WO2009147699A1 - 質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置 - Google Patents

質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置 Download PDF

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陽 野田
梅村佳克
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Shimadzu Corp
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    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0036—Step by step routines describing the handling of the data generated during a measurement

Definitions

  • the present invention relates to a mass spectrometry data analysis method and a mass spectrometry data analysis apparatus for analyzing and processing mass spectrum data collected by mass spectrometry. More specifically, a peak derived from multiply charged ions having two or more charges appears.
  • the present invention relates to a mass spectrometric data analysis method and a mass spectrometric data analysis apparatus for analyzing a mass spectrum, obtaining a molecular weight of a target compound, and identifying a target compound.
  • An atmospheric pressure ionization interface is used to ionize and analyze a component to be analyzed in a liquid sample or an eluate separated by a liquid chromatograph.
  • an electrospray ionization method (ESI) an electrospray ionization method (APCI), and the like are known.
  • ESI electrospray ionization method
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization method
  • such an atmospheric pressure ionization interface is often used in combination with a quadrupole mass spectrometer, an ion trap mass spectrometer, or a time-of-flight mass spectrometer.
  • the atmospheric pressure ionization interface has a characteristic that multivalent ions having a plurality of charges are easily generated in the process of ionizing the target compound.
  • Multivalent ions have an advantage that the m / z value can be limited to a relatively low range because the m / z value is smaller than the molecular weight of the original compound depending on the valence.
  • the m / z value of monovalent ions may exceed the measurable range of the mass spectrometer.
  • the z value can be kept within the measurable range of the mass spectrometer. For these reasons, mass spectrometry using multiply charged ions is very effective in identifying compounds with large molecular weights.
  • ions are added to or desorbed from the target compound to generate multivalent ions.
  • ions existing in the mobile phase used in the liquid chromatograph and ions from the metal in the piping For example, ions (adduct ions) in which various components such as sodium (Na), ammonia (NH 4 ), both protons and methanol are added to the target compound can be detected.
  • the data analysis processing device is a multivalent observed on the mass spectrum, where n is a natural number, A is the mass of an ion to which A is added (m / z value), and M is the mass of the target compound.
  • n is a natural number
  • A is the mass of an ion to which A is added (m / z value)
  • M is the mass of the target compound.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems, and the object of the present invention is to eliminate the need for the user to estimate the components that are added or desorbed when ionizing the target compound.
  • the object is to provide a mass spectrometry data analysis method and a mass spectrometry data analysis apparatus capable of specifying and identifying the mass of a target compound with high accuracy and efficiency even for those who have little chemical knowledge or analysis experience.
  • the first invention made to solve the above-mentioned problems is the mass for obtaining the m / z value of the target compound by analyzing the mass spectrum data in which the peak of multivalent ions appears, obtained by mass spectrometry.
  • Analytical data analysis method a) a valence estimation step for detecting isotope clusters on the mass spectrum and estimating the valence of each isotope cluster; b) for each detected isotope cluster, a representative point determining step for obtaining an m / z value representing the isotope cluster; c) From the combination of representative points and valences of two or more isotope clusters estimated to be derived from the same target compound, the m / z value of the component added to or desorbed from the target compound upon ionization A candidate extraction step for obtaining candidates; d) For the plurality of candidates obtained by different combinations of a plurality of isotope clusters, the final m / z value of the candidates or the validity of
  • the second invention which embodies the mass spectrometry data analysis method according to the first invention, analyzes the mass spectrum data in which the peak of the multiply-charged ion obtained by mass spectrometry appears, thereby obtaining the m /
  • a mass spectrometry data analysis device for obtaining a z value, a) valence estimation means for detecting isotope clusters on the mass spectrum and estimating the valence of each isotope cluster; b) representative point determining means for obtaining an m / z value representing the isotope cluster for each of the detected isotope clusters; c) From the combination of representative points and valences of two or more isotope clusters estimated to be derived from the same target compound, the m / z value of the component added to or desorbed from the target compound upon ionization Candidate extraction means for obtaining candidates; d) For the plurality of candidates obtained by different combinations of a plurality of isotope clusters, the final m
  • the mass spectrometry data analysis method according to the first invention is described as a program that runs on a computer, and the mass spectrometry data analysis apparatus according to the second invention is realized by running this program on a computer. Can do.
  • the mass spectrometer used here needs to have high mass resolution and mass accuracy. Specifically, high resolution and accuracy are required so that a plurality of isotope peaks constituting the isotope cluster can be sufficiently observed. In this respect, it is generally preferable to use a time-of-flight mass separator (TOF-MS) as a mass separator.
  • TOF-MS time-of-flight mass separator
  • an atmospheric pressure ion source typified by electrospray ionization is used in that it is easy to obtain a mass spectrum in which a multivalent ion peak appears.
  • the applicant of the present application has applied international application number PCT.
  • the method proposed in / JP2006 / 308909 International Publication No. WO2006 / 12928 can be used. That is, first, centroid data is created in which each peak on the mass spectrum is represented by two values, the m / z value representing the center of gravity of the peak and the peak area.
  • the isotope cluster on the mass spectrum is detected, and at the same time, the valence is estimated from the m / z intervals of a plurality of peaks constituting the isotope cluster.
  • the peak of multivalent ions derived from this single compound appears in the mass spectrum. Therefore, a plurality of isotopic clusters having different valences derived from a single compound are detected.
  • the sample is a mixture of a plurality of compounds, the peak of multivalent ions derived from each compound appears in the mass spectrum. Therefore, since there are isotopic clusters having different valences for a plurality of compounds, the mass spectrum becomes more complicated.
  • the representative point determination step determines the m / z value of the representative point for each isotope cluster. It is known that isotope clusters made of the same substance have almost the same distribution shape even when their valences are different. Therefore, usually, the peak that appears at the head of the isotope cluster or the peak that shows the maximum intensity is often used as the representative point. However, when the molecular weight is large, the peak appearing at the head is low in intensity and may be buried in noise. For this reason, there is a case where the peak one behind is picked up instead of the top. In addition, regarding the peak of maximum intensity, it is easily considered that they are interchanged when the maximum intensity and the second highest intensity are close.
  • the center-of-gravity m / z values of a plurality of peaks near the maximum intensity peak may be determined as the representative point.
  • the m / z value of monoisotopic ions can be used.
  • the valence and representative point of each isotope cluster are determined.
  • multivalent ions derived from the same compound are ions generated by adding or desorbing the same component to the compound regardless of the valence.
  • different components may be added to or removed from different compounds to generate multivalent ions.
  • Limiting the range of m / z values that can be taken because the types of components that add to or desorb from compounds to generate adduct ions can be assumed to some extent and their m / z values are not so large. Can do.
  • the candidate extraction step for a large number of isotope clusters, considering the range of m / z values that can be taken by the addition / desorption components, it is estimated that they originate from the same compound from their valences and representative points Two or more isotope clusters to be extracted are extracted, and m / z values of the addition / desorption components are calculated by a combination of these isotope clusters, and these are used as candidates for the addition / desorption component m / z values. . Even for combinations of isotope clusters presumed to originate from the same compound, the m / z values of candidates differ depending on the error in mass and the error in the selected peak. Therefore, normally, the more multivalent ions with different valences, the greater the number of candidates obtained.
  • one candidate is selected by evaluating the validity of each candidate for a plurality of addition / desorption component candidates.
  • a plurality of evaluation criteria can be used. For example, first, candidates that are presumably abnormal under certain evaluation criteria can be excluded, and the most appropriate candidate can be selected from the remaining candidates by applying another evaluation criteria.
  • a statistical method can be applied to the m / z values of a plurality of candidates to select candidates with high validity or to exclude candidates with low validity.
  • the statistical method for example, the degree of dispersion of m / z values of a plurality of candidates is used, and those having a small degree of dispersion are determined to have high validity.
