JPH0730019B2 - 抗コリン性薬剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、選択的ムスカリン性レセプター拮抗剤として
のある種の２置換ピペリジン及びピロリジン誘導体に関
するものである。
のある種の２置換ピペリジン及びピロリジン誘導体に関
するものである。
英国特許780,027は、他の化合物中で、３−（ベンズヒ
ドリルオキシ）−及び３−（キサンチルオキシ）−Ｎ−
アラルキルピペリジンを、治療用の用量を使用する際に
抗痙攣活性を持たないオキシトシン様薬剤として開示し
ている。Ｎ−フェネチル置換例は一つも合成されておら
ず、発明の範囲内には例示されていない。
ドリルオキシ）−及び３−（キサンチルオキシ）−Ｎ−
アラルキルピペリジンを、治療用の用量を使用する際に
抗痙攣活性を持たないオキシトシン様薬剤として開示し
ている。Ｎ−フェネチル置換例は一つも合成されておら
ず、発明の範囲内には例示されていない。
米国特許２、974、146は、鎮静剤としての活性を有し、
かつ、バルビツール酸塩の催眠的効果を持続させるとし
てＮ−アラルキル−３−ピペリジルベンゾヒドリルエー
テル類を提供し、関連第四アンモニウム化合物のみは胃
腸の抗痙攣活性を有すると述べられている。Ｎ−フェネ
チル−３−ピペリジルベンゾヒドリルエーテルは「発明
によって提供される特定の化合物」中に列記されている
が、調製に関する詳細ないし薬理学的データは一切示さ
れておらず、この化合物が実際に製造されなかったこと
は明らかである。
かつ、バルビツール酸塩の催眠的効果を持続させるとし
てＮ−アラルキル−３−ピペリジルベンゾヒドリルエー
テル類を提供し、関連第四アンモニウム化合物のみは胃
腸の抗痙攣活性を有すると述べられている。Ｎ−フェネ
チル−３−ピペリジルベンゾヒドリルエーテルは「発明
によって提供される特定の化合物」中に列記されている
が、調製に関する詳細ないし薬理学的データは一切示さ
れておらず、この化合物が実際に製造されなかったこと
は明らかである。
米国特許4632925は、インシュリン低下活性を示すＮ−
置換ジフェニルピペリジン類に関して記載している。
置換ジフェニルピペリジン類に関して記載している。
本発明により提供された置換ピペリジン及びピロリジン
誘導体は、心臓のムスカリン部位よりも平滑筋のムスカ
リン部位に対して選択的で、かつ、いかなる顕著な抗ヒ
スタミン活性をも有さないムスカリンレセプター拮抗剤
であることが予期せず発見された。このため、本発明の
化合物は、例えば、消化管、気管、及び、膀胱において
見いだされる、平滑筋の運動変化ないしは張力変化に関
連する疾患の治療に有用である。このような疾患とは、
刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道気管噴門無弛緩
症、慢性閉塞性気道疾患を含む。
誘導体は、心臓のムスカリン部位よりも平滑筋のムスカ
リン部位に対して選択的で、かつ、いかなる顕著な抗ヒ
スタミン活性をも有さないムスカリンレセプター拮抗剤
であることが予期せず発見された。このため、本発明の
化合物は、例えば、消化管、気管、及び、膀胱において
見いだされる、平滑筋の運動変化ないしは張力変化に関
連する疾患の治療に有用である。このような疾患とは、
刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道気管噴門無弛緩
症、慢性閉塞性気道疾患を含む。
本発明の一つの見地により、化学式（Ｉ）の化合物： 及び、その薬剤学的に受容可能な塩が提供される。
上記式中、R1及びR2は同一または異なって、各々フェニ
ル基であり、該基は未置換またはC1−C4アルキルおよび
ハロから選択される少なくとも１つで置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存
在しない場合には、＞COH、＞SiOH−、または＞CH−で
あり、該二重結合が存在する場合には＞Ｃ＝であり、且
つＸはＡの炭素原子に結合しており、 Ａは、該二重結合が存在しない場合には、 または であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａ
は、 であり、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは
０または１であり、R3は またはHetであり、 R4及びR5は各々単独にＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシまたは（CH2）rOHであり、ｒは０、１または２で
あり、あるいはR4及びR5は一緒になって−Ｙ−（CH2）
ｓ−Ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に−Ｏ−ま
たは−CH2−であり、ｓは１、２または３であり、 Hetはチエニル、ピリジルまたはピラジニルであり、 但し、ｑが０であるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａが である場合には、R3はHetでない場合という条件を伴
う。
ル基であり、該基は未置換またはC1−C4アルキルおよび
ハロから選択される少なくとも１つで置換されており、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存
在しない場合には、＞COH、＞SiOH−、または＞CH−で
あり、該二重結合が存在する場合には＞Ｃ＝であり、且
つＸはＡの炭素原子に結合しており、 Ａは、該二重結合が存在しない場合には、 または であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａ
は、 であり、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは
０または１であり、R3は またはHetであり、 R4及びR5は各々単独にＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシまたは（CH2）rOHであり、ｒは０、１または２で
あり、あるいはR4及びR5は一緒になって−Ｙ−（CH2）
ｓ−Ｚ−基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に−Ｏ−ま
たは−CH2−であり、ｓは１、２または３であり、 Hetはチエニル、ピリジルまたはピラジニルであり、 但し、ｑが０であるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａが である場合には、R3はHetでない場合という条件を伴
う。
上述の定義において、「チエニル」とは、２−及び３−
チエニルを含み、そしてピリジルとは、２−、３−及び
４−ピリジルを含む。「ハロ」とは、Ｆ、Cl、Brまたは
Ｉを意味する。炭素原子３以上のアルキル及びアルコキ
シ基は、直鎖であるか、あるいは枝別れを有するもので
ある。望ましいアルキルあるいはアルコキシ基は、メチ
ル、エチル、メトキシ、及び、エトキシである。
チエニルを含み、そしてピリジルとは、２−、３−及び
４−ピリジルを含む。「ハロ」とは、Ｆ、Cl、Brまたは
Ｉを意味する。炭素原子３以上のアルキル及びアルコキ
シ基は、直鎖であるか、あるいは枝別れを有するもので
ある。望ましいアルキルあるいはアルコキシ基は、メチ
ル、エチル、メトキシ、及び、エトキシである。
R1及びR2は置換されていないフェニルであることもでき
る。Ｘは＞Ｃ（OH）−であることが望ましい。R3に関す
る好ましい例は、ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾフラ
ニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、トリル、メト
キシフェニル、及びヒドロキシメチルフェニルである。
る。Ｘは＞Ｃ（OH）−であることが望ましい。R3に関す
る好ましい例は、ピリジル、2,3−ジヒドロベンゾフラ
ニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、トリル、メト
キシフェニル、及びヒドロキシメチルフェニルである。
とりわけ好ましい化合物は、３−（ジフェニルヒドロキ
シメチル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェネチ
ル）ピペリジンである。
シメチル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェネチ
ル）ピペリジンである。
化学式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個の不整中心を
含み、そのため、一対の左右対称体または左右対称体の
ジアステレオマー対として存在するものと思われる。こ
のような左右対称体または左右対称体のジアステレオマ
ー対は、例えば、化学式（Ｉ）の化合物、又は、その適
切な塩または誘導体のラセミ混合物の分別再結晶、クロ
マトグラフィーまたはH.P.L.C.というような、物理学的
方法により分割することが可能である。最も好ましく
は、１種類の不整中心を有する化学式（Ｉ）の化合物の
