WO2010055043A2 - Methode zur durchführung klinischer studien und methode zur etablierung eines prognosemodells für klinische studien - Google Patents

Methode zur durchführung klinischer studien und methode zur etablierung eines prognosemodells für klinische studien Download PDF

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    • G16H10/20—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for electronic clinical trials or questionnaires

Definitions

  • the present invention relates to a method for carrying out clinical studies with new active principles, in particular medicines, for patients with progressive, ultimately fatal diseases, for example Alzheimer's disease, as well as a method for establishing a prognosis model for clinical studies in such indications.
  • the symptomatic phase for example Alzheimer's Disease (AD), which manifests as dementia in advanced stages, is preceded by a preclinical phase lasting years, during which parts of the brain change slowly and increasingly pathologically, without these changes in everyday life Affected first noticeable or for other people.
  • AD Alzheimer's Disease
  • ADNI Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • AD pathological event of AD
  • pathological event of AD can not only be detected early, but can also be slowed down or stopped by timely pharmacological interventions, so that the clinical, i. symptomatic phase of the disease can be delayed, attenuated or completely prevented.
  • DMDs Disease Modifying Drugs
  • MCI mild cognitive impairment
  • DMDs are said to affect the disease process in the brain and, at the preclinical stage, initially have no clinically apparent, in mild stages of disease, such as MCI in the case of AD, presumably no immediate onset of symptoms; their effect becomes clinically apparent only after a longer period of use (years).
  • "Recognizable” is traditionally understood and quantified by comparison between treated and untreated or placebo-treated subjects.
  • the duration of DMDs is at least 18 months in the case of AD or MCI, before any effect on the course of the preclinical or very early clinical stage of the disease can be established (Vellas B, Andrine S, Sampaio C et al (2007): Disease-modifying trials in Alzheimer's disease: a European task force consensus, LancetNeurol 6: 56-62).
  • Phase 2 and 3 clinical trials with new DMDs will need a treatment period PSPGOOlCH / 10.11.2009 3 P ⁇ PG001WO-2009029030
  • one of the hypotheses of the test to be tested and the current knowledge about the disease in question for example the AD, corresponding test group of test persons in preclinical (MCI) or very mild stages of the disease is first determined.
  • the test persons are given a treatment, in particular a drug treatment, for a predetermined period of time.
  • At least one predefined target criterion of the test subjects of the test group are determined at least once until the expiry of the predetermined period.
  • each of a target criterion is spoken, of course, each more target criteria can be determined in the same way.
  • the target criterion may in particular be a neuropsychological measuring instrument and / or a behavioral criterion and / or neurobiological or physiological variables.
  • the values of the at least one predefined target criterion of control persons who have not received the treatment are determined at least once until the expiration of the predetermined period.
  • the values of the target criteria are not determined on a real control person, but determined by means of a prognosis model (algorithm) from the values of output characteristics assigned to the control persons.
  • the controls are virtual and form a virtual control group.
  • the values of the predefined target criterion of the virtual control persons determined until the expiry of the predetermined period of time are compared with those of the real test persons.
  • the value of the target criterion of the subjects can not only before and after PSPG001CH / 10.11.2009 7 PSPG001WO-2009029030
  • Expiration of the predetermined period of treatment but also be determined several times during the period of treatment duration.
  • the calculation of the value of the target criterion can be carried out several times until the predetermined time period has elapsed on the basis of the prognosis model.
  • the number of determinations of the values of the target criteria of the test subjects is the same as the number of determinations among the control persons.
  • additional real controls of a real control group may be given a placebo treatment for an ethically acceptable limited initial period.
  • concerns expressed in the ICH publication of 20 July 2000 can be taken into account in comparison with external and historical control groups.
  • the values of the at least one predefined target criterion of the real control persons of the real control group are then determined after expiration of the limited, initial time interval and compared with the values of the at least one predefined target criterion of the virtual control persons of the virtual control group determined after this time.
  • the limited, initial period of time preferably lasts 6 months, but other time periods are also conceivable.
  • the prognosis model can be corrected if necessary.
  • the values of the starting characteristics of the control persons preferably correspond to the real values of the starting characteristics of the test persons.
  • the virtual control group has identical baseline characteristics as the test group.
  • the values of the predetermined target criteria of the virtual control persons can then be compared with the real values of the predefined target criteria of the test persons during the predetermined time period.
  • the group of test subjects may also be split so that, for example, one half of the subjects receive treatment A and the second half of the subjects receive treatment B.
  • the control group can be formed from the undivided test group, or two or more control groups can be formed.
  • the values of the target criteria in the course of the predetermined period of time can be independently compared with those of the virtual control persons.
  • the target criteria of the virtual control persons are determined on the basis of a pool of persons who does not or only partially agrees with the test group.
  • the test group should include one of the research questions, in particular the nature of the disease and the intervention adjusted number of subjects. This number can be dependent PSPGOOlCH / 10.11.2009 PSPGOO IWO- 2009029030
  • the frequency of occurrence of the disease of interest but also the expected effect size and / or the tolerability of the investigated principle of action. This number may also be prescribed by the appropriate regulatory authorities. Of course, any other number is possible.
  • a ratio of 1: 1 of the number of control persons to the number of test persons is found in many clinical studies with new therapeutic principles of action.
  • other circumstances for example with several control persons per test person, are possible, for example if the target criteria are determined in parallel with more than one mathematical model based on the initial characteristics, or if further virtual control persons are taken into account on the basis of data from further real persons, whose starting characteristics are comparable to the starting characteristics of the subject.
  • This allows a probing of possible tolerances of the prognosis model and / or of the inaccuracies of the determination of the target criteria or of output characteristics, which can have an influence on the prognosis model.
  • the therapeutic principles to be investigated are preferably a treatment of diseases with a presumably malignant course, for example dementias, in particular AD.
  • diseases with a presumably malignant course for example dementias, in particular AD.
  • studies on the treatment of other diseases where prolonged placebo administration is ethically and medically problematic can also be performed with this method.
  • the predefined target criterion may also be a plurality of predefined target criteria, which are determined and compared. Decisive for the ax and PSPGOOlCH / 10. 11. 2009 10 PSPG001WO-2009029030
  • Number of target variables is the research question, in particular the effect expected from the investigated intervention.
  • the target criteria are typically selected from the following groups:
  • Neuropsychological features such as those with the CERAD battery (Morris JC, Heyman A, Mohs RC et al (1989): The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD): I : clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer's disease, Neurology 39: 1159-1169) and similar instruments are recorded
  • ADNI database Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, www.loni.ucla.edu/ADNI, hereinafter referred to as ADNI database
  • Subjective and objective symptoms of dementia such as disabilities in everyday life, which (with ADL and IADL scales Galasko D, Bennett D, Sano M, et al. An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer 1's disease. Alzheimer's Dis Assoc. Disord. 1997; 11 (Suppl. 2): S33-S39.).
  • time to event ie, the time in days, weeks, or months from when the patient enters the trial to the first occurrence of a relevant clinical event, such as a heart attack or stroke Case of MCI preferably the first-time diagnosis "dementia", passed by the competent clinician.
  • the starting features typically include at least one targeting criterion and / or in the case of AD are selected from the group:
  • Life-style middle-aged factors such as diet, exercise, physical activity, and / or other activities
  • Traumatic events such as stroke and accidents that may temporarily or permanently affect brain function Functional parameters of the human heart or other organs of the human body,
  • a method according to the invention for establishing a prognosis model for clinical trials comprises the steps:
  • step d) a prognosis for the temporal change of the value of this target criterion based on values of initial characteristics in a patient or in patient groups can be created.
  • results of a sufficient number of persons observed during a sufficiently long duration of the preclinical phase of the disease in question should be collected and evaluated. This number may vary depending on the type and frequency of the disease of interest, so that a prognosis model may possibly be established with a rather small or larger number of outcomes.
  • a suitable, comprehensive dataset is available from the ADNI (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative). PSPGOOlCH / 10 11 2009] _3 PSPGOOlWO- 2009029030
  • the target criteria and the baseline characteristics are defined in the same way as described above for the method for conducting clinical trials.
  • FIG. 1 a flow diagram of a method for carrying out clinical trials
  • FIG. 2 a flow diagram of an alternative method for
  • FIGS. 3a-3d a graph of scores of the neuropsychological test battery from the ADNI database over time as a function of 4 different starting characteristics, determined on the basis of a first example of a calculation
  • FIGS. 4a-4c the distributions of the observed and simulated data based on a first calculation example in two histograms and in QQ plots, PSPGOOlCH / 10. 11, 2009 1 4 PSPG001WO- 2009029030
  • FIGS. 5a-5f a graphical representation of scores of the neuropsychological test battery from the ADNI database over time as a function of 6 different output characteristics, determined by a second calculation example
  • FIGS. 6a-6c show the distributions of the observed and simulated data based on a second calculation example in two histograms and in QQ plots
  • FIG. 1 shows a flow chart which shows a method according to the invention for carrying out clinical studies.
  • a first step Bl the test group of the test persons who should receive a treatment for the disease of interest is determined.
  • the starting characteristics of the test persons are determined in step B2.
  • starting characteristics of a virtual group of control persons are now defined in step V2.
  • a determination of the control persons based on other starting characteristics is also conceivable.
  • the subjects will now receive the appropriate treatment B3 for a predetermined period until time T End .
  • the value of at least one target criterion is determined at a regular interval in step B8, so that a series of values results at corresponding times T x .
  • the value of at least one target criterion of the control persons is calculated by means of a prognosis model (algorithm). A number of values also result, which correspond to the corresponding times T x .
  • BIO the values of the target criteria at the times Ti .. T End of the test persons are then compared with the calculated values of the virtual control persons and the study results can be evaluated.
  • the statistical methods used for comparative studies between two or more parallel groups eg t-test, analysis of variance with adjustment, mixed models, logistic regression, GEE models, Cox-PH regression) are used here.
  • the test level should be adjusted according to methods for sequential procedures.
  • FIG. 2 shows in a plus diagram a modified method for carrying out clinical studies.
  • a placebo group is also determined in step P1.
  • a placebo group is understood as meaning a real, time-limited control group, which receives a placebo treatment over an initial period of time until the expiration of T ep i ace bo /.
  • the starting characteristics of a virtual group of control persons is determined in step V2 based on the starting characteristics of the test persons determined in step B2 and the placebo group output characteristics, step P2.
  • the placebo group receives a placebo treatment P3 corresponding to the initial time to reach tpiacebo.
  • the period Tpiacebo is smaller than the predetermined period until the time T En d-
  • the value of at least one target criterion is now determined in steps V4 and P4, so that a series of values is produced at corresponding times T x . It should be noted that the values of the control group are calculated by means of a forecasting model from the values of the initial characteristics.
