WO2009136239A2 - Medizinische einrichtung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2009136239A2
WO2009136239A2 PCT/IB2009/000545 IB2009000545W WO2009136239A2 WO 2009136239 A2 WO2009136239 A2 WO 2009136239A2 IB 2009000545 W IB2009000545 W IB 2009000545W WO 2009136239 A2 WO2009136239 A2 WO 2009136239A2
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Definitions

  • the invention relates to a medical device and a method for its production.
  • Implants in the form of stents and catheters for percutaneous, transluminal coronary angioplasty are inserted into blood vessels using endovascular techniques to relieve bottlenecks. In any case, they should make the vessel in which they are used consistent.
  • restenosis i. the reclosure of the vessel after dilatation of a vessel and / or the insertion of a stent. Restenosis is due to the proliferation of cells, especially smooth muscle cells, which settle on the inner wall of the vessel and cause the free lumen of the vessel to narrow again. Excessive cell attachment can lead to life-threatening situations, especially in the coronary area.
  • US-A-5,891,108 discloses a hollow-shaped stent which contains in its interior pharmaceutical active ingredients which by a variety of openings are released in the stent.
  • EP-AI 127 582 describes another variant of a stent which is suitable for receiving an active substance.
  • Medicated stent coatings are known, for example, from WO 95/03036 A, where in particular paclitaxel-containing coatings are described.
  • DE-10244847 A1 describes a PTCA catheter coated with paclitaxel.
  • Coated PTCA catheters are design-related coatings that deliver paclitaxel or other drugs directly to the vessel wall.
  • Colombo "Late Acute Thrombosis after Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001, 86, 262-264 artificially prolonged healing time represents a more or less open wound in the vessel wall, which can easily lead to clots and thromboses, so thromboses have been observed one year after the successful and uncomplicated use of drug-coated stents, E. McFadden et al, Lancet 2004, 364, 1519-1521. Furthermore, implants coated with anti-proliferative drugs according to recent findings appear to significantly increase the risk of heart attacks. No long-term studies have been published in the field of coated PTCA B allon catheters with paclitaxel or rapamycin.
  • Delayed release is detrimental to the desired purpose because it requires a sustained release of the drug, especially in the first few days after implantation.
  • the intermittent release is undesirable because the drugs used are highly effective systems that can cause damage at higher concentrations.
  • WO 2004/05513 A discloses the use of aptamers for coating surfaces to promote the adhesion of biological material.
  • the coated articles may be implants, including those intended for the vascular system.
  • the biological material can be, for example, stem cells, epithelial cells and the like as well as their precursor cells. act.
  • the aptamers are bound to the implant surface.
  • the surface, ie the implant can consist of a plastic material. The attachment takes place in a photochemical manner.
  • microproteins with up to 40 amino acids have become known, which are able to adopt conformationally stable three-dimensional structures, which makes them versatile binding molecules.
  • microproteins are cystine knot proteins (Krause et al., FEBS 2007, 274, 86-95).
  • the object of the present invention is to provide improved medical facilities.
  • This object is achieved with a medical device having a base body and a coating, wherein the device has a coating with a kininogen or with a domain 5 of a kinin gene.
  • High molecular weight kininogen is an endogenous 626 amino acid single stranded plasma glycoprotein with a glycosylation-dependent molecular weight of 88-120 kDa.
  • the molecule consists of 6 domains with different properties and functions.
  • HK is also referred to as alpha2-thiol Proteinase inhibitor and belongs to the superfamily of cystatins, which are cysteine proteinase inhibitors. It was initially identified as the precursor molecule of the bioactive peptide bradykinin and has an average plasma concentration of 0.67 ⁇ M.
  • HK is also known as William-Fitzgerald-Flaujeac Factor or simply Fitzgerald Factor of the intrinsic pathway of blood clotting, acting as an activating, nonenzymatic cofactor for Factor XII (Hegemann Factor) and XI. HK also has this activating function for prekallikrein in the kinin-kallikrein system. It therefore plays an important role in many pathophysiological processes, such as fibrinolysis, thrombosis and inflammatory processes.
  • a lack of kininogen is not only associated with a prolonged aPTT clotting time, but according to recent studies, it also favors the development of abdominal aortic aneurysms on Brown Norway rats and makes internal organs susceptible to fat degeneration.
