WO2009080242A1 - Substituierte 4-aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte 4-aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre verwendung Download PDF

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WO2009080242A1
WO2009080242A1 PCT/EP2008/010691 EP2008010691W WO2009080242A1 WO 2009080242 A1 WO2009080242 A1 WO 2009080242A1 EP 2008010691 W EP2008010691 W EP 2008010691W WO 2009080242 A1 WO2009080242 A1 WO 2009080242A1
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formula
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methyl
fluorine
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Lars BÄRFACKER
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Peter Kolkhof
Yolanda Cancho Grande
Klemens Lustig
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Bayer Pharma AG
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Bayer Schering Pharma AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present application relates to novel substituted 4-aminopyrimidine-5-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, especially dyslipidaemias, atherosclerosis and cardiac insufficiency.
  • fibrates are currently the only treatment option for patients in these risk groups. They lower elevated triglycerides by 20-50%, lower LDL-C by 10-15%, change the LDL particle size from low density atherogenic LDL to normal dense and less atherogenic LDL and increase the HDL concentration by 10-15%.
  • Fibrates act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - ⁇ (Nature 1990, 347, 645-50).
  • PPAR-alpha is a nuclear receptor that regulates the expression of target genes by binding to DNA sequences in the promoter region of these genes [also called PPAR response elements (PPRE)].
  • PPREs have been identified in a number of genes that encode proteins that regulate lipid metabolism.
  • PPAR-alpha is highly expressed in the liver and its activation leads, inter alia, to decreased VLDL production / secretion and reduced apolipoprotein CHI (ApoCIII) synthesis. In contrast, the synthesis of apolipoprotein Al (ApoAl) is increased.
  • a disadvantage of previously approved fibrates is their weak interaction with the receptor (EC 50 in the ⁇ M range), which in turn leads to the relatively low pharmacological effects described above.
  • WO 99/41253 discloses substituted pyrimidines for the treatment of viral infections.
  • JP 2001-89452 describes substituted pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases.
  • WO 03/045941 discloses pyrimidines for the treatment of immunological and inflammatory diseases.
  • WO 2004/111014 claims substituted pyrimidines for the treatment of cystic fibrosis.
  • 4-aminopyrimidines are described in WO 2005/003099 as ion channel modulators for the treatment of pain, arthritis, migraine, epilepsy and incontinence described.
  • WO 2005/040133 claims aminopyrimidines for the treatment of inflammatory disorders.
  • WO 2005/110416 discloses 4,5-disubstituted 2-arylpyrimidines as C5a receptor ligands for the treatment of inflammatory, immunological and cardiovascular diseases. Inter alia, substituted pyrimidines for the treatment of cancer are described in WO 2006/124874.
  • WO 2006/097220 claims 4-phenoxy-2-phenylpyrimidinecarboxylic acids and, in WO 2008/031500 and WO 2008/031501, 4-phenoxy- or 2-phenoxynicotinic acids as PPAR-alpha modulators for the treatment of dyslipidemias and arteriosclerosis.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl
  • R 2 is (C r C6) alkyl, (C 3 -C 6) alkenyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy and (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl in turn having 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, hydroxy, oxo, (C r C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, (C r C 4 ) alkoxy and trifluoromethoxy can be substituted, and
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn is independently selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl by 1 or 2 substituents , Hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy may be substituted,
  • R 3 is (C r C 4) -alkyl or cyclopropyl
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 6 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, methyl, ethyl, trifluoromethoxy or methoxy,
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is different from hydrogen
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which themselves are biologically active or inactive may, however, be converted into compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • the present invention also includes hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I).
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids.
  • straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl esters in which the alkyl group is hydroxyl, Amino, mono- (Ci-C 4 ) -alkylamino and / or di- (C iC 4 ) -alkylamino may be substituted.
  • Particularly preferred are the methyl or ethyl esters of the compounds of formula (I).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Alkenyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkenyl radical having 3 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 3 or 4 carbon atoms and one double bond. By way of example and by way of preference: allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Within the scope of the present invention It holds true that for all radicals which occur several times, their meaning is independent of one another. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl may themselves be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl can be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine or piperidine ring, which in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, methyl and ethyl,
  • R 3 is (C 1 -O-alkyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen or fluorine
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl
  • R 3 is methyl, ethyl or iso-propyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 7 are different from hydrogen
  • R 1 is hydrogen or ethyl
  • R 2 is ethyl, iso-propyl, iso-butyl or cyclopropylmethyl
  • R 3 is iso-butyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen, chlorine or methyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 7 are different from hydrogen
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a compound of the formula (II)
  • R 8 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each have the meanings given above,
  • the compounds of the formula (IV) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting compounds of the formula (VI)
  • the reaction (II) -> (ET) is carried out without a solvent or optionally in an inert solvent which is suitable under the reaction conditions, for example hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction preferably takes place without solvent.
  • the reaction (II) -> (IH) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to +160 0 C, preferably at +20 0 C to +120 0 C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IE) + (IV) ⁇ (V) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide , Dimethyl sulfoxide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP), pyridine, acetone, 2-butanone or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol
  • Suitable bases for process step (HT) + (IV) -> • (V) are customary inorganic and organic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, organometallic bases such as n-butyl lithium or tert. organic amines such as diisopropylethylamine or triethylamine. Preferred is triethylamine.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5 mol, preferably in an amount of 1.2 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of formula (IV).
  • the reaction (IH) + (FV) -> (V) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to +150 0 C, preferably at +20 0 C to +120 0 C.
  • the reaction can be at normal, elevated or be carried out at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the hydrolysis of the carboxylic acid esters in process steps (V) -> (I) by conventional methods, optionally in a microwave, by treating the esters in inert solvents with acids or bases, wherein the salts initially formed in the latter by subsequent treatment with acid be converted into the free carboxylic acids. In the case of the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for the hydrolysis of the carboxylic acid esters are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include in particular alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases for the ester hydrolysis are the customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to using sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the Esterspaltung is generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +100 0 C, preferably from 0 0 C to +50 0 C.
  • the reaction may be at atmospheric, elevated or reduced pressure is performed (for example from 0.5 to 5 bar) ,
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly effective PPAR-alpha modulators and moreover have increased metabolic stability. They are particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiovascular diseases caused by Disturbances in fatty acid and glucose metabolism are caused. Such disorders include dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias), arteriosclerosis, and metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, insulin-dependent diabetes, non-insulin-dependent diabetes, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance , Glucose intolerance, obesity (obesity) and diabetic sequelae such as retinopathy, nephropathy and neuropathy).
  • dyslipidaemias hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, elevated levels of postprandial plasma triglycerides, hypoalphalipoproteinemia, combined hyperlipidemias
  • arteriosclerosis and metabolic disorders (
  • the compounds according to the invention are also particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency.
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, hypertension-induced heart failure, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis , Tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • diseases such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, hypertension-induced heart failure, ischemic cardiomyopathy,
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prevention of cancers such as skin cancer, breast cancer, brain tumors, head and neck cancer, liposarcoma, carcinoma of the eye, gastrointestinal tract, thyroid, liver, pancreas of the respiratory organs, the kidney, the ureter, the prostate, the genital tract and their distant metastases as well as lyphomas, sarcomas and leukemias.
  • cancers such as skin cancer, breast cancer, brain tumors, head and neck cancer, liposarcoma, carcinoma of the eye, gastrointestinal tract, thyroid, liver, pancreas of the respiratory organs, the kidney, the ureter, the prostate, the genital tract and their distant metastases as well as lyphomas, sarcomas and leukemias.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial as well as venous thromboses, edema, diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis), inflammatory diseases, immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), chronic obstructive pulmonary diseases (chronic bronchitis, COPD), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease (hyperthyroidism), diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, Keratitis, scarring, wart formation, chilblains), sepsis, viral diseases (vas
  • the effectiveness of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the efficacy of the compounds of the invention in vivo can be e.g. Check by the tests described in the example section.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the erf ⁇ ndungswashen compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the inventive compounds.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of dyslipidaemias, arteriosclerosis and heart failure.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • AIs suitable combination active ingredients are exemplary and preferably mentioned: fat metabolism-altering agents, antidiabetics, blood pressure lowering agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, Anorectics, PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists), analgesics (aspirin), antidepressants and other psychotropic drugs.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • the substances which modify the lipid metabolism by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol Absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors,
  • MTP inhibitors lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / free radical scavengers;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aue antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants; • diuretics;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, Gef ⁇ tinib and erlotinib; and or
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol Abso ⁇ tionhemmer, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR gamma agonists, PPAR delta agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol Abso ⁇ tionhemmer, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • an agonist of the niacin receptor such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, A mecanical or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib, JTT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW-501516.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / radical catalyst such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • an antioxidant / radical catalyst such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • a cannabinoid receptor 1 antagonist such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AQ antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • a diuretic such as by way of example and preferably a loop diuretic such as furosemide, bumetanide or torsemide, or a thiazide or thiazide-like diuretic such as chlorothiazide or hydrochlorothiazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and by way of example.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and by way of example.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a positive inotropically active compound, such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine, administered.
