PL209375B1

PL209375B1 - Pochodne glukopiranozyloksypirazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number: PL209375B1
Application number: PL365284A
Authority: PL
Inventors: Hideki Fujikura; Nobuhiko Fushimi; Tishihiro Nishimura; Takeshi Nakabayashi; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-25
Publication date: 2011-08-31
Also published as: CA2432145C; PT1354888E; WO2002053573A1; CZ20031753A3; AU2002225356B2; EP1354888A4; US7989424B2; BRPI0116607B8; HUP0302550A2; US7429568B2; JP4758964B2; ATE431830T1; US20060035847A1; NO20032909D0; US20090093419A1; EP1354888B1; DK1354888T3; NO326410B1; US7393838B2; ZA200304905B

Description

Przedmiotem obecnego wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.

Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę tworzącą prolek; jeden z Q i T oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą prolek, zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową); R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotiolową, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca; i pod warunkiem, ż e P nie oznacza atomu wodoru, gdy R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są przydatne w zapobieganiu lub leczeniu choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe lub otyłość, spośród których pochodne glukopiranozyloksypirazolu, które mają aktywność hamującą w ludzkich SGLT2, o ogólnym wzorze:

w którym R⁰ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową; jeden spośród Q⁰ i T⁰ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową); a R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotiolową, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca, stanowią postacie aktywne, i ich zastosowania farmaceutyczne.

Cukrzyca to jedna z chorób związanych ze stylem życia na tle zmiany zwyczajów jedzeniowych i braku ć wiczeń fizycznych. Stą d, prowadzi się terapie dietą i ć wiczeniami fizycznymi u pacjentów maPL 209 375 B1 jących cukrzycę. Ponadto, gdy jej dostateczne ograniczenie i ciągły wysiłek są trudne, to równocześnie prowadzi się leczenie lekami. Obecnie jako środki przeciwcukrzycowe wykorzystywane są biguanidy, sulfonylomoczniki i środki wzmagające wrażliwość na insulinę. Jednak, biguanidy i sulfonylomoczniki wykazują sporadycznie skutki szkodliwe, odpowiednio takie jak kwasica mleczanowa i hipoglikemia. W przypadku stosowania środków wzmagających wrażliwość na insulinę, sporadycznie obserwuje się skutki szkodliwe takie jak obrzęk, a także zaniepokojenie pogłębianiem się otyłości. Zatem, w celu rozwiązania tych problemów pożądane było opracowanie środków przeciwcukrzycowych o nowym mechanizmie dział ania.

Ostatnimi laty nastąpił postęp w opracowaniu środków przeciwcukrzycowych nowego typu, które wzmagają wydalanie glukozy z moczem i obniżają poziom glukozy we krwi przez zapobieganie ponownej absorpcji nadmiaru glukozy w nerce (J. Clin. Invest., tom 79, str. 1510-1515 (1987)). Ponadto opisano, że SGLT2 (kotransporter 2 Na⁺/glukozy) jest obecny w odcinku S1 bliższego kanalika nerki i uczestniczy gł ównie w ponownym wchł anianiu glukozy filtrowanej przez kłębuszek (J. Clin. Invest. tom 93, str. 397-404 (1994)). Odpowiednio, hamowanie aktywności ludzkiego SGLT2 zapobiega ponownemu wchłanianiu nadmiaru glukozy w nerce, z kolei wzmaga wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i normalizuje poziom glukozy we krwi. Pożądane zatem było szybkie opracowanie środków przeciwcukrzycowych, które mają silną aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 i mają nowy mechanizm działania. Także, skoro takie środki wzmagają wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i wskutek tego gromadzenie się glukozy w organizmie jest zmniejszone, to oczekuje się, że mają one zapobiegający lub polepszający wpływ na otyłość i wpływ na oddawanie moczu. Ponadto uważa się, że te środki są użyteczne w różnych pokrewnych chorobach, które występują w miarę postępu cukrzycy lub otyłości wskutek hiperglikemii.

Co do związków mających ugrupowanie pirazolowe, to opisano, że WAY-123783 zwiększał ilość wydalanej glukozy u normalnych myszy. Jednak, jego wpływ u ludzi nie został w ogóle opisany (J. Med. Chem., tom 39, str. 3920-3928 (1996)).

Twórcy poszukiwali z zaangażowaniem związków mających aktywność hamującą w ludzkich SGLT2. W wyniku tego stwierdzono, że związki o przedstawionym wyżej ogólnym wzorze (I) są przekształcane w pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) jako ich postać aktywną in vivo, i wykazują doskonałą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 jak wspomniano niżej, tworząc tym samym podstawę obecnego wynalazku.

Przedmiotem obecnego wynalazku są pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wykorzystują aktywność hamującą w ludzkich SGLT2 in vivo i wykazują doskonały efekt hipoglikemiczny przez wydalanie nadmiaru glukozy w moczu przez zapobieganie ponownemu wchłanianiu glukozy w nerce, i zapewniają ich farmaceutyczne zastosowania.

Związek według wynalazku to pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę tworzącą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, C3-C8 acyloksymetylowa, C3-C8 alkoksykarbonyloksymetylowa; jeden z Q i T oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzącą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C2-C7 acylowa),

PL 209 375 B1 grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 alkoksykarbonylowa), zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową); R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotiolową, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca; i pod warunkiem, że P nie oznacza atomu wodoru, gdy R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

korzystnie w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworzą c ą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 alkoksykarbonylowa) a Q oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową), albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu posiadająca ogólny wzór:

w którym R¹¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową , jeden spoś ród Q² i T² oznacza grupę o ogólnym wzorze:

₂ w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową; a R²¹ oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową lub grupę C1-C6 alkilotiolową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T² oznacza grupę o ogólnym wzorze:

₂ w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową); a Q² oznacza grupę C1-C6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystne jest także pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

PL 209 375 B1

w którym P³ oznacza grupę C2-C7 acylową lub grupę C2-C7 alkoksykarbonylową, zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową; i R²¹ oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową lub grupę C1-C6 alkilotiolową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T³ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P³ oznacza grupę C2-C7 acylową lub grupę C2-C7 alkoksykarbonylową; i Q³ oznacza grupę C1-C6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

w którym R¹² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym mają c ą 1 do 3 atomów węgla; jeden spoś ród Q⁴ i T⁴ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; a R²² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałę6

PL 209 375 B1 zionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T⁴ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową); i Q⁴ oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystna jest pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

w którym R¹² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; jeden spoś ród Q⁵ i T⁵ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; a R²² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

₅ korzystnie, w tej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu, T⁵ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól;

korzystnymi związkami takiej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu są związki wybrane z grupy obejmującej 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-3-(6-O-metoksy-karbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol, 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol, 3-(6-O-izopropoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol oraz 3-(6-O-izobutoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol.

PL 209 375 B1

Korzystnym związkiem jest 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny wyżej określone pochodne glukopiranozyloksypirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Określona wyżej kompozycja farmaceutyczna stosowana jest jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią;

choroba związana z hiperglikemią jest wybrana z grupy obejmującej cukrzycę, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, zaburzenie metabolizmu glukozy, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, nadmiar triglicerydów we krwi, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową;

a zwłaszcza, chorobę związaną z hiperglikemią stanowi cukrzyca;

powikłania cukrzycowe;

otyłość.

Określona wyżej kompozycja farmaceutyczna stanowi preparat doustny.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych wyżej pochodnych glukopiranozyloksypirazolu lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.

Jakkolwiek nie jest to przedmiotem obecnego wynalazku, możliwa jest kombinacja farmaceutyczna, która obejmuje (A) pochodną glukopiranozyloksypirazolu o wyżej określonym ogólnym wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, i (B) co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, inhibitor kinazy białkowej C, antagonistę receptorów kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-kB, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor dipeptydazy N-acetylowanych kwasów α-połączonych, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu, analog płytkowego czynnika wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu, nerwowy czynnik wzrostu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, inhibitor reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A, pochodną kwasu fibrynowego, agonistę adrenoceptora β3, inhibitor acylotransferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A, probcol, agonistę receptorów hormonu tarczycy, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor lipazy, inhibitor białka transferowego triglicerydów mikrosomalnych, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitor syntazy skwalenowej, środek wzmagający receptor lipoprotein o niskiej gęstości, pochodną kwasu nikotynowego, środek maskujący kwasy żółciowe, inhibitor kotransportera sodu/kwasów żółciowych, inhibitor białka transferowego estru cholesterolu, środek tłumiący łaknienie, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej, antagonistę receptorów angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptorów endoteliny, środek diuretyczny, antagonistę wapnia, środek przeciwnadciśnieniowy rozszerzający naczynia, środek blokujący układ współczulny, środek przeciwnadciśnieniowy działający ośrodkowo, agonistę adrenoceptora α2, środek przeciwpłytkowy, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek wzmagający wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz.

Stosowane w opisie wynalazku określenie prolek oznacza związek, który in vivo przekształca się w pochodną glukopiranozyloksypirazolu o określonym wyżej ogólnym wzorze jako jego postać aktywną.

Stosowane w opisie wynalazku określenie grupa C1-C6 alkilowa oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobne; określenie grupa C1-C6 alkoksylowa oznacza grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylo8

PL 209 375 B1 wa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa izopentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa tert-pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa lub tym podobne; i określenie grupa C1-C6 alkilotiolowa oznacza grupę alkilotiolową o 1-6 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylotiolowa, grupa etylotiolowa, grupa propylotiolowa, grupa izopropylotiolowa, grupa butylotiolowa, grupa izobutylotiolowa, grupa sec-butylotiolowa, grupa tert-butylotiolowa, grupa pentylotiolowa, grupa izopentylotiolowa, grupa neopentylotiolowa, grupa tert-pentylotiolowa, grupa heksylotiolowa lub tym podobne. Określenie atom fluorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie grupa fluorowco(C1-C6 alkilowa) oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, podstawioną przez 1 do 3 różnych lub takich samych atomów fluorowców określonych wyżej. Określenie grupa C2-C7 acylowa oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla, o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczną, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa i grupa cykloheksylokarbonylowa; określenie grupa C1-C6 alkoksylo-podstawiona (C2-C7 acylowa) oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla. Określenie grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa oznacza grupę alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, o łańcuchu prostym, rozgałęzionym lub cykliczną, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa izopropyloksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa i grupa cykloheksyloksykarbonylowa; określenie grupa C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C2-C7 acylowa) oznacza grupę acylową o 2-7 atomach węgla, podstawioną grupą alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, taką jak grupa 3-(etoksykarbonylo)propionylowa; zaś określenie grupa C1-C6 alkoksylo-podstawiona (C2-C7 alkoksykarbonylowa) oznacza grupę alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla, podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla, taką jak grupa 2-metoksyetoksykarbonylowa. Ponadto, określenie grupa C3-C8 acyloksymetylowa oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną grupą acylową o 2-7 atomach węgla; zaś określenie grupa C3-C8 alkoksykarbonyloksymetylowa oznacza grupę hydroksymetylową O-podstawioną grupą alkoksykarbonylową o 2-7 atomach węgla.

Podstawnikiem R korzystnie jest atom wodoru lub grupa alkilowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; bardziej korzystne są atom wodoru, grupa etyIowa, grupa propylowa lub grupa izopropylowa; zaś najbardziej korzystna jest grupa izopropylowa ze względu na trwałość metaboliczną we frakcji S9 wątroby ludzkiej. Podstawnikiem R² korzystnie jest grupa alkilowa o 1-4 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alkoksylowa o 1-3 atomach węgla, o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupa alkilotiolowa o 1-3 atomach w ę gla, o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym; zaś bardziej korzystne są grupy etylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, metoksylowa lub metylotiolowa. W podstawnikach Q i T, korzystnie podstawnik Q oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową). Wśród nich korzystna jest grupa C1-C6 alkilowa; bardziej korzystna jest grupa alkilowa o 1-3 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; zaś najbardziej korzystna jest grupa metylowa. Podstawnikiem P korzystne są: grupa C2-C7 acylowa i grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa; bardziej korzystna jest grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa; zaś najbardziej korzystna jest grupa alkoksykarbonylowa o 2-5 atomach węgla, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Konkretnie, korzystne są grupy: metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa lub izobutoksykarbonylowa.

Związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) mogą zostać wytworzone przez wprowadzenie w zwykły sposób grup zabezpieczających grupę hydroksylową i/lub aminową, mogących służyć ogólnie jako prolek, do grupy hydroksylowej i/lub atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II).

Na przykład, związki według wynalazku można wytworzyć stosując pochodną glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) zgodnie z przedstawioną dalej ogólną procedurą lub procedurami do niej analogicznymi:

PL 209 375 B1

gdzie P⁰ oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową taką jak niższa grupa acylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa alkoksykarbonylowa) lub grupa benzyloksykarbonylowa; P³ oznacza niższą grupę acylową lub niższą grupę alkoksykarbonylową; P⁴ oznacza niższą grupę acylową; P⁵ oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową; R¹³ oznacza niższą grupę acylową lub niższą grupę alkoksykarbonylową; R¹⁴ oznacza niższą grupę acyloksymetylową lub niższą grupę alkoksykarbonyloksymetylową; R¹⁵ oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową taką jak niższa grupa alkilowa, niższa grupa acylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylo-podstawiona (niższa acylowa), niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa alkoksylo-podstawiona (niższa alkoksykarbonylowa) lub grupa benzyloksykarbonylowa; jeden spośród Q⁶ i T⁶ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

PL 209 375 B1

fluorowco(niższą alkilową); jeden spośród Q⁷ i T⁷ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

(w którym P³ ma znaczenie zdefiniowane wyżej), zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); X¹ i X² oznaczają grupę opuszczającą taką jak atom bromu lub atom chloru; i R⁰, R², Q⁰ i T⁰ mają znaczenia zdefiniowane wyżej.

Sposób 1

Prolek o ogólnym wzorze (Ib) można wytworzyć przez zabezpieczenie atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) bezwodnikiem kwasu alifatycznego o ogólnym wzorze (III) w kwasie alifatycznym takim jak kwas octowy w temperaturze zazwyczaj 0°C do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia, lub alternatywnie, przez zabezpieczenie atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) pochodną imidu kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku oboję tnym takim jak tetrahydrofuran w temperaturze zazwyczaj od pokojowej do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 1 godzinę do 1 dnia. Czas reakcji można zmieniać stosownie do użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 2

Związek o ogólnym wzorze (V) można wytworzyć przez wprowadzenie grupy hydroksymetylowej do atomu azotu pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) przy użyciu formaldehydu w rozmaitych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można przedstawić wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 3

Prolek o ogólnym wzorze (Ic) można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej związku o ogólnym wzorze (V) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 4

Prolek o ogólnym wzorze (Id) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej, lub atomu azotu i grupy hydroksymetylowej pochodnej glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VII) w obecnoś ci zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji moż na wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40°C do temperatury wrzenia,

PL 209 375 B1 a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od uż ytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 5

Prolek o ogólnym wzorze (Ie) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Id) deacylowaniu w obecności słabej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu, węglan sodu lub węglan potasu w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol lub etanol. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 15 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 6

Prolek o ogólnym wzorze (If) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie atomu azotu związku o ogólnym wzorze (Ie) bezwodnikiem kwasu alifatycznego o ogólnym wzorze (III) w kwasie alifatycznym takim jak kwas octowy w temperaturze zazwyczaj 0°C do temperatury wrzenia przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia, alternatywnie pochodną imidu kwasu bursztynowego o ogólnym wzorze (IV) w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran, zazwyczaj w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia przez 1 godzinę do 1 dnia, i dalej alternatywnie reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecności zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym takim jak dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol lub złożony z nich rozpuszczalnik mieszany, lub bez żadnego rozpuszczalnika w temperaturze zazwyczaj -40°C do temperatury wrzenia przez 30 minut do 2 dni. Czas reakcji można zmieniać stosownie do użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 7

Związek o ogólnym wzorze (VIII) można wytworzyć przez wprowadzenie grupy hydroksymetylowej do atomu azotu związku o ogólnym wzorze (Ie) przy użyciu formaldehydu w rozmaitych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 8

Prolek o ogólnym wzorze (Ig) lub związek analogiczny do niego można wytworzyć przez zabezpieczenie grupy hydroksymetylowej związku o ogólnym wzorze (VIII) reagentem do zabezpieczania o ogólnym wzorze (VI) w obecnoś ci zasady takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan w rozpuszczalniku obojętnym lub bez żadnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -40°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 2 dni, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób 9

Prolek o ogólnym wzorze (Ih) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Ig) odbezpieczeniu metodą uwodornienia katalitycznego w obecności katalizatora palladowego takiego jak pallad na węglu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Na przykład, związki o ogólnym wzorze (II) które stosuje się jako materiały wyjściowe w wymienionym poprzednio sposobie wytwarzania, można wytworzyć zgodnie z następującą procedurą:

PL 209 375 B1

₃ gdzie X³ i Y oznaczają grupę opuszczającą taką jak atom fluorowca, grupa mezyloksylowa lub grupa tosyloksylowa; R³ oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); R⁴ oznacza grupę metylową lub grupę etylową; R⁵ oznacza niższą grupę alkilową; jeden spośród Q⁸ i T⁸ oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksylową, zaś drugi oznacza niższą grupę alkilową lub grupę fluorowco(niższą alkilową); i R⁰, R², Q⁰ i T⁰ mają znaczenia zdefiniowane wyżej.

Sposób A

Związek o ogólnym wzorze (XI) można wytworzyć przez skondensowanie pochodnej benzylowej o ogólnym wzorze (IX) z ketooctanem o ogólnym wzorze (X) w obecności zasady takiej jak wodorek sodu lub tert-butanolan potasu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Sposób B

Pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) można wytworzyć przez skondensowanie związku o ogólnym wzorze (XI) z hydrazyną lub monohydratem hydrazyny w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić toluen, tetrahydrofuran, chloroform, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) można także zastosować w sposobie C po przekształceniu w jej sól w zwykły sposób.

Sposób C ₃

W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (XII), w którym R³ oznacza niższą grupę alkilową, odpowiedni związek o ogólnym wzorze (XIV) można wytworzyć przez poddanie odpowiedniej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) glikozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy w obecności zasady takiej jak węglan srebra w rozpuszczalniku obojętnym, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym jak wymagają okoliczności. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji glikozydacji, można wymienić tetrahydrofuran i temu podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji równa jest zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji, wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

W przypadku pochodnych pirazolonu o ogólnym wzorze (XII), w którym R³ oznacza grupę fluorowco(niższą alkilową), a odpowiedni związek o ogólnym wzorze (XIV) można wytworzyć przez podPL 209 375 B1 danie odpowiedniej pochodnej pirazolonu o ogólnym wzorze (XII) glikozydacji przy użyciu acetobromo-a-D-glukozy w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym, i poddanie otrzymanego związku N-alkilowaniu przy użyciu środka alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w obecności zasady takiej jak węglan potasu w rozpuszczalniku obojętnym jak wymagają okoliczności. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji glikozydacji można wymienić acetonitryl, tetrahydrofuran i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji N-alkilowania można wymienić acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji mieści się zazwyczaj w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

W związku o ogólnym wzorze (XII) jako materiałach wyjściowych istnieją następujące trzy tautomery, zmieniające się zależnie od zmiany warunków reakcji:

gdzie R² i R³ mają znaczenia zdefiniowane wyżej.

Otrzymane związki o ogólnym wzorze (XIV) można także zastosować w sposobie D po przekształceniu w ich sól, w zwykły sposób.

Sposób D

Glukopiranozyloksypirazol o ogólnym wzorze (II) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XIV) hydrolizie. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne, i jako stosowaną zasadę można wymienić wodorotlenek sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0°C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 6 godzin, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Spośród związków o ogólnym wzorze (II), które także stosuje się jako materiały wyjściowe w wymienionym poprzednio sposobie wytwarzania, związki, w którym podstawnik R⁰ oznacza niższą grupę alkilową, można także wytworzyć zgodnie z następującą procedurą:

PL 209 375 B1

Sposób E

Związek o ogólnym wzorze (Ilb) można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze (Ila) N-alkilowaniu przy użyciu środka N-alkilującego o ogólnym wzorze (XIII) w i obecności zasady takiej jak węglan potasu lub węglan cezu, i sporadycznie katalitycznej ilości jodku sodu w rozpuszczalniku obojętnym. Jako rozpuszczalnik obojętny stosowany w reakcji można wymienić N,N-dimetyloformamid, 1,2-dimetoksyetan, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, etanol, złożony z nich rozpuszczalnik mieszany i tym podobne. Temperatura reakcji równa jest zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 10 minut do 1 dnia, zmieniając się zależnie od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.

Związki o ogólnym wzorze (I) według obecnego wynalazku, otrzymane powyższymi sposobami wytwarzania, można wydzielić i oczyścić konwencjonalnymi sposobami rozdzielania takimi jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczanie przy użyciu chromatografii, ekstrakcja rozpuszczalnikiem i ekstrakcja na fazie stałej.

Pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w zwykły sposób. Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne z kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, sole addycyjne z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas adypinowy, kwas oleinowy, kwas stearynowy i tym podobne, oraz sole z zasadami nieorganicznymi takie jak sól sodowa, sól potasowa, sól wapniowa, sól magnezowa i tym podobne.

Proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują ich solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak etanol i woda.

Dla związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku istnieją dwa izomery optyczne, izomer R i izomer S, w każdym związku mającym asymetryczny atom wę gla z wykluczeniem ugrupowania glukopiranozyloksylowego. W obecnym wynalazku wykorzystywany może być albo izomer R albo izomer S, a także moż e być wykorzystywana mieszanina obu izomerów.

Proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku, są przekształcane w pochodne glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze (II) jako ich postać aktywną in vivo, i wykazują doskonałą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2. Z drugiej strony, skoro WAY-123783 ma skrajnie słabą aktywność hamującą w ludzkich SGLT2, to nie można spodziewać się, że wywiera dostateczne działanie jako inhibitor ludzkiego SGLT2. Ponadto, proleki o ogólnym wzorze (I) według wynalazku mają polepszone wchłanianie doustne, zaś kompozycje farmaceutyczne zawierające prolek jako składnik aktywny mają wysoką przydatność jako preparaty doustne. Zatem proleki według wynalazku są niezwykle przydatne jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe (np., retynopatia, neuropatia, nefropatia, owrzodzenie, makroangiopatia), otyłość, hiperinsulinemia, zaburzenie metabolizmu glukozy, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, nadmiar triglicerydów we krwi, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemia, skaza moczanowa lub tym podobne.

Ponadto, związki według obecnego wynalazku można dogodnie stosować w kombinacji z co najmniej jednym elementem wybranym z grupy leków innych niż inhibitory SGLT2. Przykłady leków, które można stosować w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku, obejmują środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, inhibitor kinazy białkowej C, antagonistę receptorów kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-kB, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor dipeptydazy N-acetylowanego kwasu α-połączonego, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), analog płytkowego czynnika wzrostu (PDGF) (np., PDGF-AA,

PL 209 375 B1

PDGF-BB, PDGF-AB), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), nerwowy czynnik wzrostu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, inhibitor reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A, pochodną kwasu fibrynowego, agonistę adrenoceptora β3, inhibitor acylotransferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A, probcol, agonistę receptorów hormonu tarczycy, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor lipazy, inhibitor białka transferowego triglicerydów mikrosomalnych, inhibitor lipoksygenazy, inhibitor palmitoilotransferazy karnitynowej, inhibitor syntazy skwalenowej, środek wzmagający receptor lipoprotein o niskiej gęstości, pochodną kwasu nikotynowego, środek maskujący kwasy żółciowe, inhibitor kotransportera sodu/kwasów żółciowych, inhibitor białka transferowego estru cholesterolu, środek tłumiący łaknienie, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej, antagonistę receptorów angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptorów endoteliny, środek diuretyczny, antagonistę 1 wapnia, środek przeciwnadciśnieniowy rozszerzający naczynia, środek blokujący układ współczulny, środek przeciwnadciśnieniowy działający ośrodkowo, agonistę adrenoceptora α2, środek przeciwpłytkowy, inhibitor syntezy kwasu moczowego, środek wzmagający wydalanie kwasu moczowego z moczem i środek alkalizujący mocz.

