WO2009084531A1 - ピラゾール誘導体のモノセバシン酸塩 - Google Patents

ピラゾール誘導体のモノセバシン酸塩 Download PDF

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention expresses human SGLT1 activity inhibitory activity, blood galactose levels such as diabetes, impaired glucose tolerance, fasting blood glucose abnormalities, diabetic complications, diseases caused by hyperglycemia such as obesity and galactoseemia Useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by elevated levels of:
  • the compound (B) described in Patent Document 1 is amorphous, and as described in the following test example (storage stability test), purity reduction and deliquescence associated with decomposition of the compound are observed, and storage stability is improved. Unfortunately, physical properties need to be improved for use as a drug substance.
  • An object of the present invention is to provide a different form of the compound (B) which has high storage stability and is suitable for use as a drug substance.
  • the present invention (1) a compound represented by the chemical structural formula (A); (2) The compound according to (1), which is crystalline; (3) In the powder X-ray diffraction diagram, the diffraction angle (2 ⁇ (°)) is 7.6 ⁇ 0.1, 8.5 ⁇ 0.1, 10.6 ⁇ 0.1, 12.8 ⁇ 0.1. And a compound having a characteristic peak at 17.6 ⁇ 0.1; (4) The compound according to (2) above, which has an endothermic peak near 130 ° C. in a differential scanning calorimetry chart; (5) In the 13 C solid state NMR spectrum chart, the chemical shift value ( ⁇ (ppm)) is 101.4 ⁇ 0.2, 100.9 ⁇ 0.2, 82.8 ⁇ 0.2, 74.2 ⁇ 0.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (5) as an active ingredient; (7) The pharmaceutical composition according to the above (6), which is for prevention or treatment of a disease caused by hyperglycemia or a disease caused by an increase in blood galactose level; (8) A medicament comprising a combination of the compound according to any one of (1) to (5) above and any of a sulfonylurea drug and a glinide drug; (9) The medicament according to (8) above, wherein the compound according to any one of (1) to (5) above is combined with any of gliclazide and mitiglinide calcium hydrate; (10) The pharmaceutical according to (8) or (9), which is used for prevention or treatment of a disease caused by hyperglycemia.
  • the monosebacate salt of the present invention does not cause deliquescence during long-term storage, has almost no decrease in purity, and is excellent in storage stability. In addition, it has extremely good crystallinity and excellent fluidity, and is, for example, a compound that is easy to handle in formulation. Furthermore, since it can be purified with high purity by a simple method, it is suitable for industrial production.
  • the mono sebacate of the present invention can be produced, for example, by the following method. That is, for example, a compound (B) which is a free form and can be produced according to the method described in Patent Document 1 or a method based thereon, and an equivalent amount (0.5 equivalent) or a small excess amount of sebacic acid are appropriately added. It can be produced by mixing in a solvent, dissolving under heating, adding a poor solvent as needed, and isolating and purifying the monosebacate salt deposited at room temperature or under water cooling or near room temperature. .
  • the good solvent may be any solvent that does not interfere with salt formation.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-butanol can be used. Two or more good solvents may be used in combination.
  • Examples of the poor solvent that can be appropriately added to the good solvent after the salt formation include carboxylic acid esters such as ethyl acetate; hydrocarbons such as heptane and toluene; diisopropyl ether, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, and the like.
  • the ethers can be used.
  • Two or more poor solvents may be used in combination.
  • monosebacate may be precipitated as a solvated crystal.
  • the mono sebacate of this invention can also be manufactured by drying under reduced pressure and removing a solvent suitably.
  • the mono sebacic acid salt of the present invention is obtained by mixing the mono sebacic acid salt produced according to the above-described method, if necessary, for example, ethanol-diisopropyl ether mixed solvent, ethanol-2-butanol mixed solvent, methanol-diisopropyl ether mixed solvent, methanol. It can be purified by recrystallization using an appropriate recrystallization solvent such as a mixed solvent of tert-butyl methyl ether, a mixed solvent of methanol-ethyl acetate, 1-propanol.
  • an appropriate recrystallization solvent such as a mixed solvent of tert-butyl methyl ether, a mixed solvent of methanol-ethyl acetate, 1-propanol.
  • the monosebacate of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for a disease caused by hyperglycemia or a disease caused by an increase in blood galactose level.
  • diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, fasting glucose abnormalities, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, high triglycerides Blood pressure, abnormal lipid metabolism, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout and the like.
  • galactoseemia etc. can be mentioned as a disease resulting from the raise in the blood galactose level.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises monosebacate and excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffer, isotonic agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stable It can be produced by appropriately mixing a pharmaceutical carrier commonly used as a pharmaceutical additive, such as an agent and a solubilizing agent.
