WO2009155786A1 - 胺类化合物及其医药用途 - Google Patents

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thiophen
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仲伯华
张有志
张艳萍
薛瑞
何新华
李云峰
陈红霞
赵楠
李美英
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Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel amine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and the use of the amine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an antidepressant .
  • Depression is the most common neuropsychiatric disease that seriously affects people's physical and mental health. In China, with the acceleration of life rhythm and the increase of social pressure, the incidence of depression has increased significantly.
  • the main therapeutic drugs include: tricyclic antidepressants such as imipramine, amitriptyline, etc.; monoamine oxidase inhibitors such as moclobemide; selective serotonin reuptake inhibitors, such as fluoxetine, Lin et al; selective norepinephrine reuptake inhibitors, such as reboxetine; degumming adrenal energy / serotonin can be a heavy inhibitor, such as rice nitrogen equality; serotonin / norepinephrine reuptake double Inhibitors, such as venlafaxine, duloxetine, etc.
  • tricyclic antidepressants such as imipramine, amitriptyline, etc.
  • monoamine oxidase inhibitors such as moclobemide
  • selective serotonin reuptake inhibitors such as fluoxetine, Lin et al
  • selective norepinephrine reuptake inhibitors such as reboxetine
  • degumming adrenal energy / serotonin
  • U.S. Patent No. 4,018,895 discloses an antidepressant comprising the following structure including fluoxetine:
  • Ar is a naphthalene ring or a substituted benzene ring, ! ⁇ and R 2 are H or (3 ⁇ 4, respectively).
  • Chinese patent CN101911 3 discloses antidepressants as shown in the following structure including duloxetine:
  • Ar is a naphthalene ring or a substituted benzene ring
  • ⁇ ' is a cycloalkyl group, a thienyl group, a furyl group or a thiazolyl group
  • ⁇ and R 2 are respectively ruthenium or CH 3 .
  • the present invention provides an amine compound of the formula I, which has a pharmaceutically acceptable benefit
  • X stands for S or 0;
  • R 2 each independently represent H or d- 4 alkyl, or ⁇ and 11 2 may form a five- or six-membered heterocyclic ring together with the N atom to which they are attached;
  • a second aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the four aspects of the invention relate to the use of a compound of formula I above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of an antidepressant.
  • the present invention provides Amine compounds shown:
  • X stands for S or 0;
  • ⁇ and 11 2 each independently represent H or C 1 alkyl, or ⁇ and 11 2 may form a five- or six-membered heterocyclic ring together with the N atom to which they are attached;
  • n 1 or 2.
  • the term "five or six-membered heterocyclic ring" as used in accordance with the invention includes, but is not limited to, pyrrole rings, piperidine rings and the like. According to another embodiment of the present invention, the present invention provides an amine compound represented by Formula I, or a pharmaceutical thereof
  • X stands for S or 0;
  • n 1 or 2.
  • the invention provides a method of formula I Amine compound, or its drug
  • X stands for S or 0;
  • R and R 2 each independently represent H, decyl or ethyl
  • n 1 or 2.
  • acetylthiophene or acetylfuran is dissolved in anhydrous ethanol with dialkylamine and paraformaldehyde, concentrated hydrochloric acid is added dropwise to pH 3-4, and heated under reflux for 6-10 h to obtain 3-dioxane.
  • Base amino-1-(thiophene/furan-2-yl)-1-propanone hydrochloride is basified to give the free base.
  • the free base is reacted with LiAlH 4 to give a hydroxy derivative.
  • the reaction solvent is anhydrous tetrahydrofuran.
  • reaction time 1 - 5 h hydroxy compound under the action of triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate with 4-hydroxy-benzo [1, 3] Dioxolane or 5-hydroxy-benzo[1,4]dioxane gives a target compound which is substituted with a dialkyl group on the N atom, the reaction solvent is anhydrous tetrahydrofuran, and the reaction temperature is -
  • the reaction time is from 12 ° C to room temperature, and the reaction time is from 12 to 36 h; the target compound which is substituted with a dialkyl group on the N atom is subjected to a substituent under the action of phenyl chloroantimonate to obtain a target compound which is substituted with a monoalkyl group on the N atom.
  • the above reaction can be carried out by using tetrahydropyrrole or piperidine instead of the dialkylamine, which can be obtained!
  • R 2 are bonded to the N atom to form a target compound of a five- or six-membered heterocyclic ring.
  • the free base of the target compound is reacted with the corresponding acid to give a salt of the target compound.
  • the present invention also provides a pharmaceutically acceptable salt of the amine compound of the formula I, which may be an amino group in the molecule of the amine compound represented by I and various inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or
  • the phosphoric acid is formed by an amino group in the molecule of the amine compound represented by I and various organic acids such as oxalic acid, maleic acid, benzoic acid, fumaric acid and the like. Oxalate is preferred.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the amine compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a suitable carrier or excipient.
  • the carrier or excipient includes, but is not limited to: ion exchanger, aluminum oxide, aluminum stearate, lecithin, serum protein such as human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, sorbic acid Potassium, a mixture of partially glycerides of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, Polyvinylpyrrolidone, cellulosic material, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into a solution
  • the amine compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a medicament thereof can be used for antidepressant treatment.
  • the amine compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same may be administered orally, parenterally, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal or the like, or It can be administered by means of an explant reservoir. Among them, oral or injection administration is preferred.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • the preferred dosage is from 0.1 to 10 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 0.1 to 10 rag/kg body weight per day.
  • the obtained yellow oily liquid was dissolved in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and slowly added dropwise to a solution of LiAlH 4 (2. 78 g, 0. 075 mol) in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and the reaction temperature was controlled by an ice bath. After the dropwise addition, the ice bath was removed, and the reaction was stopped at room temperature for 2 hours. Anhydrous ethanol was slowly added dropwise to the reaction solution, and after the reaction of the remaining LiAlH 4 was completed, the solid was filtered off with suction, and the mixture was evaporated under reduced pressure to dihydrofuran, and then dichlorobenzene (20 ml.
  • the organic phase was washed with a 1.0 M aqueous hydrochloric acid solution (20 mL ⁇ 3), and the organic phase was washed with distilled water to neutral, and the organic phase was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • N,N-Dimethyl-3-[(benzo[1,4]dioxol-5-yl-oxy)-3-(thiophen-2-yl)-propylamine] (0.78 g, 2.44 Ramol) was dissolved in 50 rpm anhydrous toluene, heated under reflux, and a solution of phenyl chlorophenyl phthalate (0.46 g, 2.93 mmol) in 10 ml of anhydrous toluene was added dropwise over 0.5 h, and the mixture was refluxed for 1 h, the reaction was stopped and cooled to room temperature. . (20 mL x 3) The organic phase was washed with 2.
  • mice Determination of antidepressant activity of target compounds by hanging tail method
  • Male ICR mice (SPF grade), weighing 18-22 g, attached a clip on the centerline of the 25 ⁇ 25 ⁇ 25 cm suspension box top, and clamped the mouse tip to the lcm to suspend it. The head is 4-5 cm from the bottom of the box. .
  • the test compound and the positive control drug duloxetine were administered by intraperitoneal injection 30 min before the experiment or 60 min before the experiment, and the tail was suspended for 6 minutes, and the mice did not move for 4 minutes after the accumulation.
  • Table 1 shows the results of antidepressant activity of the target compound administered intraperitoneally as determined by the mouse tail suspension assay.