W przypadku zastosowań związku według wynalazku w kombinacji z jednym lub wieloma z powyższych leków, możliwe są albo postacie dawkowania do równoczesnego podawania jako pojedynczy preparat albo oddzielne preparaty do podawania tą samą drogą lub różnymi drogami, oraz podawanie jako oddzielnych preparatów w różnych odstępach dawkowania tą samą drogą lub różnymi drogami. Kombinacja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku i jeden lub więcej powyższych leków obejmuje zarówno postacie dawkowania jako pojedynczy preparat jak i oddzielne preparaty do kombinacji jak wspomniano wyżej.

Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie bardziej korzystne niż działanie addytywne przy zapobieganiu, wystąpieniu lub leczeniu powyższych chorób, przy stosowaniu dogodnie w kombinacji z powyższymi lekami. Można również zmniejszyć podawaną dawkę w porównaniu z podawaniem któregokolwiek leku z osobna, albo można uniknąć lub zmniejszyć skutki szkodliwe wspólnie podawanych leków innych niż inhibitory SGLT2.

Konkretne związki jako powyższe leki stosowane do kombinacji i korzystne do leczenia choroby są zilustrowane przykładami; konkretne związki obejmują ich wolne związki, oraz ich lub inne farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Jako środki wzmagające wrażliwość na insulinę wymienia się dla ilustracji agonisty receptorów γ aktywowanego proliferatorem peroksysomu takie jak troglitazon, chlorowodorek pioglitazonu, maleinian rozyglitazonu, sól sodowa darglitazonu, GI-262570, izaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazon, sól sodowa englitazonu i NIP-221, agonisty receptorów α aktywowanego proliferatorem peroksysomu takie jak GW-9578 i BM-170744, agonisty receptorów α/γ aktywowanych proliferatorem peroksysomu takie jak GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 i DRF-MDX8, agonisty receptorów X retynoidu takie jak ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 i beksaroten, oraz inne środki wzmagające wrażliwość na insulinę takie jak regliksan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 i GW-501516. Środki wzmagające wrażliwość na insulinę stosuje się korzystnie do cukrzycy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, zaburzenia metabolizmu glukozy, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zaburzenia metabolizmu lipidów lub miażdżycy tętnic, a korzystniej do cukrzycy, hiperinsulinemii lub zaburzenia metabolizmu glukozy ze względu na polepszenie zakłócenia przekazywania sygnału insulinowego w tkankach obwodowych i wzmaganie wchłaniania glukozy do tkanek ze krwi, prowadzące do obniżenia poziomu glukozy we krwi.

Jako inhibitory wchłaniania glukozy wymienia się dla ilustracji inhibitory α-glukozydazy takie jak akarboza, wogliboza, miglitol, CKD-711, emiglitat, MDL-25,637, kamigliboza i MDL-73,945, oraz inhibitory α-amylazy takie jak AZM-127. Inhibitory wchłaniania glukozy stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniach metabolizmu glukozy ze względu na hamowanie trawienia enzymatycznego w układzie pokarmowym węglowodanów zawartych w żywności, oraz hamowanie lub opóźnianie wchłaniania glukozy do organizmu.

Jako biguanidy wymienia się dla ilustracji fenformin, chlorowodorek buforminu, chlorowodorek metforminu lub tym podobne. Biguanidy stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzyco16

PL 209 375 B1 wych, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy ze względu na obniżanie poziomu glukozy we krwi przez działanie hamujące glukoneogenezę wątrobową, działanie przyspieszające glikolizę beztlenową w tkankach lub polepszające wpływ na oporność na insulinę w tkankach obwodowych.

Jako środki wzmagające wydzielanie insuliny wymienia się dla ilustracji tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, gliburyd (glibenklamid), gliklazyd, 1-butylo-3-metanililomocznik, karbutamid, glibornuryd, glipizyd, glikwidon, glisoksapid, glibutiazol, glibuzol, gliheksamid, sól sodową glimidyny, glipinamid, fenbutamid, tolcyklamid, glimepiryd, nateglinid, hydrat soli wapniowej mityglinidu, repaglinid lub tym podobne. Środki wzmagające wydzielanie insuliny stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy ze względu na obniżanie poziomu glukozy we krwi przez działanie na komórki β trzustki i wzmaganie wydzielania insuliny.

Jako preparaty insuliny wymienia się dla ilustracji insulinę ludzką, analogi insuliny ludzkiej, insulinę pochodzenia zwierzęcego lub tym podobne. Preparaty insuliny stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych lub zaburzeniu metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy.

Jako antagonisty receptorów glukagonu wymienia się dla ilustracji BAY-27-9955, NNC-92-1687 lub tym podobne; jako środki stymulujące kinazę receptorów insuliny wymienia się dla ilustracji TER-17411, L-783281, KRX-613 lub tym podobne; jako inhibitory peptydazy tripeptydylowej II wymienia się dla ilustracji UCL-1397 lub temu podobne; jako inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV wymienia się dla ilustracji NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 lub tym podobne; jako inhibitory białkowej fosfatazy tyrozynowej IB wymienia się dla ilustracji PTP-112, OC-86839, PNU-177496 lub tym podobne; jako inhibitory fosforylazy glikogenu, wymienia się dla ilustracji NN-4201, CP-368296 lub tym podobne; jako inhibitory bisfosfatazy fruktozowej, wymienia się dla ilustracji R-132917 lub temu podobne; jako inhibitory dehydrogenazy pirogronianowej wymienia się dla ilustracji AZD-7545 lub temu podobne; jako inhibitory glukoneogenezy wątrobowej, wymienia się dla ilustracji FR-225659 lub temu podobne; jako analogi peptydu glukagonopodobnego 1 wymienia się dla ilustracji eksendynę-4, CJC-1131 lub tym podobne; jako agonisty peptydu glukagonopodobnego 1 wymienia się dla ilustracji AZM-134, LY-315902 lub tym podobne; i jako amylinę, analogi amyliny lub agonisty amylin, wymienia się dla ilustracji octan pramlintydu lub temu podobne. Te leki, inhibitory glukozo-6-fosfatazy, D-chiroinzytol, inhibitory kinazy-3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 podobny do glucagonu stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych, hiperinsulinemii lub zaburzeniach metabolizmu glukozy, a korzystniej w cukrzycy lub zaburzeniu metabolizmu glukozy.

Jako inhibitory reduktazy aldozowej wymienia się dla ilustracji gamolenian askorbylu, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat lub tym podobne. Inhibitory reduktazy aldozowej korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie reduktazy aldozowej i obniżanie nadmiernej wewnątrzkomórkowej akumulacji sorbitu w przyspieszonym szlaku przemian biochemicznych polioli, które występują w tkankach w ciągłym stanie hiperglikemicznym przy powikłaniach cukrzycowych.

Jako inhibitory tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji wymienia się dla ilustracji pirydoksaminę, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, chlorowodorek pimagedyny lub tym podobne. Inhibitory tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, które jest przyspieszone w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy, i zmniejszenia uszkodzenia komórkowego.

Jako inhibitory kinazy białkowej C wymienia się dla ilustracji LY-333531, midostaurynę lub tym podobne. Inhibitory kinazy białkowej C korzystnie stosuje się przy powikłaniach cukrzycowych ze względu na hamowanie aktywności kinazy białkowej C, która jest przyspieszona w ciągłym stanie hiperglikemicznym w cukrzycy.

Jako antagonisty receptorów kwasu γ-aminomasłowego wymienia się dla ilustracji topiramat lub temu podobne; jako antagonisty kanału sodowego wymienia się dla ilustracji chlorowodorek meksyletyny, okskarbazepinę lub tym podobne; jako inhibitory inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-kB wymienia się dla ilustracji dekslipotam lub temu podobne; jako inhibitory peroksydazy lipidowej wymienia się dla ilustracji mezylan tirilazadu lub temu podobne; jako inhibitory dipeptydazy N-acetylowanych

PL 209 375 B1 kwasów α-połączonych wymienia się dla ilustracji GPI-5693 lub tym podobne; i jako pochodne karnityny wymienia się dla ilustracji karnitynę, chlorowodorek lewacekarniny, chlorek lewokarnityny, lewokarnitynę, ST-261 lub tym podobne. Te leki, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu, analogi płytkowego czynnika wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu, nerwowy czynnik wzrostu, urydynę, 5-hydroksy-1-metylo-hydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd oraz Y-128 korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych.

Jako inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A wymienia się dla ilustracji sól sodową cerywastatyny, sól sodową prawastatyny, lowastatynę, simwastatynę, sól sodową fluwastatyny, hydrat soli wapniowej atorwastatyny, SC-M 45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, sól wapniową pitawastatyny, sól wapniową rosuwastatyny, colestolon, dalwastatynę, acytemat, mewastatynę, krylwastatynę, BMS-180431, BMY-21950, glenwastatynę, karwastatynę, BMY-22089, berwastatynę lub tym podobne. Inhibitory reduktazy hydroksymetylo-glutarylokoenzymu A stosuje się korzystnie w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiarze triglicerydów we krwi, zaburzeniach metabolizmu lipidów lub miażdżycy tętnic, a korzystniej w hiperlipidemii, hipercholesterolemii lub miażdżycy tętnic, ze względu na obniżanie poziomu cholesterolu we krwi przez hamowanie reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A.

Jako pochodne kwasu fibrynowego wymienia się dla ilustracji bezafibrat, beklobrat, binifibrat, cyprofibrat, klinofibrat, klofibrat, sól glinową klofibratu, kwas klofibrynowy, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl, nikofibrat, piryfibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, AHL-157 lub tym podobne. Pochodne kwasu fibrynowego stosuje się korzystnie do hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiaru triglicerydów we krwi, zaburzenia metabolizmu lipidów lub miażdżycy tętnic, a korzystniej do hiperlipidemii, nadmiaru triglicerydów we krwi lub miażdżycy tętnic ze względu na aktywowanie wątrobowej lipazy lipoproteinowej i wzmaganie utleniania kwasów tłuszczowych, prowadzące do obniżenia poziomu triglicerydów we krwi.

Jako agonisty adrenoceptorów β3 wymienia się dla ilustracji BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552,D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 lub tym podobne. Agonisty adrenoceptorów β3 stosuje się korzystnie w otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiarze triglicerydów we krwi lub zaburzeniach metabolizmu lipidów, a korzystniej w otyłości lub hiperinsulinemii ze względu na stymulowanie e₃-adrenoceptora w tkance tłuszczowej i wzmaganie utleniania kwasów tłuszczowych, prowadzące do indukcji wydatku energii.

Jako inhibitory acylotransferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A wymienia się dla ilustracji NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecymibid, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucymib lub tym podobne. Inhibitory acylo-transferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A stosuje się korzystnie w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiarze triglicerydów we krwi lub zaburzeniach metabolizmu lipidów, a korzystniej w hiperlipidemii lub hipercholesterolemii ze względu na obniżanie poziomu cholesterolu we krwi przez hamowanie acylotransferazy cholesterolowej acylo-koenzymu A.

Jako agonisty receptorów hormonu tarczycy wymienia się dla ilustracji sól sodową liotyroniny, sól sodową lewotyroksyny, KB-2611 lub tym podobne; jako inhibitory wchłaniania cholesterolu wymienia się dla ilustracji ezetymib, SCH-48461 lub tym podobne; jako inhibitory lipazy wymienia się dla ilustracji orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004 lub tym podobne; jako inhibitory palmitoilotransferazy karnitynowej wymienia się dla ilustracji etomoksyr lub temu podobne; jako inhibitory syntazy skwalenowej wymienia się dla ilustracji SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 lub tym podobne; jako pochodne kwasu nikotynowego wymienia się dla ilustracji kwas nikotynowy, nikotynamid, nikomol, nicerytrol, acypimoks, nikorandyl lub tym podobne; jako środki maskujące kwasy żółciowe wymienia się dla ilustracji kolestyraminę, kolestylan, chlorowodorek kolesewelamu, GT-102-279 lub tym podobne; jako inhibitory kotransportera sodu/kwasów żółciowych wymienia się dla ilustracji 264W94, S-8921, SD-5613 lub tym podobne; i jako inhibitory białka transferowego estru cholesterolu wymienia się dla ilustracji PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 lub tym podobne. Te leki, probcol, inhibitory białka transferowego triglicerydów mikrosomalnych, inhibitory lipoksygenazy i środki wzmagające receptor lipoprotein o niskiej gęstości korzystnie stosuje się

PL 209 375 B1 w hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiarze triglicerydów we krwi lub zaburzeniach metabolizmu lipidów.