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine, administered.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • angiotensin Aü antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolo
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an antisympathotonicum, such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • an antisympathotonicum such as by way of example and preferably reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • a potassium channel agonist such as, for example and preferably, minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as by way of example and preferably ximelagarran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-receptor blockers
  • organic nitrates and NO Donors ACE inhibitors
  • angiotensin Aü antagonists aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists
  • vasopressin receptor antagonists platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, and their use for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of cancers alone or as needed in combination with other anti-tumor agents.
  • the present invention particularly relates to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one other anti-tumor active ingredient selected from the group consisting of alkylating agents, antimetabolites, of Plant derived anti-tumor agents, hormone therapy agents, topoisomerase inhibitors, camptothecin derivatives, kinase inhibitors, targeted drugs, antibodies, immunoconjugates, interferon and / or immunomodulators, antiangiogenic compounds, antisense RNA and RNA interference, and others Tumor medication.
  • Alkylating agents such as chloromethine N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, ranimustine, ⁇ imustin, temozolomide, altretamine, apaciquin, brostallicin, bendamustine, carmustine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, mafosfamide and mitolactol;
  • Platinum-coordinated alkylating agents such as, for example, cisplatin, carboplatin, eptaplatin, lobaplatin, ⁇ edaplatin, oxaliplatin and satraplatin;
  • Antimetabolites such as methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil alone or in combination with leucovorin, tegafur, doxifluridine, carmofur, cytarabine, cytarabine ocfosfate, enocitabine, gemcitabine, fludarabine, 5-azacitidine, capecitabine, cladribine, clofarabine, Decitabine, eflornithine, ethynylcytidine, cytosine arabinoside, hydroxyurea, melphalan, ⁇ elarabine, ⁇ olatrexed, ocfosfit, disodium
  • Premetrexed pentostatin, pelitrexol, raltitrexed, triapine, trimetrexate, vidarabine, vincristine, and vinorelbine;
  • hormonal agents such as exemestane, lupron, anastrozole, doxercalciferol, fadrozole, formestan, 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1 inhibitors, 17-alpha hydroxylase / 17,20 lyase inhibitors such as abiraterone acetate, 5-alpha reductase
  • Inhibitors such as finasteride and epristeride, anti-estrogens such as tamoxifen citrate and fulvestrant, trelstar, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole, anti-androgens such as bicalutamide, flutamide, mifepristone, ilutamide, Casodex and anti-progesterone, and combinations thereof;
  • anti-estrogens such as tamoxifen citrate and fulvestrant, trelstar, toremifene, raloxifene, lasofoxifene, letrozole
  • anti-androgens such as bicalutamide, flutamide, mifepristone, ilutamide, Casodex and anti-progesterone, and combinations thereof;
  • plant-derived antitumor agents such as mitotic inhibitors such as epothilones (sagopilone, ixabepilone and epothilone B), vinblastine, vinflunine, docetaxel, and paclitaxel;
  • mitotic inhibitors such as epothilones (sagopilone, ixabepilone and epothilone B), vinblastine, vinflunine, docetaxel, and paclitaxel;
  • Cytotoxic topoisomerase inhibitors such as aclarubicin, doxorubicin, amonafide, belotecan, camptothecin, 10-hydroxycamptothecin, 9-aminocamptothecin, diflomotecan, irinotecan, topotecan, edotecarin, epimbicin, etoposide, exatecan, germantcan, lurtotecan, mitoxantrone, pirambicin, pixantrone, Rubitecan, Sobuzoxan, Tafluposide, and combinations thereof; • Immunological agents exemplified and preferably from the group of interferons such.
  • Ibritumomab Imiquimod, Lenograstim, Lentinan, Melanoma Vaccine (Corixa), Molgramostim, Sargramostim, Tasonermin, Tecleukin, Thymalasin, Tositumomab, Vimlizine, Epratuzumab, Mitumomab, Oregovomab, Pemtumomab and Proveng;
  • Immunomodulators such as Krestin, Lentinan, Sizofiran, Picibanil, ProMun and Ubenimex;
  • Antiangiogenic compounds such as, for example, acitretin, aflibercept, angiostatin, aplidine, asentar, axitinib, recentin, bevacizumab, brivanib alaninate, cilengtide, combretastatin, DAST, endostatin, fenretinide, halofuginone, pazopanib, ranibizumab, rebarastat, Removab, Revlimid , Sorafenib, vatalanib, squalamine, sunitinib, telatinib, thalidomide, Ukrain and vitaxin;
  • VEGF inhibitors such as sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentin, axitinib, aflibercept, telatinib, brivanib alaninate, vatalanib, pazopanib, and ranibizumab;
  • antibodies such as trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, orregovomab and alemtumab;
  • EGFR (HERI) inhibitors such as cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib and Zactima;
  • HER2 inhibitors such as lapatinib, tratuzumab and pertuzumab;
  • mTOR inhibitors such as temsirolimus, sirolimus / rapamycin and everolimus;
  • CDK inhibitors such as roscovitine and flavopiridol; • Spindle assembly checkpoint inhibitors and targeted mitotic inhibitors such as PLK inhibitors, Aurora inhibitors (eg hesperadine), checkpoint kinase inhibitors and KSP inhibitors;
  • HDAC inhibitors such as Panobinostat, Vorinostat, MS275, Belinostat and LBH589;
  • Proteasome inhibitors such as bortezomib and carf ⁇ lzomib;
  • Serine / threonine kinase inhibitors such as MEK inhibitors and Raf inhibitors such as sorafenib;
  • Tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, imatinib mesylate, brivanib alaninate, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib , Lapatinib, tratuzumab, pertuzumab and c-kit inhibitors;
  • Corticoids e.g. dexamethasone
  • Thalidomide or thalidolide analogs e.g. lenalidomide
  • Bcl-2 protein inhibitors such as Obatoclax, Oblimersen sodium and Gossypol;
  • CD20 receptor antagonists such as rituximab
  • Ribonucleotide reductase inhibitors such as gemcitabine
  • Tumor necrosis apoptosis inducing ligand receptor 1 agonists such as Mapatumumab
  • 5-hydroxytryptamine receptor antagonists such as rEV598, xaliprod, palonosetron hydrochloride, granisetron, zindol and AB-1001; • Integrin inhibitors including Alpha5-betal integrin inhibitors. E7820, JSM 6425, Volociximab and Endostatin;
  • Androgen receptor antagonists including e.g. Nandrolone Decanoate, Fluoxymesterone, Android, Prost-Aid, Andromustine, Bicalutamide, Flutamide, Apo-cyproterone, Apo-Flutamide, Chlormadinone Acetate, Androcur, Tabi, Cyproterone Acetate and Nilutamide;
  • aromatase inhibitors such as Anastrozole, letrozole, testolactone, exemestane, amino-glutethimide and formestane;
  • the compounds of the invention may also be used to treat cancers associated with radiotherapy and / or surgery.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume-to-volume ratio (of a mixture)
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A - »4.0 min 5% A -» 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min ;; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: 1 liter of water + 0.5 ml of 50% formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B- * 7.0 min 95% B- * 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min - * 7.0 min 2.0 ml / min - * 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm
  • Example 2A 1.5 g (5.124 mmol) of Example 2A in 19.1 ml (204.971 mmol) of phosphorus oxychloride are stirred for 2 hours at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is treated with a 25% aqueous ammonium hydroxide solution, adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 1.38 g (87% of theory) of the target compound.
  • Example 5A To a solution of 250 mg (0.803 mmol) of Example 5A in 4 ml of tetrahydrofuran is added 203 mg (2.01 mmol) of triethylamine and 71 mg (1.205 mmol) of isopropylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80 0 C. The mixture is concentrated by rotary evaporation and used without further workup. This gives 250 mg (91% of theory) of the target compound
  • Example 4A 1.5 g (about 2151 mmol) of Example 4A in 8 ml (86.041 mmol) of phosphorus oxychloride are stirred for 2 h at reflux temperature. The reaction mixture is evaporated. The residue is treated with a 25% aqueous ammonium hydroxide solution, adjusted to pH 7 with 1N hydrochloric acid and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is column chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 50/1 ⁇ 20/1). , This gives 540 mg (55% of theory) of crude product in 74% purity (LC-MS), which is reacted without further purification operation.
  • LC-MS LC-MS
  • Example 5 A To a solution of 100 mg (0.321 mmol) of Example 5 A in 2 ml of tetrahydrofuran is added 1.8 ml (13,498 mmol) of triethylamine and 35 mg (0.482 mmol) of diethylamine. The reaction mixture is stirred at 80 0 C overnight. The mixture is concentrated by rotary evaporation and used without further workup. This gives 100 mg (90% of theory) of the target compound
  • Example 8A To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 9 mg (0.196 mmol) of ethylamine and 0.8 ml (5.498 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80 0 C. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and the residue is reacted without further work-up. This gives 55 mg (100% Th.) Of the target compound in 90% - purity (LC-MS).
  • Example 8A To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 11 mg (0.196 mmol) of cyclopropanamine and 556 mg (5.498 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80 0 C. The mixture is purified by preparative HPLC without elution (eluent: acetonitrile / water, gradient 10/90 ⁇ 90/10). This gives 40 mg (85% Th.) Of the target compound.
  • Example 8A To a solution of 60 mg (about 0.131 mmol) of Example 8A in 0.8 ml of THF are added 0.09 ml (0.196 mmol) of methanamine solution (2M in THF) and 556 mg (5.498 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at 80 0 C. The mixture is purified by preparative HPLC without further workup (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gives 60 mg (100% Th.) Of the target compound.