  • various dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections and the like, which are administered orally or parenterally.
  • the dose of monosebacate is appropriately determined depending on the patient's age, sex, body weight, disease, and the degree of treatment.
  • it is parenterally administered in the range of about 0.01 mg to about 1000 mg per day for adults.
  • the dose can be appropriately administered once or several times in the range of about 0.001 mg to about 300 mg per day for an adult.
  • the compound of the present invention can be used in combination with either a sulfonylurea drug (Sulphonylureas) or a glinide drug (Glinides).
  • Sulfonylurea drugs include tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glyburide (glibenclamide), gliclazide, 1-butyl-3-methanilylurea, carbutamide, glibornuride, glipizide, glyxone, glyoxepide, glibuthiazole And glybazole, glihexamide, sodium glymidin, glipinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride and the like
  • glinide drugs include nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repaglinide and the like. The dose of each drug is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight
  • the present invention includes simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration by the same or different routes of administration as separate formulations, and A pharmaceutical comprising any of the dosage forms of administration separated by the same or different administration routes as separate preparations, and a combination of the compound of the present invention and a sulfonylurea drug or a glinide drug, It includes both single formulations used in the form and combinations of separate formulations.
  • Example 1 Bis [3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-methylphenoxy ⁇ propylamino) -2,2 -Dimethylpropionamide] monosebacate 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-methylphenoxy ⁇ Propylamino) -2,2-dimethylpropionamide (1.00 g) and sebacic acid (0.18 g) were suspended in ethanol (10 mL) and dissolved by heating and stirring at 70 ° C. for 5 minutes.
  • the powder X-ray diffraction was measured using a powder X-ray diffractometer RINT2100 (Rigaku Corporation) (measurement conditions: CuK ⁇ ray, tube voltage 40 kV, tube current 40 mA).
  • the obtained diffraction diagram is shown in FIG. 1, and the diffraction angle (2 ⁇ (°)) of the main peak and the relative intensity (%) of the peak are shown in Table 1.
  • the differential scanning calorific value was measured using a differential scanning calorimetric analyzer Thermo Plus DSC8230 (Rigaku Corporation) (measurement sample amount 5.35 mg, heating rate 10 ° C./min, reference material: aluminum oxide). The obtained chart is shown in FIG. Endothermic peak: 129.7 ° C
  • the infrared absorption spectrum was measured by the potassium bromide tablet method using AVATAR320 (Thermo Electron Co., Ltd.). The obtained spectrum chart is shown in FIG. Characteristic wave number (cm ⁇ 1 ) of infrared absorption peak: 3240, 2930, 1670, 1560, 1500, 1400, 1290, 1250, 1070
  • Example 1 As a result of the powder X-ray diffraction measurement similar to that in Example 1, the obtained crystal showed a diffraction pattern similar to that in Example 1.
  • Measurement condition detector UV-visible spectrophotometer / wavelength: 225 nm
  • Table 3 shows the test results in storage at 60 ° C open.
  • the purity of the educt was significantly reduced due to decomposition, whereas the monosebacate of the present invention showed almost no decrease in purity and showed excellent storage stability.
  • the monosebacate of the present invention exhibits extremely excellent storage stability, and can solve physical problems such as purity reduction and deliquescence in the free form. It is an excellent compound.
  • the monosebacate salt according to the present invention has excellent storage stability and other physical properties, is useful as a drug substance, and is suitable for industrial production.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of monosebacinate obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents the X-ray diffraction intensity (cps), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ (°)).
  • FIG. 2 is a differential scanning calorimetry chart of monosebacinate obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents Heat Flow / mW, and the horizontal axis represents temperature (° C).
  • 3 is an infrared absorption spectrum chart of monosebacate obtained in Example 1.
  • FIG. The vertical axis represents the transmittance (% T), and the horizontal axis represents the wave number (cm ⁇ 1 ).
  • FIG. 4 is a 13 C solid state NMR spectrum chart of the monosebacate salt obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents intensity
  • the horizontal axis represents the chemical shift value ( ⁇ (ppm)).