  • the values of the corresponding target criterion are again determined in steps V 5 and V 6 before, in step V 6 , these values of the target criteria Tx.-Tpi a ceb ⁇ of the control persons are compared with those of the placebo group. It is then decided whether a correction of the forecast model is necessary or whether the values have a sufficient match. If a correction is required, the prognosis model is adjusted accordingly in step P7 and the values of the target criteria Ti .. T p i acebo of the control persons are calculated again. After expiry of the predetermined placebophase, the subjects of this group can also receive the investigated principle of action (drug). The measured values collected in this group can be statistically evaluated separately, but are not necessarily part of the comparison between the test group and the virtual control group.
  • step V8 the values of the target criterion are then further calculated at regular intervals until the end of the predetermined time period until the time T End .
  • the test group receives the corresponding treatment B3 to be investigated.
  • the values of at least one target criterion of the test persons are determined at regular intervals, ideally at the same points in time as in steps V5 and V8, see step B8.
  • the target criteria of both the subjects and the controls in steps B9 and V9 are again determined or calculated.
  • the values of the target criteria at the times Ti .. T En a of the test persons are then compared with the calculated values of the virtual control persons and the study results can be evaluated.
  • the statistical methods used for comparative studies between two or more parallel groups eg t-test, analysis of variance with adjustment, mixed models, logistic regression, GEE models, Cox-PH regression) are used here.
  • Typical target criteria can be
  • Endpoints i. E. previously determined values of tests, scales or even biological parameters that are considered essential for the disease being studied;
  • prognosis models are used for the mathematical determination of the target criteria of the control group. Effects of individual factors (i.e., baseline characteristics) on the course of AD, as well as models for quantitative estimation of risks of AD, are known.
  • the present invention can be considered as possible starting points models according to the findings of Kivipelto (Prognostic mode for cognitive impairment and mid-life risk, S4-03-04), Wilson (Personality and risk of cognitive impairment in old age, S4-03-01) Bennett (Brain reserve: the epidemiological perspective, PL-05-01), all from abstracts to "Alzheimer's Association's International Conference on Alzheimer's Disease," June 26-31, 2008, Chicago, Illinois, The Journal of Alzheimer's 's Association, Vol. 4, Issue 4, Suppl. 2, June 2008).
  • the target criteria can typically be determined as shown in the following two examples of calculation with data from the ADNI database.
  • the global score of the neurobat (variable: nbatglob) is determined as the target variable.
  • a starter model with time, all predictor variables and all interactions with time was used as fixed effects and with random effects for the patients. This allows to determine for each patient a random deviation from the mean estimated from the fixed effects. This deviation is treated as a random variable. Their standard deviation is estimated next to the standard deviation of the residuals. In addition, for each patient, the model allows for a random deviation of the slope from the slope established across all patients. The standard deviation is also estimated for these deviations.
  • CSF cerebrospinal fluid
  • Confidence intervals are plotted for the standard deviation and the correlation of the random effects. Confidence intervals of the fixed effects can be easily determined from the parameter table and are of secondary interest since forest tests are available here.
  • nviscode pteducat nviscode: mmscore nviscode: hmscore nviscode: napgen nviscode: nbatglobbl
  • stepwise elimination method then excluded the following terms (interaction and variables): PSPGOOlCH / 10 11 2009 22 PSPGOOlWO 2009029030
  • nviscode vsbmicat3 mmscore apgen pteducation ptgender
  • Interaction of Abetal-42 / Total Tau with time means: The (negative) slope with time is attenuated (i.e. less steep) for patients with higher Abetal-42 or lower total tau.
  • the overall model error (standard deviation of a single observation) is between 0.31 (6 months) and 0.52 (36 months).
  • the graphs according to FIGS. 3a to 3d illustrate the effect of each predictor over time.
  • the other predictors are fixed on their median or their most frequent value as a reference value. These reference values are listed below:
  • Figure 3a shows the predicted score versus time for three different values of Abetal-42 / Total tau.
  • FIG. 3b shows the predicted score as a function of time for three different values of FAQ total.
  • Figure 3c shows the predicted score versus time for three different values of ADAScog total mod.
  • FIG. 3d shows the predicted score as a function of time for three different values of the baseline.
  • Figures 4a and 4b show the distributions of the observed and simulated Global Score data in two histograms (each containing all visits) in comparison.
  • FIG. 4 c shows the distributions of the observed and simulated data of the global score per visit in QQ plots.
  • the simulated data is determined from the model parameters and the predictors available at baseline. When applied to a new study, the same model parameters, but the predictors of the new study participants, are used for simulation.
  • a second calculation example in a larger number of patients with MCI compared to the first calculation example, changes in the global score over time are estimated with adjustment for demographic variables and cognitive variables at baseline (predictors).
  • the second calculation example corresponds essentially to the first example, whereby the quotient Abetal-42 / Total tau at the beginning of the study (variable betaovtau) is not used as a possible predictor.
  • the second calculation example begins with a starting model over time as described above, all predictor variables and all interactions with time as fixed effects and with random effects for the patients, i. it allows for each patient a random deviation from the mean estimated from the fixed effects.
  • nviscode mmscore nviscode: nbatglobbl nviscode: pteducat
  • the residuals of the model show no deviation from the normal distribution, a transformation of the dependent variable is not displayed.
  • the total error of this model (standard deviation of a single value) is: 0.32 (6 months) to 0.51 (36 months)
  • the time (in semesters) varies a variable (different lines).
  • the varying variables use quartile and median or typical values. For all other variables that do not vary in the graph in question, the following medians or typical values are used.
  • nbatglobbl -1
  • FIG. 5a shows the predicted score as a function of time for three different values of the BMI.
  • Figure 5b shows the predicted score versus time for three different values of APO E4.
  • Figure 5c shows the predicted score versus time for three different values of age.
  • Figure 5d shows the predicted score versus time for three different values of FAQ total
  • FIG. 5 e shows the predicted score as a function of time for three different values of ADAScog total (modified)
  • Figure 5f shows the predicted score versus time for three different baseline values.
  • logarithms of the standard deviations for intercept and slope are simulated for each subject. With the standard deviations thus obtained, random effects are generated for the intercept and the slope. Further, for each subject, a vector of fixed effects is generated according to the parameter estimates and their covariance matrix. In addition, an error term is generated for each subject and each examination time.
  • the simulated data is determined from the model parameters and the predictors available at baseline. When applied to a new study, the same model parameters but the predictors of the new study participants are used for the simulation.

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Abstract

Eine Methode zur Planung und Durchführung klinischer Studien, wobei Werte eines vordefinierten Zielkriteriums von Kontrollpersonen einer virtuellen Kontrollgruppe mit Werten des vordefinierten Zielkriteriums von Testpersonen einer Testgruppe, welche eine zu untersuchende Behandlung erhalten hat, während und nach Ablauf eines vorherbestimmten Zeitraumes verglichen werden. Die Werte des vordefinierten Zielkriteriums der Kontrollpersonen der virtuellen Kontrollgruppe während und nach Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes werden dabei aus den Kontrollpersonen zugeordneten Werten von Ausgangsmerkmalen bestimmt.

Description

PSPGOOlCH / 10 11 2009 1 PSPG001WO-2009029030
Methode zur Durchführung klinischer Studien und Methode zur Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Durchführung klinischer Studien mit neuen Wirkprinzipien, insbesondere Medikamenten, für Patienten mit progredienten, letztlich fatalen Krankheiten, beispielsweise der Alzheimer Krankheit, sowie eine Methode zur Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien in solchen Indikationen.
Einer klinischen, d.h. symptomatischen Phase, beispielsweise der Alzheimer Krankheit (AD, Alzheimer Disease) , die sich in fortgeschrittenen Stadien als Demenz manifestiert, geht eine jahrelange präklinische Phase voraus, in der sich Teile des Gehirns langsam und zunehmend pathologisch verändern, ohne dass diese Veränderungen im Alltag für den Betroffenen zunächst spürbar bzw. für andere Personen ersichtlich werden.
Zahlreiche Verlaufsstudien an älteren und alten Personen, in denen anhand verschiedenartiger Testmethoden und beispielsweise genetischer, biochemischer, elektrophysiologischer, bildgebender und neuropsychologischer Indikatoren früheste Veränderungen im Gehirn und Frühindikatoren der Alzheimer Krankheit erfassbar gemacht werden, sind im Gang. Von diesen Studien liegen erste Resultate vor und es sind in den nächsten Jahren weitere Erkenntnisse über den natürlichen (spontanen) Verlauf dieser Krankheit zu erwarten. Beispiel einer solchen Studie ist die ADNI (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative; http://www.ADNI-info.org), eine von 56 Instituten in den USA getragene longitudinale Untersuchung an grossen Stichproben von gesunden Alterspersonen, Patienten mit sog. Mild Cognitive Impairment sowie Patienten mit AD. PSPGOOlCH / 10 11 2009 2 PSPG001WO-2009029030
Bereits heute bestehen Aussichten, dass das pathologische Geschehen der AD nicht nur frühzeitig erfasst, sondern durch rechtzeitige pharmakologische Interventionen auch verlangsamt oder aufgehalten werden kann, so dass die klinische, d.h. symptomatische Phase der Krankheit verzögert, abgeschwächt oder ganz verhindert werden kann.
Unter DMDs (Disease Modifying Drugs) versteht man Substanzen bzw. Wirkprinzipien, die sich für die Behandlung präklinischer (präsymptomatischer) oder auch sehr früher, milder Stadien neu- rodegenerativer Krankheiten, im Fall der AD auch als MCI (Mild Cognitive Impairment) bezeichnet, eignen. Solche Substanzen befinden sich in vielen pharmazeutischen Firmen und akademischen Labors weltweit in Entwicklung.
DMDs sollen auf den Krankheitsprozess im Gehirn einwirken und haben im präklinischen Stadium zunächst keine klinisch erkennbare, in milden Stadien einer Krankheit, beispielsweise des MCI im Fall der AD, vermutlich keine unmittelbar eintretende Wirkung auf die Symptome; ihre Wirkung wird erst mit längerer Anwendungsdauer (Jahre) auch klinisch erkennbar. „Erkennbar" heisst traditionell, anhand von Vergleichen zwischen behandelten und unbehandelten oder mit Placebo behandelten Probanden erfass- und quantifizierbar .
