WO2009135977A1 - Procedimiento para la preparación de ácido oregánico - Google Patents

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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the synthesis of Oregon acid and derivatives thereof, to the intermediate compounds of the synthesis and to the use of these compounds in the preparation of Oregon acid and its derivatives.
  • Ras proteins It is a natural product that belongs to the family of alkyl citrates and that has Ras FTase inhibitory activity.
  • the inhibition of the farnesylation process of Ras proteins is considered as an effective mechanism to control the growth of tumors promoted by mutated Ras proteins, since such inhibition prevents mutated Ras proteins from entering the cell membrane and being activated, being unable to carry out its biological action.
  • For a study of the biological activity of Oregon acid see: Silverman, K. C; Jayasuriya, H .; Cáscales, C; Vilella, D .; Bills, G. F .; Jenkins, R. G .; Singh, S. B .; Lingham, R. B. Biochem. Biophis Res. Commun. 1997, 252, 478-481.
  • Oregon acid was isolated by Dr. Jayasuriya's group in 1996 from an unidentified endophytic fungus (MF 6046), isolated from live leaves of Berber ⁇ s oregana (Berberidaceae) in Lord Ellis Summit, Humboldt Co. California, USA.
  • MF 6046 unidentified endophytic fungus
  • Berber ⁇ s oregana Berber ⁇ s oregana
  • Dr. Gibbs' group represented Oregon acid with a Z (correct) geometry in the double-substituted tetrasubstituted bond between positions C3-C4
  • the authors of the invention have prepared the first total synthesis described to date of the Oregon acid and derivatives thereof.
  • This synthesis uses simple starting substrates, implies a reasonable number of stages, requires few protective groups and does not include complex transformations. Therefore, it allows to obtain the Oregon acid with good yield, and following conditions that would make possible the synthesis on a large scale and in a short time.
  • a first aspect of the invention relates to a process for obtaining a compound of formula (VIII), intermediate of the oranic acid and its derivatives, which already comprises the final skeleton of the molecule, which comprises subjecting a reaction of hydrogenation a compound of formula (VI) or (VII); or deprotect the trialkylsilyl group of a compound of formula (XVI).
  • a further aspect of the present invention relates to a process for obtaining compounds of formula (I), their stereoisomers, or mixtures thereof, from compounds of formula (VI), (VII) or (XVI), their stereoisomers, or mixtures thereof through compounds of formula (VIII), their stereoisomers, or mixtures thereof.
  • Additional aspects of the invention relate to compounds of formula (I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XV), (XVI) and (XVIII) defined in the present document.
  • Another aspect of the invention corresponds to the use of at least one compound selected from the compounds of formula (II), (III), (IV), (V), (VI),
  • Alkyl refers to a hydrocarbon chain radical consisting of carbon and hydrogen atoms, which does not contain unsaturation and is attached to the rest of the molecule by a single bond. In each case the number of carbon atoms of the alkyl group is specified. For example, when “C 1 -C 4 alkyl” is indicated it refers to an alkyl group of one, two, three or four carbon atoms, that is, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • Aryl refers to an aromatic substituent, preferably C 6 -CiS, more preferably C 6 -Ci 4 , more preferably C 6 -CiO, which comprises a single aromatic ring or multiple fused rings in which at least one of them is aromatic.
  • Preferred aryl groups are phenyl or naphthyl, preferably phenyl.
  • Halogen means -F, -Cl, -Br or -I.
  • Trialkylsilyl means a radical of the formula -Si (R ') (R ") R'", wherein each of R ', R “and R'” is independently selected from a phenyl group and an alkyl group Ci-C 6 .
  • Non-limiting examples of trialkylsilyl groups can be trimethylsilyl, triethylsilyl, tri- ⁇ -propylsilyl; dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylthexylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl.
  • Bn means benzyl (- (CH 2 ) -phenyl).
  • Leaving group is an atom or group of atoms that activates the carbon to which they are attached to a nucleophilic reagent, such that said nucleophile, or part of said nucleophile, is attached to the molecule and the leaving group emerges from the same.
  • Outgoing groups are known to the person skilled in the art, for example, OTs
  • alkanoyl such as a Ci-C 6 alkanoyl group, such as acyl and the like
  • carboxamido (- (C O) NH 2 ); trialkylsilyl.
  • substituted alkyl includes groups such as cyanoethyl, acetylmethyl, carboxamidomethyl (-CH 2 CONH 2 ), 2-trimethylsilylethyl.
  • the carbon-linked chain of position 4 will be called the "side chain".
  • all the compounds of the present invention that contain a double bond between the C3-C4 positions can have said double bond with Z configuration, with E configuration or they can be found as mixtures of Z / E isomers.
  • the present invention encompasses said stereoisomers or mixtures thereof, all useful in the synthesis of compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention also refers to including compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • the compounds having the present structures except for the substitution of a hydrogen for a deuterium or for tritium, or the substitution of a carbon for a carbon enriched in 13 C or 14 C, are within the scope of this invention.
  • the reaction products obtained can be purified, if desired, by conventional methods, such as crystallization, chromatography and crushing.
  • the present invention relates to a process for obtaining a compound of formula (VIII), its stereoisomers or mixtures thereof where
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from C 1 -C 20 alkyl, substituted or unsubstituted; and n is an integer between 2 and 20; characterized in that it comprises at least one of the following steps (a), (b) or (c) (a) subjecting a compound of formula (VI), its stereoisomers or mixtures thereof, to a hydrogenation reaction
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; mi is an integer that is selected from 1, 2, 3, 4 and 5; and m2 is an integer between 0 and 13;
  • n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; or (c) removing the trialkylsilyl group of a compound of formula (XVI), its stereoisomers or mixtures thereof
  • a metal catalyst is added on a solution of a tri-ester of formula (VI) or (VII) in a suitable solvent, such as 1,4-dioxane.
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane.
  • the solvent is degassed by passing a stream of an inert gas.
  • the suspension thus prepared is stirred under hydrogen atmosphere for a time of between 10 and 210 minutes, preferably between 20 and 150 minutes, more preferably between 25 and 80 minutes.
  • heterogeneous hydrogenation reactions are performed are known to the person skilled in the art.
  • Various metal catalysts are used, in which the metal is selected from platinum, palladium, rhodium or ruthenium.
  • Some commercial hydrogenation reaction catalysts useful for the purposes of the present invention are, for example, Ni (Ra), Pd / C, Rh (Al 2 Os). Among these, the preferred catalyst is Pd / C.
  • the reaction medium 0.02-1.5M
  • Pd / C of a Concentration between 3 and 7%, preferably 5%
  • favors obtaining directly an alcohol of formula (VIII) as the only product favors obtaining directly an alcohol of formula (VIII) as the only product.
  • Preferred embodiments for the direct obtaining of compounds of formula (VIII) are also those wherein between 0.01-0.1 equivalents, preferably 0.04-0.06 equivalents, of Pd / C are added.
  • the solvent is 1,4-dioxane.
  • the reaction time is between 50 and 70 minutes.
  • Preferred conditions for obtaining a compound of formula (VII) from compounds of formula (VI) are those in which the concentration of the compound of formula (VI) in the reaction medium and the concentration of Pd / C is slightly higher.
  • the concentration of the compound of formula (VI) in the reaction medium is greater than 0.15M, preferably 0.16-0.25M), more preferably approximately 0.2M, and Pd / C of a concentration between 8 and 12%, preferably 10%, is used.
  • Preferred embodiments for obtaining compounds of formula (VII) are also those in which 0.01-0.1 equivalents, preferably 0.04-0.06 equivalents, of Pd / C are added.
  • the solvent is 1,4-dioxane.
  • option (c) comprises the removal of the trialkylsilyl group, that is, the transformation of R 4 into a hydrogen, of a compound of formula (XVI).
  • Such transformation is usually understood as a deprotection and can be performed under different conditions (see for example, Kocienski, PJ Protecting Groups; Thi eme: Stuttgart, 2000. pp.: 187-230).
  • the trialkylsilyl group is removed from a compound of formula (XVI) to give a compound of formula (VIII) in dilute acid medium, such as, for example, 1% HCl.
  • the invention relates to compounds of (VI), (VII), or (XVI) as defined above, immediate precursors of the compounds of formula (VIII).
  • n is an integer between 8 and 20, preferably between 12 and 17, more preferably between 13 and 16, more preferably n is 15.
  • mi is an integer that is selected from 2, 3 or 4, preferably mi is 3.
  • m2 is an integer that is selected from 5-12, preferably 8-12, more preferably m2 is 10.
  • R 1 , R 2 and R 3 groups act as protecting groups for the acid groups of the compounds of formula (I) and, as seen below, are eliminated in the last stages of the synthesis. Therefore, any substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl protecting group, orthogonal to the other protecting groups used in the synthesis (for example, benzyl and trialkylsilyl) is useful for the purposes of the present invention.
  • each of R 1 , R 2 and R 3 is independently selected from a C1-C4 alkyl group, preferably C1-3, more preferably, R 1 , R 2 and R 3 are methyl groups.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the synthesis of a compound of formula (VI).
  • Said compound of formula (VI), its stereoisomers or mixtures thereof, can be prepared by reacting a compound of formula (V) with a phosphonate of formula (XIII) in the presence of a base:
  • R 1 is selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl; and R is selected from C1-C4 alkyl substituted or unsubstituted by one or more halogen, benzyl, phenyl and tolyl atoms.
  • the phosphonate is in excess with respect to the compound of formula (V), more preferably in a ratio between 1.5 to 3 equivalents, even more preferable in a proportion of 2.2 equivalents.
  • this transformation also requires the presence of a base, such as lithium bases, such as n-BuLi, t-BuLi, 5-BuLi, LDA, LiHMDS; sodium bases, such as NaH, NaHMDS; or potassium bases, such as KHMDS, ⁇ -BuOK.
  • the base is NaH.
  • the amount of base depends on the amount of phosphonate used.
  • the base is in excess with respect to the compound of formula (V), more preferably in a proportion between 1.5-3.
  • the reaction is performed using THF solvent at room temperature.
  • the reaction leads to mixtures of the C3-C4 geometric isomers of the compound (VI) in different proportions. Both isomers are within the scope of the present invention, and allow the synthesis of oreganic acid and its derivatives, as discussed below.
  • a compound of formula (V) can be prepared by reacting a compound of formula (IV) with an oxalate of formula (XII) in the presence of a base:
  • R 1 and R 2 are independently selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl; mi is an integer that is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5; and m2 is an integer between 0 and 13.
  • this transformation also requires the presence of a base, such as lithium bases, such as n-BuLi, ⁇ -BuLi, 5-BuLi, LDA, LiHMDS; sodium bases, such as NaH, NaHMDS; or potassium bases, such as KHMDS, ⁇ -BuOK
  • a base such as lithium bases, such as n-BuLi, ⁇ -BuLi, 5-BuLi, LDA, LiHMDS
  • sodium bases such as NaH, NaHMDS
  • potassium bases such as KHMDS, ⁇ -BuOK
  • the base is NaH.
  • reaction is conveniently carried out in a mixture of MeOH / THF, using a temperature of about 70 0 C.