個々の左右対称体は、光学的に純粋な中間体を通して調
製される。
含み、そのため、一対の左右対称体または左右対称体の
ジアステレオマー対として存在するものと思われる。こ
のような左右対称体または左右対称体のジアステレオマ
ー対は、例えば、化学式（Ｉ）の化合物、又は、その適
切な塩または誘導体のラセミ混合物の分別再結晶、クロ
マトグラフィーまたはH.P.L.C.というような、物理学的
方法により分割することが可能である。最も好ましく
は、１種類の不整中心を有する化学式（Ｉ）の化合物の
個々の左右対称体は、光学的に純粋な中間体を通して調
製される。
化学式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容可能な塩は、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、アセテート、ベシレート、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メシレート、コハク酸塩及び酒石酸塩等の酸付加塩
を含む。薬剤学的に受容可能な塩に関するより包括的な
表は、例えば、Journal of Pharmaceutical Science
s、66巻、No.1、1977年（１月）、ページ１−19、を参
照せよ。これらの塩は、従来の技法により、例えば、遊
離塩基の溶液と、例えばエタノールのような適切な溶媒
中に存在する酸とを混合し、沈澱として、あるいは、溶
液の蒸発により酸付加塩を回収することによって調製す
ることが可能である。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩
またはリン酸水素塩、アセテート、ベシレート、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メシレート、コハク酸塩及び酒石酸塩等の酸付加塩
を含む。薬剤学的に受容可能な塩に関するより包括的な
表は、例えば、Journal of Pharmaceutical Science
s、66巻、No.1、1977年（１月）、ページ１−19、を参
照せよ。これらの塩は、従来の技法により、例えば、遊
離塩基の溶液と、例えばエタノールのような適切な溶媒
中に存在する酸とを混合し、沈澱として、あるいは、溶
液の蒸発により酸付加塩を回収することによって調製す
ることが可能である。
化学式（Ｉ）の化合物は、以下のものを含む数々の経路
によって調製可能である。
によって調製可能である。
経路１ これは以下のように説明される。
R1、R2、Ａ、Ｘ、ｎ及びR3は、化学式（Ｉ）に対して定
義されたものであり、Ｑは例えば、Br、Cl、Ｉ、C1−C4
アルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基
である。Ｑは、Cl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキ
シであることが望ましい。化学式（II）においては、示
される水素原子はＡの窒素原子と結合している。
義されたものであり、Ｑは例えば、Br、Cl、Ｉ、C1−C4
アルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基
である。Ｑは、Cl、Br、Ｉまたはメタンスルホニルオキ
シであることが望ましい。化学式（II）においては、示
される水素原子はＡの窒素原子と結合している。
反応は、炭酸ナトリウムまたはカリウム、重炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような酸受容
体の存在下において、そして、例えばアセトニトリルの
ような適切な有機溶媒中で、還流温度までにおいて行う
ことが望ましい。60℃から120℃の反応温度が一般的に
は望ましく、還流下でこの反応を行うのが最も都合がよ
い。一般的にはヨウ素が最も適切な脱離基であるが、出
発物質（III）は一般的には塩化物あるいは臭化物とし
て入手するのが最も都合が良いため、この反応は最も適
切な方法として塩化物あるいは臭化物としての化合物
（III）を用いて行われるのがしばしばであるが、但
し、これはヨウ化ナトリウムまたはカリウム等のヨウ化
物の存在下において行われる。好ましい方法においては
化合物（II）及び（III）を、化合物（III）は臭化物ま
たは塩化物の形で、炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウ
ムの存在下においてアセトニトリル中で共に還流する。
生成物（Ｉ）は、慣用的方法で都合よく単離・精製され
る。
ウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような酸受容
体の存在下において、そして、例えばアセトニトリルの
ような適切な有機溶媒中で、還流温度までにおいて行う
ことが望ましい。60℃から120℃の反応温度が一般的に
は望ましく、還流下でこの反応を行うのが最も都合がよ
い。一般的にはヨウ素が最も適切な脱離基であるが、出
発物質（III）は一般的には塩化物あるいは臭化物とし
て入手するのが最も都合が良いため、この反応は最も適
切な方法として塩化物あるいは臭化物としての化合物
（III）を用いて行われるのがしばしばであるが、但
し、これはヨウ化ナトリウムまたはカリウム等のヨウ化
物の存在下において行われる。好ましい方法においては
化合物（II）及び（III）を、化合物（III）は臭化物ま
たは塩化物の形で、炭酸ナトリウム及びヨウ化ナトリウ
ムの存在下においてアセトニトリル中で共に還流する。
生成物（Ｉ）は、慣用的方法で都合よく単離・精製され
る。
化学式（II）の出発物質は、下記の調製例において記載
するような従来法により取得することが可能である。化
学式（III）の出発物質は、従来の技術により調製する
ことが可能である一般的に良く知られる化合物である。
するような従来法により取得することが可能である。化
学式（III）の出発物質は、従来の技術により調製する
ことが可能である一般的に良く知られる化合物である。
実施例において用いられる化合物（III）の新規出発物
質の調製法は、後記調製例に記載されている。
質の調製法は、後記調製例に記載されている。
経路Ｂ 本経路は、ｎが２であり、R3が２もしくは４−ピリジル
またはピラジニルである化合物の調製に有用であり、以
下のごとく説明される。
またはピラジニルである化合物の調製に有用であり、以
下のごとく説明される。
または R1、R2、Ａ及びＸは、化学式（Ｉ）について定義したも
のである。明らかに、ビニル基はピリジン環の２−もし
くは４−位に結合している必要がある。
のである。明らかに、ビニル基はピリジン環の２−もし
くは４−位に結合している必要がある。
反応は、一般的には、例えば１−ブタノールのような適
切な有機溶媒中で、160℃までに加熱して行われ、80℃
から140℃であることが好ましい。塩基性の（Ｎ−ベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド［「Triton
Ｂ」−商標］のような有機溶媒に可溶な強塩基が好まし
い）、または酸性の（C1−C4アルカン酸が好ましい）触
媒の使用が有効である。好ましい方法は、「Triton
Ｂ」のような塩基性触媒の存在下において、有機溶媒中
で反応物を還流することである。
切な有機溶媒中で、160℃までに加熱して行われ、80℃
から140℃であることが好ましい。塩基性の（Ｎ−ベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド［「Triton
Ｂ」−商標］のような有機溶媒に可溶な強塩基が好まし
い）、または酸性の（C1−C4アルカン酸が好ましい）触
媒の使用が有効である。好ましい方法は、「Triton
Ｂ」のような塩基性触媒の存在下において、有機溶媒中
で反応物を還流することである。
経路Ｃ 本経路は、R1及びR2がフェニルであり、Ｘが＞Ｃ（OH）
−である場合に使用可能であり、以下のように説明され
る。
−である場合に使用可能であり、以下のように説明され
る。
ここで、ＲはエチルのようなC1−C4アルキル基である。
本経路においては、適切なピペリジンまたはピロリジン
誘導体の炭酸塩を過剰のフェニルリチウムと反応させ、
RO−CO−基をPh2C（OH）−基へと変換する。低温度にお
いてジエチルエーテルのような適切な溶媒中でフェニル
リチウムを炭酸塩に添加し、室温にまで混合物を暖め、
水で残存するフェニルリチウムを消失させ、適切な有機
溶媒で化学式（Ｉ）の所望化合物を抽出することにより
反応を行うことが可能である。炭酸塩である出発物質
は、後記の調製例において記載する要領で調製すること
が可能である。
本経路においては、適切なピペリジンまたはピロリジン
誘導体の炭酸塩を過剰のフェニルリチウムと反応させ、
RO−CO−基をPh2C（OH）−基へと変換する。低温度にお
いてジエチルエーテルのような適切な溶媒中でフェニル
リチウムを炭酸塩に添加し、室温にまで混合物を暖め、
水で残存するフェニルリチウムを消失させ、適切な有機
溶媒で化学式（Ｉ）の所望化合物を抽出することにより
反応を行うことが可能である。炭酸塩である出発物質