Die Anwendungsdauer von DMDs beträgt im Falle der AD bzw. des MCI nach heutigen Annahmen mindestens 18 Monate, bevor mit einiger Sicherheit eine Wirkung auf den Verlauf des präklinischen bzw. des sehr frühen klinischen Stadiums der Krankheit feststellbar wird (Vellas B, Andrine S, Sampaio C et al (2007) : Dis- ease-modifying trials in Alzheimer' s disease: a European task force consensus . LancetNeurol 6: 56-62). Klinische Studien der Phasen 2 und 3 mit neuen DMDs müssen also eine Behandlungsdauer PSPGOOlCH / 10.11.2009 3 PΞPG001WO-2009029030
von mindestens 18 Monaten pro Patient vorsehen, um - falls positiv - den Anspruch eines „disease modifying effect" erheben zu können. In der Phase 2 nehmen normalerweise mehrere Hundert, in der Phase 3 mehrere Tausend Patienten an den klinischen Studien teil.
Obwohl die Zielpopulation für DMDs, namentlich Patienten mit präklinischer oder sehr früher AD, entweder keine oder nur sehr milde klinische Symptome (MCI) aufweist, ist eine Anwendung von Placebo in klinischen Prüfungen bei Hunderten oder Tausenden dieser Patienten angesichts des vorhersehbar malignen Verlaufs solcher Krankheiten ethisch schwer vertretbar (Council for International Organizations of Medical Sciences: International E- thical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Sub- jects; Geneva 2002). Andererseits verlangen Zulassungsbehörden wie FDA oder EMEA heute doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien zum Wirkungsnachweis vieler Medikamente, insbesondere auch von Neuro-Psychopharmaka, zu denen die DMDs gehören.
Ethisch besser vertretbare Studiendesigns, die zum Schutz der Patienten bei fehlender Wirkung oder schlechter Verträglichkeit einer Versuchssubstanz bzw. von Placebo eine so genannte Escape Clause - häufig mit Umstellung des Patienten auf eine symptomatische Behandlung - enthalten, stellen keine befriedigende Lösung dar. Sie bringen - ähnlich wie Placebo-kontrollierte Studien allgemein - einen Selektionsbias a priori mit sich, da nicht alle Patienten bzw. Probanden bereit sind, an einer Studie teilzunehmen, in der sie möglicherweise über lange Zeit ein pharmakologisch unwirksames Scheinmedikament erhalten. Ausserdem fehlt in vielen Fällen, beispielsweise der AD, bisher der Nachweis, dass symptomatisch wirksame Medikamente, wie beispielsweise Cholinesterase-Hemmer, in präklinischen Stadien der Krankheit eine günstige Wirkung zeigen und somit als Escape Medication von PSPGOOlCH / 10.11.2009 4 PSPG001WO-2009029030
Nutzen sein können (Aisen PS: Treatment for MCI: Is the evidence sufficient? Neurology 70: 2020-2021, 2008).
Auch so genannte Add-on Designs, d.h. die Testung neuer Präparate an Patienten, die zusätzlich eine in der betreffenden Indikation als wirksam anerkannte Grundmedikation erhalten, sind problematisch. Erstens weil in vielen Fällen, zum Beispiel bei der AD, der Nachweis fehlt, dass sich die heutigen, vorwiegend symptomatisch wirksamen Medikamente zur Behandlung präklinischer Stadien der betreffenden Krankheit eignen (Aisen 2008, siehe o- ben) , zweitens weil bei allen Add-on Studien das grundsätzliche Problem pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen besteht .
Die "International Conference On Harmonisation Of Technical Require- ments For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use (ICH)" erwähnt in ihrer Publikation vom 20. Juli 2000 zur "ICH Harmonised Tripartite Guideline" unter der Nummer ElO „Choice Of Control Group And Related Issues In Clinical Trials" die Möglichkeit, eine externe oder historische Kontrollgruppe für die Durchführung eines klinischen Tests zu verwenden. Hierbei wird jedoch darauf hingewiesen, dass wenn die Kontrollpersonen nicht aus derselben Gruppe wie die Testpersonen ausgewählt sind, die Resultate nur mit Vorsicht zu verwenden sind. Ebenso sollte darauf geachtet werden, dass bei der Verwendung von externen (historischen) Kontrollpersonen diese Kontrollpersonen und auch die Umgebungsbedingungen sehr genau mit denjenigen der Testpersonen übereinstimmen.
Es bestehen also widersprüchliche Anforderungen hinsichtlich des Einsatzes von (Placebo- ) Kontrollgruppen von Zulassungsbehörden einerseits und den Patienten, ihren Vertretern und den ethischen Richtlinien andererseits. Auch durch die Einführung einer Escape Clause oder Anwendung eines Add-on Designs sind diese nicht in Einklang zu bringen. Vor diesem Hintergrund ist es eine Aufgabe PSPGOOlCH / 10.11.2009 5 PSPG001WO-2009029030
der Erfindung, die Nachteile der bekannten Studiendesigns zu vermeiden und insbesondere eine Methode zur Durchführung klinischer Studien, beispielsweise mit DMDs gegen präklinische Stadien der AD, zur Verfügung zu stellen, welche
a) für alle an der Studie teilnehmenden Probanden die Behandlung mit einem als aussichtsreich betrachteten Wirkprinzip, beispielsweise einem neuartigen Medikament, sicherstellt,
b) gleichzeitig die Nachteile, insbesondere Placebo-Effekte, Spontanverbesserungen und andere Zeiteffekte, einer offenen, unkontrollierten Studie vermeidet,
c) den besonders bei Langzeitstudien mit gleichzeitig geführten Placebo-Gruppen relevanten Selektionsbias verhindert bzw. reduziert, und
d) kostengünstiger gegenüber bestehenden Studien ist.
Diese Aufgabe wird durch die in den unabhängigen Patentansprüchen definierten Verfahren gelöst. Weitere Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen.
Bei einer erfindungsgemässen Methode zur Durchführung klinischer Studien wird zuerst eine der Hypothese der zu testenden Behandlung und dem heutigen Wissen über die in Frage stehende Krankheit, beispielsweise die AD, entsprechende Testgruppe von Testpersonen in präklinischen (MCI) oder sehr milden Stadien der Krankheit festgelegt. Anschliessend an die Bestimmung der relevanten (medizinischen, neurophysiologischen, neuropsychologi- schen, biochemischen etc.) Ausgangswerte wird den Testpersonen eine Behandlung, insbesondere eine medikamentöse Behandlung, über einen vorher bestimmten Zeitraum verabreicht. Die Werte PSPGOOlCH / 10.11.2009 g PSPG001WO-2009029030
mindestens eines vordefinierten Zielkriteriums der Testpersonen der Testgruppe werden bis zum Ablauf des vorher bestimmten Zeitraumes mindestens einmal bestimmt. Hier und im Folgenden wird jeweils von einem Zielkriterium gesprochen, wobei selbstverständlich jeweils mehrere Zielkriterien genauso bestimmt werden können .
Beim Zielkriterium kann es sich dabei insbesondere um ein neuro- psychologisches Messinstrument und/oder ein Verhaltenskriterium und/oder auch um neurobiologische oder -physiologische Variablen handeln .
Parallel dazu werden die Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums von Kontrollpersonen, welche die Behandlung nicht erhalten haben, bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes mindestens einmal bestimmt. Gemäss der Erfindung gibt es aber keine realen Kontrollpersonen. Die Werte der Zielkriterien werden nicht an einer realen Kontrollperson bestimmt, sondern mittels eines Prognosemodells (Algorithmus) aus den den Kontrollpersonen zugeordneten Werten von Ausgangsmerkmalen bestimmt. Die Kontrollpersonen sind virtuell und bilden eine virtuelle Kontrollgruppe. Schliesslich werden die bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes bestimmten Werte des vordefinierten Zielkriteriums der virtuellen Kontrollpersonen mit denjenigen der realen Testpersonen verglichen.
Dank dem erfindungsgemässen Verfahren kann eine Vergleichsstudie gemacht werden, ohne dass reale von der Krankheit betroffene Personen auf eine Behandlung mit dem zu untersuchenden Wirkprinzip verzichten müssen.
Bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes kann der Wert des Zielkriteriums der Testpersonen nicht nur vor Beginn und nach PSPGOOlCH / 10.11.2009 7 PSPG001WO-2009029030
Ablauf des vorbestimmten Zeitraumes der Behandlung, sondern auch mehrmals während des Zeitraumes der Behandlungsdauer bestimmt werden. Ebenso kann auch bei der Kontrollgruppe die Berechnung des Wertes des Zielkriteriums bis zum Ablauf der vorbestimmten Zeitdauer auf der Basis des Prognosemodells mehrmals erfolgen. Idealerweise stimmt die Anzahl der Bestimmungen der Werte der Zielkriterien der Testpersonen mit der Anzahl der Bestimmungen bei den Kontrollpersonen überein.
Parallel zur virtuellen Kontrollgruppe können zusätzliche reale Kontrollpersonen einer realen Kontrollgruppe über eine ethisch akzeptable, begrenzte, initiale Zeitspanne eine Placebo- Behandlung erhalten. Auf diese Weise kann den in der ICH- Publikation vom 20. Juli 2000 (vgl. Seite 4) geäusserten Bedenken gegenüber Vergleichen mit externen und historischen Kontrollgruppen Rechnung getragen werden. Die Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der realen Kontrollpersonen der realen Kontrollgruppe werden dann nach Ablauf der begrenzten, initialen Zeitspanne bestimmt und mit den nach Ablauf dieser Zeitspanne bestimmten Werten des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der virtuellen Kontrollpersonen der virtuellen Kontrollgruppe verglichen.
Es versteht sich von selbst, dass nicht nur vor und nach Ablauf der begrenzten, initialen Zeitspanne die Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums bestimmt werden können, sondern auch eine oder mehrere Bestimmungen während dieser Zeitspanne möglich sind.
Die begrenzte, initiale Zeitspanne dauert vorzugsweise 6 Monate, andere Zeitspannen sind jedoch ebenfalls denkbar. PSPGOOlCH / 10.11.2009 8 PSPG001WO-2009029030
Basierend auf oben genanntem Vergleich der Werte des Zielkriteriums der virtuellen Kontrollpersonen mit den Werten des Zielkriteriums der zusätzlichen realen Kontrollpersonen kann das Prognosemodell, falls nötig, korrigiert werden.
Die Werte der Ausgangsmerkmale der Kontrollpersonen entsprechen bevorzugt den realen Werten der Ausgangsmerkmale der Testpersonen. Somit weist die virtuelle Kontrollgruppe zum Startzeitpunkt der klinischen Studie identische Werte der Ausgangsmerkmale auf wie die Testgruppe.