  • kallikrein By proteolytic cleavage of high molecular weight kininogen using kallikrein, the so-called activated kininogen (HKa) is released by leaching out the short-lived bradykinin, which contains large portions of domain 4.
  • Bradykinin is a potent vasodilator that affects blood pressure, permeability of small blood vessels, and pain perception. In addition, it promotes angiogenesis.
  • HKa is a double-stranded molecule formed by a conformational change, consisting of a heavy chain with Domains 1, 2 and 3 and a light chain containing domains 5 and 6. Both chains are linked by disulfide bridges. In HKa, a larger area of domain 5 is exposed on the surface compared to HK.
  • the medical device may in particular be a PTA or PTCA catheter or stent, especially for use in the vascular system.
  • PTA or PTCA catheter or stent especially for use in the vascular system.
  • other implants can also benefit from the improved healing properties.
  • Layer or coating in the sense of the invention is any type of coating which is superficially applied to the balloon catheter or stent.
  • coatings according to the invention are an amino-functionalized or carboxyl-functionalized coating, which are applied to the balloon catheter or stent by means of amination and to which the kininogen is covalently or photochemically bound.
  • the surfaces can be modified in different ways.
  • the kininogen or domain 5 of the kininogen may be chemically modified. This can lead to a further improvement of the healing properties, the inhibition of proliferation and the epithelial cells.
  • the coating has a molecule with a specific binding affinity for CD-34-positive cells.
  • the CD-34 positive cells may be endothelial progenitor cells.
  • chemically modified cells with the same behavior can be used. This accelerates the endothelialization and thus counteracts restenosis.
  • the kininogen or domain 5 of the kininogen may be physically or chemically bound.
  • the strength of the bond to the body can be varied. If the medical device is a catheter, a weaker binding is advantageous since the kininogen or domain 5 of the kininogen should remain at the point of use beyond the removal of the catheter. In the case of an implant, on the other hand, a stronger bond can be chosen because it remains in the body.
  • the medical device has at least one hemocompatible layer. This can be placed in particular as a base or base layer directly on the balloon.
  • the medical device may optionally comprise one or more further layers, including at least one further layer to which the above-described kininogen, in particular the domain 5 of the kininogen is bound.
  • haemocompatible layers superficially applied oxide layers are also possible.
  • the medical institution tion can also be modified by hydroxylation or amination so that they can bind kininogens or their domain 5 according to the invention.
  • the hemocompatible coating further improves blood compatibility, while the kininogens or their domain 5 promote rapid docking of endothelial cells and prevention of proliferation and, thus, rapid healing of the affected vessel.
  • the medical facility has a biocompatible base layer.
  • This may be an oxide layer, a surface obtained by amination or a plastic layer.
  • the kininogen or domain 5 of the kininogen may be bound to the hemocompatible or biocompatible base layer.
  • the medical device may have an amino-functionalized layer.
  • a carboxyl-functionalized layer may also be advantageous. Both layers lead to a stable binding of the kininogen or the domain 5 of the kininogen to the main body.
  • the medical device has a pharmaceutical. This can then be released continuously to the environment.
  • the medical facility has a biosoluble topcoat. This protects the medical device, but dissolves after implantation.
  • the kininogen or domain 5 of the kinin gene is evenly distributed on the surface of the medical device.
  • the uniform distribution of kininogens or their domain 5 over the entire surface of the PTCA catheter or stent causes the uniform and controlled delivery to the cells, in addition to endothelial cells and smooth muscle cells.
  • endothelial cell docking occurs within a few hours, as experiments have shown.
  • kininogen and the domain 5 of the kininogen additionally counteract proliferation of the damaged vessel.
  • the domain 5 of the kininogen may be distributed only on one side of the medical device facing the bloodstream, thereby accelerating the healing process.
  • an antiproliferative active substance can be distributed on one side of the medical device facing the vessel wall. This counteracts proliferation.
  • the kininogen or domain 5 of the kininogen may be incorporated into a matrix. As a result, the kininogen is slowly released to the surrounding tissue (drug eluting).
  • the medical facility has molecularly imprinted polymers. That is, the medical device has a layer that has a specific binding affinity for CD-34 positve
  • Comprising cells and containing molecularly imprinted polymers are present in the form of a coating, but also in the form of nanoparticles, which are applied alone or in addition to the implants.