  • the compound estimation step determines the m / z value of the addition / desorption component and the isotope from which the m / z value was calculated. From the valence and representative points in the body cluster, the m / z value of the target compound is estimated to identify the target compound.
  • the mass spectrometry data analysis method according to the first invention and the mass spectrometry data analysis apparatus according to the second invention there is no need for the user to input information on components to be added to or desorbed from the target compound during ionization, The most reasonable addition / desorption component is automatically found. Therefore, even those who have little chemical knowledge or analytical experience can perform mass spectrometry work, and can obtain analysis results with high reliability and reproducibility. Further, since there is no trial and error work in analyzing the mass spectrum, the efficiency of the analysis work can be improved and the analysis throughput can be improved.
  • the block diagram of the principal part of LC / IT-TOFMS which is one Example of this invention.
  • the flowchart which shows the procedure of the mass spectrum analysis process in LC / IT-TOFMS of a present Example.
  • the flowchart which shows the process sequence of isotope cluster detection and valence determination in the mass spectrum analysis process shown in FIG.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of the main part of the LC / IT-TOFMS of this embodiment.
  • This LC / IT-TOFMS is roughly divided into a liquid chromatograph (LC) unit 1 and a mass spectrometry (MS) unit 2, and an atmospheric pressure ionization interface for connecting the LC unit 1 and the MS unit 2 includes:
  • An electrospray ionization (ESI) interface is used.
  • the liquid feed pump 12 sucks the mobile phase stored in the mobile phase container 11 and feeds it to the column 14 through the injector 13 at a constant flow rate.
  • the sample is injected by the injector 13
  • the sample is introduced into the column 14 along the flow of the mobile phase.
  • Various components in the sample are separated while passing through the column 14, and are eluted from the outlet of the column 14 with a time lag and introduced into the mass spectrometry (MS) unit 2.
  • MS mass spectrometry
  • the MS unit 2 includes an ionization chamber 21 that is maintained in an atmospheric pressure atmosphere, and an analysis chamber 29 that is evacuated by a turbo molecular pump (not shown) and maintained in a high vacuum atmosphere.
  • a first-stage intermediate vacuum chamber 24 and a second-stage intermediate vacuum chamber 27 whose degree of vacuum is increased stepwise are provided.
  • the ionization chamber 21 and the first stage intermediate vacuum chamber 24 communicate with each other through a small-diameter desolvating tube 23, and the first stage intermediate vacuum chamber 24 and the second stage intermediate vacuum chamber 27 are conical skimmers. It communicates through a small-diameter orifice drilled in the top of the 26.
  • the eluate containing the sample component supplied from the LC unit 1 reaches the ESI nozzle 22 as an ion source, the eluate is given a charge by a DC high voltage applied from a high-voltage power supply (not shown). . Then, it is sprayed into the ionization chamber 21 as charged fine droplets. These charged droplets collide with gas molecules derived from the atmosphere and are pulverized into finer droplets, which are quickly dried (desolvated) to vaporize sample molecules. The sample molecules are ionized by causing an ion evaporation reaction.
  • This ESI has a characteristic that multivalent ions having a plurality of charges are easily generated during ionization.
  • the microdroplets containing the generated ions are drawn into the desolvation tube 23 by the differential pressure, and further desolvation proceeds while passing through the desolvation tube 23 to generate ions.
  • the ions pass through the two intermediate vacuum chambers 24 and 27 while being converged by the ion guides 25 and 28, and are sent to the analysis chamber 29.
  • ions are introduced into a three-dimensional quadrupole ion trap 30.
  • ions are once trapped and accumulated by a quadrupole electric field formed by a high-frequency voltage applied to each electrode from a power source (not shown).
  • the various ions accumulated in the ion trap 30 are given kinetic energy all at a predetermined timing and discharged toward a time-of-flight mass separator (TOF) 31 as a mass separator. That is, the ion trap 30 is the starting point for the flight of ions to the TOF 31.
  • the TOF 31 includes a reflectron electrode 32 to which a DC voltage is applied from a DC power source (not shown), and ions are folded back during flight by the action of a DC electric field formed thereby and reach the ion detector 33.
  • the ions emitted from the ion trap 30 simultaneously fly faster as the mass (strictly m / z) decreases, and reach the ion detector 33 with a time difference corresponding to m / z.
  • the ion detector 33 outputs a current corresponding to the number of reached ions as a detection signal.
  • the detection signal is converted into a voltage signal by the signal processing unit 34, converted into a digital value, and then input to the data processing unit 40.
  • the data processing unit 40 includes a mass spectrum creation unit 41, a deconvolution processing unit 42, and the like as functions.
  • the mass spectrum creation unit 41 measures the signal intensity of ions every time from when the ions are simultaneously emitted from the ion trap 30 until reaching the ion detector 33, and converts the time information into m / z value. Then, a mass spectrum is created with the horizontal axis representing the m / z value and the vertical axis representing the signal intensity.
  • Extraction of ions from the ion trap 30 to the TOF 31 and mass separation / detection of ions by the TOF 31 and the ion detector 33 are repeatedly performed at predetermined time intervals, and one mass spectrum is created each time.
  • the mass spectrum data constituting the created mass spectrum is stored in the data storage unit 43, and is subjected to data analysis processing by the deconvolution processing unit 42, for example, after the end of mass analysis.
  • the analysis control unit 50 controls the operation of each part of the LC unit 1 and the MS unit 2 in order to perform LC / MS analysis based on an instruction from the central control unit 51.
  • An operation unit 52 and a display unit 53 as user interfaces are connected to the central control unit 51, and various commands for analysis are received in response to an operator's operation by the operation unit 52, the analysis control unit 50 and the data processing unit 40. And the analysis result such as mass spectrum is output to the display unit 52.
  • the central control unit 51, the analysis control unit 50, and the data processing unit 40 can be realized by executing predetermined control / processing software on a personal computer.
  • LCMS-IT-TOF liquid chromatograph mass spectrometer
  • ESI is a relatively soft ionization method, in which a substance in a mobile phase (solvent) is added to a target compound in a liquid sample or other metals are added. Occurs relatively frequently. For example, with positive ions, ammonia adduct ions, sodium adduct ions and the like are easily generated in addition to proton adduct ions added with protons. On the other hand, in the case of negative ions, chlorine-added ions, acetic acid-added ions, formic acid-added ions and the like are easily generated in addition to proton-desorbed ions from which protons have been released.
  • the user has to input and set the types of addition / desorption components that generate adduct ions as described above.
  • the deconvolution processing unit 42 in the mass spectrum analysis process performed by the deconvolution processing unit 42, such input setting by the user is unnecessary.
  • FIGS. 2 is a flowchart showing a procedure of mass spectrum analysis processing
  • FIG. 3 is a conceptual diagram for explaining the mass spectrum analysis processing
  • FIG. 4 is a flowchart showing processing procedures of isotope cluster detection and valence determination in the mass spectrum analysis processing
  • FIG. 5 is a conceptual diagram for explaining isotope cluster detection.
  • the deconvolution processing unit 42 first detects the isotope cluster appearing on the mass spectrum to be analyzed, and obtains the valence n of each isotope cluster (steps S1 and S2).
  • An isotope cluster is a peak group composed of a plurality of peaks that are derived from ions having the same elemental configuration and that have different m / z values depending on the difference in the isotope composition in the ions. Actually, one isotope cluster appears on the mass spectrum as shown in FIG.
  • centroid data is created by converting mass spectrum profile data (step S21).
  • FIG. 3C is a diagram in which the profile data in FIG. 3B is converted into centroid data.
  • Centroid data consists of a list of structures containing information such as the m / z value of each peak, intensity, and, in the case of an isotope peak, the ID number and valence of that isotope cluster (but before analysis) In the state, the isotope cluster ID number and valency are unknown and are blank).
