WO2009057796A1 - 緩下剤 - Google Patents

緩下剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2009057796A1
WO2009057796A1 PCT/JP2008/069988 JP2008069988W WO2009057796A1 WO 2009057796 A1 WO2009057796 A1 WO 2009057796A1 JP 2008069988 W JP2008069988 W JP 2008069988W WO 2009057796 A1 WO2009057796 A1 WO 2009057796A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
magnesium oxide
oxide particles
composite magnesium
laxative
composite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2008/069988
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiko Katsuki
Akira Okada
Hideaki Kitajima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Chemical Industry Co Ltd filed Critical Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority to CN2008801133484A priority Critical patent/CN101835478B/zh
Priority to US12/734,374 priority patent/US20100260852A1/en
Priority to JP2009539154A priority patent/JPWO2009057796A1/ja
Priority to EP08845396A priority patent/EP2204178A4/en
Publication of WO2009057796A1 publication Critical patent/WO2009057796A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a laxative containing composite magnesium oxide particles as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a laxative comprising as an active ingredient composite magnesium oxide particles obtained by adding a small amount of zinc (Zn) to magnesium oxide particles.
  • a laxative comprising as an active ingredient composite magnesium oxide particles obtained by adding a small amount of zinc (Zn) to magnesium oxide particles.
  • Laxatives containing magnesium oxide particles as active ingredients are manufactured and sold as tablets, granules or capsules. In order to obtain a sufficient laxative effect, this laxative had the problem that it was necessary to take a large amount of magnesium oxide particles and it was difficult to take. In addition, conventional laxatives stimulated the intestines and caused peristalsis to promote laxative action, so they were accompanied by abdominal pain and side effects such as damaging the intestinal wall when taken for a long time.
  • Patent Document 1 a laxative agent composed of magnesium oxide particles, a binder capable of exhibiting a laxative action and a disintegrant capable of exhibiting a laxative action has been proposed.
  • Patent Document 2 a laxative tablet that has excellent acid reactivity and does not directly irritate the intestine by making the specific surface area of the magnesium oxide particles within a specific range.
  • Patent Document 2 a laxative tablet that has excellent acid reactivity and does not directly irritate the intestine by making the specific surface area of the magnesium oxide particles within a specific range.
  • Patent Literature 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-40561
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-48792
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-146889 Disclosure of Invention
  • an object of the present invention is to provide a laxative containing magnesium oxide particles as an active ingredient and having an excellent protective effect on the mucous membrane of the digestive tract.
  • the present inventor examined the influence of magnesium oxide particles on the mucous membrane of the digestive tract. As a result, it was found that when zinc was contained in the magnesium oxide particles, not only the laxative action but also the effect of protecting the inner wall of the digestive organs and suppressing the occurrence of ulcers, the present invention was completed.
  • a zinc replenisher comprising the composite magnesium oxide particles represented by
  • a digestive organ mucosal protective agent comprising the composite magnesium oxide particles represented by
  • the protective agent according to 9 above which is a gastric mucosa protective agent
  • the composite magnesium oxide particles are represented by the following formula (1).
  • x is a number from 0.0001 to 0.3, preferably from 0.0005 to 0.3, and more preferably from 0.0005 to 0.2. If X is greater than 0.3, it may exceed the required amount of essential minerals when combined with Zn taken from food.
  • Composite magnesium oxide particles are made by dissolving a small amount of zinc (Zn) in magnesium oxide. This is a compound having the same crystal structure as the magnesium oxide particles.
  • Composite magnesium oxide particles are not a mixture of magnesium oxide particles and zinc, but are those in which zinc atoms enter the crystal structure of magnesium oxide.
  • the present invention has found that an excellent mucosal protective effect can be obtained even with a small amount of zinc by incorporating it into the crystal structure of magnesium oxide, rather than simply mixing zinc with a mucosal protective action. And
  • the composite magnesium oxide particles show the same diffraction pattern as the magnesium oxide particles according to the powder X-ray diffraction method.
  • the amount of dissolved zinc is less than the amount of zinc required as an essential mineral required by humans, so it can be safely and replenished with zinc.
  • the composite magnesium oxide particles are a solid solution. Since Zn is dissolved in magnesium, it is easily absorbed in the intestine and does not damage the intestinal wall.
  • the average secondary particle diameter of the composite magnesium oxide measured by the laser diffraction scattering method is preferably 0.5 to 25; m, more preferably 5 to 20 zm.
  • the specific surface area of the composite magnesium oxide measured by the BET method is preferably 20 to 100 m 2 / g, more preferably 20 to 70 m 2 Zg. Specific surface area is within this range If it is in the range, it shows an activity with excellent acid reactivity and is easy to be tableted.
  • the composite magnesium oxide particles may be in any form of powder, granule, tablet, capsule or slurry.
  • the composite magnesium oxide particles are added to an aqueous solution containing magnesium ions and zinc ions by adding an alkaline substance that is approximately equal to or less than the total equivalents of these cations and allowed to react with stirring.
  • Hydrothermal treatment may be performed using an autoclave at 0 0 to 200. Then wash, dehydrate and dry. Subsequently, it can be prepared by appropriately performing conventional means such as firing, pulverization and classification.
  • the baking is preferably performed at 300 to 1, 20:00 :, more preferably from 400 to 90, and preferably for 0.:! To 10 hours.
  • Use magnesium nitrate or magnesium chloride as the source of magnesium ions. It is preferable to use zinc nitrate or zinc chloride as a source of zinc ions. Sodium hydroxide is preferred as the alkaline substance.
  • the obtained powder may be taken as a laxative as it is, or the powder may be granulated into granules or formulated into tablets.
  • Granules are prepared by mixing the binder, disintegrant and composite magnesium oxide particles and dry granulating.
  • the mixing is as follows: (1) Composite magnesium oxide particles 8 to 9 7% by weight (2) Binder 1 to 10% by weight (preferably 1 to 8% by weight) (3) Disintegrant 1 to 10
  • the composition is in weight% (preferably 1 to 5% by weight), and is mixed using a container type, V type or W type mixer and granulated into granular particles.
  • the granulation is preferably performed at a low pressure using a dry granulator.
  • the roll pressure is preferably 3 to 12 MPa force S, and more preferably 4 to 8 MPa.
  • the granulated sheet-like molded product is obtained in the form of granular particles with an osley evening powder mill.
  • the screen attached to the oscillator preferably has an aperture of 0.7 to 1.2 mm, more preferably 0.8 to 1.0 mm.
  • granular particles having an average particle diameter of 0.25 to 2.0 mm and an apparent density of 0.5 to 0.7 g / ml are obtained. Pill>
  • the tablet may contain an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like as necessary.
  • the content of the composite magnesium oxide particles in the tablet is preferably 88 to 97% by weight, more preferably 88 to 96% by weight, and even more preferably 90 to 95% by weight.
  • the composite magnesium oxide used for tableting may be in the form of particles, powder or granules.
  • binder examples include sodium carboxymethyl cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the content of the binder in the tablet is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 1 to 8% by weight.
  • Excipients include crystalline cellulose and starch (eg corn starch).
  • the content of the excipient in the tablet is preferably 1 to: I 0% by weight, more preferably 1 to 8% by weight.
  • disintegrant examples include starch (for example, corn starch), carboxymethyl cellulose calcium, carmellose, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, croscarmellose sodium, carmellose calcium, carboxys-cinnatrium and the like. Two or more of these disintegrants may be combined. As the disintegrant, croscarmellose sodium and carboxy starch sodium are particularly preferred. Since these disintegrate in a very small amount compared to conventional disintegrants, their content can be reduced. In addition, it is possible to obtain tablets with very little change over time and excellent stability. The most preferred disintegrant is croscarmello monosodium. The content of the disintegrant in the tablet is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight.
  • a binder, a disintegrant, an excipient, a lubricant, etc. When formulated into a tablet, a binder, a disintegrant, an excipient, a lubricant, etc. may be blended and manufactured by a direct tableting method.
  • a lubricant may be added to the above granules to make tablets.
  • lubricants used include stearic acid and its salts (Na, Mg, Ca salts). Stearates, especially calcium stearate and magnesium stearate are preferred. The most effective is calcium stearate. These names If too much agent is used, the disintegration will be delayed, and if too little, it will stick to the pestle and mortar. Therefore, the addition amount of the lubricant is preferably 0.2 to 2% by weight, and more preferably 0.8 to 1.2% by weight.
