淋洗液:石油醚 /乙酸乙酯 = 200/1) 后得 0.7g无色液体， 产率 58.3%。 ¾ NMR(CDC13) δ：1.18(s， 3Η，环- CH3)， 1· 25 (s， 3H，环- CH3)， 1.56〜1.58(t， 1H, J=6Hz, 环 H)， 2· 04〜2· 05(m， 1H， 环 H)， 3.68,3.69 (2s, 3H, C00CH3) , 5· 47〜5· 51 (t， 0· 39 X 1H, J =8Hz, Z-=CE)， 5.65〜5· 70 (dd， 0.61 X 1H, =J2=14Hz， E-=CE)， 6.06 (d, 0.61 X 1H, J=14Hz, ^-=CHC1),6.14(d, 0.39 X 1H, J=8Hz, =CHC1) ·
1.1.4 (1R)-反式 -2， 2-二甲基 -3- (2-氯乙烯基）环丙垸羧酸（偏氯菊酸）的制 备
在 100ml单颈瓶中依次加入 0.5g氢氧化钠， 1.5ml水， 15ml甲醇， 1.6g偏氯菊 酸甲酯， 0.4g 四丁基溴化铵， 加热回流至原料点消失后停止加热， 旋除甲醇， 加水 稀释， 滴加 10%的盐酸调节 1¾为 2〜3， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 旋除溶剂 得 1.3g 液体， 产率 83%。 其中 和 -两异构体的比例为 0.39: 0.61。 IR(KBr) :2966， 1690， 1220,935cm— ¾ NMR(CDC13) δ： 1· 19 (3H，环- CH3)， 1· 28 (s, 0.61 X 3Η，环- CH3)， 1· 34 (s， 0· 39 X 3Η，环- CH3)， 1· 58〜1· 60 (t， 1H， J =5Ηζ，环- Η)， 2.07〜 2.10 (dd, 0.61 X 1H， =J2=5Hz，环- H)， 2· 43〜 2· 46 (dd， 0· 39 X 1H, =J2=5Hz，环 -H)， 5.48〜5· 51 (t, 0.39 X 1Η, J =8Hz, Z-=CE)， 5.66〜5· 70 (dd, 0.61 X 1H, = J2=13Hz: ^-=CH), 6.09(d, 0.61 X 1H, J=13Hz, ^-=CHC1) , 11.5 (b, 1H, C00H) . [a]D=+28(乙醇)
1.2 顺式 -3— （E-2—氯乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸的制备
用顺式第一菊酸为原料，按上述制备方法 1.1的程序制得偏氯菊酸， 再用乙酸乙 酯重结晶后得无色顺式 -3 （E-2—氯乙烯基） 2， 2 二甲基环丙烷羧酸晶体。 熔 点 103- 105°C。 ¾ NMR(CDC13) δ： 1.20, 1.27 (2s, 6H，环- CH3)； 1.74 (d, 1H, J=8Hz, 环- CH) ; 1·89〜1·92 (m, 1H, 环- CH) ; 6.08 (d, lH，J=13Hz， (E)-HC1C=) ;6.22 (dd, 1H, =8Hz， J2 =13Hz， (E) =CH-) ;11.97(s , 1H, — C00H)， IR (膜) υ： 2964， 1692， 1225， 937cm—
1.3 反式 -3— （2—氯乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸的制备 用消旋反式第一菊酸为原料，按上述制备方法 1.1的程序制得黄色粘稠的反式偏 氯菊酸。 其中 Z-和 E-两异构体的比例为 33: 67。 ¾ NMR(CDC13) δ： 1.21(s，3H，环 -CH3)； 1.28(s， 3H，环- CH3)； 1.60〜1.62(m， 0.67 X 1H, 环- CH)； 1.74 (d, 0.33 X 1H, J=5Hz, 环— CH)； 2.07〜2.10(m， 0.67 X 1H, 环— CH)； 2.44〜2.46(m， 0.33 X 1H, 环 -CH)； 5.46 (t, 0.33 X 1H， =J2 =7 Hz, (Z) =CH- ) ； 5· 66〜5· 08 (dd， 0.67 X 1H, =J2 =13Hz, (E) =CH- ) ; 6.08〜6.11(d， 0.67 X 1H, J=13Hz, (E)HC1C=) ;6· 15〜 6.16 (d, 0.33 X 1H, J=7 Hz, (Z)HC1C=) ;11.68 (s, 1H, - C00H) ;IR (膜) υ： 2966， 1690， 1220， 935cm— 1.4 3- (2—氯乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸 （偏氯菊酸） 的制备 用顺反比例为 8: 2的第一菊酸为原料， 按上述制备方法 1.1的程序制得菊黄色 粘稠物。 其中； E/Z=5: 1. ¾ NMR(CDC13) δ： 1.20〜1.30(m， 6H，环- CH3)； 1. 60〜 1.74 (m, 0.2 X 1H,，环- CH)； 1.89〜1· 92 (m, 0.8 X 1H, 环- CH)； 2.07〜2· 34 (m, 0.2 X 1H, 环- CH) ; 5.46〜5.08(m， 0.2 X 1H, =CH- ) ; 6· 08〜 6· 22 (m， 0.8 X 1H, =CH-) ;11.47(s , 1H, - C00H) ;IR (膜) υ： 2965， 1691， 1224， 936cm— 制备方法 2 (流程 2)