は、後記の調製例において記載する要領で調製すること
が可能である。
ムスカリンレセプター拮抗剤としての本物質の選択性に
ついては以下の要領で測定することが可能である。
ついては以下の要領で測定することが可能である。
オスのモルモットを屠殺し、回腸、気管、膀胱、右心房
を摘出し、32℃下で95％のO2及び５％のCO2を通気した
生理食塩水中に1gの静止張力下で懸垂させる。回腸、膀
胱および気管の収縮は、等張性（回腸）または等尺性
（膀胱及び気管）圧力測定器を用いて記録する。自発的
に鼓動する右心房の収縮頻度は等尺的に記録される収縮
から求める。
を摘出し、32℃下で95％のO2及び５％のCO2を通気した
生理食塩水中に1gの静止張力下で懸垂させる。回腸、膀
胱および気管の収縮は、等張性（回腸）または等尺性
（膀胱及び気管）圧力測定器を用いて記録する。自発的
に鼓動する右心房の収縮頻度は等尺的に記録される収縮
から求める。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀
胱及び右心房）のいずれかに対する用量反応曲線は、最
適反応が出るまで作動薬の各用量に対して１分から５分
の接触時間を使用することで決定する。臓器槽を排水
し、テスト化合物の最低用量を含有する生理食塩水で再
び満たす。組織をテスト化合物で20分間平衡化し、最高
反応が得られるまで作動薬の用量反応曲線の作成を繰り
返す。臓器槽を排水し、テスト化合物の第２濃度を含有
する生理食塩水で再び満たし、上記の過程を繰り返す。
一般的には、各組織につきテスト化合物の４種類の濃度
についての測定を行う。
胱及び右心房）のいずれかに対する用量反応曲線は、最
適反応が出るまで作動薬の各用量に対して１分から５分
の接触時間を使用することで決定する。臓器槽を排水
し、テスト化合物の最低用量を含有する生理食塩水で再
び満たす。組織をテスト化合物で20分間平衡化し、最高
反応が得られるまで作動薬の用量反応曲線の作成を繰り
返す。臓器槽を排水し、テスト化合物の第２濃度を含有
する生理食塩水で再び満たし、上記の過程を繰り返す。
一般的には、各組織につきテスト化合物の４種類の濃度
についての測定を行う。
初期の反応値を生じるのに要する作動薬濃度を２倍の値
にするテスト化合物濃度を決定する（pA2値、Arunlaksh
ana及びSchild（1959年）、Brit.J.Parmacol.、14巻、4
8−58）。上記の分析的技術を使用して、ムスカリンセ
レプター拮抗剤に対する組織選択性を決定する。
にするテスト化合物濃度を決定する（pA2値、Arunlaksh
ana及びSchild（1959年）、Brit.J.Parmacol.、14巻、4
8−58）。上記の分析的技術を使用して、ムスカリンセ
レプター拮抗剤に対する組織選択性を決定する。
作動薬により誘導される気管支狭窄、消化管または膀胱
収縮に対する活性を、心搏数における変化と比較しなが
ら、麻酔したイヌにおいて測定する。意識のはっきりし
ているイヌにおいて経口活性を測定し、例えば、心搏
数、瞳孔直径及び消化管運動性に対する化合物の効果を
測定する。
収縮に対する活性を、心搏数における変化と比較しなが
ら、麻酔したイヌにおいて測定する。意識のはっきりし
ているイヌにおいて経口活性を測定し、例えば、心搏
数、瞳孔直径及び消化管運動性に対する化合物の効果を
測定する。
他のコリン作動性部位に対する化合物の親和性を、静脈
内または腹腔内投与のいずれかにおいてマウス内で測定
する。そのためには、瞳孔直径を２倍に変化させるため
の用量、並びにオキソトレモリンの静注に対する唾液分
泌および振顫反応を50％阻害する用量を測定する。
内または腹腔内投与のいずれかにおいてマウス内で測定
する。そのためには、瞳孔直径を２倍に変化させるため
の用量、並びにオキソトレモリンの静注に対する唾液分
泌および振顫反応を50％阻害する用量を測定する。
刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道痙攣および慢性
気道閉鎖症のような平滑筋の運動変化または張力変化に
関連する疾患の、治療または予防的治療を受けているヒ
ト患者にたいする投与に関しては、本化合物の経口用量
は、一般的には標準の成人患者（70kg）では、一日3.5m
gから350mgまでの範囲内であると思われる。このため、
典型的な成人患者に対しては、個々の錠剤あるいはカプ
セルは、一日に一回または副数回の、単一用量または複
数用量の投与用には、薬理学的に受容可能な賦形剤また
は担体中に1mgから250mgの活性化合物を一般的に含有す
るものと予想される。静脈内投与に対する用量は、一般
的には、必要に応じて単一用量あたり0.35mgから35mgの
範囲内であろう。実際の使用に際しては、医師が個々の
患者に対して最も適切であると思われ、かつ、個々の患
者の年令、体重及び反応性と共に変化するであろう実際
の用量を判断する。上記の用量は、標準の典型例であ
り、当然のことながら、より高い、又は、より低い用量
の方が有利であるという個々の事例を挙げることが可能
であり、その範囲は本発明の範囲に含まれる。
気道閉鎖症のような平滑筋の運動変化または張力変化に
関連する疾患の、治療または予防的治療を受けているヒ
ト患者にたいする投与に関しては、本化合物の経口用量
は、一般的には標準の成人患者（70kg）では、一日3.5m
gから350mgまでの範囲内であると思われる。このため、
典型的な成人患者に対しては、個々の錠剤あるいはカプ
セルは、一日に一回または副数回の、単一用量または複
数用量の投与用には、薬理学的に受容可能な賦形剤また
は担体中に1mgから250mgの活性化合物を一般的に含有す
るものと予想される。静脈内投与に対する用量は、一般
的には、必要に応じて単一用量あたり0.35mgから35mgの
範囲内であろう。実際の使用に際しては、医師が個々の
患者に対して最も適切であると思われ、かつ、個々の患
者の年令、体重及び反応性と共に変化するであろう実際
の用量を判断する。上記の用量は、標準の典型例であ
り、当然のことながら、より高い、又は、より低い用量
の方が有利であるという個々の事例を挙げることが可能
であり、その範囲は本発明の範囲に含まれる。
ヒトに対する使用に関しては、化学式（Ｉ）の化合物類
は単独で投与することが可能ではあるが、一般的には、
意図する投与経路及び標準的な薬学の実務を考慮して選
択される薬剤学的担体との混合剤として投与される。そ
れらを、例えば、スターチやラクトースのような賦形剤
を含む錠剤の剤型として、あるいは、単独または賦形剤
との混合剤としてのカプセルあるいは小胞状剤型とし
て、あるいは、香料または着色料を含むエリキシルまた
は懸濁液の剤型で、経口的に投与することが可能である
と思われる。これらを、例えば、静脈、筋肉または皮下
というように、非経口的に注入することも可能である。
非経口的な投与に関しては、例えば、血液と等張の溶液
を作成するのに充分な塩またはグルコースのような他の
物質を含み得る殺菌水溶液の形としてそれらを使用する
のが最善である。
は単独で投与することが可能ではあるが、一般的には、
意図する投与経路及び標準的な薬学の実務を考慮して選
択される薬剤学的担体との混合剤として投与される。そ
れらを、例えば、スターチやラクトースのような賦形剤
を含む錠剤の剤型として、あるいは、単独または賦形剤
との混合剤としてのカプセルあるいは小胞状剤型とし
て、あるいは、香料または着色料を含むエリキシルまた
は懸濁液の剤型で、経口的に投与することが可能である
と思われる。これらを、例えば、静脈、筋肉または皮下
というように、非経口的に注入することも可能である。
非経口的な投与に関しては、例えば、血液と等張の溶液
を作成するのに充分な塩またはグルコースのような他の
物質を含み得る殺菌水溶液の形としてそれらを使用する
のが最善である。
別の面で、本発明は薬剤学的に受容可能な希釈剤または
担体を伴う、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的
に受容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供する。
担体を伴う、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的
に受容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供する。
本発明は又、医薬として、特に刺激腸症候群の治療に使
用する、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受
容可能な塩をも包含する。
用する、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受
容可能な塩をも包含する。
本発明は更に、刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道
気管噴門無弛緩症及び慢性閉塞性気道疾患のような、平
滑筋の運動変化または張力変化に関連する疾患の治療に
用いる医薬の製造用の、化学式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬剤学的に受容可能な塩の用途をも包含する。