  • a compound of formula (IV) can be prepared by reacting a compound (III) with a compound of formula (XI ):
  • R 1 is selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl, mi is an integer that is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5; m2 is an integer between 0 and 13; X is a halogen; and each of the groups Ar is independently selected from among the aryl groups C 6 -Ci 0 .
  • the base used is n-BuLi
  • the aryl is phenyl
  • the halogen is Br. Therefore, it is possible to prepare a compound of formula (VI) by the following synthetic sequence:
  • the compound of formula (XXI) is 1,12-dodecanediol.
  • deprotonation of the latter with a base, such as NaH followed by treatment with a benzylating agent, such as BnBr, leads to 12-benzyloxy-l-dodecanol (6).
  • the alcohol is replaced by a halogen.
  • the halogen is bromine. This bromination reaction can be carried out in the presence of PPh 3 and CBr 4 .
  • the halogenated compound of formula (X) is transformed into a compound of formula (XI) by treatment with triphenylphosphma.
  • the compounds of formula (III) can be prepared by the oxidation of alcohols of formula (lia) (lia) where
  • R 1 is selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl; and mi is an integer that is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
  • Oxidizing agents for the transformation of alcohols into aldehydes are known to those skilled in the art (Larock, RC Comprehensive Organic transformations; John Wiley & Sons: New York, 1999, pp .: 1234-1249). Agree with a preferred embodiment, said oxidizing agent is selected from the group consisting of PCC (pyridinium chlorochromate), MnO 2 , and DMSO / (COCl) 2 / Et 3 N, preferably PCC.
  • the treatment of ⁇ -caprolactone (compound of formula (XXIVa) in done mi is 3) in acidic medium using as an solvent an alcohol of formula R 1 OH, preferably wherein R 1 is a C 1 alkyl -
  • the oxidizing reagent is PCC.
  • the side chain of a compound of formula (VIII) can be elongated to provide a compound of formula (VIII) with a longer chain.
  • the compound of formula (VIII), its stereoisomers or mixtures thereof is a compound of formula (Villa), its stereoisomers or mixtures thereof,
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from C 1 -C 20 alkyl, substituted or unsubstituted; and m3 is an integer between 2 and 18; additionally includes the following stages
  • n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and
  • preferred leaving groups are those active against organometallic reagents (nuecleophilic groups) employed in the formation of carbon-carbon bonds, preferably Grinard reagents transmetalated or not with Zn, Al, or Cu.
  • Preferred leaving groups are -OTs, -I, -Br, Cl, -SO3H.
  • the leaving group is selected from Br and OTs.
  • the hydroxyl group is activated as the corresponding tosylate (OTs) in the presence of a base, such as pyridine.
  • treatment of a compound of formula (VIII) with CBr 4 and PPI1 3 results in the compound of formula (XVIII) in which Y is Br.
  • the compounds of formula (XVI) can be prepared by reacting a compound of formula (XV) with a phosphonate of formula (XIII) in the presence of a base
  • R is selected from C1-C4 alkyl substituted or unsubstituted by one or more halogen, benzyl, phenyl and tolyl atoms; and R is selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl; and n, R 1 , R 2 and R 4 are as defined above.
  • the reactions of the compounds of formula (V) or (XV) with the phosphonates of formula (XIII) can give rise to mixtures of Z (cis) / E (trans) isomers that can be separated, subjected to the next step as a mixture or enrich in isomer Z (cis) according to the procedure described below.
  • the compounds of formula (XV) can be obtained by reacting an oxalate of formula (XII) with a compound of formula (XIV)
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl; and n, R 1 and R 4 are as defined above.
  • a compound of formula (XIV) is prepared by treating an alcohol of formula (II) with a base and a silylating agent
  • R 1 and n are as defined above.
  • Non-limiting examples of conditions under which this protection transformation of the hydroxyl group can be carried out can be found in, for example, Dalla, V .; Catteau, JP Tetrahedron 1999, 55, 6497-6510, and trialkylsilyl groups that can be used in this reaction, as well as reagents suitable for introduction and removal, are known to the person skilled in the art (eg see Greene, TW; Wuts, PGM Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007.
  • the base used is imidazole and the silylating agent is TBDMSCl.
  • the compounds of formula (II) can be prepared by reacting a compound of formula (XXIV) in the presence of an alcohol of formula R 1 OH, wherein R 1 and n are as defined above.
  • a further aspect of the present invention relates to a process for the synthesis of a compound of formula (I),
  • n is an integer between 2 and 20; its stereoisomers or mixtures thereof, characterized in that it comprises at least one of the following steps (ai), (aii) or (aiii)
  • n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; and additionally understands
  • sulphating agents are known to the person skilled in the art. The most common are SO3 and HSO3CI. Preferably the sulphating agent is the S ⁇ 3 -pyridine complex.
  • the process of the invention comprises obtaining a compound of formula cis- (I), cis- (VI), cis- (VII), cis- (VIII), cis- (VIIIa ), cis- (IX), cis- (XVI), cis- (XVIa) or cis- (XVIII) or enrichment in the cis- isomer of a mixture of cis and trans isomers of a compound of formula (I), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (XVI), (XVIa) or (XVIII), by exposure to a basic medium of a compound of formula trans- (I), trans - (VI), trans - (VII), trans - (VIII), trans - (VIIIa), trans - (IX), trans - (XVI), trans - (XVIa) or trans - (XVIII), or a mixture of cis and trans iso
  • the process of the invention comprises transforming a compound of formula trans - (VI), trans - (VII), trans - (IX) and / or trans - (XVI) into the corresponding compound of formula trans - (VI), trans - (VII), trans - (IX) and / or trans - (XVI), or in mixtures of the corresponding cis / trans isomers.
  • said basic medium comprises S ⁇ 3-pyridine.
  • Another additional aspect is a compound of formula (I), its stereoisomers or mixtures thereof, as defined above, except
  • Another additional aspect is a compound of formula (IX), its stereoisomers or mixtures thereof, as defined above, except
  • a further aspect of the present invention is directed to a process for the preparation of a compound of formula (VIIIb), which comprises reacting a compound of formula (XXX) with a hydride, preferably NaBH 4 (see Burke, SD; Danheiser, RL Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidizing and Reducing Agents; John Wiley & Sons: Chichester, 1999. pp .: 394-400).
  • a hydride preferably NaBH 4
  • R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from C1-C20 alkyl, substituted or unsubstituted; and neither is an integer between 1 and 16, preferably between 3 and 12, more preferably between 5 and 10, more preferably 8;
  • said compound of formula (XXX) is prepared by reacting a compound of formula (XXXI) with a compound of formula (XXXII) in the presence of a compound of formula PAr 3 , preferably triphenylphosphma, wherein each of the groups Ar is independently selected from a C 6 -CiO aryl group, and where n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • a compound of formula PAr 3 preferably triphenylphosphma, wherein each of the groups Ar is independently selected from a C 6 -CiO aryl group, and where n, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • said compound of formula (XXXI) is prepared by reacting a compound of formula (XXXIII) with an oxalate of formula (XII) in the presence of a base, where neither and R 2 are as is They have defined above.
  • the compounds of formula (XXXI) can be obtained under the conditions described in Seki, K .; Isegawa, J .; Fukuda, M .; Ohki, M. Chem. Pharm. Buil 1984, 32, 1568-1577; or Ashton, W. T .; Doss, G. A. J. Heterocycl Chem. 1993, 30, 307-311, which are incorporated by reference in their entirety.
  • the dioxane was degassed by passing a stream of argon before being used.
  • the general procedure used to create the H 2 atmosphere necessary to carry out the hydrogenation reactions consisted of: after emptying the reaction flask, a stream of H 2 was connected. The empty / H 2 process was repeated twice, and finally two balloons filled with H 2 were connected. The reactions under high pressure conditions were carried out in glass vials of the Kimble brand.
  • IR infrared
  • LRMS Low resolution mass spectra
  • the elemental analyzes were performed with the Perkin-Elmer 240C and Heraus CHN-O-Rapid analyzers. The calculated and observed data are expressed in percentages.
  • the product was purified by chromatographic column (hexane / CH 2 Cl 2 , 2: 1), obtaining (2.45 g, rto. 86%) 12-benzyloxy-1-bromo do decane (7), as a clear oil.
  • the product was purified by trituration with MeOH, obtaining (0.126 g, quantitative ortho) (Z) -3,4- bis (methoxycarbonyl) -8-sulfooxy-3-octenoate methyl (31-Z), as a white solid .
  • the product was purified by chromatographic column (hexane / AcOEt, 10: 1), obtaining (0.754 g, rto. 50%) (3Z, 8Z) -20-benzyloxy-3,4-bis (methoxycarbonyl) -3,8- methyl icosadienoate (23-2) and (0.261 g, rto. 18%) (£ 3, 8Z) -20-benzyloxy-3,4-bis (methoxycarbonyl) -3,8-methyl icosadienonate (23-E) , both as a transparent oil.
  • He product was purified by trituration with MeOH, obtaining (0.119 g, quantitative rto.) a mixture of (£) -3,4-bis (methoxycarbonyl) -20-sulfooxy-3-methyl icosenoate (37-E) and (Z ) -3,4-bis (methoxycarbonyl) -20-methyl sulfooxy-3-icosenoate (37-Z) in a 2: 3 ratio, respectively, as a white solid.
  • the product was purified by graphic chromate column (hexane / AcOEt, 6: 1), obtaining e (0.240 g, rto. 64%) (2Z, 4Z) -3,4-bis (methoxycarbonyl) -6-oxo-2, 4- methyl pentadecadienoate (86), as a colorless oil.
  • LRMS m / z 382 (M +, 1), 351 (4), 323 (90), 291 (11), 265 (3), 255 (10), 227 (32), 196 (100).
  • LRMS m / z 386 (M +, 0), 353 (0), 320 (2), 295 (1), 265 (0), 235 (1), 198 (91), 166 (100), 139 (28), 111 (10).

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Abstract

La presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de ácido Oregánico y derivados del mismo, a los compuestos intermedios de esta síntesis y al uso de estos compuestos en la preparación de ácido Oregánico y derivados del mismo.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDO OREGÁNICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis de ácido Oregánico y derivados del mismo, a los compuestos intermedios de la síntesis y al uso de estos compuestos en la preparación del ácido Oregánico y sus derivados.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El compuesto (Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico, también conocido como ácido Oregánico, de fórmula 1-Z
Figure imgf000002_0001
1-Z
es un producto natural que pertenece a la familia de los alquil citratos y que presenta actividad inhibidora de la Ras FTasa. La inhibición del proceso de farnesilación de las proteínas Ras se considera como un mecanismo efectivo para controlar el crecimiento de tumores promovidos por proteínas Ras mutadas, ya que dicha inhibición impide que las proteínas Ras mutadas se introduzcan en la membrana celular y sean activadas, no pudiendo llevar a cabo su acción biológica. Para un estudio de la actividad biológica del ácido Oregánico ver: Silverman, K. C; Jayasuriya, H.; Cáscales, C; Vilella, D.; Bills, G. F.; Jenkins, R. G.; Singh, S. B.; Lingham, R. B. Biochem. Biophis. Res. Commun. 1997, 252, 478-481.