  • Example 13A 1.38 g (4.47 mmol) of Example 13A is dissolved in 40 ml of tetrachloromethane and under argon atmosphere with 0.835 g (4.69 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.054 mg (0.223 mmol).
  • Residue is purified by preparative MPLC (Biotage 4OM cartridge;
  • Example 15A 39 ul (0:46 mmol) of isopropylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted overnight at 80 0 C. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gives 42 mg (39% of theory) of the target compound.
  • Example 15A 35 ul (0:46 mmol) of allylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted overnight at 80 0 C. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). This gives 70 mg (66% of theory) of the target compound.
  • Example 15A 48 ul (0:46 mmol) of diethylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted overnight at 80 0 C. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). This gives 90 mg (81% of theory) of the target compound.
  • Example 15A 53 ul (0:46 mmol) of cyclohexylamine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted overnight at 80 0 C. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). This gives 43 mg (36% of theory) of the target compound.
  • Example 15 A 100 mg (0.31 mmol) of Example 15 A, 46 .mu.l (0.46 mmol) of piperidine and 107 .mu.l (0.77 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran and then reacted at 80 0 C overnight. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). This gives 123 mg (98% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10
  • Example 21A 1.32 g (4.58 mmol) of Example 21A are dissolved in 40 ml of tetrachloromethane and treated under argon with 0.856 g (4.81 mmol) of N-bromosuccinimide, 0.055 mg (0.229 mmol) of dibenzoyl peroxide and 6.32 g (45.78 mmol) of potassium carbonate. The mixture is then stirred at reflux temperature for 30 minutes. After cooling, the batch is mixed with 100 ml of water and extracted with dichloromethane (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then, the volatile components are separated by distillation under reduced pressure.
  • Example 22A 450 mg (1.60 mmol) of Example 22A and 5.96 ml of phosphoxyl chloride are added for 2 h
  • Example 23A 100 mg (0.328 mmol) of Example 23A, 51 ul (0.492 mmol) of diethylamine and 114 .mu.l (0.820 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted at 80 0 C for 3 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue will be purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10). This gives 78 mg (66% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 -> 90:10
  • Example 23A 100 mg (0.328 mmol) of Example 23A, 42 ul (0.492 mmol) of diethylamine and 114 .mu.l (0.820 mmol) of triethylamine are dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, and then reacted at 80 0 C for 2 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10). This gives 68 mg (62% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 10:90 ⁇ 90:10
  • Example 26A A mixture of 5.02 g (-10.27 mmol) of Example 26A, 1.83 g (10.27 mmol) of N-bromosuccinimide, 497 mg (2.05 mmol) of dibenzoyl peroxide and 2.13 g (15.40 mmol) of ground potassium carbonate in 120 ml of dioxane is refluxed under argon atmosphere for 3 hours touched. After cooling, the mixture is treated with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and then concentrated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phase is washed first with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. It is dried with sodium sulfate and concentrated.
  • Example 28 A To a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28 A in 1.2 ml of THF are added 12 mg (0.265 mmol) of ethylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred at 80 0 C overnight. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation and used further without further work-up. This gives 32 mg (53% of theory) of the target compound.
  • Example 28 A To a solution of 60 mg (0.177 mmol) of Example 28 A in 1.2 ml of THF are added 16 mg (0.265 mmol) of isopropylamine and 45 mg (0.442 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred at 80 ° C. for 30 h. Then the volatile components are separated on a rotary evaporator. The residue is taken up in ethyl acetate and washed several times with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, the solvent is evaporated in vacuo and the crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane). This gives 35 mg (49% of theory) of the target compound.
  • Example 6A To a solution of 250 mg (0.749 mmol) of Example 6A in 15.6 ml of ethanol is added 7.5 ml (14.978 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 6 hours. For workup, the reaction mixture is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the volatile components are distilled off in vacuo. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 195 mg (74% of theory) of the target compound.
  • Example 7A To a solution of 100 mg (0.289 mmol) of Example 7A in 6 ml of ethanol is added 2.9 ml (5.783 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 6 hours. For workup, the reaction mixture with 1N hydrochloric acid to pH. 1 placed and distilled off the volatile components in vacuo. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 83 mg (79% of theory) of the target compound.
  • Example 9A 100 mg (0.287 mmol) of Example 9A are taken up in 6 ml of ethanol and admixed with 2.8 ml (5.75 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. Min is then reacted at 140 0 C in a single Mojé microwave (Emrys Optimizer) 40th The mixture is concentrated to pH 1 with 1N hydrochloric acid and the residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 15 mg (28% of theory) of the target compound.
  • Example 1OA 55 mg (about 0.142 mmol) of Example 1OA are taken up in 2 ml of ethanol and treated with 1.4 ml (2,846 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then reacted at 140 ° C. for 20 minutes and then at 150 ° C. for 20 minutes in a single-mode microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 15 mg (27% of theory) of the target compound.
  • Emrys Optimizer single-mode microwave
  • Example I IA 80 mg (0.222 mmol) of Example I IA are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 2.2 ml (4.446 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. Min is then reacted at 140 0 C in a single ⁇ forfe microwave (Emrys Optimizer) 20th The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 82 mg (91% of theory) of the target compound.
  • Example 12A 60 mg (0.180 mmol) of Example 12A are taken up in 2 ml of ethanol and admixed with 1.8 ml (3.595 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. Min is then reacted at 140 0 C in a single Mwfe microwave (Emrys Optimizer) 20th The mixture is concentrated and the aqueous residue is taken up and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off and dried under high vacuum. This gives 60 mg (97% of theory) of the target compound.
  • Example 16A 42 mg (0.121 mmol) of Example 16A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 193 mg (4.83 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted for 2 hours at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigklareethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 8 mg (21% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10
  • Example 17A 70 mg (0.202 mmol) of Example 17A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 323 mg (8.10 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted for 2 hours at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigklareethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. The solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 55 mg (86% of theory) of the target compound.
  • Example 18A 90 mg (0.249 mmol) of Example 18A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 398 mg (9.95 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigklareethyester (3x). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is finally purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 54 mg (65% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10
  • Example 19A 43 mg (0.111 mmol) of Example 19A are taken up in 5 ml of ethanol and admixed with 177 mg (4.43 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigklareethyester (3x): Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10). This gives 7 mg (18% of theory) of the target compound.
  • preparative HPLC eluent: acetonitrile / water, gradient 90:10
  • Example 2OA 126 mg (0.337 mmol) of Example 2OA are taken up in 5 ml of ethanol and treated with 539 mg (13.48 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. It is then extracted with Essigklareethyester (3x) and the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then the solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 104 mg (87% of theory) of the target compound.
  • Example 24A 78 mg (0.228 mmol) of Example 24A are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 365 mg (9.14 mmol) of sodium hydroxide. It is then reacted overnight at reflux temperature. Since the conversion remains incomplete, 15 min at 140 0 C in a single-mode microwave (Emrys Optimizer) tempered. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. Then it is extracted with Essigklareethyester (3x). Then the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. The solvent is separated on a rotary evaporator. Finally, it is dried in a high vacuum. This gives 60 mg (80% of theory) of the target compound.
  • Emrys Optimizer Emrys Optimizer
  • Example 25A 68 mg (0.208 mmol) of Example 25A are taken up in 3 ml of ethanol and admixed with 332 mg (8.31 mmol) of sodium hydroxide. After addition of a few drops of water is reacted overnight at reflux temperature. The mixture is concentrated, taken up with water and adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. It is then extracted with ethyl acetate (3x), The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Then the solvent is separated on a rotary evaporator. This gives 54 mg (87% of theory) of the target compound.
  • Example 30A 41 mg (0.109 mmol) of Example 30A are taken up in 1.2 ml of dioxane and admixed with 2.2 ml (4.64 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is then reacted for 40 min at 150 0 C in a single ⁇ / brfe microwave (Emrys Optimizer). The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigklareethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 16 mg (36% of theory) of the target compound.
  • Example 31A 41 mg (0.106 mmol) of Example 31A are taken up in 1.2 ml of dioxane and admixed with 2.1 ml (4.23 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 0 C in a single ⁇ / oJe microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigklareethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 21 mg (47% of theory) of the target compound.
  • Emrys Optimizer Emrys Optimizer
  • Example 32A 31 mg (0.089 mmol) of Example 32A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.8 ml (3.565 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. Min is then reacted at 150 0 C in a single Aforfe microwave (Emrys Optimizer) 40th The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid posed. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigklareethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 15 mg (45% of theory) of the target compound.
  • Example 33A 30 mg (0.080 mmol) of Example 33A are taken up in 0.9 ml of dioxane and admixed with 1.6 ml (3.210 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. It is then 40 min at 150 0 C in a single-Mwfe microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off, re-absorbed with water and extracted with Essigklareethyester (3x). The organic phase is concentrated. This gives 16 mg (50% of theory) of the target compound.
  • Emrys Optimizer single-Mwfe microwave
  • Example 34A 33 mg (0.091 mmol) of Example 34A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.8 ml (3.648 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. Min is then reacted at 150 0 C in a single Mocfe microwave (Emrys Optimizer) 40th The mixture is concentrated and the residue taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off with suction. This gives 24 mg (68% of theory) of the target compound.