Somit wird ermöglicht, dass basierend auf Werten der Ausgangs- merkmale der Testpersonen eine virtuelle Kontrollgruppe gebildet wird. Anhand dieser Kontrollgruppe lassen sich dann die Werte der vorherbestimmten Zielkriterien der virtuellen Kontrollpersonen im Verlaufe der vorbestimmten Zeitdauer mit den realen Werten der vorherbestimmten Zielkriterien der Testpersonen vergleichen. Alternativ kann die Gruppe der Testpersonen auch aufgeteilt werden, so dass beispielsweise die eine Hälfte der Testpersonen eine Behandlung A und die zweite Hälfte der Testpersonen eine Behandlung B erhält. Die Kontrollgruppe kann aus der ungeteilten Testgruppe gebildet werden, oder es können zwei oder mehr Kontrollgruppen gebildet werden. Die Werte der Zielkriterien im Verlaufe der vorbestimmten Zeitdauer lassen sich unabhängig davon mit denjenigen der virtuellen Kontrollpersonen vergleichen. Es ist aber auch denkbar, dass die Zielkriterien der virtuellen Kontrollpersonen ausgehend von einem Personenpool bestimmt werden, der nicht oder nur teilweise mit der Testgruppe übereinstimmt .
Die Testgruppe sollte eine der Fragestellung der Studie, insbesondere der Art der Krankheit und der Intervention angepasste Anzahl Testpersonen umfassen. Diese Anzahl kann abhängig sein PSPGOOlCH / 10.11.2009 PSPGOO IWO- 2009029030
von der Häufigkeit des Vorkommens der interessierenden Krankheit, aber auch von der erwarteten Wirksamkeit (effect size) und/oder der Verträglichkeit des untersuchten Wirkprinzips . Ebenfalls kann diese Anzahl auch von den entsprechenden Zulassungsbehörden vorgeschrieben werden. Natürlich ist auch jede andere Anzahl möglich.
Ein Verhältnis von 1 : 1 der Anzahl Kontrollpersonen zur Anzahl Testpersonen findet sich in vielen klinischen Studien mit neuen therapeutischen Wirkprinzipien. Es sind aber durchaus andere Verhältnisse, beispielsweise mit mehreren Kontrollpersonen je Testperson, möglich, zum Beispiel wenn aufgrund der Ausgangsmerkmale die Zielkriterien parallel mit mehr als einem Rechenmodell ermittelt werden, oder wenn weitere virtuelle Kontrollpersonen auf der Grundlage von Daten von weiteren realen Personen berücksichtigt werden, deren Ausgangsmerkmale vergleichbar mit den Ausgangsmerkmalen der Testperson sind. Dies erlaubt ein Ausloten möglicher Toleranzen des Prognosemodells und/oder der Un- genauigkeiten der Bestimmung der Zielkriterien bzw. von Ausgangsmerkmalen, welche auf das Prognosemodell einen Einfluss haben können.
Bei den zu untersuchenden therapeutischen Prinzipien handelt es sich vorzugsweise um eine Behandlung von Krankheiten mit voraussichtlich malignem Verlauf, beispielsweise Demenzen, insbesondere der AD. Selbstverständlich können auch Studien zur Behandlung anderer Krankheiten, bei denen eine längere Placebo- Verabreichung ethisch und medizinisch problematisch ist, mit dieser Methode durchgeführt werden.
Bei dem vordefinierten Zielkriterium kann es sich auch um eine Mehrzahl von vordefinierten Zielkriterien handeln, welche bestimmt und verglichen werden. Ausschlaggebend für die Axt und PSPGOOlCH / 10 . 11 . 2009 10 PSPG001WO-2009029030
Anzahl Zielvariablen ist die Fragestellung der Studie, insbesondere der von der untersuchten Intervention erwartete Effekt.
Im Fall von neurodegenerativen Krankheiten, beispielsweise der AD, werden die Zielkriterien typischerweise ausgewählt aus folgenden Gruppen:
Parameter des zentralen Nervensystems, insbesondere neuropsy- chologische Leistungsmerkmale, wie sie beispielsweise mit der CERAD-Batterie (Morris JC, Heyman A, Mohs RC et al (1989) : The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer 's Disease (CERAD) : I: clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer 's disease. Neurology 39: 1159-1169) und ähnlichen Instrumenten erfasst werden,
Daten von Tests gemäss der ADNI Datenbank (Alzheimer' s Disease Neuroimaging Initiative, www.loni.ucla.edu/ADNI) , nachfolgend ADNI Datenbank genannt,
Subjektive und objektive DemenzSymptome, z.B. Behinderungen im Alltag, die sich mit ADL- und IADL-Skalen (Galasko D, Bennett D, Sano M, et al . An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in Alzheimer1 s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997 ; 11 (Suppl 2):S33-S39.) erfassen und quantifizieren lassen,
Veränderungen im Gehirn, insbesondere Schrumpfungen des Hip- pocampus insgesamt und/oder Schrumpfungen bestimmter Abschnitte des Hippocampus oder anderer Gehirnbereiche, eine vaskuläre Pathologie und ähnliche Veränderungen, Marker in der Cerebro-Spinal Flüssigkeit, wie beispielsweise Abeta, Tau, Quotienten von Abeta und/oder andere Indikatoren, das Vorhandensein pathologischer Proteine, wie Abeta und/oder Tau in anderen Körperflüssigkeiten, weitere biochemische und genetische Marker, psychiatrische und motorische Auffälligkeiten. PSPGO OlCH / 10 . 11 . 2009 1 1 PSPG001WO- 2009029030
Ein in Studien an präsymptomatischen Patienten häufig verwendetes Zielkriterium ist „time to event", d.h. die Zeit in Tagen, Wochen oder Monaten, welche vom Eintritt des Patienten in die Studie bis zum erstmaligen Auftreten eines relevanten klinischen Ereignisses, beispielsweise eines Herzinfarktes oder Schlaganfalls, im Fall von MCI vorzugsweise der erstmaligen Diagnose „Demenz", durch die zuständigen Kliniker verstreicht.
Die Ausgangsmerkmale umfassen typischerweise mindestens ein Zielkriterium und/oder sind im Fall der AD ausgewählt aus der Gruppe :
Alter des Patienten, das Vorhandensein des E-4 Allels des Apolipoprotein-Gens und/oder anderer genetischer bzw. biochemischer Marker, die in der Kindheit oder der Adoleszenz erfasste Intelligenz oder ein Aequivalent dazu, die Ausbildungsdauer und/oder die berufliche Tätigkeit,
Life-style Faktoren im mittleren Alter, beispielsweise Ernährung, körperliche Aktivität, Sport und/oder andere Aktivitäten,
Klinische Merkmale und Diagnosen wie Adipositas, Hypertonie, Diabetes und/oder Hyperlipidämie, die auch in einem klinischen Gesamtscore zusammengefasst sein können, Traumatische Ereignisse wie Hirnschlag und Unfälle, die die Hirnfunktion zeitweise oder dauernd beeinflussen können Funktionelle Parameter des menschlichen Herzens oder anderen Organen des menschlichen Körpers,
Charaktermerkmale wie Neurotizismus und/oder Gewissenhaftigkeit.
Weitere Ausgangsmerkmale sind auch denkbar. PSPGOOlCH / 10.11.2009 2.2 PSPG001WO-2009029030
Eine erfindungsgemässe Methode zur Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien umfasst die Schritte:
a) Sammeln von repräsentativen Resultaten aus klinischen Studien mit unbehandelten Patienten betreffend den Verlauf einer interessierenden Erkrankung,
b) Auswertung dieser Resultate,
c) Ermittlung mindestens eines Zielkriteriums, das für den Verlauf der interessierenden Erkrankung klinisch relevant ist und in einer nachfolgenden Studie als vordefiniertes Zielkriterium verwendet werden kann,
d) Bestimmung der Veränderung des Wertes dieses mindestens einen Zielkriteriums für eine bestimmte Anzahl von Patienten und über eine bestimmte Zeitdauer,
so dass anhand dieser Bestimmung im Schritt d) eine Prognose für die zeitliche Veränderung des Wertes dieses Zielkriteriums basierend auf Werten von Ausgangsmerkmalen bei einem Patienten oder bei Patientengruppen erstellt werden kann.
Zur Etablierung des Prognosemodells sollten Resultate einer ausreichenden Zahl von Personen, die während einer genügend langen Dauer der präklinischen Phase der betreffenden Krankheit beobachtet wurden, gesammelt und ausgewertet werden. Diese Zahl kann abhängig von der Art und Häufigkeit der interessierenden Krankheit variieren, so dass möglicherweise mit einer eher geringen oder grosseren Anzahl von Resultaten ein Prognosemodell etabliert werden kann. Ein geeigneter, umfangreicher Datensatz steht aus der Eingangs genannten ADNI (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative) zur Verfügung. PSPGOOlCH / 10 11 2009 ]_3 PSPGOOlWO- 2009029030
Es kann je nach Krankheit eine Mehrzahl von Zielkriterien, aber auch nur ein Zielkriterien ermittelt werden.
Die Zielkriterien und die Ausgangsmerkmale sind dabei gleich definiert, wie vorab beschrieben für die Methode zur Durchführung klinischer Studien.
Obwohl im vorliegenden Fall die Erfindung mehrheitlich anhand der AD gezeigt wurde, ist die Methode keinesfalls darauf eingeschränkt, sondern gilt auch für die Durchführung klinischer Studien und die Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien anderer Krankheiten.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1: ein Flussdiagram einer Methode zur Durchführung klinischer Studien,
Figur 2: ein Flussdiagram einer alternativen Methode zur
Durchführung klinischer Studien mit einer initialen, zeitlich begrenzten Placebo-Kontrollgruppe,
Figuren 3a-3d: eine graphische Darstellung von Scores der neuro- psychologischen Testbatterie aus der ADNI Datenbank im Verlauf der Zeit in Abhängigkeit von 4 verschiedenen Ausgangsmerkmalen, ermittelt anhand eines ersten Rechenbeispiels ,
Figuren 4a-4c: die Verteilungen der beobachteten und simulierten Daten basierend auf einem ersten Rechenbeispiel in zwei Histogrammen und in QQ-Plots, PSPGOOlCH / 10 . 11 , 2009 1 4 PSPG001WO- 2009029030
Figuren 5a- 5f; eine graphische Darstellung von Scores der neuro- psychologischen Testbatterie aus der ADNI Datenbank im Verlauf der Zeit in Abhängigkeit von 6 verschiedenen Ausgangsmerkmalen, ermittelt anhand eines zweiten Rechenbeispiels und
Figuren 6a- 6c: die Verteilungen der beobachteten und simulierten Daten basierend auf einem zweiten Rechenbeispiel in zwei Histogrammen und in QQ-Plots,
In Figur 1 ist ein Flussdiagram dargestellt, welches eine erfin- dungsgemässe Methode zur Durchführung klinischer Studien zeigt. In einem ersten Schritt Bl wird die Testgruppe der Testpersonen festgelegt, welche eine Behandlung zur interessierenden Erkrankung erhalten soll . Die Ausgangsmerkmale der Testpersonen werden im Schritt B2 bestimmt. Basierend auf diesen Ausgangsmerkmalen der Testpersonen werden nun Ausgangsmerkmale einer virtuellen Gruppe von Kontrollpersonen im Schritt V2 definiert. Eine Bestimmung der Kontrollpersonen basierend auf anderen Ausgangs- merkmalen ist ebenfalls denkbar.