El ácido Oregánico fue aislado por el grupo del Dr. Jayasuriya en el año 1996 de un hongo endofítico no identificado (MF 6046), aislado de hojas vivas de Berberís oregana (Berberidaceae) en Lord Ellis Summit, Humboldt Co. California, EEUU. Con objeto de elucidar la estructura del ácido Oregánico se preparó el derivado de éster trimetilado y sus correspondiente derivado desulfatado.
Figure imgf000003_0001
Sin embargo, a la hora de elucidar su estructura, se le asignó incorrectamente la isomería E (ver Jayasuriya, H.; Bills, G. F.; Cáscales, C; Zink, D. L.; Goetz, M. A.; Jenkins, R. G.; Silverman, K. C; Lingham, R. B.; Singh, S. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2081-2084)
Figure imgf000003_0002
1-E (isomería incorrecta)
Posteriormente, el grupo del Dr. Gibbs representó el ácido Oregánico con una geometría Z (correcta) en el doble enlace tetrasustituído entre las posiciones C3-C4
(Gibbs, R. A.; Zahn, T. J.; Sebolt-Leopold, J. S Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1437-1465).
No obstante, no se aportaron datos que justificaran la corrección de la asignación configuracional .
Hasta el momento no se ha descrito ninguna síntesis total del ácido Oregánico. En este contexto, sería conveniente proporcionar un procedimiento de obtención de ácido Oregánico, el cual preferiblemente reuniera las siguientes características: utilizase pocos grupos protectores; - sustratos de partida comerciales, asequibles y baratos; un número de etapas razonable; procedimientos experimentales no sofisticados; o un buen rendimiento final. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la invención han elaborado la primera síntesis total descrita hasta la fecha del ácido Oregánico y derivados del mismo. Dicha síntesis utiliza sustratos de partida sencillos, implica un número de etapas razonable, necesita de pocos grupos protectores y no comprende transformaciones complejas. Por tanto, permite obtener el ácido Oregánico con buen rendimiento, y siguiendo condiciones que harían posible la síntesis a gran escala y en poco tiempo.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), intermedio del ácido oregánico y sus derivados, que ya comprende el esqueleto final de la molécula, que comprende someter a una reacción de hidrogenación un compuesto de fórmula (VI) o (VII); o deproterger el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI).
Aspectos adicionales de la invención son dichos compuestos de fórmula (VI), (VII) y (XVI), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, intermedios de la síntesis, y procedimientos para su obtención.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de compuestos de fórmula (VI), (VII) o (XVI), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos a través de compuestos de fórmula (VIII), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.
Aspectos adicionales la invención se refieren a compuestos de fórmula (I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XV), (XVI) y (XVIII) definidos en el presente documento.
Otro aspecto de la invención se corresponde con el uso de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI),
(VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y (XXIV) , sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, para la síntesis de compuestos de fórmula
(I), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones
Con el fin de facilitar la comprensión de la presente invención, los significados de algunos términos y expresiones tal como se usan en el contexto de la invención se incluyen a continuación en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidro carbonada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. En cada caso se especifica el número de átomos de carbono del grupo alquilo. Por ejemplo, cuando se indica "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tert-butilo.
"Arilo" se refiere a un sustituyente aromático, preferiblemente C6-CiS, más preferiblemente C6-Ci4, más preferiblemente C6-CiO, que comprende un anillo aromático sencillo o múltiples anillos fusionados en los que al menos uno de ellos es aromático. Grupos arilo preferidos son fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Halógeno" significa -F, -Cl, -Br o -I.
Se entiende por "trialquilsililo" un radical de fórmula -Si(R')(R")R' ", en donde cada uno de R', R" y R'" se seleccionan independientemente de entre un grupo fenilo y un grupo alquilo Ci-C6. Ejemplos no limitativos de grupos trialquilsililo pueden ser trimetilsililo, trietilsililo, tri-ώo-propilsililo; dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo. "Bn" significa bencilo (-(CH2)-fenilo).
"Grupo saliente" es un átomo o grupo de átomos que activa el carbono al que están unidos frente a un reactivo nucleófilo, de forma que dicho nucleófilo, o parte de dicho nucleófilo, queda unido a la molécula y el grupo saliente se desprende de la misma. Grupos salientes son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, OTs
(tosilo), OMs (mesilo) o halógeno.
Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una, dos o tres posiciones disponibles por uno, dos, tres grupos adecuados, los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano; alcanoílo, tal como un grupo alcanoílo Ci-C6, tal como acilo y similares; carboxamido (-(C=O)NH2); trialquilsililo. Como ejemplo no limitativo, "alquilo sustituido" incluye grupos tales como cianoetilo, acetilmetilo, carboxamidometilo (-CH2CONH2), 2-trimetilsililetilo.
A lo largo de la presente invención, cuando se mencionen posiciones de los distintos compuestos, la numeración seguida es la siguiente:
Figure imgf000006_0001
La cadena unida al carbono de la posición 4 se denominará "cadena lateral". Tal y como se discutirá más adelante, todos los compuestos de la presente invención que contienen un doble enlace entre las posiciones C3-C4 pueden presentar dicho doble enlace con configuración Z, con configuración E o bien pueden encontrarse como mezclas de isómeros Z/E. La presente invención abarca dichos estereoisómeros o mezclas de los mismos, todos ellos útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (I). Uno de los sustituyentes de dicho doble enlace unido mediante un enlace "ondulado" IΛΛΛΛ, para resaltar esta posibilidad.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también se refiere a que incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de esta invención. Los productos de reacción obtenidos pueden purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales como cristalización, cromatografía y trituración.
Síntesis
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000007_0001
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y n es un número entero entre 2 y 20; caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (a), (b) o (c) (a) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
Figure imgf000007_0002
(VI) en donde
R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente; mi es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; y m2 es un número entero entre 0 y 13;
(b) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
Figure imgf000007_0003
en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; o (c) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000008_0001
(XVI) en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; y R4 es un grupo trialquilsililo.
En una realización preferida se adiciona un catalizador metálico sobre una disolución de un triéster de fórmula (VI) o (VII) en un disolvente adecuado, como por ejemplo 1 ,4-dioxano. Preferiblemente, el disolvente se encuentra desgasificado mediante paso de una corriente de un gas inerte. La suspensión así preparada se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante un tiempo de entre 10 y 210 minutos, preferiblemente entre 20 y 150 minutos, más preferiblemente entre 25 y 80 minutos.
Las condiciones bajo las cuales se realizan las reacciones de hidrogenación heterogéneas son conocidas para el experto en la materia. Para una revisión sobre reacciones de hidrogenación heterogénea véase por ejemplo : Nishimura, S . Heterogenous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis; John Wiley & Sons, 2001. Se utilizan diversos catalizadores metálicos, en los que el metal se selecciona entre platino, paladio, rodio o rutenio. Algunos catalizadores de la reacción de hidrogenación comerciales útiles para los propósitos de la presente invención son, por ejemplo, Ni(Ra), Pd/C, Rh(Al2Os). Entre éstos, el catalizador preferido es Pd/C.
Como puede comprobarse, en el caso de los compuestos de fórmula (VI) de esta forma es posible reducir el doble enlace de la cadena lateral frente al doble enlace conjugado existente entre los carbonos C3-C4, y la liberación del grupo hidroxilo terminal de la cadena lateral. En el caso de los compuestos de fórmula (VII) basta con liberar el hidroxilo terminal de la cadena lateral. Alternativamente, es posible reducir únicamente el doble de la cadena lateral en un compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII), el cual se puede reducir, en el mismo medio de reacción o tras aislamiento, en un compuesto de fórmula (VIII). Es decir, la reducción de los compuestos de fórmula (VI) a los compuestos de fórmula (VIII) puede realizarse en una única etapa, o en dos etapas a través de un compuesto de fórmula (VII).
Por ejemplo, condiciones en las cuales el compuesto de fórmula (VI) se encuentra relativamente diluido en el medio de reacción (0,02-1,5M), preferiblemente 0,07-l,5M, y se utiliza Pd/C de una concentración de entre el 3 y el 7%, preferiblemente del 5% favorecen la obtención directamente de un alcohol de fórmula (VIII) como único producto. Realizaciones preferidas para la obtención directa de compuestos de fórmula (VIII) también son aquellas en donde se añaden entre 0,01-0,1 equivalentes, preferiblemente 0,04-0,06 equivalentes, de Pd/C. De acuerdo con otra realización preferida, el disolvente es 1,4-dioxano. Preferiblemente, el tiempo de reacción es de entre 50 y 70 minutos.
Condiciones preferidas para la obtención de un compuesto de fórmula (VII) a partir de compuestos de fórmula (VI) son aquellas en las que la concentración del compuesto de fórmula (VI) en el medio de reacción y la concentración del Pd/C es ligeramente más elevada. Así por ejemplo, de acuerdo con una realización preferida la concentración del compuesto de fórmula (VI) en el medio de reacción es superior a 0,15M, preferiblemente de 0,16-0,25M), más preferiblemente aproximadamente 0,2M, y se utiliza Pd/C de una concentración de entre el 8 y el 12%, preferiblemente del 10%. Realizaciones preferidas para la obtención de compuestos de fórmula (VII) también son aquellas en donde se añaden entre 0,01-0,1 equivalentes, preferiblemente 0,04-0,06 equivalentes, de Pd/C. De acuerdo con otra realización preferida, el disolvente es 1,4- dioxano. Preferiblemente, el tiempo de reacción es de entre 10 y 50 minutos, preferiblemente de entre 20 y 40 minutos, más preferiblemente aproximadamente 30 minutos. Como puede observarse, la opción (c) comprende la eliminación del grupo trialquilsililo, es decir, la transformación de R4 en un hidrógeno, de un compuesto de fórmula (XVI). Dicha transformación se entiende normalmente como una desprotección y se puede realizar bajo distintas condiciones (ver por ejemplo, Kocienski, P. J. Protecting Groups; Thi eme: Stuttgart, 2000. pp. : 187-230). Según una realización preferente, el grupo trialquilsililo se elimina de un compuesto de fórmula (XVI) para dar lugar a un compuesto de fórmula (VIII) en medio ácido diluido, como, por ejemplo HCl al 1%. De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de (VI), (VII), o (XVI) tal y como se definen arriba, precursores inmediatos de los compuestos de fórmula (VIII). De acuerdo con una realización preferida, en los compuestos de fórmula (VII) o (XVI) n es un número enteros entre 8 y 20, preferiblemente entre 12 y 17, más preferiblemente entre 13 y 16, más preferiblemente n es 15. De acuerdo con una realización preferida, en los compuestos de fórmula (VI) mi es un número entero que se selecciona de 2, 3 ó 4, preferiblemente mi es 3. De acuerdo con una realización preferida, m2 es un número entero que se selecciona de entre 5-12, preferiblemente 8- 12, más preferiblemente m2 es 10. Dichos grupos R1, R2 y R3 actúan como grupos protectores de los grupos ácido de los compuestos de fórmula (I) y, como se ve más adelante, se eliminan en las últimas etapas de las síntesis. Por lo tanto, cualquier grupo protector alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, ortogonal al resto de grupos protectores utilizados en la síntesis (por ejemplo, bencilo y trialquilsililo) es útil para los propósitos de la presente invención. Preferiblemente cada uno de R1, R2 y R3 se selecciona independientemente de un grupo alquilo C1-C4, preferiblemente C1-3, más preferiblemente, R1, R2 y R3 son grupos metilo.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VI). Dicho compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, se puede se preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base:
Figure imgf000010_0001
(V) (XIII) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y R se selecciona entre alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo.