  • Table 1 Effect of intraperitoneal administration of target compound on the time of mouse tail suspension. Dosage time (seconds)
  • the compound I 2 can be significantly shortened by the intragastric administration; at the dose of 5 mg/kg, the antidepressant effect is significant. Reluctantly, the dose of duloxetine at a dose of 10 mg/kg; the greater the effect on immobility with increasing dose, indicating a clear dose-dependent antidepressant effect.
  • Example 12 Determination of anti-depressant activity of target compound by forced swimming test in mice
  • the cumulative time of the animals within 4 minutes after recording ie, the time when the hind limbs did not move or the hind limbs moved slightly but kept the body floating
  • the test compound and the positive control drug duloxetine were administered.
  • Table 3 shows the effect of intraperitoneal administration of the target compound on the swimming time in mice.
  • Table 3 Effect of intraperitoneal administration of target compound on swimming time in mice Dose immobility time (seconds)
  • the compound I 2 can be significantly shortened by the intragastric administration; the antidepressant effect at the dose of 20 mg/kg is equivalent to the dose of 40 mg/kg of duloxetine; with the increase of the dose, the immobility time The greater the effect, the clearer dose-dependent antidepressant effect.

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Description

胺类化合物及其医药用途 技术领域
本发明涉及新的胺类化合物或其药学上可接受的盐， 含有这 些化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述胺类化合物或其 药学上可接受的盐用于制备抗抑郁药物的应用。 背景技术
抑郁症是最常见的神经精神类疾病， 严重影响人民的身心健 康。 在我国随着生活节奏的加快， 社会压力的增加， 抑郁症发病 率显著增高。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括：三环 类抗抑郁药如丙咪嗪， 阿米替林等； 单胺氧化酶抑制剂， 如吗氯 贝胺等； 选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂， 如氟西汀， 舍曲林等； 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂， 如瑞波西汀等； 去曱肾上腺 能 / 5-羟色胺能欢重抑制剂， 如米氮平等； 5-羟色胺 /去甲肾上腺 素重摄取双重抑制剂， 如万拉法新， 度洛西汀等。 目前常用药物 多存在起效慢、 有效率不高和毒副反应明显等缺点。
美国专利 USP4018895 公开了包括氟西汀在内的如下结构所 示的抗抑郁药：
Figure imgf000003_0001
其中 Ar为萘环或取代苯环， ！^和 R2分别为 H或（¾。
中国专利 CN101911 3公开了包括度洛西汀在内的如下结构所 示的抗抑郁药：
Figure imgf000004_0001
其中 Ar为萘环或取代苯环， ΑΓ'为环烷基、 噻吩基、 呋喃基 或噻唑基， ^和 R2分别为 Η或 CH3。 发明内容
本发明提供由式 I所示的胺类化合物， 其药学上可接受的益
Figure imgf000004_0002
其中，
X代表 S或 0;
1^和 R2各自独立地代表 H或 d-4烷基， 或者 ^和 112可以与它 们所连接的 N原子一起形成五或六元杂环；
n为 1或 2。 本发明第二个方面涉及式 I化合物或其药学上可接受的盐类 的制备方法。
本发明第三个方面涉及含有式 I化合物或其药学上可接受的 盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明笫四个方面涉及上述式 I化合物或其药学上可接受的 盐类用于制备抗抑郁药物的应用。
因此， 根据本发明的一个实施方式， 本发明提供由结构式 I 所示的胺类化合物 :
Figure imgf000005_0001
其中，
X代表 S或 0;
！^和 112各自独立地代表 H或 C1 烷基， 或者 ^和 112可以与它 们所连接的 N原子一起形成五或六元杂环；
n为 1或 2。
根据本发明， 所使用的术语 "五或六元杂环" 包括但不限于 吡咯环、 哌啶环等。 根据本发明的另一个实施方式， 本发明提供由式 I所示的胺 类化合物， 或其药学
Figure imgf000005_0002
其中，
X代表 S或 0;
和112各自独立地代表 H或 烷基；
n为 1或 2。
根据本发明的一个优选实施方式， 本发明提供由式 I所示的 胺类化合物， 或其药
Figure imgf000006_0001
其中，
X代表 S或 0;
R和 R2各自独立地代表 H、 曱基或乙基;
n为 1或 2。
本发明更优选下列化合物：
N, N-二甲基 -3- [ (苯并 [1, 3]二氧戊环- 4-基) -氧基] -3- (噻吩 -2 -基） -丙胺 ·草酸盐；
N -甲基 -3- [ (苯并 [1， 33二氧戊环- 4-基） -氧基] -3- (噻吩 -2- 基）-丙胺 ·草酸盐；
N， N-二乙基- 3- [ (苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基） -氧基] -3- (噻吩 -2-基）-丙胺 ·草酸盐；
1- [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (噻吩 -2-基） -丙 基]-吡咯烷 '草酸盐；
1-[3- (苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基-氧基） -3- (噻吩 -2-基） -丙 基] -哌啶 ·草酸盐；
N, N-二甲基 - [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基) -3- (呋喃 -2-基）] -丙胺 ·草酸盐；
N-甲基- [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基-氧基）- 3- (呋喃 -2- 基）] -丙胺 ·草酸盐； N， N-二甲基 - 3- [ (苯并 [1, 4]二氧六环 -5-基-氧基) -3- (噻吩 -2-基）-丙胺] ·草酸盐；
N-甲基 -3- [ (苯并 [1， 4]二氧六环 -5-基-氧基） -3- (噻吩 -2- 基) -丙胺] .草酸盐； 和
N, N-二甲基 - 3- [ (苯并 [1， 4]二氧六环- 5-基-氧基） -3- (呋喃 - 2 -基）丙胺] ·草酸盐。
Figure imgf000007_0001