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Abstract

【課題】本発明は、３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミドの保存安定性が改良された新規形態を提供する。 【解決手段】ビス〔３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩は、極めて優れた保存安定性を有することから、医薬品原体として有用である。更には、極めて良好な結晶性を示し、簡便な方法により精製が可能であるため、工業的生産に適している。

Description

ピラゾール誘導体のモノセバシン酸塩
　本発明は、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　で表される化合物（化学名：ビス［３－（３－｛４－［３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル］－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド］・モノセバシン酸塩；以下、「モノセバシン酸塩」と略称する場合がある）に関するものである。
　ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物（遊離体）が開示されているが（特許文献１参照）、その具体的な塩化合物については何ら報告されていない。
国際公開第２００４／０１８４９１号パンフレット
　特許文献１記載の化合物（Ｂ）は非晶質であり、下記の試験例（保存安定性試験）にて記載の通り、化合物の分解に伴う純度低下や潮解性が認められ、保存安定性が悪く、医薬品原体として使用するには物性の改良が必要である。
　本発明は、高い保存安定性を有し、医薬品原体としての使用に適する前記化合物（Ｂ）の別異な形態を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、ビス〔３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩が、極めて優れた保存安定性を備え、しかも極めて良好な結晶性を有し工業的生産に適していることから、医薬品原体として好適な化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
（１）前記化学構造式（Ａ）で表される化合物；
（２）結晶性である、前記（１）記載の化合物；
（３）粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として７．６±０．１、８．５±０．１、１０．６±０．１、１２．８±０．１及び１７．６±０．１に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（４）示差走査熱量チャートにおいて、１３０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（５）１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１０１．４±０．２、１００．９±０．２、８２．８±０．２、７４．２±０．２、４０．９±０．２、２５．５±０．２、２３．１±０．２及び２２．３±０．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記（２）記載の化合物；
（６）前記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物； 
（７）高血糖症に起因する疾患又は血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用である前記（６）記載の医薬組成物；
（８）前記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせてなる医薬；
（９）前記（１）～（５）のいずれかに記載の化合物とグリクラジド及びミチグリニドカルシウム水和物のいずれかとを組み合わせてなる前記（８）記載の医薬；
（１０）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用である前記（８）又は（９）記載の医薬；等に関するものである。
　本発明のモノセバシン酸塩は、長期保存において潮解を起こすことが無く、また純度低下が殆ど認められず、保存安定性に優れている。また、極めて良好な結晶性を有し、流動性に優れており、例えば、製剤化において取扱い易い化合物である。更には、簡便な方法により高純度に精製可能なため、工業的生産に適している。
　本発明のモノセバシン酸塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。
　すなわち、例えば、特許文献１に記載の方法又はそれに準拠した方法に従い製造できる、遊離体である化合物（Ｂ）と、等量（０．５当量）または小過剰量のセバシン酸とを適当な良溶媒中で混合し、加熱下に溶解後、必要に応じて適宜貧溶媒を加え、放冷又は水冷下、或いは室温付近にて析出したモノセバシン酸塩を単離精製することにより製造することができる。
　良溶媒としては、塩形成を妨害しない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類を用いることができる。また、二種類以上の良溶媒を組み合わせて用いてもよい。
　塩形成後に良溶媒中に適宜添加することができる貧溶媒としては、例えば、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類；ヘプタン、トルエンなどの炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどのエーテル類を用いることができる。また、二種類以上の貧溶媒を組み合わせて用いてもよい。
　なお、良溶媒としてエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール又は２－ブタノールを使用した場合は、モノセバシン酸塩が溶媒和結晶として析出することがあるが、その溶媒和結晶を加熱下及び／又は減圧下に乾燥させ、適宜溶媒を除去することにより、本発明のモノセバシン酸塩を製造することもできる。
　本発明のモノセバシン酸塩は、上記の方法等に従い製造したモノセバシン酸塩を、必要に応じて、例えば、エタノール－ジイソプロピルエーテル混合溶媒、エタノール－２－ブタノール混合溶媒、メタノール－ジイソプロピルエーテル混合溶媒、メタノール－ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル混合溶媒、メタノール－酢酸エチル混合溶媒、１－プロパノールなど適当な再結晶溶媒を用いて再結晶を行い精製することができる。
　本発明のモノセバシン酸塩は、高血糖症に起因する疾患又は血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤として有用である。
　本発明において、高血糖症に起因する疾患としては、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等を挙げることができる。また、血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患としては、ガラクトース血症等を挙げることができる。