  • the average particle size of the granules is preferably 0.25 to 0.5 mm.
  • the binder is blended so as to contain 1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the above-mentioned binder in the tablet.
  • the disintegrant contains 5 to 20% by weight, preferably 5 to 10% by weight, in the tablet, of one or more of the aforementioned disintegrants.
  • the pressure of dry granulation at the time of granulation is preferably 4 to 8 MPa.
  • the present invention provides the following formula (1)
  • the method of using the composite magnesium oxide particle represented by these as a laxative is included.
  • the composite magnesium oxide particles of the present invention can also be used as a zinc supplement. Accordingly, the present invention provides the following formula (1)
  • a zinc supplement containing the composite magnesium oxide particles represented by The present invention also includes a method of using the composite magnesium oxide particles represented by the formula (1) as a zinc supplement.
  • the composite magnesium oxide particles of the present invention can also be used as a digestive organ mucosal protective agent. Accordingly, the present invention provides the following formula (1)
  • the digestive organ mucosa protective agent which contains the composite magnesium oxide particle represented by this as an active ingredient is included. In particular, it can be used as a gastric mucosa protective agent.
  • the present invention also provides a formula (1) And a method of using the composite magnesium oxide particles represented by the formula as a digestive organ mucosal protective agent.
  • the present invention also includes the use of composite magnesium oxide particles represented by the formula (1) for the manufacture of a laxative.
  • the present invention also includes the use of the composite magnesium oxide particles represented by the formula (1) for the production of a digestive organ mucosa protective agent.
  • the present invention also includes composite magnesium oxide particles represented by the formula (1) for laxative treatment.
  • the present invention also includes composite magnesium oxide particles represented by the formula (1) for the treatment of gastric ulcer.
  • MICROT R AC particle size distribution analyzer SPA type (LEEDS & NORTHRUP I NSTRUMENTS).
  • composite magnesium hydroxide particles were fired in a firing furnace at 700 for 2 hours to obtain composite magnesium oxide particles having the following composition.
  • the aqueous sodium hydroxide solution (B solution 5N) and the the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, 700 ml 1 of the reaction suspension overflowed from the reaction vessel was reacted at 80 for 2 hours. After cooling, it was filtered, washed with water, dried at 110 for 24 hours, pulverized and sieved to obtain composite magnesium hydroxide particles. Next, the composite magnesium hydroxide particles were fired in a firing furnace at 700 for 2 hours to obtain composite magnesium oxide particles having the following composition.
  • Composition Mg. 996 Z n 0. Q. 4 ⁇
  • Reagents magnesium nitrate and a reagent mixed aqueous solution of zinc nitrate (magnesium nitrate 1.50 mol Otsu, zinc nitrate 9. 1 X 10- 3 mole ZL, the liquid A) and 6 and 5N aqueous sodium hydroxide (B solution
  • the reaction suspension 70 Oml overflowed from the reaction tank was transferred to an autoclave apparatus and subjected to a hydrothermal reaction at 11 Ot: for 6 hours. After cooling, it was filtered, washed with water, dried at 110 for 24 hours, pulverized and sieved to obtain composite magnesium hydroxide particles. Next, the composite magnesium hydroxide particles were fired in a firing furnace at 70 for 2 hours to obtain composite magnesium oxide particles having the following composition.
  • composition Composition:.. Mg 0 994 Z n 0 006 O
  • composition Mg 0. 990 ⁇ ⁇ 0. ⁇
  • solution B The aqueous sodium hydroxide solution (referred to as solution B) was reacted in the same manner as in Example 1, and 700 ml of the reaction suspension overflowed from the reaction tank was transferred to an autoclave device at 100 for 3 hours. Hydrothermal reaction was performed. After cooling, it was filtered, washed with water, dried at 110 for 24 hours, and then powdered and sieved to obtain composite magnesium hydroxide particles. Next, the composite magnesium oxide particles were calcined at 700 in a firing furnace for 2 hours to obtain composite magnesium oxide particles having the following composition.
  • a mixed aqueous solution of reagent magnesium nitrate and reagent zinc nitrate (magnesium nitrate 1.30 mol ZL, zinc nitrate 0.144 mol / solution A) and 6.5 N aqueous sodium hydroxide solution (solution B)
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, 700 ml of the reaction suspension overflowed from the reaction tank was transferred to an autoclave apparatus and subjected to hydrothermal reaction at 100 for 3 hours. After cooling, it was filtered, washed with water and dried at 110 for 24 hours, and then powdered and sieved to obtain composite magnesium hydroxide particles. Next, the composite magnesium hydroxide particles were calcined in a firing furnace at 700 for 2 hours to obtain composite magnesium oxide particles having the following composition.
  • a mixed aqueous solution of reagent magnesium nitrate and reagent zinc nitrate (magnesium nitrate 1.30 mol ZL, zinc nitrate 0.325 mol, referred to as solution A) and 6.5N sodium hydroxide aqueous solution (referred to as solution B)
  • solution A reagent magnesium nitrate 1.30 mol ZL, zinc nitrate 0.325 mol
  • solution B 6.5N sodium hydroxide aqueous solution
  • the composite magnesium oxide particles obtained in Example 3 19. 78 Kg, crystalline cellulose 0.556 Kg, corn starch 0.36 Kg, croscarmello monosodium 0.064 Kg were mixed in a container type mixer and then rolled. Granules were produced with a mold granulator. Granule particle size 0.3 to 0.4 mm main granule 19 Kg and calcium stearate 0.21 Kg are mixed in a container mixer to make granules for tableting, 24 mm in diameter, 24 mm 12R Tableting was performed at a tableting pressure of 8 KN using a rotary type tableting machine, and a composite magnesium oxide tablet with a weight of 285 mg and a thickness of 4.4 mm was obtained. Table 6 shows the compounding amount, tablet hardness, disintegration time, and friability. Table 6
  • a water immersion restraint stress gastric mucosa damage test was conducted using the composite magnesium oxide particles obtained in Example 5 using male rats (SPF).
  • SPF male rats
  • magnesium oxide manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • Target group (medium) 6 animals
  • Composite magnesium oxide particles (invention) l O OmgZKg 6 animals
  • Magnesium oxide particles (comparison) l O OmgZKg 6 animals
  • Administration means: Administration is performed using a disposable syringe and a sonde for oral administration.
  • Administration period Administered 60 minutes before the creation of a gastric mucosa injury model.
  • An ethanol-induced gastric mucosal damage test was performed using the composite magnesium oxide particles obtained in Example 5 using male rats (SPF).
  • SPF male rats
  • magnesium oxide manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • Indomethacin-induced gastric mucosal damage test was performed using the composite magnesium oxide particles obtained in Example 5 using male rats (SPF).
  • SPF male rats
  • magnesium oxide manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • Aspirin-induced gastric mucosal damage test was performed using the composite magnesium oxide particles obtained in Example 5 using male rats (SPF).
  • SPF male rats
  • magnesium oxide manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. was used.
  • magnesium oxide particles (MgO) manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. were used.
  • Target group (medium) 6 animals
  • Pentobarbital sodium (10mgZKg, i. P.) Laparotomy under anesthesia, 30 L of 20% acetic acid is injected into the submucosal tissue at the boundary between the stomach and pyloric vestibule from the serosa side to create an acetic acid ulcer. 3 days after the creation of the ulcer model, the test substance is orally administered with 10 OmgZKg of the test substance once a day for 10 days. The day after the final administration, pentobarbital sodium (4 OmgZKg, i. P.) The stomach was removed under anesthesia, and the major axis and minor axis (mm) of the ulcer were measured. The product (mm 2 ) was taken as the damage factor. The average soil standard error of 6 animals was shown. The results are shown in Table 7. This result shows that the composite magnesium oxide particles of the present invention are also effective for treating gastric ulcer. Table 7
  • Example 10 Five healthy volunteers took the tablets obtained in 0, 3 times a day, 2 tablets after breakfast, 3 tablets after lunch, 3 tablets after dinner with water for 5 days. Observed. The results are shown in Table 8 below. In the table, the first day is the day after the day of taking. In the case of a laxative that vibrates the commercially available intestine, abdominal pain is accompanied, but since the laxative of the present invention does not vibrate the intestine, there was no abdominal pain.
  • the laxative of the present invention has an excellent antacid and laxative action.
  • the laxative of the present invention is excellent in the effect of protecting the inner wall mucosa of digestive organs such as the esophagus, stomach, duodenum, small intestine and large intestine, and can suppress the occurrence of ulcers.
  • zinc that tends to be deficient in the human body can be supplied.
  • Industrial applicability The laxative of the present invention is useful as an antacid 'laxative.
  • the laxative of the present invention is useful as a zinc supplement.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明の目的は、酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤であって、消化器官の粘膜の保護効果に優れた緩下剤を提供することにある。 本発明は、下記式(1)　(Mg2+)1-x(ZN2+)xO　(1)　 (式中、xは0.0001～0.3の数を示す) で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤である。