  • Molecular imprinting technology can be used to generate synthetic molecular recognition materials that are comparable in their affinity to biological systems.
  • Molecular imprinting is a template polymerization that creates artificial molecular recognition sites.
  • the target molecules are mixed with functional monomers and crosslinkers and then subjected to a radical polymerization, which forms a highly crosslinked polymer.
  • the target molecules act as templates - the polymerization takes place around them. If the template molecules are removed by extraction, voids remain in the polymer network, which represent the spatial arrangement of functional groups. This freezing of the structure gives rise to specific recognition sites in the polymer material.
  • the target molecules of interest in each case serve as target molecules, in this case the target structures of the CD-34 positive Cells or endothelial progenitor cells. Their improved attachment leads to a Poliferationshemmung.
  • Another aspect of the invention includes a method of manufacturing medical devices wherein the coating is applied to the implant by immersion, plasma, 3d-droplet, or spray or CVD methods.
  • Another aspect relates to a PTCA catheter for directly applying the kininogen or domain 5 of the kininogen to a vessel wall, the catheter having a microporous balloon filled with a solution containing the kininogen or domain 5 of the kininogen. is filled.
  • a final aspect of the invention relates to a method in which the kininogen or the domain 5 of the kininogen are applied directly to a vessel wall.
  • HKa 2-chain high molecular weight kininogen
  • the purified HKa then shows a band of 110 kDa in non-reduced sodium dodecyl sulfate (SDS) gels and two bands of 62 and 46 kDa in reduced SDS gels.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • the gulthatione S-transferase (GST) fusion peptide of domain 5 of the kininogen is prepared by fusing the GST N-terminally with the sequences K420 to S513.
  • the mutants are purified via a glutathione column to a purity of> 95%.
  • the buffer for this consists of 50 mM ammonium bicarbonate, pH 8.5 at a final concentration of 100 mg / ml. Subsequently, the peptides are freeze-dried.
  • thermo-sensitive gel must first be prepared as it is supplied in powder form.
  • the gel solidifies and can be processed. Now the coating of the PTCA catheter or stent takes place.

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Abstract

Medizinische Einrichtung mit einem Grundkörper und einer Beschichtung, wobei die Einrichtung ein Kininogen oder die Domäne 5 eines Kininogens aufweist. Diese weisen eine spezifische Bindungsaffinität für CD-34- positive Zellen auf und verhindern oder vermindern dadurch eine Resteno¬ se. Dabei wird die Beschichtung direkt oder indirekt an die Gefäßwand ab¬ gegeben. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellen ei¬ ner solchen Einrichtung, sowie eine Vorrichtung und ein Verfahren zum direkten Auftragen eines Kininogens oder einer Domäne 5 eines Kinino¬ gens auf die Gefäßwand.

Description

Medizinische Einrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung
[Ol] Die Erfindung betrifft eine medizinische Einrichtung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
[02] Medizinische Einrichtungen in Form von Implantaten oder Kathetern sind aus dem Stand der Technik zahlreich bekannt. Implantate in Form von Stents und Kathetern zur perkutanen, transluminalen Koronarangioplastie (PTCA-Katheter) werden mit Hilfe von endovaskulären Techniken in Blutgefäße eingesetzt, um Engpässe zu beseitigen. In jedem Fall sollen sie das Gefäß, in das sie eingesetzt werden, durchgängig machen.
[03] Eine häufige Komplikation bei einer Stentimplantation oder Ballondilatation ist die so genannte Restenose, d.h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach der Dilatation eines Gefäßes und/oder dem Einsetzen eines Stents. Die Restenose beruht auf der Proliferation von Zellen, insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des Gefäßes ansiedeln und dazu führen, dass sich das freie Lumen des Gefäßes erneut verengt. Bei übermäßiger Zellanlagerung kann dies insbesondere im Koronarbereich zu lebensbedrohlichen Situationen führen.
