WO2010072774A2 - Mittel zur behandlung der spinalkanalstenose - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a novel use of compounds for the Iherapeulic or prophylactic treatment of patients with
  • Spinal canal stenosis is a narrowing of the vertebral canal of the spine, usually due to degenerative changes in the vertebral joints, ligaments and intervertebral discs. It is characterized by a narrowing of the spinal canal, which creates pressure on the spinal cord and nerve roots contained in the spinal cord most diagnosed and operated diseases of the spine
  • cervical spinal stenosis A narrowing of the thoracic spine is called thoracic spinal stenosis. If the lumbar spine is affected, there is talk of a lumbar spinal stenosis
  • stenosis occurs due to the condition (for example, dysplasia, malformations, subluxations, spina bifida, meningoceles).
  • acquired changes in the cervical spine are more common. These can be trauma-related, caused by instability, inflammatory or neoplastic processes or postoperative changes (eg scars).
  • degenerative diseases ie, physiologically occurring signs of abnuity, which occur secondarily after degenerative disorders
  • Degenerative changes can occur at different points of the spinal canal and thus lead to a constriction and Ir ⁇ talion of the spinal cord and / or the nerve roots form bony edge spikes from the posterior edge of the vertebral bodies, leading to a retrospondylosis, which usually plays medial.
  • a degenerative bone cultivation starting from the process uncinati, there is an induration with a more lateral constricting mass.
  • Osteoarthritis of the vertebral joints in the sense of spondylarthrosis also causes lateral constriction of the spinal canal and also of the neuroforamina.
  • all forms of spinal disc prolapse or protrusions can lead to stenosis.
  • a phenomenon more common in the Asian population is a calcification or bony ingrowth of the posterior longitudinal ligament, which is referred to as OPLL (ossification of the posterior longitudinal ligament). While the above-mentioned changes narrow the spinal canal from ventrally or laterally, and thus the front or lateral myelon There are also rarer causes for a dorsal mass, which is then due to hypertrophy of the ligamentum flavum, ie, thickening of the intervertebral arches, or due to calcification or ossification thereof.
  • the lumbar spine is most often affected by spinal canal stenosis. Painfulness, pain and weakness in the legs, especially when walking and standing as well as numbness in the buttocks and / or in the legs occur in about 90% of the patients in lumbaistenosis. More than 85% of patients complain of back pain. Neurogenic claudicatio Intermittens (90%), d h. Pain conditions after short walking distances occur in 90% of all patients. In the case of upright posture the discomfort is intensified, while conversely a bent posture leads to an improvement of the symptoms. Other symptoms include muscle tension, disorders of movement coordination (ataxia) and bladder / rectal disorders, ie problems with bowel movements and urination. The most common findings are the restricted spinal curl (40%), pain in reclination (79%), Lasegean's sign (1 2%), parasitism (32%), paresis (27%), reflex deficit (64%) and bladder dysfunction ( 6%)
  • spinal stenosis in the area of the cervical spine may have very different clinical manifestations. There may be diffuse and uncharacteristic pain or discomfort on the arms and / or legs as well as cervical or brachial pain. Patients often indicate a slowly increasing weakness in the arms and / or legs, which is mostly lateral. A gait uncertainty with a spastic gait pattern is relatively typical; micturition disorders may also be added.
  • Thoracic spinal stenosis is extremely rare compared to lumbar and cervical spinal canal stenosis Diagnosis of spinal stenosis
  • a gait ataxia can also indicate the disease Rarer and limited to patients with cervical spinal canal stenosis one finds positive pyramidal tract signs ( Babinski's sign) or a positive midway sign whereby an electrifying feeling is triggered along the spine or extremities during flexion of the cervical spine
  • electrophysiological examinations can also contribute to the assessment and estimation of the severity of spinal canal stenosis.
  • EMG electromyography
  • NVG nerve conduction velocity
  • SSEP somatosensory evoked potentials
  • the clinical indication for surgery is the target of every operation Depending on the imaging findings (X-ray, CT, MRI, myelography) different surgical techniques are used.