Jako środki tłumiące łaknienie wymienia się dla ilustracji inhibitory wychwytu zwrotnego monoamin, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, środki stymulujące uwalnianie serotoniny, agonisty serotoniny (zwłaszcza agonisty 5HT2C), inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, środki stymulujące uwalnianie noradrenaliny, agonisty adrenoceptorów α1, agonisty adrenoceptorów β2, agonisty dopaminy, agonisty receptorów kannabinoidowych, antagonisty receptorów kwasu γ-aminomasłowego, antagonisty histaminy H3, L-histydynę, leptynę, analogi leptyny, agonisty receptorów leptyny, agonisty receptorów melanokortyny (zwłaszcza agonisty MC3-R, agonisty MC4-R), hormon stymulujący α-melanocyty, transkrypt regulowany przez kokainę i amfetaminę, białko mahogany, agonisty enterostatyn, kalcytoninę, peptyd związany z genem kalcytoniny, bombezynę, agonisty cholecystokininy (zwłaszcza agonisty CCK-A), hormon uwalniający kortykotropinę, analogi hormonu uwalniającego kortykotropinę, agonisty hormonu uwalniającego kortykotropinę, urokortynę, somatostatynę, analogi somatostatyny, agonisty receptorów somatostatyny, peptyd aktywujący przysadkową cyklazę adenylanową, mózgowy czynnik neutrotrofowy, rzęskowy czynnik neutrotrofowy, hormon uwalniający tyreotropinę, neurotensynę, sauwaginę, antagonisty neuropeptydu Y, antagonisty peptydów opioidowych, antagonisty galaniny, antagonisty hormonu melanotropowego, inhibitory receptora melanokortynowego MC-4 {ang. agouti-related protein} i antagonisty receptorów oreksyny. Konkretnie, jako inhibitory wychwytu zwrotnego monoamin wymienia się dla ilustracji mazyndol lub temu podobne; jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny wymienia się dla ilustracji chlorowodorek deksfenfluraminy, fenfluraminę, chlorowodorek sibutraminy, maleinian fluwoksaminy, chlorowodorek sertraliny lub tym podobne; jako agonisty serotoniny wymienia się dla ilustracji inotryptan, (+)-norfenfluraminę lub tym podobne; jako inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny wymienia się dla ilustracji bupropion, GW-320659 lub tym podobne; jako środki stymulujące uwalnianie noradrenaliny wymienia się dla ilustracji rolipram, YM-992 lub tym podobne; jako agonisty adrenoceptorów β2 wymienia się dla ilustracji amfetaminę, dekstroamfetaminę, fenterminę, benzfetaminę, metamfetaminę, fendimetrazynę, fenmetrazynę, dietylopropion, fenylopropanolaminę, klobenzoreks lub tym podobne; jako agonisty dopaminy wymienia się dla ilustracji ER-230, dopreksynę, mezylan bromokryptyny lub tym podobne; jako agonisty receptorów kannabinoidowych wymienia się dla ilustracji rymonabant lub temu podobne; jako antagonisty receptorów kwasu γ-aminomasłowego wymienia się dla ilustracji topiramat lub temu podobne; jako antagonisty H3 histaminę wymienia się dla ilustracji GT-2394 lub tym podobne; jako leptynę, analogi leptyny lub agonisty receptorów leptyny wymienia się dla ilustracji LY-355101 lub temu podobne; jako agonisty cholecystokininy (zwłaszcza agonisty CCK-A) wymienia się dla ilustracji SR-146131, SSR-125180, BP-3,200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 lub tym podobne; i jako antagonisty neuropeptydu Y wymienia się dla ilustracji SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 lub tym podobne. Środki tłumiące łaknienie stosuje się korzystnie w cukrzycy, powikłaniach cukrzycowych, otyłości, zaburzeniach metabolizmu glukozy, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, nadmiarze triglicerydów we krwi, zaburzeniach metabolizmu lipidów, miażdżycy tętnic, nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii lub skazie moczanowej, a korzystniej w otyłości ze względu na stymulowanie lub hamowanie aktywności wewnątrzmózgowych monoamin lub bioaktywnych peptydów w ośrodkowym układzie regulującym łaknienie, oraz tłumienie łaknienia, prowadzące do redukcji przyjmowania energii.

Jako inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę wymienia się dla ilustracji kaptopryl, maleinian enalapri, alacepryl, chlorowodorek delaprylu, ramipryl, lizynopryl, chlorowodorek imidaprylu, chlorowodorek benazeprylu, monohydrat ceronaprylu, cilazapryl, sól sodową fosinoprylu, sól erbuminową perindoprylu, sól wapniową moweltiprylu, chlorowodorek kwinaprylu, chlorowodorek spiraprylu, chlorowodorek temokaprylu, trandolapryl, sól wapniową zofenoprylu, chlorowodorek moeksyprylu, rentiapryl lub tym podobne. Inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako inhibitory endopeptydazy neutralnej wymienia się dla ilustracji omapatrylat, MDL-100240, fazydotryl, sampatrylat, GW-660511X, miksanpryl, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotryl lub tym podobne. Inhibitory endopeptydazy neutralnej korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako antagonisty receptorów angiotensyny II wymienia się dla ilustracji candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/hydrochlorotiazyd, sól potasową losartanu, mezylan eprosartanu, walsartan,

PL 209 375 B1 telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 lub tym podobne. Antagonisty receptorów angiotensyny II korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu.

Jako inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę wymienia się dla ilustracji CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 lub tym podobne; jako antagonisty receptorów endoteliny wymienia się dla ilustracji L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sól sodową sitaksentanu, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, sól sodową tezosentanu, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS -207940 lub tym podobne. Te leki korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych lub nadciśnieniu, a korzystniej w nadciśnieniu.

Jako środki moczopędne wymienia się dla ilustracji chlortalidon, metolazon, cyklopentiazyd, trichlorometiazyd, hydrochlorotiazyd, hydroflumetiazyd, benzylhydrochlorotiazyd, penflutizyd, metyklotiazyd, indapamid, tripamid, mefruzyd, azosemid, kwas etakrynowy, torasemid, piretanide, furosemid, bumetanid, metykran, kanrenian potasu, spironolakton, triamteren, aminofilinę, chlorowodorek cycletaniny, LLU-α, PNU-80873A, izosorbid, D-mannit, D-sorbit, fruktozę, glicerynę, acetazolamid, metazolamid, FR-179544, OPC-31260, liksiwaptan, chlorowodorek koniwaptanu lub tym podobne. Leki moczopędne korzystnie stosuje się w powikłaniach cukrzycowych, nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca lub obrzęku, a korzystniej w nadciśnieniu, zastoinowej niewydolności serca lub obrzęku ze względu na zmniejszenie ciśnienia krwi lub polepszenie obrzęku przez zwiększone wydalanie moczu.

Jako antagonisty wapnia wymienia się dla ilustracji aranidypinę, chlorowodorek efonidypiny, chlorowodorek nikardypiny, chlorowodorek barnidypiny, chlorowodorek benidypiny, chlorowodorek manidypiny, cylnidypinę, nisoldypinę, nitrendypinę, nifedypinę, nilwadypinę, felodypinę, bezylan amlodypiny, pranidypinę, chlorowodorek lerkanidypiny, isradypinę, elgodypinę, azelnidypinę, lacydypinę, chlorowodorek watanidypiny, lemildypinę, chlorowodorek diltiazemu, maleinian klentiazemu, chlorowodorek werapamilu, S-werapamil, chlorowodorek fasudylu, chlorowodorek beprydylu, chlorowodorek gallopamilu lub tym podobne; jako środki przeciwnadciśnieniowe rozszerzający naczynia wymienia się dla ilustracji indapamid, chlorowodorek todralazyny, chlorowodorek hydralazyny, kadralazynę, budralazynę lub tym podobne; jako środki blokujące układ współczulny wymienia się dla ilustracji chlorowodorek amosulalolu, chlorowodorek terazosyny, chlorowodorek bunazosyny, chlorowodorek prazosyny, mezylan doksazosyny, chlorowodorek propranololu, atenolol, winian metoprololu, karwedilol, nipradilol, chlorowodorek celiprololu, nebiwolol, chlorowodorek betaksololu, pindolol, chlorowodorek tertatololu, chlorowodorek bewantololu, maleinian timololu, chlorowodorek karteololu, hemifumaran bisoprololu, malonian bopindololu, nipradilol, siarczan penbutololu, chlorowodorek acebutololu, chlorowodorek tilisololu, nadolol, urapidyl, indoraminę lub tym podobne; jako środki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo wymienia się dla ilustracji rezerpinę lub tej podobne; i jako agonisty adrenoceptorów α2 wymienia się dla ilustracji chlorowodorek klonidyny, metylodopa, CHF-1035, octan guanabenz, chlorowodorek guanfacyny, moksonidynę, lofeksydynę, chlorowodorek talipeksolu lub tym podobne. Te leki korzystnie stosuje się w nadciśnieniu.

Jako środki przeciwpłytkowe wymienia się dla ilustracji chlorowodorek tyklopidyny, dipirydamol, cylostazol, ikozapentan etylu, chlorowodorek sarpogrelanu, dichlorowodorek dilazepu, trapidyl, sól sodową beraprostu, aspirynę lub tym podobne. Środki przeciwpłytkowe korzystnie stosuje się w miażdżycy tętnic lub zastoinowej niewydolności serca.

Jako inhibitory syntezy kwasu moczowego wymienia się dla ilustracji allopurynol, oksypurynol lub tym podobne; jako środki wzmagające wydalanie kwasu moczowego z moczem wymienia się dla ilustracji benzbromaron, probenecyd lub tym podobne; i jako środki alkalizujące mocz wymienia się dla ilustracji wodorowęglan sodu, cytrynian potasu, cytrynian sodu lub tym podobne. Te leki korzystnie stosuje się w hiperurycemii lub skazie moczanowej.

W przypadku stosowań w kombinacji z lekami innymi niż inhibitory SGLT2, na przykład, przy stosowaniu w cukrzycy, korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amy20

PL 209 375 B1 liny, agonistę amyliny i środek tłumiący łaknienie; bardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny i agonistę amyliny; a najbardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, to inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny i preparat insuliny. Podobnie, przy zastosowaniu w powikłaniach cukrzycowych, korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitory kinazysyntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor tworzenia produktów końcowych zaawansowanej glikacji, inhibitor kinazy białkowej C, agonistę kwasu γ-aminomasłowego, antagonistę kanału sodowego, inhibitor czynnika transkrypcyjnego NF-kB, inhibitor peroksydazy lipidowej, inhibitor dipeptydazy N-acetylowanych kwasów α-połączonych, insulinopodobny czynnik wzrostu I, płytkowy czynnik wzrostu, analog płytkowego czynnika wzrostu, naskórkowy czynnik wzrostu, nerwowy czynnik wzrostu, pochodną karnityny, urydynę, 5-hydroksy-1-metylohydantoinę, EGB-761, bimoklomol, sulodeksyd, Y-128, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej, antagonistę receptorów angiotensyny II, inhibitor enzymu przekształcającego endotelinę, antagonistę receptorów endoteliny i środek moczopędny; a bardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej inhibitor reduktazy aldozowej, inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę, inhibitor endopeptydazy neutralnej i antagonistę receptorów angiotensyny II. Ponadto, przy zastosowaniu w otyłości, korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej środek wzmagający wrażliwość na insulinę, inhibitor wchłaniania glukozy, biguanid, środek wzmagający wydzielanie insuliny, preparat insuliny, antagonistę receptorów glukagonu, stymulant kinazy receptorów insuliny, inhibitor peptydazy tripeptydylowej II, inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV, inhibitor białka fosfatazy tyrozynowej 1B, inhibitor fosforylazy glikogenowej, inhibitor fosfatazy glukozowej-6, inhibitor bisfosfatazy fruktozowej, inhibitor dehydrogenazy pirogronianowej, inhibitor glukoneogenezy wątrobowej, D-chiroinzytol, inhibitor kinazy 3 syntazy glikogenowej, peptyd 1 glukagonopodobny, analog peptydu 1 glukagonopodobnego, agonistę peptydu 1 glukagonopodobnego, amylinę, analog amyliny, agonistę amyliny, agonistę adrenoceptora β3 i środek tłumiący łaknienie; zaś bardziej korzystna jest kombinacja z co najmniej jednym elementem grupy obejmującej agonistę adrenoceptora β3 i środek tłumiący łaknienie.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wykorzystuje się w leczeniu praktycznym, stosuje się rozmaite postacie dawkowania zależnie od ich zastosowań. Jako przykłady postaci dawkowania wymienia się dla ilustracji proszki, granulki, drobne granulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, zastrzyki, roztwory, maści, czopki, okłady z papki i tym podobne, które podaje się doustnie lub pozajelitowo.