Description

明 細 書 緩下剤 技術分野
本発明は複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤に関する。 さらに 詳しくは、 本発明は酸化マグネシウム粒子に小量の亜鉛 （Z n ) を添加した複合 酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤に関する。 背景技術
酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤は、 錠剤、 顆粒剤またはカプセ ル剤等として製造販売されている。 この緩下剤は、 充分な緩下作用を得るために は、 酸化マグネシウム粒子を多く服用する必要があり、 服用しにくいという問題 があった。 また従来の緩下剤は、 腸を刺激して蠕動を起こさせて緩下作用を促す ものであったので、 腹痛を伴い、 長期間の服用により腸壁を痛める等の副作用が あった。
このような問題を解決するために、 酸化マグネシウム粒子、 緩下作用を発揮し うる結合剤および緩下作用を発揮しうる崩壊剤からなる緩下剤が提案されている (特許文献 1 )。
また、 酸化マグネシウム粒子の比表面積を特定範囲にすることで、 酸反応性に 優れ、 直接腸を刺激することがない緩下用錠剤が提案されている （特許文献 2 )。 錠剤の場合は、 酸化マグネシウム粒子の含有量を高くすると、 錠剤が硬い場合 は崩壊しにくく、 緩下効能の発揮も遅くなる。 これを解決するために、 多量の崩 壊剤を配合しているが、 その分、 錠剤中の酸化マグネシウム粒子の含有量が減少 することになる。
少量の崩壊剤の配合で、 制酸 ·緩下効果を高めるために、 酸化マグネシウム粒 子のレーザー回折散乱法で測定された平均二次粒子径を 0. 5〜 1 0 mにして、 錠剤中の酸化マグネシウム粒子含有量を高めた錠剤も提案されている （特許文献 (特許文献 1 ) 特開平 9一 40561号公報
(特許文献 2 ) 特開 2001— 48792号公報
(特許文献 3 ) 特開 2003— 146889号公報 発明の開示
このように酸化マグネシウム粒子の緩下剤としての性能を高めるための種々の 検討がなされている。 しかし、 酸化マグネシウム粒子に緩下作用以外の付加的効 果を付与する試みはなされていないの力 S現状である。 特に、 酸化マグネシウム粒 子による消化器官の粘膜に与える影響についての検討はされていない。
そこで、 本発明の目的は、 酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤であ つて、 消化器官の粘膜の保護効果に優れた緩下剤を提供することにある。
本発明者は、 酸化マグネシウム粒子の消化器官の粘膜に与える影響について、 検討した。 その結果、 酸化マグネシウム粒子に亜鉛を含有させると、 緩下作用の みならず、 消化器官の内壁を保護し潰瘍の発生を抑制する効果を奏することを見 出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明によれば、
1. 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤、
2. 式 （1) 中の Xが 0. 0005〜0. 2である前項 1記載の緩下剤、
3. 複合酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均 2次粒 子径が 0. 5〜25 /zmである前項 1記載の緩下剤、
4. 複合酸化マグネシウム粒子の BET法により測定された比表面積が 20〜 100m2Zgである前項 1記載の緩下剤、
5. 複合酸化マグネシウム粒子の BET法により測定された比表面積が 20〜 70m2Zgである前項 1記載の緩下剤、 6. 複合酸化マグネシウム粒子を 88〜 97重量％の割合で含有する前項 1記 載の緩下剤、
7. 錠剤である前項 1記載の緩下剤、
8. 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤、
9. 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤、
10. 胃粘膜保護剤である前項 9記載の保護剤、
11. 緩下剤の製造のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) !_x (Zn2+) xO (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用、
12. 消化器官粘膜保護剤の製造のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用、
13. 緩下治療のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子、
14. 胃潰瘍の治療のための下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) xO (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子、 が提供される 発明を実施するための最良の形態
<複合酸化マグネシゥム粒子 >
複合酸化マグネシウム粒子は、 下記式 （1) で表される。
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
式中 xは、 0. 0001〜0. 3、 好ましくは 0. 0005〜0. 3、 より好 ましくは 0. 0005〜0. 2の数である。 Xが 0. 3より多い場合は、 食物か ら摂取した Z nと合わせ、 必須ミネラルとしての必要量を越える可能性がある。
Xが 0. 0001より少ないと、 消化器官の粘膜を保護する効果を発揮できなく なる傾向にある。
複合酸化マグネシウム粒子は、 酸化マグネシウムに小量の亜鉛 （Zn) を固溶 させたものである。 これは、 酸化マグネシウム粒子と同じ結晶構造を有する化合 物である。 複合酸化マグネシウム粒子は、 酸化マグネシウム粒子と亜鉛との混合 物ではなく、 酸化マグネシウムの結晶構造に亜鉛原子が入り込んだものである。 本発明は、 粘膜保護作用のある亜鉛を単に混合するのではなく、 酸化マグネシゥ ムの結晶構造に、 入り込ませることにより、 少量の亜鉛でも優れた粘膜保護効果 が得られることを見出したことを特徴とする。
複合酸化マグネシウム粒子は、 粉末 X線回折法によれば、 酸化マグネシウム粒 子と同じ回折パターンを示す。 複合酸化マグネシウム粒子を緩下剤として通常の 量を服用した場合、 固溶した亜鉛量は、 人間が必要とする必須ミネラルとして必 要な亜鉛量以下にすぎないので、 安全でしかも亜鉛の補給ができる。 複合酸化マ グネシゥム粒子は固溶体であり、 Z nがマグネシウム中に固溶しているため腸内 で吸収されやすく、 腸壁を痛めることもない。
複合酸化マグネシウムのレーザー回折散乱法で測定された平均 2次粒子径は、 好ましくは 0. 5〜25; m、 より好ましくは 5〜 20 zmである。
複合酸化マグネシウムの BET法にて測定した比表面積は、 好ましくは 20〜 100m2/g、 より好ましくは 20〜70m2Zgである。 比表面積がこの範 囲にあると酸反応性に優れた活性を示し、 錠剤化もし易い。
複合酸化マグネシウム粒子は、 粉末状、 顆粒状、 錠剤、 カプセル剤またはスラ リ一状のいずれの形態でもよい。
ぐ複合酸化マグネシゥム粒子の製造方法 >
複合酸化マグネシウム粒子は、 マグネシウムイオンと亜鉛イオンを含有する水 溶液に、 これらカチオンの合計当量に対してほぼ当量以下のアルカリ性物質を加 え、 攪拌下に反応させ、 必要に応じさらに反応物を 1 0 0〜2 0 0ででオートク レーブを用いて水熱処理してもよい。 その後、 水洗、 脱水、 乾燥する。 ついで焼 成し、 粉砕、 分級等の慣用の手段を適宜行い調製することができる。 焼成は、 好 ましくは 3 0 0〜1 , 2 0 0 ：、 より好ましくは 4 0 0〜9 0 0でで、 0 . ：!〜 1 0時間行なうことが好ましい。 マグネシウムイオンの供給源として、 硝酸マグ ネシゥム、 塩化マグネシウムを用いること力 子ましい。 亜鉛イオンの供給源とし て、 硝酸亜鉛、 塩化亜鉛を用いること力好ましい。 アルカリ性物質として水酸化 ナトリウムが好ましい。