2.1. (1R)-反式 -3— （2—溴乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸 （偏溴菊酸） 的制备
2.1.1 2, 2-二甲基 -3- (2-溴乙烯基）环丙垸羧酸甲酯（偏溴菊酸甲酯）的制备 在 250ml圆底烧瓶中加入 9.3g溴甲基三苯基溴化鳞，抽真空，充氮气，加入 40ml 无水乙醚， 2.1ml 哌啶， 搅拌， 液氮冷却至 -70〜- 60°C， 加入 9.5ml 2.2mol/L 的丁 基锂， 低温搅拌 1.5h后加入 3.3g蒈醛酸甲酯和 10ml苯的溶液， 低温搅拌 20分钟后 室温反应 3天（反应瓶中析出大量浅黄色的固体， 反应液为乳白色）。 抽滤， 无水乙醚 洗固体， 滤液依次用 10%硫酸， 饱和氯化钠洗。 无水硫酸镁干燥， 旋除溶剂， 粗产 物经柱层析后得 1.9g无色液体， 产率 39%。
2.1.2 (1R)-反式 -2， 2-二甲基 -3- (2-溴乙烯基）环丙垸羧酸（偏溴菊酸）的制 备
100ml单颈瓶中加入 0.5g氢氧化钠， 1.5ml水， 15ml甲醇， 1.9g偏溴菊酸甲 酯， 0.4g四丁基溴化铵， 加热回流至原料点消失后停止加热， 旋除甲醇， 加水稀释， 滴加 10%的盐酸调节 1¾为 2〜3， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 旋除溶剂得 1.4g 液体， 产率 83%。 其中 和 -两异构体的比例为 0.64: 0.36。 IR(KBr)： 1703， 1215,938cm— 腿 R(CDC13) δ :1.21(s,0.64 X 3H, 环— CH3)， 1.26(s, 0.36 X 3H, 环- CH3)，1.29 (s, 0.64 X 3H, 环- CH3)， 1· 36 (s， 0· 36 X 3H，环- CH3)， 1· 62〜1· 63 (d， 0· 64 X 1Η, J=4Hz，环 - Η)， 1.98 (d, 0.36 X 1Η， J=4Hz，环- Η)， 2· 08〜2· 10 (m， 0· 64 X 1Η，环 -H), 2.38 〜 2.41(m， 0.36 X 1H, 环 - Η)，5·86 〜 5.89(t，0.36 X 1H, J =7Hz，Z- =CH)， 5.92 〜 5.97 (m， 0.64 X 1H, ^-=CH) , 6.19 (d, 0.64 X 1H, J=14Hz, ^-=CHBr) , 6.31 (d, 0.36 X 1H, J=7Hz, Z-=CHBr) , 10.5 (b, 1H, C00H) . [ ]D=+26 (乙醇）。
2.2 顺式偏溴菊酸的的制备
用顺式第一菊酸为原料， 按上述制备方法 2.1的程序制得橘红色粘稠偏溴菊 酸， 其中 Z-和 E-两异构体的比例为 0.4: 0.6。
¾ NMR(CDC13) δ： 1.22 (s, 0.4 X 6H, 环— CH3)； 1.29, 1.31 (2s, 0.62 X 6H, 环 -CH3)； 1.75 (d, 0.6 X 1H, J=8Hz, (Z) 环- CH) ; 1.85 (d, 0.4 X 1H, J=9Hz, (E)环 -CH)； 1.91 (t, 0.6 X 1H, Ji = J2=9Hz, (E)环- CH) ; 2.23〜2.28(m， 0.4 X 1H, (Z) 环 -CH)； 6.17 (d, 0.6 X 1H, J=13Hz, (E) BrCH=)； 6.30 (d, 0.4 X 1H, J=7Hz, (Z) BrCH=)； 6.45 (dd, 0.4 X 1H, J^J^iHz, (Z) =CH)； 6.49 (dd, 0.6 X 1H, j!=J2=13Hz, (E)=CH) ;11.59(s, 1H, -C00H)； IR (膜) υ： 1703， 1215， 938cm— 制备方法 3