[04] Ein Grund für die Restenose ist die nach der Ballondilatation und/oder Stentimplantation häufig auftretende Verletzung des Endotheli- ums mit entsprechenden Entzündungsreaktionen und einer Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation fordern. Die Verletzungen der Gefäßwand rühren vor allem daher, dass der Ballon oder Stent bei den herkömmlichen Ballondilatationstechniken bzw. bei den herkömmlichen Implantationstechniken mit erheblichen Drücken an und in die Ge- fäßwand gepresst wird, um das Gefäß auf diese Weise auf ein zuträgliches Lumen aufzuweiten. Diese ballondruckbedingten Gefäßwandverletzungen und die damit verbundenen entzündlichen Erscheinungen führen zu einer vermehrten Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, was eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen zur Folge hat. Damit kommt es schon kurzfristig zu einem erneuten Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten Wachstums.
[05] Derzeit wird davon ausgegangen, dass die Restenose maßgeblich durch die Umstände in den ersten Wochen nach der Dilatation/Implantation bestimmt wird. Mit der Abheilung der implantationsbedingten Wunden in der Gefäßwand klingen die entzündlichen Erscheinungen und die Ausschüttung der Wachstumsfaktoren ab. Die Zellproliferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind die zu diesem Zeitpunkt bereits gebildeten Zellschichten weiterhin Ansatzpunkt für erneute Ab- und Anlagerungen, die zu einem langfristigen Restenoseprozess führen können.
[06] Es gibt eine Reihe von Ansätzen, um das Problem der Restenose zu lösen, indem zusätzlich zur Ballondilatation ein Stent gesetzt wird. Auch hier entstehen jedoch Restenosen. [07] Auf rein mechanischer Seite wird der Stent allseitig mit einer sehr sorgfaltigen Politur geglättet, um die Anlagerung von Zellmaterial und die Verletzung des Endotheliums durch Rauhigkeiten und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei jedoch eine gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15 % bislang nur schwer unterschritten werden kann.
[08] Man hat vergeblich versucht, das Problem der thrombosebedingten Restenose durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen, siehe J. Whöne et al., European Heart Journal 2001, 11, 1808 - 1816. Heparin ad- ressiert als Antikoagulanz nur die thrombosebedingte Restenose und kann darüber hinaus nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Hier hat sich eine medikamentöse Behandlung durchgesetzt.
[09] Erste Versuche, die neointimale Proliferation durch Beschichten der Stents zu verhindern, bleiben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. We- der eine Beschichtung mit Gold noch eine Siliciumcarbid- oder Carbonbe- schichtung gab bislang eindeutige Ergebnisse.
[10] Es wurde auch versucht, Stents und PTCA-Katheter mit proliferati- onshemmenden Medikamenten auszurüsten, um der Zellproliferation entgegenzuwirken. Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamycin. Damit ausgerüstete Stents und PTCA-Katheter haben derzeit eine günstigere Restenoserate als polierte Stents oder nicht beschichtete PTCA-Katheter.
[11] Die US-A-5,891,108 offenbart einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern pharmazeutische Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen im Stent freigesetzt werden. Die EP-A-I 127 582 beschreibt eine andere Variante eines Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet ist. Medikamenthaltige Stentbeschichtungen sind beispielsweise aus WO 95/03036 A bekannt, wo insbesondere Paclitaxel ent- haltende Beschichtungen beschrieben sind. Die DE-10244847 Al beschreibt einen PTCA-Katheter der mit Paclitaxel beschichtet wurde.
[12] Derartig ausgerüstete Stents sind konstruktionsbedingt Wirkstoffreservoire, die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration und über einen relativ langen Zeitraum freisetzen. Beschichtete PTCA-Katheter sind konstruktionsbedingte Beschichtungen die Paclitaxel oder andere Medikamente direkt an die Gefäßwand abgeben.
[13] Während nicht proliferationshemmend ausgerüstete Stents innerhalb weniger Monate mit einer schützenden Zellschicht bedeckt werden, wirken proliferationshemmende Medikamente, beispielsweise Rapamycin und Pac- litaxel, diesem Heilmechanismus entgegen. Dies führt dazu, dass die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen führt, siehe F. Liestro, A. Colombo, „Late Acute Thrombosis after Paclitaxel Elluting Stent Implantation", Heart 2001,86, 262-264. Die dadurch künstlich verlängerte Einheilungszeit stellt eine mehr oder weniger offene Wunde in der Gefäßwand dar, die leicht zu Gerinnseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E. Mc Fadden et al, Lancet 2004, 364, 1519- 1521. Ferner scheinen nach jüngsten Erkenntnissen mit proliferationshemmenden Medikamenten beschichtete Implantate das Risiko von Herzanfällen deutlich zu erhöhen. Im Bereich der beschichteten PTCA-B allonkatheter mit Paclitaxel oder Rapa- mycin sind noch keine Langzeitstudien veröffentlicht worden.
