ES2293574T3 - Derivados de heptino quirales para la preparacion de epotilonas y procesos para su preparacion. - Google Patents

Derivados de heptino quirales para la preparacion de epotilonas y procesos para su preparacion. Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA, en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X1 es un grupo protector de oxígeno; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, en donde X1 es como se define arriba, con un aldehído de fórmula V, RCHO V en donde R es como se define arriba, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto de fórmula III, en donde R y X1 son como se define arriba, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un agente oxidante adecuado para formar un compuesto de fórmula II, en donde R y X1 es como se define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto II con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA.

Description

Derivados de heptino quirales para la preparación de epotilonas y procesos para su preparación.
La invención se refiere a un proceso para la producción de intermedios fundamentales útiles en la síntesis de epotilonas o derivados de epotilona, a ciertos compuestos utilizados para producir estos compuestos intermedios fundamentales y a un proceso para producir dichos compuestos. El proceso para la producción de los compuestos intermedios fundamentales parte de materias primas fácilmente disponibles y baratas, permite obtener productos con alta pureza enantiomérica, con alta pureza química, con buenos rendimientos, y permite la producción a escala industrial.
La invención se utiliza en la síntesis de la unidad estructural B de las epotilonas naturales y modificadas por síntesis o sus derivados. Las epotilonas son compuestos macrólidos de 16 miembros que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Las epotilonas han sido aisladas de cultivos de Myxobacterium Sorangium Cellosum y son representativas de una clase de agentes antitumorales prometedores que se han ensayado y se ha encontrado que son eficaces contra cierto número de líneas de cáncer. Una revisión de la síntesis de estos compuestos ha sido descrita por J. Mulzer et al. en Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238. Estos agentes tienen el mismo modo de acción biológica que el paclitaxel y otros taxanos (véase para paclitaxel, D.G.I. Kingston, Chem. Commun. 2001, 867-880); sin embargo, se ha demostrado también que las epotilonas son activas contra cierto número de líneas de células resistentes (véase S.J. Stachel et al., Curr. Pharmaceut. Design 2001, 7, 1277-1290; K.-H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 421-431).
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Además de las epotilonas naturales la bibliografía describe cierto número de derivados sintéticos de epotilona que varían en su mayor parte en los radicales M, T y R. En la mayoría de los casos, M representa un radical heterocíclico. Para la epotilona natural A, R representa hidrógeno, mientras que para la epotilona B, R representa metilo.
La mayoría de las síntesis de las epotilonas naturales y los derivados de epotilona sintéticos implican la unión de varias unidades estructurales. La unidad estructural B, que representa el fragmento C_{11}-C_{16}, demostró ser una de las unidades estructurales estratégicamente importantes. Por esta razón, fue de gran importancia el desarrollo de un proceso económico para la producción de la unidad estructural B de las síntesis de epotilonas.
En la mayoría de los casos, la epotilona se sintetiza por inserción de la unidad estructural B como una hidroxi-cetona protegida (fórmula I, X_{1} = grupo protector). El enlace C_{1}-C_{16} se lleva a cabo por medio de una reacción de Wittig, mientras que el enlace C_{10}-C_{11} se lleva a cabo por medio de una reacción aldólica. Ambas reacciones ambas reacciones han sido ya descritas en la bibliografía (véase K.C. Nicolaou et al., Tetrahedron 1998, 54, 7127-7166; Angew Chem. 1198, 110, 85-89; Chem. Eur. J. 1997, 3, 1971-1986; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991).
2
Una posible preparación de la unidad estructural B se describe, por ejemplo en los documentos WO 99/07692 y WO 00/47584. Sin embargo, las síntesis presentadas en dichos documentos son caras y están basadas en la introducción de quiralidad utilizando un agente auxiliar quiral caro y por tanto no utilizable o factible para una producción en escala industrial de epotilona o derivados de epotilona.