気管噴門無弛緩症及び慢性閉塞性気道疾患のような、平
滑筋の運動変化または張力変化に関連する疾患の治療に
用いる医薬の製造用の、化学式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬剤学的に受容可能な塩の用途をも包含する。
以下の実施例においては総ての温度は℃によって表示さ
れ、これらの実施例は本発明を例示するものである。
れ、これらの実施例は本発明を例示するものである。
実施例１ １［（２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エ
チル］−３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−ピペリ
ジン アセトニトリル（20ml）中に溶解している、３−（ジフ
ェニルヒドロキシメチル）ピペリジン（135mg、0.50mmo
l）（調製に関しては、J.Org.Chem.、4084、26巻、1961
年を参照のこと）、５−（２−ブロモエチル）−2,3−
ジヒドロベンゾフラン（115mg,0.50mmol）、炭酸ナトリ
ウム（0.50g）、及び、ヨウ化ナトリウム（50mg）の混
合物を、16時間還流下で加熱し、濾過して蒸発させた。
残留物をエチルアセテートと水との間で分配し、有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、更
に蒸発させた。残留物は、溶出液としてジクロロメタン
に０−20％のエチルアセテートを添加したものを使用
し、SiO2（6g）でのクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な分画を一まとめとして蒸発させ、半水和物と
して特徴づけられる無色の油状物の表題化合物（110m
g）を取得した。
チル］−３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−ピペリ
ジン アセトニトリル（20ml）中に溶解している、３−（ジフ
ェニルヒドロキシメチル）ピペリジン（135mg、0.50mmo
l）（調製に関しては、J.Org.Chem.、4084、26巻、1961
年を参照のこと）、５−（２−ブロモエチル）−2,3−
ジヒドロベンゾフラン（115mg,0.50mmol）、炭酸ナトリ
ウム（0.50g）、及び、ヨウ化ナトリウム（50mg）の混
合物を、16時間還流下で加熱し、濾過して蒸発させた。
残留物をエチルアセテートと水との間で分配し、有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、更
に蒸発させた。残留物は、溶出液としてジクロロメタン
に０−20％のエチルアセテートを添加したものを使用
し、SiO2（6g）でのクロマトグラフィーにより精製し
た。適切な分画を一まとめとして蒸発させ、半水和物と
して特徴づけられる無色の油状物の表題化合物（110m
g）を取得した。
分析％：− 測定値:C、79.7;H、7.5;N、3.1; C28H31NO2.0.5H2Oに必要な値： Ｃ、79.6;H、7.6;N、3.3. 実施例２ 表１の化合物は、適切なピペリジン誘導体を適切なアル
キル化用試薬Ｑ（CH2）nR3と共に反応させることにより
実施例１の方法によって調製し、表に示されるような形
で取得された。実施例４及び５に関する出発物質は、そ
れぞれ、それらの塩酸塩の状態で用いた。
キル化用試薬Ｑ（CH2）nR3と共に反応させることにより
実施例１の方法によって調製し、表に示されるような形
で取得された。実施例４及び５に関する出発物質は、そ
れぞれ、それらの塩酸塩の状態で用いた。
実施例10 ３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−［２−（２
−ピリジル）エチル］ピペリジン １−ブタノール（10ml）中に溶解した、３−（ジフェニ
ルヒドロキシメチル）ピペリジン（267mg、1.0mmol）、
２−ビニルピリジン（0.32g、3.0mmol）、及び、Triton
Ｂ（３滴）、の混合物を18時間還流下で加熱し、水及
びエチルアセテートで希釈し、それぞれの相を分離し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン中に２度吸収さ
せ、蒸発させた後、溶出液としてジクロロメタンに０−
５％のメタノールを添加したものを使用して、SiO2にお
けるクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を
一まとめにし、蒸発させることにより、0.25等量の水を
含有するとして特徴づけられる薄茶色の油状物の表題化
合物（80mg）が取得された。
−ピリジル）エチル］ピペリジン １−ブタノール（10ml）中に溶解した、３−（ジフェニ
ルヒドロキシメチル）ピペリジン（267mg、1.0mmol）、
２−ビニルピリジン（0.32g、3.0mmol）、及び、Triton
Ｂ（３滴）、の混合物を18時間還流下で加熱し、水及
びエチルアセテートで希釈し、それぞれの相を分離し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン中に２度吸収さ
せ、蒸発させた後、溶出液としてジクロロメタンに０−
５％のメタノールを添加したものを使用して、SiO2にお
けるクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を
一まとめにし、蒸発させることにより、0.25等量の水を
含有するとして特徴づけられる薄茶色の油状物の表題化
合物（80mg）が取得された。
分析％：− 測定値:C、79.7;H、7.4;N、7.4; C25H28N2O.0.25H2Oに必要な値： Ｃ、79.7;H、7.6;N、7.4. 実施例11 １−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エ
チル］−４−（2,2−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジン フェニルリチウム（1.0ml、1.9mmole）の1.9M溶液を、
エーテル（10ml）に溶解しているエチル１−［２−（2,
3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］ピペリジ
ン−４−アセテート（130mg、0.40mmole）の撹拌溶液に
対し、アセトン/CO2槽中で冷却しながら、10分間に渡り
滴下した。混合物を−70℃で１時間撹拌し、室温にまで
暖め、16時間撹拌した。混合物を水で注意深く冷やし、
エチルアセテート中に抽出した。
チル］−４−（2,2−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジン フェニルリチウム（1.0ml、1.9mmole）の1.9M溶液を、
エーテル（10ml）に溶解しているエチル１−［２−（2,
3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］ピペリジ
ン−４−アセテート（130mg、0.40mmole）の撹拌溶液に
対し、アセトン/CO2槽中で冷却しながら、10分間に渡り
滴下した。混合物を−70℃で１時間撹拌し、室温にまで
暖め、16時間撹拌した。混合物を水で注意深く冷やし、
エチルアセテート中に抽出した。
エチルアセテート抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥させ蒸発させた。残留物は、溶出液とし
てジクロロメタンに20％エチルアセテートおよび０−５
％のメタノールを添加したものを使用するSiO2における
クロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を一ま
とめにして蒸発させることにより、半水和物として特徴
づけられる無色の泡状物質としての表題化合物（100m
g）が取得された。
ムを用いて乾燥させ蒸発させた。残留物は、溶出液とし
てジクロロメタンに20％エチルアセテートおよび０−５
％のメタノールを添加したものを使用するSiO2における
クロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を一ま
とめにして蒸発させることにより、半水和物として特徴
づけられる無色の泡状物質としての表題化合物（100m
g）が取得された。
分析％：− 実測値:C、79.7;H、7.7;N、3.5; C29H33NO2.0.5H2Oに必要な値： Ｃ、79.8;H、7.8;N、3.2. 実施例12 ４−（2,2−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチル−１
−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−ピペリジン 表題化合物は、フェニルリチウムをエチル１−（3,4−
メチレンジオキシベンジル）−ピペリジン−４−アセテ
ートと共に反応させることにより実施例11の方法により
調製した。表題化合物は、融点142−145℃の無色の固体
として取得され、0.25当量の水を含有していた。