[14] Hinzu kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents oder PTCA-Ballonkathetern eine Tendenz zur ungleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffs, die einer kontrollierten Einheilung des Stents oder einer Heilung der Gefäßwand entgegensteht.
[15] Unter den jeweils herrschenden physiologischen Bedingungen kommt es häufig zu einer schubweisen oder verzögerten Freisetzung. Die verzögerte Freisetzung ist für den erwünschten Zweck nachteilig, da es insbesondere in den ersten Tagen nach der Implantation auf eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs ankommt. Die schubweise Freisetzung ist un- erwünscht, da es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame Systeme handelt, die in höheren Konzentrationen Schäden verursachen können.
[16] Aus der WO 2004/05513 A ist die Verwendung von Aptameren zur Beschichtung von Oberflächen zur Förderung der Adhäsion von biologi- schem Material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche, die für das vaskuläre System bestimmt sind. Bei dem biologischen Material kann es sich beispielweise um Stammzellen, Epithelzellen und dergleichen sowie deren Vorläuferzel- len handeln. Die Aptamere sind an die Implantatoberfläche gebunden. Die Oberfläche, d.h. das Implantat kann dabei aus einem Kunststoffmaterial bestehen. Die Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
[17] Bekannt geworden sind ferner spezielle Mikroproteine mit bis zu 40 Aminosäuren, die in der Lage sind, konformationell stabile dreidimensionale Strukturen einzunehmen, was sie zu vielseitig einsetzbaren Bindemolekülen macht. Beispiele für solche Mikroproteine sind Cystin- Knotenproteine (Krause et al., FEBS 2007, 274, 86-95).
[18] Aufgabe der hier vorliegenden Erfindung ist es, verbesserte medizi- nische Einrichtungen zur Verfügung zu stellen.
[19] Dieses Ziel wird mit einer medizinischen Einrichtung mit einem Grundkörper und einer Beschichtung erreicht, wobei die Einrichtung eine Beschichtung mit einem Kininogen oder mit einer Domäne 5 eines Kinino- gens aufweist.
[20] Dies hat den Vorteil, dass eine zuverlässige und kontrollierte Einhei- lung und Proliferationshemmung gewährleistet ist, insbesondere wird die Ansiedlung von Epithelzellen auf der beschädigten Gefäßfläche begünstigt.
[21] Hochmolekulares Kininogen (HK) ist ein körpereigenes, aus 626 Aminosäuren bestehendes Einzelstrang-Plasma-Glykoprotein mit einem vom Glykosilierungsgrad abhängigen Molekulargewicht von 88 - 120 kDa. Das Molekül besteht aus 6 Domänen die unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen einnehmen. HK wird auch bezeichnet als alpha2-thiol- Proteinase-Inhibitor und gehört zur Superfamile der Cystatine, die Cystein- Proteinase Inhibitoren sind. Es wurde zunächst als Vorläufermolekül des bioaktiven Peptides Bradykinin identifiziert und hat eine durchschnittliche Plasmakonzentration von 0,67 μM.
[22] HK ist auch bekannt als William-Fitzgerald-Flaujeac Faktor oder einfach Fitzgerald Faktor des intrinsischen Pfades der Blutgerinnung und fungiert hier als aktivierender, nicht-enzymatischer Cofaktor für Faktor XII (Hegemann Faktor) und XI. Diese aktivierende Funktion hat HK auch für Präkallikrein im Kinin-Kallikrein System. Es spielt somit eine wichtige Rolle bei vielen pathophysiologischen Prozessen, wie der Fibrinolyse, Thromboseentstehung und bei Entzündungsprozessen.