具体来说， 将乙酰基噻吩或乙酰基呋喃与二烷基胺及多聚甲 醛溶于无水乙醇， 滴加浓盐酸至 pH为 3-4,加热回流 6- 10h,反应 得到 3-二烷基氨基 -1- (噻吩 /呋喃- 2-基） -1-丙酮盐酸盐碱化，得 到游离碱， 该游离碱与 LiAlH4反应， 得到羟基衍生物， 反应溶剂 为无水四氢呋喃， 反应温度为 -5 °C至室温， 反应时间 1- 5h; 将羟 基化合物在三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯作用下与 4-羟基-苯并 [1， 3]二氧戊环或 5-羟基-苯并 [1, 4]二氧六环反应得到 N原子上 为双烷基取代的目标化合物，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应温度 为 -5 °C至室温， 反应时间 12- 36h; N原子上为双烷基取代的目标 化合物在氯曱酸苯酯作用下脱去一个取代基得到 N原子上为单烷 基取代的目标化合物。
类似地， 用四氢吡咯或哌啶代替二烷基胺进行上述反应， 可 以得到 ！^和 R2与 N原子相连一起形成五或六元杂环的目标化合 物。
目标化合物的游离碱与相应的酸作用，得到 ϋ标化合物的盐。 本发明还提供式 I所示的胺类化合物的药学上可接受的盐， 这些盐可以由 I所示的胺类化合物分子中的氨基与各种无机酸， 如盐酸、 硫酸、 氢溴酸或磷酸形成， 也可以由 I所示的胺类化合 物分子中的氨基与各种有机酸如草酸、 马来酸、 苯甲酸、 富马酸 等形成。 草酸盐是优选的。
本发明还提供了含有式 I所示的胺类化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分以及适合的载体或赋型剂的药物组合物。 所 述的载体或赋形剂包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸 铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态二氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯炕酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂等。 可 以按照本领域技术人员已知的常规方法将本发明药物组合物制成 溶液剂、 片剂、 胶 *或注射剂等。
本发明式 I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐及其药 物组合物可用于抗抑郁治疗。 本发明式 I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐或含有 它们的药物组合物可以通过口服， 非肠道用药， 如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内等途径给药， 或可借助一种外植储器用药。 其中优 选口服或注射给药。 另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养 状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程 度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0. 01 ~ l OOmg/kg体重 /天， 其中最优剂量在 0. 1 ~ 10 rag/kg体重 /天。 具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以对本发明进行各种 变化和修饰。 实施例 1. N，N-二曱基 -3- [ (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基） -氧 基] -3- (噻吩 -2-基) - ·草酸盐 （ I J 的制备
Figure imgf000009_0001
1. 1 3-二甲氨基- 1- (噻吩 -2-基）- 1-丙酮 ·盐酸盐的制备 将 2 -乙酰噻吩（ 20. 0g, 0. 16raol ) 、 二甲胺盐酸盐 （ 16. 8g， 0. 21raol)、多聚甲醛（ 9. 5g ， 0. 32mo l)和 50mL无水乙醇置于 150mL 三颈瓶中， 滴加浓盐酸至 pH为 3-4，加热回流 8h。 停止反应， 自 然冷却至室温， 冷冻过夜， 抽滤， 滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色， 得 31. 2g白色晶体， 收率 89. 6%。 MS ( m/e)： 184. 3 (Μ+Γ)。
1. 2 3-二甲氨基 -1- (噻吩 -2-基） -1-丙醇的制备
将 3-二甲氨基 -1- (2-噻吩基）-1-丙酮盐酸盐 （ 30. 8g ,
0. 14mo l)溶于 150mL蒸馏水中，滴加 2. 5M氢氧化钠水溶液至 pHI O 左右， 用乙酸乙酯（100mlx3 )萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠水 溶液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除乙酸乙酯， 得到黄色油 状液体。 将液体溶于 30ml 无水四氢呋喃， 緩慢滴加到 LiAlH4 (7. 8g， 0. 21mol)的 100ml 无水四氢呋喃溶液中， 冰浴控制 反应温度 0- 5 °C。 滴毕移去冰浴， 常温反应 2h， 停止反应。 向反 应液中緩慢滴加无水乙醇，待剩余的 LiAlH4反应完毕后， 抽滤滤 去固体， 减压蒸除四氢呋喃， 二氯甲烷 （50mlx3 ) 萃取， 合并有 机相， 饱和氯化钠水溶液洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除二氯 甲烷， 得 22. 9g 3-二甲氨基 -1- (噻吩- 2-基）- 1-丙醇， 为白色固 体 ， 收 率 88. 3% 。 ^-NMR δ (ppm ， CD3COCD3-d6) ： 7. 28-7. 30 (dd, 1H, Ar-H) ； 6. 92-6. 96 (m, 2H, Ar-H) ； 5. 06-5. 09 (t, 1H, CHOH)； 2. 87 (s， 1H， OH)； 2. 55-2. 62 (m, 1H, CH2N)； 2. 40-2. 47 (m，lH， CH2N) ； 2. 23 (s, 6H, N (CH3) 2) ；
1. 86-1. 91 (m, 2H， C旦 2CH2N)。
1. 3 N, N-二甲基 -3- [ (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基） -氧 基] - 3- (噻吩 -2-基）-丙胺 ·草酸盐 （化合物 I J 的制备 将 3 -二甲氨基 -1- (噻吩 -2-基）- 1-丙醇 ( 1. 85g， 0. Olmol ) 、 4 -羟基 -苯并 [1， 3]二氧戊环（ 1.38g,0. Olmol )和三苯基膦 ( 3.93g, 0.015mol )溶于 80ml无水四氢呋喃中，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙 酯 （2.61g， 0.015mol) 的 20ml无水四氢呋喃溶液， 水盐浴控制 反应温度- 5°C以下。 滴加完毕后， 移去水盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤 一次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得 1.07g N，N-二甲基 -3- [ (苯并 [1, 3]二氧戊环- 4-基) -氧基] -3- (噻吩 -2-基） -丙胺，为 浅黄色油状液体， 将其溶于 30ml 乙酸乙酯中， 加入草酸（0.32g, 0.035mol ) , 有浅黄色固体生成， 加热回流， 冷却至室温， 冷冻 放置 2h, 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗涤， 得 1.31g 目标化合物， 为浅黄色粉末状固体， 收率 33.2%， 熔点： 85-88°C。 MS ( m/e)： 306.5 (M+Γ); !H-NMR δ (ppm, DMS0-d6)： 7· 46-7· 48 (d， 1H, 5, -H)； 7.11-7.12 (d，lH， 3' — H) ; 6· 95—6.97 (dd， 1H, 4 ' -H)； 6.66-6.70 (t， 1H， 6-H)； 6.53-6.59 (dd, 2H， 5， 7-H)； 5.97-5.98 (d, 2H, 2-H) ； 5.71-5.75(t,lH, CHO) ； 2.27-2.30 (t? 2H, CH2N) ； 2.19-2.21 (m, 1H, CH2 CH2N)； 2.11 (s， 6H, N (CH3) 2)； 2.06-2.08 (m, 1H CH2CH2N)。 实施例 2. N -甲基 -3- [(苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基） -氧 基]- 3- (噻吩 -2- -丙胺 ·草酸盐 （化合物 12) 的制备