得られた粉末をそのまま緩下剤として服用してもよく、 また、 この粉末を顆粒 に造粒しても、 錠剤に製剤し服用してもよい。
ぐ顆粒 >
顆粒は、 結合剤、 崩壊剤および複合酸化マグネシウム粒子を混合し、 乾式造粒 し調製する。 この場合の混合は、 （1 ) 複合酸化マグネシウム粒子 8 8〜9 7重 量％ ( 2 ) 結合剤 1〜1 0重量％ (好ましくは 1〜8重量％) ( 3 ) 崩壊剤 1〜 1 0重量％ (好ましくは 1〜5重量％) の組成で、 コンテナー型、 V型あるいは W型などの混合器を用いて混合し、 顆粒状粒子に造粒する。 その造粒は低圧力で 乾式造粒機を用いて行うのが好ましく、 この場合のロール圧は 3〜1 2 M P a力 S 好ましく、 さらに好ましくは、 4〜8 M P aである。 造粒したシート状成形物は、 オシレー夕一式粉碎機にて顆粒状粒子を得る。 オシレーターに装着するスクリー ンは目開き 0 . 7〜1 . 2 mmが好ましく、 0. 8〜1 . 0 mmがより好ましい。 かくして、 平均粒子径が、 0. 2 5〜2. 0 0 mm, かつ見掛け密度が 0. 5〜 0. 7 g/m lの顆粒状粒子が得られる。 ぐ錠剤 >
錠剤は、 複合酸化マグネシウム粒子に加えて、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤等を必要に応じ含有してもよい。 錠剤中の複合酸化マグネシウム粒子の含有量' は、 好ましくは 8 8〜9 7重量％、 より好ましくは 8 8〜9 6重量％、 さらに好 ましくは 9 0〜9 5重量％である。 錠剤化に供する複合酸化マグネシウムは粒子、 粉末状でも顆粒状でもよい。
結合剤としては、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロースが挙げられる。 錠剤中の結合剤の含有量は、 好ましくは 1 〜1 0重量％、 より好ましくは 1〜8重量％である。
賦形剤として、 結晶セルロース、 デンプン （例えばトウモロコシデンプン） が 挙げられる。 錠剤中の賦形剤の含有量は、 好ましくは 1〜： I 0重量％、 より好ま しくは 1〜8重量％である。
崩壊剤としては、 デンプン （例えばトウモロコシデンプン）、 カルポキシメチ ルセルロースカルシウム、 カルメロ一ス、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 クロスカルメロースナトリウム、 カルメロースカルシウム、 カルボキシス夕 —チナトリゥム等が挙げられる。 これら崩壊剤は 2種以上組み合わせても良い。 崩壊剤としては、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシスターチナトリウ ムが特に好ましい。 これらは、 従来の崩壊剤に比べて極めて少量で崩壊するので、 その含有量を減らすことが出来る。 また経時的変化が非常に少なく安定性に優れ た錠剤を得ることが出来る。 最も好ましい崩壊剤はクロスカルメロ一スナトリウ ムである。 錠剤中の崩壊剤の含有量は、 好ましくは 1〜1 0重量％、 より好まし くは 1〜5重量％である。
錠剤に製剤する場合は、 結合剤、 崩壊剤、 賦形剤、 滑沢剤等を配合し、 直接打 錠法により製造してもよい。
また上記の顆粒に 0 . 2〜 2重量％の滑沢剤を加え製錠してもよい。 使用され る滑沢剤としては、 例えばステアリン酸、 その塩 （N a、 M g、 C a塩） 等があ る。 ステアリン酸塩、 特にステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシ ゥムが好ましい。 最も有効なものはステアリン酸カルシウムである。 これら滑沢 剤は多すぎると崩壊遅延となり、 少なすぎると杵、 臼にくっつく。 従って、 滑沢 剤の添加量は 0. 2〜 2重量％力好ましく、 さらに好ましくは、 0. 8〜1. 2 重量％である。
この場合の顆粒の平均粒子径は 0. 25〜 0. 5 mmが好ましい。 結合剤は、 前述の結合剤の 1種以上を錠剤中 1〜10重量％、 好ましくは 1〜5重量％含有 されるよう配合する。 また崩壊剤は、 前述の崩壊剤の 1種以上を錠剤中 5〜20 重量％、 好ましくは 5〜10重量％含有される。
硬い粒子の複合酸化マグネシウム粒子を用いた場合は、 錠剤の崩壊時間が遅く、 緩下効果の発揮も遅くなるので、 複合酸化マグネシウム粒子と崩壊剤を特定して、 崩壊が早い錠剤を得ること力望ましく、 更に顆粒成形時の乾式造粒の圧力は、 4 〜8MP a力 S好ましい。
本発明は、 下記式 （1)
(Mg2+) ト (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 Xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を緩下剤として使用する方法を包含する。 また本発明の複合酸化マグネシウム粒子は、 亜鉛補給剤としても用いることが できる。 従って本発明は、 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤を包含する。 また本発明は、 式 （1) で表される複合酸化マグネシウム粒子を亜鉛補給剤とし て使用する方法を包含する。
また本発明の複合酸化マグネシウム粒子は、 消化器官粘膜保護剤としても用い ることができる。 従って本発明は、 下記式 （1)
(Mg2+) x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 Xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤を包 含する。 特に胃粘膜保護剤として用いることができる。 また本発明は、 式 （1) で表される複合酸化マグネシウム粒子を消化器官粘膜保護剤として使用する方法 を包含する。
また本発明は、 緩下剤の製造のための式 （1) で表される複合酸化マグネシゥ ム粒子の使用を包含する。 また本発明は、 消化器官粘膜保護剤の製造のための式 (1) で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用を包含する。
また本発明は、 緩下治療のための式 （1) で表される複合酸化マグネシウム粒 子を包含する。 また本発明は、 胃潰瘍の治療のための式 （1) で表される複合酸 化マグネシウム粒子を包含する。 実施例
以下実施例に基づき、 本発明を詳細に説明する。 実施例において、 複合酸化マ グネシゥム粒子の （a) 平均 2次粒子径、 （b) BET法比表面積、 （c) 亜鉛 (Zn) の分析、 （d) 錠剤硬度、 （e) 崩壊試験、 （O 摩損度は以下に記載す る測定法によって測定された値を意味する。
(a) 複合酸化マグネシウム粒子の平均 2次粒子径
M I C ROT R AC粒度分布計 S P Aタイプ （L E ED S &NORTHRUP I NSTRUMENTS社製） を用いて測定決定する。
試料粉末 70 Omgを 70m 1の水に加えて、 超音波 （N I S S E I 社製、 MODEL US— 300， 電流 300 A) で 3分間分散処理した後、 その分 散液の 2 _ 4m 1を採って、 250mlの脱気水を収容した上記粒度分布計の試 料室に加え、 分析計を作動させて 8分間その懸濁液を循環した後、 粒度分布を測 定する。 合計 2回の測定を行い、 それぞれの測定について得られた 50%累積 2 次粒子径の算術平均値を算出して、 試料の平均 2次粒子径とする。
(b) 複合酸化マグネシウム粒子の BET法比表面積
液体窒素の吸着法により測定した。
(c) 亜鉛 （Zn) の分析
原子吸光法により測定した。
(d) 錠剤硬度 Sch 1 eun i ge r錠剤硬度計 8 M型を用いて、 錠剤硬度を測定する。 錠 剤 10ケの平均値および標準偏差を求める。
(e) 崩壊試験