Die Testpersonen erhalten nun während eines vorherbestimmten Zeitraumes bis zum Zeitpunkt TEnd die entsprechende Behandlung B3. Während dieser Zeit wird im Schritt B8 in regelmässigem Abstand der Wert mindestens eines Zielkriteriums bestimmt, so dass eine Reihe von Werten zu korrespondierenden Zeiten Tx entsteht.
Gleichzeitig wird ebenfalls in regelmässigen Abständen im Schritt V8 anhand der Ausgangsmerkmale der Kontrollpersonen mit- PSPGOOlCH / 10.11.2009 ]_ 5 PSPG001WO-2009029030
tels eines Prognosemodells (Algorithmus) der Wert mindestens eines Zielkriteriums der Kontrollpersonen errechnet. Es entsteht ebenfalls eine Reihe von Werten, welche mit den entsprechenden Zeiten Tx korrespondieren.
Nach Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes, bzw. zum Zeitpunkt TEΠÜ werden die Zielkriterien sowohl der Testpersonen als auch der Kontrollpersonen in den Schritten B9 und V9 nochmals bestimmt bzw. berechnet.
Im letzten Schritt BIO werden dann die Werte der Zielkriterien zu den Zeitpunkten Ti .. TEnd der Testpersonen mit den berechneten Werten der virtuellen Kontrollpersonen verglichen und die Studienresultate können ausgewertet werden. Hierbei kommen die für Vergleichsstudien zwischen zwei oder mehreren Parallelgruppen geeigneten statistischen Verfahren (z.B. t-Test, Varianzanalyse mit Adjustierung, gemischte Modelle, logistische Regression, GEE-Modelle, Cox-PH-Regression) zur Anwendung. Das Testniveau ist nach Methoden für sequentielle Verfahren zu adjustieren.
Figur 2 zeigt in einem Plussdiagram eine modifizierte Methode zur Durchführung klinischer Studien. Neben der in Figur 1 beschriebenen Test- und virtuellen Kontrollgruppe wird im Schritt Pl auch eine Placebogruppe festgelegt. Unter einer Placebogruppe wird eine reale, zeitlich begrenzte Kontrollgruppe verstanden, welche über eine initiale Zeitspanne, bis zum Ablauf von Tpiacebo/ eine Placebo-Behandlung erhält.
Die Ausgangsmerkmale einer virtuellen Gruppe von Kontrollpersonen wird im Schritt V2 basierend auf den Ausgangsmerkmalen der Testpersonen, welche im Schritt B2 bestimmt wurden, und den Ausgangsmerkmalen der Placebogruppe, aus Schritt P2 , bestimmt. Die PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 I g PSPG001WO- 2009029030
Ausgangsmerkmale der Kontrollpersonen können auch anders bestimmt werden.
Während der Behandlung der Testgruppe in Schritt B3 , erhält die Placebogruppe über die initiale Zeitspanne bis zum Erreichen von Tpiacebo entsprechend eine Placebo-Behandlung P3. Die Zeitspanne Tpiacebo ist dabei kleiner als der vorherbestimmte Zeitraum bis zum Zeitpunkt TEnd-
In regelmässigem Abstand wird in nun in den Schritten V4 und P4 jeweils der Wert mindestens eines Zielkriteriums bestimmt, so dass je eine Reihe von Werten zu korrespondierenden Zeitpunkten Tx entsteht. Hierbei ist zu beachten, dass die Werte der Kontrollgruppe mittels eines Prognosemodells aus den Werten der Ausgangsmerkmale berechnet werden.
Nach Ablauf von Tpiacebo werden in den Schritten V5 bzw. V6 nochmals die Werte des entsprechenden Zielkriteriums bestimmt, bevor im Schritt V6 diese Werte der Zielkriterien Tx.-Tpiacebα der Kontrollpersonen mit denjenigen der Placebogruppe verglichen werden. Anschliessend wird entschieden, ob eine Korrektur des Prognosemodells nötig ist, oder ob die Werte eine ausreichende Übereinstimmung aufweisen. Falls eine Korrektur benötigt wird, wird im Schritt P7 das Prognosemodell entsprechend angepasst und die Werte der Zielkriterien Ti.. Tpiacebo der Kontrollpersonen werden nochmals berechnet. Nach Ablauf der vorbestimmten Placebophase können die Probanden dieser Gruppe ebenfalls das untersuchte Wirkprinzip (Medikament) erhalten. Die in dieser Gruppe erhobenen Messwerte können separat statistisch ausgewertet werden, sind aber nicht zwingend Teil des Vergleichs zwischen Test- und virtueller Kontrollgruppe .
Im Schritt V8 werden anschliessend in regelmässigen Abständen bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes, bis zum Zeitpunkt TEnd, die Werte des Zielkriteriums weiter berechnet. PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 11 PSPG001WO- 200902903 0
Parallel zu den Schritten V4-V8 bzw. P3-P5 erhält die Testgruppe die entsprechende, zu untersuchende Behandlung B3. Auch hier werden in regelmässigen Abständen, idealerweise zu denselben Zeitpunkten wie in den Schritten V5 und V8 die Werte mindestens eines Zielkriteriums der Testpersonen bestimmt, siehe Schritt B8.
Nach Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes, bzw. zum Zeitpunkt TEnd werden die Zielkriterien sowohl der Testpersonen als auch der Kontrollpersonen in den Schritten B9 und V9 nochmals bestimmt bzw. berechnet.
Im letzten Schritt BIO werden dann die Werte der Zielkriterien zu den Zeitpunkten Ti .. TEna der Testpersonen mit den berechneten Werten der virtuellen Kontrollpersonen verglichen und die Studienresultate können ausgewertet werden. Hierbei kommen die für Vergleichsstudien zwischen zwei oder mehreren Parallelgruppen geeigneten statistischen Verfahren (z.B. t-Test, Varianzanalyse mit Adjustierung, gemischte Modelle, logistische Regression, GEE-Modelle, Cox-PH-Regression) zur Anwendung.
Typische Zielkriterien können sein
- Endpunkte (end points) , d.h. zuvor festgelegte Werte von Tests, Skalen oder auch biologischen Messgrössen, welche für die untersuchte Krankheit als wesentlich angesehen werden;
- Slopes, d.h Merkmale von Verlaufskurven, welche die Entwicklung der untersuchten Krankheit in der Zeit charakterisieren;
- Time to event (vgl. Seite 10), d.h. die Zeit, die vom Eintritt der Patienten in die Studie bis zum Eintreten PSPGOOlCH / 10.11.2009 ]_ g PSPG001WO-2009029030
von klinisch als relevant betrachteten Ereignissen verstreicht .
Zum rechnerischen Ermitteln der Zielkriterien der Kontrollgruppe werden geeignete Prognosemodelle verwendet. Auswirkungen von einzelnen Faktoren (d.h. Ausgangsmerkmalen) auf den Verlauf von AD sowie Modelle zur quantitativen Schätzung von Risiken, an AD zu erkranken, sind bekannt. Die vorliegende Erfindung kann als mögliche Ausgangspunkte Modelle gemäss den Erkenntnissen von Kivipelto (Prognostic modeis for cognitive impairment and mid- life risk, S4-03-04), Wilson (Personality and risk of cognitive impairment in old age, S4-03-01), Bennett (Brain reserve: the epidemological perspective, PL-05-01) , alle aus Abstracts zu „Alzheimer' s Association International Conference on Alzheimer' s disease", JuIy 26-31, 2008, Chicago Illinois, The Journal of the Alzheimer' s Association, Vol. 4, Issue 4, Suppl . 2, JuIy 2008) verwenden.
Die Zielkriterien können typischerweise, wie in den zwei folgenden Rechenbeispielen mit Daten aus der ADNI Datenbank gezeigt, ermittelt werden.
Gemäss einem ersten Modell werden bei Patienten mit MCI Veränderungen des globalen Scores der ADNI Neuropsychologischen Testbatterie („Neurobat") mit der Zeit geschätzt, unter Adjustierung für demographische Variablen und cognitive Variablen zu Studienbeginn (Prädiktoren bei Baseline=bl) . Die Veränderungen werden als Steigungen (Slopes) bestimmt.
Zum Endpunkt wird als Zielvariable der Globale Score der Neurobat (Variable: nbatglob) ermittelt . PSPGOOlCH / 10 11 2009 ^g PSPG001WO-2009029030
Als Faktor innerhalb der Patienten wird die Zeit berücksichtigt, gemessen in Halbjahren (Variable nviscode (0 = bl, 1 = 6 mon, 2 = 12 mon, ... 6 = 36 mon) .
Die folgenden Prädiktoren werden als Ausgangsmerkmale berücksichtigt :
• Geschlecht (Variable ptgender, 1 = male, 2 = female)
• Ausbildung (Variable pteducation, in Jahren ) β Alter (Variable ptage , in Jahren)
• BMI zu Studienbeginn, (Variable vsbmicat , kategorisiert als normal (<25, reference) , hoch/high (25-30) und fettlei- big/obese (>30)
• Modifizierter Hachinski Score zu Studienbeginn (Variable hmscore)
• Quotient Abetai-42 /Total tau zu Studienbeginn (Variable be- taovtau) β Anzahl ApoE4 Gene (Variable napgen, 0-2)
• Total Score des Functional Assessment Questionnaire (FAQ) zu Studienbeginn (Variable faqtotal, max = 50)
• MMS (Mini Mental State) zu Studienbeginn (Variable mmscore)
• ADAScog (Alzheimer Disease Assessment Scale cognitive part) modifizierter Total Score zu Studienbeginn (Variable to- talmodbl, max = 85)
• Globaler Score der Neurobat zu Studienbeginn (Variable: nbatglobbl)
Alle Berechnungen wurden in R durchgeführt (R Development Core Team (2007) ) .