Los documentos WO 98/25929 y K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991 describen también preparaciones tediosas de la unidad estructural B por medio de un agente auxiliar quiral. Estas preparaciones tienen además la desventaja técnica de introducir la quiralidad a una temperatura de reacción de -100ºC.
Una síntesis adicional se describe en Helv. Chim. Acta 1990, 73, 733-738, donde se utiliza también un compuesto de fórmula I (X_{1} = H). Este compuesto, sin embargo, se obtiene por una síntesis costosa que implica diterpenos como materiales de partida (véase también Chimia 1973, 27, 97-99) y da como resultado una pureza enantiomérica de sólo aprox. 80 a 85%.
Además, puede decirse que los procesos descritos en la bibliografía requieren un proceso de purificación que implica varios pasos cromatográficos, lo cual es bastante desventajoso desde el punto de vista de la producción dado que da como resultado muchos problemas técnicos generales tales como reacondicionamiento de disolventes, evitación de la contaminación del ambiente, coste elevado, etc.
Debido a los bajos rendimientos totales, rendimientos espacio-temporales asimismo bajos y grandes excesos de reactivos, no ha sido posible con ninguno de los procesos disponibles para una persona experta en la técnica preparar económicamente la unidad estructural B en escala industrial. Por esta razón había necesidad de un proceso a escala industrial de este tipo y capaz de ser implementado en una escala operativa, que proporcione un compuesto intermedio utilizable universalmente para la producción de la unidad estructural B en la síntesis total de las epotilonas y los derivados de epotilona.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo proceso de síntesis para la producción de compuestos intermedios utilizados en la síntesis de epotilonas y derivados de epotilonas. En contraste con otras síntesis publicadas, la nueva ruta parte de materias primas económicas, proporciona productos intermedios con alta pureza enantiomérica, con alta pureza química, con buenos rendimientos, y permite la producción en escala industrial. La técnica anterior tiene la desventaja de que requiere, o bien el uso de agentes auxiliares quirales caros (en algunos casos a una temperatura de -100ºC), materias primas caras, o procesos de purificación caros. Por esta razón, la nueva síntesis ofrece muchas ventajas importantes.
La presente invención se refiere a una ruta de síntesis para la producción de compuestos de la fórmula general IA, una unidad estructural fundamental utilizada en síntesis totales de epotilona o derivados de epotilona:
3
en donde
R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, siendo preferido alquilo; y
X^{1} es un grupo protector de oxígeno.
Los compuestos de fórmula IA pueden utilizarse luego para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona por diversos pasos conocidos en la técnica.
La invención se refiere también a nuevos compuestos de fórmulas generales II y III utilizados para la producción de compuestos de fórmula general IA y a un proceso descrito en esta memoria para la producción de dichos nuevos compuestos:
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en donde R y X^{1} tienen el mismo significado que se ha dado anteriormente en relación con la fórmula IA.
La invención se refiere especialmente a la síntesis de los compuestos de fórmula IA (véase la secuencia de reacción) que parte de compuestos de fórmula general IV, una síntesis que en gran parte no tiene relación con cualquier síntesis encontrada en la bibliografía acerca de las síntesis de epotilonas y que tiene muchas ventajas importantes:
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en donde X^{1} tiene el mismo significado que se ha dado anteriormente para la fórmula IA.
En la presente descripción, las definiciones generales utilizadas anteriormente en esta memoria y en lo sucesivo tienen preferiblemente el significado siguiente:
Alquilo puede ser un alquilo lineal o ramificado, que tiene preferiblemente hasta 12 átomos de carbono inclusive. Ejemplos de grupos alquilo son alquilos lineales tales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo o n-dodecilo o grupos alquilo ramificados tales como los grupos iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, neo-pentilo, 2-petilpentilo [sic], 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2,3-trimetilbutilo o 2,3,3-trimetilbutilo. Son especialmente preferidos metilo y etilo.
Ejemplos de un alquilo sustituido incluyen -CH_{2}-halógeno y -C(halógeno)_{3}, siendo especialmente preferidos
-CH_{2}F y CF_{3}.