日本薬局方第 15局一般試験法の崩壊試験に準じ試験液は水を用いた。
(f ) 摩損度
第 15改正日本薬局方第 1追補一参考情報による。
実施例 1
硝酸マグネシウムと硝酸亜鉛混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1. 30モル し、 硝酸亜鉛 1. 3X 10— 4モル ZL、 A液とする） と 6. 5 Nの水酸化ナトリウ ム液 （B液とする） とを定量ポンプを用いて、 あらかじめ水を入れ攪拌している 反応槽に A液および B液を連続して注加した。 反応 40で、 反応 ρΗΙ Ο. 5、 反応槽での反応液の滞留時間は 30分間で行い、 反応槽からオーバーフローした 反応懸濁液を 4時間取り出しした。 反応液を濾別、 水洗し、 110 で24時間 乾燥後、 粉砕、 篩過して、 複合水酸化マグネシウム粒子を得た。
次に、 複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉にて、 700でで 2時間焼成し、 次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
成 · M g 0 9999 Π 0 0001
実施例 2
試薬塩化マグネシウムと試薬塩化亜鉛との混合水溶液 （塩化マグネシウム 1. 30モル 、 塩化亜鉛 7. 8X 10— 4モル ZL、 A液とする） と 6. 5 Nの 水酸化ナトリウム （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行い、 複合 水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に、 複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉で 750でで 2時間焼成し、 次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
成 · M g Q 9994 n 0006〇
実施例 3
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1.
30モル ZL、 硝酸亜鉛 5. 3 10—3モル し、 A液とする） と 6. 5Nの 水酸化ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行い、 反応槽からオーバーフローした反応懸濁液 700m 1を 80でで 2時間反応させ た。 冷却後、 濾別、 水洗し 110でで 24時間乾燥後、 粉砕、 篩過して複合水酸 化マグネシウム粒子を得た。 次に、 複合水酸化マグネシウム粒子を焼成炉におい て 700でで 2時間焼成し、 次に示す組成の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成： Mg。.996 Z n0. Q。4〇
実施例 4
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1. 50モル 乙、 硝酸亜鉛 9. 1 X 10— 3モル ZL、 A液とする） と 6. 5Nの 水酸化ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行い、 反応槽からオーバーフローした反応懸濁液 70 Omlをオートクレープ装置に移 して 11 Ot:で 6時間水熱反応させた。 冷却後、 濾別、 水洗し110でで24時 間乾燥後、 粉碎、 篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に、 複合水酸 化マグネシウム粒子を焼成炉において 70 で 2時間焼成し、 次に示す組成の 複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成： Mg 0.994 Z n 0.006O
実施例 5
試薬硝酸マグネシゥムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシゥム 2. 02モル し、 硝酸亜鉛 4. 04X 10— 2モル ZL、 A液とする） と 3. 4N の水酸化ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行 レ 、 反応槽からオーバ一フローした反応懸濁液 65 Omlをオートクレープ装置 に移して 17 で 3時間水熱反応させた。 冷却後濾別、 水洗し 105tで 24 時間乾燥後、 粉碎、 篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に複合水酸 化マグネシウム粒子を焼成炉において 700でで 2時間焼成し、 次に示す組成の 複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成： Mg 0.990 Ζ η0. οιοθ
実施例 6
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1. 30モル ZL、 硝酸亜鉛 6. 84X 10— 2モル ZL、 A液とする） と 6. 5N の水酸化ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行 レ、 反応槽からオーバ一フローした反応懸濁液 700mlをオートクレープ装置 に移して 100でで 3時間水熱反応させた。 冷却後、 濾別、 水洗し 110でで 2 4時間乾燥後、 粉碎、 篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に複合水 酸化マグネシウム粒子を焼成炉において 700でで 2時間焼成し、 次に示す組成 の複合酸化マグネシウム粒子を得た。
組成： M g 0. 95 ^ n 0. 05〇
実施例 7
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1. 30モル ZL、 硝酸亜鉛 0. 144モル/ 、 A液とする） と 6. 5 Nの水酸化 ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行い、 反応 槽からオーバーフローした反応懸濁液 700mlをオートクレープ装置に移して 100でで 3時間水熱反応させた。 冷却後濾別、 水洗し 110でで 24時間乾燥 後、 粉碎、 篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に複合水酸化マグネ シゥム粒子を焼成炉において 700 で 2時間焼成し、 次に示す組成の複合酸化 マグネシウム粒子を得た。
組成： Mg0.90 Z n 0. 10〇
実施例 8
試薬硝酸マグネシウムと試薬硝酸亜鉛との混合水溶液 （硝酸マグネシウム 1. 30モル ZL、 硝酸亜鉛 0. 325モル し、 A液とする） と 6. 5Nの水酸化 ナトリウム水溶液 （B液とする） とを実施例 1と同様の方法で反応を行い、 反応 槽からオーバーフローした反応懸濁液 700mlをォ一トクレーブ装置に移して 100 で 3時間水熱反応させた。 冷却後濾別、 水洗し 110 で 24時間乾燥 後、 粉砕、 篩過して複合水酸化マグネシウム粒子を得た。 次に複合水酸化マグネ シゥム粒子を焼成炉において 700でで 2時間焼成し、 次に示す組成の複合酸化 マグネシウム粒子を得た。
組成： Mg。.80Zn0.20O
実施例 1〜 8で得られた複合酸化マグネシウム粒子の特性を下記表 1に示す。 表 1
Figure imgf000013_0001
実施例 9 :錠剤
実施例 3と同様の方法で得られた複合酸化マグネシウム粒子 17. 94Kg、 結晶セルロース 1. 24 Kg、 クロスカルメロ一スナトリウム 0. 62 Kgをコ ンテナー型混合機にて混合後、 ロール成形型造粒機にて顆粒を製造した。 顆粒粒 径 0. 3〜0. 4mmの本顆粒 19 Kgとステアリン酸カルシウム 0. 19Kg をコンテナー型混合機にて混合し、 打錠用顆粒とし、 直径 10. 5mm、 17. 5R杵を 24本装着した口一夕リー型打錠機にて、 打錠圧 15KNで製錠し、 1 錠あたり重量 580mg、 厚み 5. 1mmの複合酸化マグネシウム錠剤を得た。 配合量、 錠剤硬度、 崩壊時間、 摩損度を表 6に示す。