　本発明に係る医薬組成物は、モノセバシン酸塩と賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの、医薬品添加物として慣用されている製剤担体とを適宜混合することにより製造することができる。
　本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などを挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。モノセバシン酸塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合は成人１日当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は成人１日当たり約０．００１ｍｇ～約３００ｍｇの範囲で、１回又は数回に分けて適宜投与することができる。
　また、本発明の化合物は、スルフォニルウレア薬（Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａｓ）及びグリニド系薬（Ｇｌｉｎｉｄｅｓ）のいずれかとを組み合わせて用いることができる。スルフォニルウレア薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１-ブチル－３－メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド等を、グリニド系薬としては、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等を挙げることができる。尚、各薬物の投与量は、それぞれの有効量に準じて、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。
　本発明の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせてなる医薬とは、上記の投与形態で使用する単一製剤や別個の製剤の組み合わせのいずれをも含む。
　本発明の内容を以下の実施例及び試験例を用いて、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
（実施例１）
ビス〔３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩
　３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（１．００ｇ）とセバシン酸（０．１８g）をエタノール（１０ｍL）に懸濁し、５分間７０℃で加熱攪拌し溶解した。７０℃でジイソプロピルエーテル（５ｍL）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物をろ取後、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。更に、当該化合物をエタノール（１０ｍL）に加熱還流して溶解した後、ジイソプロピルエーテル（５ｍL）を加え、室温まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で乾燥後、精製した標題化合物の結晶（０．９６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.24 (4H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.0Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5Hz), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.69 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, s)
　得られたモノセバシン酸塩の結晶について、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量、赤外吸収スペクトル、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定し、各データを得た。
　粉末Ｘ線回折については、粉末Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２１００（株式会社リガク）を用いて測定した（測定条件；ＣｕＫα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）。
　得られた回折図を図１に示し、主要なピークの回折角（２θ（°））及びピークの相対強度（％）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　示差走査熱量については、示差走査熱量分析装置Thermo Plus DSC8230（株式会社リガク）を用いて測定した（測定サンプル量５．３５ｍｇ、昇温速度１０℃／分、基準物質；酸化アルミニウム）。得られたチャートを図２に示す。
　吸熱ピーク：１２９．７℃
　赤外吸収スペクトルについては、AVATAR３２０（サーモエレクトロン株式会社）を用いて、臭化カリウム錠剤法により測定した。得られたスペクトルチャートを図３に示す。
　赤外吸収ピークの特徴的な波数（ｃｍ－１）：３２４０、２９３０、１６７０、１５６０、１５００、１４００、１２９０、１２５０、１０７０
　１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルについては、検体を4 mmのジルコニア製のローターに充填し、Bruker社製 Avance DRX500（回転速度１０ｋＨｚ）を用いて、CP／MAS法により測定した。得られたスペクトルチャートを図４に示す。
　１３Ｃ固体ＮＭＲの化学シフト値　（δ（ｐｐｍ））：180.8, 158.9, 157.0, 148.3, 138.2, 134.3, 131.2, 119.7, 109.2, 101.4, 100.9, 82.8, 76.5, 74.2, 69.4, 57.2, 54.7, 54.4, 40.9, 25.5, 23.1, 22.3
（実施例２）
ビス〔３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩
　３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（２０．２５ｇ）とセバシン酸（３．６３g）とを１－プロパノール（２１０ｍL）に懸濁し、６５℃で加熱攪拌して溶解させた後１０分間攪拌した。容器を水浴につけて冷却し、室温で一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下室温で２時間、５０℃で２時間乾燥し、標題化合物（２２．９ｇ）の結晶を得た。実施例１と同様の粉末Ｘ線回折測定の結果、得られた結晶は実施例１と同様の回折図を示した。
（試験例１）
保存安定性試験
　実施例１のモノセバシン酸塩の結晶及び比較例として非晶質の３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（遊離体）を、４０℃／７５％相対湿度下及び６０℃開放下において保存し、潮解性の有無及び２ヶ月間の保存安定性を調べた。保存安定性に関しては、被験化合物の開始時と２ヶ月後の純度をＨＰＬＣにより測定し、比較した。ＨＰＬＣによる測定条件は下記の通りである。
測定条件