  • Mocfe microwave Emrys Optimizer
  • Example 29A 36 mg (0.091 mmol) of Example 29A are taken up in 1.0 ml of dioxane and admixed with 1.9 ml (3.83 mmol) of a 2M aqueous sodium hydroxide solution. This is followed by 40 min 150 0 C and 40 min at 170 0 C in a single Afocfe microwave (Emrys Optimizer) implemented. The mixture is concentrated and residue is taken up in water. Then it is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid. The resulting crystals are filtered off with suction and purified by HPLC (Sunfire C 1, eluent acetonitrile / 0.2% aqueous TFA). This gives 0.6 mg (2% of theory) of the target compound.
  • HPLC Hydrochloric acid
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha).
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPARa (amino acids 167-468), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct containing five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, expresses the firefly luciferase (Photinus pyralis) upon activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells stably expressing the GAL4-PPAR ⁇ chimera and the luciferase reporter gene construct described above are in the medium (Optimem, GIBCO), 2% activated charcoal-purified fetal calf serum (Hyclone) the day before the test. , 1.35 mM sodium pyruvate (GIBCO), 0.2% sodium bicarbonate (GIBCO) with 1 x 10 3 cells plated in 96-well microtitre plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C).
  • the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium, but without the addition of calf serum, and added to the cells.
  • the luciferase activity is measured using a video camera.
  • the measured relative light units give as a function of the substance concentration a sigmoidal stimulation curve.
  • the EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • B-3 Test description for the discovery of pharmacologically active substances which increase the apoprotein Al (ApoAl) and HDL-cholesterol (HDL-C) in the serum of transgenic mice transfected with the human ApoAl gene (hApoAl) .
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%). in the ratio 1 + 1 + 8 or dissolved in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in the ratio 2 + 8.
  • the application of the dissolved substances takes place in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals which are treated in the same way, but only the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance, serve as a control group.
  • each mouse Before the first substance administration, each mouse is sampled for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value). Subsequently, the animals are given the test substance for the first time with a gavage. 24 hours after the last substance application (on the 8th day after the start of treatment), each animal is again drawn by puncture of the retroorbital venous plexus to determine the same parameters.
  • the blood samples are centrifuged and, after recovery of the serum, TG, cholesterol, HDL-C and human ApoAl are incubated with a Cobas Integra 400 plus instrument (Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) using the respective cassettes (TRIGL, CHOL2, HDL-C and APOAT).
  • HDL-C is purified by gel filtration and post-column derivatization with MEGA cholesterol reagent (Merck KGaA) analogously to the method of Garber et al. [J. Lipid Res. 4L, 1020-1026 (2000)].
  • the effect of the test substances on the HDL-C, hApoAl or TG concentrations is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (pre-value) from the measured value of the second blood sample (after treatment).
  • the differences of all HDL-C, hApoAl and TG values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • Substances which increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 20% or decrease the TG statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 25% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active .
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 mg / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
  • the substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the feed (Ssniff) or drinking water.
  • the substances are administered once a day for 4-6 weeks by gavage, food or drinking water.
  • the placebo group used is animals that are treated in the same way, but which either only receive the solvent or the feed or drinking water without the test substance.
  • the effect of the test substances is determined by measuring hemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung Protein excretion and by measuring the gene expression of biomarkers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue determined.
  • biomarkers eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • test compounds are incubated in vitro with liver microsomes or preferably with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg from rat and dog) as well as of human origin to obtain metabolite profiles of a complete hepatic phase I and phase II metabolism and compare.
  • the test compounds are incubated at a concentration of 10-20 ⁇ M.
  • stock solutions of the substances are prepared in a concentration of 1-2 mM in acetonitrile and then pipetted with a 1: 100 dilution in the incubation mixture.
  • Liver microsomes are incubated in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit of glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C incubated.
  • Primary hepatocytes are also incubated in suspension in Williams E medium at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 hours, the incubation approaches are stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein is centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The thus-stopped samples are analyzed either directly or stored at -20 0 C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). For this, the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution. The UV chromatograms in combination with mass spectrometric MS / MS data are used to identify and structure the metabolites.
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Description

Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.
Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.
Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCIII)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.
Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC50 im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.
WO 99/41253 offenbart substituierte Pyrimidine zur Behandlung viraler Infektionen. JP 2001- 89452 beschreibt substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen. In WO 03/045941 werden Pyrimidine zur Behandlung von immunologischen und inflammatorischen Erkrankungen offenbart. In WO 2004/111014 werden substituierte Pyrimidine zur Behandlung von cystischer Fibrose beansprucht. 4-Aminopyrimidine werden in WO 2005/003099 als Ionenkanal- Modulatoren zur Behandlung von Schmerz, Arthritis, Migräne, Epilepsie und Inkontinenz beschrieben. WO 2005/040133 beansprucht Aminopyrimidine zur Behandlung von inflammtorischen Erkrankungen. WO 2005/110416 offenbart 4,5-disubstituierte 2-Arylpyrimidine als C5a-Rezeptorliganden zur Behandlung von inflammatorischen, immunologischen und kardiovaskulären Erkrankungen. In WO 2006/124874 werden unter anderem substituierte Pyrimidine zur Behandlung von Krebs beschrieben. In WO 2006/097220 werden 4-Phenoxy-2- phenylpyrimidincarbonsäuren und in WO 2008/031500 und WO 2008/031501 4-Phenoxy- bzw. 2- Phenoxynikotinsäuren als PPAR-alpha-Modulatoren zur Behandlung von Dyslipidämien und Arteriosklerose beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können und eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,
R2 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-Q)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann, und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R3 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (C]-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und ins- besondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydro- lysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte (d-C6)-Alkylester, in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy,
Figure imgf000006_0001
Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/ oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1 ,4,4-Trimethylpentyl.
Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Cvcloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin- dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
R2 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifiuormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R3 für (Ci -O-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für iso-Butyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000009_0001
in welcher R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R8 für (C,-C4)-Alkyl steht,
mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (IH)
Figure imgf000009_0002
in welcher R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
K
\
N-H y (IV),
in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000010_0001
in welcher R > ', D R^, T Rt I, τ R>4, R τ> 5, τ R> 6, r R> 7 und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
Figure imgf000010_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000010_0003
(VI), in welcher R3 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VΗ)
Figure imgf000011_0001
in welcher R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000011_0002
in welcher R , R , R 1 R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und einer Bromquelle, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, sowie eines geeigneten Radikalstarters, wie beispielsweise Dibenzoylperoxid, zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000011_0003
in welcher R , R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert [ vgl. z.B. Veale C. A. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4490-4493]. Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VII} sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung (II) — > (ET) erfolgt ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt erfolgt die Reaktion ohne Lösungsmittel.
Die Umsetzung (II) — > (IH) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1600C, bevorzugt bei +200C bis +1200C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IE) + (IV) — > (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (HT) + (IV) — »• (V) eignen sich übliche anorganische und organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Basen wie n-Butyllithium oder tert. organische Amine wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin.. Bevorzugt ist Triethylamin. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt.
Die Umsetzung (IH) + (FV) — > (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1500C, bevorzugt bei +200C bis +1200C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Hydrolyse der Carbonsäureester in den Verfahrensschritten (V) — > (I) erfolgt nach üblichen Methoden, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kaliumoder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +500C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
[a): Natriumethanolat, Ethanol, Rückflußtemperatur; b): N-Bromsuccinimid, K2CO3, kat. Dibenzoylperoxid, Rückflußtemperatur; c): POCl3, Rückflußtemperatur; d): Triethylamin, Tetrahydrofüran, Rückflußtemperatur; e): NaOH, Ethanol/Wasser, Rückflußtemperatur oder Mikrowelle, 1400C].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und weisen zudem eine erhöhte metabolische Stabilität auf. Sie eignen sich insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).
Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuf- fizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, durch Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffϊzienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffϊzienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffϊzienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfϊndungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von Krebserkrankungen wie beispielsweise Hautkrebs, Brustkrebs, Hirntumoren, Kopf- Hals-Tumoren, Liposarcomen, Karzinomen des Auges, des Magen-Darm-Traktes, der Schilddrüse, der Leber, der Bauchspeicheldrüse, der Atemwegsorgane, der Niere, der Harnleiter, der Prostata, des Genitaltraktes und deren Fernmetastasen sowie Lyphome, Sarkome und Leukämien eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteri- ellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Sepsis, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HTV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung, Angiogenese und zum Anti-Aging eingesetzt werden.