  • ventral decompression with fusion corpectomy as an extension of ventral decompression by vertebral body replacement and fusion
  • dorsal decompression with or without opening and extension of the dura and laminoplasty such surgical procedures as surgical orthopedic procedures for the removal of lumbar spinal canal stenoses, but especially also neurosurgical procedures in the abdomen cervical spinal canal stenoses are generally associated with relatively high risks and are therefore usually used only in advanced disease, especially in imminent paralysis, as well as after a comprehensive benefit-risk consideration by the attending physician application in such surgical procedures is beyond also consider the risk of suffering irreparable spinal cord damage from a minor accident
  • analgesics such as analgesics (eg paracetamol, N-acetylsahcylic acid), opioids, pain plasters, implanted pain pumps, or nerve block infiltration therapy, periradicular therapy, initial point infiltration or transcutaneous electrical nerve stimulation (In muscle spasms, drugs such as baclofen or tetrazepam are used as well as non-steroidal anti-inflammatory agents or epidurally administered corticosteroids are used
  • the pain-relieving effects are generally limited in time and the other effects of the disease such as muscle stiffness, limited pain-free movement and impairment of work ability are hardly affected
  • pathomechanisms constitute the rationale for a therapeutic effect of calcitonin (Calcif Tissue Int 1 992 May; 50 (5) 400-3) in the treatment of spinal stenosis and for the potential use of serotonin antagonists such as sarpogrelate for the treatment of symptoms associated with
  • serotonin antagonists such as sarpogrelate
  • the treatment of patients with neurogenic claudication Intermittens due to lumbar spinal stenosis by administration of sarpogrelate, as a 5-HT, ⁇ receptor antagonist, described.
  • the mechanism of action is considered to be the improvement of the blood circulation in the nerve endings chronically constricted due to the stenosis (J Peripher Nerv. Syst. 2004 Dec, 9 (4) 263-9).
  • EP 1 609480 A1 discloses an agent for the treatment of spinal canal stenosis, which comprises a combination of an EP2 agonist and an EP3 agonist.
  • limaprost alfadex a prostaglandin El derivative
  • Opalmon for the treatment of symptoms associated with lumbisthinosis (Spine 2008 June; 33 (13) '1 465-9).
  • US 2006005831 0 A1 describes the use of aldose redulphase inhibitors for the treatment of spinal canal sienosis and DE 6991 91 91 T2 discloses the use of a pyridazone compound for the treatment of spinal cord canal stenosis.
  • the ergot fungus produces alkaloids, which can lead to the disease ergotism (Antony's fire), with symptoms such as intestinal spasms, dying of fingers and toes due to circulatory disorders and hallucinations.
  • Ergolin forms the basic skeleton of ergot alkaloids
  • the ergoline framework contains structural elements that are the basis of interactions with various neurotransmitters and their receptors.
  • the basic body emulates structures of the neurotransmitters dopamine, serotonin, norepinephrine, and histamine.
  • compounds may arise which act as agonist or as antagonist at one or more of the above-mentioned neurotransmitter receptors. Because of their pharmacological effects, some ergot alkaloids in medicine are ua. For the treatment of migraine, peripheral circulatory disorders, Parkinson's disease and Restless Legs Syndrome relevant or have been used as a means of CPR postpartum and for supportive treatment in postpartum rebleeding and as antihypertensive agents
  • Nicergoline is known to be an adrenergic antagonist and is used as a vasoactive drug to improve blood circulation and in vascular and dementia restrictions.
  • nicergoline does not affect the serotonergic system such as dopamine agonists such as sarpogrelate or the ergoline derivative Tergu ⁇ d
  • mother comal alkaloids are manifold. They can stimulate the dopamine RozeplOren and inhibit the release of prolactin and somatotropm.
  • the 8- (R) -diastereomer of lisuride has recently been identified as the currently most potent agonisi at human H 1 receptors (Bakker et al., Mol Pharmacol 65 1 538-549, 2004), Recent Investigations (Dissertation Gornemann, FU Berlin , 2008) show that some ergoline derivatives have a high affinity for a ? Having adrenoceptors and 5 HT 2 ⁇ , 5-HT 28 and 5-HT 7 receptor antagonists,
  • spinal canal stenoses include symptoms that are atypical of disc herniations, such as specific limitations in functional mobility and sensation in the arms and neck associated with typical gait disturbances.