Figure imgf000011_0001
将 N，N-二甲基 -3- [(苯并 [1, 3]二氧戊环- 4-基） -氧 基] -3- (噻吩 -2-基）-丙胺（ 1.26g, 4.14mmol)溶于 50ml无水曱苯 中，加热回流， 0.5h内滴加氯甲酸苯酯 ( 0.78g, 4.97mmol)的 10ml 无水甲苯溶液，滴毕保持回流 lh,停止反应，冷却至室温。用 2.5M 氢氧化钠水溶液（20mLx3)洗涤有机相，用蒸馏水洗有机相至中性， 再用 1.0M盐酸水溶液（20mLx3).洗涤有机相，用蒸馏水洗有机相至 中性， 用饱和氯化钠水溶液洗涂有机相， 无水硫酸钠干燥， 滤去 干燥剂， 减压蒸除曱苯， 得浅黄色油状物。
向上述油状物中加入 40mL 1, 2 -丙二醇，将氢氧化钠（ 1.65g,
4.14mmol )溶于 10mL蒸馏水中， 加入到上述 1， 2-丙二醇溶液中， 加热回流 3h， 停止反应， 冷却至室温， 用稀盐酸水溶液调节 pH 为 3左右， 室温下搅拌反应 lh， 正己烷 （30mLx3)萃取， 再用氢 氧化钠水溶液调节 pH为 10左右， 乙酸乙酯（30mLx3)萃取， 饱和 食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 减压蒸除溶 剂至剩余约 20mL,加入 0.37g(4.14匪 ol)草酸，有白色沉淀产生， 加热回流 0.5h， 冷却至室温， 冷冻放置 4h。 抽滤， 滤饼用冷乙酸 乙酯洗， 得 0.34g目标化合物， 为白色粉末状固体， 收率 21.6%， 熔点： 120-123。C。 MS(m/e): 292.2 (M+H+) , 314.3 (M+Na+)。 'H-NMR δ ( pm, DMS0-d6)： 7.46-7.48 (d, 1H， 5' - H)； 7.11-7.12 (d, 1H, 3 ' -H) ； 6.95-6.97 (dd, 1H， 4 ' -H) ; 6.66-6.70 (t， 1H， 6-H) ； 6.58-6.60 (d,2H, 7-H) ； 6.53-6.55 (d, 1H， 5-H) ；
5.96-5.98 (dd, 1H, 2-H) ； 5.76-5.79 (t, 1H,CH0) ； 2.50-2.52 (t,2H, CH2N) ； 2.24 (s, 6H, N (CH3) 2) ； 2.11-2.19 (ra, 1H,CH2CH2N); 1.90 -1.98 (m, 1H, (¾CH2N)。 实施例 3. N，N-二乙基 -3- [(苯并 [1, 3]二氧戊环 -4-基） -氧 - 3- (噻吩 -2-基 -丙胺■草酸盐 （化合物 I 3 ) 的制备
Figure imgf000013_0001
3. 1 3-二乙氨基 -1- (噻吩 -2-基）- 1-丙酮 ·盐酸盐的制备 将 2 -乙酰噻吩（ 20. Og, 0. 16mol ) 、 二乙胺盐酸盐（ 15. 3g, 0. 21mol)、多聚甲酪 ( 9. 5g , 0. 32mol)和 50mL无水乙醇置于 150raL 三颈瓶中， 滴加浓盐酸至 pH为 3-4，加热回流 8h。 停止反应， 自 然冷却至室温， 冷冻过夜， 抽滤， 滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色， 得 31. lg 3-二乙氨基 -1- (噻吩 -2-基） -1-丙酮 .盐酸盐， 为浅黄 色晶体状， 收率 78. 6%。 MS ( ra/e)： 212. 3 (Μ+Γ)。
3. 2 3-二乙氨基 -1- (噻吩 -2-基） -1-丙醇的制备
将 3-二乙氨基- 1- (噻吩 -2-基）- 1 -丙酮盐酸盐 （ 7. 92g， 0. 032mo l)溶于 50mL蒸馏水中， 滴加 2. 5M氢氧化钠水溶液至 pH 为 10左右， 乙酸乙酯（20mlx3 )萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠 水溶液洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除乙酸乙酯。 将得到的黄 色油状液体溶于 2 Oral无水四氢呋喃，緩慢滴加到 LiAlH4 (1. 78g, 0. 048mol)的 50ml无水四氢呋喃溶液中， 冰浴控制反应温度。 滴 毕移去水浴， 常温反应 2h， 停止反应。 向反应液中緩慢滴加无水 乙醇，待剩余的 LiAlH4反应完毕后， 抽滤滤去固体， 减压蒸除四 氢呋喃， 用二氯甲烷 （20mlx3 ) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠 水溶液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除二氯甲烷， 得 5. 93g 3-二 乙氨基 -1- (噻吩 -2-基）- 1-丙醇，为深黄色油状液体，收率 87. 0%。 Έ-NMR δ (ppm , DMS0-d6) ： 7.347.35 (dd, 1H, Ar-H) ； 6.93-6.95 (dd, H, Ar-H) ； 6.91-6.92 (dd, H, Ar-H) ； 5.95(s,lH, OH) ； 4.86—4.89 (t，lH, C旦 OH) ； 2.56-2.37 (m， 6H， CH2N (CH2CH3) 2) ； 1.76-1.81(ra, 2H, CH3CH2N) ； 0.92-0.95 (m, 6H,N(CH2CH3)2);
3.3 N，N-二乙基 -3- [(苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基） -氧 基]- 3- (噻吩 -2-基)-丙胺■草酸盐 （化合物 I 3) 的制备
将 3 -二乙氨基- 1- (噻吩 -2-基）- 1-丙醇 ( 2. llg， 0. Olmol ) 、 5-羟基 -苯并 [1, 3]二氧戊环( 1.38g, 0. Olmol )和三苯基膦 ( 3.93g, 0.015raol )溶于 80ml无水四氢呋喃中，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙 酯 （2.61g， 0.015raol) 的 20ml无水四氢呋喃溶液， 水盐浴控制 反应温度- 5°C以下。 滴加完毕后， 移去冰盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗一 次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得 1.06g 目标化合物， 为浅黄色油状液体， 收率 31.8%。 MS(m/e): 334.2 (Μ+Γ)。 - NMR δ (ppm, DMS0-d6)： 7.25-7.26 (dd, 1H， 5' -H)； 6.97-6.98 (d, 1H， 3 ' -H)； 6.81-6.83 (dd, 1^4' -H)； 6.52-6.56 (t, 1H, 6-H)； 6.42-6.44 (d,lH, 7-H) ； 6.34-6.36 (d, 1H, 5-H) ；
5.81-5.82 (d， 2H， 2-H)； 5.68-5.71 (t， 1H, CH0)； 2.34-2.54 (ra, 6H， CH2N (CH2CH3) 2) ； 2.06-2.12 (m， 1H， CH2CH2N) ； 1.86-1.92 (m, 1H, CH2CH2N) ; 0.80-0.84 (t, 6H, N (CH2C旦 3) 2) .。 实施例 4. 1- [3- (苯并 [1, 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (噻吩
- 2 -基） -丙基]-吡咯烷 ·草酸盐 （化合物 I 4) 的制备