顺式 一 —氟乙烯基） 一 2， 2—二甲基环丙垸羧酸 （偏氟菊酸） 的制备 取 11.5 mmol / ¾ ^二氟菊酸置于 25ml的单颈瓶中， 向其中加入 5ml氯化亚砜， 于 40〜50°C反应 4个小时， 减压除去过量的氯化亚砜， 加入 10ml干燥的苯， 再次彻 底除去溶剂， 加入 5ml干燥的二氯甲烷待用； 向 50ml三颈瓶中加入 23 mmol 2—甲 基一 2—氨基丙醇和 20 ml干燥的二氯甲烷， 缓慢滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液， 于 室温搅拌 2小时， 减压除去溶剂； 再向其中加入 10ml干燥的苯， 搅拌， 滴加 5ml氯 化亚砜， 室温反应 2个小时， 再次除尽溶剂； 冰水浴冷却， 向其中滴加 10%的 NaOH 至碱性， 室温搅拌 0.5小时， 乙醚萃取， 有机相干燥后除溶剂。加入 20 ml甲苯、 5 ml 红铝（70%甲苯溶液）， 回流 4小时后， 冷却至室温。缓慢加入 10 ml水和 5%的 Na0H， 回流 1小时， 饱和氯化钠溶液洗， 有机相干燥后除溶剂。 粗产物经柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 = 10: 1) 分离， 将柱层析得的 E式产物，溶于 3N的盐酸溶液 20ml， 回流 1 个小时， 乙醚萃取 20ml X 3， 有机相水洗， 无水 N¾S04干燥， 除溶剂得 扁氟 菊酸，总收率 50%。¾NMR(CDC13) δ : 1· 17 (3Η，环- CH3)， 1· 28 (s， 3Η，环- CH3)， 1.45 (d, 1H: J =5Hz，环- H)， 1.97(dd， 1H， =6 Hz， J2=9Hz，环 - H)， 5.10〜5.28(m， =CH) , 6.66 (dd, 1H,
Figure imgf000012_0001
， 11.5 (b, 1H, COOH)。 制备实施例 1
>« ^-a_氰基— 3_苯氧基 _4 -氟 -苄基 _2， 2_二甲基 _3_ —氯 乙烯基） 环丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 1.4得到的混合偏氯菊酸 5.7 mmol与 5.0 ml的氯化亚砜，搅拌 4-5 小时后， 水泵减压除去过量的氯化亚砜， 并用 5.0mL苯稀释待用。
在 lOOmL的三口瓶中加入 5.7 mmol 4-氟 -3-苯氧基苯甲醛， 30 ml环己烷， 0.45 ml吡啶， 1 g KCN形成的饱和水溶液， 室温搅拌约 20 min， 缓慢滴加上述制好的酰 氯， 室温搅拌过夜， 加 20 ml水， 分层， 有机相依次用 10 mL的 5%氢氧化钠溶液、 5%盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，除溶剂后得淡黄色粘稠物，粗产物经柱层析 (石 油醚 /乙酸乙酯 =10/1)后，得淡黄色液体，产率 82%。¾NMR(CDC13) δ：1.1649〜1.29(m， 6H, 环 - CH3)； 1· 61〜 1· 77 (m, 1H, 环 - CH)； 1· 89〜 2· 15 (m, 1Η, 环 - CH)； 6.06 (m, 1H, ，C1HC=) ;5· 64〜 5· 70 (m， 0.2 X 1H, =CH)； 6· 12〜6· 20 (m， 0· 8 X 1H, =CH)； 6·27〜6·33 (m, 1H， CH- CN) ; 6· 98〜7· 02 (m， 2H， ArH) ; 7· 11〜7· 39 (m, 6H, ArH) . 制备实施例 2
-a-氰基— 3_苯氧基 -4-氟 -苄基 _2， 2_二甲基 _3_ (2_氯乙烯基） 环 丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 1.2得到的顺式 -偏氯菊酸， 按实施例 1的方法进行酯化反应得到 目 标物 。 ¾ NMR(CDC13) δ ： 1.16, 1.18， 1.21, 1.28(4s, 6H, 环 - CH3)； 1.77(dd， 1Η，
Figure imgf000012_0002
环- CH)； 1·89〜1·90 (m, 1Η, 环- CH)； 6.06 (m, 1H, , C1HC=)； 6· 14〜6· 20(m， 1H， =CH)； 6.27 (2s, 1H， CH- CN) ; 6· 98〜 6· 99 (m， 2H， ArH) ; 7· 11〜 7.14 (m, 1H, ArH)； 7.19〜7· 27 ( (m, 3H, ArH)； 7.32〜7· 35 (m, 2H, ArH)。 制备实施例 3
^-α-氰基— 3_苯氧基 -4-氟-苄基— 2， 2_二甲基 _3_ (2_氯乙烯基） 环 丙垸羧酸酯的制备。
用制备方法 1.3得到的反式-偏氯菊酸 5.7 mmol与 5.0 ml的氯化亚砜在 50°C 油 浴上搅拌 4-5 h后， 水泵减压除去过量的氯化亚砜， 并用 5.0mL苯稀释待用。
在 lOOmL的三口瓶中加入 5.7mmol α -氰基 -4-氟 -3-苯氧基苯甲醇， 30 ml环己烷，