[23] Ein Mangel an Kininogen wird nicht nur mit einer verlängerten aPTT Gerinnungszeit in Verbindung gebracht, sondern soll laut neueren Studien auch die Ausbildung von Bauchaortenaneurysmen bei Brown Norway Rat- ten begünstigen und innere Organe für Fettdegeneration anfällig machen. Durch proteolytische Spaltung von hochmolekularem Kininogen mittels Kallikrein ensteht durch Herauslösen des kurzlebigen Bradykinins, das Großteile der Domäne 4 enthält, das so genannte aktivierte Kininogen (HKa). Bei Bradykinin handelt es sich um einen potenten Vasodilatator mit Einfluss auf den Blutdruck, die Permeabilität kleiner Blutgefäße und die Schmerzwahrnehmung. Zusätzlich fördert es noch die Angiogenese.
[24] Bei HKa handelt es sich um ein durch Konformationsänderung entstandenes Doppelstrangmolekül, bestehend aus einer schweren Kette mit den Domänen 1, 2 und 3 sowie einer leichten Kette, die die Domänen 5 und 6 enthält. Beide Ketten sind über einzelne Disulfidbrücken miteinander verknüpft. Im HKa ist im Vergleich zu HK an der Oberfläche ein größerer Bereich der Domäne 5 exponiert.
[25] Die medizinische Einrichtung kann insbesondere ein PTA oder PT- CA-Katheter oder Stent, insbesondere zur Verwendung im vaskulären System sein. Auch andere Implantate können jedoch von den verbesserten Einheileigenschaften profitieren.
[26] Schicht bzw. Beschichtung im Sinne der Erfindung ist jede Art von Beschichtung, die auf den Ballonkatheter oder Stent oberflächlich aufgebracht wird. Insbesondere sind Beschichtungen im Sinne der Erfindung eine amino-funktionalisierte oder carboxyl-funktionalisierte Beschichtung, die auf den Ballonkatheter oder Stent mittels Aminierung aufgebracht werden und an die das Kininogen kovalent oder photochemisch gebunden wird.
[27] Zur Herstellung derartiger Schichten können die Oberflächen auf unterschiedliche Weise modifiziert werden.
[28] Das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens können chemisch modifiziert sein. Dies kann zu einer weiteren Verbesserung der Einheilei- genschaften, der Proliferationshemmung und der Ansieldung von Epithelzellen führen. [29] Insbesondere von Vorteil ist, wenn die Beschichtung ein Molekül mit einer spezifischen Bindungsaffinität für CD-34-positive Zellen aufweist. Insbesondere können die CD-34-positiven Zellen Endothelprogenitorzellen sein. Auch chemische modifizierte Zellen mit gleichem Verhalten können verwendet werden. Dadurch wird die Endothelialisierung beschleunigt und damit der Restenose entgegengewirkt.
Das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens können physikalisch oder chemisch gebunden sein. Dadurch kann die Stärke der Bindung an den Grundkörper variiert werden. Handelt es sich bei der medizinischen Ein- richtung um einen Katheter, so ist eine schwächere Bindung vorteilhaft, da das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens über die Entnahme des Katheters hinaus an der Anwendungsstelle verbleiben sollen. Bei einen Implantat hingegen kann eine festere Bindung gewählt werden, da dieses im Körper verbleibt.
[30] Vorteilhafterweise weist die medizinische Einrichtung mindestens eine hämokompatible Schicht auf. Diese kann insbesondere als Grund- oder Basisschicht unmittelbar auf dem Ballon aufsetzten.
[31] Die medizinische Einrichtung kann gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Schichten aufweisen, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die das vorstehend beschriebene Kininogen, insbesondere die Domäne 5 des Kininogens gebunden ist.
[32] Als hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich aufgebrachte Oxidschichten in Frage. Die medizinische Einrich- tung kann auch durch Hydroxilierung oder Aminierung so modifiziert werden, dass sie erfindungsgemäß Kininogene oder deren Domäne 5 binden kann.
[33] Die hämokompatible Beschichtung sorgt für eine weitere Verbesse- rung der Blutverträglichkeit, während die Kininogene oder deren Domäne 5 das schnelle Andocken von Endothelzellen und die Verhinderung einer Proliferation und damit die schnelle Heilung des betroffenen Gefäßes fördern.
[34] Von Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung eine biokompa- tible Basisschicht aufweist. Diese kann eine Oxidschicht, eine durch Aminierung erhaltene Oberfläche oder eine Kunststoffschicht sein.
[35] Das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogen kann an die hämokompatible oder biokompatible Basisschicht gebunden sein.