Die Wirksamkeit der erfϊndungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. AIs geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombo- tisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer,
MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien / Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/Η, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor-Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien; • Diuretika;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor- Antagonisten;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine
kombiniert werden. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absoφtionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verab- reicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise ASBT (= L3AT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikallanger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thia- zolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AQ-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifen- diuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und Vorzugs- weise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vor- zugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isopro- terenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Capto- pril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reser- pin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelaga- tran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxa- ban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin Aü-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezep- tor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Anti-Tumor Wirkstoffen eingesetzt werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind besonders Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem anderen AntiTumor Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylanzien, Antimetaboliten, von Pflanzen abgeleitete Anti-Tumor Wirkstoffe, Wirkstoffe der Hormontherapie, Topoisomerase Inhibitoren, Camptothecin-Derivate, Kinase Inhibitoren, zielgerichtete Medikamente, Antikörper, Immunokonjugate, Interferon und/oder Immunmodulatoren, Antiangiogen-wirksame Verbindungen, Antisense-RNA und RNA- Interferenz, und weitere Anti-Tumor Medikamente.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Alkylanzien wie beispielsweise Chlormethin-N-oxid, Zyklophosphamid, Ifosfamid, Thiotepa, Ranimustin, Νimustin, Temozolomid, Altretamin, Apaziquon, Brostallicin, Bendamustin, Carmustin, Estramustin, Fotemustin, Glufosfamid, Mafosfamid und Mitolactol; Platinkoordinierte Alkylanzien wie beispielhaft Cisplatin, Carboplatin, Eptaplatin, Lobaplatin, Νedaplatin, Oxaliplatin und Satraplatin;
• Antimetabolite wie beispielsweise Methotrexat, 6-Mercaptopurin ribosid, Mercaptopurin, 5- Fluoruracil allein oder in Kombination mit Leucovorin, Tegafur, Doxifluridin, Carmofur, Cytarabin, Cytarabin Ocfosfat, Enocitabin, Gemcitabin, Fludarabin, 5-Azacitidin, Capecitabin, Cladribin, Clofarabin, Decitabin, Eflornithin, Ethynylcytidin, Cytosin- Arabinosid, Hydroxyharnstoff, Melphalan, Νelarabin, Νolatrexed, Ocfosfit, Dinatrium
Premetrexed, Pentostatin, Pelitrexol, Raltitrexed, Triapin, Trimetrexat, Vidarabin, Vincristin, und Vinorelbin;
• Wirkstoffe der Hormontherapie wie beispielsweise Exemestan, Lupron, Anastrozol, Doxercalciferol, Fadrozol, Formestan, 11-beta Hydroxysteroid Dehydrogenase- 1 Inhibitoren, 17-alpha Hydroxylase/ 17,20 Lyase Inhibitoren wie Abirateron Acetat, 5-alpha-Reduktase
Inhibitoren wie beispielsweise Finasterid und Epristerid, Anti-Östrogene wie Tamoxifen- Zitrat und Fulvestrant, Trelstar, Toremifen, Raloxifen, Lasofoxifen, Letrozol, Anti-Androgene wie Bicalutamid, Flutamid, Mifepriston, Νilutamid, Casodex sowie Anti-Progesterone, und Kombinationen davon;
• von Pflanzen abgeleitete Anti-Tumor Wirkstoffe wie beispielsweise Mitosehemmer wie Epothilone (Sagopilon, Ixabepilon und Epothilon B), Vinblastin, Vinflunin, Docetaxel, und Paclitaxel;
• Zytotoxische Topoisomerase Inhibitoren wie beispielsweise Aclarubicin, Doxorubicin, Amonafid, Belotecan, Camptothecin, 10-Hydroxycamptothecin, 9-Aminocamptothecin, Diflomotecan, Irinotecan, Topotecan, Edotecarin, Epimbicin, Etoposide, Exatecan, Gima- tecan, Lurtotecan, Mitoxantron, Pirambicin, Pixantron, Rubitecan, Sobuzoxan, Tafluposid, und Kombinationen davon; • Immunologische Wirkstoffe beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Interferone wie z. B. Interferon alpha, Interferon alpha-2a, Interferon alpha-2b, Interferon beta, Interferon gamma- Ia und Interferon gamma-nl, und andere Immunstimulanzien wie z. B. L19-IL2 und andere IL2 Derivative, Filgrastim, Lentinan, Sizofilan, TheraCys, Ubenimex, Aldesleukin, Alemtuzumab, BAM-002, Dacarbazin, Daclizumab, Denileukin, Gemtuzumab, Ozogamicin,
Ibritumomab, Imiquimod, Lenograstim, Lentinan, Melanom-Impfstoff (Corixa), Molgramostim, Sargramostim, Tasonermin, Tecleukin, Thymalasin, Tositumomab, Vimlizin, Epratuzumab, Mitumomab, Oregovomab, Pemtumomab und Proveng;
• Immunmodulatoren wie beispielsweise Krestin, Lentinan, Sizofiran, Picibanil, ProMun und Ubenimex;
• Antiangiogen-wirksame Verbindungen wie beispielsweise Acitretin, Aflibercept, Angiostatin, Aplidin, Asentar, Axitinib, Recentin, Bevacizumab, Brivanib-Alaninat, Cilengtid, Combreta- statin, DAST, Endostatin, Fenretinid, Halofuginon, Pazopanib, Ranibizumab, Rebimastat, Removab, Revlimid, Sorafenib, Vatalanib, Squalamin, Sunitinib, Telatinib, Thalidomid, Ukrain und Vitaxin;
• VEGF Inhibitoren wie beispielsweise Sorafenib, DAST, Bevacizumab, Sunitinib, Recentin, Axitinib, Aflibercept, Telatinib, Brivanib alaninat, Vatalanib, Pazopanib und Ranibizumab;
• Antikörper wie beispielsweise Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Rituximab, Ticilimumab, Ipilimumab, Lumiliximab, Catumaxomab, Atacicept, Oregovomab und Alemtu- zumab;
• EGFR (HERl) Inhibitoren wie beispielsweise Cetuximab, Panitumumab, Vectibix, Gefitinib, Erlotinib und Zactima;
• HER2 Inhibitoren wie beispielsweise Lapatinib, Tratuzumab und Pertuzumab;
• mTOR Inhibitoren wie beispielsweise Temsirolimus, Sirolimus/Rapamycin und Everolimus;
• cMet Inhibitoren;
• PBK und AKT Inhibitoren;
• CDK Inhibitoren wie beispielsweise Roscovitin und Flavopiridol; • Spindle assembly Checkpoint Inhibitoren und zielgerichtete Mitosehemmer wie PLK Inhibitoren, Aurora Inhibitoren (z.B. Hesperadin), Checkpoint-Kinase Inhibitoren und KSP Inhibitoren;
• HDAC Inhibitoren wie beispielsweise Panobinostat, Vorinostat, MS275, Belinostat und LBH589;
• Inhibitoren der Histon-Methyltransferasen wie beispielsweise Vidaza;
• HSP90 und HSP70 Inhibitoren;
• Proteasom Inhibitoren wie Bortezomib und Carfϊlzomib;
• Serin-/Threonin-Kinase Inhibitoren wie beispielsweise MEK Inhibitoren und Raf Inhibitoren wie Sorafenib;
• Farnesyl Transferase Inhibitoren wie beispielsweise Tipifarnib;
• Tyrosin-Kinase Inhibitoren wie beispielsweise Dasatinib, Nilotibib, DAST, Bosutinib, Sorafenib, Bevacizumab, Sunitinib, AZD2171, Axitinib, Aflibercept, Telatinib, Imatinib Mesylat, Brivanib Alaninat, Pazopanib, Ranibizumab, Vatalanib, Cetuximab, Panitumumab, Vectibix, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Tratuzumab, Pertuzumab und c-Kit Inhibitoren;
• Vitamin D Rezeptor Agonisten;
• Kortikoide, z.B. Dexamethason;
• Thalidomid oder Thalidolid Analoga, z.B. Lenalidomid
• Bcl-2 Protein Inhibitoren wie beispielsweise Obatoclax, Oblimersen Natrium und Gossypol;
• CD20 Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Rituximab;
• Ribonukleotid Reduktase Inhibitoren wie Gemcitabin;
• Tumor Nekrose Apoptose einleitende Ligand-Rezeptor 1 Agonisten wie beispielsweise Mapatumumab;
• 5-Hydroxytryptamin Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise rEV598, Xaliprod, Palonosetron-Hydrochlorid, Granisetron, Zindol und AB-1001 ; • Integrin Inhibitoren einschliesslich Alpha5-betal Integrin Inhibitoren z. B. E7820, JSM 6425, Volociximab und Endostatin;
• Androgen Rezeptor Antagonisten einschliesslich z.B. Nandrolon Decanoat, Fluoxymesteron, Android, Prost-aid, Andromustin, Bicalutamid, Flutamid, Apo-cyproteron, Apo-flutamid, Chlormadinon Acetat, Androcur, Tabi, Cyproteron Acetat und Nilutamid;
• Aromatase Inhibitoren wie z. B. Anastrozol, Letrozol, Testolacton, Exemestan, Amino- glutethimid und Formestan;
• Matrix Metalloproteinase Inhibitoren;
• Weitere zur Krebstherapie eingesetzte Wirkstoffe einschliesslich z. B. Alitretinoin, Ampligen, Atrasentan Bexaroten, Bortezomib, Bosentan, Calcitriol, Exisulind, Fotemustin, Brondonat,
Miltefosin, Mitoxantron, I-Asparaginase, Procarbazin, Dacarbazin, Hydroxycarbamid, Pegaspargase, Pentostatin, Tazaroten, Velcad, Gallium-Nitrat, Canfosfamid, Darinaparsin und Tretinoin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Krebserkrankungen in Verbindung mit Strahlentherapie und/ oder chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- setzung der erfϊndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streu- puder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut
Ac2O Acetanhydrid
AcOH Essigsäure aq. wässrig d Tage
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
DIAD Diisopropylazodicarboxylat
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dt Dublett von Triplett (bei NMR) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LHMDS Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MPLC Mitteldruckchromatographie
MS Massenspektrometrie mz Multiple«, zentriert (bei NMR) n-Bu n-Butyl
NMR Kernresonanzspektrometrie o-Tol ortho-Tolyl
Ph Phenyl
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC) sbr Singulett, breit (bei NMR) sept Septett (bei NMR) t-Bu tert.-Butyl THF Tetrahydrofuran tt Triplett von Triplett (bei NMR)
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu- Volumen-Verhältnis (einer Mischung)
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90%A -» 3.0 min 5%A -» 4.0 min 5%A -» 4.01 min 90%A; Fluss: 2 ml/min;; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B-* 7.0 min 95% B-* 9.0 min 95% B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -* 7.0 min 2.0 ml/min-* 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
2-(4-Chloφhenyl)-4-methyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung aus 3.66 g (53.703 mmol) Natriumethylat und 5.00 g (29.537 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 50 ml Ethanol werden unter Argonatmosphäre 5.00 g (26.851 mmol) Ethylidenmalonsäurediethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 6.86 g (75% d. Th.) Rohprodukt in 86%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.28 (d, 3H), 3.40 (d, IH), 3.97-4.03 (m, IH), 4.16 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.53 (sbr, IH).