In einem ersten Schritt wurde mit einem Startmodell mit der Zeit, allen Prädiktorvariablen und allen Interaktionen mit der Zeit als festen Effekten und mit zufälligen Effekten für die Patienten gearbeitet. Dies erlaubt es, für jeden Patienten eine zufällige Abweichung vom Mittelwert, der aus den festen Effekten geschätzt wird, zu ermitteln. Diese Abweichung wird als Zufallsvariable behandelt. Ihre Standardabweichung wird neben der Stan- dardabweichung der Residuen geschätzt. Darüber hinaus lässt das Modell für jeden Patienten eine zufällige Abweichung der Steigung von der über alle Patienten ermittelten Steigung zu. Auch zu diesen Abweichungen wird die Standardabweichung geschätzt. PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 2 0 PΞPG001WO- 200902903 0
Die Zerebro- spinale Flüssigkeit (CSF) geht als Quotient von Abe- tal-42 über totales Tau ein. Dieser Quotient hat sich in anderen Studien bewährt .
Konfidenzintervalle werden für die Standardabweichung und die Korrelation der zufälligen Effekte wiedergegeben. Konfidenzintervalle der festen Effekte können aus der Parametertabelle leicht ermittelt werden und sind von sekundärem Interesse, da hier Waldtests vorliegen.
Quadratische Effekte der Zeit lassen sich nicht modellieren, weil zu viele Prädiktoren im Modell sind. Alternative Analysen haben nur einen schwachen quadratischen Effekt gezeigt, der erst im dritten Jahr deutlicher wurde. Gegenwärtig werden daher keine quadratischen Effekte der Zeit analysiert.
Nur etwa 50% der MCI-Patienten gemäss der ADNI Datenbank hatten CSF-Werte zu Studienbeginn. Bei einzelnen Patienten fehlten andere Baseline Daten. Daher wurden in dem ersten Rechenbeispiel nur 189 Patienten in die Analysen einbezogen.
Linear mixed-effects model fit by REML Data: MCIba_0
AIC BIC logLik 651.1486 775.2715 -298.5743
Random effects:
Formula: ~1 + nviscode | rid
Structure: General positive-definite, Log-Cholesky parametrization
StdDev Corr (Intercept) 0.18518363 (Intr) nviscode 0.07060092 0,514 Residual 0.25075384
Fixed effects: nbatglob ~ vsbmicat2 + nviscode + htnscore + betaovtau + napgen + pteducat + ptage + ptgender + faqtotal + mmscore + totalmodbl + nbatglobbl + nviscode :vsbmicat2 + nviscode : htnscore + nviscode : betaovtau + nviscode : napgen + nviscode : pteducat + nviscode : mmscore + nviscode : totalmodbl + nviscode : nbatglobbl
Value Std.Error DF t-value p-value
(Intercept) 0.8560546 0.5964127 557 1.435339 0.1518 vsbmicat2high -0.0715724 0.0553691 176 -1.292641 0.1978 vsbmicat2θbese -0.0054378 0.0758238 176 -0.071716 0.9429 nviscode -0.0885050 0.1734763 557 -0.510185 0.6101 hmscore 0.0315156 0.0340266 176 0.926203 0.3556 betaovtau 0.0042881 0.0176467 176 0.242998 0.8083 napgen 0.0232389 0.0408216 176 0.569280 0.5699 pteducat -0.0003740 0.0087864 176 -0.042563 0.9S61 PSPGOOlCH / 10.11.2009 21 PSPGOOlWO- 2009029030
ptage 0.0058720 0.0032846 176 -1.787750 0.0755 ptgender 0.0502078 0.0511771 176 -0.981060 0.3279 faqtotal 0.0093692 0.0051685 176 -1.812738 0.0716 mmscore 0.0052058 0.0156676 176 -0.332269 0.7401 totalmodbl 0.0021895 0.0048945 176 -0.447336 0.6552 nbatglobbl 0.9686973 0.0541730 176 17.881546 0.0000 vsbmicat2high: nviscode 0.0166253 0.0196038 557 0.848068 0.3968 vsbmicat2obese : nviscode 0.0467125 0.0274983 557 1.698740 0.0899 nviscode : hmscore 0.0046822 0.0124132 557 0.377198 0.7062 nviscode : betaovtau 0.0153686 0.0062597 557 2.455182 0.0144 nviscode : napgen 0.0242458 0.0143613 557 -1.688268 0.0919 nviscode :pteducat 0.0013945 0.0031599 557 -0.441323 0.6592 nviscode : mmscore 0.0019046 0.0056013 557 0.340025 0.7340 nviscode : totalmodbl 0.0026544 0.0017326 557 -1.532055 0.1261 nviscode : nbatglobbl 0.0232797 0.0197777 557 1.177067 0.2397
Standardized Within-Group Residuais
Min Ql Med Q3 Max
-5.4769035 -0.5375011 0. 0116638 0 .5243880 2.8531692
Number of Observations : 756 Number of Groups : 189
Random Effects: Level: rid lower est. upper sd( (Intercept) ) 0.1249367 0.18518363 0.27448291 sd(nviscode) 0.0506308 0.07060092 0.09844777 cor ( (Intercept) , nviscode) -0.5154828 0.51433737 0.93632619
Within-group Standard error: lower est . upper
0.2336142 0.2507538 0.2691510
Die folgenden Interaktionen trugen nicht zur Vorhersage bei und wurden in einem schrittweisen Verfahren eliminiert: nviscode : pteducat nviscode : mmscore nviscode : hmscore nviscode : napgen nviscode : nbatglobbl
Außerdem wurden die Kategorien "normal" und "hoch" des BMI zur Kategorie "not.obese" zusammengefasst, weil zwischen diesen beiden Kategorien keine Unterschiede in den Parameterschätzungen erkennbar waren.
Das schrittweise Eliminationsverfahren schloss anschließend die folgenden Terme (Interaktion und Variablen) aus: PSPGOOlCH / 10 11 2009 22 PSPGOOlWO 2009029030
nviscode : vsbmicat3 mmscore apgen pteducation ptgender
Hachmski Score
Age
BMI (not obese versus obese)
Aus den zuvor beschriebenen vereinfachenden Schritten ergibt sich folgendes einfacheres Modell:
Linear mixed-effects model fit by REML Data MCIba_0
AIC BIC logLik 539 4807 594 8896 -257 7404
Random effects
Formula ~1 + nviscode | rid
Stiucture General positive-defmite, Log-Cholesky parametπzation
StdDev Corr (Intercept) 0 18163785 (Intr) nviscode 0 06979345 0 56 Residual 0 25115344
Fixed effects nbatglob ~ nviscode + betaovtau + faqtotal + totalmodbl + nbatglobbl + nviscode betaovtau + nviscode totalmodbl
Value Std Error DF t-value p-value
(Intercept) 0 1983170 0 09375083 564 2 115363 0 0348 nviscode -0 0716350 0 03346308 564 -2 140717 0 0327 betaovtau 0 0032773 0 01535459 184 0 213440 0 8312 faqtotal -0 0101478 0 00507821 184 -1 998296 0 0472 totalmodbl 0 0005787 0 00463211 184 0 124926 0 9007 nbatglobbl 0 9997337 0 04373146 184 22 860741 0 0000 nviscode betaovtau 0 0222897 0 00548279 564 4 065402 0 0001 nviscode totalmodbl -0 0039768 0 00146246 564 -2 719227 0 0067
Standardized Withm-Group Residuais
Mm Ql Med Q3 Max
-5 54951632 -0 53529203 0 01501314 0 52888491 2 89043920
Number of Observations 756 Number of Groups 189
Random Effects Level rid lower est upper sd ( (Intercept) ) 0 12361124 0 18163785 0 26690380 sd(nviscode) 0 05061054 0 06979345 0 09624724 cor ( (Intercept) , nviscode) -0 50343814 0 55983715 0 94874790
Withm-group Standard error lower est upper 0 2342006 0 2511534 0 2693335 PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 2 3 PSPG001WO- 200902903 0
Interaktion von Abetal-42 /Total tau mit der Zeit bedeutet: Die (negative) Steigung mit der Zeit wird abgeschwächt (i.e. weniger steil) für Patienten mit höherem Abetal-42 beziehungsweise niedrigerem Total tau.
Interaktion des ADAScog modifizierter Total Score mit der Zeit bedeutet: Patienten mit höherem Score zu Studienbeginn haben steilere Abnahmen.
Die Residuen dieses Modells weichen nicht erkennbar von der Normalverteilung ab. Daher ist keine Transformation der Zielvariablen angezeigt.
Der gesamte Modellfehler (Standardabweichung einer einzelnen Beobachtung) liegt zwischen 0.31 (6 Monate) und 0.52 (36 Monate).
Aus den unteren Konfidenzgrenzen ergeben sich die entsprechenden
Modellfehler
0.26 (6 Monate) und 0.40 (36 Monate)
Aus den oberen Konfidenzgrenzen ergeben sich die entsprechenden
Modellfehler
0.38 (6 Monate) und 0.69 (36 Monate)
Zum Vergleich: Die Standardabweichung aller Global-Scores (6 bis 36 Monate) beträgt 0.86
In den Graphiken gemäss Figuren 3a bis 3d wird die Auswirkung jedes Prädiktors über die Zeit veranschaulicht. Die jeweils anderen Prädiktoren werden auf ihrem Median oder ihrem häufigsten Wert als Referenzwert fixiert. Diese Referenzwerte sind nachfolgend gelistet:
Abeta1-42 /Total tau = 1.6 PSPGOOlCH / 10 . 11 . 2009 24 PSPGOOlWO- 2009029030
faqtotal = 2 totalmodbl = 18.3 nbatglobbl = -1
Figur 3a zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von Abetal-42 /Total tau.
Figur 3b zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von FAQtotal .
Figur 3c zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von ADAScog total mod.
Figur 3d zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte der Baseline.
Zu jedem Probanden mit vollständigen Prädiktordaten (insb. CSF vorhanden) werden Werte nach dem gemischten Modell simuliert. Dabei werden pro Proband zunächst Logarithmen der Standardabweichungen für Achsenabschnitt und Steigung simuliert. Mit den so gewonnenen Standardabweichungen werden Zufallseffekte für den Achsenabschnitt und die Steigung generiert. Ferner wird für jeden Probanden ein Vektor von festen Effekten gemäß den Parameterschätzungen und deren Kovarianzmatrix erzeugt. Zusätzlich wird für jeden Probanden und jeden UntersuchungsZeitpunkt ein Fehlerterm generiert .
Diese Daten wurden vollständig für die Visiten 1-4 erzeugt. Die beobachteten Daten sind nicht vollständig. Ein Vergleich mit jedem Datenpunkt ist insofern nicht möglich.