Este tipo de reacciones son conocidas en el estado de la técnica y admiten cierta variabilidad en sus condiciones (por ejemplo, ver Wittig ver: Maryanoff, B. E.; Reizt,
A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927). De manera preferible el fosfonato se encuentra en exceso con respecto al compuesto de fórmula (V), más preferiblemente en una proporción entre 1 ,5 a 3 equivalentes, aún más preferible en una proporción de 2,2 equivalentes. Como se ha mencionado, esta transformación además necesita la presencia de una base, como por ejemplo bases de litio, como por ejemplo n-BuLi, t- BuLi, 5-BuLi, LDA, LiHMDS; bases de sodio, como por ejemplo NaH, NaHMDS; o bases de potasio, como por ejemplo KHMDS, í-BuOK. Preferentemente, la base es NaH. La cantidad de base depende de la cantidad de fosfonato utilizada. Así, de forma preferible la base se encuentra en exceso con respecto al compuesto de fórmula (V), más preferiblemente en una proporción entre 1,5-3. En una realización preferente, la reacción se realiza utilizando como disolvente THF a temperatura ambiente. En función de las condiciones de reacción y los sustituyentes concretos, la reacción conduce a mezclas de los isómeros geométricos C3-C4 del compuesto (VI) en distinta proporción. Ambos isómeros están dentro del alcance de la presente invención, y permiten la síntesis del ácido oregánico y sus derivados, tal y como se discute más adelante. Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base:
Figure imgf000011_0001
(XII) (IV) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5; y m2 es un número entero entre 0 y 13.
Como se ha mencionado, esta transformación además necesita la presencia de una base, como por ejemplo bases de litio, como por ejemplo n-BuLi, í-BuLi, 5-BuLi, LDA, LiHMDS; bases de sodio, como por ejemplo NaH, NaHMDS; o bases de potasio, como por ejemplo KHMDS, í-BuOK Preferentemente, la base es NaH.
Según una realización preferente la reacción se realiza convenientemente en una mezcla de MeOH/THF, empleando una temperatura de unos 70 0C. Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (III) con un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000012_0001
(XI) (III) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13; X es un halógeno; y cada uno de los grupos Ar se selecciona independientemente de entre los grupos arilo C6-Ci0. Experimentalmente, el tratamiento de un compuesto de fórmula (XI) con una base conduce a la formación del correspondiente iluro, que reacciona con el compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV).
De manera preferente la base utilizada es n-BuLi, el arilo es fenilo y el halógeno es Br. Por tanto, es posible preparar un compuesto de fórmula (VI) mediante la siguiente secuencia sintética:
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XI), para dar un compuesto de fórmula (IV)
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (V); y
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII).
El procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (XI), se realizó siguiendo la metodología descrita en García, J.; López, M.; Romeo, J. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2617-2626, el cual se incorpora por referencia en su totalidad. El procedimiento comprende las siguientes etapas
(i) reaccionar un agente bencilate en presencia de una base con un compuesto de fórmula (XXI)
Figure imgf000012_0002
(XXI) en donde m2 es un número entero entre 0 y 13; para obtener un compuesto de fórmula (XXII)
Figure imgf000013_0001
(XXII)
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XXII) con un agente halogenante para obtener un compuesto de fórmula (XXV)
Figure imgf000013_0002
(XXV) en donde m2 es un número entero entre 0 y 13; y X es un átomo de halógeno; y
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XXV) en presencia de un triarilfósforo de fórmula PAr3 para obtener dicho compuesto de fórmula (XI).
De acuerdo a una realización particular, el compuesto de fórmula (XXI) es 1,12- dodecanodiol. Preferiblemente, la desprotonación de éste con una base, como por ejemplo NaH, seguido de tratamiento con un agente bencilante, como por ejemplo BnBr, conduce al 12-benciloxi-l-dodecanol (6). A continuación en el compuesto (6) se sustituye el alcohol por un halógeno. De manera preferente, el halógeno es bromo. Esta reacción de bromación puede ser llevada a cabo en presencia de PPh3 y CBr4. Preferentemente, el compuesto halogenado de fórmula (X) es transformado en un compuesto de fórmula (XI) por tratamiento con trifenilfosfma.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse mediante la oxidación de alcoholes de fórmula (lia)
Figure imgf000013_0003
(lia) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; Agentes oxidantes para la transformación de alcoholes en aldehidos son conocidos por el experto en la materia (Larock, R. C. Comprehensive Organic transformations; John Wiley & Sons: New York, 1999, pp.: 1234-1249). De acuerdo con una realización preferida, dicho agente oxidante se selecciona del grupo que consiste en PCC (clorocromato de piridinio), MnO2, y DMSO/(COCl)2/Et3N, preferiblemente PCC.
Dichos compuestos de fórmula (lia) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIVa)
Figure imgf000014_0001
(XXIVa) en donde mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; de acuerdo con el procedimiento descrito en Bosone, E.; Fariña, P.; Guazzi, G.; Innocenti, S.; Marotta, V. Synthesis 1983, 942-944, en presencia de un alcohol de fórmula R1OH, en donde R1 tiene el significado antes indicado. Preferiblemente, R1 es metilo.
De acuerdo a una realización particular, el tratamiento de ε-caprolactona (compuesto de fórmula (XXIVa) en done mi es 3) en medio ácido utilizando como disolvente un alcohol de fórmula R1OH, preferiblemente en donde R1 es un alquilo C1-
C3, más preferiblemente metanol, conduce a la formación del correspondiente compuesto de fórmula (lia), en el que el sustituyente R1 se corresponde con el resto del alcohol utilizado como disolvente. Este alcohol de fórmula (lia) da lugar al correspondiente compuesto de fórmula (III) mediante reacción de oxidación.
Preferentemente, el reactivo oxidante es PCC.
Alternativamente, la cadena lateral de un compuesto de fórmula (VIII) se puede elongar para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) con una cadena más larga.
De acuerdo con una realización preferida, en el procedimiento de la invención el compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, es un compuesto de fórmula (Villa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
Figure imgf000014_0002
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y m3 es un número entero entre 2 y 18; adicionalmente comprende las siguientes etapas
(i) activar como grupo saliente el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (Villa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para formar un compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000015_0001
(XVIII) en donde m3, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; e
Y se selecciona entre -OSO3H, OMs, -OTs, I y Br;
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000015_0002
(X) en donde
M es un metal; y m4 es un número entero entre 0 y 18; y se cumple la relación m3 + m4 + 2= n; para obtener un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente, y
(iii) someter dicho compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación. En el contexto de la presente invención, grupos salientes preferidos son aquellos activos frente a reactivos organometálicos (grupos nuecleófilos) empleados en la formación de enlaces carbono-carbono, preferentemente reactivos de Grinard transmetalados o no con Zn, Al, o Cu. Grupos salientes preferidos son -OTs, -I, -Br, Cl, -SO3H. En una realización preferente el grupo saliente se selecciona entre Br y OTs. En una realización preferente, el grupo hidroxilo se activa como el correspondiente tosilato (OTs) en presencia de una base, como por ejemplo piridina. Según otra realización preferente, el tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con CBr4 y PPI13 da lugar al compuesto de fórmula (XVIII) en el que Y es Br.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base
Figure imgf000016_0001
(XIII) (XV) en donde
R se selecciona entre alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo; y R se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y n, R1, R2 y R4 son tal y como se definen anteriormente. Las reacciones de los compuestos de fórmula (V) o (XV) con los fosfonatos de fórmula (XIII) pueden dar lugar a mezclas de isómeros Z(cis)/E(trans) que pueden separarse, someterse a la siguiente etapa como mezcla o enriquecerse en isómero Z(cis) de acuerdo con el procedimiento descrito más abajo.
A su vez los compuestos de fórmula (XV) pueden obtenerse haciendo reaccionar un oxalato de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XIV)
Figure imgf000017_0001
(XII) (XIV) en donde
R2 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y n, R1 y R4 son tal y como se definen anteriormente.
Como puede verse, el procedimiento seguido para la síntesis de los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) es análogo al utilizado para sintetizar los compuestos de fórmula (V) y (VI), y las condiciones pueden ser las mismas o similares.
Según una realización particular, un compuesto de fórmula (XIV) se prepara mediante tratamiento de un alcohol de fórmula (II) con una base y un agente sililante
R'αi -X OH
O
(H) en donde
R1 y n son tal y como se han definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de condiciones en las que puede llevarse a cabo esta transformación de protección del grupo hidroxilo pueden encontrarse en, por ejemplo, Dalla, V.; Catteau, J. P. Tetrahedron 1999, 55, 6497-6510, y los grupos trialquilsililo que pueden ser utilizados en esta reacción, así como reactivos apropiados para su introducción y eliminación, son conocidos para el experto en la materia (por ejemplo ver Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Hoboken, 2007.
De acuerdo a una realización particular, la base utilizada es imidazol y el agente sililante es TBDMSCl.
De acuerdo con otra realización particular, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) en presencia de un alcohol de fórmula R1OH, en donde R1 y n son como se definen anteriormente
Figure imgf000017_0002
(XXIV). Como puede verse, el procedimiento seguido para la síntesis de los compuestos de fórmula (II) es análogo al utilizado para sintetizar los compuestos de fórmula (lia) , y las condiciones pueden ser las mismas o similares.
¡ Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000018_0001
(O en donde n es un número entero entre 2 y 20; sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (ai), (aii) o (aiii)
(ai) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
Figure imgf000018_0002
(VI) o
(aii) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
Figure imgf000018_0003
o
(aiii) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000019_0001
(XVI) en donde n es un número entero entre 2 y 20; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13; y R4 es un grupo trialquilsililo; para obtener un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000019_0002
en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se han definido anteriormente; y adicionalmente comprende
(b) reaccionar dicho compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un agente sulfatante para dar un compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000019_0003
(IX) en donde n, R2 y R3 so tal y como se definen anteriormente; (c) hidrolizar los grupos éster de dicho compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para proporcionar los correspondientes grupos ácido.
Diversos agentes sulfatantes son conodidos para el experto en la materia. Los más comunes son SO3 y HSO3CI. De manera preferible el agente sulfatante es el complejo Sθ3-piridina.
La hidrólisis de grupos éster para proporcionar los correspondientes grupos ácido es conocida por experto en la materia (ver por ejemplo, Kocienski, P. J. Protecting Groups; Thieme: Stuttgart, 2000. pp.: 393-425). En este caso serían condiciones inertes al doble enlace C3-C4 y al grupo sulfato presentes en los compuestos de fórmula (IX). Condiciones no limitativas para los propósitos de la presente invención son, preferiblemente, aquellas en las que la hidrólisis de los compuestos de fórmula (IX) se realiza en presencia de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo en presencia de LiOH, NaOH, Ba(OH)2, o en presencia de Na2S. Como se ha señalado anteriormente, ambos estereoisómeros C3-C4 de los compuestos descritos en la presente invención, así como la mezcla de los mismos están incluidos dentro de la presente invención.