実施例 10 ：錠剤
実施例 3で得られた複合酸化マグネシゥム粒子 19. 78 K g、 結晶セルロー ス 0. 56Kg、 トウモロコシデンプン 0. 36Kg、 クロスカルメロ一スナト リウム 0. 64Kgをコンテナ一型混合機にて混合後、 ロール成形型造粒機にて 顆粒を製造した。 顆粒粒径 0. 3〜0. 4 mmの本顆粒 19 Kgとステアリン酸 カルシウム 0. 21 Kgをコンテナー型混合機にて混合し、 打錠用顆粒とし、 直 径 8mm、 12 R杵を 24本装着したロータリ一型打錠機にて、 打錠圧 8KNで 製錠し、 1錠あたり重量 285mg、 厚み 4. 4mmの複合酸化マグネシウム錠 剤を得た。 配合量、 錠剤硬度、 崩壊時間、 摩損度を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000014_0001
実施例 11 ：胃粘膜損傷テスト
雄ラット （SPF) を用いて実施例 5で得られた複合酸化マグネシウム粒子を 用い、 水浸拘束ストレス胃粘膜損傷テストを行った。 比較のために協和化学工業 株式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
( i ) 試験方法
試験群構成
対象群 （媒体） 6匹 複合酸化マグネシウム粒子 （本発明） l O OmgZKg 6匹 酸化マグネシウム粒子 （比較） l O OmgZKg 6匹
( i i ) 投与方法
投与経路：経口投与
投与容量： 5mLZKg
投与手段：ディスポ一ザブル注射筒および経口投与用ゾンデを用いて投与する。 投与期間：胃粘膜損傷モデル作成の 60分前に投与した。
約 24時間絶食後、 ストレスケージ （(株） 夏目製作所製） に入れ 23での水 槽内に浸し、 6時間後にペントバルビタールナトリウム （40mg/Kg、 i . P.) 麻酔下に脱血致死させ、 胃を摘出する。 摘出した胃に 1%ホルマリン液 1 OmLを注入し、 同液中に 10分間以上浸した。 胃を大湾に沿って切開し、 発生 している損傷の長さ （mm) を実体顕微鏡下で測定した。 1匹あたりの損傷の合 計をその個体の損傷係数とする。 結果を表 2に示す。 この結果は、 本発明の複合 酸化マグネシウム粒子の方がより有効であることを示す。
表 2
Figure imgf000015_0001
a) ： 0.5%MC (MC=メチルセルロース）、 5mLAg
"*Ρ〈0· 001 VS Control by Student' T-test 実施例 12 ：胃粘膜損傷テスト
雄ラット （SPF) を用いて実施例 5で得られた複合酸化マグネシウム粒子を 用い、 エタノール誘発胃粘膜損傷テストを行った。 比較のために協和化学工業株 式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
約 24時間絶食後、 エタノール （99. 5%) lmLZラットを経口投与する。 エタノール投与 1時間後にペントバルビタールナトリウム （40mgZKg， 1. p.) 麻酔下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例 11と同様にテスト を行なった。 結果を表 3に示す。 この結果は本発明の複合酸化マグネシウム粒子 は有効であることを示している。
表 3
Figure imgf000015_0002
a) ： 0.5%MC (MC=メチルセルロース）、 5mLAg
*P<0.05 VS Control by Student's T-test 実施例 13 ：胃粘膜損傷テスト
雄ラット （SPF) を用いて実施例 5で得られた複合酸化マグネシウム粒子を 用い、 インドメ夕シン誘発胃粘膜損傷テストを行った。 比較のために協和化学ェ 業株式会社製の酸化マグネシウムを使用した。
約 24時間絶食後、 インドメ夕シン 3 Omg/Kg (1 Smg/mL ： 0. 5%メチルセルロース水溶液を用いて懸濁） を皮下投与した。 インドメ夕シン投 与 5時間後にペントバルビタールナトリウム （4 OmgZKg、 i . p.) 麻酔 下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例 1 1と同様にテストした。 結果 を表 4に示す。 この結果は本発明の複合酸化マグネシウムも比較試料の酸化マグ ネシゥム粒子も、 ともに有効であることを示している。
表 4
Figure imgf000016_0001
a) ： 0.5%MC (MC=メチルセルロース）、 5mL/Kg
**P<0.01 VS. Control by Student T- test 実施例 14 ：胃粘膜損傷テスト
雄ラット （SPF) を用いて実施例 5で得られた複合酸化マグネシウム粒子を 用い、 アスピリン誘発胃粘膜損傷テストを行った。 比較のために協和化学工業株 式会社製酸化マグネシウムを使用した。
約 24時間絶食後、 アスピリン 125mg/Kg (62. SmgZmL ：メチ ルセルロース水溶液を用いて懸濁） を 2時間おきに 2回経口投与した。 2回目の アスピリン投与 4時間後にペントバルビ夕一ルナトリウム （40mgZKg、 i .
P.) 麻酔下に脱血致死させ胃を摘出すること以外は実施例 1 1と同様にテスト した。 結果を表 5に示す。 この結果は、 本発明の複合酸化マグネシウム粒子が有 効であることを示している。
表 5
Figure imgf000017_0001
a) ： 0.5%MC (MOメチルセルロース）、 5mL/Kg
*P<0.05 VS Control by Aspirin-Welch ' s T-test 実施例 1 δ ：胃潰瘍試験
雄ラット （SPF) を用いて実施例 3で得られた複合酸化マグネシウム粒子を 用い、 胃潰瘍に対する影響を調べた。 比較例として協和化学工業株式会社製の酸 化マグネシウム粒子 (MgO) を使用した。
(試験方法）
試験群構成
対象群 （媒体） 6匹
複合酸化マグネシウム粒子 10 Omg/Kg 6匹
酸化マグネシウム粒子 10 Omg/Kg 6匹
ペントバルビタールナトリウム （10mgZKg、 i . p.) 麻酔下に開腹し、 胃体部と幽門前庭部の境界の粘膜下組織に漿膜側より 20%酢酸 30 Lを注入 し、 酢酸潰瘍を作成する。 潰瘍モデル作成 3日後に群分けをして被験物質を 1日 1回 10 OmgZKgの薬剤を 10日間反復経口投与する。 最終投与の翌日にぺ ントバルビタールナトリウム （4 OmgZKg, i . p.) 麻酔下に胃を摘出し て潰瘍の長径 X短径 （mm) を測定し、 その積 （mm2) を損傷係数とし、 6匹 の平均値土標準誤差を示した。 結果は表 7に示す。 この結果は、 本発明の複合 酸化マグネシウム粒子は胃潰瘍治療にも有効であることを示している。 表 7
Figure imgf000018_0001
a) 0. 5% Methyl cel lulose (5mL/Kg) 実施例 1 6 ：緩下作用試験
実施例 1 0で得られた錠剤を健康なボランティア 5名が、 1日 3回、 朝食後 2 錠、 昼食後 3錠、 夕食後 3錠を水と一緒に 5日間服用し、 排便の状態を観察した。 結果を下記表 8に示す。 表中、 1 日目とは服用日の翌日のことである。 市販の腸 を振動させる下剤の場合は、 腹痛を伴うが、 本発明の緩下剤は腸を振動させるこ とはないので腹痛は全くなかった。
表 8
Figure imgf000018_0002
〇：軟便 X ：下痢 △：正常 発明の効果
本発明の緩下剤は、 優れた制酸 ·緩下作用を有する。 本発明の緩下剤は、 食道、 胃、 十二指腸、 小腸、 大腸等の消化器官の内壁粘膜を保護する効果に優れ、 潰瘍 の発生を抑制することができる。 本発明の緩下剤によれば、 人体に不足しがちな 亜鉛を供給することができる。 産業上の利用可能性 本発明の緩下剤は、 制酸'緩下剤として有用である。 また本発明の緩下剤は亜 鉛補給剤として有用である。