Te kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć przez zmieszanie lub przez rozcieńczenie i rozpuszczenie przy użyciu właściwego dodatku farmaceutycznego takiego jak zaróbki, środki powodujące rozpad, środki wiążące, środki poślizgowe rozcieńczalniki, bufory, środki nadające izotoniczność, środki przeciwbakteryjne, środki zwilżające, emulgatory, środki dyspergujące, stabilizatory, środki wspomagające rozpuszczanie i tym podobne, oraz przygotowanie mieszaniny zgodnie z konwencjonalną procedurą. W przypadku zastosowania związku według wynalazku w kombinacji z lekami innymi niż inhibitory SGLT2, można je wytworzyć przez przygotowanie preparatu każdego składnika aktywnego razem lub osobno.

Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wykorzystuje się w leczeniu praktycznym, to dawkowanie związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego dobiera się właściwie zależnie od wieku, płci, wagi ciała i stopnia objawów oraz leczePL 209 375 B1 nia każdego pacjenta, i leży ono w przybliżeniu w zakresie od 0,1 do 1000 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania doustnego i w przybliżeniu w zakresie od 0,01 do 300 mg na dzień dla dorosłego człowieka w przypadku podawania pozajelitowego, a dawka dzienna może być podzielona na od jednej do kilku dawek na dzień i dogodnie podawana. Także, w przypadku zastosowania związku według wynalazku w kombinacji z lekami innymi niż inhibitory SGLT2, dawkowanie związku według wynalazku może zostać odpowiednio zmniejszone i czasem zależy od dawkowania leków innych niż inhibitory SGLT2.

Obecny wynalazek jest zilustrowany bardziej szczegółowo przy pomocy przykładów odniesienia, przykładów i przykładów testowych. Jednak wynalazek nie jest ograniczony tylko do nich.

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 1

1.2- Dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol-3-on

Do roztworu alkoholu 4-izopropoksybenzylowego (0,34 g) w tetrahydrofuranie (6 mL) dodano trietyloaminę (0,28 mL) i chlorek metanosulfonylu (0,16 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Otrzymany materiał nierozpuszczalny usunięto przez odsączenie. Otrzymano roztwór metanosulfonianu 4-izopropoksybenzylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 81 mg) i acetooctanu metylu (0,20 mL) w 1,2-dimetoksyetanie (10 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w toluenie (5 mL). Do roztworu dodano bezwodną hydrazynę (0,19 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on (95 mg).

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,40-4,60 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,957,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 2

1.2- Dihydro-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-propylobenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

0,75-0,95 (3H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 3,32 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 3

1.2- Dihydro-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-izobutylobenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

0,83 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,99 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,907,10 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 4

1.2- Dihydro-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-propoksybenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 6,706,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 5

4-[(4-Etoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-etoksybenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,20-1,35 (3H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,85-4,05 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)

PL 209 375 B1

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 6

1.2- Dihydro-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

2,02 (3H, s), 3,64 (2H, s), 7,30-7,45 (2H, m), 7,55-7,70 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 7

4-[(4-tert-Butylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-tert-butylobenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,24 (9H, s), 2,01 (3H, s), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 8

4- [(4-Butoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-butoksybenzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30-1,50 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,98 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,803,95 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 9

1.2- Dihydro-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-(metylotio)benzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 10

5- Etylo-1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 1, stosując alkohol 4-(metylotio)benzylowy zamiast alkoholu 4-izopropoksybenzylowego i stosując 3-oksopentanian metylu zamiast acetooctanu metylu.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 3,51 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 11

1.2- Dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Do zawiesiny wodorku sodu (60%, 40 mg) w 1,2-dimetoksyetanie (1 mL) dodano acetooctan metylu (0,11 mL), chlorek 4-izopropylobenzylu (0,17 g) i katalityczną ilość jodku sodu, i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w toluenie (1 mL). Do roztworu dodano bezwodną hydrazynę (0,094 mL) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on (0,12 g).

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,01 (3H, s), 2,70-2,90 (1H, m), 3,49 (2H, s), 6,95-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 12

4-[(4-Etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 11, stosując chlorek 4-etylobenzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s), 7,00-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 13

1.2- Dihydro-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 11, stosując bromek 4-metylobenzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.

PL 209 375 B1 ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1.98 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,48 (2H, s), 6,95-7,10 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 14

4-Benzylo-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 11, stosując trifluoroacetooctan etylu zamiast acetooctanu metylu, i stosując bromek benzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

3,73 (2H, s), 7,05-7,35 (5H, m), 12,50-13,10 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 15

1,2-Dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 11, stosując bromek 4-metoksybenzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1.99 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,69 (3H, s), 6,75-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 8,70-11,70 (2H, br)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 16

4-Benzylo-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 11, stosując bromek benzylu zamiast chlorku 4-izopropylobenzylu.

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

2,00 (3H, s), 3,54 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, s)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 17

4- [(4-Izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Do zawiesiny 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu (46 mg), acetobromo-a-D-glukozy (99 mg) i sit molekularnych 4A w tetrahydrofuranie (3 mL) dodano węglan srebra (66 mg), i mieszaninę mieszano bez dostępu światła w temperaturze 65°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej ma żelu aminopropylowokrzemionkowym (eluent: tetrahydrofuran). Dalsze oczyszczanie metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: octan etylu/heksan = 2/1) dało 4-[(4izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (42 mg).

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 4, 40-4, 55 (1H, m), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 18

5- Metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s),

2,10 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 3,55 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J=15,8 Hz), 3, 80-3,90 (1H, m),

4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J=3,9, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5, 50-5, 60 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 19

4-[(4-Izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

0,87 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),

2,10 (3H, s), 2,40 (2H, d, J=7,2 Hz), 3,56 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,95-7,10 (4H, m)

PL 209 375 B1

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 20

5-Metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on ¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s),

2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,59 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,14 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,957,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 21

4- [(4-Etoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,53 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 22

5- Metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,65 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,71 (1H, d, J=15, 9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J=2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz),

5,15-5,40 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 23

4-[(4-tert-Butylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 4-[(4-tert-butylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,27 (9H, s), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,56 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,64 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 24

4- [(4-Butoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 4-[(4-butoksyfenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

0,96 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,59 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,13 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 25

5- Metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

PL 209 375 B1

1.88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,65-8,85 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 26

5-Etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 5-etylo-1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,452,55 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),

5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 8,80-9,20 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 27

4-[(4-Izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,56 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,63 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J=4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 8,70-9,30 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 28

4-[(4-Metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol

Do roztworu 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu (2,0 g) w acetonitrylu (100 mL) dodano acetobromo-a-D-glukozę (3,1 g) i węglan potasu (1,1 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol (2,0 g).

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,15-5,65 (4H, m), 7,00-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 29

4-Benzylo-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluoromethyl-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 4-benzylo-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1.89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,70-3,90 (3H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 5,105,50 (4H, m), 7,10-7,30 (5H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 30

4-[(4-Metoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,93 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 4,15-4,35 (2H, m), 5,10-5,45 (4H, m), 6,75-6, 85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 31

4-[(4-Metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

PL 209 375 B1

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1.89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,2, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 32

4-Benzylo-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 4-benzylo-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),

5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 8,75-9,55 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 33

4-[(4-Metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol

Zawiesinę 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (18 mg), węglanu potasu (14 mg) i jodometanu (4,7 mg) w acetonitrylu (2 mL) mieszano w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite^®, i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: benzen/aceton = 2/1), otrzymując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol (4 mg).

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1.90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz),

5,15-5,30 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 34

1-Metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol

Zawiesinę 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorornetyło-1H-pirazolu (30 mg), węglanu potasu (8,0 mg) i jodometanu (8,2 mg) w tetrahydrofuranie (1 mL) mieszano w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite^®, i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: dichlorometan/octan etylu = 5/1), otrzymując 1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol (13 mg).

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,65-3,95 (6H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 4,3, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 35

1-Etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 34, stosując jodoetan zamiast jodometanu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,40 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 4,05-4,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd, J=4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,555,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 36

4-[(4-Metylotiofenylo)metylo]-1-propylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol

PL 209 375 B1

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 34, stosując 1-jodopropan zamiast jodometanu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

0,92 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J=2,3, 12,4 Hz), 4,27 (1H, dd, J=4,5, 12,4 Hz), 5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 37

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol

Do roztworu 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (61 mg) w etanolu (3 mL) dodano 1 mol/L wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,53 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą ekstrakcji na fazie stałej na ODS (rozpuszczalnik przemywający: woda destylowana, eluent: metanol), otrzymując 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol (39 mg).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 38

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-metylo-4-[(4-propylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,91 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,50-1,65 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,45-2,60 (2H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J=11,9 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 39

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-izobutylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,90 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 40

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-metylo-4-[(4-propoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 41

4- [(4-Etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,97 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 42

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-1H-pirazol

PL 209 375 B1

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,08 (3H, s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,0, 11,9 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,30-7,45 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 43

4-[(4-tert-Butylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-tert-butylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-p-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,28 (9H, s), 2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,30 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 44

4- [(4-Butoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-butoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40-1,55 (2H, m), 1,65-1,80 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 45

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyłoksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m) 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 46

5- Etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,06 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 47

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J=6,9 Hz), 2,05 (3H, s), 2,75-2,90 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 48

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol

PL 209 375 B1

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyloe-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 49

4-Benzylo-3-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-benzylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J=5,3, 12,0 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,97 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,05-7,25 (5H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 50

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyloe-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 51

3- e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 52

4- Benzylo-3-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-benzylo-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,05 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,05-7,25 (5H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 53

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-1,5-dimetylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,06 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 54

3-e-D-Glukopiranozyloksy)-1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 1-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

PL 209 375 B1 ¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=4,7, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (6H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 55

1-Etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)-metylo]-5-trifluorometylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 1-etylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 56

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1-propylo-5-trifluorometylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1-propylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylopirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,90 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J=4,9, 12,0 Hz), 3,75-3,90 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 57

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-1H-pirazol

5-Metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 1,2-dihydro-5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 5-metylo-4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

2,04 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 58

4- [(4-Etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

4-[(4-Etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 17, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazoli.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,95-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 59

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol

4- [(4-Metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-metylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-metylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

PL 209 375 B1

2,25 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,90-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 60

4-[(4-Etylofenylo)metylo]-3-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol

4-[(4-Etylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 61

3- e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-1H-pirazol

4- [(4-Izopropylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 1,2-dihydro-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,15-3,40 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,70-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 62

4-[(4-Chlorofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1H-pirazol

4-[(4-Chlorofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo1H-pirazol wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 28, stosując 4-[(4-chlorofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-on zamiast 1,2-dihydro-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-trifluorometylo-3H-pirazol-3-onu. Następnie wytworzono związek tytułowy w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 37, stosując 4-[(4-chlorofenylo)metylo]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-trifluorometylo-1 H-pirazol zamiast 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