0.45 ml 吡啶， 室温搅拌， 缓慢滴加上述制好的酰氯， 约 20 min滴完， 室温搅拌过 夜， 室温搅拌过夜， 加 20 ml水， 分层， 有机相依次用 10 mL的 5%氢氧化钠溶液、 5%盐酸溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，除溶剂后得淡黄色粘稠物，粗产物经柱层析 (石 油醚 /乙酸乙酯 =10/1)后， 得淡黄色液体， 产率 80.0%。 ¾NMR(CDC13) δ： 1.18, 1.19，
1.22, 1.29 (4s, 6H，环- CH3) ; 1· 61〜1· 64 (m， 1H，环- CH)； 2· 12〜2· 15 (m， 1H 环- CH) ; 5·64〜 5.70(m，lH， =CH)； 6.12 (m, 1H, C1HC=)； 6.31 (s, 0.36 X 1H, CH-CN)； 6.33 (s, 0.64 X 1H, CH-CN)； 7· 01〜 7· 02 (m, 2H, ArH) ; 7· 15〜 7· 20 (m, 2H, ArH)； 7.25〜7· 30 (m, 2H, ArH)； 7.36〜 7· 39 (m, 2H, ArH)。 制备实施例 4
(1R)-反式 -a-氰基 _3_苯氧基 4-氟 -苄基 _2，2_二甲基 _3_(2_溴乙烯基) 环丙垸羧酸酯的制备。
用制备方法 2.1得到的（1R)-反式 -偏溴菊酸，按实施例 1的方法进行酯化反应得 到 目标物。 ¾ NMR(CDC13) δ：1.23, 1.25, 1.27, 1.35 (4s， 6Η， 环- CH3)， 1· 62〜
1.63 (d, 0.64X1H, J=4Hz, 环 - H)， 1.98 (d, 0.36X1H, J=4Hz, 环 - Η)，2·08 〜
2.10 (m, 0.64X1H,环 - H)， 2.38— 2.41 (m, 0.36X1H,环 - H)， 5· 86〜 5.89 (t, 0.36X1H, J =7Hz,
Figure imgf000013_0001
， 6.19 (d, 0.64X1H, J=14Hz, ^-=CHBr) , 6.31 (d, 0.36X1H, J=7Hz, Z-=CHBr) , 7· 01〜7· 02 (m, 2H, ArH) ;7· 15〜7·20 (m, 2H, ArH)； 7· 25〜7· 30 (m, 2H, ArH)； 7· 36〜 7· 39 (m， 2H， ArH)； [a]D=- 7(乙醇）。 制备实施例 5
-α -氰基 _3_苯氧基 _4_氟-苄基— 2， 2_二甲基 _3_ —氟乙烯基） 环丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 3得到的顺式 偏氟菊酸，按实施例 3的方法进行酯化反应得到目 标物。 ¾NMR(CDC13) δ :1· 17(3H，环- CH3)， 1· 28 (s， 3Η，环- CH3)， 1.45 (d, 1H, J =5Hz, 环— H)， 1· 97(dd， 1H， =6 Hz， J2=9Hz，环 H)， 5.10〜5.28(m， =CH) , 6.66 (dd,
1H, j!=84Hz, J2=llHz, ^-=CHF) , 7· 03〜7· 05 (m, 2H, ArH) ; 7· 15〜7· 20 (m, 2H, ArH)； 7·24〜7·31 (m, 2H, ArH)； 7· 34〜 7· 37 (m， 2H， ArH)。 参比实施例 1 顺式 -2， 3， 5， 6-四氟 -4-苯甲基 -3- (A-2-氯乙烯基) -2， 2-二甲基 环丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 1. 2得到的顺式-偏氯菊酸和四氟苄醇按实施例 2的方法进行酯化反 应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1. 21 (s , 3H,环- CH3)； 1. 29 (s , 3H,环- CH3)； 1. 77 (d, 1H, J=9Hz,环- CH)； 1. 87 (t, 1H, J =9Hz,环- CH)； 5. 09〜5· 15 (m, 2H, C00CH2)；
6. 06 (d, 1H, J=13Hz, (^) -HCl=)； 6. 21 (dd, 1H, j!=9Hz, J2=13Hz, (E) HC1=)； 7· 02〜
7. 07 (m, 1H, ArH)。 参比实施例 2 顺式 -2， 3， 5， 6-四氟 -4-甲基苯甲基 -3- (A-2-氯乙烯基) -2， 2-二甲 基环丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 1. 2得到的顺式-偏氯菊酸和对甲基四氟苄醇按实施例 2的方法进行 酯化反应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1· 19 (s ， 3H,环- CH3)； 1. 28 (s ， 3H，环 - CH3)； 1. 70 (d, 1H, J=9Hz,环— CH)； 1. 83 (t, 1H, J =9Hz,环— CH)； 2. 28〜