Claims

の
1. 下記式 （1)
(Mg2+) x_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする緩下剤。
2. 式 （1) 中の Xが 0. 0005〜0. 2である請求項 1記載の緩下剤。
3. 複合酸化マグネシウム粒子のレーザー回折散乱法で測定された平均 2次粒 子径が 0. 5〜 25 mである請求項 1記載の緩下剤。
4. 複合酸化マグネシウム粒子の BET法により測定された比表面積が 20 100m2Zgである請求項 1記載の緩下剤。
5. 複合酸化マグネシウム粒子の BET法により測定された比表面積が 20 70m2Zgである請求項 1記載の緩下剤。
6. 複合酸化マグネシウム粒子を 88〜 97重量％の割合で含有する請求項 記載の緩下剤。
7. 錠剤である請求項 1記載の緩下剤。
8. 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする亜鉛補給剤。
9. 下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子を有効成分とする消化器官粘膜保護剤。
10. 胃粘膜保護剤である請求項 9記載の保護剤。
11. 緩下剤の製造のための下記式 （1)
(Mg2+) !_x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシゥム粒子の使用。
12. 消化器官粘膜保護剤の製造のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) い x (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 Xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子の使用。
13. 緩下治療のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) n (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 Xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシウム粒子。
14. 胃潰瘍の治療のための下記式 （ 1 )
(Mg2+) ト (Zn2+) x〇 (1)
(式中、 Xは 0. 0001〜0. 3の数を示す）
で表される複合酸化マグネシゥム粒子。
PCT/JP2008/069988 2007-10-29 2008-10-28 緩下剤 Ceased WO2009057796A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008801133484A CN101835478B (zh) 2007-10-29 2008-10-28 缓泻剂
US12/734,374 US20100260852A1 (en) 2007-10-29 2008-10-28 Laxative agent
JP2009539154A JPWO2009057796A1 (ja) 2007-10-29 2008-10-28 緩下剤
EP08845396A EP2204178A4 (en) 2007-10-29 2008-10-28 LAXATIVE

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007280070 2007-10-29
JP2007-280070 2007-10-29
JP2008-115807 2008-04-25
JP2008115807 2008-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009057796A1 true WO2009057796A1 (ja) 2009-05-07

Family

ID=40591174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2008/069988 Ceased WO2009057796A1 (ja) 2007-10-29 2008-10-28 緩下剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20100260852A1 (ja)
EP (1) EP2204178A4 (ja)
JP (1) JPWO2009057796A1 (ja)
KR (1) KR20100075492A (ja)
CN (1) CN101835478B (ja)
TW (1) TWI477294B (ja)
WO (1) WO2009057796A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010098417A1 (ja) * 2009-02-25 2010-09-02 協和化学工業株式会社 酸化マグネシウム細粒
JP2010265207A (ja) * 2009-05-14 2010-11-25 Kyowa Chem Ind Co Ltd 膵臓機能強化乃至活性化用複合ハイドロタルサイト粒子
JP2010265208A (ja) * 2009-05-14 2010-11-25 Kyowa Chem Ind Co Ltd 膵臓機能強化乃至活性化用複合酸化マグネシウム粒子
WO2011158675A1 (ja) * 2010-06-15 2011-12-22 協和化学工業株式会社 複合水酸化マグネシウム、その製造方法および吸着剤
WO2014185283A1 (ja) * 2013-05-17 2014-11-20 協和化学工業株式会社 大腸の検査または手術のための処置剤および処置方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL230419A0 (en) 2013-05-23 2014-04-30 Naveh Pharma 1996 Ltd Products containing magnesium and their uses