Figure imgf000020_0001
Por ejemplo, la reducción de un compuesto de fórmula (VI)-Z conduce a productos de configuración Z y la reducción de un compuesto de fórmula (VI)-E conduce a productos de configuración Z
Sin embargo, es posible transformar el isómero E (trans) en el isómero Z (cis) en el correspondiente isómero Z(cis) o enriquecer en el isómero Z(cis) una mezcla de isómeros Z(cis)/E(trans), mediante exposición a un medio básico. Por tanto, de acuerdo con una realización preferida el procedimiento de la invención comprende la obtención de un compuesto de fórmula cis-(I), cis-(VI), cis-(VII), cis-(VIII), cis-(VIIIa), cis-(IX), cis-(XVI), cis-(XVIa) o cis-(XVIII) o el enriquecimiento en el isómero cis- de una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII), mediante la exposición a un medio básico de un compuesto de fórmula trans-(I), trans -(VI), trans -(VII), trans -(VIII), trans -(VIIIa), trans -(IX), trans -(XVI), trans -(XVIa) o trans -(XVIII), o una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII) . De acuerdo con una realización preferida, el procedimiento de la invención comprende transformar un compuesto de fórmula trans -(VI), trans -(VII), trans -(IX) y/o trans -(XVI) en el correspondiente compuesto de fórmula trans -(VI), trans -(VII), trans -(IX) y/o trans -(XVI), o en mezclas de los correspondientes isómeros cis/trans. Preferiblemente, dicho medio básico comprende Sθ3-piridina.
Compuestos
Como ya se ha indicado anteriormente, aspectos adicionales de la presente invención son compuestos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (XV), (XVI) y (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y como se han definido anteriormente. Otro aspecto adicional es un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y como se han definido anteriormente con la excepción de un compuesto de fórmula
Figure imgf000021_0001
Otro aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y como se han definido anteriormente, excepto
Figure imgf000021_0002
Otro aspecto adicional es un compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y como se han definido anteriormente, excepto
Figure imgf000022_0001
Compuestos de fórmula (VIIIb)
Un aspecto adicional de la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIIIb), que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (XXX) con un hidruro, preferiblemente NaBH4 (ver Burke, S. D.; Danheiser, R.L. Handbook of Reagents for Organic Síntesis: Oxidizing and Reducing Agents; John Wiley & Sons: Chichester, 1999. pp.: 394-400).
Figure imgf000022_0002
(VIIIb) (XXX) En donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y ni es un número entero entre 1 y 16, preferiblemente entre 3 y 12, más preferiblemente entre 5 y 10, más preferiblemente 8; De acuerdo con una realización preferida, dicho compuesto de fórmula (XXX) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XXXII) en presencia de un compuesto de fórmula PAr3, preferiblemente trifenilfosfma, en donde cada uno de los grupos Ar se selecciona independientemente de un grupo arilo C6-CiO, y en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se han definido anteriormente. Para ver un ejemplo no limitativo de condiciones para la preparación de compuestos de fórmula (XXX), ver Yavari, L; Samzadeh-Kermani, A. R. Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 6343-6344.
Figure imgf000022_0003
(XXXI) (XXXII) De acuerdo con otra realización preferida, dicho compuesto de fórmula (XXXI) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIII) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base, en donde ni y R2 son tal y como se han definido anteriormente.
Figure imgf000023_0001
(XXXIII) (XII)
La obtención de los compuestos de fórmula (XXXI) puede realizarse bajo las condiciones descritas en Seki, K.; Isegawa, J.; Fukuda, M.; Ohki, M. Chem. Pharm. BuIl. 1984, 32, 1568-1577; o Ashton, W. T.; Doss, G. A. J. Heterocycl Chem. 1993, 30, 307-311 , los cuales se incorporan por referencia en su totalidad.
En definitiva este procedimiento permite obtener en pocas etapas y alto rendimiento los derivados del ácido oregánico de fórmula (VIIIb) a partir de materiales de partida comerciales (compuestos de fórmula (XXXIII) y (XII)).
EJEMPLOS
Materiales y métodos
Todas las reacciones fueron realizadas bajo atmósfera de argón, excepto las indicadas en cada caso. Los reactivos y disolventes utilizados provienen de las casas comerciales Aldrich, Fluka, Merck, Sigma, Acros, Lancaster, SDS o Scharlau, y fueron purificados por procedimientos habituales [Armarego, W. L.; Perrin, D. D. Purification of Lavoratory Chemicals; Butterworth-Heinemann: Oxford, 1996] cuando fue necesario. Los disolventes empleados fueron destilados y secados bajo atmósfera de argón.
El dioxano se desgasificó pasando una corriente de argón antes de ser utilizado.
La purificación de los productos de reacción se realizó por cromatografía en columna bajo presión (cromatografía flash), utilizando como fase estacionaria gel de sílice
60 Merck (con un tamaño de partícula 230-400 mesh) y como fase móvil disolventes previamente destilados. El eluyente empleado se indica en cada caso y las proporciones de la mezcla de disolventes utilizadas son siempre volumen/volumen. El seguimiento de las reacciones se realizó por cromatografía en placa fina
(TLC), empleando cromatofolios de gel de sílice 60 F254 comercializados por Merck. El revelado de las placas se realizó empleando vapores de yodo, disolución de 2,4- dinitrofenilhidracina al 2% en EtOH (con un 0.04% en volumen de H2SO4 97%), disolución de ácido fosfomolibdico al 10% en EtOH y visor de luz UV (254 y 366 nm).
El procedimiento general empleado para crear la atmósfera de H2 necesaria para llevar a cabo las reacciones de hidrogenación consistió en: tras hacer vacío en el matraz de reacción, se conectó una corriente de H2. El proceso vacío/H2 se repitió dos veces, y finalmente se conectaron dos globos rellenos de H2. Las reacciones en condiciones de alta presión se llevaron a cabo en viales de vidrio de la marca Kimble.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C (completamente desacoplados) se realizaron a temperatura ambiente en el disolvente indicado en cada caso (CDCI3 y CD3OD) empleando los siguientes aparatos: Varían Gemini-200 (200 MHz), Varían INOVA-300 (300 MHz), Bruker Avance-300 (300 MHz) y Varían INOVA-400 (400 MHz). Los valores de los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (δ, ppm), utilizando como referencia interna la señal residual del disolvente: CDCl3, 7.26 ppm (1H-RMN) y 77.0 ppm (13C-RMN); CD3OD, 3.31 ppm (1H-RMN) y 49.0 ppm (13C-RMN). Los puntos de fusión (P. f.) se midieron en un microscopio Kofler marca
Reichert.
Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en los espectrofotómetros Perkin- Elmer modelos 681 y FT-IR Spectrum One, y las frecuencias (v) de los máximos de absorción se expresan en cm 1. Las muestras se analizaron como películas entre cristales de NaCl o en pastillas de KBr.
Los espectros de masas de baja resolución (LRMS) se registraron: (1) por inyección directa de la muestra en un espectro fotómetro Hewlett Packard 5973 MSD usando la técnica de ionización por impacto electrónico (EI) con una energía de ionización de 70 eV; o (2) en un espectro fotómetro Hewlett Packard LCMS 1100 MSD (analizador cuadrupolar acoplado a un HPLC) usando la técnica de ionización química por electroespray (API-ES) en modos positivo o negativo, aplicando un voltaje capilar de 4000 V, una temperatura de secado de 330 0C y usando como portador una mezcla [1 :1] H2OZMeOH con 1% AcOH. Los datos obtenidos están expresados en unidades de masa (m/z) y los valores entre paréntesis corresponden a las intensidades relativas respecto al pico base (100%). El pico molecular se especifica como M+.
Los análisis elementales (A.E.) se efectuaron con los analizadores Perkin-Elmer 240C y Heraus CHN-O-Rapid. Los datos calculados y observados se expresan en tantos por ciento.
Ejemplo 1. Preparación de 6-hidroxihexanoato de metilo (4)
Figure imgf000025_0001
A una disolución de H2SO4 97% (2.5 mi) en MeOH (25 mi) se adicionó una disolución de ε-caprolactona (25 g, 220 mmoles) en MeOH (25 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Pasado ese tiempo, la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 10% (17.5 mi) y se extrajo con AcOEt (3 x 25 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (32 g, rto. cuantitativo) 6-hidroxihexanoato de metilo (4), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificar.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3). δ 3.55 (3H, s, -OCH3), 3.53 (2H, t, J= 6.2 Hz, H-6), 2.22 (2H, t, J= 7.2 Hz, H-2), 1.62-1.23 (6H, m, -CH2-).
Ejemplo 2. Preparación de 5-formilpentanoato de metilo (5)
Figure imgf000025_0002
4 5
A una disolución de 6-hidroxihexanoato de metilo (4) (1.2 g, 8.19 mmoles) en
CH2Cl2 (50 mi) se adicionó PCC (2.65 g, 12.3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla hexano/AcOEt 1 : 1 (30 mi) y se filtró a través de gel de sílice para eliminar los restos del reactivo, obteniéndose (1.16 g, rto. cuantitativo) 5-formilpentanoato de metilo (5), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificar.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 9.71 (IH, m, H-6), 3.61 (3H, s, -OCH3), 2.39 (4H, m, H- 2, H-5), 1.65 (4H, m, H-3, H-4).
Ejemplo 3. Preparación de 12-benciloxi-l-dodecanol (6)
Figure imgf000026_0001
A una suspensión de NaH (0.595 g, 24.83 mmoles) en DMF (18 mi) a 0 0C se adicionó una disolución de 1 ,12-dodecanodiol (5.0 g, 24.7 mmoles) en una mezcla THF/DMF 2:1 (36 mi). La mezcla se agitó a 0 0C durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó a 0 0C BnBr (4.42 g, 25.8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 0C y se adicionó H2O (75 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et2O (5 x 20 mi). La fase orgánica se lavó con NaCl sat. (30 mi), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 10: 1), obteniéndose (3.59 g, rto. 50%) 12-benciloxi-l- dodecanol (6), como un aceite transparente.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 7.36-7.27 (5H, m, Ar-H), 4.51 (2H, s, -OCH2Ph), 3.60 (2H, t, J= 6.5 Hz), 3.45 (2H, t, J= 6.4 Hz), 1.60 (4H, m), 1.40 (16H, m).
Ejemplo 4. Preparación de 12-benciloxi-l-bromododecano (7)
Figure imgf000026_0002
A una disolución de 12-benciloxi-l -dodecanol (6) (2.36 g, 8.06 mmoles) y PPh3 (2.64 g, 10.08 mmoles) en CH2Cl2 (40 mi) a 0 0C se adicionó CBr4 (3.34 g, 10.08 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en hexano (115 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Pasado ese tiempo la mezcla se filtró a vacío y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/CH2Cl2, 2: 1), obteniéndose (2.45 g, rto. 86%) 12-benciloxi-l -bromo do decano (7), como un aceite transparente.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 7.35 (5H, m, Ar-H), 4.48 (2H, s, -OCH2Ph), 3.45 (2H, t,
J = 6.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.85 (2H, m, -CH2-), 1.58 (2H, m, -CH2-), 1.36- 1.15 (16H, m, -CH2-).