  • an index list intensity descending index list of each peak arranged so that the intensity of each peak on the centroid data is in descending order is created (step S22).
  • the ID number of the isotope cluster to be found and the index value of the intensity descending index list are initialized (steps S23 and S24), and a reference is used to detect the isotope cluster pattern on the centroid data.
  • a candidate peak of a peak (reference peak) is determined (step S25).
  • a peak that is a reference peak is selected in descending order of intensity.
  • the base peak the peak having the maximum intensity among the measured peaks, the peak A in FIG. 5 becomes the reference peak.
  • peaks that have already been identified as peaks belonging to the isotope cluster by the previous processing are excluded from the selection targets of the reference peak.
  • a valence range, an allowable range of mass resolution, a minimum value of the number of peaks constituting an isotope cluster, and the like are set to appropriate values.
  • Valence pattern matching is performed when the peak is located at a position that is separated from the position of the m / z value of the reference peak by the step width d assumed when the reference peak is included in the isotope cluster of each valence. This is done by checking whether it exists. For example, when the reference peak is included in a monovalent isotope cluster, the plurality of peaks belonging to the isotope cluster show peak patterns having different m / z values by 1, and the step width d is 1. When included in a divalent isotope cluster, peaks belonging to the isotope cluster show peak patterns having different m / z values by 0.5, so the step width d is 0.5. Although the valence n is 1 / d, the valence n is an integer. Therefore, when 1 / d does not become an integer, the value is rounded appropriately to be an integer.
  • step S26 if no peak pattern matching as an isotope cluster exists around the reference peak (No in step S27), the process proceeds to step S31 through the next steps S28 to S30. If there is a matching peak pattern, the matching resolution (measured value and predicted value when searching for each peak belonging to the isotope cluster among the isotope cluster valence patterns matched with the peak pattern centered on the reference peak) The isotope cluster is identified by selecting the isotope cluster valence pattern having the smallest standard deviation of the difference (step S28). If there is only one matched valence pattern, it can be identified as an isotope cluster.
  • the valence of the valence pattern selected in step S28 is determined as the valence of each peak belonging to the identified isotope cluster, and the cluster ID number, valence of each peak belonging to the identified isotope cluster is determined. Information regarding the number, etc. is reflected as additional information in the centroid data described above (step S29). Thereafter, the cluster index value and the index value of the descending strength index list are respectively incremented (S30, S31). Then, it is determined whether or not the processing for all the reference peaks has been completed by determining whether or not the index value of the strength descending index list is equal to or greater than the number of data on the centroid data (step S32). If there is, the process returns to step S25. As a result, the processes in steps S25 to S31 are executed for all peaks in the centroid data.
  • isotope clusters are successively matched around the peaks in order of the intensity of the peaks on the mass spectrum, and the valences of the peaks belonging to the identified isotope clusters are determined. Thereby, as shown in FIG. 3A and FIG. 5, isotope clusters of each valence are cut out.
  • the m / z value of each isotope cluster is important for calculating the m / z value of the component (ion) added to or desorbed from the target compound.
  • the representative point of each isotope cluster is calculated and the m / z value of the representative point is used.
  • the peak waveform shape of the isotope cluster is a shape in which the Poisson distribution is slightly broken as shown in FIG. Therefore, there is only one position where the peak is maximum, and it is also possible to use the m / z value that gives this maximum intensity as the representative point.
  • the intensity difference between the maximum intensity and the second largest intensity in the isotope cluster is small, the two may be sufficiently switched due to measurement errors and various fluctuation factors. Therefore, in order to increase the reliability, the m / z value of the peak (for example, P1 in FIG.
  • step S3 giving the maximum intensity among the plurality of peaks constituting the isotope cluster and the second largest intensity are set.
  • the m / z value that is the center of gravity of the given peak m / z value is calculated and determined as a representative point of this isotope cluster (step S3).
  • step S4 it is determined whether or not the number of isotope clusters is 2 or more (step S4). If the number of isotope clusters is 1, the process passes through steps S5 to S14 and proceeds to S15.
  • the process proceeds to step S5 and subsequent steps.
  • the valence of the isotope cluster is n
  • the m / z value of the representative point is m
  • the m / z value of the component (ion) added to the target compound is Q
  • the mass M of the target compound is (1) It can be obtained for each isotope cluster according to the formula (Note that if a certain component is desorbed from the target compound, it can be similarly considered that Q is a negative value).
  • M n ⁇ (mQ) (1) Since the component added to or desorbed from the compound during ionization is limited to some extent, the m / z value Q of this component does not become so large. Therefore, the range that Q can take can be determined in advance.
  • the greater the number of isotope clusters the greater the number of combinations of isotope clusters that are considered to be derived from the same compound, so that a larger number of candidates are selected.
  • step S6 After multiple (usually many) candidates are listed for the m / z value of the addition / desorption component, the candidate that is clearly abnormal is first removed in order to select the most relevant one
  • the narrowing-down operation is performed by the following three procedures (step S6).
  • a plurality of candidates for the addition / desorption component m / z values are obtained.
  • the m / z values often do not match due to factors such as measurement errors and mistakes in the peaks selected as representative points. If the error is large or the selected peak is wrong, the m / z value of the candidate calculated based on it may be significantly different from the m / z value of other candidates. is there. Therefore, the variance of m / z values of a plurality of candidates is examined, and candidates whose m / z values deviate extremely are excluded based on the variance (step S7).
  • Step S8 If several peaks belonging to isotope clusters having different valences are derived from the same compound, there is a strong correlation between the relative intensities of the representative points of the isotope clusters. Therefore, using this, a threshold is set for the relative intensity similarity of representative points of different isotope clusters, and candidates obtained based on combinations of isotope clusters having representative points that fall below this threshold are excluded. (Step S8).
  • a candidate having high similarity in distribution shape (intensity pattern) of a plurality of peaks constituting an isotope cluster among different isotope clusters is considered to be high.
  • candidates obtained based on combinations of isotope clusters having low similarity in peak distribution shape can be excluded (step S9).
  • an index value such as a correlation coefficient of peak distribution shapes between different isotope clusters may be obtained, and candidates having low correlation may be excluded using this, but here a simpler method is used. adopt.
  • the position (m / z value) of the representative point of each isotope cluster is the center of gravity of the position that gives the maximum intensity and the position that gives the second largest intensity. Therefore, the positional relationship of the second largest intensity point with respect to the maximum intensity and its intensity ratio are reflected in the position of the barycentric point. Therefore, candidates obtained based on isotope clusters whose positional relationship between the representative point, the maximum point, and the point that gives the second highest intensity are greatly reduced are excluded. As a result, candidates obtained based on a combination of isotope clusters having substantially different peak distribution shapes can be removed.
  • step S10 it is determined whether or not the number of isotope clusters is 3 or more (step S11). If the number of isotope clusters is 3 or more, a candidate having the best condition in the selection criteria in step S7 is selected. That is, a candidate having the smallest dispersion of m / z values is selected from a plurality of candidates (step S12).
  • step S11 If the number of isotope clusters is less than 3 (actually only 2) in step S11, a candidate with the best condition in the selection criteria in step S8 is selected. That is, for each isotope cluster, a combination of isotope clusters having the highest similarity in relative strength of representative points is found, and a candidate obtained by the combination is selected (step S13).
  • step S12 or S13 when the target compound is ionized, the m / z value Q of the component added to or desorbed from the compound is determined (step S14).
  • NO is determined in step S4
  • the m / z value of the addition / desorption component is calculated by the above-described method. I can't ask for it.
  • the addition / desorption component is determined by another method such as obtaining the estimated addition / desorption component from the user (step S15).