2. 29 (m, 3H, ArCH3)； 5. 15 (m, 2H, C00CH2)； 6. 05 (d, 1H, J=13Hz, (B) HC1C=)；
6. 21 (dd, 1H, =9Hz， J2=13Hz, (E) HC1C=)。 参比实施例 3 顺式 -五氟苯甲基 -3- (E-2-氯乙烯基) -2， 2-二甲基环丙垸羧酸酯 的制备
用制备方法 1. 2得到的顺式-偏氯菊酸和五氟苄醇按实施例 2的方法进行酯化反 应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1. 19 (s， 3H，环- CH3)； 1. 28 (s， 3H，环- CH3)； 1. 71 (d, 1H, J=8Hz,环- CH)； 1. 84 (t, 1H, J =8Hz,环- CH)； 5. 15〜5· 25 (m, 2H, C00CH2)； 6. 06 (d, 1H, J=14Hz, (B) - HC1=)； 6. 23 (m, 1H, (B) - HC1=)。 参比实施例 4 反式 -2， 3， 5， 6-四氟 -4-苯甲基 -3- (2-氯乙烯基) -2， 2-二甲基环 丙垸羧酸酯的制备
用制备方法 1. 3得到的反式 -偏氯菊酸和 2， 3， 5， 6-四氟苄醇按实施例 2的方法进 行酯化反应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1. 17 (s， 3H,环- CH3)； 1. 25 (s， 3H, 环- CH3)； 1. 61 (d， 1H， J=5Hz，环- CH) ; 2. 07〜2. 09 (m， 0. 7 X 1H，环- CH)； 2. 41— 2. 43 (m, 0. 3 X 1H, 环— CH)； 5. 13〜5. 15 (m， 2H, -C00CH2)；
5. 49 (t, 0. 3 X 1H, J=8Hz, (Z) =CH-)； 5. 65 (dd, 0. 7 X 1H, =J2=14Hz， （E) =CH— ) ; 6.08 (d, 0.7X IH, J=14Hz, (E) HC1=)； 6.16 (d, 0.3X IH, J=8Hz, (Z) HC1=)； 7.02〜7· 07 (m:
IH, ArH)。 参比实施例 5
反式 -2， 3， 5， 6-四氟 -4-甲基苯甲基 -3-(2-氯乙烯基) -2， 2-二甲基环丙垸羧酸酯 的制备
用制备方法 1.3得到的反式 -偏氯菊酸和 2， 3， 5， 6-四氟 -4-甲基苄醇按实施例 2 的方法进行酯化反应得到目标物。 ¾ NMR(CDC13) δ (ppm): 1.16(s ， 3H，环 -CH3)； 1.24(s , 3Η，环- CH3); 1.55 (d, 1H， J=6Hz，环- CH) ; 2· 05〜2· 08 (m， 0· 7 X IH，环- CH) ; 2.29 (s, 3H, ArCH3)2.41〜2· 43(m， 0· 3X1H, 环— CH) ; 5.16〜5.19(m， 2H, -C00CH2)；
5.47 (t, 0.3X IH, J =8Hz, (Z) =CH— )； 5.66 (dd， 0.7X IH,
Figure imgf000015_0001
(E) =CH-) 6.06 (d, 0.7 X IH, J=13Hz, (E) HC1=)； 6.14 (d, 0.3X1H, J=8Hz, (Z)HC1=)。 参比实施例 6 反式 -五氟苯甲基 -3-(2-氯乙烯基) -2， 2-二甲基环丙垸羧酸酯的 制备
用制备方法 1.3得到的反式-偏氯菊酸和五氟苄醇按实施例 2的方法进行酯化反 应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ (ppm)： 1 · 17 (s， 3H,环- CH3)； 1 · 25 (s， 3H，环- CH3)； 1.57 (d, IH, J=5Hz,环- CH)； 2.06〜2· 09 (m, 0.7X IH, 环- CH)； 2.41〜2· 43 (m, 0· 3 X IH, 环- CH); 5.17〜5.19(m， 2H, -C00CH2)； 5.48 (t, 0.3 X IH, J=
7Hz, (Z) =CH-) 5.64 (dd, 0.7 X IH, j!=J2=13Hz, (E)=CH— );
6.07 (d, 0.7X IH, J=13Hz, (E) HC1=)； 6.15 (d, 0.3X IH, J=8Hz, (Z) HC1=)。 参比实施例 7
顺式 _α-氰基— 3_苯氧基苄基 _2， 2_二甲基 _3_ (2_溴乙烯基） 环丙垸羧 酸酯的制备。