−（3,4−メチレンジオキシベンジル）−ピペリジン 表題化合物は、フェニルリチウムをエチル１−（3,4−
メチレンジオキシベンジル）−ピペリジン−４−アセテ
ートと共に反応させることにより実施例11の方法により
調製した。表題化合物は、融点142−145℃の無色の固体
として取得され、0.25当量の水を含有していた。
分析％：− 実測値:C、77.2;H、7.1;N、3.2; C27H29NO3.0.25H2Oに必要な値： Ｃ、77.2;H、7.0;N、3.3. 実施例13 ３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１−（４−メト
キシフェネチル）ピペリジン 表題化合物は、フェニルリチウムをエチル１−（４−メ
トキシフェネチル）−ピペリジン−３−カルボン酸と共
に反応させることにより実施例11の方法により調製し
た。表題化合物は無色の油状物で取得された。
キシフェネチル）ピペリジン 表題化合物は、フェニルリチウムをエチル１−（４−メ
トキシフェネチル）−ピペリジン−３−カルボン酸と共
に反応させることにより実施例11の方法により調製し
た。表題化合物は無色の油状物で取得された。
分析％：− 実測値:C、80.3;H、7.7;N、3.5; C27H31NO2に必要な値： Ｃ、80.8;H、7.8;N、3.5. 実施例14 ３−（2,2−ジフェニル−１−エテニル）−１−（3,4−
メチレンジオキシフェネチル）−ピペリジン塩酸塩 2M塩酸（4.5ml）中に溶解している、３−（2,2−ジフェ
ニル−２−ヒドロキシエチル）−１−（３、４−メチレ
ンジオキシフェネチル）ピペリジン水和物（162mg）
（実施例３）を100℃で30分間加熱し、蒸発させること
により、水和物として特徴づけられる無色の泡状物質
（165mg、98％）としての表題化合物が取得された。
メチレンジオキシフェネチル）−ピペリジン塩酸塩 2M塩酸（4.5ml）中に溶解している、３−（2,2−ジフェ
ニル−２−ヒドロキシエチル）−１−（３、４−メチレ
ンジオキシフェネチル）ピペリジン水和物（162mg）
（実施例３）を100℃で30分間加熱し、蒸発させること
により、水和物として特徴づけられる無色の泡状物質
（165mg、98％）としての表題化合物が取得された。
分析％：− 実測値:C、72.4;H、6.7;N、3.0; C28H29NO2.HCl.H2Oの要求値： Ｃ、72.2;H、6.9;N、3.0. 実施例15 ３−（2,2−ジフェニルエチル）−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェネチル）−ピペリジン EtOH（20ml）中の３−（2,2−ジフェニル−１−エテニ
ル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペ
リジン塩酸塩（135mg）（実施例14）の溶液を、木炭上
の10％のパラジウムの存在下において、45psiの水素気
圧下で、40℃において撹拌した。混合物を濾過し、濾過
物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと2Mの水酸
化ナトリウム溶液との間で分配し、有機相を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液
としてジクロロメタンに2.5％のメタノールを添加した
ものを用い、シリカにおけるクロマトグラフィーにより
精製した。適当な分画を一まとめにし、蒸発させること
により、半水和物として特徴づけられる無色の油状物
（60mg、50％）の表題化合物が取得された。
ジオキシフェネチル）−ピペリジン EtOH（20ml）中の３−（2,2−ジフェニル−１−エテニ
ル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペ
リジン塩酸塩（135mg）（実施例14）の溶液を、木炭上
の10％のパラジウムの存在下において、45psiの水素気
圧下で、40℃において撹拌した。混合物を濾過し、濾過
物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと2Mの水酸
化ナトリウム溶液との間で分配し、有機相を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液
としてジクロロメタンに2.5％のメタノールを添加した
ものを用い、シリカにおけるクロマトグラフィーにより
精製した。適当な分画を一まとめにし、蒸発させること
により、半水和物として特徴づけられる無色の油状物
（60mg、50％）の表題化合物が取得された。
分析％：− 実測値:C、79.7;H、7.4;N、3.2; C28H31NO2.0.5H2Oに必要な値： Ｃ、79.6;H、7.6;N、3.3. 調製例１ ３−ジフェニルメチレンピペリジン塩酸塩 ３−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン（801m
g、3.0mmol）と2Mの塩酸（12ml）との混合物を、100℃
で２時間撹拌し、蒸発させた。残留物をトルエンで粉砕
し、メタノールで再結晶化させることにより、融点が23
6−237℃の無色の固体としての表題化合物（730mg）が
取得された。
g、3.0mmol）と2Mの塩酸（12ml）との混合物を、100℃
で２時間撹拌し、蒸発させた。残留物をトルエンで粉砕
し、メタノールで再結晶化させることにより、融点が23
6−237℃の無色の固体としての表題化合物（730mg）が
取得された。
分析％：− 実測値:C、75.3;H、7.1;N、4.6; C18H19N.HClに必要な値： Ｃ、75.6;H、7.0;N、4.9. 調製例２ ３−ジフェニルメチルピペリジン塩酸塩 エタノール（40ml）中の３−ジフェニルメチレンピペリ
ジン塩酸塩（200mg、0.7mmole）溶液を、木炭（20mg）
上に付着した10％のパラジウムの存在下において、40℃
で、１気圧の水素下において24時間撹拌し、濾過した。
濾過物を濃縮し、薄茶色のガム状物質としての表題化合
物（200mg）が取得され、1H−NMRスペクトルによりその
性質を決定した。1 H−NMR（d6−DMSO）δ＝8.7−9.1（1H、broad ｓ）、
7.0−7.45（10H、ｍ）、2.4−3.8（4H、ｍ）、1.4−1.8
（4H、ｍ）及び1.0−1.25（2H、ｍ）． 調製例３ エチル１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピペリ
ジン−４−アセテート アセトニトリル（30ml）中に溶解している、エチルピペ
リジン−４−アセテート（0.34g、2.0mmole）、3,4−メ
チレンジオキシベンジルクロライド（0.34g、2.0mmo
l）、炭酸ナトリウム（1.0g）、及び、ヨウ化ナトリウ
ム（0.10g）の混合物を、16時間還流下で加熱し、蒸発
させた。残留物を、エチルアセテートと水との間で分配
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液としてジクロロ
メタンに０−20％のエチルアセテートを添加したものを
用い、SiO2におけるクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な分画を一まとめにして蒸発させることにより
無色の油状物の表題化合物（0.52g）が取得され、1H−N
MRスペクトルによりその性質を決定した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.87（1H、ｓ）、6.77（2H、
ｓ）、5.97（2H、ｓ）、4.13（2H,q,J＝7Hz）、3.41（2
H、ｓ）、2.94（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、2.23（2H、ｄ、Ｊ
＝6Hz）、1.6−2.05（5H、ｍ）、1.2−1.45（2H、ｍ）
及び1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）． 調製例４ エチル１−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニ
ル）エチル］ピペリジン−４−アセテート 本化合物は、3,4−メチレンジオキシベンジルクロライ
ドの代わりに５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒド
ロベンゾフランを使用すること以外は、調製例３におい
て記載したように調製した。表題化合物は無色の油状物
で取得され、1H−NMRスペクトルによってその性質決定
を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.08（1H、ｓ）、6.95（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、6.74（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.58（2H、ｔ、
Ｊ＝7Hz）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.21（2H、ｔ、