  • the mass of the target compound is calculated based on the above equation (1), and the result is output to the display unit 52 (step S16).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

　目的化合物に由来する多価イオンピークが現れているマススペクトルを解析処理し、目的化合物の質量を算出する方法・装置を提供する。まず、マススペクトル上の各ピークを解析して同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数と代表点（m/z値）を求める（S1～S3）。イオン化の際に化合物に付加又は脱離する成分のm/z値の範囲は限られるため、これを利用して同一化合物由来の同位体クラスタを推定し、その組み合わせから付加／脱離成分のm/z値の候補を推定する（S5）。複数挙げられた候補に対し、m/z値の分散度合や各同位体クラスタの代表点の相対強度の類似性などの複数の条件を利用して、明らかに異常である候補を除外する（S6～S9）。そして、最終的にm/z値の分散が最小であるもの又は代表点の相対強度の類似性が最も高いものを選定し、付加／脱離成分のm/z値を決定した後に、化合物の質量を計算する（S10～S16）。

Description

質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置
　本発明は、質量分析により収集されたマススペクトルデータを解析処理する質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置に関し、さらに詳しくは、２以上の電荷を有する多価イオンに由来するピークが現れたマススペクトルを解析処理し、目的化合物の分子量を求めたり目的化合物を同定したりするための質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置に関する。
　液体試料や液体クロマトグラフにより成分分離された溶出液中の分析対象成分をイオン化して質量分析するために、大気圧イオン化インタフェイスが利用されている。代表的な大気圧イオン化法としては、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）や大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）などが知られている。一般に、こうした大気圧イオン化インタフェイスは、四重極型質量分析装置やイオントラップ型質量分析装置、或いは飛行時間型質量分析装置と組み合わせて使用されることが多い。
　大気圧イオン化インタフェイス、特にＥＳＩインタフェイスは、目的化合物がイオン化する過程で、複数の電荷を有する多価イオンを生成し易いという特性を有する。多価イオンはその価数に応じて元の化合物の分子量よりもm/z値が小さくなるため、分析対象のm/z値の範囲を相対的に低い範囲に限定できるという利点がある。特に蛋白質やペプチドなど、大きな分子量の化合物を分析する場合、１価イオンのm/z値は質量分析装置の測定可能範囲を超えてしまうことがあるが、多価イオンを利用することによりm/z値を質量分析装置の測定可能範囲に収めることができる。こうしたことから、多価イオンを利用した質量分析は分子量の大きな化合物の同定に大きな威力を発揮する。
　もちろん、大きな分子量を持つ化合物を質量分析した場合、様々な価数のイオンに由来するピークがマススペクトルに現れる。また、様々な種類の化合物が混合された試料を分析する際には、各化合物由来のピークがマススペクトル上で混在する。そのため、こうしたマススペクトルに対するデータ解析処理は煩雑になる。このような複数の多価イオンピークが観測されるマススペクトルから目的化合物のピークを分離・抽出してそのm/z値を求める手法は、デコンボリューション（Decovolution）と呼ばれている（非特許文献１など参照）。
　ＥＳＩなどによるイオン化に際し、目的化合物には様々なイオンが付加又は脱離して多価イオンを生じる。例えば正イオン測定モードでは、目的化合物に１個のプロトン（Ｈ+）が付加したプロトン付加イオンのほかに、液体クロマトグラフで使用される移動相中に存在するイオンやその配管の金属によるイオン、例えば、ナトリウム（Ｎａ）、アンモニア（ＮＨ4）、プロトンとメタノールとの両方、などの各種成分が目的化合物に付加したイオン（アダクトイオン）が検出され得る。一方、負イオン測定モードでは、目的化合物から１個のプロトンが脱離したプロトン脱離イオンのほか、移動相中の酢酸（ＣＨ3ＣＯＯＨ）、蟻酸（ＨＣＯＯＨ）などの成分が目的化合物に付加したアダクトイオンが検出される。
　同じ価数のアダクトイオンであっても、目的化合物に付加する又は目的化合物から脱離する物質によってアダクトイオンのm/z値は相違する。したがって、多価イオンのピークが現れているマススペクトルをデコンボリューション処理するには、目的化合物にどのような成分が付加又は脱離しているのかを特定することが必要である。そこで、特許文献１などに記載の従来のデコンボリューション処理では、次のような手順で処理が実施されていた。即ち、まず解析処理実行前に、イオン化の際に目的化合物に付加又は脱離する成分（イオン）の種類をユーザが入力する。それを受けて、データ解析処理装置は、ｎを自然数、Ａを付加したイオンの質量（m/z値）、Ｍを目的化合物の質量、としたときに、マススペクトル上で観測される多価イオンのピークのm/z値が、（Ｍ／ｎ）－Ａ、というｎ、Ｍの組合せが整然と成り立つ系列であることを利用して、同一質量Ｍの化合物に由来する複数のピークを一つにまとめる。そして、その結果に基づき、目的化合物の質量Ｍを決定し、該化合物を同定する。
　しかしながら、上述したような化合物へのイオン付加反応や脱離反応の種類や起こり易さは、化合物の性質やイオン化の条件などによってその傾向が異なる。また、そうしたイオンの付加反応や脱離反応をコントロールすることも難しい。そのため、どのような種類のアダクトイオンが検出されるのかを事前に予測することはかなり難しい作業である。こうした作業には豊富な知識や経験が必要であるため、高い技量を有する担当者が解析作業を担っているのが現状であり、知識や経験が不足している者では精度の高い解析が行えないという問題がある。また、経験を積んだ分析担当者が解析作業を行う場合であっても、或る程度の試行錯誤的な作業が必要になるため、作業に時間が掛かりスループットが低いという問題もある。
　さらにまた様々な化合物が混合した試料を分析する場合には、複数の化合物に由来する多数のピークがマススペクトル上に観測される。そのため、偶発的に誤った価数ｎを定めてしまい、そのために最終的な質量計算を誤るおそれがある。
米国特許第５１３０５３８号明細書 「[技術分類]２－４－１－４　質量分析全般技術／データ処理／スペクトル処理／デコンボリューション」、[online]、特許庁、[平成２０年５月１日検索]、インターネット<URL :　http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/hyoujun_gijutsu/mass/2-4-1.pdf>
　本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、目的化合物をイオン化する際に付加又は脱離する成分をユーザが推定する労力を省くことにより、高度な化学的知識や分析の経験が乏しい者でも、高い精度で且つ効率良く目的化合物の質量の特定や同定を行うことができる質量分析データ解析方法及び質量分析データ解析装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された第１発明は、質量分析により取得された、多価イオンのピークが出現したマススペクトルデータを解析処理することにより、目的化合物のm/z値を求める質量分析データ解析方法であって、
　a)マススペクトル上の同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数を推定する価数推定ステップと、
　b)検出された前記同位体クラスタ毎に、その同位体クラスタを代表するm/z値を求める代表点決定ステップと、
　c)同一の目的化合物に由来すると推定される２個以上の同位体クラスタの代表点及び価数の組み合わせから、イオン化に際して目的化合物に付加した又は目的化合物から脱離した成分のm/z値の候補を求める候補抽出ステップと、
　d)複数の同位体クラスタの異なる組み合わせにより得られた複数の前記候補について、その候補のm/z値又はその算出の元となった同位体クラスタの組み合わせの妥当性を評価することにより、最終的に１つの候補を選定する付加／脱離成分選定ステップと、