  • terguride can selectively relieve spinal canal stenosis in patients, thereby alleviating symptoms caused in this patient, while no significant effect has been achieved in neck pain patients without spinal canal stenosis.
  • the present invention thus provides a novel use of compounds which are 5-HT 2A and 5-HT ? B - Receptor agonists are ready for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with spinal stenosis, preferably with cervical spasmal stenosis, and the symptoms thereby caused in this patient.
  • the invention provides such use at an early stage of the disease for the preventive and interventional treatment of spinal stenosis. In an advanced late stage, in which there is already lameness and threatens the occurrence of paraplegia, surgery may still be necessary.
  • the use according to the invention may at some stage constitute an accompanying treatment
  • the compounds are additionally 5-HT 7 - Receptor antagonists and / or a 2 - adrenoceptor antagonists, particularly preferably additionally a 2 - adrenoceptor fanfists, in particular a 2C- adrenoceptor antagonists,
  • Antagonists for the purposes of the present invention are generally compounds which bind to the said receptors (5-HT 2A , 5-HT 26 - and 5-HT 7 - receptor and a 2 -adrenoceptor, in particular a ⁇ c -adrenoceptor) and reduce or eliminate the effect of the body's own messengers serotonin and norepinephrine, or of active ingredients in the stomach
  • the pA 2 value represents the negative decadic logarithm of the molar concentration of an antagonist that makes it necessary to double the agonist concentration, such as serolonin, to achieve the original effect in the absence of the antagonist.
  • the pA 2 value is thus a measure of the affinity of an antagonist for the receptor, regardless of how the antagonist acts.
  • the pA 2 -Wer1 is prepared according to the method of Arunlakshana and Schild (Arunlakshana O, Schild HO, Some quantitative uses of drug antagonisis, Br J Pharmacol 14: 48-58 (1959))
  • Suitable 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 7 receptor antagonists and / or a 2 -adrenoceptor antagonists, in particular a 2C- ad ⁇ enoceptor antagonists, can be determined in particular according to the methods described in the dissertation Gornemann, FU Berlin, 2008
  • 5-HT 2A receptor antagonists can be identified in particular under certain experimental conditions by characterizing contractile effects on porcine coronary arteries (see a, Cushing DJ, Cohen ML (1 993), J Pharmacol Exp Ther 264: 1 93-200).
  • Suitable 5-HT 2B receptor antagonists can be identified, in particular under certain experimental conditions, by the characterization of relaxing effects on porcine pulmonary arteries (s, a Glusa E, Pertz HH (2000) Br J Pharmacol 1 30: 692-698).
  • Suitable 5-HT 7 receptor antagonists can be identified, in particular under certain experimental conditions, by the characterization of relaxing effects on pulmonary artery of weaner pig (race pig) are (s ⁇ Annual et ⁇ l (2005) N ⁇ uyn-Schmiedebergs Aren Ph ⁇ rm ⁇ col 37 1 89 98)
  • Suitable ⁇ 2 adrenoceptor ⁇ nt ⁇ gonistcn in particular ⁇ 2C - Adrenozeptor ⁇ nt ⁇ gonisten can be identified in particular under selected experimental conditions by characterizing contractile effects on pulmonary veins of Schiachtschweinen (sa Gorneman ⁇ et al Br J Pharmacol 2007 May 1 5 1 (2) 1 86 94) As a rule overlapping interaction of active substances with a 2A and a 9C receptors are hereafter the inhibition constants for the a 3C receptor as a measure of the a ? -adrenolyt ⁇ sche action of a substance defined
  • Preferred compounds according to the invention have the following pA 2 values on 5 HT 2A 5 HT 26 5 HT 7 receptors and a 2 adrenoceptors preferentially have a 2C adrenoceptors
  • the compounds according to the invention are preferably 5 HT, A receptor antagonists with a pA 2 of> 7 5
  • the compounds according to the invention are preferably 5 HT 2B receptor antagonists with a pA 2 of> 7 5
  • the inventive shaped compounds have both the 5 I IT A - and at the 5-HT 2B receptor a pA 2 of> 7 5 more preferably a pA 2 of> 8
  • the compounds according to the invention have a pA on both the 5HT 2A and the 5HT 2B receptor . of> 7 5, more preferably a pA 2 of> 8
  • preferred compounds according to the invention are 5 HT 7 receptor antagonists with a pA 2 of> 7 5
  • the compounds according to the invention are, in addition to their properties as 5-HT 2A and 5-HT 28 receptor agonists, also u 2 -adrenoceptor antagonists, preferably a 2C- adrenoceptor antagonists, preferably with a pA 2 of> 7.5.