Un grupo protector puede seleccionarse del grupo que comprende un grupo protector sililo tal como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trietilsililo, tri(iso-propil)sililo, dimetilfenilsililo; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; tetrahidropiranilo; grupo protector Mom, grupo protector Mem, radicales bencilo o bencilo sustituido tales como 4-metoxibencilo; o cualquier otro grupo protector conocido por la bibliografía (véase por ejemplo T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981; P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994). Se prefieren tetrahidropiranilo (THP) y terc-butildimetilsililo (TBDMS), siendo especialmente preferido THP.
Los pasos de proceso que constituyen el proceso de la invención y los aspectos preferidos de los mismos pueden describirse preferiblemente como sigue:
La secuencia de reacción comienza con un compuesto de fórmula general IV como se ha descrito anteriormente en esta memoria, que se hace reaccionar con un aldehído de fórmula general V:
VRCHO
en donde R es como se describe anteriormente en esta memoria, el proceso de reacción conocidas por una persona experta en la técnica para dichas adiciones de acetileno a aldehídos (véase 100 preferiblemente el alquino se desprotoniza a una temperatura comprendida entre -78 y 0ºC en un disolvente aprótico, tal como metil-terc-butil-éter, 2-metil-THF, dioxano, tolueno, o THF, con una base fuerte tal como BuLi, LDA o Li, Na, K-HMDS, o solución de Grignard, tal como MeMgCl, MeMgBr, o isopropil-MgBr, y se añade subsiguientemente al aldehído, produciendo un compuesto de fórmula general III como se describe anteriormente en esta memoria;
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el compuesto de fórmula general III se oxida luego con un agente oxidante conocido por las personas expertas en la técnica (véase por ejemplo 101 especialmente dióxido de manganeso en THF, oxidación TEMPO, ácido tricloroisocianúrico o en condiciones de oxidación de Swern, para dar un compuesto de fórmula general II como se describe anteriormente en esta memoria; el enlace triple del compuesto de fórmula general II se reduce luego utilizando procesos conocidos por una persona experta en la técnica (véase por ejemplo 102 preferiblemente, la reducción se realiza en condiciones de hidrogenación catalítica, utilizando Pd sobre carbono en THF, así como en presencia de ésteres de ácido acético, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, 2-metil-THF, a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC, a una presión de 5 a 10 bar, y durante un periodo de 1 a 10 horas, para dar un compuesto de fórmula general IA.
Los compuestos de fórmula general IV se conocen en la bibliografía y pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por una persona experta en la técnica tales como:
Para X^{1} = TBS, Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256; Bhatt, Ulhas et al., J.Org.Chem., 2001, 66, 5,1885 -1893; Yan, Jingbo et al., J.Org.Chem., 1999, 64, 4, 1291-1301.
Para X^{1} = bencilo: Takle, Andrew et al., Tetrahedron, 1990, 46, 13/14, 4503-4516; Ireland, Robert E. et al., J.Org.Chem., 1992, 57, 19, 5071-5073.
Para X^{1} = terc-butildifenilsililo: Culshaw, David et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 47, 5837-5840.
Para X^{1} = MOM: Williams, David R. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 5, 1923-1925.
Para X^{1} = THP: Baker, Raymond et al., Telrahedron Lett., 1986, 27, 28, 3311-3314; Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general II pueden obtenerse directamente por la reacción de un compuesto de fórmula general IV como se describe anteriormente en esta memoria con un derivado de ácido activado de fórmula general VI,
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en donde R es como se describe anteriormente en esta memoria, y X es un grupo lábil apropiado, preferiblemente halógeno, -OCOR_{1}, OR_{1}, imidazol, 4-nitrofenol, residuo de Weinreb, -N(R_{1})_{2} o anhídridos mixtos, en donde R_{1} es alquilo. Los compuestos de fórmula general II se convierten luego a continuación en compuestos de fórmula general IA como se describe anteriormente en esta memoria en la secuencia de reacción. La reacción de compuestos tales como IV y VI ha sido descrita, por ejemplo, en la bibliografía siguiente:
103 
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Ha resultado también ventajoso en algunos casos preparar compuestos de fórmula general IA directamente a partir de compuestos de fórmula general VII:
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por oxidación de compuestos de fórmula general VII utilizando métodos para la oxidación de alcoholes secundarios conocidos por una persona experta en la técnica (véase la bibliografía citada arriba).