　e)選定した付加／脱離成分のm/z値と価数とから目的化合物のm/z値を推定する化合物推定ステップと、
　を有することを特徴としている。
　また第１発明に係る質量分析データ解析方法を具現化した第２発明は、質量分析により取得された、多価イオンのピークが出現したマススペクトルデータを解析処理することにより、目的化合物のm/z値を求める質量分析データ解析装置であって、
　a)マススペクトル上の同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数を推定する価数推定手段と、
　b)検出された前記同位体クラスタ毎に、その同位体クラスタを代表するm/z値を求める代表点決定手段と、
　c)同一の目的化合物に由来すると推定される２個以上の同位体クラスタの代表点及び価数の組み合わせから、イオン化に際して目的化合物に付加した又は目的化合物から脱離した成分のm/z値の候補を求める候補抽出手段と、
　d)複数の同位体クラスタの異なる組み合わせにより得られた複数の前記候補について、その候補のm/z値又はその算出の元となった同位体クラスタの組み合わせの妥当性を評価することにより、最終的に１つの候補を選定する付加／脱離成分選定手段と、
　e)選定した付加／脱離成分のm/z値と価数とから目的化合物のm/z値を推定する化合物推定手段と、
　を備えることを特徴としている。
　また第１発明に係る質量分析データ解析方法はコンピュータ上で動作するプログラムとして記述され、このプログラムをコンピュータで動作させることにより、第２発明に係る質量分析データ解析装置を具現化するものとすることができる。
　ここで利用される質量分析装置は、質量分解能や質量精度が高いものである必要がある。具体的には、同位体クラスタを構成する複数の同位体ピークを十分に観測可能な程度に高い分解能や精度が要求される。この点から、一般的には、質量分離器として飛行時間型質量分離器（ＴＯＦ－ＭＳ）を用いるとよい。
　また、質量分析装置のイオン源としては、多価イオンのピークが出現したマススペクトルを得易いという点で、エレクトロスプレイイオン化を代表とする大気圧イオン源が用いられる。
　第２発明に係る質量分析データ解析装置により具現化される第１発明に係る質量分析データ解析方法において、マススペクトルから同位体クラスタを検出するためには、例えば、本願出願人が国際出願番号PCT/JP2006/308909（国際公開番号WO2006/12928号公報）で提案している手法を利用することができる。即ち、まず、マススペクトル上の各ピークを、そのピークの重心を表すm/z値とそのピーク面積との２つの値で表すセントロイドデータを作成する。そして、そのセントロイドデータ上のピークの出現パターンを利用して、マススペクトル上の同位体クラスタを検出すると同時に、同位体クラスタを構成する複数のピークのm/z間隔から価数を推定する。
　試料が単一の化合物を含む場合には、この単一化合物に由来する多価イオンのピークがマススペクトルに現れる。したがって、単一化合物に由来する価数の相違する複数の同位体クラスタが検出される。一方、試料が複数の化合物の混合物である場合には、各化合物に由来する多価イオンのピークがマススペクトルに現れる。したがって、複数の化合物毎に価数の相違する同位体クラスタが存在し得るから、マススペクトルはより複雑なものとなる。
　代表点決定ステップは、各同位体クラスタ毎に代表点のm/z値を決定する。同一物質からなる同位体クラスタは、価数が異なる場合でもほぼ同じ分布形状になることが知られている。そこで、通常は、同位体クラスタ中の先頭に現れるピークや、最大強度を示すピークを代表点とすることが多い。しかしながら、先頭に現れるピークは分子量が大きい場合には強度が低くなり、ノイズに埋もれてしまうおそれがある。そのため、先頭ではなく１つ後方のピークを拾ってしまう場合があり得る。また最大強度のピークに関しても、最大強度と２番目に大きな強度とが近い場合に、それらが入れ替わることが容易に考えられる。そこで、好ましい一つの態様として、代表点を安定的に求めるために、最大強度ピーク近傍の複数ピークの重心m/z値を代表点として定めるとよい。或いは、モノアイソトピックイオンのm/z値を利用することも可能である。こうして各同位体クラスタの価数と代表点とが決まる。
　同一の化合物に由来する多価イオンは、その価数に拘わらず、同一の成分が化合物に付加して又は脱離して生成されたイオンであると想定できる。もちろん、異なる化合物には別の成分が付加又は脱離して多価イオンが生成されることがある。化合物に付加又は脱離してアダクトイオンを生成する成分の種類は或る程度想定でき、そのm/z値がそれほど大きな値となることはないから、採り得るm/z値の範囲を限定することができる。
　候補抽出ステップでは、多数の同位体クラスタに対し、上記付加／脱離成分の採り得るm/z値の範囲を考慮して、それぞれの価数と代表点とから、同一化合物由来であると推定される２以上の同位体クラスタを抽出し、それら同位体クラスタの組み合わせにより付加／脱離成分のm/z値を計算して、これを付加／脱離成分のm/z値の候補とする。同一化合物由来と推定される同位体クラスタの組み合わせであっても、質量の誤差や選択したピークの誤りなどによって候補のm/z値は相違する。したがって、通常、価数の相違する多価イオンが多いほど、得られる候補の数も多くなる。
　付加／脱離成分選定ステップでは、複数の付加／脱離成分の候補に対し、各候補の妥当性を評価することにより、１つの候補を選定する。この選定にあたっては、複数の評価基準を利用することができる。例えば、まず或る評価基準で明らかに異常であると推定される候補を除外した上で、残った候補の中について、別の評価基準を適用して最も妥当な候補を選定することができる。
　具体的な例を挙げると、複数の候補のm/z値に統計的手法を適用して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することができる。統計的手法とは、例えば、複数の候補のm/z値の分散度合を用い、分散度合が小さいものを妥当性が高いと判断する。
　また価数が相違する２つの以上の同位体クラスタであっても、同じ化合物由来のピークが複数存在すれば、その代表点の相対強度比には強い相関がある。そこで、マススペクトル上で、価数を跨った、代表点又はそれに直近のピークの強度比の類似性を評価することで、同位体クラスタの組み合わせの妥当性を評価し、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外するようにしてもよい。
　そうして付加／脱離成分のm/z値が確定したならば、化合物推定ステップでは、その付加／脱離成分のm/z値と、そのm/z値の算出の元となった同位体クラスタにおける価数及び代表点とから、目的化合物のm/z値を推定し、目的化合物を同定する。
　第１発明に係る質量分析データ解析方法及び第２発明に係る質量分析データ解析装置によれば、イオン化の際に目的化合物に付加する又は脱離する成分に関する情報をユーザが入力する必要がなく、最も妥当な付加／脱離成分が自動的に見い出される。したがって、化学的知識や分析経験に乏しい者であっても質量分析作業にあたることができ、しかも信頼度や再現性の高い解析結果を得ることができる。また、マススペクトルの解析にあたって試行錯誤的な作業がなくなるので、解析作業の効率化を図ることができ、解析のスループットを向上させることができる。
本発明の一実施例であるＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳの要部の構成図。 本実施例のＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳにおけるマススペクトル解析処理の手順を示すフローチャート。 本実施例のＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳにおけるマススペクトル解析処理を説明するための概念図。 図２に示すマススペクトル解析処理における同位体クラスタ検出及び価数判定の処理手順を示すフローチャート。 同位体クラスタ検出を説明するための概念図。
符号の説明
１…液体クロマトグラフ（ＬＣ）部
１１…移動相容器
１２…送液ポンプ
１３…インジェクタ
１４…カラム
２…質量分析（ＭＳ）部
２１…イオン化室
２２…ＥＳＩノズル
２３…脱溶媒管
２４、２７…中間真空室
２５、２８…イオンガイド
２６…スキマー
２９…分析室
３０…イオントラップ
３１…飛行時間型質量分離器（ＴＯＦ）
３２…リフレクトロン電極
３３…イオン検出器
３４…信号処理部
４０…データ処理部
４１…マススペクトル作成部
４２…デコンボリューション処理部