  • compounds according to the invention are particularly preferred in which the pA ? Value for 5-HT 2A receptors at a maximum of 1 unit from the p ⁇ 2 value of the compounds to 5-HT ? B receptors unierscheidet. D h. According to the invention, those compounds are particularly preferred in which
  • PA 2 (5-HTJ A) - pA, (5-HT 2B) ⁇ 1
  • the table shows that especially cyproheptadine, mianserin, ritanserin, methiothepln, methysergide, metergoline, lisuride, terguride, trazodone, pizotifen and nicergoline are preferred according to the invention, since their pA 2 at 5-HT 2A and 5-HT 2B receptors each> Cyproheptadine, ritanserin, methiothepin, methysergide, lisuride, tergurid and pizotifen, since their pA 2 is linked to 5-HT 2 ⁇ - and 5-HT 2 ⁇ - and 5-HT 2 ⁇ - and 5 HT 2B receptors is> 8, and differs by less than one unit (absolute). Very particularly preferred among these compounds are the terguride and lisuride.
  • the compounds used according to the invention serve the treatment of patients with spinal stenosis and the symptoms caused thereby in these patients.
  • the compounds used according to the invention are particularly preferably used for the treatment of patients with cervical spinal canal stenosis and the associated symptoms.
  • spinal canal stenosis means a narrowing of the vertebral canal, in particular a degenerative change or narrowing of the vertebral canal. In the case of cervical spinal stenosis, which is preferably treated according to the invention, this is in the area of the cervical spine (cervical spine).
  • a cervical myelopathy may be clinically very different, There may be diffuse and uncharacteristic pain or discomfort on the arms and / or legs as well as neck (cervicalgias) or ache (brachialgia). Patients often report a slowly increasing weakness in the arms and / or legs, which is mostly lateral Relatively typical is a gait with spastic gait, it may also micturition added
  • a herniated disc is characterized by a mechanical displacement of the vertebral bodies or a so-called slippage of the intervertebral discs, thereby exerting a painful pressure on the spinal cord.
  • Such a symptom is in marked contrast to a degenerative change of the vertebral body, as they are characteristic of a spinal stenosis is unlike the case of spinal canal stenosis in a herniated disc also rarely the so-called causa equina affected.
  • the clinical symptoms are not directly caused by the narrowing itself but rather by additional degenerative deformities of the vertebral bodies, which had no symptoms without the spinal canal narrowing (Clin. Biormech, 1 992 (7), 3-1, 7).
  • the thoracic spine is due to their anatomical relationship to the ribs incorporated into a more compact support apparatus, so that degrees of freedom in the longitudinal and transverse direction are less than in the cervical and lumbar spine and thus less risk / possibility of abrasion and bone remodeling is given, spinal stenosis Thoracic (thoracic) spine dori are much rarer, the diagnostic and treatment options are the same as those of other spinal stenoses
  • Lumbar spinal stenosis
  • the use according to the invention involves the treatment of all symptoms possibly associated with spasmal canal stenosis
  • the symptoms include paresis, hypasthesia, parasthesia, pain and / or sensory impairments, such as deafness, which are improved by the administration of the compounds according to the invention
  • the use according to the invention also serves the improvement of physical impairments, in particular the limited mobility of affected Abschniiten the spine. Accordingly, the use according to the invention also achieves an improvement in the reduction of muscle strength, an improvement in gait disturbances, an improvement in carpal paralysis and / or an improvement in ataxia.
  • the use of the compounds according to the invention in the treatment of spinal canal stenoses can result in a functional improvement in painless mobility and a reduction in the malposition of the head can be achieved.
  • Such a painful miscarriage of the head usually leads to a deterioration of mobility and an increase in the sensation of pain due to additional muscle stiffness and cramped muscle failure.