Ｊ＝7Hz）、3.03（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、2.5−2.8（4H、
ｍ）、2.23（2H、ｄ、Ｊ＝4Hz）、2.04（2H、dt、Ｊ＝
８及び1.5Hz）、1.6−1.95（2H、ｍ）、1.3−1.5（2H、
ｍ）及び1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）． 調製例５ 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0g）を、エー
テル（400ml）中における水素化リチウムアルミニウム
（4.0g）の氷冷撹拌懸濁液に対して少量ずつ30分間に渡
り添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アン
モニウムの飽和水溶液を注意深く添加することにより反
応を終了させ、濾過した。濾過物を炭酸ナトリウムの10
％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
てから蒸発させることにより、薄黄色の油状物の表題化
合物（15.01g、90％）が取得され、1H−NMRスペクトル
によってその性質決定を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.69−6.83（3H、ｍ）;5.98（2
H、ｓ）;3.82（2H、dt、Ｊ＝７および6Hz）;2.81（2H、
ｔ、Ｊ＝7Hz）及び1.44（1H、ｔ、Ｊ＝6Hz、D2Oと可
変）。
ジン塩酸塩（200mg、0.7mmole）溶液を、木炭（20mg）
上に付着した10％のパラジウムの存在下において、40℃
で、１気圧の水素下において24時間撹拌し、濾過した。
濾過物を濃縮し、薄茶色のガム状物質としての表題化合
物（200mg）が取得され、1H−NMRスペクトルによりその
性質を決定した。1 H−NMR（d6−DMSO）δ＝8.7−9.1（1H、broad ｓ）、
7.0−7.45（10H、ｍ）、2.4−3.8（4H、ｍ）、1.4−1.8
（4H、ｍ）及び1.0−1.25（2H、ｍ）． 調製例３ エチル１−（3,4−メチレンジオキシベンジル）ピペリ
ジン−４−アセテート アセトニトリル（30ml）中に溶解している、エチルピペ
リジン−４−アセテート（0.34g、2.0mmole）、3,4−メ
チレンジオキシベンジルクロライド（0.34g、2.0mmo
l）、炭酸ナトリウム（1.0g）、及び、ヨウ化ナトリウ
ム（0.10g）の混合物を、16時間還流下で加熱し、蒸発
させた。残留物を、エチルアセテートと水との間で分配
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液としてジクロロ
メタンに０−20％のエチルアセテートを添加したものを
用い、SiO2におけるクロマトグラフィーにより精製し
た。適当な分画を一まとめにして蒸発させることにより
無色の油状物の表題化合物（0.52g）が取得され、1H−N
MRスペクトルによりその性質を決定した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.87（1H、ｓ）、6.77（2H、
ｓ）、5.97（2H、ｓ）、4.13（2H,q,J＝7Hz）、3.41（2
H、ｓ）、2.94（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、2.23（2H、ｄ、Ｊ
＝6Hz）、1.6−2.05（5H、ｍ）、1.2−1.45（2H、ｍ）
及び1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）． 調製例４ エチル１−［２−（2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニ
ル）エチル］ピペリジン−４−アセテート 本化合物は、3,4−メチレンジオキシベンジルクロライ
ドの代わりに５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒド
ロベンゾフランを使用すること以外は、調製例３におい
て記載したように調製した。表題化合物は無色の油状物
で取得され、1H−NMRスペクトルによってその性質決定
を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.08（1H、ｓ）、6.95（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、6.74（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.58（2H、ｔ、
Ｊ＝7Hz）、4.16（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.21（2H、ｔ、
Ｊ＝7Hz）、3.03（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、2.5−2.8（4H、
ｍ）、2.23（2H、ｄ、Ｊ＝4Hz）、2.04（2H、dt、Ｊ＝
８及び1.5Hz）、1.6−1.95（2H、ｍ）、1.3−1.5（2H、
ｍ）及び1.25（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）． 調製例５ 3,4−メチレンジオキシフェネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフェニル酢酸（18.0g）を、エー
テル（400ml）中における水素化リチウムアルミニウム
（4.0g）の氷冷撹拌懸濁液に対して少量ずつ30分間に渡
り添加し、その混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アン
モニウムの飽和水溶液を注意深く添加することにより反
応を終了させ、濾過した。濾過物を炭酸ナトリウムの10
％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ
てから蒸発させることにより、薄黄色の油状物の表題化
合物（15.01g、90％）が取得され、1H−NMRスペクトル
によってその性質決定を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.69−6.83（3H、ｍ）;5.98（2
H、ｓ）;3.82（2H、dt、Ｊ＝７および6Hz）;2.81（2H、
ｔ、Ｊ＝7Hz）及び1.44（1H、ｔ、Ｊ＝6Hz、D2Oと可
変）。
調製例６ 3,4−メチレンジオキシフェネチルブロマイド 三臭化リン（8.1g）の四塩化炭素溶液（50ml）を、3,4
−メチレンジオキシフェネチルアルコール（15.0g）
（調製例５）の撹拌四塩化炭素溶液（200ml）へ30分間
に渡り滴下し、この混合物を３時間還流下で加熱し、水
（２回）、5Mの水酸化ナトリウム溶液、そして再び水
で、連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、蒸発させた。残留物は、溶出液として四塩化炭素を
使用して、シリカにおけるクロマトグラフィにより精製
した。適当な分画を一まとめにして蒸発させることによ
り、薄黄色の油状物の表題化合物（8.3g、40％）が取得
され、1H−NMRスペクトルによりその性質決定を行っ
た。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.75
（1H、ｓ）、6.71（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.00（2H、
ｓ）、3.56（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）及び3.13（2H、ｔ、Ｊ
＝7Hz）． 調製例７ ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン （2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）酢酸（4.9g、
欧州特許出願132130を参照せよ）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（50ml）を、０℃において、水素化リチウム・
アルミニウム（1.57g）の無水テトラヒドロフラン（50m
l）中の懸濁液へ、撹拌下で10分間に渡り滴下した。混
合物を室温にまで暖め、１時間撹拌した。水（1.5ml）
を注意深く滴下し、更に、10％の水酸化ナトリウム水溶
液（1.5ml）、そして更に水（4.5ml）を滴下した。混合
物を濾過し無機塩をエチルアセテートで洗浄した。濾液
と洗浄液を混ぜ合わせて蒸発させることにより、油状物
（3.3g）の表題化合物を取得し、1H−NMRスペクトルに
よりその性質決定を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.10（ｓ、1H）、7.00（ｄ、1
H）、6.75（ｍ、1H）,4.65−4.55（ｍ、2H）、3.90−3.
75（ｍ、2H）、3.30−3.15（ｍ、2H）、2.90−2.80
（ｍ、2H）及び1.85−1.75（brs、1H）。
−メチレンジオキシフェネチルアルコール（15.0g）
（調製例５）の撹拌四塩化炭素溶液（200ml）へ30分間
に渡り滴下し、この混合物を３時間還流下で加熱し、水
（２回）、5Mの水酸化ナトリウム溶液、そして再び水
で、連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、蒸発させた。残留物は、溶出液として四塩化炭素を
使用して、シリカにおけるクロマトグラフィにより精製
した。適当な分画を一まとめにして蒸発させることによ
り、薄黄色の油状物の表題化合物（8.3g、40％）が取得
され、1H−NMRスペクトルによりその性質決定を行っ
た。1 H−NMR（CDCl3）δ＝6.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.75
（1H、ｓ）、6.71（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、6.00（2H、
ｓ）、3.56（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）及び3.13（2H、ｔ、Ｊ
＝7Hz）． 調製例７ ５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン （2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）酢酸（4.9g、
欧州特許出願132130を参照せよ）の無水テトラヒドロフ
ラン溶液（50ml）を、０℃において、水素化リチウム・
アルミニウム（1.57g）の無水テトラヒドロフラン（50m
l）中の懸濁液へ、撹拌下で10分間に渡り滴下した。混
合物を室温にまで暖め、１時間撹拌した。水（1.5ml）
を注意深く滴下し、更に、10％の水酸化ナトリウム水溶
液（1.5ml）、そして更に水（4.5ml）を滴下した。混合
物を濾過し無機塩をエチルアセテートで洗浄した。濾液
と洗浄液を混ぜ合わせて蒸発させることにより、油状物
（3.3g）の表題化合物を取得し、1H−NMRスペクトルに
よりその性質決定を行った。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.10（ｓ、1H）、7.00（ｄ、1
H）、6.75（ｍ、1H）,4.65−4.55（ｍ、2H）、3.90−3.
75（ｍ、2H）、3.30−3.15（ｍ、2H）、2.90−2.80
（ｍ、2H）及び1.85−1.75（brs、1H）。
調製例８ ５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン 三臭化リン（0.37g）を５−（２−ヒドロキシエチル）
−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.612g）（調製例７）
の四塩化炭素（3ml）溶液に添加し、混合物を３時間還
流下で加熱し、10％の炭酸ナトリウム水溶液（20ml）と
ジクロロメタン（20ml）との間で分配した。各相を分離
し、水相をジクロロメタンで抽出した。一まとめにした
ジクロロメタン抽出物を乾燥して（MgSO4）、蒸発させ
ることにより油状物の標題化合物（0.584g）が取得さ
れ、これは放置すると融点60−62℃の結晶に変化し、1H
−NMRによりその性質を決定した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.10（ｓ、1H）、7.00−6.95
（ｄ、1H）、6.80−6.70（ｄ、1H）、4.65−4.55（ｔ、
2H）、3.60−3.50（ｔ、2H）、3.25−3.15（ｔ、2H）及
び3.15−3.10（ｔ、2H）． 調製例９ エチル１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−３
−カルボキシレート 本化合物は、エチルピペリジン−３−カルボキシレート
及び４−メトキシフェネチルブロマイドを試薬として用
いて、調製例３において記載した要領で調製した。標題
化合物は無色の油状物で取得された。
ン 三臭化リン（0.37g）を５−（２−ヒドロキシエチル）
−2,3−ジヒドロベンゾフラン（0.612g）（調製例７）
の四塩化炭素（3ml）溶液に添加し、混合物を３時間還
流下で加熱し、10％の炭酸ナトリウム水溶液（20ml）と
ジクロロメタン（20ml）との間で分配した。各相を分離
し、水相をジクロロメタンで抽出した。一まとめにした
ジクロロメタン抽出物を乾燥して（MgSO4）、蒸発させ
ることにより油状物の標題化合物（0.584g）が取得さ
れ、これは放置すると融点60−62℃の結晶に変化し、1H
−NMRによりその性質を決定した。1 H−NMR（CDCl3）δ＝7.10（ｓ、1H）、7.00−6.95
（ｄ、1H）、6.80−6.70（ｄ、1H）、4.65−4.55（ｔ、
2H）、3.60−3.50（ｔ、2H）、3.25−3.15（ｔ、2H）及
び3.15−3.10（ｔ、2H）． 調製例９ エチル１−（４−メトキシフェネチル）ピペリジン−３
−カルボキシレート 本化合物は、エチルピペリジン−３−カルボキシレート
及び４−メトキシフェネチルブロマイドを試薬として用
いて、調製例３において記載した要領で調製した。標題
化合物は無色の油状物で取得された。
分析％：− 実測値:C、69.2;H、8.3;N、4.8; C17H25NO3に必要な値： Ｃ、70.1;H、8.6;N、4.8. 次の化合物は、以下に挙げられる各出版物に記載されて
いる方法により調製することが可能である。
いる方法により調製することが可能である。
３−（ジフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン Journal of Oraganic Chemistry、4084、26巻、（19
61）． ３−（2,2−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチルピペ
リジン 英国特許明細書765853. エチルピペリジン−４−アセテート Journal of American Chemical Society、6249、75
巻（1953年）． 請求の範囲には以下のものを含むと意図される。
61）． ３−（2,2−ジフェニル−２−ヒドロキシ）エチルピペ
リジン 英国特許明細書765853. エチルピペリジン−４−アセテート Journal of American Chemical Society、6249、75
巻（1953年）． 請求の範囲には以下のものを含むと意図される。
（１）化学式（Ｉ）の化合物、及びその薬剤学的に受容
可能な塩、 （２）化学式（Ｉ）の化合物、及びその塩の調製に関し
て本明細書中に記載した方法、 （３）化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容
可能な塩、及び薬剤学的に受容可能な希釈剤または担体
を含有する薬剤学的組成物、 （４）本明細書中に記載されている全ての新規中間体、 （５）医薬として使用するための化学式（Ｉ）の化合
物、またはその薬剤学的に受容可能な塩、 （６）刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道気管噴門
無弛緩症及び慢性閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運
動変化または張力変化に関連する治療に用いる、医薬製
造用の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容
可能な塩の用途。
可能な塩、 （２）化学式（Ｉ）の化合物、及びその塩の調製に関し
て本明細書中に記載した方法、 （３）化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容
可能な塩、及び薬剤学的に受容可能な希釈剤または担体
を含有する薬剤学的組成物、 （４）本明細書中に記載されている全ての新規中間体、 （５）医薬として使用するための化学式（Ｉ）の化合
物、またはその薬剤学的に受容可能な塩、 （６）刺激腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道気管噴門
無弛緩症及び慢性閉塞性気道疾患のような、平滑筋の運
動変化または張力変化に関連する治療に用いる、医薬製
造用の化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容
可能な塩の用途。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/70 401/06 ２１１ ２４１ 403/06 ２０７ 405/06 ２０７ ２１１ 409/06 ２０７ ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＸ 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ
Claims (15)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は同一または異なって、各々フェニル
基であり、該基は未置換またはC1−C4アルキルおよびハ
ロから選択される少なくとも１つの基で置換されてお
り、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存
在しない場合には＜COH−または＜CH−であり、該二重
結合が存在する場合には＞Ｃ＝であり、且つＸはＡの炭
素原子に結合しており、 Ａは、該二重結合が存在しない場合には、 または であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａ
は、 であり、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは
０または１であり、R3は またはHetであり、 R4及びR5は両者が同時にＨではあり得ないことを条件と
して各々独立にＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ
または（CH2）rOHであり、ｒは0,1または２であり、あ
るいはR4及びR5は一緒になって−Ｙ−（CH2）ｓ−Ｚ−
基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に−Ｏ−または−CH
2−であり、ｓは1,2または３であり、 Hetはチエニル、ピリジルまたはピラジニルであり、 但し、ｑが０であるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａが である場合には、R3はHetでないという条件を伴う） の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩。 - 【請求項２】R1及びR2がいずれも未置換フェニルである
請求項１の化合物。 - 【請求項３】Ｘが＞Ｃ（OH）−である請求項１または２
の化合物。 - 【請求項４】R3がピリジル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフ
ラニル、トリル、メトキシフェニル、ヒドロキシメチル
フェニル、または、 である請求項１ないし３のいずれか１項の化合物。 - 【請求項５】R3が3,4−メチレンジオキシフェニルであ
る請求項４の化合物。 - 【請求項６】３−（ジフェニルヒドロキシメチル）−１
−（3,4−メチレンジオキシフェネチル）ピペリジン。 - 【請求項７】式（Ｉ）： （式中、R1及びR2は同一または異なって、各々フェニル
基であり、該基は未置換またはC1−C4アルキルおよびハ
ロから選択される少なくとも１つの基で置換されてお
り、 破線は場合による二重結合を示し、Ｘは該二重結合が存
在しない場合には＞COH−または＞CH−であり、該二重
結合が存在する場合には＞Ｃ＝であり、且つＸはＡの炭
素原子に結合しており、 Ａは、該二重結合が存在しない場合には、 または であり、あるいは、該二重結合が存在する場合には、Ａ
は、 であり、 ｎは１から３、ｍは１または２、ｐは０または１、ｑは
０または１であり、R3は またはHetであり、 R4及びR5は両者が同時にＨではあり得ないことを条件と
して各々独立にＨ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ
または（CH2）rOHであり、ｒは0,1または２であり、あ
るいはR4及びR5は一緒になって−Ｙ−（CH2）ｓ−Ｚ−
基を形成し、ここでＹ及びＺは独立に−Ｏ−または−CH
2−であり、ｓは1,2または３であり、 Hetはチエニル、ピリジルまたはピラジニルであり、 但し、ｑが０であるか又はＡが である場合には、ｎは２または３であり、更に、Ａが である場合には、R3はHetでないという条件を伴う） の化合物またはその薬剤学的に受容可能な塩の製造方法
において、 ｉ） ＨがＡの窒素原子に結合している化学式（II） の化合物を化学式:Q（CH2）nR3の化合物と反応させて、
R1,R2,X,A,破線,n及びR3が先に定義されたものであり、
Ｑが脱離基である化学式（Ｉ）の化合物を生産する、あ
るいは、 ii） 上記化学式（II）の化合物を２−もしくは４−ビ
ニルピリジンまたはビニルピラジンと反応させて、ｎが
２であり、R3が２−もしくは４−ピリジルまたはピラジ
ニルである化学式（Ｉ）の化合物を生産する、あるい
は、 iii） A,n及びR3が先に定義されたものであり、ＲがC1
−C4アルキルである化学式:RO−CO−Ａ−（CH2）nR3の
化合物をフェニルリチウムと反応させて、R1及びR2の両
方がフェニルであり、Ｘが＞Ｃ（OH）−である化学式
（Ｉ）の化合物を生産する、 ことよりなる上記方法。 - 【請求項８】脱離基ＱがBr,Cl,I,C1−C4アルカンスルホ
ニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスル
ホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シである請求項７の選択枝ｉ）の方法。 - 【請求項９】反応が酸受容体の存在下において行われ
る、請求項７の選択枝ｉ）または請求項８の方法。 - 【請求項１０】反応が酸性または塩基性触媒の存在下に
おいて行われる、請求項７の選択枝ii）の方法。 - 【請求項１１】R1及びR2がいずれも未置換フェニルであ
る、請求項７ないし10のいずれか１項の方法。 - 【請求項１２】Ｘが＞Ｃ（OH）−である、請求項７ない
し11のいずれか１項の方法。 - 【請求項１３】R3がピリジル、2,3−ジヒドロベンゾフ
ラニル、トリル、メトキシフェニルまたはヒドロキシメ
チルフェニルである、請求項７ないし９のいずれか１項
の方法。 - 【請求項１４】R3が3,4−メチレンジオキシフェニルで
ある、請求項７ないし９のいずれか１項の方法。 - 【請求項１５】製造される化合物が３−（ジフェニルヒ
ドロキシメチル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）ピペリジンである、請求項７の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9000305.4 | 1990-01-06 | ||
| GB909000305A GB9000305D0 (en) | 1990-01-06 | 1990-01-06 | Anticholinergic agents |
| PCT/EP1990/002262 WO1991010651A1 (en) | 1990-01-06 | 1990-12-18 | Anticholinergic agents |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05501882A JPH05501882A (ja) | 1993-04-08 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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