４３…データ記憶部
５０…分析制御部
５１…中央制御部
５２…操作部
５３…表示部
　本発明に係る質量分析データ解析方法を具現化した質量分析データ解析装置を液体クロマトグラフ／イオントラップ飛行時間型質量分析装置（ＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳ）に適用した一実施例について、添付の図面を参照して説明する。
　図１は本実施例のＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳの要部の構成図である。このＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳは、大別して、液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１と質量分析（ＭＳ）部２とから成り、ＬＣ部１とＭＳ部２とを接続する大気圧イオン化インタフェイスには、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）インタフェイスが用いられている。
　液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１にあって、送液ポンプ１２は移動相容器１１に貯留されている移動相を吸引し、一定流量でインジェクタ１３を通してカラム１４へと送給する。インジェクタ１３により試料が注入されると、移動相の流れに乗って試料はカラム１４へと導入される。カラム１４を通過する間に試料中の各種成分は分離され、時間的にずれてカラム１４の出口から溶出し、質量分析（ＭＳ）部２に導入される。
　ＭＳ部２は、大気圧雰囲気に維持されるイオン化室２１と、ターボ分子ポンプ（図示せず）により真空排気され、高真空雰囲気に維持される分析室２９と、を有し、その間には、段階的に真空度が高くされた第１段中間真空室２４、第２段中間真空室２７が配設されている。イオン化室２１と第１段中間真空室２４とは細径の脱溶媒管２３を介して連通しており、第１段中間真空室２４と第２段中間真空室２７とは、円錐形状のスキマー２６の頂部に穿設された小径のオリフィスを介して連通している。
　ＬＣ部１から供給された試料成分を含む溶出液がイオン源としてのＥＳＩノズル２２に達すると、高圧電源（図示せず）から印加されている直流高電圧により、溶出液は電荷を付与される。そして、帯電した微小液滴としてイオン化室２１内に噴霧される。この帯電液滴は大気由来のガス分子と衝突してさらに微細な液滴に粉砕され、速やかに乾燥して（脱溶媒化されて）試料分子が気化する。この試料分子はイオン蒸発反応を生じてイオン化される。このＥＳＩでは、イオン化の際に、複数の電荷を持つ多価イオンが生じ易いという特性がある。発生したイオンを含む微小液滴は、差圧によって脱溶媒管２３内に引き込まれ、脱溶媒管２３内を通る間に一層脱溶媒化が進行してイオンが発生する。イオンはイオンガイド２５、２８でそれぞれ収束されつつ２つの中間真空室２４、２７を通過し分析室２９へ送られる。分析室２９内で、イオンは３次元四重極型のイオントラップ３０の内部に導入される。
　イオントラップ３０では、電源（図示せず）より各電極に印加される高周波電圧により形成される四重極電場によって、イオンは一旦捕捉・蓄積される。イオントラップ３０の内部に蓄積された各種イオンは、所定のタイミングで一斉に運動エネルギーを付与され、質量分離器としての飛行時間型質量分離器（ＴＯＦ）３１に向けて放出される。つまり、イオントラップ３０がＴＯＦ３１に対するイオンの飛行の出発点となる。ＴＯＦ３１は直流電源（図示せず）から直流電圧が印加されるリフレクトロン電極３２を備え、これにより形成される直流電場の作用によってイオンは飛行途中で折り返され、イオン検出器３３に到達する。一斉にイオントラップ３０から出射されたイオンは質量（厳密にはm/z）の小さいイオンほど速く飛行し、m/zに応じた時間差を以てイオン検出器３３に到達する。イオン検出器３３は到達したイオン数に応じた電流を検出信号として出力する。
　この検出信号は信号処理部３４で電圧信号に変換され、デジタル値に変換された後にデータ処理部４０に入力される。データ処理部４０は、マススペクトル作成部４１、デコンボリューション処理部４２、などを機能として含む。マススペクトル作成部４１は、イオントラップ３０からイオンが一斉に出射された時点からイオン検出器３３に到達するまでの時間毎のイオンの信号強度を計測し、その時間情報をm/z値に換算して、横軸をm/z値、縦軸を信号強度とするマススペクトルを作成する。イオントラップ３０からＴＯＦ３１へのイオンの出射とＴＯＦ３１及びイオン検出器３３でのイオンの質量分離・検出とは、所定の時間毎に繰り返し行われ、その度に１つのマススペクトルが作成される。作成されたマススペクトルを構成するマススペクトルデータはデータ記憶部４３に格納され、例えば質量分析の終了後に、デコンボリューション処理部４２によるデータ解析処理に供される。
　分析制御部５０は中央制御部５１からの指示に基づいて、ＬＣ／ＭＳ分析を実行するためにＬＣ部１及びＭＳ部２の各部の動作を制御する。中央制御部５１にはユーザインターフェイスとしての操作部５２及び表示部５３が接続されており、操作部５２によるオペレータの操作を受けて分析のための各種の指令を分析制御部５０やデータ処理部４０に出力するとともに、マススペクトル等の分析結果を表示部５２に出力する。なお、中央制御部５１、分析制御部５０、及びデータ処理部４０の機能の一部又は大部分は、パーソナルコンピュータ上で所定の制御／処理ソフトウエアを実行することにより具現化することができる。
　なお、上記装置として具体的には、例えば島津製作所製の液体クロマトグラフ質量分析計ＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦ（インターネット＜http://www.an.shimadzu.co.jp/products/lcms/it-tof.htm＞参照）などを利用することができる。
　上記質量分析装置において、ＥＳＩは比較的ソフトなイオン化方法であって、液体試料中の目的とする化合物に移動相（溶媒）中の物質が付加されたり他の金属などが付加されたりしたアダクトイオンが比較的多く発生する。例を挙げると、正イオンでは、プロトンが付加したプロトン付加イオンのほかに、アンモニア付加イオン、ナトリウム付加イオンなどが生成し易い。一方、負イオンでは、プロトンが脱離したプロトン脱離イオンのほかに、塩素付加イオン、酢酸付加イオン、蟻酸付加イオンなどが生成し易い。また、その際に、複数の電荷（負電荷又は正電荷）を有する多価イオンが発生し易い。そのため、マススペクトルには目的化合物に由来する多価のアダクトイオンのピークが出現することになる。こうしたアダクトイオンのうちいずれが出現するかは、化合物の性質、移動相の種類、夾雑物の有無、或いはそれ以外の分析条件などに依存する。
　従来のマススペクトル解析処理では、上記のようなアダクトイオンを生成する付加／脱離成分の種類などをユーザが入力設定する必要があった。これに対し、本実施例のＬＣ／ＩＴ－ＴＯＦＭＳにおいてデコンボシューション処理部４２で実施されるマススペクトル解析処理では、そうしたユーザによる入力設定を不要としている。
　次に、この特徴的なマススペクトル解析処理を、図２～図５を参照して説明する。図２はマススペクトル解析処理の手順を示すフローチャート、図３はマススペクトル解析処理を説明するための概念図、図４はマススペクトル解析処理における同位体クラスタ検出及び価数判定の処理手順を示すフローチャート、図５は同位体クラスタ検出を説明するための概念図である。
　解析処理が開始されると、デコンボリューション処理部４２はまず、解析対象のマススペクトル上に現れている同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数ｎを求める（ステップＳ１、Ｓ２）。同位体クラスタとは、同一の元素構成を有するイオンに由来し、イオン中の同位体組成の相違によって異なるm/z値を示す複数のピークから成るピーク群である。実際には、マススペクトル上において１つの同位体クラスタは図３（ｂ）に示すように現れる。
　同位体クラスタを切り出すには、マススペクトルに出現している多数のピークを同一の同位体クラスタに属するものに区分し、同位体クラスタを構成する複数のピークを確定する必要がある。この具体的な手法の一例として、前述のように、本願出願人が国際出願番号PCT/JP2006/308909（国際公開番号WO2006/12928号公報）で提案している手法を利用することができる。その手法の概要について、図４、図５により説明する。