Beispiel 2A
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000032_0002
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 8.753 mmol) Beispiel IA, 1.56g (8.753 mmol) N-Bromsuccinimid,
212 mg (0.875 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.81g (13.130 mmol) im Mörser gemahlenes Kaliumcarbonat in 150 ml Dioxan wird Ih bei Rückflußtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und anschließend mit Dichlormethan und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 2.5g (66% d. Th.) Rohprodukt in 71%iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d*): δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 13.11 (sbr, IH).
Beispiel 3A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(l-methylethyl)-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000033_0001
Zu einer Lösung aus 1.59 g (23.336 mmol) Natriumethylat und 2.45 g (12.835 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid in 10 ml Ethanol unter Argonatmosphäre werden 2.5 g (11.668 mmol) (2-Methylpropyliden)malonsäuredieethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6.5h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 3.03 g (60% d. Th.) Rohprodukt (75 %ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, IH), 3.50 (d, IH), 3.76 (dd, IH), 4.16 (q, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 11.01 (sbr, IH).
Beispiel 4A
2-(4-Chlorphenyl)-4-( 1 -methylethyl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrimidin-5 -carbonsäureethylester
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung aus 3.00 g (ca. 6.970 mmol) Beispiel 3A, 1.24 g (6.970 mmol) N-Bromsuccinimid,
0.34 mg (1.394 mmol) Dibenzoylperoxid und 1.44 g (10.456 mmol) im Mörser gemahlenes
Kaliumcarbonat in 100 ml Dioxan wird über Nacht unter Argonatmosphäre bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen
Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend die flüchtigen Komponenten am
Rotationsverdampfer abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.
Man erhält so 2.46 g (51% d. Th.) Rohprodukt in 46 %iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.20 (d, 2H).
Beispiel 5A
4-Chlor-2-(4-Chlθφhenyl)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000034_0002
1.5 g (5.124 mmol) Beispiel 2A in 19.1 ml (204.971 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit IN Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 1.38 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.10 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+. Beispiel 6A
2-(4-Chloφhenyl)-4-methyl-6-[(l-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung aus 250 mg (0.803 mmol) Beispiel 5A in 4 ml Tetrahydrofuran wird 203 mg (2.01 mmol) Triethylamin und 71 mg (1.205 mmol) Isopropylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 250 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R, = 3.29 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] =1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.60 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, IH), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (sbr, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 7A
2-(4-Chloφhenyl)-4-[(cyclopropyhnethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000035_0002
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5A in 1.6 ml Tetrahydrofuran wird 81 mg (0.803 mmol) Triethylamin und 34 mg (0.482 mmol) Cyclopropylmethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung LC-MS (Methode 3): R, = 3.28 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.29-0.32 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (sbr, IH), 8.37 (d, 2H).
Beispiel 8A
4-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-6-( 1 -methylethyl)pyrimidin-5- carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0001
1.5 g (ca. 2.151 mmol) Beispiel 4A in 8 ml (86.041 mmol) Phosphoroxychlorid werden 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, mit IN Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel säulenchromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 50/1 → 20/1). . Man erhält so 540 mg (55% d. Th.) Rohprodukt in 74 %iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
Beispiel 9A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.321 mmol) Beispiel 5 A in 2 ml Tetrahydrofuran wird 1.8 ml (13.498 mmol) Triethylamin und 35 mg (0.482 mmol) Diethylamin addiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Die Mischung wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 100 mg (90 % d. Th.) der Zielverbindung
LC-MS (Methode 3): R, = 2.95 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.32 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.50 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.59 (sbr, IH).
Beispiel IQA
2-(4-Chlθφhenyl)-4-(ethylamino)-6-( 1 -methylethyl)pyrimidin-5 carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung aus 60mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 9 mg (0.196 mmol) Ethylamin und 0.8 ml (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt. Man erhält so 55 mg (100 % Th.) der Zielverbindung in 90 %- iger Reinheit (LC-MS).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.51 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
Beispiel IIA
2-(4-Chlθφhenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(l-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0002
Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 11 mg (0.196 mmol) Cyclopropanamin und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10/90 → 90/10). Man erhält so 40 mg (85 % Th.) der Zielverbindung .
LC-MS (Methode 1): R, = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
Beispiel 12A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(methylamino)-6-(l-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000038_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (ca. 0.131 mmol) Beispiel 8A in 0.8 ml THF werden 0.09 ml (0.196 mmol) Methanamin-Lösung (2M in THF) und 556 mg (5.498 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 800C gerührt. Die Mischung wird ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 60 mg (100 % Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
Beispiel 13A
2-(4-Chloφhenyl)-4-ethyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000038_0002
7.09 ml (18.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 2.10 g (10.43 mmol) 4-Chlorbenzamidin-Hydrochlorid als Lösung in 50 ml Ethanol und 1.90 g (9.49 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767-3770] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufrnittel: Isohexan / Essigsäureethylester = 1 / 1). Man erhält so 1.37 g (35% d. Th.) Rohprodukt (82 %ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
Beispiel 14A
2-(4-Chloφhenyl)-4-ethyl-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000039_0001
1.38 g (4.47 mmol) Beispiel 13A wird in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argonatmosphäre mit 0.835 g (4.69 mmol) N-Bromsuccinirnid, 0.054 mg (0.223 mmol)
Dibenzoylperoxid und 6.18 g (44.69 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird bei
Rückflußtemperatur 30 min gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.25 g (73% d. Th.) Rohprodukt in 80-%iger
Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.83 (mz, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 12.78 (sbr, IH).
Beispiel 15A
4-Chlor-2-(4-chloφhenyl)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000040_0001
1.25 g (3.26 mmol) Beispiel 14A und 12.2 ml Phosphoxylchlorid werden 2h bei
Rückflußtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit IN Salzsäure neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt. Der
Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche;
Laufmittel: Isohexan / Essigsäureethylester = 7 / 3). Man erhält so 560 mg (52% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.32 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.37 (d, 2H).
Beispiel 16A
2-(4-Chlθφhenyl)-4-ethyl-6-[(l-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000040_0002
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 39 μl (0.46 mmol) Isopropylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 42 mg (39% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 1): R, = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 8.38 (d, 2H).
Beispiel 17A
2-(4-Chlθφhenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-l-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000041_0001
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 35 μl (0.46 mmol) Allylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhält so 70 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 2.87 (q, 2H), 4.20 (mz, 2H), 4.35 (q, 2H), 5.12 (dd, IH), 5.23 (dd, IH), 5.99 (mz, IH), 7.57 (d, 2H), 8.02 (t, IH), 8.37 (d, 2H).
Beispiel 18A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000041_0002
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 48 μl (0.46 mmol) Diethylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhält so 90 mg (81% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.51 (q, 4H), 4.33 (q, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.33 (d, 2H).
Beispiel 19A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5 -carbonsäureethylester
Figure imgf000042_0001
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15A, 53 μl (0.46 mmol) Cyclohexylamin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC auf gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 -» 90:10). Man erhält so 43 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.18-1.51 (m, HH), 1.61 (m, IH), 1.72 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.91 (q, 2H), 4.17 (mz, IH), 4.34 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.89 (d, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 2OA
2-(4-Chloφhenyl)-4-ethyl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000043_0001
100 mg (0.31 mmol) Beispiel 15 A, 46 μl (0.46 mmol) Piperidin und 107 μl (0.77 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann über Nacht bei 80 0C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhält so 123 mg (98% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.36 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (mz, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.34 (d, 2H).