[36] Die medizinische Einrichtung kann eine amino-funktionalisierte Schicht aufweisen.
[37] Je nach Anwendungsfall kann auch eine carboxyl-funktionalisierte Schicht von Vorteil sein. Beide Schichten führen zu einer stabilen Bindung des Kininogens oder der Domäne 5 des Kininogens an den Grundkörper.
[38] Weiter von Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung ein Pharmazeutikum aufweist. Dieses kann dann kontinuierlich an die Umgebung abgegeben werden. [39] Von Vorteil ist auch, wenn die medizinische Einrichtung eine biolösliche Deckschicht aufweist. Diese schützt die medizinische Einrichtung, löst sich aber nach der Implantation auf.
[40] Vorteilhafterweise ist das Kininogen oder die Domäne 5 des Kinino- gens gleichmäßig auf der Oberfläche der medizinischen Einrichtung verteilt. Die gleichmäßige Verteilung der Kininogene oder deren Domäne 5 über die Gesamtoberfläche des PTCA-Katheters oder Stents bewirkt die gleichmäßige und kontrollierte Abgabe an die Zellen, neben Endothelzellen auch an glatte Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung des Gefäßes mit Zellen statt, wobei gleichzeitig einer Proliferation entgegengewirkt wird, was eine Verhinderung der Restenose mit sich bringt und das Risiko von Thrombosen, insbesondere nach einer kurzen Heilungszeit stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken der Endothelzellen innerhalb weniger Stunden statt, wie Versuche gezeigt haben. Ebenfalls haben Versu- che gezeigt, dass Kininogen und die Domäne 5 des Kininogens zusätzlich einer Proliferation des geschädigten Gefäßes entgegenwirkt.
[41] Alternativ kann das der die Domäne 5 des Kininogens nur auf einer der Blutbahn zugewandten Seite der medizinischen Einrichtung verteilt sein, wodurch die Einheilung beschleunigt wird.
[42] Zudem kann auf einer der Gefäßwand zugewandten Seite der medizinischen Einrichtung ein antiproliferatorischer Wirkstoff verteilt sein. Dies wirkt einer Proliferation entgegen. [43] Das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens können in eine Matrix eingebunden sein. Dadurch wird das Kininogen langsam an das umliegende Gewebe abgegeben (drug eluting).
[44] Von Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung molekular ge- prägte Polymere aufweist. Das heißt, die medizinische Einrichtung weist eine Schicht auf, die eine spezifische Bindungsaffinität für CD-34-positve
Zellen aufweist und molekular geprägte Polymere enthält. Diese Polymere können in Form einer Beschichtung vorliegen, aber auch in Form von Na- nopartikeln, die allein oder zusätzlich auf die Implantate aufgebracht wer- den.
[45] Mit der Technologie des molekularen Prägens können synthetische Materialien für die molekulare Erkennung erzeugt werden, die in ihrer Affinität mit biologischen Systemen vergleichbar sind. Molekulares Prägen (molecular imprinting) ist eine Templat-Polymerisation, die künstliche mo- lekulare Erkennungsstellen kreiert. Dazu werden die Zielmoleküle mit funktionellen Monomeren und Vernetzern gemischt und anschließend einer radikalischen Polymerisation unterworfen, die ein hoch vernetztes Polymer ausbildet. Die Zielmoleküle wirken dabei als Template - die Polymerisation findet um sie herum statt. Werden die Templatemoleküle durch Extrak- tion entfernt, verbleiben im Polymernetzwerk Hohlräume, welche die räumliche Anordnung funktioneller Gruppen abbilden. Durch dieses Einfrieren der Struktur entstehen spezifische Erkennungsstellen im Polymermaterial. Als Zielmoleküle dienen dabei die jeweils interessierenden Zielstrukturen, im vorliegenden Fall die Zielstrukturen der CD-34-positiven Zellen bzw. Endothelprogenitorzellen. Deren so verbessertes Anlagern führt zu einer Poliferationshemmung.
[46] Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von medizinischen Einrichtungen, wobei die Beschichtung durch Tauch-, Plasma-, 3d-Tröpfchen- oder Sprüh- oder CVD- Verfahren auf das Implantat aufgebracht wird.