　まず、マススペクトルのプロファイルデータを変換してセントロイドデータを作成する（ステップＳ２１）。図３（ｃ）は図３（ｂ）のプロファイルデータをセントロイドデータに変換した図である。セントロイドデータは、各ピークのm/z値、強度、同位体ピークの場合にはその同位体クラスタのID番号、価数、などの情報を含む構造体のリストから成る（但し、解析前の状態では、同位体クラスタID番号、価数は未知であるため空白である）。
　上記セントロイドデータに強度順にアクセスするために、セントロイドデータ上の各ピークの強度が降順になるように並べた各ピークのインデックスリスト（強度降順インデックスリスト）を作成する（ステップＳ２２）。次に、これから見つけようとする同位体クラスタのID番号及び上記強度降順インデックスリストのインデックス値を初期化し（ステップＳ２３、 Ｓ２４）、セントロイドデータ上で、同位体クラスタパターンを検出するために基準となるピーク（基準ピーク）の候補ピークを決定する（ステップＳ２５)。ここでは、強度の大きい順に基準ピークとなるピークを選択する。最初の処理ではベースピーク（測定されたピークの中で最大の強度を有するピーク、図５ではＡのピーク）が基準ピークとなる。２回目以降の処理では、それ以前の処理によって既に同位体クラスタに属するピークとして同定されたピークは、基準ピークの選択対象から除く。
　次に、上記基準ピークを中心として、その周りのピークパターンを調べ、各価数の同位体クラスタにおけるピークの出現パターンに、該ピークパターンが一致するか否かを判定する（ステップＳ２６）。この価数パターンマッチングの際のパラメータとしては、価数範囲、質量分解能の許容範囲、同位体クラスタを構成するピーク数の最小値などを適宜の値に設定しておく。
　価数パターンマッチングは、基準ピークのm/z値の位置から、該基準ピークが各価数の同位体クラスタに含まれると仮定したときに想定されるステップ幅ｄずつ離れた位置に、ピークが存在するか否かを調べることによって行われる。例えば、基準ピークが１価の同位体クラスタに含まれる場合には、該同位体クラスタに属する複数のピークは、m/z値が１ずつ異なるピークパターンを示し、ステップ幅ｄは１となる。２価の同位体クラスタに含まれる場合には、該同位体クラスタに属するピークはm/z値が０．５ずつ異なるピークパターンを示すため、ステップ幅ｄは０．５となる。価数ｎは１／ｄであるが、価数ｎは整数であるから、１／ｄが整数にならない場合には適宜に値を丸めて整数化する。
　ステップＳ２６において、基準ピークの周りに同位体クラスタとしてマッチングするピークパターンが一つも存在しなかった場合には（ステップＳ２７でＮｏ）、次のステップＳ２８～Ｓ３０をパスしてＳ３１へと進む。マッチングするピークパターンが存在した場合には、基準ピークを中心としたピークパターンとマッチした同位体クラスタ価数パターンのうち、マッチング分解能（同位体クラスタに属する各ピークを探す際の測定値と予測値の差の標準偏差）が最も小さい同位体クラスタ価数パターンを選択することにより、同位体クラスタを同定する（ステップＳ２８）。なお、マッチした価数パターンが一つしかない場合には、それを同位体クラスタとして同定すればよい。
　続いて、ステップＳ２８によって選択された価数パターンの価数を、同定された同位体クラスタに属する各ピークの価数として決定し、同定された同位体クラスタに属する各ピークのクラスタID番号、価数、などに関する情報を、上述のセントロイドデータに追加情報として反映させる（ステップＳ２９）。その後、クラスタインデックス値及び強度降順インデックスリストのインデックス値をそれぞれインクリメントする（Ｓ３０、Ｓ３１）。そして、強度降順インデックスリストのインデックス値がセントロイドデータ上のデータ数以上であるかを判定することにより、全基準ピークに対する処理が終了したか否かを判断し（ステップＳ３２）、未処理のものがあればステップＳ２５へ戻る。これにより、セントロイドデータ中の全てのピークに対してステップＳ２５～Ｓ３１の処理が実行される。
　以上の処理により、マススペクトル上のピークの強度順に、順次そのピークを中心とした同位体クラスタのマッチングが行われ、同定された同位体クラスタに属するピークの価数が決定される。これにより、図３（ａ）、図５に示すように、各価数の同位体クラスタが切り分けられる。
　目的化合物がイオン化される際に、目的化合物に付加したり脱離したりした成分（イオン）のm/z値を計算するには、各同位体クラスタのm/z値が重要である。本実施例の処理では、計算を高速化するため、各同位体クラスタの代表点を算出して、その代表点のm/z値を利用する。
　一般に、高分子化合物をＥＳＩ等によりイオン化・質量分析して得られるマススペクトルでは、同位体クラスタのピーク波形形状は図３（ｂ）に示すようにポアソン分布が若干崩れた形となる。そのため、ピークが極大となる位置は一箇所のみであり、この極大の強度を与えるm/z値を代表点として使うことも可能である。しかしながら、同位体クラスタの中で最大強度と２番目に大きな強度との強度差が僅かである場合、測定上の誤差や各種変動要因によりその２つが入れ替わることは十分に起こり得る。そこで、信頼性を高めるために、同位体クラスタを構成する複数のピークの中で、最大強度を与えるピーク（例えば図３（ｃ）中のＰ１）のm/z値と２番目に大きな強度を与えるピークのm/z値との重心となるm/z値を計算し、それをこの同位体クラスタの代表点として決定する（ステップＳ３）。
　上記処理により、各同位体クラスタの価数と代表点のm/z値とが得られる。これを利用して化合物に付加したイオンのm/z値を推定するわけであるが、同位体クラスタが２つ以上存在しない場合には、後述する手法を適用することができない。そこで、同位体クラスタの数が２以上であるか否かを判定し（ステップＳ４）、同位体クラスタの数が１である場合にはステップＳ５～Ｓ１４をパスしてＳ１５へと進む。
　同位体クラスタの数が２以上であればステップＳ５以降へと進む。同位体クラスタの価数をｎ、代表点のm/z値をｍとし、目的化合物に付加した成分（イオン）のm/z値をＱとすると、目的化合物の質量Ｍは次の(1)式により、同位体クラスタ毎に求まることになる（なお、目的化合物から或る成分が脱離する場合にはＱが負の値であるとして同様に考えることができる）。
　　　Ｍ＝ｎ×（ｍ－Ｑ）　　　…(1)
イオン化の際に化合物に付加する又は脱離する成分は或る程度限定されるから、この成分のm/z値Ｑはそれほど大きな値となることはない。したがって、Ｑが採り得る範囲は予め決めておくことができる。
　同一の化合物に対しては同一の成分が付加又は脱離すると推定することができるから、上記(1)式において、Ｍが同一の場合にはＱも同一である。上述のようにＱの範囲が決まっていれば、或る同位体クラスタが、他の価数の同位体クラスタと同一化合物由来のものである（つまり、(1)式のＭが同じである）とみなせるm/z値の範囲も絞ることができる。そこで、同一化合物由来であるとみなせる２個以上の同位体クラスタの組み合わせにより、付加／脱離成分のm/z値Ｑの候補を選出する（ステップＳ５）。通常、同位体クラスタの数が多ければ多いほど、同一化合物由来であると考えられる同位体クラスタの組み合わせの数も増えるため、多くの数の候補が選出されることになる。なお、試料に複数の化合物が含まれる場合には、同一化合物由来の異なる価数の同位体クラスタを判別した上で上記処理を行う必要がある。
　付加／脱離成分のm/z値について複数の（通常は多数の）候補が挙げられた後、最も妥当性が高いものを一つ選択するために、まず明らかに異常である候補を除去するための絞り込み操作を、次の３つの手順で行う（ステップＳ６）。
　同一化合物由来の同位体クラスタが３個以上ある（つまり価数が３種類以上ある）場合には、付加／脱離成分のm/z値の候補が複数得られる。上記理由により、理想的にはそれらは一致する筈であるが、実際には、測定上の誤差や代表点として選んだピークの間違いなどの要因により、m/z値が一致しないことが多い。誤差が大きい場合や選択したピークが間違っていたような場合には、それに基づいて算出された候補のm/z値は他の候補のm/z値に比べて極端にずれている可能性がある。そこで、複数の候補のm/z値の分散度を調べ、その分散度に基づいてm/z値が極端に外れる候補を除外する（ステップＳ７）。
　価数の相違する同位体クラスタに属する幾つかのピークが同一化合物に由来するものであれば、それら同位体クラスタの代表点の相対強度には強い相関がみられる。そこで、これを利用して異なる同位体クラスタの代表点の相対強度の類似度に閾値を設け、この閾値を下回るような代表点を持つ同位体クラスタの組み合わせに基づいて得られた候補を除外する（ステップＳ８）。