3,20-3,40 (4H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 63

3-(e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol

Do zawiesiny 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu (50 mg) i węglanu cezu (0,20 g) w N,N-dimetyloformamidzie (1 mL) dodano 1-jodopropan (0,036 mL) w temperaturze 50°C, i mieszaninę mieszano przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, i otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą ekstrakcji na fazie stałej na ODS (rozpuszczalnik przemywający: woda destylowana, eluent: metanol). Otrzymany częściowo oczyszczony materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 8/1), otrzymując 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol (28 mg).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,95 (3H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 64

1-Etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropylofenylo)metylo]-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując jodoetan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

PL 209 375 B1

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 65

1-Etylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,07 (3H, s), 3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (6H, m), 3,82 (1H, dd, J=2,0, 12,0 Hz), 3,90-4,05 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 66

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1-propylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-metoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,35-3,45 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 67

1-Etylo-4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1 H-pirazol zamiast 3-((3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 68

4- [(4-Etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1-propylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 4-[(4-etoksyfenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1 H-pirazol zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J = 2,1, 12,1 Hz), 3,85-4,05 (4H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 69

1-Etylo-4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1 H-pirazol zamiast 3-((3-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu i stosując jodoetan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 70

4-[(4-Etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1-propylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 4-[(4-etylofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1 H-pirazol zamiast 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,65-1,80 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,56 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,95 (6H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)

PL 209 375 B1

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 71

1-Butylo-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 1-bromobutan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,92 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,20-1,40 (8H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J=2,1, 12,0 Hz), 3,91 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 72

3- (e-D-Glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 63, stosując 2-bromopropan zamiast 1-jodopropanu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,08 (3H, s), 3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,78 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 73

4- [(4-Etylotiofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on

Do roztworu alkoholu 4-etylotiobenzylowego (8,3 g) i trietyloaminy (6,9 mL) w tetrahydrofuranie (200 mL) dodano chlorek metanosulfonylu (3,8 mL) w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Materiał nierozpuszczalny usunięto przez odsączenie. Otrzymany roztwór metanosulfonianu 4-etylotiobenzylu w tetrahydrofuranie dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%, 2,2 g) i acetooctanu metylu (5,3 mL) w 1,2-dimetoksyetanie (200 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu pozostałości w toluenie (150 mL) dodano monohydrat hydrazyny (7,2 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i mieszano przez dodatkową 1 godzinę. Otrzymane osady zebrano przez odsączenie i przemyto wodą i heksanem, otrzymując 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-on (1,5 g).

¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

1,19 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,00 (3H, s), 2,90 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,51 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 74

4-[(4-Etylotiofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol

Do zawiesiny 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-1,2-dihydro-5-metylo-3H-pirazol-3-onu (1,6 g) i acetobromo-a-D-glukozy (2,9 g) w tetrahydrofuranie (30 mL) dodano węglan srebra (2,1 g), i mieszaninę mieszano bez dostępu światła w temperaturze 60°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu aminopropylo-krzemionkowym (eluent: tetrahydrofuran) i dalszej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/3), otrzymując 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-a-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazol (1,4 g).

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3,56 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,6 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,9, 12,6 Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,79 (1H, brs)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 75

4-[(4-Etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Do roztworu 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylo-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1H-pirazolu (1,3 g) w metanolu (10 mL) dodano metanolan sodu (28% roztwór w metanolu, 0,13 mL, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichloroetan/metanol = 5/1), otrzymując 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1 H-pirazol (0,87 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

PL 209 375 B1

1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,06 (3H, s), 2,88 (2H, g, J = 7,3 Hz), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 76

1-(Benzyloksykarbonylo)-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol

Do roztworu 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazolu (1,3 g) w tetrahydrofuranie (30 mL) dodano N-(benzyloksykarbonyloksy)imid kwasu bursztynowego (1,6 g), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1-(benzyloksykarbonylo)-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol (1,3 g) .

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,27 (6H, d, J=6,3 Hz), 2,35 (3H, s), 3,45-3,70 (6H, m), 3,76 (1H, dd, J=4,5, 12,0 Hz), 3,85 (1H, dd, J=2,8, 12,0 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 5,30-5,40 (2H, m), 5,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,25-7,50 (5H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 77

1-(Benzyloksykarbonylo)-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-pirazol

Do roztworu 1-(benzyloksykarbonylo)-3-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-pirazolu (0,20 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (4 mL) dodano chloromrówczan etylu (0,092 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i monohydrat kwasu cytrynowego, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1-(benzyloksykarbonylo)-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazol (0,17 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,36 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m), 3,50-3,75 (3H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,35-5,45 (2H, m), 5,45-5,60 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 7,30-7,55 (5H, m)

P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 78

1-(Benzyloksykarbonylo)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-3-(6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie Odniesienia 77, stosując chloromrówczan metylu zamiast chloromrówczanu etylu.

¹H-NMR (CDCl3) δ ppm:

1,30 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,43 (3H, s), 3,45-3,70 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,39 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 5,38 (2H, s), 5,40-5,50 (1H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,30-7,50 (5H, m)

P r z y k ł a d 1

3-(6-O-Etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo

-5-metylopirazol

Do roztworu 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazolu (0,10 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (1 mL) dodano chloromrówczan etylu (0,072 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano monohydrat kwasu cytrynowego (3,3 g) i wodę, i otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą ekstrakcji na fazie stałej ODS (rozpuszczalnik przemywający: woda destylowana, eluent: metanol). Dalsze oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) i rekrystalizacja (rozpuszczalnik do rekrystalizacji: octan etylu/ heksan = 1/3) dały 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol (0,084 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,23 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J=5,8 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J=5,4, 11,6 Hz), 4,34 (1H, dd, J=1,7, 11,6 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

PL 209 375 B1

P r z y k ł a d y 2-14

Związki podane w Tabeli 1 wytworzono z odpowiedniego materiału wyjściowego w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1.

T a b e l a 1

Przykład	R	R²	Q
2	Metyl	Metoksy	Metyl
3	Metyl	Metylotio	Trifluorometylo
4	Etyl	Metylotio	Trifluorometylo
5	Propyl	Metylotio	Trifluorometylo
6	Propyl	Izopropoksy	Metyl
7	Etyl	Izopropoksy	Metyl
8	Etyl	Metoksy	Metyl
9	Propyl	Metoksy	Metyl
10	Etyl	Etoksy	Metyl
11	Propyl	Etoksy	Metyl
12	Etyl	Etyl	Metyl
13	Propyl	Etyl	Metyl
14	Butyl	Izopropoksy	Metyl

P r z y k ł a d 15

4-[(4-Izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-3-(6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chloromrówczan metylu zamiast chloromrówczanu etylu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,22 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,60 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 16

3- (6-O-Izobutyloksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 1, stosując chloromrówczan izobutylu zamiast chloromrówczanu etylu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,90 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,26 (6H, d, J=5,9 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,07 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (1H, dd, J=5,2, 11,5 Hz), 4,36 (1H, dd, J=1,8, 11,5 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 17

4- [(4-Izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylo-3-(6-O-propionylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol

PL 209 375 B1

Do roztworu 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazolu (0,10 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (1 mL) dodano chlorek propionylu (0,072 g) w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano monohydrat kwasu cytrynowego (3,3 g) i wodę, i otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą ekstrakcji na fazie stałej ODS (rozpuszczalnik przemywający: woda destylowana, eluent: metanol). Dalsze oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1) dało 4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylo-3-(6-O-propionylo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol (0,074 g) ¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,05 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,26 (6H, d, J=5,9 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,07 (3H, s), 2,27 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,18 (1H, dd, J=5,6, 11,8 Hz), 4,30 (1H, dd, J=2,2, 11,8 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 18

3-(6-O-Acetylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 17, stosując chlorek acetylu zamiast chlorku propionylu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,26 (6H, d, J=6,4 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1,98 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J=5,6, 11,8 Hz), 4,29 (1H, dd, J=2,0, 11,8 Hz), 4,35-4,55 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-7,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 19

3- (6-O-Butyrylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 17, stosując chlorek butyrylu zamiast 4) chlorku propionylu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

0,88 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,0 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 3,25-3,50 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,17 (1H, dd, 4 J=5,7, 11,9 Hz), 4,31 (1H, dd, J=2,0, 11,9 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 20

4- [(4-Izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylo-3-(6-O-pivaroilo-e-D-glukopiranozyloksy)pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 17, stosując chlorek piwaloilu zamiast chlorku propionylu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,10 (9H, s), 1,26 (6H, d, J=6,1 Hz), 1,30-1,40 (6H, m), 2,06 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J=5,8, 11,7 Hz), 4,30 (1H, dd, J=2,0, 11,7 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m)

P r z y k ł a d 21

1-Etoksykarbonylo-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozylooksy)-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol

Do roztworu 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazolu (0,03 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (0,5 mL) dodano chloromrówczan etylu (0,021 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego, i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 1-etoksykarbonylo-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol (0,023 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,15-1,30 (6H, m), 1,39 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,35-3,50 (3H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,3, 11,9 Hz), 4,35-4,50 (3H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 7,10-7,25 (4H, m)

P r z y k ł a d y 22-43

Związki podane w Tabeli 2 wytworzono z odpowiedniego materiału wyjściowego w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 21.

PL 209 375 B1

T a b e l a 2

Przykład	R	R²	Q
22	Etoksykarbonyl	Izopropoksy	Metyl
23	Etoksykarbonyl	Propyl	Metyl
24	Etoksykarbonyl	Izobutyl	Metyl
25	Etoksykarbonyl	Propoksy	Metyl
26	Etoksykarbonyl	Etoksy	Metyl
27	Etoksykarbonyl	T rifluorometyl	Metyl
28	Etoksykarbonyl	tert-Butyl	Metyl
29	Etoksykarbonyl	Butoksy	Metyl
30	Etoksykarbonyl	Metylotio	Metyl
31	Etoksykarbonyl	Metylotio	Etyl
32	Etoksykarbonyl	Izopropyl	Metyl
33	Etoksykarbonyl	Metylotio	Trifluorometyl
34	Etoksykarbonyl	Atom wodoru	Trifluorometyl
35	Etoksykarbonyl	Metoksy	Trifluorometyl
36	Etoksykarbonyl	Metoksy	Metyl
37	Etoksykarbonyl	Atom wodoru	Metyl
38	Etoksykarbonyl	Metyl	Metyl
39	Etoksykarbonyl	Etyl	Metyl
40	Etoksykarbonyl	Metyl	Trifluorometyl
41	Etoksykarbonyl	Etyl	Trifluorometyl
42	Etoksykarbonyl	Izopropyl	Trifluorometyl
43	Etoksykarbonyl	Chloro	Trifluorometyl

P r z y k ł a d 44

3-(6-O-Etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1-(etoksykarbonyloksymetylo)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol

Do roztworu 3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-1H-pirazolu (0,11 g) w wodzie (0,5 mL) i etanol (0,1 mL) dodano formaldehyd (37% roztwór wodny, 0,068 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano tetrahydrofuran i bezwodny siarczan magnezu, i otrzymany materiał nierozpuszczalny usunięto przez odsączenie. Z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 2,4,6-trimetylopirydynie (1 mL). Do roztworu dodano chloromrówczan etylu (0,099 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano monohydrat kwasu cytrynowego (4 g) i wodę, i otrzymaną mieszaninę oczyszczono metodą ekstrakcji na fazie stałej ODS (rozpuszczalnik przemywający: 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego, woda destylowana, eluent: metanol). Dalsze oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionko38

PL 209 375 B1 wym (eluent: dichlorometan/metanol = 15/1) dało 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-1-(etoksykarbonyloksymetylo)-4-[(4-metylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol (0,058 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1.23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,30-3,45 (3H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,70 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 4,8, 11,7 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,80-5,95 (2H, m), 7,10-7,20 (4H, m)

P r z y k ł a d 45

1-Acetylo-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol

Do roztworu 4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazolu (0,41 g) w tetrahydrofuranie (10 mL) dodano kwas octowy (0,11 mL) i bezwodnik octowy (0,18 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano eter dietylowy. Otrzymane wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 1 -acetylo-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol (0,36 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1.24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m)

P r z y k ł a d 46

1-Acetylo-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol

Do roztworu 1-acetylo-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-3-(e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazolu (0,03 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (0,5 mL) dodano chloromrówczan etylu (0,012 mL), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego (5 mL), i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Otrzymane osady zebrano przez odsączenie i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wodą, otrzymując 1-acetylo-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-etylotiofenylo)metylo]-5-metylopirazol (0,020 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,30-3,40 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,72 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,05-4,15 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 5,40-5,55 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m)

P r z y k ł a d 47

3- (6-O-Etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol

Do roztworu 1 -(benzyloksykarbonylo)-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazolu (0,17 g) w tetrahydrofuranie (4 mL) dodano proszek 10% palladu na węglu, i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Otrzymany materiał nierozpuszczalny usunięto przez odsączenie, i z przesączu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymując 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylo-1H-pirazol (0,10 g).