  • this is for the treatment of spasmal canal stenosis, which is a chronic effect of whiplash, other traumatic changes or herniated disc
  • the latter serves for the prophylactic treatment of patients with a whiplash injury in order to prevent the chronic effects of a spinal canal stenosis in consequence thereof
  • this serves for the prophylactic treatment of patients with spinal canal stenosis and the symptoms caused thereby in these patients for the prevention of the chronification of the symptoms complex
  • the present invention furthermore relates to those of ergoline derivatives, including preferably the compounds mentioned, which are 5-HT 2A and 5-HT 213 receptor antagonists, as already described in detail above, for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with spinal stenosis, in particular preferred Treatment of Patients With Cervical Spinal Canal Stenosis and the Symptoms Caused by It in These Patients, Also As Described Above In Detail Ergoline derivatives are, according to the invention, such compounds which are formally derivatized from ergoline,
  • Ergoline derivatives within the meaning of the invention are therefore all formally resulting by substitution of at least one hydrogen atom in ergoline or dehydro-ergone derivatives.
  • Preferred ergoline derivatives are compounds of the formula
  • R 'and R 4 are independently. Hydrogen, alkanoyl (preferably -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COC 3 H 7 , -CO-CyCl-C 3 H 5 , -COCH (CH 3 J 2 , -COC (CH 3 J 3 ) , Carboxyl (-COOH), alkoxycarbonyl (preferably -COOCH 3 , -COOC 2 H 6 , -COOC 3 H 7 , -COO-OVCIO-C 3 H 5 , -COOCH (CH 3 J 2 , -COOC (CH 3 J 3 ), alkoxythiocarbonyl, alkylthiothiocarbonyl, carbamoyl (-CONH 2 ,), mono- or dialkylaminocarbonyl (evokes -CONHCH 3 , -CONHC 2 H 0 , -CONHC 3 H 7 , -CONH-CyCl-C 3
  • Optionally substituted alkyl may be included within the scope of the entire invention, i. also in connection with the other Substituenfen jury preferred:
  • Irkenes which are preferably selected from the group consisting of hydroxy, halogen and cyano Halogen here and in the context of the present invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine or chlorine,
  • an or a plurality, more preferably 1 to 3, carbon atoms are replaced by heteroalkyl groups which contain nitrogen, acid or sulfur. This means in particular that, for example, one or more methylene groups in the alkyl radicals can be replaced by NH O or S.
  • alkyl radicals m ⁇ 1 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a n propyl group, a ⁇ -propyl group, a n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, a ⁇ Pentyl group, sec-pentyl group, t-pentyl group, 2-methylbutyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpenyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, a 3-ethylbutyl group, a 1, 1-dimethylbutyl group, a 2,2-dimethylbutyl group, a 3,3-dimethylbutyl group, a 1-ethyl-1-methylpropyl
  • Methylheptyl group a 4-methylheptyl group, a 5-methylheptyl group, a 6-methylheptyl group, a 1-ethylhexyl group, a 2-ethylhexyl group, a 3-ethylhexyl group, a 4-ethylhexyl group, a 5-ethylhexyl group, a 1, 1-dimethylhexyl group, a 2 , 2-
  • Dimethylhexyl group a 3,3-dimethylhexyl group, a 4,4 dimethylhexyl group, a 5,5-dimethylhexyl group, a 1-propylpentyl group, a 2-propylpentyl group, etc.
  • Preferred are those having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl, ethyl and n-propyl Am most preferred is methyl
  • alkyl groups which are formed by exchange with one or more heteroanalogical groups such as -O-, -S- or -NH - are preferably those in which one or more methylene groups are substituted by ? 4 - - are replaced to form a Elherze such as methoxymethyl, Ethoxymel "hyl, 2-methoxyethylene etc.