Ejemplo 5. Preparación de bromuro de [12-benciloxidodec-l-il]trifenilfosfonio (8)
Figure imgf000027_0001
Una mezcla de 12-benciloxi-l-bromododecano (7) (1.58 g, 4.44 mmoles) y PPh3 (1.28 g, 4.89 mmoles) se calentó en un Kimble a 120 0C durante 3 horas. Pasado ese tiempo, el producto se purificó por columna cromatográfica (CH2Cl2/ MeOH, 9:1), obteniéndose (2.5 g, rto. 91%) bromuro de [12-benciloxidodec-l-il]trifenilfosfonio (8), como un aceite transparente.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 7.70 (15H, m), 7.22 (5H, m, Ar-H), 4.52 (2H, s, - OCH2Ph), 3.80 (2H, m, H-I), 3.38 (2H, t, J= 6.5 Hz, H- 12), 1.55 (4H, m, -CH2-), 1.36- 1.15 (16H, m, -CH2-).
Ejemplo 6. Preparación de 6-(terc-butildimetilsililoxi)hexanoato de metilo (24)
Figure imgf000027_0002
A una disolución de 6-hidroxihexanoato de metilo (4) (5.613 g, 38.40 mmoles) e imidazol (3.13 g, 46.08 mmoles) en DMF (50 mi) a 0 0C se adicionó una disolución de TBDMSCl (7.16 g, 46.08 mmoles) en DMF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo se adicionó H2O (80 mi) y AcOEt (40 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20 mi). La fase orgánica se lavó con CuSO4 sat. (2 x 30 mi) y NaCl sat. (2 x 30 mi), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromato gráfica (hexano/ AcOEt, 25:1), obteniéndose (6.46 g, rto. 73%) 6-(terc-butildimetilsililoxi)hexanoato de metilo (24) como un aceite incoloro.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 3.56 (3H, s, -OCH3), 3.49 (3H, t, J= 6.2 Hz, H-6), 2.21 (2H, t, J= 7.6 Hz, H-2), 1.61-1.20 (6H, m, -CH2-), 0.78 (9H, s, terc-BuSi), -0.06 (6H, s, (Me)2Si).
Ejemplo 7. Preparación de rac-(i?)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2- oxoheptanoato de metilo (25)
Figure imgf000028_0001
A una suspensión de NaH (0.507 g, 21.11 mmoles) en THF (9.2 mi) a 0 0C se adicionó MeOH (0.23 mi). La mezcla se agitó hasta que alcanzó temperatura ambiente. A continuación se adicionó oxalato de dimetilo (2.29 g, 19.19 mmoles) y 6-(terc- butildimetilsililoxi)hexanoato de metilo (24) (5.0 g, 19.19 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Pasado ese tiempo se adicionó H2O (10 mi) y una disolución acuosa de HCl 10% hasta pH neutro. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 25: 1), obteniéndose (4.41 g, rto. 67%) rac-(i?)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2-oxoheptanoato de metilo (25), como un aceite transparente.
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 3.92 (IH, t, J= 6.8 Hz, H-3), 3.78 (3H, s, -OCH3), 3.62 (3H, s, -OCH3), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz, H-7), 1.87-1.41 (6H, m, -CH2-), 0.77 (9H, s, terc-BuSi), -0.07 (6H, s, (Me)2Si). Ejemplo 8. Reacción de rac-(i?)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2- oxoheptanoato de metilo (25) con (dimetoxifosforil)acetato de metilo
Figure imgf000029_0001
A una suspensión de NaH (0.013 g, 0.57 mmoles) en THF (2.3 mi) se adicionó una disolución de (dimetoxifosforil)acetato de metilo (0.105 g, 0.57 mmoles) en THF (0.3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento d e H2. A continuación s e adicionó una disolución de rac-{R)-l -{terc- butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2-oxoheptanoato de metilo (25) (0.100 g, 0.29 mmoles) en THF (0.3 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó Celita y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 15: 1), o b t en i én do s e ( 0 . 06 3 g , rto. 54%) (Z)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-3,4- bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (26-Z) y (0.024 g, rto. 21%) (E)-$-(terc- butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (26-E), ambos como un aceite transparente.
(Z)-8-(terc-Butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (26-Z)
Figure imgf000029_0002
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 3.67 (3H, s, -OCH3), 3.62 (3H, s, -OCH3), 3.57 (3H, s, - OCH3), 3.48 (2H, m, H-8), 3.29 (2H, s, H-2), 2.26 (2H, m, H-5), 1.40 (4H, m, -CH2-), 0.76 (9H, s, terc-BuSϊ), -0.08 (6H, s, (Me)2Si). (£)-8-(terc-Butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (26-E)
Figure imgf000030_0001
1H-RMN (200MHz, CDCl3). δ 3.67 (6H, s, -OCH3), 3.57 (3H, s, -OCH3), 3.49 (2H, m,
H-8), 3.41 (2H, s, H-2), 2.53 (2H, m, H-5), 1.41 (4H, m, -CH2-), 0.77 (9H, s, terc-BuSϊ), -0.07 (6H, s, (Me)2Si).
Ejemplo 9. Preparación de (Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (27-2)
Figure imgf000030_0002
Una disolución de (Z)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3- octenoato de metilo (26-Z) (0.100 g, 0.24 mmoles) en HCl (1% en MeOH, 1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado ese tiempo la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa de NaHCO3 10% (1 mi), y se adicionó CH2Cl2 (2 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2 mi). La fase orgánica se lavó con NaCl sat. (2 mi), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (0.065 g, rto. 95%) (Z)-8-hidroxi-3,4- bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (21 -Z) como un aceite incoloro.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3). δ 3.79 (3H, s, -OCH3), 3.73 (3H, s, -OCH3), 3.69 (3H, s, - OCH3), 3.63 (2H, t, J = 6.0 Hz, H-8), 3.42 (2H, s, H-2), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz, H-5), 1.58 (4H, m, -CH2-). Ejemplo 10. Preparación de (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-8-sulfooxi-3-octenoato de metilo (31 -Z)
Figure imgf000031_0001
pindina
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
27-Z 31-Z
A una disolución de (Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (27-2) (0.100 g, 0.34 mmoles) en piridina (6.5 mi) se adicionó SOypyr (0.276 g, 1.73 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla H2OZMeOH 1 :1 (2 mi), se neutralizó con una disolución acuosa de KOH 0.5M y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por trituración con MeOH, obteniéndose (0.126 g, rto. cuantitativo) (Z)-3,4- bis(metoxicarbonil)-8-sulfooxi-3-octenoato de metilo (31-Z), como un sólido blanco.
IR (BrK): v 3457, 3075, 2955, 1726, 1638, 1489, 1437, 1261, 1201, 1008, 756, 683 cm" i
1H-RMN (200 MHz, CDCl3). δ 4.11 (2H, t, J= 6.0 Hz, H-8), 3.78 (3H, s, -OCH3), 3.73 (3H, s, -OCH3), 3.69 (3H, s, -OCH3), 3.42 (2H, s, H-2), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz, H-5), 1.60 (4H, m, -CH2-).
Ej emplo 11. Preparación de (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-8-(/?-toluensulfonil)-3- octenoato de metilo (32-Z)
Figure imgf000031_0004
A una disolución de TsCl (0.099 g, 0.52 mmoles) en piridina (1 mi) a 0 0C se adicionó una disolución de (Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (27-2) (0.100 g, 0.347 mmoles) en piridina (1 mi). La mezcla se agitó a O 0C durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó H2O (4 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 4 mi). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de HCl 10% (x 2, hasta pH ácido), con H2O (4 mi), con NaHCO3 sat. (4 mi) y con NaCl sat. (4 mi), se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (0.110 g, rto. 72%) (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-8-(/?- toluensulfonil)-3-octenoato de metilo (32-Z), como un aceite incoloro.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3). δ 7.79 (2H, d, J= 8.3 Hz, Ar-H), 7.36 (2H, d, J= 8.3 Hz, Ar-H), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz, H-8), 3.79 (3H, s, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3), 3.71 (3H, s, -OCH3), 3.39 (2H, s, H-2), 2.47 (3H, s, -CH3), 2.36 (2H, t, J = 7.6 Hz, H-5), 1.80-1.45 (4H, m, -CH2-).
Ejemplo 12. Preparación de (Z)-8-bromo-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (29-Z)
Figure imgf000032_0001
A una disolución de (Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (27-2) (0.300 g, 1.04 mmoles) y CBr4 (0.431 g, 1.30 mmoles) en CH2Cl2 (6.5 mi) a 0 0C se adicionó una disolución de PPh3 (0.341 g, 1.30 mmoles) en CH2Cl2 (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó Celita y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 4: 1), obteniéndose (0.218 g, rto. 60%) (Z)-8-bromo- 3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato de metilo (29-Z), como un aceite incoloro.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3). δ 3.80 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3), 3.70 (3H, s, - OCH3), 3.42 (2H, s, H-2), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-8), 2.39 (2H, t, J = 7.9 Hz, H-5), 1.88 (2H, m, -CH2-), 1.62 (2H, m, -CH2-). Ejemplo 13. Preparación de (Z)-18-benciloxi-6-octadecenoato de metilo (13)
Figure imgf000033_0001
A una disolución de bromuro de [12-benciloxidodec-l-il]trifenilfosfonio (8)
(3.71 g, 6.0 mmoles) en THF (85 mi) a 0 0C se adicionó n-BuLi (0.545 g, 8.52 mmoles). La mezcla se agitó a 0 0C durante 45 minutos. Pasado ese tiempo, se adicionó a 0 0C una disolución de 5-formilpentanoato de metilo (5) (0.952 g, 8.34 mmoles) en THF (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 0 0C y se adicionó NH4Cl sat. (30 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et2O (4 x 15 mi). La fase orgánica se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromato gráfica (hexano/ AcOEt, 20: 1), obteniéndose (2.61 g, rto. 53%) (Z)-18-benciloxi-6-octadecenoato de metilo (13), como un aceite transparente.
IR(NaCl): v 3004, 2926, 2854, 1741, 1496, 1454, 1435, 1362, 1204, 1170, 1102, 1028,
734, 697 Cm"1.
1H-RMN (300MHz, CDCl3). δ 7.30 (5H, m, Ar-H), 5.39 (IH, dt, J= 7.0, 10.9 Hz, H-6 ó H-7), 5.30 (IH, dt, J = 8.3, 10.9 Hz, H-7 ó H-6), 4.50 (2H, s, CH2Ph), 3.66 (3H, s, - OCH3), 3.46 (2H, t, J= 6.5 Hz, H-18), 2.31 (2H, t, J= 7.5 Hz, H-2), 1.96 (4H, m, H-5, H-8), 1.63 (4H, m, -CH2-), 1.34 (18H, m, -CH2-).