Figure imgf000015_0001
4. 1 3- (四氢吡咯 -1-基） -1- (噻吩 -2-基） -1-丙酮 '盐酸盐的 制备
将 2- 乙 酰 噻 吩 （8. 82g， 0. 070mol ) 、 四 氢 吡 咯 (6. 15g, 0. 087mol) 多聚甲醛（3. 90g ，0. 13raol)和 30raL 无水乙 醇置于 l OOmL三颈瓶中， 滴加浓盐酸至 pH为 3-4，加热回流 8h。 停止反应， 自然冷却至室温， 冷冻过夜， 抽滤， 滤饼用冷无水乙 醇洗涤至白色， 得 13. 3g 3- (四氢吡咯- 1-基）- 1- (噻吩 - 2-基） -1- 丙酮盐酸盐，为浅黄色晶体，收率 77. 6%0 MS ( m/e) : 210. 4 (Μ+Γ)。
4. 2 3- (四氢吡咯 -1-基） -1- (噻吩 -2-基） -1-丙醇的制备 将 3- (四氢吡咯 -1-基） -1- (噻吩 -2-基） -1-丙酮盐酸盐 ( 12. 3g， 0. 050mol)溶于 50mL蒸馏水中， 滴加 2. 5M氢氧化钠水 溶液至 pH为 10左右， 用乙酸乙酯（ 20mlx3 )萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠水溶液洗两次， 无水硫酸钠千燥， 蒸除乙酸乙酯。 将 得到的黄色油状液体溶于 15ml无水四氢呋喃，緩慢滴加到 LiAlH4 (2. 78g， 0. 075mol)的 50ml无水四氢呋喃溶液中， 冰浴控制反应 温度。 滴毕移去冰浴， 常温反应 2h停止反应。 向反应液中緩慢滴 加无水乙醇，待剩余的 LiAlH4反应完毕后， 抽滤滤去固体， 减压 蒸除四氢呋喃， 二氯曱烷 （20mlx3 ) 萃取， 合并有机相， 饱和氯 化钠水溶液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除二氯曱烷， 得 8. 92g 深黄色油状液体， 收率 84. 6%。 'H-NMR δ (ppm , DMS0-d6)： 7.35-7.36 (dd, 1H, Ar-H) ； 6.93-6.95 (ra, H, Ar-H) ； 6.91-6.92 (ra,H,Ar-H); 5.81(s,lH, OH); 4, 86-4.89 (t， 1H， CHO) ; 2.40-2.53 (m, 6H, CH2N (CH2CH3) 2) ； 1.78-1.85 (m, 2H, HOCHCH2CH2N)； 1.62-1.70 (m, 4H， CH2CH2 CH2CH2)
4.3 l-[3- (苯并 [1, 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (噻吩- 2- 基)-丙基]-吡咯烷 ·草酸盐 （化合物 I 4) 的制备
将 3- (四氢吡咯- 1-基） -1- (噻吩 -2-基） -1-丙醇 （2.11g， 0.01mol)、 5 -羟基苯并 [1， 4]二氧戊环（ 1.38g, 0. Olmol )和三 苯基膦 （ 3,93g， 0.015raol ) 溶于 80ml无水四氢呋喃中， 緩慢滴 加偶氮二曱酸二乙酯 （2.61g， 0.015raol ) 的 20ml无水四氢呋喃 溶液， 冰盐浴控制反应温度 -5°C以下。 滴加完毕后， 移去冰盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状 液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠 水溶液分别洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得
1· 12g浅黄色油状液体， 将油状液体溶于 30ml 乙酸乙酯中， 加入 0.30g ( 0.034mol )草酸， 有白色固体生成， 加热回流， 冷却至室 温， 冷冻放置 2h， 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗， 得 1.18g 目标化 合物，为白色粉末状固体，收率 28.2%,熔点： 105- 108°C。MS(m/e)： 332.5 (M+H+)。 ^—NMR δ ( pm, DMS0-d6)： 7.47-7.48 (dd, 1H, 5' 一 H) ; 7.11-7.12 (d，lH，3, -H)； 6.95-6.97 (dd, 1H, 4 ' -H)； 6.66-6.70 (t， 1H， 6-H)； 6.57-6.59 (d, 1H, 7-H)； 6.53-6.55 (d， 1H， 5-H) ； 5.97-5.98 (d, 2H, 2-H) ； 5.72-5.75 (t, 1H, CHO) ； 2.40-2.50 (m, 6H, CH2N (CH2CH3) 2) ； 2.16-2.25 (m， 1H， HOCHCH2CH2N)； 1.94-2.03 (m， 1H, HOCHCH2CH2N; 1.67 (s， 4H，
Figure imgf000016_0001
实施例 5. 1- [3- (苯并 [1, 3]二氧戊环 -4-基-氧基）- 3- (噻 吩- 2-基）-丙基] - ·草酸盐 （化合物 I 5 ) 的制备
Figure imgf000017_0001
5. 1 3- (哌啶 -1-基）- 1- (噻吩 -2-基）- 1-丙酮 ·盐酸盐的制 备
将 2 -乙酰噻吩 ( 8. 82g, 0. 070mol )、哌啶 ( 7. 37g, 0. 087mol)、 多聚甲醛（ 3. 90g ， 0. 13mol)和 30mL无水乙醇置于 l OOmL三颈 瓶中， 滴加浓盐酸至 pH为 3-4，加热回流 8h。 停止反应， 自然冷 却至室温， 冷冻过夜， 抽滤， 滤饼用冷无水乙醇洗涤至白色， 得 13. 3g浅黄色晶体, 收率 74. 6%。 MS ( ra/e)： 224. 3 (Μ+Γ)
5. 2 3- (哌啶 - 1-基） -1- (噻吩 -2-基） -1-丙醇的制备
将 3- (哌啶 -1-基）- 1- (噻吩 -2-基）- 1-丙酮盐酸盐 （13. Og , 0. 050mo l)溶于 50mL蒸馏水中， 滴加 2. 5M氢氧化钠水溶液至 pH 为 10， 用乙酸乙酯（20mlx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠 水溶液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除乙酸乙酯。 将得到的黄色 油状液体溶于 15ml无水四氢呋喃， 缓慢滴加到 LiAlH4 (2. 78g， 0. 075mol)的 50ml无水四氢呋喃溶液中， 冰浴控制反应温度。 滴 毕移去水浴， 常温反应 2h停止反应。 向反应液中緩慢滴加无水乙 醇，待剩余的 LiAlH4反应完毕后， 抽滤滤去固体， 减压蒸除四氢 呋喃， 二氯曱烷 （2Qralx3 ) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠水溶 液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除二氯甲烷， 得 9.26g深黄色油 状 液体 ， 收 率 82.3% 。 -NMR δ (ppra , DMS0-d6) ： 7.33-7.34 (dd, 1H, Ar-H) ； 6.93-6.95 (dd, 1H, Ar-H) ；
6.91-6, 92(m，lH，Ar-H) ； 5· 93 (s， 1H， OH) ； 4.86-4.89 (t,lH,CH0H) ； 2.29-2.50 (m， 6H， CH2N (CH2CH2) 2) ；
1.79-1.86 (ra, 2H， HOCHCH2CH2N)； 1, 45-1.51 (m， 4H， N (CH2CH2) 2CH2)； 1.38-1.42 (m, 2H， (CH2CH2) 2CH2)„
5.3 l-[3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (噻吩 -2- 基)-丙基] -哌啶 ·草酸盐 （化合物 I 5) 的制备