Beispiel 21A
4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000043_0002
7.46 ml (19.98 mmol) Natriumethylat-Lösung (21 Gew-% in Ethanol) wird vorgelegt. Dann werden 1.47 g (10.99 mmol) 4-Methylbenzamidin in 50 ml Ethanol und 2.00 g (9.99 mmol) Propylidenmalonsäuredieethylester [B. C. Ranu, R. Jana, Eur. J. Org. Chem. (2006) 3767-3770] unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit IN Salzsäure auf pH 4-5 eingestellt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufinittel: Isohexan / Essigsäureethylester = 1 / 1). Man erhält so 1.32 g (37% d. Th.) Rohprodukt (88 %-ige Reinheit (LC-MS)), welches ohne weitere Reinigungsoperationen umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
Beispiel 22A
4-Ethyl-2-(4-methylphenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000044_0001
1.32 g (4.58 mmol) Beispiel 21A werden in 40 ml Tetrachlormethan gelöst und unter Argon mit 0.856 g (4.81 mmol) N-Bromsuccinimid, 0.055 mg (0.229 mmol) Dibenzoylperoxid und 6.32 g (45.78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält so 1.31 g Rohprodukt, welches aus 2-[4-(Brommethyl)phenyl]-4-ethyl-6-oxo-l,6- dihydropyrimidin-5-carbonsäureethylester und der Zielsubstanz im Verhältnis 1.5:1 besteht. Das so gewonnene Rohmaterial wird in 40 ml Ethanol aufgenommen und unter Argon mit 26 mg (0.247 mmol) Palladium auf Kohle (10 w/w), als auch mit 779 mg (12.35 mmol) Ammoniumformiat versetzt. Anschließend wird 30 min bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird über Celite filtriert. Das so erhaltene Rohmaterial wird dann abschließend mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM Kartusche; Laufmittel: Isohexan / Essigsäureethylester = 1 / 1). Man erhält so 450 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.21 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.35 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 12.97 (sbr, IH).
Beispiel 23A
4-Chlor-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000045_0001
450 mg (1.60 mmol) Beispiel 22A und 5.96 ml Phosphoxylchlorid werden 2 h bei
Rückflußtemperatur gerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der
Rückstand vorsichtig und unter Eiskühlung in Wasser aufgenommen. Anschließend wird mit 25%- iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt, dann mit IN Salzsäure neutralisiert und mit
Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann werden die flüchtigen Komponenten durch Destillation bei vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird mittels einer präparativen MPLC aufgereinigt (Biotage 4OM
Kartusche; Laufmittel: Isohexan / Essigsäureethylester = 7 / 3). Man erhält so 421 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.22 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.82 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.27 (d, 2H).
Beispiel 24A
4-(Diethylamino)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000045_0002
100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 51 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 3h bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 — > 90:10). Man erhält so 78 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 3.50 (q, 4H), 4.32 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
Beispiel 25A
4-Ethyl-6-[(l-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000046_0001
100 mg (0.328 mmol) Beispiel 23A, 42 μl (0.492 mmol) Diethylamin und 114 μl (0.820 mmol) Triethylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann 2h bei 800C umgesetzt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 10:90 → 90:10). Man erhält so 68 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 4.45 (mz, IH), 7.31 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 8.28 (d, 2H).
Beispiel 26A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000047_0001
3.0 g (22.71 mmol) Malonsäuredimethylester , 2.15 g (24.98 mmol) 3-Methylbutanal, 0.22 ml (2.27 mmol) Piperidin und 0.13 ml (2.27 mmol) Essigsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht am inversen Wasserabscheider bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so (3-Methylbutyliden)- propansäuredimethylester, welcher ohne weitere Reingungsoperationen umgesetzt wird. Zu einer Mischung von 3.52 g (51.78 mmol) Natriumethylat und 5.44 g (24.48 mmol) 4-Chlorbenzamidin- Hydrochlorid in 50 ml Methanol werden unter Argonatmosphäre 5.18g (-25.89 mmol) des so gewonnenen Rohmaterials zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz eingeengt und mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 5.02 g (40% d. Th.) Rohprodukt in 66%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.83 min; MS (EIpos): m/z = 323 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (dd, 6H), 1.15-1.23 (dd, IH), 1.46-1.53 (dd, IH), 2.06 (sbr, IH), 3.44 (d, IH), 3.69 (s, 3H), 3.93-4.00 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.86 (d, IH), 11.15 (sbr, IH).
Beispiel 27A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-l,6-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000047_0002
Eine Mischung aus 5.02 g (-10.27 mmol) Beispiel 26A, 1.83 g (10.27 mmol) N-Bromsuccinimid, 497 mg (2.05 mmol) Dibenzoylperoxid und 2.13 g (15.40 mmol) gemahlenes Kaliumcarbonat in 120 ml Dioxan wird unter Argonatmosphäre 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung versetzt und anschließend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird erst mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wird mit Acetonitril versetzt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Dann wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 1.47 g (40% d. Th.) der Zielverbindung in 88%- iger Reinheit (LC-MS), welche ohne weitere Reinigungsschritte umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.02 min; MS (EIpos): m/z = 321 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.92 (d, 6H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.41 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 13.13 (sbr, IH).
Beispiel 28A
4-Chlor-2-(4-chloφhenyl)-6-(2-methylpropyl)pyrimidine-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000048_0001
400 mg (-1.10 mmol) Beispiel 27A und 4.09 ml (43.89 mmol) Phosphoxylchlorid werden Ih bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert. Der Rückstand wird mit einer Ammoniumhydroxid-Lösung (25%ig in Wasser) versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 gestellt und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so 416 mg (98% d. Th.) Rohprodukt in 88%-iger Reinheit (LC-MS), welches ohne weitere Reinigungsoperation umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.76 min; MS (EIpos): m/z = 339 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.93 (d, 6H), 2.20-2.29 (m, IH), 2.68 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.64 (d, 2H), 8.36 (d, 2H). Beispiel 29A
2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamin)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000049_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Diethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 36 mg (54 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 6H), 1.17 (t, 6H), 2.15-2.23 (m, IH), 2.44 (d, 2H), 3.49 (q, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.56 (d, 2H), 8.32 (d, 2H).
Beispiel 3OA
2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000049_0002
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Isobutylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 41 mg (62 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.94 min; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.93 (d, 2H), 1.93-2.00 (m, IH), 2.10- 2.19 (m, IH), 2.73 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.85 (t, IH), 8.35 (d, 2H).
Beispiel 31 A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000050_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 23 mg (0.265 mmol) Cyclopentylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 43 mg (63 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.99 min; MS (EIpos): m/z = 388 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48-1.76 (6H), 2.03-2.18 (3H), 2.74 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.48-4.56 (m, IH), 7.58 (d, 2H), 7.73 (d, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 32A
2-(4-Chloφhenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000051_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28 A in 1.2 ml THF werden 12 mg (0.265 mmol) Ethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird bei über Nacht 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 32 mg (53 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.79 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M+H]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1,21 (t, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.70 (d, 2H), 2.54-3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (t, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 33A
2-(4-Chloφhenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000051_0002
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28A in 1.2 ml THF werden 19 mg (0.265 mmol) Cyclopropanmethylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 8O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einrotiert und ohne weitere Aufarbeitung weiter eingesetzt. Man erhält so 31 mg (47 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.88 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M+H]+. IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.28-0.32 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.13-1.17 (m, IH), 2.09-2.19 (m, IH), 2.73 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.90 (t, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 34A
2-(4-Chlorphenyl)-4-[( 1 -methylethyl)arrύn]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5- carbonsäuremethylester
Figure imgf000052_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.177 mmol) Beispiel 28 A in 1.2 ml THF werden 16 mg (0.265 mmol) Isopropylamin und 45 mg (0.442 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Mischung wird 30 h bei 800C gerührt. Dann werden die flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft und das Rohprodukt chromatograpisch an Kiesegel gereinigt (Laufinittel: Dichlormethan). Man erhält so 35 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.49 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.25 (d, 6H), 2.10-2.18 (m, IH), 2.73 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.23-4.51 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 8.35 (d, 2H). Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-6-[(l-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000053_0001
Zu einer Lösung aus 250 mg (0.749 mmol) Beispiel 6A in 15.6 ml Ethanol werden 7.5 ml (14.978 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 195 mg (74% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2,68 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, IH), 7.58 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.63 (sbr).
Beispiel 2
2-(4-Chloφhenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000053_0002
Zu einer Lösung aus 100 mg (0.289 mmol) Beispiel 7A in 6 ml Ethanol werden 2.9 ml (5.783 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6h bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 83 mg (79% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.29-0.33 (m, 2H), 0.46-0.51 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, IH), 2.65 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.75 (sbr).
Beispiel 3
2-(4-Chlorphenyl)-4-(diethylamino)-6-methylpyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000054_0001
100 mg (0.287 mmol) Beispiel 9A werden in 6 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.8 ml (5.75mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1400C in einer Single MoJe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 15 mg (28% d. Th.) der Zielverbindung.
Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 25 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+ -HC1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.57 (q, 4H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 13.58 (sbr, IH).
Beispiel 4
2-(4-Chloφhenyl)-4-(ethylamino)-6-(l-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000055_0001
55 mg (ca. 0.142 mmol) Beispiel 1OA werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.4 ml (2.846 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 1400C und dann 20 min bei 1500C in einer Single Mode-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 15 mg (27% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H-HC1]+.
IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.65- 3.72 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 7.97 (sbr, IH), 8.38 (d, 2H), 13.59 (sbr, IH).
Beispiel 5
2-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclopropylamino)-6-(l-methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000055_0002
80 mg (0.222 mmol) Beispiel I IA werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 2.2 ml (4.446 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 1400C in einer Single Λforfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 82 mg (91% d. Th.) der Zielverbindung. LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ [ppm] = 0.56-0.60 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 2.98-3.03 (m, IH), 3.61-3.66 (m, IH), 7.58 (d, 2H), 7.86 (sbr, IH), 8.43 (d, 2H).