Los compuestos de fórmula general VII se obtienen a partir de compuestos de fórmula general III por reacción del enlace triple de acuerdo con los métodos descritos anteriormente en esta memoria.
Otra alternativa es la hidrogenación de compuestos de fórmula general II para dar los alquenos correspondientes de fórmula general VIII,
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seguido por la oxidación de los alquenos correspondientes, y su hidrogenación adicional subsiguiente para dar compuestos de la fórmula general IA, o si el alcohol VIII se reordena directamente, los compuestos de fórmula general IA pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en 104
Por consiguiente, la presente invención está orientada adicionalmente a un proceso para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona que comprende un proceso para la producción del compuesto intermedio como se ha descrito arriba. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de inventiva para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona.
Las reacciones arriba descritas se llevan a cabo preferiblemente en condiciones análogas a las dadas en los ejemplos. Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la invención sin que se pretenda restringir el alcance de la invención:
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Ejemplos Ejemplo 1 a) (2RS,6S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-hept-3-in-2-ol
Se añaden gota a gota 2450 ml de solución de n-BuLi, 1,6 M, en hexano a una solución de 650 g (3,566 mol) de (RS)-2-{[(S)-2-metilpent-4-in-1-il]oxi}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano (preparado de acuerdo con Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256) en 325 ml de THF a -10ºC. Se añade luego gota a gota una solución de 310 g de acetaldehído en 1200 ml de THF. Después de 30 min, se añaden 3250 ml de MTBE (metil-terc.butil-éter) y 3250 ml de NH_{4}Cl acuoso al 10%, y se agita ulteriormente durante 10 min. La fase orgánica se lava dos veces con 1300 ml de H_{2}O cada vez y se concentra a vacío hasta sequedad. Se obtienen 930 g de producto. El producto obtenido se utiliza directamente en el paso subsiguiente.
Rendimiento: aprox. 100% (de acuerdo con DC cuantitativamente)
\newpage
Análisis elemental:
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10 
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^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}), 400 MHz
1H (ppm/número de H)
105
b) (S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ona
Una solución de 300 g (1,3255 mol) de (2RS,6S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-hept-3-in-2-ol, disuelto en 600 ml de THF, se añade con agitación a una suspensión de 1500 g de dióxido de manganeso en 2250 ml de THF, y se continúa la agitación a la temperatura ambiente durante 48 horas. La suspensión se filtra luego sobre gel de sílice y el disolvente se elimina a vacío. Se obtienen 280 g del producto.
Rendimiento: 94,1% de la teoría
Análisis elemental:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
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^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}), 400 MHz
1H (ppm/número de H)
106
c) (S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]heptan-2-ona
Una solución de 50 g (222,9 mmol) de (S)-6-metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]hept-3-in-2-ona y 5 g de paladio sobre carbono (10% Pd/C) en 400 ml de THF se hidrogena durante una hora a 8 bar de hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separa luego por filtración, se lava de nuevo con un poco de disolvente y el disolvente se elimina a vacío. Se obtienen 50,9 g de producto.