将 3- (哌啶- 1-基 ) - 1- (噻吩 - 2-基） -1-丙醇 （ 2.25g， 0.01mol) 、 5-羟基-苯并 [1， 4〗二氧戊环 （ 1.38g, 0. Olmol ) 和 三苯基膦 （ 3.93g, 0.015mol ) 溶于 80ml无水四氢呋喃中， 緩慢 滴加偶氮二甲酸二乙酯 （2, 61g， 0.015mol ) 的 20ml无水四氢呋 喃溶液， 冰盐浴控制反应温度 -5°C以下。 滴加完毕后， 移去冰盐 浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的 油状液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯 化钠水溶液分别洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得 1· 45g浅黄色油状液体，将油状液体溶于 30ml 乙酸乙酯中，加 入草酸（0.38g, 0.042mol ) , 有白色固体生成， 加热回流， 冷却 至室温， 冷冻放置 2h, 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗， 得 1.53g 目 标化合物， 为白色粉末状固体， 收率 35.2%， 熔点： 118-120°C。
MS( ra/e) ： 346.4 (M+H+) 。 — NMR δ (ppra ， DMS0-d6) ：
7.47-7.48 (d, 1H, 5 ' -H) ； 7.10-7.11 (d, 1H, 3 ' - H) ； 6.95-6.97 (dd，lH，4 ' -H) ； 6.67-6.71 (t, 1H, 6-H) ；
6.58-6.60 (d, 1H, 7-H)； 6.53-6.55 (d, IE, 5-H)； 5.97-5.98 (d, 2H， 2-H)； 5. 71-5. 74 (t, 1H, CHO) ; 2. 30-2. 32 (m, 6H, CH2N (CH2CH2) 2)； 2. 13-2. 05 (in, 1H， HOCHCH2CH2N)； 1. 93-2. 01 (m, 1H, HOCHCH2CH2N)； 1. 45-1. 49 (m，4H， N (CH2CH2) 2CH2) ) ； 1. 35-1. 37 (m, 2H,
(CH2CH2) 2CH2 ) 。 实施例 6. N， N-二曱基 - [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基-氧 基） -3- (呋喃 -2-基）] - ·草酸盐 （化合物 1 6 ) 的制备
Figure imgf000019_0001
6. 1 3-二甲氨基- 1- (呋喃 -2-基）- 1-丙酮 ·盐酸盐的制备 将 2-乙酰呋喃 （17. 6g , 0. 16mo l)、 二甲胺盐酸盐 （ 16. 8g， 0. 21raol ) , 多聚甲醛（9. 5g ， 0· 32mo l)和 50mL 无水乙醇置于 150mL三颈瓶中， 滴加浓盐酸至 pH为 3- 4,加热回流 8h。 停止反 应， 自然冷却至室温， 冷冻过夜， 抽滤， 滤饼用冷无水乙醇洗， 得 28. lg 3-二甲氨基- 1- (呋喃 -2-基） -1-丙酮盐酸盐， 为浅黄色 晶体状， 收率 86. 4%。 MS ( m/e)： 168. 3 (Μ+Γ)。
6. 2 3-二甲氨基 -1- (呋喃 -2-基） -1-丙醇的制备
将 3-二曱氨基- 1- (呋喃 -2-基） -1-丙酮 ·盐酸盐 （24. 4g， 0. l ol)溶于 120mL蒸馏水中， 滴加 2. 5M氢氧化钠水溶液至 pH 10， 用乙酸乙酯 （80mlx3 ) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠水溶 液洗两次， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除乙酸乙酯。 将得到的黄色 油状液体溶于 30ml 无水四氢呋喃， 緩慢滴加到 LiAlH4 (6. 7g， 0.18mol)的 100ml无水四氢呋喃溶液中， 冰浴控制反应温度。 滴 毕移去水浴， 常温反应 2h， 停止反应。 向反应液中緩慢滴加无水 乙醇，待剩余的 LiAlH4反应完毕后， 抽滤滤去固体， 减压蒸除四 氢呋喃， 二氯甲烷 （5Qmlx3) 萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠水 溶液洗潦两次， 无水硫酸钠干燥， 蒸除二氯甲烷， 得 16.8g 3 -二 甲氨基 -1- (呋喃 -2-基）- 1-丙醇，为黄色油状液体状，收率 82.6%。
'H-NMR δ (ppm ， DMS0-d6) ： 7· 55 (s, 1H， Ar-H) ； 6.36-6.37 (m, 1H, Ar-H) ； 6.22-6.23 (d, 1H, Ar-H) ； 5.45(s，lH,OH) ； 4.56-4.59 (t, 1H, CHOH) ； 2.24—2.50 (m， 2H， CH2N)； 2. ll(s，6H， N (CH3) 2)； 1.76-1.83 (ra, 2H, CH2CH2N) 0
6.3 N，N-二甲基 -[3- (苯并 [1，3]二氧戊环 -4-基-氧 基）- 3- (呋喃 -2-基）] -丙胺 ·草酸盐 （化合物 16) 的制备
将 3-二甲氨基- 1 -(呋喃 -2-基） -1-丙醇 ( 1.69g， 0. Olraol ) 、 4-羟基-苯并 [1, 3]二氧戊环（ 1.38g， 0, Olmol )和三苯基膦 ( 3.93g, 0.015raol )溶于 80ml无水四氢呋喃中，緩慢滴加偶氮二曱酸二乙 酯 （2.61g， 0.015mol) 的 20ral无水四氢呋喃溶液， 水盐浴控制 反应温度- 5°C以下。 滴加完毕后， 移去冰盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得浅黄色油状液体 N， N- 二甲基 - [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基) -3- (呋喃 -2-基） ] - 丙胺 0.75g， 将其溶于 20ml 乙酸乙酯中， 加入 0.23g ( 0.026mol ) 草酸， 有浅黄色固体生成， 加热回流， 冷却至室温， 冷冻放置 2h, 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗涤， 得 0.88g 目标化合物， 为浅黄色 粉末状固体，收率 23.2%,熔点：97-10rC。MS(m/e):290.4 (Μ+Γ)， 312.5(M+Na+) 0 'H-NMR δ (ppra, DMSO-d6)： 7.63-7.64 (dd, 1H, 5 ' — H)； 6.62-6.66 (t， 1H, 6-H)； 6.60-6.62 (d, 1H， 5-H)； 6.55-6.57 (d, 1H, 7-H)； 6.46-6.47 (d, 1H, V — H) ; 6.39-6.41 (dd, 1H, 4, -H) ； 5.95-5.97 (dd, 1H, 2-H) ； 5.44-5.47 (t, 1H, CHO) ； 2.24-2.28 (t,2H,CH2N) ； 1.99-2.19 (in, 2H, CH2CH2N) ； 2. ll(s,6H,N(CH3)2) o 实施例 7. N-甲基- [3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧 基）- 3- (呋喃 -2-基）] - ·草酸盐 （化合物 I 7) 的制备
Figure imgf000021_0001
将 N，N-二 基 -3- (苯并 [1, 3]二氧戊环 -4-基-氧基） -3- (呋 喃- 2-基丙胺 （ 0.59g, 2.03mmol)溶于 30ml无水甲苯中， 加热回 流， 0.5h内滴加氯甲酸苯酯（ 0.38g ， 2.44腿 ol)的 10ml无水甲 苯溶液， 滴毕保持回流 lh, 停止反应， 冷却至室温。 用 2.5M氢 氧化钠水溶液（20mLx3)洗有机相， 用蒸馏水洗有机相至中性， 再 用 1.0M 盐酸水溶液（20mLx3)洗有机相， 用蒸馏水洗有机相至中 性， 用饱和氯化钠水溶液洗有机相， 有机相用无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 减压蒸除曱苯， 得黄色油状物。