用制备方法 2.2得到的顺式 -偏溴菊酸和 3-苯氧基苯甲醛按实施例 1的方法进行 酯化反应得到目标物。 ¾NMR(CDC13) δ： 1.12〜1.25(m， 2X3 H, 环- CH3)； 1.74 (d， 0.6 X IH, J=8Hz，环- CH) ;1.82〜1.91(m， 1H， 环- CH) ; 2· 24 (m， 0.4 X IH, 环- CH) ; 6· 09 (d， 0.6 X IH, J=13Hz, (E) -BrCH=)； 6.14 (d, 0.4 X IH, J=8Hz {2} -BrCH=)； 6.26 (s, 0.6 X IH, CNCH)； 6.32 (s, 0.4 X IH, CNCH)； 6.36〜6.99(m， IH, =CH)； 6.95〜6.99(m， 3H, ArH)； 7. 07〜7· 10 (m, 2H, ArH)； 7. 15〜7· 18 (m, 1H, ArH)； 7. 28〜7· 34 (m, 3H,
ArH)。 参比实施例 8 反式 _ α -氰基 _3_苯氧基苄基— 2， 2_二甲基 _3_ (2_氯乙 烯基） 环丙垸羧酸酯的制备。
用制备方法 1. 3得到的反式 -偏氯菊酸和 3-苯氧基苯甲醛按实施例 1的方法进行 酯化反应得到目标物。 ¾ NMR (CDC13) δ： 1. 20, 1. 23, 1. 24， 1. 32 (4s， 6Η，环
-CH3)； 1. 66〜1· 68 (m, 1H,环— CH)； 2. 12〜2· 17 (m, 1Η, 环— CH)； 5. 66〜
5· 72 (m， 1H，=CH) ; 6· 09〜 6· 22 (m， 1H， C1HC)； 6· 36〜6· 42 (m, 1H, CH- CN) ; 7· 047〜 7. 096 (m, 3H, ArH)； 7· 153〜7· 201 (m, 2H, ArH)； 7· 261〜7· 277 ( (m, 1. 1Η, ArH)； 7. 380〜7· 438 (m, 3H, ArH)。 生物试验：
实施例 1 : 对孑孓的杀死作用：
选用以下菊酯作为代表， 参照世界卫生组织 （WHO) 推荐的方法 （张宗炳， 杀虫 药剂的毒力测定， 科学出版社， 1988 ) ， 用常用测试品种淡色库蚊 （Culex pipiens pallens ) 四龄孑孓作为生测对象， 测试温度： 26士 1 °C ， 湿度： 70± 10%； 用浸渍法 测定： 将一定量的待测化合物的丙酮溶液和纯净水按 500， 250， 100， 50， 25， 12. 5， 6. 25, 3. 125, 1， 0. 5， 0. 25, 0. 1， 0. 05, 0. 025, 0. 01, 0. 005, 0. 0025, 0. 0001mg/L的 逐步递减的浓度混匀， 分别求出孑孓的 24小时后死亡率，计算出其 LC5。， 其结果表示 于表 1， 以初步评估杀虫活性。 其中第 1一 5号化合物是本发明涉及的化合物（I )的 代表例： 制备实施例 1一 5所涉及的化合物；
第 6〜11号化合物分别为 CN1044650A中涉及的多氟苄醇偏卤菊酸酯的代表例， 分别对应于本说明书中的参比实施例 1一 6中的化合物；
第 12〜13号化合物是以 Ell iott在 Pestic. Sci. 17， 1986， 708中述及的二卤代 菊酸 α -氰基 3-苯醚苄醇的代表例作为对照例， 第 12和 13号化合物分别对应于本说 明书中的参比实施例 7和 8中的化合物。
*注: 下列实施例中的化合物序号的指定原则同上。 )
同时还和氯氰菊酯、 溴氰菊酯进行相对毒力的比较。 表 1: 产品本发明涉及的化合物（I )对孑孓的杀死作用
Figure imgf000017_0001
实施例 2: 对粘虫作用：
进一步选择对孑孓杀虫活性最高的多氟苄醇偏卤菊酸酯即实施例 9的化合物为 对照例， 以第 2号化合物， 第 3号为本发明涉及的化合物（I )的代表例，测试了对粘 虫的杀虫作用。 粘虫 Mythimna separata .供试温度： 26士 1°C， 湿度： 70±10%； 采用玉米叶 浸药法， 将玉米叶片在以二甲亚砜为溶剂的药液中浸渍 5秒后取出， 药液晾干后， 剪 去玉米叶， 饲喂 3龄初幼虫， 每处理设 3个重复。 48小时后检査死虫数， 计算死亡 率。 测试结果如表 2所示。
表 2: 本发明涉及的化合物（ I )对粘虫的杀虫作用
Figure imgf000018_0001
实施例 3: 对蚜虫作用：
以第 9号化合物为对照例， 以第 2， 3号化合物为本发明涉及的化合物（I )的代 表例， 测试了对蚜虫的杀虫作用。 苜宿蚜 APhis medicaginis kock ； 供试温度： 26士 1°C， 湿度： 70±10%； 采用浸渍法， 将成虫连豆苗在以二甲亚砜为溶剂的药液中 浸渍 5秒后， 将豆苗假植于固体载体中， 每处理设 3个重复， 24小时后检査死虫数， 计算死亡率。 测试结果如表 3所示。 表 3: 本发明涉及的化合物（ I )对蚜虫的杀虫作用