Rendimiento: aprox. 100% de la teoría. (De acuerdo con DC cuantitativamente)
Análisis elemental:
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12 
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^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400 MHz
1H (ppm/número de H)
107 
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Ejemplo 2
13
(S)-6-Metil-7-[(RS)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-hept-3-in-2-ona
A una solución de 100,0 g de (RS)-2-{[(S)-2-metilpent-4-in-1-il]oxi}-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano (Ireland, Robert E. et al., Tetrahedron, 1997, 53, 39, 13221-13256) en 200 ml de THF se añadieron, gota a gota a -30ºC, 439 ml de N-butil-litio (15% en hexano). La solución se agitó durante 20 minutos a -30ºC y 20 minutos a -20ºC. Después de enfriar a -30ºC, se añadió una solución de 95,6 g de N,N-dimetilacetamida en 200 ml de THF durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -20º. La mezcla de reacción se vertió luego en una mixtura agitada y preenfriada (0ºC) de 1000 ml de hexano y una solución de 104,8 g de ácido cítrico monohidratado en 700 ml de agua. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con 300 ml de agua y se filtró luego sobre 100 g de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con 1000 ml de hexano. Los materiales eluidos combinados se redujeron a un aceite por destilación a vacío.
Rendimiento: 116,9 g (95%).
C_{13}H_{20}O_{3}, MW: 224,30 g/mol
Análisis elemental:
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14 
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^{1}H-NMR (CD_{2}Cl_{2}), 400 MHz
1H (ppm/número de H)
108

Claims (26)

1. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA,
15
en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1} es un grupo protector de oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,
16
en donde X^{1} es como se define arriba, con un aldehído de fórmula V,
VRCHO
en donde R es como se define arriba, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto de fórmula III,
17
en donde R y X^{1} son como se define arriba, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un agente oxidante adecuado para formar un compuesto de fórmula II,
18
en donde R y X^{1} es como se define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto II con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA.
2. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA,
19
en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1} es un grupo protector de oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
20
en donde X^{1} es como se define arriba, con un derivado de ácido activado de fórmula VI,
21
en donde R es como se describe arriba; y X es un grupo lábil apropiado, en presencia de una base adecuada para formar un compuesto de fórmula II,
22
en donde R y X^{1} son como se define arriba, y hacer reaccionar subsiguientemente el compuesto de la fórmula II con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA.
3. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA,
23
en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1} es un grupo protector de oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula III;
24
en donde R y X^{1} son como se describe arriba, con un agente reductor adecuado para formar un compuesto de fórmula VII,
25
en donde R y X^{1} son como se describe arriba, y hacer reaccionar a continuación dicho compuesto de fórmula VII con un agente oxidante adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA.
4. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula IA,
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26 
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en donde R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X^{1} es un grupo protector de oxígeno;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,
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27 
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en donde R y X^{1} son como se describe arriba, con un agente reductor adecuado para formar un compuesto de fórmula VIII,
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28 
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en donde R y X^{1} son como se describe arriba, hacer reaccionar subsiguientemente dicho compuesto de la fórmula VIII con un agente oxidante adecuado y luego con un agente reductor adecuado para formar dicho compuesto de fórmula IA; o alternativamente, el compuesto de fórmula VIII se reordena directamente para dar el compuesto de fórmula IA.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es halógeno, -OCOR_{1}, OR_{1}, imidazol, 4-nitrofenol, residuo de Weinreb, -N(R_{1})_{2}, o anhídridos mixtos y en donde R_{1} es alquilo.
6. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, en donde X es Cl o Br.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, en donde X es -OCOMe u OMe.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, en donde X es -N(CH_{3})_{2}.
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R es alquilo.
10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R es CH_{3}.
11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X^{1} es THP o TBDMS.
12. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde X^{1} es THP.
13. Un proceso para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona, que comprende el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X_{1} es un grupo protector de oxígeno.
15. Un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y X_{1} es un grupo protector de oxígeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R es alquilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R es CH_{3}.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14, 16 y 17, en donde X^{1} es THP o TBDMS.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 y 16 a 18, en donde X^{1} es THP.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R es alquilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R es CH_{3}.
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15, 20 y 21, en donde X^{1} es THP o TBDMS.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 y 20 a 22, en donde X^{1} es THP.
24.
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
25.
32
26. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25 para la síntesis de epotilonas y derivados de epotilona.
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