向上述油状物中加入 30mLl, 2 -丙二醇，将 0.81g( 2.03匪 ol ) 氢氧化钠溶于 8raL蒸馏水中， 加入到上述 1, 2-丙二醇溶液中， 加 热回流 3h， 停止反应， 冷却至室温， 用稀盐酸水溶液调节 pH为 3 左右， 室温下搅拌反应 lh, 正己烷 （20mLx3)萃取， 再用氢氧化 钠水溶液调节 pH为 10左右， 乙酸乙酯（20mLx3)萃取， 饱和食盐 水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 减压蒸除溶剂至 剩余约 15mL， 加入 0.18g(2.03imnol)草酸, 有白色沉淀产生， 加 热回流 0.5h, 冷却至室温， 冷冻放置 4h。 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙 酯洗， 得 0.13g 目标化合物， 为白色粉末状固体， 收率 17.8%, 熔点： 130-133°C。 MS(m/e): 276.1 (Μ+Γ)， 298.0 (M+Na+)。 - NMR δ (ppm ， DMS0-d6) ： 7.63-7.64 (dd, 1H, 5 ' -H) ； 6.69-6.73 (t, 1H, 6-H) ； 6.62-6.64 (d, 1H, 5-H) ； 6.55-6.57 (d, 1H, 7-H); 6.46— 6.47 (d，lH， V -H) ; 6.40-6.41 (dd, 1H, A' -H) ； 5.95-5.97 (dd, 1H, 2-H) ； 5.49-5.52 (t， 1H， CHO) ； 2.50-2.53 (t, 2H,CH2N) ; 2.25 (s, 6H， NCH3) ; 2.10-2.16 (m， H， CH2CH2N)； 1.99-2.05 (m， H， C旦 2CH2N)。 实 例 8· N，N-二甲基 -3- [ (苯并 [1，4]二氧六环- 5-基-氧 基） -3- (噻吩 -2-基）- ■草酸盐 （化合物 I 8) 的制备
Figure imgf000022_0001
将 3 -二甲氨基- 1-（噻吩 -2 -基）-1 -丙醇（ 1.85g, 0. Olmol ) 、 5 -羟基 -苯并 [1， 4]二氧六环（ 1.52g, 0. Olmol )和三苯基膦 ( 3.93g, 0.015mol )溶于 80ml无水四氢呋喃中，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙 酯 （ 2.61g， 0.015raol ) 的 20ml无水四氢呋喃溶液， 水盐浴控制 反应温度- 5°C以下。 滴加完毕后， 移去冰盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状液体溶于 100ml 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤 一次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得 1.56g Ν,Ν-二甲基 -3- [ (苯并 [1, 4]二氧六环- 5-基-氧基) -3- (噻吩 -2-基） -丙胺]， 为黄色油状，将其溶于 50mL乙酸乙酯中，加入 0.41g( 0.045mol ) 草酸， 有浅黄色沉淀生成， 加热回流， 冷却至室温， 冷冻放置 2h， 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗涤， 得 1.69g 目标化合物， 为浅黄色 粉末状固体，收率 39.1%,熔点: 89-92 °C。 MS (m/e): 320.5 (Μ+Γ)。
'H-NMR δ (ppra, CDCl3-d3)： 7.22-7.24 (dd, 1H, 5f - H)； 6.99-7.00 (d，lH，3 ' -H) ； 6.92-6.94 (dd, 1H, 4 ' -H) 6.61-6.65(t,lH, 7-H) ； 6.49-6.51 (d, 2H, 6, 8-H) 5.48-5.51 (t,lH, CHO) ； 4.23-4.31 (t, 4H, 2, 3-H) 2.44-2.47 (t， 2H， CH2N) ； 2.35-2.42 (m, 1H, CH2CH2N)
2.25(s,6H,N(CH3) 2)； 2.08-2.13 (m, 1H, C旦 2CH2N)。 实施例 9. N -甲基 -3- [ (苯并 [1， 4]二氧六环- 5-基-氧 基)- 3- (噻吩 -2-基）- ·草酸盐 （化合物 I 9) 的制备
Figure imgf000023_0001
将 N，N-二甲基 -3-[ (苯并 [1，4]二氧六环 -5-基-氧 基） -3-（噻吩 -2-基）-丙胺] (0.78g， 2.44ramol)溶于 50ral 无水 甲苯中，加热回流， 0· 5h内滴加氯曱酸苯酯（ 0.46g , 2.93mmol) 的 10ml无水甲苯溶液， 滴毕保持回流 lh, 停止反应， 冷却至室 温。用 2.5M氢氧化钠水溶液（20mLx3)洗涤有机相， 用蒸馏水洗涤 有机相至中性，再用 1. 0M盐酸水溶液（20mLx3)洗有机相， 用蒸馏 水洗涤有机相至中性， 用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 减压蒸除甲苯， 得黄色油状物。
向上述油状物中加入 30mL 1， 2-丙二醇，将氢氧化钠（ 0. 98g, 2. 44ramol ) 溶于 8mL蒸馏水中， 加入到上述 1， 2-丙二醇溶液中， 加热回流 3h， 停止反应， 冷却至室温， 用稀盐酸水溶液调节 pH 为 3左右， 室温下搅拌反应 lh， 正己烷 （20mLx3)萃取， 再用氢 氧化钠水溶液调节 pH为 10左右， 乙酸乙酯（20mLx3)萃取， 饱和 食盐水洗涤有机相， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 减压蒸除溶 剂至剩余约 15raL,加入 0. 22g (2. 44腿 ol)草酸，有白色沉淀产生， 加热回流 0. 5h， 冷却至室温， 冷冻放置 4h。 抽滤， 滤饼用冷乙酸 乙酯洗，得 0. 30g目标化合物，为浅黄色粉末状固体，收率 31. 4%， 熔点： 128-131 °C。 MS ( m/e) : 306. 4 (M+H+) , 328. 1 (M+Na+) ^-NMR δ (ppm , DMS0-d6) ： 7. 45-7. 46 (dd, 1H， 5 ' -H) ； 7. 09-7. 10 (dd, 1H, 3 ' - H) ； 6. 95-6. 97 (dd, 1H, 4 f -H) ； 6. 58-6. 62 (t， 1H, 7-H)； 6. 51-6. 53 (d, 1H， 8-H)； 6. 41-6. 43 (d， 1H， 6-H) ； 5. 63-5. 66 (t? 1H, CH0) ； 4. 20-4. 24 (m, 4H, 2, 3-H) ； 2. 52-2. 56 (t, 2H, CH2N) ； 2. 26 (s, 3H, NCH3) ； 2. 12-2. 16 (m, 1H， CH2CH2N)； 1. 95-1. 99 (m, 1H， CH2CH2N)。 实施例 10. N， N-二曱基 -3- [ (苯并 [1, 4]二氧六环- 5-基-氧 基） -3- (呋喃 -2-基）丙胺] ·草酸盐 （化合物 。） 的制备
Figure imgf000025_0001
将 3一二甲氨基— i- (呋喃—2-基）- 1-丙醇 ( 1.69g, 0. Olmol )、 5 -苯并 [1， 4]二氧六环 （ 1.52g， 0. Olmol ) 和三苯基膦 （ 3.93g, 0.015mol )溶于 80ml无水四氢呋喃中，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙 酯 （2.61g, 0.015mol ) 的 20ml无水四氢呋喃溶液， 水盐浴控制 反应温度 -5°C以下。 滴加完毕后， 移去水盐浴， 室温反应 24h。 反应完毕后， 减压蒸除四氢呋喃， 将所得的油状液体溶于 lOOral 乙酸乙酯中， 用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液分别洗涤 一次， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离， 得 0.98g N，N-二甲基 -3- [(苯并 [1， 4]二氧六环 -5-基-氧基） -3- (呋喃 -2-基)丙胺]， 为 黄色油状液体。 将其溶于 30mL乙酸乙酯中， 加入草酸（ 0.29g, 0.032mol ) , 有浅黄色沉淀生成， 加热回流， 冷却至室温， 冷冻 放置 2h， 抽滤， 滤饼用冷乙酸乙酯洗， 得 0.75g 目标化合物， 为 浅黄色粉末状固体， 收率 19.1%， 熔点： 101- 103° ( 。 MS( m/e): 304.3 (Μ+Γ) , 326.2 (M+Na+) 。 H-NMR δ (ppm , DMS0-d6) ： 7.63(s, lH, 5 ' - H) ； 6.62-6.66 (t, 1H, 7-H) ； 6.54-6.56 (d, 1H, 6-H); 6.44-6.46 (d, 1H, 8-H) ; 6.39-6.40 (m, 2H， V ，4 ' -H) ； 5.30-5.34 (t， 1H， CHO) ； 4.16-4.23 (t， 4H, 2， 3-H) ； 2.23-2.27 (t， 2H, CH2N)； 1.99-2.23 (m， 2H， CH2CH2N)； 2.10 (s， 6H, N (CH3) 2)。 实施例 11. 小鼠悬尾实猃法测定目标化合物的抗抑郁活性 雄性 ICR小鼠 ( SPF级） ， 体重 18- 22g， 在 25 χ 25 χ 25cm悬 尾箱顶板中心绳上连一夹子， 夹小鼠尾尖 lcm处使之倒悬， 头部 离箱底面 4- 5cm。 实验前 30min腹腔注射或实验前 60min灌胃给 予待测化合物及阳性对照药度洛西汀， 悬尾 6分钟， 累计后 4分 钟小鼠不动时间。 表 1为小鼠悬尾实验法测定的目标化合物腹腔 给药的抗抑郁活性结果。 表 1.目标化合物腹腔给药对小鼠悬尾不动时间的影响 剂量 不 ∞动时间 （秒）