Die simulierten Daten stimmen zwar an keiner Stelle vollständig mit den beobachteten Daten überein. Ihre Gesamtverteilung ist aber ähnlich der bei den beobachteten Daten. Folgende Verteilungen ergaben sich rechnerisch: PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 2 5 PSPG001WO- 2009029030
Beobachtete Daten gemäss ADNI Daten:
Min. Ist Qu. Median Mean 3rd Qu. Max. NA' s -3.9520 -1.4630 -0.9516 -1.0180 -0.4975 1.2780 14.0000 SD: 0.7839431
Simulierte Daten gemäss erstem Modell:
Min. Ist Qu. Median Mean 3rd Qu. Max. -3.2510 -1.5170 -1.0570 -1.0510 -0.6136 1.1020 SD: 0.7399358
Figuren 4a und 4b zeigen die Verteilungen der beobachteten und simulierten Daten des Global Score in zwei Histogrammen (jeweils alle Visiten enthaltend) im Vergleich. Figur 4c zeigt die Verteilungen der beobachteten und simulierten Daten des Global Score pro Visite in QQ-Plots.
Die simulierten Daten werden aus den Modellparametern und den zu Studienbeginn verfügbaren Prädiktoren ermittelt. Bei der Anwendung auf eine neue Studie werden die gleichen Modellparameter, aber die Prädiktoren der neuen Studienteilnehmer, zur Simulation verwendet .
In einem zweiten Rechenbeispiel werden bei einer im Vergleich zum ersten Rechenbeispiel grosseren Zahl von Patienten mit MCI Veränderungen des globalen Scores mit der Zeit unter Adjustierung für demographische Variablen und cognitive Variablen zu Studienbeginn (Prädiktoren) geschätzt. Das zweite Rechenbeispiel entspricht im wesentlichen dem ersten Beispiel, wobei der Quotient Abetal-42 /Total tau zu Studienbeginn (Variable betaovtau) als möglicher Prädiktor nicht verwendet wird.
Auch das zweite Rechenbeispiel beginnt mit einem wie vorstehend beschriebenen Startmodell mit der Zeit, allen Prädiktorvariablen und allen Interaktionen mit der Zeit als festen Effekten und mit zufälligen Effekten für die Patienten, d.h. es erlaubt für jeden Patienten eine zufällige Abweichung vom Mittelwert, der aus den festen Effekten geschätzt wird.
Linear mixed-effects model fit by REML PSPGOOlCH / 10 11 2009 26 PSPGOOlWO 2009029030
Data MCIba_O
AIC BIC logLik 1073 724 1205 254 -511 8618
Random effects
Formula ~l + nviscode | rid
Structure General positive-defmite, Log-Cholesky parametπzation
StdDev Corr (Intercept) 0 19018619 (Intr) nviscode 0 06718466 0 661 Residual 0 24998144
Fixed effects nbatglob ~ vsbmicat2 + nviscode + hmscore + napgen + pteducat + ptage + ptgender + faqtotal + tnmscore + totalmodbl + nbatglobbl + nviscode vsbmicat2 + nviscode hmscore + nviscode napgen + nviscode pteducat + nviscode mmscore + nviscode totalmodbl + nviscode nbatglobbl
Value Std Error DF t-value p-value
(Intercept) 0 2186482 0 4046705 1061 0 540312 0 5891 vsbmicat2high -0 0693033 0 0393589 363 -1 760802 0 0791 vsbmicat2obese -0 0405157 0 0553292 363 -0 732266 0 4645 nviscode 0 0474761 0 1218900 1061 0 389500 0 6970 hmscore 0 0167155 0 0256497 363 0 651684 0 5150 napgen 0 0355239 0 0263572 363 1 347787 0 1786 pteducat 0 0051555 0 0064076 363 0 804598 0 4216 ptage -0 0039488 0 0023259 363 -1 697763 0 0904 ptgender -0 0244486 0 0353680 363 -0 691264 0 4898 faqtotal -0 0091341 0 0037908 363 -2 409531 0 0165 mmscore 0 0095854 0 0109641 363 0 874254 0 3826 totalmodbl -0 0027840 0 0035731 363 -0 779138 0 4364 nbatglobbl 0 9521837 0 0355300 363 26 799457 0 0000 vsbmicat2high nviscode 0 0199568 0 0137361 1061 1 452874 0 1466 vsbmicat2obese nviscode 0 0488740 0 0203208 1061 2 405120 0 0163 nviscode hmscore -0 0016343 0 0091400 1061 -0 178805 0 8581 nviscode napgen -0 0362322 0 0093205 1061 -3 887381 0 0001 nviscode pteducat -0 0050203 0 0023201 1061 ~2 163857 0 0307 nviscode mmscore 0 0018276 0 0039647 1061 0 460954 0 6449 nviscode totalmodbl -0 0049473 0 0012680 1061 -3 901703 0 0001 nviscode nbatglobbl 0 0142686 0 0126101 1061 1 131520 0 2581
Standardized Withm-Group Residuais
Mm Qi Med Q3 Max
-5 510351267 -0 553693504 -0 002053127 0 540254540 3 400516216
Number of Observations 1445 Number of Groups 375
Random Effects Level rid lower est upper sd ( (Intercept) ) 0 1466417 0 19018619 0 24666092 sd (nviscode) 0 0529942 0 06718466 0 08517496 cor ( (Intercept) , nviscode) -0 2795052 0 66135055 0 95427510
Withm- group standaid error lower est upper 0 2376837 0 2499814 0 2629155
Die folgenden Interaktionen tragen nicht zur Vorhersage bei und wurden m einem schrittweisen Verfahren eliminiert:
nviscode : hmscore PSPGOOlCH / 10.11.2009 27 PSPGOOlWO- 2009029030
nviscode :mmscore nviscode :nbatglobbl nviscode :pteducat
Folgende Prädiktoren tragen nicht zur Vorhersage bei und wurden schrittweise eliminiert:
pteducation hmscore (Hachinski score) ptgender mmscore
Nach den zuvor beschriebenen Schritten ergibt sich folgendes einfacheres Modell:
Linear mixed-ef fects model fit by REML Data: MCIba_0
AIC BIC logLik
1005.021 1094.557 -485.5104
Random ef fects:
Formula: ~l + nviscode | rid
Structure: General positive-def inite, Log-Cholesky parametrization
StdDev Corr
(Intercept) 0.18855028 (Intr) nviscode 0.05763452 0.665
Residual 0.24999246
Fixed ef fects: nbatglob ~ vsbmicat2 + nviscode + napgen + ptage + faqtotal + to- talmodbl + nbatglobbl + vsbmicat2 : nviscode + nviscode : napgen + nviscode : totalmodbl
Value Std.Error DF t-value p-value
(Intercept) 0.5517950 0.18082015 1065 3.05162 0.0023 vsbmicat2high -0.0671974 0.03829876 367 -1.75456 0.0802 vsbmicat2obese -0.0404127 0.05358203 367 -0.75422 0.4512 nviscode 0.0121559 0.02183583 1065 0.55670 0.5779 napgen 0.0340903 0.02620448 367 1.30093 0.1941 ptage -0.0038468 0.00227450 367 -1.69125 0.0916 faqtotal -0.0087170 0.00375371 367 -2.32225 0.0208 totalmodbl -0.0028959 0.00340943 367 -0.84939 0.3962 nbatglobbl 0.9747272 0.03045660 367 32.00381 0.0000 vsbmicat2high: nviscode 0.0211988 0.01365817 1065 1.55209 0.1209 vsbmicat2obese : nviscode 0.0546617 0.02002082 1065 2.73024 0.0064 nviscode : napgen -0.0353962 0.00931502 1065 -3.79991 0.0002 nviscode : totalmodbl -0.0055600 0.00103651 1065 -5.36418 0.0000
Standardized Within-Group Residuais:
Min Ql Med Q3 Max
-5.5597357723 -0.5603156605 -0.0002501770 0. 5339628395 3. 3359298640
Number of Observations : 1445 Number of Group s : 375
Random Effects: PSPGO O lCH / 10 . 11 . 2009 2 8 PSPG001WO- 200902903 0
Level: rid lower est . upper sd ( (Intercept) ) 0.14500809 0.18855028 0.24516706 sd (nviscode) 0.05361047 0.06763452 0, 08532715 cor ( (Intercept) , nviscode) -0.28172862 0.66478431 0 95556777
Within-group Standard error: lower est. upper
0.2376749 0.2499925 0.2629484
Interaktion von BMI mit der Zeit bedeutet: Patienten mit Übergewicht fallen weniger schnell ab oder werden sogar besser. Bei fettleibigen Patienten tritt dieser Effekt noch stärker auf.
Interaktion von APOE mit der Zeit bedeutet: Patienten mit E4 Allelen fallen schneller ab.
Interaktion von ADAScog Score mit der Zeit bedeutet: Patienten mit höhern Ausgangswerten des ADAScog Score haben steileren Abfall.
Die Residuen des Modells zeigen keine Abweichung von der Normalverteilung, eine Transformation der abhängigen Variablen ist nicht angezeigt .
Der Gesamtfehler dieses Modells (Standardabweichung eines Einzelwertes) beträgt: 0.32 (6 Monate) bis 0.51 (36 Monate)
Untere Grenzen für diesen Gesamtfehler: 0.28 (6 Monate) bis 0.43 (36 Monate)
Obere Grenzen für diesen Gesamtfehler: 0.37 (6 Monate) bis 0.63 (36 Monate)
Zum Vergleich: Die Standardabweichung aller Global -Scores (6 bis 36 Monate) beträgt 0.86
In den Graphiken gemäss Figuren 5a bis 5f wird die Auswirkung jedes Prädiktors über die Zeit veranschaulicht. In jeder Graphik wird neben PSPGOOlCH / 10 11 2009 29 PSPG001WO-2009029030
der Zeit (in Halbjahren) eine Variable variiert (verschiedene Geraden) . Bei der variierenden Variablen werden Quartile und Median oder typische Werte eingesetzt. Bei allen anderen, in der betreffenden Graphik nicht variierenden Variablen werden die folgenden Mediane beziehungsweise typischen Werte eingesetzt.
BMI : normal
APOE: 0 E4 -Allele
Alter: faqtotal = 2
ADAScog: totalmodbl = 18.3
Neurobat : nbatglobbl = -1
PSPGOOlCH / 10 11 2009 30 PSPG001WO-2009029030
Figur 5a zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte des BMI.
Figur 5b zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von APO E4.
Figur 5c zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte des Alters .
Figur 5d zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von FAQtotal
Figur 5e zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte von ADAScog total (modifiziert)
Figur 5f zeigt den vorausgesagten Score in Abhängigkeit der Zeit für drei verschiedene Werte der Baseline.
Zu jedem Probanden mit vollständigen Prädiktordaten werden Werte nach dem gemischten Modell simuliert.