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

1,23 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,0 Hz), 2,04 (3H, s), 3,30-3,55 (4H, m), 3,61 (1H, d, J=15, 9 Hz), 3,67 (1H, d, J=15,9 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,27 (1H, dd, J=4,9, 11,7 Hz), 4,38 (1H, dd, J=2,0, 11,7 Hz), 4,45-4,60 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d 48

4- [(4-Izopropoksyfenylo)metylo]-3-(6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylo-1H-pirazol

Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do opisanego w Przykładzie 47, stosując 1-(benzyloksykarbonylo)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-3-(6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol zamiast 1-(benzyloksykarbonylo)-3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-5-metylopirazolu.

¹H-NMR (CD3OD) δ ppm:

PL 209 375 B1

1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,04 (3H, s), 3,30-3,55 (4H, m), 3,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,28 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 1,8, 11,7 Hz), 4,45-4,55 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)

P r z y k ł a d Testowy 1

Oznaczenie wpływu hamującego aktywność ludzkiego SGLT2

1) Konstrukcja wektora plazmidowego wyrażającego ludzki SGLT2

Wytwarzanie biblioteki cDNA do amplifikacji PCR przeprowadzono metodą odwrotnej transkrypcji całkowitego RNA uzyskanego z nerki ludzkiej (gen Ori) z oligo dT jako starterem, przy użyciu SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kodujący ludzki SGLT2 amplifikowano metodą reakcji PCR, w której bibliotekę cDNA nerki ludzkiej opisaną powyżej stosowano jako wzorzec, a następujące oligonukleotydy 0702F i 0712R, przedstawione odpowiednio jako sekwencje numer 1 i 2, stosowano jako startery. Amplifikowany fragment DNA ligowano do pCR-Blunt (Invitrogen), wektora do klonowania, zgodnie ze standardową metodą zestawu. Escherichia coli HB101 transformowano zgodnie ze zwykłym sposobem, a następnie przeprowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającwj 50 μg/mL kanamycyny. Po ekstrakcji plazmidu DNA i oczyszczeniu z jednego z transformantów, przeprowadzono amplifikację fragmentu DNA kodującego ludzki SGLT2 metodą reakcji PCR, w której następujące oligonukleotydy 0714F i 0715R, przedstawione odpowiednio jako sekwencje numer 3 i 4, stosowano jako startery. Amplifkowany fragment DNA strawiono enzymami restrykcyjnymi, Xho I i Hind III, a następnie oczyszczono stosując Wizard Purification System (Promega). Ten oczyszczony fragment DNA wstawiono w odpowiednich miejscach restrykcyjnych pcDNA3.1(-)Myc/His-B (Invitrogen), wektora do wyrażania białka fuzyjnego. Escherichia coli HB101 transformowano zgodnie ze zwykłym sposobem, a następnie przeprowadzono selekcję transformantu na pożywce agarowej LB zawierającej 100 μg/mL ampicyliny. Po ekstrahowaniu i oczyszczeniu plazmidu DNA z tego transformantu analizowano sekwencję zasad fragmentu DNA wstawionego w miejscach multiklonowania wektora pcDNA3.1(-)Myc/His-B. Ten klon miał pojedynczą substytucję zasad (ATC, który koduje izoleucynę-433, został podstawiony przez GTC) w porównaniu z ludzkim SGLT2 opisanym przez Wellsa i in. (Am. J. Physiol., tom 263, str. 459-465 (1992)). Z kolei otrzymano klon, w którym walina jest podstawiona zamiast izoleucyny-433. Ten wektor plazmidowy wyrażający ludzki SGLT2, w którym peptyd przedstawiony jako sekwencja numer 5 jest połączony fuzyjnie z grupą karboksylową końcowej reszty alaniny, oznaczono jako KL2 9.

Numer sekwencji 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC

Numer sekwencji 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

Numer sekwencji 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

Numer sekwencji 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

Numer sekwencji 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH

2) Wytwarzanie komórek wyrażających przejściowo ludzki SGLT2

KL29, plazmid kodujący ludzki SGLT2, transfekowano do komórek COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) metodą elektroporacji. Elektroporację przeprowadzono przy użyciu urządzenia GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) w następujących warunkach: 0, 290 kV, 975 pF, 2 x 10⁶ komórek COS-7 i 20 pg KL29 w 500 pL pożywki OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) w kuwecie typu 0,4 cm. Po transferze genu, komórki zebrano przez odwirowanie i ponownie zawieszono w pożywce OPTI-MEM I (1 mL/kuwetę). Do każdej studzienki w płytce o 96 studzienkach dodano 125 pL tej zawiesiny komórek. Po hodowaniu przez noc w temperaturze 37°C pod 5% CO2, do każdej studzienki dodano 125 pL pożywki DMEM, która zawiera 10% płodowej surowicy cielęcej (Sanko Jyunyaku), 100 jednostek/mL penicyliny sodowej G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 pg/mL siarczanu streptomycyny (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Te komórki hodowano do następnego dnia, a następnie użyto ich do pomiaru aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu.

3) Pomiar aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu

Po rozpuszczeniu związków testowych w dimetylosulfotlenku i rozcieńczeniu buforem do wychwytu (bufor o pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 5 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu), każdy rozcieńczalnik zastosowano jako próbkę testową do pomiaru aktywności hamującej. Po usunięciu z komórek COS-7 wyrażających przejściowo ludzki SGLT2 pożywki, do każdej studzienki dodano 200 pL buforu wstępnego {pretreatment buffer} (bufor pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]40

PL 209 375 B1 etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu), komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po usunięciu buforu wstępnego dodano ponownie 200 μL tego samego buforu komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Bufor do pomiaru wytworzono dodając 7 μL metylo-a-D-(U-14C)glukopiranozydu (Amersham Pharmacia Biotech) do 525 μL wytworzonej próbki testowej. Dla porównania wytworzono bufor do pomiaru bez związku testowego. Dla oszacowania podstawowego wychwytu pod nieobecność związku testowego i sodu, podobnie wytworzono bufor do pomiaru wychwytu podstawowego, który zawiera 140 mM chlorku choliny zamiast chlorku sodu. Po usunięciu buforu wstępnego do każdej studzienki dodano 75 μL buforu do pomiaru, i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Po usunięciu buforu do pomiaru, do każdej studzienki dodano 200 μL buforu do przemywania (bufor pH 7,4 zawierający 140 mM chlorku choliny, mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i natychmiast usunięto. Po dwóch dodatkowych przemyciach komórki solubilizowano przez dodanie do każdej studzienki 75 μL of 0,2 mol/L wodorotlenku sodu. Po przeniesieniu lizatów komórkowych na PicoPlate (Packard) i dodaniu do każdej studzienki 150 μL MicroScint-40 (Packard), mierzono radioaktywność przy użyciu licznika scyntylacyjnego do płytek mikrotitracyjnych TopCount (Packard). Różnicę we wchłanianiu otrzymano jako wartość 100% odejmując radioaktywność wychwytu podstawowego od radioaktywności w próbce porównawczej, a następnie metodą najmniejszych kwadratów z krzywej stężenie-hamowanie obliczano stężenia, w których zahamowane jest 50% wychwytu (IC50). Wyniki są pokazane w następującej Tabeli 3.

T a b e l a 3

Związek testowy	Wartość IC50 (nM)
Przykład Odniesienia 37	181
Przykład Odniesienia 38	441
Przykład Odniesienia 39	346
Przykład Odniesienia 40	702
Przykład Odniesienia 41	185
Przykład Odniesienia 45	84
Przykład Odniesienia 46	509
Przykład Odniesienia 47	441
Przykład Odniesienia 48	679
Przykład Odniesienia 50	415
Przykład Odniesienia 51	383
Przykład Odniesienia 54	835
Przykład Odniesienia 57	280
Przykład Odniesienia 58	190
Przykład Odniesienia 60	634
Przykład Odniesienia 72	369
WAY-123783	>100000

P r z y k ł a d Testowy 2 Oznaczenie wchłanialności doustnej

1) Wytwarzanie próbek do pomiaru stężenia leku po dożylnym wstrzyknięciu w żyłę ogonową Jako zwierzę doświadczalne stosowano głodzone przez noc szczury SD (CLEA JAPAN, INC., samce, 5-tygodniowe, 140-170 g). Sześćdziesiąt mg związku testowego rozpuszczono przez dodanie 1,8 mL etanolu, 7,2 mL glikolu polietylenowego 400 i 9 mL soli fizjologicznej, a następnie wytworzono roztwór 3,3 mg/mL. Zmierzono wagi ciała szczurów i roztwór związku testowego wstrzyknięto dożylnie w żyłę ogonową nie znieczulonych szczurów w dawce 3 mL/kg (10 mg/kg). Wstrzyknięcie dożylne w ogon przeprowadzono stosując igłę do zastrzyków 26 G i strzykawkę 1 mL. Czasy pobierania próbek do zbierania krwi wynosiły 2, 5, 10, 20, 30, 60 i 120 minut po wstrzyknięciu dożylnym w ogon. Krew odwirowano i osocze stosowano jako próbkę do pomiaru stężenia leku w osoczu.

PL 209 375 B1

2) Wytwarzanie próbek do pomiaru stężenia leku po podaniu doustnym

Jako zwierzę doświadczalne stosowano głodzone przez noc szczury SD (CLEA JAPAN, INC., samce, 5-tygodniowe, 140-170 g). Związek testowy zawieszono lub rozpuszczono w 0,5% roztworze karboksymetylocelulozy sodowej w stężeniu postaci aktywnej równym 1 mg/mL. Gdy w tych warunkach nie otrzymano zawiesiny, związek testowy rozpuszczono w etanolu w stężeniu 100 mg/mL postaci aktywnej, a następnie otrzymano zawiesinę przez dodanie tego roztworu do 99 objętości 0,5% roztworu karboksymetylocelulozy sodowej. Po zmierzeniu wagi ciała szczurów, opisaną wyżej ciecz zawierającą związek testowy podawano doustnie w dawce 10 mL/kg (10 mg/kg jako postać aktywna). Podawanie doustne przeprowadzono przy użyciu zgłębnika żołądkowego dla szczurów i strzykawki 2,5 mL. Czasy pobierania próbek do zbierania krwi wynosiły 15, 30, 60, 120 i 240 minut po podaniu doustnym. Krew odwirowano, i osocze stosowano jako próbkę do pomiaru stężenia leku w osoczu.

3) Pomiar stężenia leku

Metoda A

Do 0,1 mL osocza otrzymanego w opisanych wyżej punktach 1) i 2) dodano odpowiednią ilość odpowiedniego wzorca wewętrznego zgodnie ze zwykłym sposobem, a następnie przeprowadzono deproteinizację przez dodanie 1 mL metanolu. Po odwirowaniu fazę metanolową odparowano do suchej masy pod przepływem azotu. Pozostałość rozpuszczono w 300 μL fazy ruchomej i porcję 30 μL roztworu wstrzyknięto na HPLC. Stężenie leku w osoczu mierzono metodą HPLC w następujących warunkach. Do 0,1 mL ślepej próby osocza dodawano odpowiedni wzorzec wewnętrzny i rozmaite stężenia odpowiedniej postaci aktywnej związku zgodnie ze zwykłym sposobem, wykonywano działanie podobne do opisanego wyżej, a następnie tworzono krzywą wzorcową.