Figure imgf000019_0001
实施例 4: 对朱砂叶螨的作用：
以第 9号化合物为对照例， 以第 2和 3号化合物为本发明涉及的化合物（ I )的代 表例， 测试了对螨虫的杀虫作用。 朱砂叶螨 Te trangychus cinnabar inus ，供试温 度： 26士 1°C 湿度： 70± 10%； 测试方法： 采用浸渍法， 将成虫连蚕豆叶在以二甲 亚砜为溶剂的药液中浸渍 5秒后， 将叶片插入小瓶中， 每处理设 3个重复， 24小时 后检査死虫数， 计算死亡率。 测试结果如表 4所示。
Figure imgf000019_0002
实施例 5: 对家蝇的击倒作用：
以第 9号化合物为对照例， 以第 2和 3号化合物为本发明涉及的化合物（ I )的代 表例，测试了对家蝇的击倒作用。 家蝇 Musca domestica) ， 室内饲养的敏感品系， 羽化 3-5天的成虫， 雌雄各半。 测试温度： 26士 1 °C 湿度： 70± 10%.测试方法：液 膜接触法。 0. 1%的丙酮药液 1 ml均匀涂布于 500 ml锥形瓶中成膜，干后，放入成虫 20〜25头，观察击倒时间和击倒数， 平行重复 3次。 测试结果如表 5所示。 表 5: 本发明涉及的化合物（ I )对家蝇的击倒作用
Figure imgf000020_0001
实施例 6: 对蟑螂的击倒作用：
以第 9号化合物为对照例， 以第 2和 3号化合物为本发明涉及的化合物（ I )的代 表例， 测试了对德国小蠊的击倒作用。 德国小蠊 iBla ttela germanica ， 室内饲养 的敏感品系， 雄性成虫， 。 测试温度： 22士 1 °C。 测试方法：液膜法。 按 54 mg/m2的计 量，将丙酮药液均匀涂布于广口瓶内壁成膜，干后，每瓶放入成虫 10头，观察击倒时间 和击倒数， 平行重复 3次。 测试结果如表 6所示。
Figure imgf000020_0002
组合物实施例 1 : 水基浓缩物的制备
由下述成分制备均匀混合物：
制备实施例 1的化合物 0. lg
胺菊酯 2. 0g
吐温 80 0. 2g
水 97. 7g 组合物实施例 2 : 可乳化浓缩物的制备
由下述成分制备充分均匀混合物：
制备实施例 1的化合物 2. 0g
吐温 80 20. 0g
二甲苯 78. 0g 实施例 7: 稳定性实验
将制备实施例 2的化合物 （顺式 - a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲 基一 3— （2—氯乙烯基） 环丙烷羧酸酯） 和相应的二氯化合物 （顺式 - a -氰基一 3— 苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2， 2-二氯乙烯基）环丙烷羧酸酯）各 0. 15 mmol分别加入两个容器中，并各加入 50 ml 环己烷。 并分别放在 500W的紫外灯下被 照射 30min。然后各加入 0. 15 mmol的正十二烷作为内标进行气相色谱分析。前者 30% 被光降解;后者 14%被光降解。 说明前者和理论预测大致相当，它的光稳定性高于第一 菊酸酯而低于二卤菊酯， 即有适当的稳定性。 它被光降解速度是后者的 1. 9倍， 即， 若使用同样的量， 前者在环境中的残留要低于后者。 本发明有以下积极效果：
1. 本发明涉及的化合物（I )杀虫活性高而且杀虫谱广： 如实施例 2化合物对常 见的家庭害虫淡色库蚊幼虫作的相对毒力远大于偏卤代菊酸四氟苄醇酯（是参比实施 例 1〜6化合物的 125〜1128倍） ； 也是被称为目前杀虫活性最高的溴氰菊酯的 2. 55 倍;氯氰菊酯的 22. 55倍； 而对虫体较大， 大多数杀虫剂表现出较低的杀死活性的粘 虫也表现出高的杀死活性， 在 1 mg/L的低浓度下对粘虫的平均死亡率为 66. 7%， 也 优于溴氰菊酯等杀虫剂。 同样，对蚜虫也表现出高的杀死活性， 在 1 mg/L的低浓度下 对蚜虫的平均死亡率为 84. 3%； 对以溴氰菊酯和氯氰菊酯为代表的大多数拟除虫菊酯 杀虫剂都无作用的螨虫也表现出较好的杀死活性。 在 50 mg/L的浓度下对朱砂叶螨的 平均死亡率分别为 91. 1%。 此外， 值得注意的是， 溴氰菊酯是 8个光学异构体中活性 最高的单一手性异构体， 而实施例 2化合物是 4个手性异构体的外消旋体。 若为同样 单一手性异构体，估计相对毒力约为溴氰菊酯的 4*2. 55=10倍左右。
2. 本发明涉及的化合物（I )安全系数高。 如制备实施例 2制备的化合物对大鼠 的急性经口毒性 LD5。为： 雄性大鼠 116.5 mg/kg; 雌性大鼠 158 mg/kg。 和溴氰菊酯的
LD5。 为 70〜140 mg/Kg大致相当，因此其安全系数，即毒性比率也要优于溴氰菊酯的 2. 55倍.