13C-RMN (5OMHz5 CDCl3). δ 174.1, 138.6, 130.9, 130.4, 129.0, 128.2, 127.5, 127.3, 72.7, 70.4, 51.3, 33.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.5, 29.4, 29.2, 29.1, 29.0, 27.1, 26.7, 26.1, 24.5, 24.3.
LRMS(IE): m/z 402(M+, 2), 371 (1), 342(0), 31 1 (14), 279(37), 261(16), 195(3), 91(100).
E.A. (C26H42O3): Hallado: C, 77.50, H, 10.45; Calculado: C, 77.56, H, 10.51. Ejemplo 14. Preparación de rαc-(Z,i?)-19-benciloxi-3-(metoxicarbonil)-2-oxo-7- nonadecenoato de metilo (22)
Figure imgf000034_0001
A una suspensión de NaH (0.044 g, 1.87 mmoles) en THF (1 mi) a 0 0C se adicionó MeOH (0.022 mi). La mezcla se agitó hasta que alcanzó temperatura ambiente. A continuación se adicionó oxalato de dimetilo (0.221 g, 1.87 mmoles) y (Z)-IS- benciloxi-6-octadecenoato de metilo (13) (0.685 g, 1.70 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Pasado ese tiempo se adicionó H2O (10 mi) y una disolución acuosa de HCl 10% hasta pH neutro. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 χ 7 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 15:1), obteniéndose (0.70 g, rto. 85%) rac-(Z,R)- 19- benciloxi-3-(metoxicarbonil)-2-oxo-7-nonadecenoato de metilo (22), como un aceite transparente.
IR (NaCl): v 3454, 3005, 2926, 2853, 1735, 1657, 1495, 1454, 1436, 1361, 1249, 1100, 815, 735, 697 Cm"1.
1H-RMN (300MHz, CDCl3). δ 7.29 (5H, m, Ar-H), 5.37 (IH, dt, J= 6.1, 10.7 Hz, H-7 o H-8), 5.31 (IH, dt, J= 6.8, 10.7 Hz, H-8 o H-7), 4.50 (2H, s, -CH2Ph), 4.03 (IH, t, J = 6.8 Hz, H-3), 3.88 (3H, s, -OCH3), 3.72 (3H, s, -OCH3), 3.46 (2H, t, J= 6.5 Hz, H-19), 1.97 (6H, m, -CH2-), 1.65-1.23 (2OH, m, -CH2-).
13C-RMN (75MHz, CDCl3). δ 188.5, 169.3, 160.7, 138.6, 130.8, 130.3, 128.2, 127.4, 127.3, 72.7, 70.4, 53.7, 53.1, 52.4, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 27.1, 27.0, 26.9, 26.7, 26.6, 26.1.
LRMS(IE): m/z 488(M+, 0), 457(0), 397(2), 347(8), 287(30), 237(9), 91(100).
E.A. (C29H44O6): Hallado: C, 71.20, H, 9.00; Calculado: C, 71.28, H, 9.08. Ejemplo 15. Reacción de rαc-(Z,i?)-19-benciloxi-3-(metoxicarbonil)-2-oxo-7- nonadecenoato de metilo (22) con (dimetoxifosforil)acetato de metilo
Figure imgf000035_0001
A una suspensión de NaH (0.147 g, 6.12 mmoles) en THF (10.6 mi) se adicionó una disolución de (dimetoxifosforil)acetato de metilo (1.11 g, 6.12 mmoles) en THF (3.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de H2. A c ontinuación se adicionó una disolución de rαc-(Z,i?)-19-benciloxi-3- (metoxicarbonil)-2-oxo-7-nonadecenoato de metilo (22) (1.36 g, 2.78 mmoles) en THF (3.2 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó Celita y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 10:1), obteniéndose (0.754 g, rto. 50%) (3Z,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienoato de metilo (23-2) y (0.261 g, rto. 18%) (3£,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8- icosadienonato de metilo (23-E), ambos como un aceite transparente.
(3Z,8Z)-20-Benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienoato de metilo (23-Z)
Figure imgf000035_0002
IR(NaCl): v 3448, 3003, 2926, 2853, 1735, 1645, 1495, 1454, 1435, 1314, 1268, 1198, 1169, 1099, 1027, 797, 736, 698 cm"1. 1H-RMN (300MHz, CDCl3). δ 7.29 (5H, m, Ar-H), 5.39 (IH, dt, J= 6.6, 10.5 Hz, H-8 o H-9), 5.35 (IH, dt, J= 6.8, 10.5 Hz, H-9 o H-8), 4.50 (2H, s, -OCH2Ph), 3.79 (3H, s, - OCH3), 3.73 (3H, s, -OCH3), 3.69 (3H, s, -OCH3), 3.46 (2H, t, J = 6.5 Hz, H-20), 3.40 (2H, s, H-2), 2.34 (2H, m, -CH2-), 2.02 (4H, m, -CH2-), 1.65-1.23 (2OH, m, -CH2-).
13C-RMN (75MHz, CDCl3). δ 169.7, 169.3, 166.2, 145.6, 138.4, 130.9, 128.5, 127.9, 127.9, 127.2, 125.4, 72.5, 70.1, 52.0, 51.8, 51.8, 33.4, 30.5, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.2, 29.0, 27.2, 27.0, 26.4, 25.9.
LRMS(IE): m/z 544(M+, 0), 512(2), 485(2), 453(2), 389(23), 329(8), 198(45), 166(50),
91(100).
E.A. (C32H48O7): Hallado: C, 70.45, H, 9.00; Calculado: C, 70.56, H, 8.88.
(3£,8Z)-20-Benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienoato de metilo (23-E)
Figure imgf000036_0001
IR (NaCl): v 3436, 3000, 2926, 2853, 1741, 1435, 1251, 1201, 1169, 1101, 1014, 735, 697 Cm"1.
1H-RMN (300MHz, CDCl3). δ 7.31 (5H, m, Ar-H), 5.37 (IH, dt, J= 7.0, 10.9 Hz, H-8 o H-9), 5.33 (IH, dt, J= 8.3, 10.9 Hz, H-9 o H-8), 4.50 (2H, s, -OCH2Ph), 3.78 (6H, s, - OCH3), 3.68 (3H, s, -OCH3), 3.51 (2H, s, H-2), 3.46 (2H, t, J= 6.5 Hz, H-20), 2.58 (2H, m, -CH2-), 2.07 (4H, m, -CH2-), 1.65-1.23 (2OH, m, -CH2-).
13C-RMN (75MHz5 CDCl3). δ 170.4, 168.6, 167.4, 146.5, 143.7, 138.6, 131.0, 130.6, 128.7, 128.5, 128.1, 127.4, 127.2, 72.7, 70.3, 51.9, 51.8, 51.6, 36.4, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 28.5, 27.1, 26.8, 26.0.
LRMS(IE): m/z 544(M+, 0), 512(1), 453(3), 421(8), 389(26), 357(13), 198(21),
91(100). E.A. (C32H48O7): Hallado: C, 70.50, H, 9.05; Calculado: C, 70.56, H, 8.88.
Ejemplo 16. Preparación de (Z)-20-Hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosadienoato de metilo (33-Z)
Figure imgf000037_0001
A una disolución de (3Z,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8- icosadienoato de metilo (23-Z) (0.217 g, 0.398 mmoles) en 1,4-dioxano (4.33 mi) se adicionó Pd/C (0.042 g, 5% en peso, 0.02 mmoles). La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo, la mezcla se filtró a través de Celita con AcOEt y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 3:1), obteniéndose (0.149 g, rto. 82%) (Z)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato de metilo (33- Z), como un sólido blanco.
Ejemplo 17. Preparación de (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato de metilo (37-Z)
Figure imgf000037_0002
A una disolución de (Z)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato de metilo (33-Z) (0.102 g, 0.22 mmoles) en piridina (4.2 mi) se adicionó Sθ3-pyr (0.181 g, 1.11 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla H2OZMeOH 1 :1 (2 mi), se neutralizó con una disolución acuosa de KOH 0.5M y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por trituración con MeOH, obteniéndose (0.119 g, rto. cuantitativo) (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato de metilo (37-Z), como un sólido blanco.
Pf.: 129-130 0C.
IR (BrK): v 3452, 2923, 2852, 1733, 1643, 1436, 1255, 1217, 1065, 1008, 773, 619, 577Cm"1.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3). δ 4.10 (2H, m, H-20), 3.79 (3H, s, -OCH3), 3.73 (3H, s, - OCH3), 3.69 (3H, s, -OCH3), 3.41 (2H, s, H-2), 2.33 (4H, m, -CH2-), 1.60-1.24 (26H, m, -CH2-).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3). δ 170.2, 169.7, 166.7, 146.1, 125.4, 69.8, 52.3, 52.1, 33.7, 31.3, 29.9, 29.5, 29.3, 27.5, 25.8.
LRMS(IE): m/z 536(M+, 0), 518(13), 486(6), 458(10), 426(5), 346(7), 287(6), 198(44), 166(88), 55(100).
E.A. (C25H44OI0S): Hallado: C, 56.00, H, 8.30; Calculado: C, 55.95, H, 8.26.
Ejemplo 18. Reacción de (£)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato de metilo (33-E) con SO3 -pyr
Figure imgf000038_0001
A una disolución de (£)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato de metilo (33-E) (0.102 g, 0.22 mmoles) en piridina (4.2 mi) se adicionó SO3-pyr (0.181 g, 1.11 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla H2O/MeOH 1 :1 (2 mi), se neutralizó con una disolución acuosa de KOH 0.5M y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por trituración con MeOH, obteniéndose (0.119 g, rto. cuantitativo) una mezcla de (£)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato de metilo (37-E) y (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato de metilo (37-Z) en proporción 2:3, respectivamente, como un sólido blanco.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3). δ 4.10 (2H, m, H-20 37-Z), 3.97 (2H, m, H-20 37-E),
3.79 (3H, s, -OCH3 37-Z), 3.78 (6H, s, -OCH3 37-E), 3.73 (3H, s, -OCH3 37-Z), 3.69 (3H, s, -OCH3 37-Z), 3.68 (3H, s, -OCH337-£), 3.50 (2H, s, H-2 37-E), 3.41 (2H, s, H- 2 37-2), 2.60 (4H, m, -CH2- 37-E), 2.33 (4H, m, -CH2- 37-2), 1.60-1.24 (26H, m, -CH2- 37 -Z, 37 -E).
LRMS(IE): m/z 536(M+, 0), 518(13), 486(6), 458(10), 426(5), 346(7), 287(6), 198(44), 166(88), 55(100).
Ejemplo 19. Preparación del ácido (Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico (Í-Z)
Figure imgf000039_0001
A una disolución de (Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato de metilo (37 -Z) (0.059 g, 0.11 mmoles) en THF (4.7 mi) se adicionó una disolución acuosa de LiOH IM (3.3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo se adicionó H2O (5 mi). Se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con AcOEt (2 x 5 mi), se acidificó con una disolución acuosa de HCl 10% y se extrajo con AcOEt (3 x 5 mi). La fase orgánica de extracción se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (0.048 g, rto. 88%) ácido (Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico (Í-Z), como un sólido blanco.