Kolumna: Develosil ODS-UG-5 (4,6 x 250 mm)

Faza ruchoma: acetonitryl/10 mM bufor fosforanowy (pH 3,0) = 22:78 (obj.)

Temperatura kolumny: 50°C

Szybkość przepływu: 1,0 mL/minutę

Długość fali pomiaru: UV 232 nm

Metoda B

Do 50 μL osocza otrzymanego w opisanych wyżej punktach 1) i 2) dodano odpowiednią ilość odpowiedniego wzorca wewętrznego zgodnie ze zwykłym sposobem i dodano 100 μl wody destylowanej, a następnie przeprowadzono ekstrakcję dodając 1 mL eteru dietylowego. Po odwirowaniu fazę eteru dietylowego odparowano do suchej masy pod przepływem azotu. Pozostałość rozpuszczono w 200 μL fazy ruchomej i porcję 10 μL roztworu wstrzyknięto do LC-MS/MS. Stężenie leku w osoczu mierzono metodą LC-MS/MS w następujących warunkach. Do 50 μL ślepej próby osocza dodawano odpowiedni wzorzec wewnętrzny i rozmaite stężenia odpowiedniej postaci aktywnej związku zgodnie ze zwykłym sposobem, wykonywano działanie podobne do opisanego wyżej, a następnie tworzono krzywą wzorcową LC

Kolumna: Symmetry C8 (2,1 x 20 mm)

Faza ruchoma: acetonitryl/0,1% roztwór kwasu octowego = 65:35 (obj.)

Temperatura kolumny: 40°C

Szybkość przepływu: 0,2 mL/minutę

MS/MS

Metoda jonizacji: ESI (Turbo Ion Spray), tryb detekcji jonów dodatnich

Napięcie rozpylania jonów: 5000 V

Temperatura gazu grzejnego: 450°C

Energia zderzeń: 17,5 V

Napięcie mnożnika: 2300 V

Szybkość przepływu gazu turbo-rozpylającego jony: 7000 mL/min

Gaz nebulizujący: 11 BIT

Gaz osłonowy: 11 BIT

Gaz kolizyjny: 4 BIT

Każde pole pod krzywą stężenia w osoczu-czasu uzyskaną przez wstrzyknięcie dożylne w żyłę ogonową i podanie doustne związku testowego oszacowano przy użyciu oprogramowania WinNonlin Standard firmy Pharsight Corporation na podstawie stężeń w osoczu w każdym momencie czasu otrzymanych z metod A i B, a następnie obliczano dostępność biologiczną (%) na podstawie następującego wzoru. Wyniki są pokazane w następującej Tabeli 4.

Dostępność biologiczna (%) = (Pole pod krzywą Stężenie w osoczu-Czas przy podawaniu doustnym/Pole pod krzywą Stężenie w osoczu-Czas przy wstrzyknięciu dożylnym w żyłę ogonową) x 100

PL 209 375 B1

T a b e l a 4

Związek testowy	Metoda	Dostępność biologiczna (%)
Przykład 1	B	27
Przykład 15	B	27
Przykład 16	B	32
Przykład 47	A	15
Przyklad 48	A	11
Przykład Odniesienia 37	A	0

P r z y k ł a d Testowy 3

Oznaczenie działania ułatwiającego wydalanie glukozy z moczem

Jako zwierzę doświadczalne stosowano głodzone przez noc szczury SD (Japan SLC. Inc., samce, 7-tygodniowe, 202-221 g). Związek testowy zawieszono w 0,5% roztworze karboksymetylocelulozy sodowej w stężeniu 2 mg/mL. Gdy w tych warunkach nie otrzymano zawiesiny, związek testowy rozpuszczono w etanolu w stężeniu 100 mg/mL postaci aktywnej, a następnie otrzymano zawiesinę przez dodanie tego roztworu do 99 objętości 0,5% roztworu karboksymetylocelulozy sodowej. Część tej zawiesiny rozcieńczono 0,5% roztworem karboksymetylocelulozy sodowej, a następnie wytworzono zawiesiny 0,6 i 0,2 mg/mL. Po zmierzeniu wagi ciała szczurów, testową zawiesinę podawano doustnie w dawce 5 mL/kg (1, 3 i 10 mg/kg). Dla porównania, sam 0,5% roztwór karboksymetylocelulozy sodowej podawano doustnie w dawce 5 mL/kg. Bezpośrednio po tym podaniu doustnym, podano doustnie 400 g/L roztwór glukozy w dawce 5 mL/kg (2 g/kg). Podawanie doustne przeprowadzono przy użyciu zgłębnika żołądkowego dla szczurów i strzykawki 2,5 mL. Liczność jednej grupy wynosiła 3. Zbieranie moczu przeprowadzono w klatce metabolicznej po zakończeniu podawania glukozy. Czas pobierania próbek moczu wynosił 24 godziny po podaniu glukozy. Po zakończeniu zbiórki moczu rejestrowano objętość moczu i mierzono stężenie glukozy w moczu. Stężenie glukozy mierzono zestawem do testów laboratoryjnych: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Ilość wydalania glukozy z moczem w ciągu 24 godzin na 200 g wagi ciała obliczano z objętości moczu, stężenia glukozy w moczu i wagi ciała. Wyniki są pokazane w następującej Tabeli 5.

T a b e l a 5

Związek testowy	Dawka (mg/kg)	Ilość wydalania glukozy z moczem (mg/24 godzin-200 g wagi ciała)
Przykład 1	1	1,6
3	28,3
10	127,5
Przykład 15	1	1,7
3	36,8
10	167,3

P r z y k ł a d Testowy 4

Test toksyczności ostrej

Po przegłodzeniu przez 4 godziny 4-tygodniowych samców myszy ICR (Japan SLC. Inc., 20-25 g, 5 zwierząt w każdej grupie), zawiesinę (200 mg/mL) wytworzoną przez dodanie 0,5% roztworu karboksymetylocelulozy sodowej do związku testowego podano doustnie w dawce 10 mL/kg (2000 mg/kg). Obserwację prowadzono do 24 godzin po podaniu. Wyniki są pokazane w następującej Tabeli 6.

T a b e l a 6

Związek testowy	Liczba zgonów
Przykład 48	0/5

Użyteczność

Pochodne glukopiranozyloksypirazolu o powyższym ogólnym wzorze (I) według niniejszego wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają polepszone wchłanianie doustne. Ponadto, wykazują one wyśmienity wpływ hipoglikemiczny przez wydalanie nadmiaru glukozy do moczu przez zapobieganie ponownemu wchłanianiu glukozy w nerce, ponieważ są one przekształcane

PL 209 375 B1 w pochodne glukopiranozyloksypirazolu o powyż szym ogólnym wzorze (II) jako ich postać aktywną in vivo i wykazują mocną aktywność hamującą w ludzkich SGLT2. Zatem, niniejszy wynalazek może zapewnić środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe, otyłość lub tym podobne, które są także przydatne jako preparaty doustne.

[Tekst wydruku sekwencji]

Numer sekwencji 1: Syntetyczny starter DNA Numer sekwencji 2: Syntetyczny starter DNA Numer sekwencji 3: Syntetyczny starter DNA Numer sekwencji 4: Syntetyczny starter DNA

Numer sekwencji 5: Peptide połączony fuzyjniez grupą karboksylową końcowej reszty alaniny ludzkiego SGLT2

Wydruk sekwencji <110> KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

FUJIKURA, Hideki

FUSHIMI, Nobuhiko

NISHIMURA, Toshihiro

NAKABAYASHI, Takeshi

ISAJI, Masayuki <120> Pochodne glukopiranozyloksypirazolu i ich farmaceutyczne zastosowania <130> PCT-A0138 <150> JP 2000/403534 <151> 2000-12-28 <160> 5 <170> Patentln wersja 3.0 i MS Word <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Sekwencja sztuczna <220>

<223> Syntetyczny starter DNA <400> 1 atggaggagc acacagaggc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Sekwencja sztuczna <220>

PL 209 375 B1

Claims

1. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu o ogólnym wzorze:

w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę tworząc ą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, C3-C8 acyloksymetylowa, C3-C8 alkoksykarbonyloksymetylowa; jeden z Q i T oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworząc ą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C2-C7 acyIowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 alkoksykarbonylowa), zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową); R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową, grupę C1-C6 alkilotiolową, grupę fluorowco(C1-C6 alkilową) lub atom fluorowca; i pod warunkiem, że P nie oznacza atomu wodoru, gdy R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 1, gdzie T oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P oznacza atom wodoru lub grupę tworząc ą prolek taką jak grupa C2-C7 acylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawiona (C2-C7 acylowa), grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, grupa C1-C6 alkoksy-podstawiona (C2-C7 alkoksykarbonylowa) a Q oznacza grupę C1-C6 alkilową lub grupę fluorowco(C1-C6 alkilową), albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 1, o ogólnym wzorze:

w którym R¹¹ oznacza atom wodoru lub grupę C₁-C₆ alkilową; jeden spośród Q² i T² oznacza grupę o ogólnym wzorze:

PL 209 375 B1 w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową; a R²¹ oznacza grupę C1-C6 alkilową , grupę C1-C6 alkoksylową lub grupę C1-C6 alkilotiolową , albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

₂

4. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 3, gdzie T² oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P² oznacza grupę C2-C7 acylową, grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową); a Q² oznacza grupę C1-C6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 3, o ogólnym wzorze:

w którym P³ oznacza grupę C₂-C₇ acylową lub grupę C₂-C₇ alkoksykarbonylową, zaś drugi oznacza grupę C1-C6 alkilową; i R²¹ oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C1-C6 alkoksylową lub grupę C1-C6 alkilotiolową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

₃

6. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 5, gdzie T³ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

w którym P³ oznacza grupę C₂-C₇ acylową lub grupę C₂-C₇ alkoksykarbonylową i Q³ oznacza grupę C1-C6 alkilową, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

7. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 3, o ogólnym wzorze:

PL 209 375 B1 w którym R¹² oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; jeden spośród Q⁴ i T⁴ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

OH w którym P² oznacza grupę C₂-C₇ acylową, grupę C₁-C₆ alkoksy-podstawioną (C₂-C₇ acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową), zaś drugi oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; i R²² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

8. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 7, gdzie T⁴ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

OH w którym P² oznacza grupę C₂-C₇ acylową, grupę C₁-C₆ alkoksy-podstawioną (C₂-C₇ acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylo-podstawioną (C2-C7 acylową), grupę C2-C7 alkoksykarbonylową lub grupę C1-C6 alkoksy-podstawioną (C2-C7 alkoksykarbonylową); i Q⁴ oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

9. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 7, o ogólnym wzorze:

1 do 3 atomów węgla; jeden spośród Q⁵ i T⁵ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla; i R²² oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla lub grupę alkilotiolową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

10. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 9, gdzie T⁵ oznacza grupę o ogólnym wzorze:

PL 209 375 B1 alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 3 atomów węgla, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

11. Pochodna glukopiranozyloksypirazolu według zastrz. 10, która jest wybrana z grupy obejmującej

4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-3-(6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-5-metylopirazol,

3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol,

3-(6-O-izopropoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol oraz

3-(6-O-izobutoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol.

12. 3-(6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-izopropoksyfenylo)metylo]-1-izopropylo-5-metylopirazol.

13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną glukopiranozyloksypirazolu określoną w zastrz. 1-12 lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

14. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 13, do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.

15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że choroba związana z hiperglikemią jest wybrana z grupy obejmującej cukrzycę, powikłania cukrzycowe, otyłość, hiperinsulinemię, zaburzenie metabolizmu glukozy, hiperlipidemię, hipercholesterolemię, nadmiar triglicerydów we krwi, zaburzenie metabolizmu lipidów, miażdżycę tętnic, nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, obrzęk, hiperurycemię i skazę moczanową.

16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że chorobę związaną z hiperglikemią stanowi cukrzyca.

17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że chorobę związaną z hiperglikemią stanowią powikłania cukrzycowe.

18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że chorobę związaną z hiperglikemią stanowi otyłość.

19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że stanowi preparat doustny.

20. Zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksypirazolu określonej w zastrz. 1-12 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.