( mg/kg, ί. p. )
度洛西汀 I , I I I
0 ◦
2.5 未测定 38.2 ± 32.5* 35.0± 30.0' 51.2士 34.3* 30.7 ±44.1'
5 未测定 20.2士 17.1' 20.8 ± 32.1" 53.9士 46.9" 21.9土 21· 5'
10 35.9 ~ 49.2 6.2 ±7.4' 1.9±4.0' 22.5 ±28.1' 33.3 ± 31.2"
20 未测定 2.0± 6.3' 2.5 ±4.1' 11.9 ± 16.8* 0.3 ± 0.95" 与溶剂对照組相比 * p<0.05, # p<0.01 在小鼠悬尾模型中， 通过考察悬尾不动时间评价其抗抑郁作 用， 不动时间越短， 抗抑郁作用越强。 由表可知， 目标化合物能 够显著缩短不动时间； 在同等剂量下， 目标化合物的抗抑郁作用 显著强于度洛西汀； 随剂量增加， 对不动时间的影响越大， 表明 其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
进一步评价了化合物 I 2灌胃给药的抗抑郁活性，结果见表 2。 表 2.目标化合物灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响 剂量 不动时间 （秒）
( mg/kg, i . g. )
度洛西汀 I
0 135. 4 ± 28. 3
5 未测定 66. 1 ± 44. 9*
1 0 81. 0 ± 44. V 51. 8土 36. 0*
20 未测H -定 22. 0 ± 16. 9"
与溶剂对照组相比 * ρ< 0. 05 # ρ< 0. 0 由表 2 可知， 化合物 I 2灌胃给药能够显著缩短悬尾不动时 间； 在 5mg/kg剂量下，抗抑郁作用显箸强于 10mg/kg剂量的度洛 西汀； 随剂量增加， 对不动时间的影响越大， 表明其抗抑郁作用 具有明确的剂量依赖性。 实施例 12 小鼠强迫游泳实验法测定目标化合物的抗抑郁 活性 雄性 ICR小鼠 （SPF级） ， 体重 18- 22g， 置于水温 25 °C、 水深为 10 cm的玻璃缸 （直径 10cm, 高 20cm ) 内， 观察 6分钟， 记录后 4分钟内动物的累计不动时间 （即动物后肢无动作或后肢 微动却保持身体漂浮不动的的时间） ， 实验前 30min腹腔注射或 实验前 60min灌胃给予待测化合物及阳性对照药度洛西汀。 表 3 为目标化合物腹腔给药对小鼠游泳不动时间的影响。 表 3 目标化合物腹腔给药对小鼠游泳不动时间的影响 剂量 不动时间 （秒）
( mg/kg ，
i. p. ) 度洛西汀 I . I I I
0
2.5 未测定 148.7±40, 3 113.6±47.4 92.4 ± 39.2 94.3±55.3
5 未测定 86.7±44.7' 119.4±47.0 96.5 ±43.3 78.9±43.1
10 未测定 54.6 ±44.0' 86.1 ± 36.5* 108.2 ± 46.7 70.9 ± 33.0*
20 96.7 - 135.4 18.6±15.7* 43.1 ± 37.1* 61.2 ±44.5* 28.4 ± 35.8' 与溶剂对照組相比 * p<0.05, # p<0. 01 在小鼠强迫游泳模型中， 通过考察游泳不动时间评价其抗抑 郁作用， 不动时间越短， 抗抑郁作用越强。 t 由表可知， 目标化合 物能够显箸缩短不动时间； 在同等剂量下， 目标化合物的抗抑郁 作用显著强于度洛西汀； 随剂量增加， 对不动时间的影响越大， 表明其抗抑郁作用具有明确的剂量依赖性。
进一步评价了化合物 I 2灌胃给药的抗抑郁活性，结果见表 4。
表 4 目标化合物灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
^量 不动时间 （秒）
( mg/kg,
g. ) 度洛西汀
0 144.6 ± 53.4 144.6 ± 53.4
5 未测定 104.1 ± 39.7
10 未测定 83.7土 34.2'
20 未测定 60.1士 33.8*
40 60.5 ±44, 1* 未测定
与溶剂对照組相比 * ρ<0.05, # p<0.01
由表可知， 化合物 I 2灌胃给药能够显箸缩短游泳不动时间； 在 20mg/kg剂量下的抗抑郁作用与 40mg/kg剂量的度洛西汀相当； 随剂量增加， 对不动时间的影响越大， 表明其抗抑郁作用具有明 确的剂量依赖性。

Claims

权利要求
1. 式 I所示的胺 接受的盐类:
Figure imgf000030_0001
其中，
X代表 S或 0;
^和 1 2各自独立地代表 H或 d— 4坑基， 或者 ^和 112可以与它 们所连接的 N原子一起形成五或六元杂环；
n为 1或 2。
2. 权利要求 1的化合物， 其中，
X代表 S或 0;
^和 R2各自独立地代表 H或 d— 4烷基；
n为 1或 2。
3. 权利要求 1的化合物， 其中，
X代表 S或 0;
!^和112各自独立地代表11、 甲基或乙基；
n为 1或 2。
4. 权利要求 1的化合物， 其中，
X代表 S或 0; ^和 112与它们所连接的 N原子一起形成吡咯环或哌啶环； n为 1或 2。
5. 权利要求 1-4任一项的化合物， 其中所述的药学上可接受 的盐为草酸盐。
6. 权利要求 1的化合物 , 其选自：
N, N-二曱基 -3- [ (苯并 [1, 3]二氧戊环 -4-基) -氧基] -3- (噻吩 -2-基）-丙胺 ·草酸盐；
N-曱基- 3- [ (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基） -氧基] -3- (噻吩 -2- 基）-丙胺 .草酸盐；
N， N-二乙基- 3- [ (苯并 [1， 3]二氧戊环 -4-基） -氧基] -3- (噻吩 - 2 -基） -丙胺 ·草酸盐；
1-[3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基) -3- (噻吩 -2-基） -丙 基] -吡咯烷 .草酸盐；
1-[3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (噻吩 -2-基） -丙 基]-哌啶 ·草酸盐；
N，N-二甲基 - [3- (苯并 [1, 3]二氧戊环 -4-基-氧基) -3- (呋喃 -2-基）] -丙胺 ·草酸盐；
N -甲基 -[3- (苯并 [1， 3]二氧戊环- 4-基-氧基） -3- (呋喃- 2- 基）] -丙胺 ·草酸盐；
N, N-二甲基 -3- [ (苯并 [1， 4]二氧六环- 5-基-氧基） -3- (噻吩 -2-基)-丙胺] ·草酸盐；
N-甲基 -3- [ (苯并 [1， 4]二氧六环 -5-基-氧基) -3- (噻吩 -2- 基）-丙胺] ·草酸盐； 以及
N, N-二甲基- 3- [ (苯并 [1, 4]二氧六环- 5-基-氧基） -3- (呋喃 - 2 -基）丙胺] .草酸盐
7. 药物组合物， 其含有权利要求 1-6中所述的式 I化合物或 其药学上可接受的盐类， 以及一种或多种药用载体或赋形剂。
8. 权利要求 1-6 中所述的式 I化合物或其药学上可接受的盐 类用于制备治疗抗抑郁药物的应用。
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