3. 本发明涉及的化合物（I )易于合成， 生产成本低， 易于产业化： 不论是和偏 卤代菊酸四氟苄醇酯价格昂贵多氟苄醇相比较， 还是和单一手性异构体 (1/8)， 原子 生产效率低的溴氰菊酯相比较，本发明涉及的化合物（ I )的醇组分的原料 3—苯氧基 -4-氟-苯甲醛（III)和化合物 a 氰基一 3—苯氧基 -4-氟 -苄醇 （IV) 以及偏氯菊酸的 中间体贲亭酸甲酯或菊酸，国内外均已规模化生产，而且偏氯菊酸不需要光学拆分直 接进行酯化反应就可获得高活性的产品。
4. 本发明涉及的化合物（I ) 由于分子具有的不对称的偏菊酸和含氟结构， 它的 光稳定性高于第一菊酸酯而低于二 ¾菊酯， 即有适当的稳定性； 在环境中的残留要低 于二卤菊酯。 此外， 它还具有速效性、 降低昆虫抗性等优点。

Claims

权 利 要 求
1 . 一种下式 （I ) 化合物， 或其立体化学异构体， 或这些立体异构体的混合物:
Figure imgf000023_0001
式中： X代表 F， Cl， Br原子。
2. 一种化合物或其立体化学异构体， 或这些立体异构体的混合物， 所述的化合 物选自：
a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3—（2—氟乙烯基）环丙烷羧 酸酯、 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯基）环丙烷 羧酸酯或 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—溴乙烯基） 环 丙烷羧酸酯。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 它选自：
氰基一 3—苯氧基 -4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— —氯乙 烯基） 环丙烷羧酸酯；
/«- a -氰基一 3—苯氧基- 4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯基） 环 丙烷羧酸酯；
式 -a -氰基一 3—苯氧基- 4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （2—氯乙烯基） 环 丙烷羧酸酯；
(1R) -反式- -氰基一 3—苯氧基 4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3—（2—溴乙烯基） 环丙烷羧酸酯； 或
/«- a -氰基一 3—苯氧基- 4-氟-苄基一 2， 2—二甲基一 3— （^-2—氟乙烯基） 环丙烷羧酸酯。
4. 如权利要求 1或 2所述的化合物的制备方法， 包括：
( a ) 用下式 （V) 的化合物和下式 （III ) 的 3—苯氧基 -4-氟-苯甲醛在碱金属 氰化物的存在下进行缩合酯化反应； 或者
(b ) 用下式 （V) 的化合物和 a -氰基一 3—苯氧基 -4-氟 -苄醇 （IV ) 在弱碱性 有机碱的存在下进行酯化反应；
Figure imgf000024_0001
cm) civ) {V)
5. 如权利要求 4所述的方法， 其中所述的弱碱性有机碱是叔胺， 如吡啶、 甲基 吡啶、 三乙胺、 三丙胺。
6.如权利要求 1一 3任一项所述的化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合 物在制备控制或杀灭公共卫生防疫中的传病媒介及寄生于农业动、植物中昆虫、线虫、 螨虫的杀虫剂中的应用。
7. 一种控制蚊子、 蟑螂或家蝇的方法， 包括施加如权利要求 1一 3任一项所述的 化合物或其立体异构体或其立体异构体的混合物。
8. 一种农药组合物，它包含如权利要求 1一 3任一项所述的化合物或其立体异构 体或其立体异构体的混合物， 以及农业上可接受的惰性载体。
9. 如权利要求 8所述的农药组合物， 它还包含表面活性剂和 /或溶剂。
10. 如权利要求 8所述的农药组合物， 它是粉剂、 粒剂或乳剂形式。
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