[47] Ein weiterer Aspekt betrifft einen PTCA- Katheter zum direkten Auftragen des Kininogens oder der Domäne 5 des Kininogens auf eine Gefäßwand, wobei der Katheter einen microporösen Ballon aufweist, der mit einer Lösung, die das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens enthält, gefüllt ist.
[48] Ein letzter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren bei denen das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens direkt an eine Gefäßwand appliziert werden.
[49] Im Folgenden wird eine Zubereitung beschrieben, wobei die Zubereitung nicht auf die hier beschriebene Zubereitung beschränkt wird.
[50] Das 2-chain high molecular weight Kininogen (HKa) wird nach dem Fachmann bekannter Art und Weise aufgereinigt.
[51] Das aufgereinigte HKa zeigt so dann eine Bande 110 kDa in nicht reduzierten sodium dodecyl sulphate (SDS) Gelen und zwei Banden von 62 und 46 kDa in reduzierten SDS Gelen. Die Gulthatione-S-Transferase (GST) Fusionspeptide der Domäne 5 des Kininogens wird hergestellt, indem das GST N-terminal mit den Sequenzen K420 to S513 fusioniert wird. Die Mutanten werden über eine Glutathion Säule zu einer Reinheit von > 95 % aufgereinigt.
[52] Die Rückfaltung zur entsprechenden Tertiärstruktur von cysteinhalti- gen Peptiden wird mittels Oxidation für 3 Tage bei 4 0C unter kontinuierlicher Bewegung durchgeführt.
[53] Der Puffer hierfür besteht aus 50 mM Amonium-Bicarbonat, pH 8,5 bei einer Endkonzentration von 100 mg/ml. Anschließend werden die Pep- tide gefriergetrocknet.
[54] Das thermosensible Gel muss erst zubereitet werden, da es in Pulverform geliefert wird.
[55] Es wird in einem Eppendorfgefäß in PBS bei 0 0C gelöst und in einem mit Eiswasser befüllten Topf aufbewahrt.
[56] Dem flüssigen Gel mengt man drei 500 μmol/1 aktiviertes Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens bei.
[57] Bei Raumtemperatur wird das Gel fest und kann verarbeitet werden. Nun erfolgt die Beschichtung des PTCA-Katheters oder Stents.

Claims

Patentansprüche :
1. Medizinische Einrichtung mit einem Grundkörper mit einer Be- schichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die medizinische Einrichtung ein Kininogen oder eine Domäne 5 eines Kininogens aufweist.
2. Medizinische Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Implantat ist.
3. Medizinische Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Katheter ist.
4. Medizinische Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da- durch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des
Kininogens chemisch modifiziert sind.
5. Medizinische Einrichtung insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung ein Molekül mit einer spezifischen Bindungsaffinität für CD-34- positive Zellen aufweist.
6. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens physikalisch oder chemisch gebunden ist.
7. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine hämokompatible Schicht aufweist.
8. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine biokompatible Schicht aufweist.
9. Medizinische Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, da- durch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des
Kininogens an die hämokompatible oder biokompatible Basisschicht gebunden ist.
10. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine amino-funktionalisierte Schicht aufweist.
11. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine carboxyl- funktionaliserte Schicht aufweist.
12. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pharmazeutikum aufweist.
13. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine biolösliche Deckschicht aufweist.
14. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens gleichmäßig auf der Oberfläche der medizinischen Einrichtung verteilt ist.
15. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens auf einer der Blutbahn zugewandten Seite der medizinischen Einrichtung verteilt ist.
16. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass auf einer der Gefäßwand zugewandten Seite der medizinischen Einrichtung ein antiproliferatori- scher Wirkstoff verteilt ist.
17. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kininogen oder die Domäne 5 des Kininogens in eine Matrix eingebunden sind.
18. Medizinische Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass sie molekular geprägte Polymere aufweist.
19. Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Einrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Be- schichtung durch Tauch-, Plasma-, 3d-Tröpfchen- oder Sprüh- oder CVD-Verfahren auf die medizinische Einrichtung aufgebracht wird.
20. Medizinische Einrichtung, insbesondere ein Katheter zum direkten Auftragen des Kininogens oder der Domäne 5 des Kininogens auf eine Gefäßwand, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter einen microporösen Ballon aufweist, der mit einer Lösung, die das Kinino- gen oder die Domäne 5 des Kininogens enthält, gefüllt ist.
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