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665011A (ja) * 1992-08-24 1994-03-08 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 抗微生物剤および抗微生物性樹脂またはゴム組成物
JPH0848606A (ja) * 1994-08-05 1996-02-20 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 農業用殺菌剤
JPH0940561A (ja) 1995-08-02 1997-02-10 Fujitsukusu Kk 瀉下剤
JPH11180808A (ja) * 1997-12-18 1999-07-06 Kyowa Chem Ind Co Ltd 藻発生または微小生物の繁殖抑制剤およびその使用
JP2001048792A (ja) 1998-11-26 2001-02-20 Fujix Kk 瀉下剤
JP2001151681A (ja) * 1999-11-24 2001-06-05 Lintec Corp 消化器系疾患の予防および／または治療剤
JP2003146889A (ja) 2001-08-27 2003-05-21 Kyowa Chem Ind Co Ltd 制酸・緩下用錠剤
JP2006232833A (ja) * 2005-02-24 2006-09-07 Pm-Internatl Ag 栄養補給剤調合品及び栄養補給剤調合品セット
JP2008120703A (ja) * 2006-11-09 2008-05-29 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 抗潰瘍剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5344636A (en) * 1991-11-27 1994-09-06 Kabushiki Kaisha Kaisui Kagaku Kenkyujo Anti-microorganism agent and anti-microorganism resin or rubber composition
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
KR20080099353A (ko) * 2001-08-27 2008-11-12 교와 가가꾸고교 가부시키가이샤 제산 ·완하용 정제
JPWO2003022954A1 (ja) * 2001-09-10 2004-12-24 国立大学法人東京工業大学 紫外線吸収物質の製造方法
JP2003245132A (ja) * 2002-02-22 2003-09-02 Tadashi Inoue 無機系抗菌剤を含有した抗菌性製品あるいは抗菌性歯ブラシ
JP2004161642A (ja) * 2002-11-12 2004-06-10 Tadashi Inoue 無機系抗菌剤を含有してなる貼付剤、軟膏、噴霧剤等の皮膚用薬
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
US20050163867A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 James Schachtel Composition and method of treating gastric ulcers in mammals
US20050196434A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Brierre Barbara T. Pharmaceutical composition and method for the transdermal delivery of magnesium

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665011A (ja) * 1992-08-24 1994-03-08 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 抗微生物剤および抗微生物性樹脂またはゴム組成物
JPH0848606A (ja) * 1994-08-05 1996-02-20 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 農業用殺菌剤
JPH0940561A (ja) 1995-08-02 1997-02-10 Fujitsukusu Kk 瀉下剤
JPH11180808A (ja) * 1997-12-18 1999-07-06 Kyowa Chem Ind Co Ltd 藻発生または微小生物の繁殖抑制剤およびその使用
JP2001048792A (ja) 1998-11-26 2001-02-20 Fujix Kk 瀉下剤
JP2001151681A (ja) * 1999-11-24 2001-06-05 Lintec Corp 消化器系疾患の予防および／または治療剤
JP2003146889A (ja) 2001-08-27 2003-05-21 Kyowa Chem Ind Co Ltd 制酸・緩下用錠剤
JP2006232833A (ja) * 2005-02-24 2006-09-07 Pm-Internatl Ag 栄養補給剤調合品及び栄養補給剤調合品セット
JP2008120703A (ja) * 2006-11-09 2008-05-29 Kaisui Kagaku Kenkyusho:Kk 抗潰瘍剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH, R.M. ET AL.: "Protective effects of zinc in indomethacin-induced gastric mucosal injury: evidence for a dual mechanism involving lipid peroxidation and nitric oxide", ALIMENT PHARMACOL THER, vol. 13, no. 2, 1999, pages 203 - 208, XP008132825 *
See also references of EP2204178A4
WONG, S.H. ET AL.: "Protection by zinc sulphate against ethanol-induced ulceration: preservation of the gastric mucosal barrier", PHARMACOLOGY, vol. 33, no. 2, 1986, pages 94 - 102, XP009133199 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010098417A1 (ja) * 2009-02-25 2010-09-02 協和化学工業株式会社 酸化マグネシウム細粒
JP2010265207A (ja) * 2009-05-14 2010-11-25 Kyowa Chem Ind Co Ltd 膵臓機能強化乃至活性化用複合ハイドロタルサイト粒子
JP2010265208A (ja) * 2009-05-14 2010-11-25 Kyowa Chem Ind Co Ltd 膵臓機能強化乃至活性化用複合酸化マグネシウム粒子
WO2011158675A1 (ja) * 2010-06-15 2011-12-22 協和化学工業株式会社 複合水酸化マグネシウム、その製造方法および吸着剤
CN102892710A (zh) * 2010-06-15 2013-01-23 协和化学工业株式会社 复合氢氧化镁、其制造方法及吸附剂
EP2583944A4 (en) * 2010-06-15 2013-12-04 Kyowa Chem Ind Co Ltd Composite magnesium hydroxide, method for producing same, and adsorbent
JP5656298B2 (ja) * 2010-06-15 2015-01-21 協和化学工業株式会社 複合水酸化マグネシウム、その製造方法および吸着剤
WO2014185283A1 (ja) * 2013-05-17 2014-11-20 協和化学工業株式会社 大腸の検査または手術のための処置剤および処置方法
JP2014224080A (ja) * 2013-05-17 2014-12-04 協和化学工業株式会社 大腸の検査または手術のための処置剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100075492A (ko) 2010-07-02
EP2204178A4 (en) 2010-11-24
CN101835478B (zh) 2012-12-26
EP2204178A1 (en) 2010-07-07
JPWO2009057796A1 (ja) 2011-03-17
CN101835478A (zh) 2010-09-15
TW200924801A (en) 2009-06-16
TWI477294B (zh) 2015-03-21
US20100260852A1 (en) 2010-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7441565B2 (ja) 炭酸ランタンを含有する安定な口腔内速崩壊性錠剤
JP6466980B2 (ja) 制酸剤として用いられる混合金属コンパウンド
WO2009057796A1 (ja) 緩下剤
BR112012028629B1 (pt) Método de produzir um composto de carbonato de lantânio, e, composição farmacêutica
CA2974843C (en) Compositions containing arsenic and their use in methods of treatment
AU2016378399A1 (en) Pharmaceutical formulations for treating kidney stones and methods for fabricating and using thereof
Krishna et al. Strategic Approaches and Evaluation of Gastro Retentive Drug Delivery system-A Review
JP2014224080A (ja) 大腸の検査または手術のための処置剤
Mali et al. A review on gastroretentive floating drug delivery system
Kaassis et al. Biocompatible hydroxy double salt tablet formulations
CN110114090A (zh) 用于含有分层的双氢氧化物的组合物的改性剂系统
JP2009263301A (ja) 潰瘍治療剤
HK1140687A (en) Laxative agent
JPWO2004002499A1 (ja) 便秘及び便秘に伴う症状の予防及び／又は治療のための医薬
JP2009263314A (ja) 制酸および緩下用複合水酸化マグネシウム粒子
Chaurasiya et al. A RESEARCH OF DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF CEPHALEXIN LOW DENSITY TABLET USING RATE CONTROLING POLYMER
JPS5834445B2 (ja) 経口抵尿結石症剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880113348.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08845396

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009539154

Country of ref document: JP

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2008845396

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008845396

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107007749

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2409/CHENP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12734374

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE