WO2010016611A1 - ハイドロゲル - Google Patents

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WO2010016611A1
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WO
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polysaccharide
group
hyde
ions
solution
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PCT/JP2009/064211
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English (en)
French (fr)
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兼子博章
伊東雅弥
遠藤信幸
田中大士
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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Definitions

  • This is composed of a polysaccharide having a parent group bonded to a polysaccharide group having a power group and an inorganic solution. Used for medical fees because of its excellent mobility and performance.
  • polysaccharides that gel with ions are known, but only those that gel with dications of lucium ions, such as argin sodium tin solution, are known. Certainly, polysaccharides that gel with lucium ions have excellent gel-forming ability. However, the use of this medicine as a medical device is limited because lucium ions are children that control nerves and have many uses such as activating the child. On the other hand, polysaccharides that gel with thione having a value such as sodium ion are not known. Mysterious
  • the problem that Akira intends to solve is to provide a hyde that is suitable for use in living organisms without using lucium ions, and that is excellent in safety and handling. To solve the problem
  • a specific saccharide conductor can be gelled without using calcium ions, and completed the clarification.
  • it is a hydride containing a polysaccharide in which the parent's is bonded to a polysaccharide group having a power group in the base (also referred to as “below”), ions other than ruthenium ions (also referred to as “• 2”), and water. is there.
  • Hyde Gel kit is composed of two liquids, a component solution and a component 2 solution.
  • the method for producing Hyde includes a step of mixing the component solution and the component 2 solution.
  • the method for producing Hyde includes a step of dissolving the component in the solution of Component 2.
  • Ming Hyde is sex and is preferred as a medical material, for example, as an injectable gel that can be injected using a device.
  • the bright hydride is suitable for use in living organisms because it is gelled regardless of lucium.
  • polysaccharide having a power group Argin. Reacted with polysaccharides mainly composed of monosaccharides with groups such as hyaluron, force methyl cellulose, methyl chitin, methyl pullulan, methyl xylan, methyl starch, cellulose, methyl and other alkyl saccharides, anhydrous coco
  • saccharide groups may form salts with alkalis such as sodium, potassium and lithium.
  • the amount of saccharides is not particularly limited, but those having a weight average molecular weight of 200,000 are preferred, more preferably 2 to 50, still more preferably 3 to 1,000,000.
  • methyl cellulose phosphonate is preferable because it is easy to gel especially when mixed with sodium.
  • the parent bonded to the group is not particularly limited as long as it has a hydrophilic property, but a preferred example is that it has the structure of a phosphorous species, sphatitanol. . In particular, those having a direct bond with the amino acid of the polysaccharide sphatanol alcohol are preferred.
  • phosphatanolamines include Royl sphatylamine, Listois sphachitanolamine, Palmi sphachitanolamine, Distearoyl sphachitanolamine, Diara sphachitanolamine, Sfatitanamine lauro oil Sfatianolamine, Myristo oil sphatiamine Examples include but are not limited to: ethanolamine, palmi oil sphachitanamine amine oil sphachitanolamine, dilino oil sphachitanolamine, dilino sphachitanolamine, diara sphachianolamine, docosahexaesphatanolamine, among which Oil is preferred.
  • X is a divalent hydrocarbon of prime number to zero
  • Y is a divalent real oxide with an oxygen atom at the end
  • Z is hydrogen from prime to 24 or CR (is hydrogen from prime to 23.
  • X is a divalent hydrocarbon having from 0 to 0 carbon atoms, and specific examples thereof include a ethylene group, an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, a thylene group, and an isoethylene group. It is preferably a styrene group and is adjacent to this synthetic amino group, so that it becomes a bond unit using glycine.
  • Y is a divalent real oxide having an oxygen atom at the end.
  • Divalent real oxides specifically mean real alkyl ethers such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyethylene glycol. Having an oxygen atom at the end refers to a structure that is involved in the function with which the acid group at the end of the polyalkylene contacts.
  • Physically (C C C) is represented by 2 propylene glycol, C C 2 C 2).
  • it may be a polymer with the above-mentioned polyethylene glycol propylene glycol, for example, a copolymer represented by POPPO. Here, it represents the repeat order.
  • polyethylene glycol unit is 80 or more, more preferably 90 or more.
  • the repeat order is preferably between 200 and more preferably 3 to 70.
  • Z is hydrogen having 24 carbon atoms, or C R R is hydrogen having a prime number of 23).
  • Examples of the hydrogen atom from the prime number of Z to 24 include alkyl, cyclocyclopentyl, and cyclo, such as methyl, ethyl, propi, til pentyl, octyl, and lauryl stearyl groups.
  • Alkyl having structure such as cholesteryl group, saturation such as oleyl group
  • examples thereof include hydrogen such as alkyl, til, and benzyl groups. Of these, stearyl and oleyl groups are preferred.
  • R is hydrogenated with up to 23 carbon atoms.
  • R alkyl such as methyl, ethyl, propi, til, pentyl,, octyl, deca, lauryl, stearyl, cyclo, cyclopentyl,
  • alkyl having a structure such as a cholesteryl group, saturated alkyl such as an oleyl group, hydrogen such as a til group and a benzyl group. Of these, deca and groups are preferred.
  • R is an aliphatic alkyl group
  • C R is derived from.
  • Preferred examples include lauroyl, palmiyl, stearoyl and oleoyl groups.
  • R is, CR is derived from a fragrance, and examples of its body include benzoyl and phtoyl groups. Of these, stearoyl and oleoyl groups are preferred.
  • Examples of parents represented by X C Y Z include the following.
  • Polyethylene glycol compounds having an alkyl group, etc.
  • hydrophilic polyethylene glycol, group-containing compounds Such as hydrophilic polyethylene glycol, group-containing compounds
  • Etc. such as hydrophilic tyrene glycol, with straight stealth Compound
  • hydrophilic styrene glycol a hydrophilic styrene glycol
  • a compound saccharide having a cholesteryl group a parent
  • parent a parent
  • examples include ethyl-3methylaminopropicarbo carbohydrate, its acid salt, sopropi, cyclohexyl 5 rubornene 2 3 dicarbo, and the like. Of these, ethyl trimethylamino carborate is preferred.
  • a sexifying agent is preferred.
  • the sexualizing agent include xistacin, D-trophanol, benzotriazol, gin, xystacinamide, 2, 4, 5 tritarorofurol, and methylamino. Of these, benzotriazole is preferred.
  • Organics such as methanol and ethanol include tetrahydrofuran, ethers such as xane, ethers such as polyethylene oxide compounds, amides such as methylformamide methylamide, and pyri Examples include amines, alkylsulfones such as methylsulfur, and tones such as ace. It is preferably an organic mixed reaction system that is compatible with water. Corresponds to methylcellulose. Tetradrofuranium is preferred as the organic material.
  • the reaction using is preferably 0 to 60x. In order to suppress this, it is more preferable to carry out the reaction from 0 to. Weak acidity is preferable, and 6 to 7 is more preferable.
  • phosphorous it is preferably 0 ⁇ 3 to 2 ⁇ 0. If the substitution is lower than this, it will not be possible to obtain sufficient properties, and if it is higher than this, it will be easy to form an insoluble in water. More preferably, it is 0 6 to 9, and further preferably 0 7 to 7.
  • the component is preferably 0 to 3 ⁇ 0, more preferably 0 ⁇ 3 2 ⁇ 0, and still more preferably 0 ⁇ 5 to • 0 with respect to water 00.
  • Ingredients that may be present in the mixture include products used in the synthesis, products such as condensing agents that are generated through the passage of a predetermined chemical reaction, strengthening agents, undissolved amines, and reaction levels.
  • products used in the synthesis products such as condensing agents that are generated through the passage of a predetermined chemical reaction, strengthening agents, undissolved amines, and reaction levels.
  • ions used for the preparation of these substances are some foreign substances that can be used, and ions used for the preparation of these substances.However, any of these compounds must be kept at a level below a level that is not recognized as a foreign object when placed in a living body. It is preferable. However, those with a mixture of these are also included in the clear range.
  • such an aqueous solution may contain other polysaccharides or water-soluble , Monosaccharide oligos, aminos and the like. Furthermore, it may contain child medicines or the like and proteins that have sex depending on their wishes.
  • a salt containing a thione content of 2 and a cation content of nion is preferred.
  • the thione include alkali ions such as sodium and lithium potassium, and ammonium ions, but may include protons such as sodium phosphide.
  • salts having sodium ions that are often found in the body are preferred.
  • the anion content is not particularly limited, and examples thereof include log ions such as chloride ion ions, ions such as phosphorus ions and ions, and nions of rubons such as nickel and oxalic acid.
  • class 2 examples include sodium chloride, sodium fluoride, sodium, potassium chloride, sodium, sodium phosphide, sodium phosphate, sodium phosphate, sodium, sodium, sodium and sodium, sodium tartrate, etc. , Sodium potassium tartrate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • sodium chloride is preferred from the viewpoint of safety.
  • the degree of sodium is preferably in the range of 0.about.0, more preferably in the range of 0.5.about.5, and even more preferably in the range of .about.3.
  • the type and amount of ions are selected so that they are adjusted at a reasonable level.
  • the solution 2 further contains water-soluble molecules.
  • water-soluble molecules are mixed with a solid component or a solution of a component having a property. It is preferable to select the appropriate one according to the ease of use and ease of use.
  • water-soluble molecules examples include algin sodium, hyaline sodium, and tin.
  • Soluble sugars such as carrageenan, starch, xistrin, kisstran, pullulan and phosphorus, force soluble cellulose conductors such as methylcellulose, methylxistrin, methylpullan, and cellulose, gelatin, collagen, albumin, filinogen, thrombin, fibroin, etc.
  • acids such as DA and RA, polyethylene glycol and its polymers, polyalcohol and its polymers, thiones such as riary and its polymers, and dianions such as polytalyl sodium and its polymers Can be mentioned.
  • the medical material particularly, sodium sodium, methyl cellulose sodium, polyethylene glycol and polymers thereof are preferable.
  • the solution of 2 may contain other simple oligos, aminos and the like as desired. Further, it may contain a child medicine or the like having a sex and a tamper if desired.
  • the polymorphism of the parent's phosphorous compound is 0 and the temperature is 37 C
  • the speed is set to 0 ase CZ with a dynamic constant device called rheometer, it is 20 To 0 O O 2, more preferably 25 to 50 2, more preferably 30 to 20
  • Ming's Hyde is made more viscous by mixing the two parts, so it can be kept in place, protecting the wound and providing a reasonable barrier. There are things that can be expected.
  • Hyde's Hydes become a local drug revalidation system by impregnating them with drugs.
  • Ming Hyde has the property that it will eventually be decomposed or absorbed when it is injected into a living body, and it can be used for injection gels used in surgery and regenerative treatment materials.
  • Ming Hyde has other products that can be used for medical purposes including other materials, for hair care products and skin care products, and for cosmetics.
  • Ming's Hyde includes things that can be injected through injection, which can be used in the future.
  • materials that can be used as materials for sealants and the like that hold compounds that can be used as medicines for holding and holding children such as cells for regenerative treatment are materials that can be used as materials for sealants and the like that hold compounds that can be used as medicines for holding and holding children such as cells for regenerative treatment.
  • Ming Hyde can be managed by Preferably, it is high-pressure steam sterilization by electron irradiation ethyleneoxy.
  • Ming includes the above-mentioned Ming method. Specifically, it is a method for producing Hyde (), which includes a step of mixing the component solution and the component 2 solution, and a method for producing Hyde (2) comprising the step of dissolving the component in the component 2 solution. It is.
  • the solution of the component in the other components such as water-soluble molecules
  • it may be dissolved in water not containing ions.
  • the cellulosic conductor was calculated by analyzing the amount of phosphorus with vana-molybdenum. 3) of Hyde
  • Measurement was performed at 37 C speed 0 a using a dynamic dynamic device ( ⁇ trFntrunt). Is a number that represents the ratio of the strain of the sexual body.
  • Cellulose conductors were obtained in the same manner as in the implementation except that Q oil sphatanolamine 42 and MM584m as a condensing agent were added to the reaction system, and their phosphorus content was measured. It was 2 ⁇ 2.
  • Hyde prepared from cellulose conductor could be insoluble in water by adding aC to 0 ⁇ 9. From the above results, it can be seen that an id having a characteristic that is completely equal to that of a living body is obtained.
  • Example 6 In the same manner as in Example 4, a hyde gel was prepared using the polysaccharide conductor obtained in Example 4 except that the galC solution, CMCa (this paper Chemi Co., Ltd.) and 3 MC) were used. It was 343 2 of Hyde. 6
  • a hyde gel was prepared in the same manner as in Example 4 using the polysaccharide conductor obtained in Example 4 except that 3 of the gaC solution, polyethyleneglycol, and molecule 2) were included. Hyde was 393 6 2. 7
  • Polysaccharide conductors were synthesized in the same manner as in Example 1 except that 3MC methyl tomb (0/69) manufactured by Nippon Paper Chemicals Co., Ltd. was used as methyl cellulose.
  • Hyde was prepared in the same manner as in Example 7, except that a solution of g was used. It was 80 2 of Hyde. Three
  • 9 aC A hyde was prepared in the same manner as in Example 7, except that injection 200 was added instead. The result of measuring the id of the obtained id. 5 3 2. 9
  • Tetradrofuran was removed, and water was emitted to some extent, and it was added to the ethanol.
  • the boron was removed by the process, and the material was vacuumed again with the tunnel to obtain a long conductor.
  • OZ Oxycarboglycine (BoC G O, Wako Co., Ltd.) O Dissolved in methane, Lucarobo Co., Ltd. was dissolved in methane solution.
  • Cellulosic conductors were obtained by suspending in ethanol and collecting 24 and vacuuming. Conducted carbon conductor, carbon and elementary
  • the resulting conductor 2 was injected with 80 a and 9 aC 20 so that the final degree was 0.
  • Hyde was prepared. As a result of measuring Hyde's, it was 729 7 2.
  • the Hyde was not flowing even when the container was tilted. As a result of measuring the Hyde, it was 23 8 3 3 2 (average value). 7

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Abstract

側鎖にカルボキシル基を有する多糖類のカルボキシル基に両親媒性の側鎖が結合した多糖類と、カルシウムイオン以外の無機イオン類と、水とを含んでなるハイドロゲルおよびその調製方法。かかるゲルは、高粘弾性を有し、注射器などの器具を用いて体内への注入が可能なものを含み、各種医用材料として有用である。

Description

明の
ハイド ゲル 術分野
本 、 に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が 結合した多糖類と、 無機 の 溶液よりな である。 動性および 性に優れるた め、 医療 料などに利用される。
糖類の にさまざまな を導入することにより、 多糖類そのものの 性や多糖 溶液の 動性の 、 ハイド の 成など その 性や形状を改良することが知ら れており、 これまでに 糖類 導体やその 法が報告されて る。 それらの には、 に力 基を有する多糖類にリン 質を結合した多糖類がある。
2００6 2 9 6 9 6 報には、 ヒア ロン スファチ タノ ルア の よりなる が記載されている。 また、 WO 2００7 ０ 5 7 9 細書には・ メチルセルロ ス スファチ タノ ルア の よりなる が記載されている。
しかし、 いずれの 、 木明細書で開示しているハイド については記載されて おらず、 もされていない。
イオン類によりゲル する多糖類は知られているが アルギン ナトリウム チン 溶液のよ に2 カチオンたる ルシウムイオンでゲル するものが知られている のみである。 たしかに、 ルシウムイオンでゲル する多糖類はゲル 成能に優れている ものの、 ルシウムイオンが神経 達をつかさどる 子であり、 また 子を活性 化するなどの くの 用を有するために、 医療 としての 用には制限がある。 これに対し、 ナトリウムイオンのような 価の チオンでゲル する多糖類は知られて いない。 明の
明が解決しようとする課題
明が解決しようとする課題は、 ルシウムイオンを用いることなく 生体に用 る のに適した を有し、 安全性や り扱い性に優れたハイド を提供すること である。 題を解決するための
明の らは、 上記 的のもとで 究した結果、 特定の 糖類 導体であれ ば、 カルシウムイオンを用 ることなくゲル化できることを見出し、 明を完成した。 すなわち、 に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多糖類 ( 下、 ともいう) と、 ルシウムイオン 外の イ オン類 ( ・ 2 とも う) と、 水とを含んでなるハイド である。
また 成分 の 溶液と成分2の 溶液の2液から 成される、 ハイド ゲル キットである。
また 成分 の 溶液と成分2の 溶液を混合する工程を含む、 ハイド の 製方法である。
さらに、 成分 を成分2の 溶液に溶解する工程を含む、 ハイド の 製 方法である。 明の
明のハイド は、 性の であり、 例えば 器などを用いて注入でき るインジェ タブルゲルとして いられるなど、 医用材料として好ましく いられる。 明のハイド は・ ルシウムによらずにゲル されて る点で、 生体 で用いるの に適している。 明を実施するための
明のハイド における成分 、 に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多糖類である。
ここで、 に力 基を有する多糖類とは。 アルギン 。 ヒア ロン ・ など 基を有する単糖類を主 に有する多糖類、 力 メチルセルロ ス、 メチルキチン、 メチルプルラン、 メチル キスト ラン メチルスターチ、 セルロ ス、 メチル などの シアルキル 糖類、 無水コ ク とが反応した
など多糖類と環状 水力ルボン との 応物を挙げることができる。 これ らの 糖類の 基は、 ナトリウム、 カリウム、 リチウムなどのアルカリ 属類 と塩を形成してもよい。
シアルキル 糖類の 合、 力 シアルキル基の置 置につい ては特に制限はないが、 好ましくは置換 0・ 6～ ・ 0、 置換 C 6位の 酸基が置換されている誘導体である。
糖類の 量は特に制限はな が、 重量 均分子 2００万のものが好まし く、 より好ましくは2 ～ 5０ さらに好ましくは3 ～ ００万である。
これら多糖類の中では・ 、 とりわけナトリウム 類と混合したときのゲル しや すさから、 メチルセルロ ス ロン酸が好ましく いられる。 基に結合する両親 の としては、 親水性の 性の の 方を有する官能 であれば特に制限はないが、 好ましい例として、 リン 質の 種で ある スファチ タノ ルア の 造を有する を挙げることができる。 特に、 多糖類の スファチ タノ ルア の 級のアミノ とが直接 合で結合しているものが好ましい。
ホスファチ タノ ルア の 体的な 合物としては、 ロイル スファチ タ ルアミン、 リストイ スファチ タノ ルアミン、 パルミ スファチ タノ ルアミン、 ジステアロイル スファチ タノ ルアミン、 ジアラ スファチ タノ ルアミン スファチ タノ ミン ラウ オイル スファチ タノ ルアミン、 ミリストオ オイル ス ファチ タノ ルアミン、 パルミ オイル スファチ タノ ルアミン オイル スファチ タノ ルアミン、 ジリノ オイル スファチ タノ ル アミン、 ジリノ スファチ タノ ルアミン、 ジアラ スファチ タノ ルアミン、 ドコサヘキサエ スファチ タノ ルア を挙げ ることができるが、 これらの中では スファチ タノ ルア ンジオ オイルが好ま しく いられる。
もう つの まし 両親 の としては、 状で 以下の のものを挙げる ことができる。
( ) 糖類 C X C Y Z
ここで、 は多糖類の 来であり、
Xは 素数 ～ ０の2価の炭化水素 であり、
Yは 端に酸素原子を有する2価の リアルキ オキシド類であり
Zは 素数 から 2 4の 化水素 もしくは C R ( は 素数 ～2 3の 化 水素 である。 Xは、 炭素数 ～ ０の2価の炭化水素 であり、 具体的には チレン 、 エチ レン 、 プロピレン 、 イソプロピレン 、 チレン 、 イソ チレン基などが 挙げられる。 ましくは チレン基であり、 この 合 力 アミ 基に隣接す るため、 グリシンを用 た結合 ニットとなる。
Yは、 端に酸素原子を有する2価の リアルキ オキシド類である。 2価の リ アルキ オキシド類とは、 具体的にはポリエチレングリコ ル、 ポリプロピレングリコ ル、 ポリ チレングリコ ルなどで 示される リアルキ ンエ テル類を意味する。 端に酸素原子を有するとは、 ポリアルキ ン テルの 端の 酸基が 接する官 能 との 合に関与している構造を う。 体的には ( C C C ) 表される 2 プロピレングリコ ル 、 C C 2 C 2 ) 。 表される ， 3 プロピレンダリコ ル類、 C C ) で表されるポリエチレングリコ ル類などが挙げられる。 また、 上記ポリエチレン グリコ ル プロピレングリコ ルとの 重合体、 例えばP O PPOなどで表さ れる共重合体であってもよい。 ここで は繰り返し 位数を表す。
これらの中では・ ポリエチレングリコ ルを たる繰り返し 位とする構造が好ましく、 具体的にはポリエチレングリコ ル ニットが8０ 上 、 より好ましくは9０ 上 むものである。 り返し 位数 は、 好ましくは2 ００の間であり・ さ らに好ましくは3～7０である。
Zは 炭素数 から24の 化水素 もしくは C R R は 素数 ～23の 化水素 ) である。
Zの 素数 から24の 化水素 としては、 具体的にはメチル 、 エチル 、 プロピ 、 チル ペンチル 、 、 オタチル 、 ・ ラウリル ステア リル基などの アルキル シクロ シクロペンチル ・ シクロ
、 コレステリル基などの 造を有するアルキル 、 オレイル基などの 飽和 アルキル ・ 、 チル 、 ベンジル基などの 化水素 が例示できる。 これらの中ではステアリル 、 オレイル基などが好ましい。
R は、 炭素数 ～23の 化水素 である。
R の 体例としては・ メチル 、 エチル 、 プロピ 、 チル 、 ペンチル 、 、 オタチル 、 、 デカ 、 ラウリル 、 ステア リル基などの アルキル 、 シクロ 、 シクロペンチル 、
コレステリル基などの 造を有するアルキル 、 オレイル基などの 飽和 アルキル ・ 、 チル 、 ベンジル基などの 化水素 が例示できる。 これらの中では デカ 、 基などが好ましい。
R が 肪族アルキル基の場合、 C R は 由来する となる。 その ましい 体例としては、 ラウロイル 、 パルミ イル 、 ステアロイル 、 オレオイル 基が挙げられる。 R が のときは、 C R は芳香 由来する となり、 その 体例としては、 ベンゾイル 、 フトイル基などを例示することができ る。 これらの中では・ ステアロイル 、 オレオイル基が好ましい。
X C Y Zで表される両親 の まし 例としては、 以下のもの を挙げることができる。
C C ( C C C 7
C C C ( C C ) C 7
等の・ ポリエチレングリコ ル 、 アルキル基を有する 合物
C CO C C ) 7 C 5
C CO C C ) 20 O C
等の、 親水 ポリエチレングリコ ル 、 基を有する 合物
C CO C C ) 2０ O C C
等の、 親水 チレングリコ ル 、 に直 状の ステルを有する 合物
C C C C ) コレステ
等の、 親水 チレングリコ ル 、 コレステリル基を有する 合物 糖類の と両親 との 、 例えば 類などの 合剤を用いて結合させることができる。 類としては エチルー 3 メチルアミノプロピの カルボ やその 酸塩、 ソプロピ 、 シクロ キシー 5 ルボルネン 2 3 ジカル ボ などが挙げられる。 これらの中では、 エチ 3 メチルアミノ の カルボ の 酸塩を用いるのが好ましい。
糖類の 基を活性化するために、 性化剤が好ましく いら れる。 性化剤としては キシスタシン 、 D トロフ ノ ル、 ベンゾトリアゾ ル、 ジン、 キ シスタシンアミド、 2， 4， 5 トリタロロフ ノ ル、 ， メチルアミノ などが挙げられる。 これらの中では、 ベンゾトリアゾ ルが好ましい。
水だけで実施しても、 水と相 する有機 混合してもよく、 水と相 し ない 用いた2 の 応で行ってもよい。 と相 する有機 としては、 メ タノ ル、 タノ ルなどのアルコ ル類 テトラ ドロフラン、 キサンなどの エ テル類、 ポリエチレンオキシド 合物などのエ テル類、 メチルホルムアミド メチルア アミドなどのアミド類、 ピリ などの ミン類・ メチルス ル などの アルキルスルホン類 アセ などの トン類を挙げることができる。 ましくは および水と相 する有機 混合した な反応系で。 メチ ルセルロ ス リン 質との 応を行 。 と相 する有機 としてはテトラ ドロフ ランが好まし 。 を用いる反応の 、 好ましくは０～60xである。 を抑え るためには、反応を０～ に行うのがより好ましい。 弱酸性 が好ましく、 さらに好ましくは 6～7である。
の リン 質の 合、 その 0・ 3～2・ 0 である ことが好ましい。 これよりも置換 が低いと としての 分な 性が得られず、 これ よりも高いと水に対して不溶性の を形成しやすくなる。 より好ましくは０ 6～ ・ 9、 さらに好ましくは0・ 7～ ・ 7 である。
もっとも、 かかる好適な 、 用いる多糖類の 類や 、 力 基の置 置、 両親 の 類、 力ルシウムイオン 外の イオン類の組成や 、 イド の 度などにより変動しうる。 しかし、 置換 が高すぎれば 溶性 の を形成しやすくなることを念頭においた当業者であれば、 後述する実施 での 体例を参考に、 試行により、 個別の 件における の 囲を容易に決定するこ とができよう。
の 溶液を調製する場合、 水 00 に対し、 好ましくは成分 を0 ～3・ ０ 、 より好ましくは0・ 3 2・ ０ 、 さらに好ましくは0・ 5～ ・ 0 。
に混在することがある成分としては、 合成に用いた 合剤 、 縮合剤が所定の 学反応を経由することで生成する などの 産物 、 力 性化剤、 未 の ミン類、 反応の 階で混入する可能性のある異物、 の 整に用いたイオン類な どがあるが、 これらの はいずれの 合物も、 生体 に入れたときに異物 応として認 識されない程度の 有量 下の レベルに抑えてあることが好ましい。 もっとも、 これ らの 分が混在しているものも 明の 囲に含まれる。
の 溶液を調製する場合、 かかる水溶液には所望により他の多糖類や水溶性の 、 単糖 オリゴ 類、 アミノ 類などを含んでいてもよい。 さらには・ 望により 性を有する 子医薬品や 類、 タンパク を含んでいてもよい。
2の チオン 分と ニオン 分の 方を含む塩であり、 カチオン 分 と ニオン モル まれるものが好ましい。 かかる チオン 分としてはナトリウ 、 リチウム カリウムなどのアルカリ 属類のイオン、 アンモニウムイオンを挙げるこ とができるが、 リン 水素ナトリウムなどのように、 プロトンを 場合もある。 これら の中では生体 に多く まれるナトリウムイオンを有する塩が好ましく いられる。 アニオン 分としては、 特に制限はないが、 塩化物イオン 化物イオンなどの ロゲ イオン、 リン イオン、 イオンなどのイオン類、 、 ン 、 シ ウ酸などの ルボン 類の ニオンなどを挙げることができる。
2の 類の 体例としては、 塩化ナトリウム、 フッ ナトリウム、 ナトリ ウム、 塩化カリウム、 ナトリウム、 リン 水素 ナトリウム、 リン 水素2ナトリウ ム、 リン ナトリウム、 ナトリウム、 エン ナトリウム・ シ ウ ナトリウムなど のアルカリ 類、 酒石酸ナトリウム、 酒石酸ナトリウムカリウム、 炭酸水素ナトリウ 、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどを挙げることができる。
これらの 類の中でほ、 塩化ナトリウムが安全性の点から好ましい。 ナトリウムの 度としては、 ０・ ～ ０ 囲がよいが、 より好ましくは0・ 5～5 、 さらに好 ましくは ～3 である。
また、 細胞の 維持させることを たる目的とする場合は・ 理的な 度に調整 されるようイオンの 類や量が選択される。 この 合、 生理的 である生理的 塩 水 (０ g a C 溶液)、 リンガ ロック液などの 成や を用いるのが好ま しい。
2の 溶液には、 さらに水溶性の 分子 を含 ことが好ましい。 かかる水溶性 分子 としては 固形 たる成分 、 もしくは 性を有する成分 の 溶液と混合する の 合のしやすさや、 使用する際の使い勝手によって適当な 度のものを選択すること が好ましい。
かかる水溶性 分子の 体例としては、 アルギン ナトリウム、 ヒア ロン ナトリウ ム、 チン。 カラギ ナン、 でんぷん キストリン キストラン プルラン・ リン、 などの 溶性 糖類、 力 メチルセルロ ス、 メチル キストリン、 メチルプルラン、 セルロ スなどの 溶性 糖 類 導体、 ゼラチン、 コラ ゲン、 アルブミン、 フィ リノーゲン、 トロンビン、 フィブ ロインなどのタンパタ 、 D AやR Aなどの 酸類、 ポリエチレングリコ ルおよ びその 重合体、 ポリ ルアルコ ルやその 重合体、 リアリ やその 重合 体などの チオン類、 ポリ タリル ナトリウムやその 重合体などの リアニオン 類などの 分子を挙げることができる。
これらの中でも、 医療 料としては、 特に ロン ナトリウム、 メチル セルロ スナトリウム、 ポリエチレングリコ ルやその 重合体が好ましく られる。
2の 溶液には、 所望により他の単 オリゴ 類、 アミノ 類などを含んでいて もよ 。 さらには、 所望により 性を有する 子医薬品や 類、 タンパタ を含んでいてもよい。
明の イド の まし としては、 両親 の リン 質の 合 水中におけるポリ 度が ・ ０ 、 温度3 7 Cの 件で、 レオメ タ とよ ばれる動的 定装置で 速度 ０ a s e C Z 定したときに、 2０～ ０O O 2であり、 より好ましくは2 5～5０ 2、 さらに好ましくは3０～2０
である。 ここで複素 とは。 性体の ひずみの比を表す 数のことで ある。
明のハイド は2つの 分を混合することにより 意に粘 性が高まるため、 の 定の 所に留ませることが可能で、 傷口の 護や、 の 理的な バリア の 成が期待できるものがある。
また、 明のハイド には、 それに薬物を含浸させることで、 局所 なドラッグ リバリ システムとなるものがある。
また、 明のハイド は、 生体 に注入すると いずれは分解または吸収されて しまう特性があり、 外科 に用いる注入 ゲル や再生 療の 料などに利用で きるものがある。
明のハイド は、 このほか 用材料を含めた医療 途、 ヘアケア製品や肌の保 剤などの 用品用途、 化粧品用途などに使用できるものがある。
また、 明のハイド には注射 を通して注入 能なものが含まれ・ これは 途に用いることができる。 特に再生 療のための 胞の ・ 子などの 子を保持・ する 医薬品として利用できる 合物を保持・ する 、 シ ラントなどの 用材料として利用できるものがある。
さらには・ 、 微生物の 歯科 インプラント 料などにも用い られるものがある。
明のハイド は、 の 法で 理することができる。 ましい 、 電子 照射 エチレンオキシ によるガス 高圧蒸気滅菌である。
なお、 明のハイド に関して上述したこと・ えば 適な成分 成分2、 あ るいはそれらの 溶液につ て述 たことは、 明のキット 法においてもそ のまま 当する。
明には、 上述した 明の の製 法も含まれる。 体的には、 成分 の 溶 液と、 成分2の 溶液を混合する工程を含む、 ハイド の 製方法 ( ) で あり 成分 を、 成分2の 溶液に溶解する工程を含む ハイド の 製方法 ( 2 ) である。
における成分 の 溶液は、 上述したように、 水溶性 分子等の他の成分を んで てもよいが、 イオンを含まない水に溶解したものでもよい。
方、 製造 2では成分 を成分2の 溶液に溶解することになるため、 度の 点から、 その 状の 正化を図ることが好ましい。 えば、 成分 を 状とし てから 解するなどである。
( ) に使用した 以下の りである。
CMC メチルセルロ スナトリウム ( 一工業製薬 株) 、 セロゲ ンP 25 、 メチル基の置 ０ 73
( )C C a メチルセルロ スナトリウム ( 一工業製薬 株) 、 P 6０3A ０ 69
C C a メチルセルロ スナトリウム ( 本製紙ケミカル (株) 、 置換 ０・ 69
v A ロン ナトリウム ( フ ド ミファ 株) 、 C 8０ テトラ ドロフラン (株) 、
)０ C (株) )、
v )０ (株 )、
(v DC E 3 3 e a o) o Ca bo e C (株) 大 機化学研究所 )、 ( x o be z o a z o e mo o a e (株) 大 機化学研究所 )、
㈲ MT M 4 (4 6 トキシー 3 5 トリアジン 2 イル) 4 メチル ニウムクロリ ド ( 産化学 株) ) x ) ジオ オイル スファチ タ ルアミン (COATSOM E 8 、 日本 (株) )、
(x ) (株) )・
x ) aC (株) )、
5 ( C (株) )、
xv (大塚製薬 (株) )
(2) セルロ ス 導体 リン 量の
セルロ ス 導体 リン 質の 、 バナ モリブデン による リン 量の 析により式めた。 3) ハイド の の
ハイ ド の 、 動的 定装置である ㎞ t r F n tru nt) を使用し、 37 C 速度 ０ a で測定した。 とは 性体の ひずみの比を表す 数のことである。
C C a 一工業製薬 (株) 、 PM 25０ 、 置換 ０・ 73 ０ を 3０ 解し・さ にテトラ ドロフラン 3０ を加えた。 この 、 Q オイル スファチ タノ ルア 7０9 7 、 縮合剤としてD 2０ M M 29０ 4 を添加した後、 終夜 行った。 、 タノ ル中に加 え させた。 過により タノ ルを除き 再度 タノ ルにて 物を真空 することでセルロ ス 導体を得て そのリン 量を測定した。 リン 量を 用いて計算により スファチ タノ ルア の めたところ。 0・ 7 o であった。 られたセルロ ス 導体 20 を注射 8０ m に溶解 、 最終 度 が０・ 9 となるよ にg a を2０ 加し・ ・ ０ ハイ ド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 249 28 3 2 均値
) であった。
9 aC わりに注射 2０ を添加したこと 外、 実施 同 様の 作を行い、 ハイド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けると く り 、 面が水平に移動する傾向が観察された。 ハイド の を測定 した結果、 36 6 ０ 43 ( 均値 ) であった。 2
セルロ ス 導体 4 を注射 8０ に溶解 、最終 度が0・ 9 となるように9 a を2０ 加し・ 度を2・ ０ にした以外 実 施 同様の 作を行 、 ハイド を調製した。 られたハイド の
を測定した結果 9 55 9 32 2 均値 ) であった。 3
Q オイル スファチ タノ ルアミン 42 、 縮合剤とし て M M 58 4m を反応系に添加した以外、 実施 同様の 法でセルロ ス 導体を得て・そのリン 量を測定した。 2・ 2 であ った。
セルロ ス 導体 2 を注射 ０ m に溶解 、最終 0・ 9 となるよ に9 a を2０ 加し、 最終 ０ ハイド を 調製した。 その 果、 水に対しても不溶であり、 やや した ハイド が得られ た。 その 、 が固く、 レオメ タ の 面とのす りが大き ため 確な値は測定できなかった。 上より、 置換 0・ 75 o 程度のセルロ ス 導体から調製された ハイド では、 生体 と同 度の0・ 9 となるよう aC 添加することで 複素 が著しく増加することが確認された。 方、 置換 2・ 2 o
セルロ ス 導体から調製されたハイド では、 0・ 9 となるよう aC を添加することにより、 水に対しても不溶性の ることができた。 上の結果 から、 生体 と同 度の ナトリウム 度において まる特性を有する イド が 得られたことがわかる。 4
CMC a 本製紙ケミ (株) 、 6０ C、 置換 ０・ 69 3０００ を 6０ に溶解し、 さらにテトラ ドロフラン 6０ を加えた。 この ジオ オイル スファチ タノ ルア 2839 、 縮合剤として EDCを8０7 と、 OB 643m を添加した後、 終夜 行った以 外 実施 同様に合成した。 られた多糖 導体の スファチ タノ ルア の ０・ 8 であった。
られたセルロ ス 導体 2 を注射 8００m 最終 度 が0・ 9 となるよ にg a を2０ 加し 最終 ０ ハイ ド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けても流れることはな 、 その
3 4 m2であった。 2
9 aC わりに注射 2０ を添加した以外、 実施 4 同様の 作を行い、 ハイド を調製した。 られたハイド の 2 ・ 3 2であった。 5
g aC 溶液 、 CMC a 本製紙ケミ 株) 、 3 MC) が ・ ０ まれている以外は、 実施 4で得られた多糖類 導体を用いて実施 4と 様にハイド ゲル 製した。 られたハイド の 343 2で あった。 6
g aC 溶液 、 ポリエチレングリコ (株) 、 分子2 ) が3 まれている以外は、 実施 4で得られた多糖類 導体を用いて実施 4 同様にハイド ゲル 製した。 られたハイド の 393 6 2で あった。 7
メチルセルロ スとして日本製紙ケミカル (株) 製の 3 MC メチル墓の置 ０・ 69)を用いた以外は実施 同様に多糖類 導体を合成した。 られた多糖 導体の スファチ タノ ルア の 0・ 8
であった。
この 導体 2 を注射 8００ 最終 度が0・ 9 となるように9 a を2０ 、 最終 ・ ０ ハイド を 調製した。 られたハイド の 8 2であった。 8
g の 溶液を用いた以外は、 実施 7 同様にハイド を調製した。 ら れたハイド の 80 2であった。 3
9 aC わりに注射 2００ を添加した以外、 実施 7 同様の 作を行い、 ハイド を調製した。 られた イド の を測定した結 果。 5 3 2であった。 9
ロン ナトリウム ( フ ド ミファ (株) 、 C 8 E) ００ を 3０0 解し、 さらにテトラ ドロフラン 3００ を加えた。 この の ジオ オイル スファチ タノ ルア 3 ０ ０ 96 o ) A aの ０ に対し4０ )、 DC 3
０ ０ 645 o ) 25 8 (０ ０ 6456 o ) を75 のテトラ ドロフラン に溶解したものを添加した後、 終夜
。 、 テトラ ドロフランを除去し、 水をある程度 発させたところで タノ ル中に加え、 させた。 過により タノ ルを除き、 再度 タノ ルにて 、 物を真空 することで ロン 導体を得た。
られた ロン 導体 2 を注射 8０ に溶解 最終 ０・ 9 となるようにg a を2０ 加し、 最終 ・ ０ を調製した。 られたハイド は、容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 39 4 4 2 均値
) であった。 t 4
9 aC わりに注射 2０ を添加したこと ・ 9 同 様の 作を行 、 ハイド を調製した。 られたハイド の を測定し た結果、 56 9 9 2
・ 均値 )
０
C C ( C C 7 8 35
オレイルアルコ ルポリエチレングリコ ルエ テル ( O C C ) 8 5、 和光 (株) O Z オキシカルボ ルグリシン (BoC G O 、 和光 (株) ) O ロメタンに溶解し 剤として ルカルボ ( 株) ) を ロメタン 液を した。 して である
を取り除き 濃縮、 乾燥させ、 アミノ基が保護された中間体 ( oC C CO C C ) 7 O C 得た。
この 間体に ～2m 度のトリフルオロ ( (株) ) を加え、 理による O C 応を 2 った。 応の Cで確認した。 を 減圧 。 トリフルオロ 酸を取り除き、 目的 である ミン 合物のトリフル オロ 得た。 MRで確認した。 キシ セルロ ス C C a と、 。 C CO C C O C 35とのカップリング
CMC a 本製紙ケミ ・(株) 、 6０ C、 置換 ０・ 69 ００ を 3００ に溶解し、 さらにテトラ ドロフラン 3００ を加えて混合し、 一な溶液を得た。 この 、 実施 ０で合成した C C C C ) C 5のトリフルオロ 酸塩を、 C C aの
に対して０・ 2 を加え、 混合した。
合剤として Mを C CO O C C ) O C，8 5に対して ・ 、 30 のテトラ ドロフラン に溶解し、 反応系 に添加した後、 終夜 した。 、 反応 を口 タリ エバポレ タ で 縮するこ とによりテトラ ドロフランを除去し 水を蒸発させ、 全体 を約 3にまで した ところで タノ ル中に反応 液を加え を形成させた。 、 その
タノ ル中に懸濁させて24 、 を回収して真空 することでセル ロ ス 導体を得た。 られたセルロ ス 導体の 行い、 炭素と 素の
を算出した。 その 果、 置換 3 o であった。 2
得られた 導体 2 を注射 8０ 、 最終 度が0・ となるように9 aC 2０ 加し、 最終 ・ ０
を調製した。 られたハイド は、容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果・ 448 4 であった。 5
9 aC わりに注射 2０ を添加したこと 外、 実施 2 様の 作を行い、ハイド を調製した。ハイド の を測定した結果、 729 7 2であった。 3
CMC a 一工業製薬 (株) 、 P 6０3 、 置換 ０・ 69 3００ を 2０ に溶解し、 さらにテトラ ドロフラン 2０ を加えた。 この 、 ジオ オイル スファチ タノ ルア 34g 、 縮合剤として MM 646 を添加した後、 終夜 行った。 、 タノ ル中に加え、 させた。 過により、 タノ ルを除き、 再度 タノ ルにて 、 物を真空 ることでセルロ ス 導体を得て、 そのリン 量を測定した。 リン 量を用いて 計算により スファチ タ ルア の を求めたところ、 ・ 3 o であった。
られたセルロ ス 導体 3 を注射 27０ 、 最終 度 が aC ０ 8 a ０ ０35 a PO 8 るように ０ 度のPBS ) 溶液 ( aC 8 a P ０ 35 a P ・ 2 o を27 加し、 最終 ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 ０ 6 3 4 2 均値 ) であ った。 4
3に記載の 法で合成したセルロ ス 導体4 m をP ) 溶液 aC ０ 8 a ０ ０35 a P ０ 28 396 に溶解させ、 最終 ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は・ 器を傾けても流れることはなかった。 イド の を測定した結 果、 7０ 9 5 2 均値 ) であった。 5
3に記載の 法で合成したセルロ ス 導体30 を・ リン 水素ナトリウ ム 溶液 (０・ 7 ) 297０ に溶解させ・ ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 6 9 ０ 4 2 ( 均値 ) であっ た。 6
3に記載の 法で合成したセルロ ス 導体3 を、 リン 水素ナトリウ ム (０・ 7 ) ナトリウム (０ 27 ) の 溶液297 に溶解させ、 最 終 ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けて も流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 72 7 4・ 2 均値 ) であった。 7
3に記載の 法で合成したセルロ ス 導体3 m を、 リン 水素ナトリウ (０・ 7 ナトリウム (０ 53 の 溶液297 に溶解させ、 最 終 ・ ０ ハイド を調製した。 られた イド は、 容器を傾けて も流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 9 5 ０・ 5 2 均値 ) であった。 642 8
3 載の 法で合成したセルロ ス 導体30 を、 リン 水素ナトリウ ム (０・ 7 ) ナトリウム (０ 8 ) の 溶液297 に溶解させ、 最終 ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は・ 器を傾けても れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 87 6 3・ 2 均値 ) であった。 6
3に記載の 法で合成したセルロ ス 導体3 を、 注射 297 に溶解させ、 最終 ・ ０ ハイド を調製した。 られたハイド は、 容器を傾けるとゆっくり 、 面が水平に移動する傾向が観察された。 ハイド の を測定した結果、 ０ ０ 4 2 均値 ) で あった。 1 9
C CNa 一工業製薬 (株) P 25 、 置換 ０・ 73 3００ を 6０ に溶解し、 さらにテトラ ドロフラン6０ を加えた。 この 、 オイル スファチ タノ ルアミン 4０5 、 縮合剤として M 575m を添加した後、 終夜 行った。 、 テトラ ドロフランを タノ ル中に加え、 させた。 過により、 タノ ルを除き、 再 度 タノ ルにて 、 物を真空 することでセルロ ス 導体を得て、 そのリン 量を測定した。 リン 量を用いて計算により スファチ タノ ルア の めたとこ 0・ 78 o 1 であった。
られたセルロ ス 導体 3 をエチレン キサイドガス 、 注射 5970 に溶解した ( ０・ 5０ )。 この ０7 5m 、 次表の 薬を リット の に溶解させた のうち359 を加えた。 0 g I
Figure imgf000024_0001
・ 4 40 L 71
られたハイド は、 容器を傾けても流れることはなかった。 ハイド の を測定した結果、 23 8 3 3 2 均値 ) であった。 7
9において、 を加える前のハイド の を測定した結果、 8 3 2 2 均値 ) であった。 上の利用 能性
例えば の 料を供給する産業において利用できる。

Claims

求の に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多 糖類と、 ルシウムイオン 外の イオン類と、 水とを含んでなるハイド 。 2
ルシウムイオン 外の イオン類が、 少なくともナトリウムイオンを ものであ る、 請求 に記載の 。 3
の が結合した多糖類が、 ホスファチ タノ ルア が結合した多糖 類である、 請求 または2に記載の 。 4
の X C Y Zである、 または2に記載の 。 ここで、 Xは 素数 ～ ０の2価の炭化水素 であり、 Yは 端に酸素原子を有す る2価の リアルキ オキシド類であり Zは 素数 ～24の 化水素 もしくは C R R は 素数 ～23の 化水素 である) である。 5
溶性の 分子をさらに 、 請求 から4のいずれかに記載の 。 6
基を有する多糖類がカルボ メチルセルロ スである から 5 ずれかに記載の 。 7
カルボ 基を有する多糖類が ロン酸である から 5のいずれかに記載 5 の 。 8
スファチ タノ ルア の 0・ 3～2・ 0 である 3に記載の 。 9
に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多 糖類の 溶液と、 ルシウムイオン 外の イオン類を含 溶液の2液から 成され る、 ハイド ゲル キット。 ０
に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多 糖類の 溶液と、 ルシウムイオン 外の イオン類の水溶液を混合する工程を含む、 ハイド の 製方法。
2０ に力 基を有する多糖類の 基に両親 の が結合した多 糖類を、 カルシウムイオン 外の イオン類の水溶液に溶解する工程を含む ハイド の 製方法。
25
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