Dabei werden pro Proband zunächst Logarithmen der Standardabweichungen für Achsenabschnitt und Steigung simuliert. Mit den so gewonnenen Standardabweichungen werden Zufallseffekte für den Achsenabschnitt und die Steigung generiert. Ferner wird für jeden Probanden ein Vektor von festen Effekten gemäß den Parameterschätzungen und deren Kovarianzmatrix erzeugt. Zusätzlich wird für jeden Probanden und jeden UntersuchungsZeitpunkt ein Fehlerterm generiert .
Diese Daten wurden vollständig für die Visiten 1-4 erzeugt. Die beobachteten Daten sind nicht vollständig. Ein Vergleich für jeden Datenpunkt ist insofern nicht möglich.
Die simulierten Daten stimmen zwar an keiner Stelle vollständig mit den beobachteten Daten überein. Ihre Gesamtverteilung ist PSPGOOlCH / 10.11.2009 3 ]_ PSPG001WO-2009029030
aber ähnlich der bei den beobachteten Daten. Folgende Verteilungen ergaben sich rechnerisch:
Beobachtete Daten gemäss ADIN Daten:
Min. Ist Qu. Median Mean 3rd Qu. Max. NA's -3.9520 -1.4960 -0.9681 -1.0110 -0.4673 1.7420 20.0000 SD: 0.8296862
Simulierte Daten mit zweitem Rechenmodell:
Min. Ist Qu. Median Mean 3rd Qu. Max. -3.3970 -1.5340 -0.9858 -0.9937 -0.3990 1.4310 SD: 0.7875737
Die Verteilungen der beobachteten und simulierten Daten werden In Figur 6a und Figur 6b in zwei Histogrammen (jeweils alle Visiten enthaltend) und in Figur 6c in QQ-Plots pro Visite verglichen.
Die simulierten Daten werden aus den Modellparametern und den zu Studienbeginn verfügbaren Prädiktoren ermittelt . Bei der Anwendung auf eine neue Studie werden die gleichen Modellparameter, aber die Prädiktoren der neuen Studienteilnehmer zur Simulation, verwendet .

Claims

PSPGOOlWO /10.11.2009 32 PSPG001WO-2009029035Patentansprüche
1. Methode zur Durchführung klinischer Studien zur Behandlung einer interessierenden Erkrankung mit den Schritten:
Festlegen einer Testgruppe von Testpersonen und Bestimmung von Ausgangsmerkmalen,
Verabreichen einer zu untersuchenden Behandlung über einen vorherbestimmten Zeitraum an die Testpersonen der Testgruppe,
mindestens einmaliges Bestimmen von Werten mindestens eines vordefinierten Zielkriteriums der Testpersonen der Testgruppe bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes,
gekennzeichnet durch die weiteren Schritte
mindestens einmaliges Bestimmen von Werten des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums von Kontrollpersonen einer virtuellen Kontrollgruppe, welche die Behandlung nicht erhalten hat, bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes, wobei die Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der Kontrollpersonen im vorherbestimmten Zeitraum mittels eines Prognosemodells aus Werten von Ausgangsmerkmalen der Kontrollpersonen bestimmt werden .
Vergleichen der bis zum Ablauf des vorherbestimmten Zeitraumes bestimmten Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der Kontrollpersonen mit denjenigen der Testpersonen. PSPGOOlWO /10.11.2009 33 PSPG001WO-2009029035
2. Methode gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzliche Kontrollpersonen einer realen Kontrollgruppe über eine initiale Zeitspanne eine Placebo-Behandlung erhalten, dass die Werte des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der zusätzlichen Kontrollpersonen der realen Kontrollgruppe nach Ablauf der initialen Zeitspanne bestimmt werden und mit nach Ablauf dieser Zeitspanne bestimmten Werten des mindestens einen vordefinierten Zielkriteriums der Kontrollpersonen der virtuellen Kontrollgruppe verglichen werden.
3. Methode gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass basierend auf dem Vergleich der Werte das Prognosemodell korrigiert wird.
4. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Werte der Ausgangsmerkmale der Kontrollpersonen anhand von Werten der Ausgangsmerkmale der Testpersonen festgelegt werden.
5. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das die Testgruppe eine der Fragestellung der Studie, insbesondere der Art der Krankheit und der Intervention und optional der Toleranz des Prognosemodells angepasste Anzahl Testpersonen umfasst.
6. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Verhältnis von mindestens 1:1 der Anzahl Kontrollpersonen zur Anzahl Testpersonen verwendet wird.
7. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der zu untersuchenden Behandlung um eine Behandlung von Krankheiten mit voraussichtlich malig- PSPGOOlWO /10.11.2009 34 PSPG001WO-2009029035
nem Verlauf, beispielsweise Demenzen, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, handelt.
8. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Werte von mindestens einem oder mehreren vordefinierten Zielkriterien bestimmt und verglichen werden.
9. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zielkriterien typischerweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Parameter des zentralen Nervensystems, insbesondere neu- ropsychologische Leistungsmerkmale, Subjektive und objektive DemenzSymptome, time to event (Progression to Dementia)
Veränderungen im Gehirn, insbesondere Schrumpfungen des Hippocampus insgesamt und/oder Schrumpfungen bestimmter Abschnitte des Hippocampus oder anderer Gehirnbereiche, eine vaskuläre Pathologie und ähnliche Veränderungen, Marker in der Cerebro-Spinal Flüssigkeit, wie beispielsweise Abeta, Tau, Quotienten von Abeta und/oder andere Indikatoren, das Vorhandensein pathologischer Proteine, wie Abeta und/oder Tau in anderen Körperflüssigkeiten, weitere biochemische und genetische Marker, psychiatrische und motorische Auffälligkeiten
10. Methode gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmerkmale typischerweise mindestens ein Zielkriterium umfassen und/oder ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Alter des Patienten, das Vorhandensein des E-4 Allels des Apolipoprotein-Gens und/oder anderer genetischer bzw. biochemischer Marker, PSPGOOlWO /10.11.2009 35 PSPG001WO-2009029035
die in der Kindheit oder der Adoleszenz erfasste Intelli¬ genz oder ein Aequivalent dazu, die Ausbildungsdauer und/oder die berufliche Tätigkeit,
Life-style Faktoren im mittleren Alter, beispielsweise Ernährung, körperliche Aktivität, Sport und/oder andere Aktivitäten,
Klinische Merkmale und Diagnosen wie Adipositas, Hyperto¬ nie, Diabetes und/oder Hyperlipidämie, die auch in einem klinischen Gesamtscore zusammengefasst sein können, Traumatische Ereignisse wie Hirnschlag und Unfälle, die die Hirnfunktion zeitweise oder dauernd beeinflussen können
Funktionelle Parameter des menschlichen Herzens oder anderen Organen des menschlichen Körpers,
Charaktermerkmale wie Neurotizismus und/oder Gewissenhaf¬ tigkeit .
11. Methode zur Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien, gekennzeichnet durch die Schritte:
a) Sammeln von repräsentativen Resultaten aus klinischen Studien mit unbehandelten Patienten betreffend den Verlauf einer interessierenden Erkrankung,
b) Auswertung dieser Resultate,
c) Ermittlung mindestens eines Zielkriteriums, das für den Verlauf der interessierenden Erkrankung klinisch relevant ist und in einer nachfolgenden Studie als vordefiniertes Zielkriterium verwendet werden kann, PSPGOOlWO /10.11.2009 36 PSPG001WO-2009029035
d) Bestimmung der Veränderung des Wertes dieses mindestens einen Zielkriteriums für eine bestimmte Anzahl von Patienten,
so dass anhand dieser Bestimmung im Schritt d) eine Prognose für die zeitliche Veränderung des Wertes dieses Zielkriteriums basierend auf Werten von Ausgangsmerkmalen bei einem Patienten erstellt werden kann.
12. Methode gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Resultate einer ausreichenden Zahl von Personen, die während einer genügend langen Dauer der präklinischen Phase der betreffenden Krankheit beobachtet wurden, gesammelt und ausgewertet werden.
13. Methode gemäss einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein oder mehrere Zielkriterien ermittelt werden.
14. Methode gemäss einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zielkriterien typischerweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Parameter des zentralen Nervensystems, insbesondere neu- ropsychologische Leistungsmerkmale, Subjektive und objektive DemenzSymptome, time to event (Progression to Dementia)
Veränderungen im Gehirn, insbesondere Schrumpfungen des Hippocampus insgesamt und/oder Schrumpfungen bestimmter Abschnitte des Hippocampus oder anderer Gehirnbereiche, eine vaskuläre Pathologie und ähnliche Veränderungen, Marker in der Cerebro-Spinal Flüssigkeit, wie beispielsweise Abeta, Tau, Quotienten von Abeta und/oder andere Indikatoren, PSPGOOlWO /10.11.2009 37 PSPG001WO-2009029035
das Vorhandensein pathologischer Proteine, wie Abeta und/oder Tau in anderen Körperflüssigkeiten, weitere biochemische und genetische Marker, psychiatrische und motorische Auffälligkeiten
15. Methode gemäss einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmerkmale typischerweise mindestens ein Zielkriterium umfassen und/oder ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Alter des Patienten, das Vorhandensein des E-4 Allels des Apolipoprotein-Gens und/oder anderer genetischer bzw. biochemischer Marker, die in der Kindheit oder der Adoleszenz erfasste Intelligenz oder ein Aequivalent dazu, die Ausbildungsdauer und/oder die berufliche Tätigkeit,
Life-style Faktoren im mittleren Alter, beispielsweise Ernährung, körperliche Aktivität, Sport und/oder andere Aktivitäten,
Klinische Merkmale und Diagnosen wie Adipositas, Hypertonie, Diabetes und/oder Hyperlipidämie, die auch in einem klinischen Gesamtscore zusammengefasst sein können, Traumatische Ereignisse wie Hirnschlag und Unfälle, die die Hirnfunktion zeitweise oder dauernd beeinflussen können
Funktionelle Parameter des menschlichen Herzens oder anderen Organen des menschlichen Körpers,
Charaktermerkmale wie Neurotizismus und/oder Gewissenhaftigkeit .
PCT/EP2009/064951 2008-11-12 2009-11-11 Methode zur durchführung klinischer studien und methode zur etablierung eines prognosemodells für klinische studien Ceased WO2010055043A2 (de)

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US13/128,695 US20110218817A1 (en) 2008-11-12 2009-11-11 Method for carrying out clinical studies and method for establishing a prognosis model for clinical studies

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CH01765/08A CH699891A2 (de) 2008-11-12 2008-11-12 Methode zur Durchführung klinischer Studien und Methode zur Etablierung eines Prognosemodells für klinische Studien.
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