検出器：紫外可視吸光光度計／波長：２２５ｎｍ
カラム：Phenomenex社製LUNA C18（２），５μｍ，４．６×２５０ｍｍ，細孔径１００×１０－１０ｍ
カラム温度：２５℃付近一定温度
試料濃度：１ｍｇ／ｍL
注入量：１０μＬ
流量：１．２ｍＬ／分
移動相Ａ：１０ｍＭリン酸水素二カリウム水溶液をリン酸でｐＨ７．８に調整した液
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相比率
０～３０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝７８／２２，３０～５０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝
７８／２２→３０／７０，５０～６０分：移動相Ａ／移動相Ｂ＝３０／７０
面積測定範囲：分析開始から５０分までとした。なお、ブランク由来のピークの面積を計算から除外した。
　４０℃／７５％相対湿度下保存における試験結果は表２の通りである。本条件下において、遊離体では実験開始初期から潮解性が認められる上、純度低下が観測されたのに対し、本発明のモノセバシン酸塩は優れた保存安定性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　６０℃開放下保存における試験結果は表３の通りである。高温環境下において、遊離体では分解による著しい純度低下がみられたのに対し、本発明のモノセバシン酸塩はほとんど純度低下が無く、優れた保存安定性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上の通り、表２及び３記載の結果の如く、本発明のモノセバシン酸塩は極めて優れた保存安定性を示し、遊離体における純度低下や潮解性などの物性上の課題を解決することができる優れた化合物である。
（試験例２）
　経口グルコース負荷試験
　（１）スルフォニルウレア薬との併用効果
　約１６時間絶食させた雄性９週齢のＷｉｓｔａｒラット（日本チャールス・リバー）（各群６例）に、対照群では蒸留水及び０．１％メチルセルロース溶液を、モノセバシン酸塩単独群では蒸留水に溶解したモノセバシン酸塩（以下、「モノセバシン酸塩調製液」という）（前記化合物（Ｂ）（遊離体）として０．０３ｍｇ／ｋｇ）及び０．１％メチルセルロース溶液を、グリクラジド単独群では０．１％メチルセルロース溶液に溶解したグリクラジド（以下、「グリクラジド調製液」という）（グリクラジドとして０．３ｍｇ／ｋｇ）及び蒸留水を、グリクラジド併用群ではモノセバシン酸塩調製液及びグリクラジド調製液（化合物（Ｂ）として０．０３ｍｇ／ｋｇ及びグリクラジドとして０．３ｍｇ／ｋｇ）を、それぞれ２．５ｍＬ／ｋｇずつ経口投与した。続けて０．４ｇ／ｍＬグルコース溶液（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。採血は、被験薬投与前及び投与１時間後に尾静脈より行い、グルコースＣ－ＩＩテストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて血漿中グルコース濃度を測定した。結果を表４に示す。表中の数値は、平均値±標準誤差を表す。対照群に比して、モノセバシン酸塩単独群及びグリクラジド単独群ではいずれも投与１時間後の血漿中グルコース濃度は低値を示し、グリクラジド併用群ではさらに低値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（２）グリニド系薬との併用効果
　グリクラジド単独群及びグリクラジド併用群におけるグリクラジドに代えて、ミチグリニドカルシウム水和物（ＪＡＮ）（ミチグリニドカルシウム水和物として０．３ｍｇ／ｋｇ）（それぞれミチグリニド単独群及びミチグリニド併用群と称する）を用いて、上記（１）と同様の方法で、血漿中グルコース濃度を測定した。結果を表５に示す。表中の数値は、平均値±標準誤差を表す。対照群に比して、モノセバシン酸塩単独群及びミチグリニド単独群ではいずれも投与１時間後の血漿中グルコース濃度は低値を示し、ミチグリニド併用群ではさらに低値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明に係るモノセバシン酸塩は、優れた保存安定性やその他物性を有しており、医薬品原体として有用である上、工業的生産に適している。
図１は、実施例１で得られたモノセバシン酸塩の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の回折強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ（°））を示す。 図２は、実施例１で得られたモノセバシン酸塩の示差走査熱量チャートである。縦軸はHeat Flow / mWを示し、横軸は温度（℃）を示す。 図３は、実施例１で得られたモノセバシン酸塩の赤外吸収スペクトルチャートである。縦軸は透過率（％Ｔ）を示し、横軸は波数（ｃｍ－１）を示す。 図４は、実施例１で得られたモノセバシン酸塩の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートである。縦軸は強度を示し、横軸は化学シフト値（δ（ｐｐｍ））を示す。

Claims (10)

  1. 構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表される化合物。
  2. 結晶性である、請求項１記載の化合物。
  3. 粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ（°））として７．６±０．１、８．５±０．１、１０．６±０．１、１２．８±０．１及び１７．６±０．１に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  4. 示差走査熱量チャートにおいて、１３０℃付近に吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  5. １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルチャートにおいて、化学シフト値（δ（ｐｐｍ））として１０１．４±０．２、１００．９±０．２、８２．８±０．２、７４．２±０．２、４０．９±０．２、２５．５±０．２、２３．１±０．２及び２２．３±０．２に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項２記載の化合物。
  6. 請求項１～５のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 高血糖症に起因する疾患又は血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用である請求項６記載の医薬組成物。
  8. 請求項１～５のいずれかに記載の化合物とスルフォニルウレア薬及びグリニド系薬のいずれかとを組み合わせてなる医薬。
  9. 請求項１～５のいずれかに記載の化合物とグリクラジド及びミチグリニドカルシウム水和物のいずれかとを組み合わせてなる請求項８記載の医薬。
  10. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用である請求項８又は９記載の医薬。
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