  • trfindungsgem ⁇ ß are polyether from the definition of alkyl includes
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms preferably include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, etc. Preference is given to a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Heterocyclic alkyl radicals which are formed from cycloalkyl by exchange of methylene by heteroanalogical groups are, for example, 5- or 6-glycated heterocyclic radicals, such as tetrahydrofuryl, pyrrohdinyl, pipindinyl or letrahydropyranyl optionally be condensed with aromatic rings, etc
  • examples of a halogen-substituted linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include: a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a dibromomethyl group, a tribromomethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl, a 1-bromoethyl, a 2-fluoroethyl, a 2-chloroethyl, a 2-bromoethyl, a 1, 2-difluoroethyl, a 1, 2-D ⁇ chlorethyl distr, a 1, 2-dibromoethyl, a 2,2 , 2-trifluoroethyl group, one
  • hydroxy-substituted alkyl group examples include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 hydroxyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc
  • Optionally substituted alkenyl preferably includes throughout the scope of the invention
  • Straight-chain or branched-chain alkenyl of 2 to 8 carbon atoms and cycloalkenyl of 3 to 8 carbon atoms which may optionally be substituted by preferably 1 to 3 substituents such as hydroxy, halogen or alkoxy examples include vinyl, 1-methylvinyl, ANyl, 1-butenyl , Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl Preferred are Vinyi or AlIIyI.
  • Aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 1 4 carbon atoms (wherein the carbon atoms of the substituents are not included) and 5- to 10-membered aromalische heierocyclische radicals having up to 3 heteroatoms from the series S, O, N, which may be mono- or bicyciisch and those selected from preferably 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen, cyano,
  • Alkyl, acyl and alkoxy can be substituted. It can posted the posted
  • Alkoxy as a substituent of aryl includes here and below, for example an above-mentioned alkyl radical which is bonded to aryl via an oxygen atom, such as a linear or branched alkoxy radical having up to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an i-propyloxy group, emo n-butyloxy group, a ⁇ -butyloxy group, a sec-butyloxy group, a t-butyloxy group, an n-pentyloxy group, an i-pentyloxy group, a sec-pentyloxy group, a t-pentyloxy group, a 2-methylbutoxy group, an n-hexyloxy group, an i-hexyloxy group, a 1-hexyloxy group, a sec-hexyloxy group, a 2-methylpentyloxy group,
  • Dimethylbutyloxy group Dimethylbutyloxy group, a 2,2-dimethylbutyloxy group, a 3,3-dimethylbutyloxy group, a 1-ethyl-1-methylpropyloxy group, etc.
  • Preferred are a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an i-propyloxy group, an n-butyloxy group, an i-butyloxy group, a sec-butyloxy group, a t-butyloxy group, etc.
  • Acyl as a substituent of Aryi includes here and hereinafter : aliphatic acyl, aromatic acyl such as C 1 to Co alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc., and Co to C l O aroyl such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc
  • Aromatic hydrocarbon radicals having from 6 to 14 carbon atoms include, for example, 1- phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl, which may be optionally substituted. Phenyl is preferred
  • Heteroaromatic radicals include, for example: pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyi, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, Naphthyridmyl, Chmazolinyl 5- or 6-gl ⁇ edr ⁇ ge aromatic heterocycles such as pyridyl, Py ⁇ dyl N-oxide, pyrimidyl, Py ⁇ dazinyl, furyl and thienyl are preferred
  • Optionally substituted alkylaryl includes throughout the scope of the
  • arylalkyl is benzyl.