　また、異なる同位体クラスタ間において、同位体クラスタを構成する複数のピークの分布形状（強度パターン）の類似性が高いものは、候補の信頼性が高いと考えられる。このことを利用して、ピークの分布形状の類似性が低い同位体クラスタの組み合わせに基づいて得られた候補を除外することができる（ステップＳ９）。具体的には、異なる同位体クラスタ間のピーク分布形状の相関係数などの指標値を求め、これを利用して相関性の低い候補を除外してもよいが、ここではより簡便な方法を採用する。
　上述のように、各同位体クラスタの代表点の位置（m/z値）は、最大強度を与える位置と２番目に大きな強度を与える位置との重心点である。したがって、２番目に大きな強度点の最大強度に対する位置関係とその強度比とが、重心点の位置に反映されている。そこで、代表点、最大点、２番目に大きな強度を与える点、の位置関係が大き崩れるような同位体クラスタに基づいて得られた候補を除外する。これにより、実質的にピーク分布形状が大きく異なる同位体クラスタの組み合わせに基づいて得られた候補を除去することができる。
　上述のような三段階の絞り込みを行って候補の数を減らす。なお、ステップＳ７～Ｓ８の実行順序には特に意味はなく、入れ替えることができる。それから、最終的に最も妥当性の高い候補を１つ選定する（ステップＳ１０）。まず、同位体クラスタの数が３以上であるか否かを判定し（ステップＳ１１）、同位体クラスタの数が３以上であれば上記ステップＳ７の選別基準において条件が最良の候補を選定する。即ち、複数の候補の中でm/z値の分散度が最も小さくなるものを選定する（ステップＳ１２）。
　ステップＳ１１で同位体クラスタの数が３未満（実際には２のみ）であれば、上記ステップＳ８の選別基準において条件が最良の候補を選定する。即ち、各同位体クラスタ毎に代表点の相対強度の類似性が最も高い同位体クラスタの組み合わせを見つけ、その組み合わせにより得られた候補を選定する（ステップＳ１３） 。
　ステップＳ１２又はＳ１３により、目的化合物がイオン化される際にその化合物に付加した又は脱離した成分のm/z値Ｑが確定する（ステップＳ１４）。なお、ステップＳ４においてＮＯと判断された場合、つまり多価イオンが発生せず同位体クラスタが１個しか存在しない場合には、上記のような手法で付加／脱離成分のm/z値を求めることができない。その場合には、推定される付加／脱離成分の入力をユーザに対し求める、等の別の方法で付加／脱離成分を決める（ステップＳ１５）。そうして付加／脱離成分のm/z値が決まったならば、上記(1)式に基づいて、目的化合物の質量を計算し、この結果を表示部５２などに出力する（ステップＳ１６）。
　以上のように、このマススペクトル解析処理によれば、多価イオンによるピークが現れているマススペクトルから、イオン化に際し目的化合物に付加した又は脱離した成分を自動的に特定し、その結果を利用して目的化合物の質量を求めることができる。これにより、化合物に付加する又は脱離する成分を分析担当者が推定する必要がなくなるので、そうした推定に必要な化学的知識や経験の乏しい者でも、解析作業にあたることができる。
　なお、上記実施例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変更、修正、追加を行っても本願請求の範囲に包含されることは明らかである。

Claims (11)

  1. 　質量分析により取得された、多価イオンのピークが出現したマススペクトルデータを解析処理することにより、目的化合物のm/z値を求める質量分析データ解析方法であって、
    　a)マススペクトル上の同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数を推定する価数推定ステップと、
    　b)検出された前記同位体クラスタ毎に、その同位体クラスタを代表するm/z値を求める代表点決定ステップと、
    　c)同一の目的化合物に由来すると推定される２個以上の同位体クラスタの代表点及び価数の組み合わせから、イオン化に際して目的化合物に付加した又は目的化合物から脱離した成分のm/z値の候補を求める候補抽出ステップと、
    　d)複数の同位体クラスタの異なる組み合わせにより得られた複数の前記候補について、その候補のm/z値又はその算出の元となった同位体クラスタの組み合わせの妥当性を評価することにより、最終的に１つの候補を選定する付加／脱離成分選定ステップと、
    　e)選定した付加／脱離成分のm/z値と価数とから目的化合物のm/z値を推定する化合物推定ステップと、
    　を有することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  2. 　請求項１に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記付加／脱離成分選定ステップは、複数の候補のm/z値に統計的手法を適用して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  3. 　請求項２に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記付加／脱離成分選定ステップは、複数の候補のm/z値の分散度合を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  4. 　請求項１に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記付加／脱離成分選定ステップは、価数を跨った、代表点又はそれに直近のピークの強度比の類似性を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  5. 　請求項１に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記付加／脱離成分選定ステップは、異なる同位体クラスタについて、その同位体クラスタを構成する複数のピークの全て又は一部のパターン形状の類似性を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析方法。
  6. 　請求項１に記載の質量分析データ解析方法であって、
    　前記代表点決定ステップは、同位体クラスタ中の最大強度ピーク付近の複数のピークの重心のm/z値を代表点とすることを特徴とする質量分析データ解析方法。
  7. 　質量分析により取得された、多価イオンのピークが出現したマススペクトルデータを解析処理することにより、目的化合物のm/z値を求める質量分析データ解析装置であって、
    　a)マススペクトル上の同位体クラスタを検出し、各同位体クラスタの価数を推定する価数推定手段と、
    　b)検出された前記同位体クラスタ毎に、その同位体クラスタを代表するm/z値を求める代表点決定手段と、
    　c)同一の目的化合物に由来すると推定される２個以上の同位体クラスタの代表点及び価数の組み合わせから、イオン化に際して目的化合物に付加した又は目的化合物から脱離した成分のm/z値の候補を求める候補抽出手段と、
    　d)複数の同位体クラスタの異なる組み合わせにより得られた複数の前記候補について、その候補のm/z値又はその算出の元となった同位体クラスタの組み合わせの妥当性を評価することにより、最終的に１つの候補を選定する付加／脱離成分選定手段と、
    　e)選定した付加／脱離成分のm/z値と価数とから目的化合物のm/z値を推定する化合物推定手段と、
    　を備えることを特徴とする質量分析データ解析装置。
  8. 　請求項７に記載の質量分析データ解析装置であって、
    　前記付加／脱離成分選定手段は、複数の候補のm/z値に統計的手法を適用して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析装置。
  9. 　請求項８に記載の質量分析データ解析装置であって、
    　前記付加／脱離成分選定手段は、複数の候補のm/z値の分散度合を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析装置。
  10. 　請求項７に記載の質量分析データ解析装置であって、
    　前記付加／脱離成分選定手段は、価数を跨った、代表点又はそれに直近のピークの強度比の類似性を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析装置。
  11. 　請求項７に記載の質量分析データ解析装置であって、
    　前記付加／脱離成分選定手段は、異なる同位体クラスタについて、その同位体クラスタを構成する複数のピークの全て又は一部のパターン形状の類似性を評価して、妥当性の高い候補を選定する又は妥当性の低い候補を除外することを特徴とする質量分析データ解析装置。
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