Pf.: 63-65 0C.
IR (NaCl): v 3436, 2919, 2849, 1771, 1732, 1644, 1464, 1190, 1052 cm 1. 1H-RMN (300MHz, CD3OD). δ 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz, H-20), 3.61 (2H, s, H-2), 2.23 (2H, m, -CH2-), 1.55-1.18 (28H, m, -CH2-).
Ejemplo 20: Preparación de (Z)-2-hidroxi-4-oxo-2-tridecenoato de metilo (84)
Figure imgf000040_0001
A una suspensión de NaH (0.253 g, 10.57 mmoles) en THF (5 mi) a O 0C se adicionó MeOH (0.5 mi). La mezcla se agitó hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación se adicionó oxalato de dimetilo (1.14 g, 9.69 mmoles) y una disolución de 2-undecanona (1.5 g, 8.8 mmoles) en THF (3 mi).32 La mezcla resultante se calentó a 60 0C durante 5 horas. Pasado ese tiempo se adicionó AcOEt (10 mi) y una disolución acuosa de HCl 10% (10 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 100:1), obteniéndose (1 .18 g, rto. 52%) (Z)-2-hidroxi-4-oxo-2- tridecenoato de metilo (84), como un aceite incoloro.
IR (NaCl): v 2922, 2853, 1739, 1720, 1648, 1543, 1437, 1018 cm-1.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3). δ 6.35 (IH, s, H-3), 3.88 (3H, s, -OCH3), 2.46 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-5), 1.63 (2H, m, H-6), 1.25 (12H, sancho, -CH2-), 0.86 (3H, m, -CH3).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3). δ 203.3, 166.3, 162.6, 101.6, 53.0, 48.8, 31.7, 29.3, 29.1, 29.0, 24.8, 23.3, 20.9, 14.0.
LRMS(IE): m/z 256(M+, 0), 197(100), 168(1), 155(12), 144(12).
E.A. (Cl4H24O4): Hallado: C, 65.50, H, 9.50; Calculado: C, 65.60, H, 9.44. Ejemplo 21: Prep aración de (2Z , 4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4- pentadecadienoato de metilo (86)
Figure imgf000041_0001
A una disolución de (Z)-2-hidroxi-4-oxo-2-tridecenoato de metilo (84) (0.250 g, 0.97 mmoles) y PPh3 (0.255 g, 0.97 mmoles) en CH2Cl2 (8 mi) a 0 0C se adicionó una disolución de DMAD (0.138 g, 0.97 mmoles) en CH2Cl2 (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se disolvió en tolueno (10 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromato gráfica (hexano/ AcOEt, 6:1), obteniéndos e (0.240 g , rto . 64 %) (2Z,4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4- pentadecadienoato de metilo (86), como un aceite incoloro.
IR (NaCl): v 3428, 2952, 2928, 2851, 1727, 1695, 1436, 1254, 1029 cm"1.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3). δ 6.32 (IH, s, H-5), 6.1 1 (IH, s, H-2), 3.91 (3H, s, - OCH3), 3.88 (3H, s, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3), 2.54 (2H, t, J = 7.3 Hz, H-7), 1.62 (2H, m, H-8), 1.24 (12H, sancho, -CH2-), 0.86 (3H, t, J= 6.1 Hz, -CH3).
13C-RMN (75 MHz, CDCl3). δ 198.3, 166.2, 165.9, 164.4, 142.8, 138.9, 129.9, 124.5, 53.1, 53.0, 52.4, 38.6, 31.8, 29.3, 29.2, 29.0, 28.8, 23.5, 22.6, 14.0.
LRMS(IE): m/z 382(M+, 1), 351(4), 323(90), 291(11), 265(3), 255(10), 227(32), 196(100).
E.A. (C2OH30O7): Hallado: C, 62.90, H, 8.00; Calculado: C, 62.81, H, 7.91. Ejemplo 22: R e a c c i ó n d e ( 2Z,4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4- pentadecadienoato de metilo (86) con NaBH4
Figure imgf000042_0001
A una disolución de (2Z,4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4- pentadecadienoato de metilo (86) (0.360 g, 0.941 mmoles) en una mezcla CH2Cl2/Me0H 5:2 (21 mi) a 0 0C se adicionó NaBH4 (0.009 g, 0.244 mmoles). La mezcla se agitó a 0 0C durante 1 hora.
Pasado ese tiempo se adicionó NH4Cl sat. (10 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/ AcOEt, 4: 1), obteniéndose (0.020 g, rto. 6%) rac-
(ZJ?)-3,4- bis(metoxicarbonil)-6-hidroxi-3-pentadecenoato de metilo (93), como un aceite incoloro.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3). δ 3.80 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3), 3.70 (3H, s, -OCH3), 3.66 (IH, m, H-6), 3.46 (2H, s, H-2), 2.48 (2H, d, J= 6.0 Hz, H- 5), 1.64-1.43 (4H, m, -CH2-), 1.25 (16H, sancho, -CH2-), 0.86 (3H, m, -CH3).
LRMS(IE): m/z 386(M+, 0), 353(0), 320(2), 295(1), 265(0), 235(1), 198(91), 166(100), 139(28), 111(10).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000043_0001
(VIII) en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y n es un número entero entre 2 y 20; caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (a), (b) o (c)
(a) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
Figure imgf000043_0002
(VI) en donde
R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente; mi es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; y m2 es un número entero entre 0 y 13;
(b) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación
Figure imgf000043_0003
en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; o
(c) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000044_0001
en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; y R4 es un grupo trialquilsililo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde dicha hidrogenación emplea Pd/C como catalizador y 1,4-dioxano como disolvente.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, es un compuesto de fórmula (Villa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
Figure imgf000044_0002
(Villa) en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y m3 es un número entero entre 2 y 18; que adicionalmente comprende las siguientes etapas (i) activar como grupo saliente el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula (Villa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para formar un compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000045_0001
en donde m3, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente; e Y se selecciona entre -OSO3H, -OMs, -OTs, I y Br;
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000045_0002
(X) en donde
M es un metal, preferiblemente seleccionado de entre reactivos de Grinard transmetalados o no con Zn, Al, o Cu; y m4 es un número entero entre O y 18; y se cumple la relación m3 + m4 + 2= n; para obtener un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000045_0003
(VII) en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen anteriormente, y
(iii) someter dicho compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de hidrogenación.
4. Compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000046_0001
(VII) en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se definen en la reivindicación 1 ; sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
5. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VII) tal y como se define en la reivindicación 4, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende la hidrogenación selectiva del doble enlace del compuesto de fórmula (VI), tal y como se define en la reivindicación 1, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
6. Compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000046_0002
en donde mi, m2, R1, R2 y R3 son tal y como se definen en la reivindicación 1; sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
7. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (VI) tal y como se define en la reivindicación 6, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XI), para dar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000047_0001
(XI) (III)
Figure imgf000047_0002
(IV) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, mi es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13; X es un halógeno; y cada uno de los grupos Ar se selecciona independientemente de entre grupos arilo C6-Ci0.
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000047_0003
(XII) (V) en donde mi, m2, R1 y R2 son tal y como se definen anteriormente; y (iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII)
Figure imgf000047_0004
(XIII) en donde R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y
R se selecciona entre alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la preparación de dicho compuesto de fórmula (III) comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIVa) en presencia de un alcohol de fórmula R1OH para dar un compuesto de fórmula (lia)
Figure imgf000048_0001
(XXIVa) (lia) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y
(ii) oxidar a aldehido el hidroxilo primario del compuesto de fórmula (lia).
9. Compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000048_0002
(XVI) en donde n es un número entero entre 2 y 20; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y R4 es un grupo trialquilsililo;
10. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (XVI) tal y como se define en la reivindicación 9, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) en presencia de un alcohol de fórmula R1OH para dar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000049_0001
en donde R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y n es un número entero entre 2 y 20;
(ii) proteger el grupo hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula (II) con un trialquilsililo para obtener un compuesto de fórmula (XIV)
Figure imgf000049_0002
(XIV) en donde
R1 y n son tal y como se definen anteriormente; y R4 es un grupo trialquilsililo; (iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XIV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (XV)
Figure imgf000049_0003
(XII) (XV) en donde R2 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y n, R1 y R4 son tal y como se definen anteriormente; y
(iv) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XV) con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base
Figure imgf000049_0004
(XIII) en donde
R se selecciona entre alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo; y
R3 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido.
11. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000050_0001
(I) en donde n es un número entero entre 2 y 20; sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas (ai), (aii) o (aiii)
(ai) someter un compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
Figure imgf000050_0002
(VI) o
(aii) someter un compuesto de fórmula (VII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
Figure imgf000050_0003
o
(aiii) eliminar el grupo trialquilsililo de un compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000051_0001
(XVI) en donde n es un número entero entre 2 y 20; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13; y R4 es un grupo trialquilsililo; para obtener un compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000051_0002
(VIII) en donde n, R1, R2 y R3 son tal y como se han definido anteriormente; y adicionalmente comprende
(b) reaccionar dicho compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un agente sulfatante para dar un compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000051_0003
(IX) en donde n,
Figure imgf000051_0004
R2 y R3 so tal y como se definen anteriormente; (c) hidrolizar los grupos éster de dicho compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para proporcionar los correspondientes grupos ácido.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la obtención de un compuesto de fórmula cis-(I), cis-(VI), cis-(VII), cis-(VIII), cis-
(VIIIa), cis-(IX), cis-(XVI), cis-(XVIa) o cis-(XVIII) o el enriquecimiento en el isómero cis- de una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII), mediante la exposición a un medio básico de un compuesto de fórmula trans-(I), trans -(VI), trans -(VII), trans -(VIII), trans -(VIIIa), trans -(IX), trans -(XVI), trans -(XVIa) o trans -(XVIII), o una mezcla de isómeros cis y trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (Villa), (IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII).
13. Compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000052_0001
en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C20, sustituido o no sustituido; y n es un número entero entre 0 y 20; con la excepción de un compuesto de fórmula
Figure imgf000052_0002
14. Compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
Figure imgf000053_0001
(i)
en donde n es un número entero entre 2 y 20; excepto
Figure imgf000053_0002
15. Compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000053_0003
(IX) en donde n es un número entero entre 2 y 20; y
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; excepto
Figure imgf000053_0004
16. Compuesto de fórmula (IV), su estereoisómeros o mezclas de los mismos
,-O> o
(IV) en donde
R1 se selecciona de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13.
17. Compuesto de fórmula (V), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000054_0001
(V) en donde
R1 y R2 se seleccionan de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido, mi es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5; m2 es un número entero entre 0 y 13.
18. Compuesto de fórmula (XV), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000054_0002
(XV) en donde n es un entero entre 2 y 20;
R1 y R2 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y
R4 es un grupo trialquilsililo.
19. Compuesto de fórmula (XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
Figure imgf000055_0001
(XVIII) en donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de un alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; m3 es un número entero entre 2 y 18; e Y se selecciona entre -OSO3H, OTs y Br.
20. Uso de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y (XXIV) tal y como se definen en las reivindicaciones anteriores, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
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