Beispiel 6
2-(4-Chloφhenyl)-4-(methylamino)-6-( 1 -methylethyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000056_0001
60 mg (0.180 mmol) Beispiel 12A werden in 2 ml Ethanol aufgenommen und mit 1.8 ml (3.595 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 20 min bei 1400C in einer Single Mwfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der wässrige Rückstand aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (97% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.46 min; MS (ESIpos): m/z = 306 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 6H), 3.02 (d, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (sbr, IH), 8.40 (d, 2H).
Beispiel 7
2-(4-Chloφhenyl)-4-ethyl-6-[(l-methylethyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000056_0002
42 mg (0.121 mmol) Beispiel 16A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 193 mg (4.83 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 8 mg (21% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17-1.31 (m, 9H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, IH), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, IH), 8.38 (d, 2H), 13.57 (sbr, IH).
Beispiel 8
2-(4-Chloφhenyl)-4-ethyl-6-(prop-2-en-l-ylamino)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000057_0001
70 mg (0.202 mmol) Beispiel 17A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 323 mg (8.10 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird 2h bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 55 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.22 (mz, 2H), 5.12 (dd, IH), 5.23 (dd, IH), 6.00 (mz, IH), 7.57 (d, 2H), 8.32-8.42 (m, 3H), 13.60 (sbr, IH).
Beispiel 9
2-(4-Chloφhenyl)-4-(diethylamino)-6-ethylpyrimidin-5 -carbonsäure
Figure imgf000058_0001
90 mg (0.249 mmol) Beispiel 18A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 398 mg (9.95 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand wird abschließend mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 54 mg (65% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.16-1.26 (m, 9H), 2.65 (q, 2H), 3.57 (q, 4H), 7.56 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 13.59 (sbr, IH).
Beispiel 10
2-(4-Chloφhenyl)-4-(cyclohexylamino)-6-ethylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000058_0002
43 mg (0.111 mmol) Beispiel 19A werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 177 mg (4.43 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x): Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 90:10) aufgereinigt. Man erhält so 7 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.20-1.51 (m, 9H), 1.60 (m, IH), 1.71 (m, 2H), 1.96 (mz, 2H), 2.98 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.30 (mz, IH), 8.36 (d, 2H), 13.59 (sbr, IH).
Beispiel 11
2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-6-piperidin-l-ylpyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000059_0001
126 mg (0.337 mmol) Beispiel 2OA werden in 5 ml Ethanol aufgenommen und mit 539 mg (13.48 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 104 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.53-1.73 (m, 6H), 2.73 (q, 2H), 3.65 (mz, 4H), 7.57 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 13.51 (sbr, IH).
Beispiel 12
4-(Diethylamino)-6-ethyl-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000060_0001
78 mg (0.228 mmol) Beispiel 24A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 365 mg (9.14 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Da der Umsatz unvollständig verbleibt, wird 15 min bei 1400C in einer Single Mode- Mikrowelle (Emrys Optimizer) temperiert. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer abgetrennt. Abschließend wird am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 60 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.14-1.27 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.58 (q, 4H), 7.30 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 13.53 (sbr, IH).
Beispiel 13
4-Ethyl-6-[(l-methylethyl)amino]-2-(4-methylphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000060_0002
68 mg (0.208 mmol) Beispiel 25A werden in 3 ml Ethanol aufgenommen und mit 332 mg (8.31 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Nach Addition von ein paar Tropfen Wasser wird über Nacht bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Anschließend wird mit Essigsäureethyester extrahiert (3x), die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgetrennt. Man erhält so 54 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 1.26 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.97 (q, 2H), 4.44 (mz, IH), 7.31 (d, 2H), 8.17 (sbr, IH), 8.28 (d, 2H), 13.47 (sbr, IH).
Beispiel 14
2-(4-Chlθφhenyl)-4-(2-methylpropyl)-6-[(2-methylpropyl)amino]pyrimidin-5-carbonsäure- Hydrochlorid
Figure imgf000061_0001
41 mg (0.109 mmol) Beispiel 30A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.2 ml (4.64 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C in einer Single Λ/brfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (36% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.40 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 0.94 (d, 6H), 1.89-2.03 (m, IH), 2.13- 2.23 (m, IH), 2.86 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (sbr, IH), 8.36 (d, 2H).
Beispiel 15
2-(4-Chlθφhenyl)-4-(cyclopentylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure- Hydrochlorid
Figure imgf000062_0001
41 mg (0.106 mmol) Beispiel 31A werden in 1.2 ml Dioxan aufgenommen und mit 2.1 ml (4.23 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C in einer Single Λ/oJe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 21 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.64 min; MS (EIpos): m/z = 374 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.48-1.73 (m, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, IH), 2.88 (d, 2H), 4.47-4.55 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 8.18 (d, IH), 8.37 (d, 2H), 13.63 (sbr, IH).
Beispiel 16
2-(4-Chloφhenyl)-4-(ethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure-Hydrochlorid
Figure imgf000062_0002
31 mg (0.089 mmol) Beispiel 32A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.565 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C in einer Single Aforfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 15 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.14 min; MS (EIpos): m/z = 324 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.21 (t, 3H), 2.12-2.28 (m, IH), 2.85 (d, 2H), 3.55-3.66 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 8.09 (sbr, IH), 8.36 (d, 2H), 13.52 (sbr, IH).
Beispiel 17
2-(4-Chloφhenyl)-4-[(cyclopropylmethyl)amino]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure- Hydrochlorid
Figure imgf000063_0001
30 mg (0.080 mmol) Beispiel 33A werden in 0.9 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.6 ml (3.210 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C in einer Single Mwfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, erneut mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethyester extrahiert (3x). Die organische Phase wird eingeengt. Man erhält so 16 mg (50% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.48 min; MS (EIpos): m/z = 360 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] = 0.25-0.30 (m, 2H), 0.41-0.48 (m, 2H), 0.91 (d, 6H), 1.06-1.15 (m, IH), 2.13-2.23 (m, IH), 2.87 (d, 2H), 3.43 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.23 (sbr, IH), 8.36 (d, 2H), 13.55 (sbr, IH). Beispiel 18
2-(4-Chlorphenyl)-4-[(l-methylethyl)amin]-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure- Hydrochlorid
Figure imgf000064_0001
33 mg (0.091 mmol) Beispiel 34A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.8 ml (3.648 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C in einer Single Mocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält so 24 mg (68% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.38 min; MS (EIpos): m/z = 348 [M+H-HC1]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ [ppm] = 0.91 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 2.13-2.23 (m, IH), 2.87 (d, 2H), 4.37-4.47 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 8.00 (sbr, IH), 8.36 (d, 2H), 13.57 (sbr, IH).
Beispiel 19
2-(4-Chloφhenyl)-4-(diethylamino)-6-(2-methylpropyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000064_0002
36 mg (0.091 mmol) Beispiel 29A werden in 1.0 ml Dioxan aufgenommen und mit 1.9 ml (3.83 mmol) einer 2M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Anschließend wird 40 min bei 1500C und 40 min bei 1700C in einer Single Afocfe-Mikrowelle (Emrys Optimizer) umgesetzt. Der Ansatz wird eingeengt und Rückstand mit Wasser aufgenommen. Dann wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugtund durch HPLC (Sunfire C 1, Laufmittel Acetonitril /0.2%ige wässrige TFA) gereinigt. Man erhält so 0.6 mg (2% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.20 min; MS (EIpos): m/z = 362 [M+H-HC1]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I: Zellulärer Transaktivierungs-Assav:
a) Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfϊziert und stabil exprimiert.
b) Klonierung:
Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.
c) Testablauf:
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 x 103 Zellen in 96-Loch- Mikrotiteφlatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
In der folgenden Tabelle sind die EC50- Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt:
Tabelle
Figure imgf000067_0001
B-2: Fibrinogenbestimmung:
Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. J/7, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.
B-3: Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die
Serumtriglyzeride (TG) senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfϊltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 4L, 1020-1026 (2000)] bestimmt.
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
B-4: DOCA/Salz-Modell:
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
B-5: Bestimmung der metabolischen Stabilität
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Lebermikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase Ü-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen. Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10-20 μM inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1-2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer l :100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat- Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E- Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0-4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -200C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chroma- togramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000073_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (C,-C3)-Alkyl steht,
R2 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann,
worin (C3-C7)-Cycloalkyl seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei (C3-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, 2,2,
2-Trifluorethyl, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substitutiert sein kann,
und
wobei in allen genannten Cycloalkyl-Gruppen eine CH2-Einheit gegen Sauerstoff ausgetauscht sein kann,
oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R3 für (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (CrC4)-Alkoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Trifluormethoxy oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R4, R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht
R2 für (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl substituiert sein kann,
worin Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ihrerseits mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können,
und
wobei Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substitutiert sein können, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, welcher seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Methyl und Ethyl substituiert sein kann,
R3 für (CrC4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R5, R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Wasserstoff oder Ethyl steht, R für Ethyl, iso-Propyl, iso-Butyl oder Cyclopropylmethyl steht,
R3 für iso-Butyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
wobei mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000076_0001
in welcher R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
und
R8 für (CrC4)-Alkyl steht,
mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (HI)
Figure imgf000077_0001
in welcher R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt
und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IV)
R\
N-H
(IV),
in welcher R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000077_0002
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I)
Figure imgf000078_0001
in welcher R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt
und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Diuretika, beta-Rezeptoren- Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AnAntagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin- Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer sowie Antikoagulantien.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipid- ämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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