  • R 8 is an optionally substituted linear, branched or cyclic, saturated or unsubstituted hydrocarbon radical which, as mentioned above soin, -NH-CO-R 9 , wherein R 'is an optionally substituted linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated carbohydrate, which may be as mentioned above, -NH-CO-NR 1 1 R ' 2 , wherein R 1 1 and R 12 each independently represent hydrogen and / or an optionally substituted linear, branched or R 1 1 and R 12 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered, optionally substituted ring, optionally containing 1 or 2, to form a cyclic, unsaturated or unsaturated hydrocarbon radical which may be as mentioned above may contain other heteroatoms, such as P ⁇ per ⁇ d ⁇ n- 1 -yl, Morphol ⁇ n-4-yl, Thiomorphol ⁇ n-4-yl, pyrrolidin-1
  • R 13 is a divalent, optionally substituted linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical, such as optionally substituted alkanediyl or optionally substituted alkenediyl, wherein optionally substituted alkanediyl preferably includes a bivalent straight or branched alkanediyl radical having 1 to 7, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, carbon atoms which may optionally carry 1 to 3 substituents selected from the group consisting of is hydroxy, halogen and cyano; by way of example and preferably be methylene, 1, 2-Ethand ⁇ yl, ethane-1, 1 -d ⁇ yl, 1, 3-propylene, propane-1, 1 -diyl, propane-1, 2-diyl, propane-2,2-diyl , 1, 4- Butylene, butane-1, 2-d ⁇ yl, but
  • l, 5-d ⁇ yl, hex-3-enyl, 6-d ⁇ yl and hexa-2,4-diene-l, 6-d ⁇ yl R 13 is particularly preferably alkanediyl, more preferably alkanediyl having 1 to 3 carbon atoms even more preferred is 1, 2-ethanediyl (-CH 3 CH 2 -) or 1, 3-propanediyl (-CH 2 CH 2 CH
  • R 15 and R 1 6 are each independently of one another represent hydrogen and / or an optionally substituted linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical as defined above, or R 15 and R 16 together form with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or ⁇ -ghedrigen, optionally substituted ring, which may optionally contain 1 or 2 further heteroatoms, also as already defined above,
  • R 5 is hydrogen, halogen, cyano or nitro
  • R 6 and R independently of one another represent hydrogen or alkoxy, wherein with respect to the alkyl moiety reference can be made to the above definition of alkyl, or together represent a bond forming a double bond between the carbon atoms (ie have the following structure 1
  • the compounds used according to the invention comprise, in the presence of asymmetric carbon atoms, as in the case of ergoline derivatives, stereoisomeric forms (racemates, enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the use of all stereoisomeric forms, such as enantiomers, diastereomers and their respective mixtures, such as racemates, enantiomers
  • forms may be obtained by conventional optical resolution techniques, such as by fractional crystallization of diastereomers, therefrom by reaction with optically active compounds. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses the use of all tautomeric forms
  • the compounds used in the present invention may be present as salts, and the invention includes all such salts.
  • the compounds may be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts.
  • Compounds containing basic groups can be used in particular as salts of pharmaceutically acceptable acids, such as salts with mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example with hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodosulfuric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, aceturic acid ( Acetylglycine), maleic acid, propionic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, l, salicylic acid, benzoic acid, Lactic acid, malic acid, 3-hydroxy-2-naphthoic acid-2, citric acid or
  • Compounds used according to the invention which contain acidic groups can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable bases, such as e.g. B, alkali metal hydroxides (sodium salts, etc.), alkaline earth metal hydroxides (calcium salts, magnesium salts, etc.), amines, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases such as e.g. B, alkali metal hydroxides (sodium salts, etc.), alkaline earth metal hydroxides (calcium salts, magnesium salts, etc.), amines, etc.
  • Ergohn derivatives are described, for example, in WO 92/2339 A1, WO 08061 8O5 A1, WO 08043601 A1, WO 071 1 0047 A2, WO 0706571 3, A2 WO 05025546 A1, WO 03076439 A2, WO021 5890 A1, WO021 5889 A1 and the documents cited therein.
  • the above-mentioned documents are insofar fully content to revelation content of the present application to be expected.
  • R 1 and R 4 independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl,
  • R 2 and R 3 mean:
  • R 1 1 and R 12 are each independently
  • Hydrogen and / or alkyl, or R "and R 12 form together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or 6-gl ⁇ edr ⁇ gen, which may optionally contain 1 further heteroatom, and / or
  • R 15 and R 16 are each independently
  • R 5 is hydrogen
  • the 8 ⁇ derivatives each represent the bpimers of the 8a derivatives, such as 8a-lisuride or 8a-terguride.
  • 8a-lisuride or 8a-terguride is particularly preferred, and the most preferred is the use of terguride or 8a-terguride.
  • the present invention further provides the use of the compounds described above in combination with one or more other active ingredients.
  • other active ingredients include, in particular, other active ingredients which are known for the treatment of spinal canal stenosis, such as, in particular, the aldose reductase known from US 2 006 005 581 A1 Inhibitors which are known from DE 6991 91 91 T2 known Pyridazinontagenen and in particular and preferably from EP 1 609480 Al known EP2 agonists and EP3 agonists or combinations thereof, such as the prostaglandin E l derivative, which is approved under the trade name Opalmon .
  • prostaglandins include for example, a prostaglandins, prostaglandin derivatives, so-called “nonsieroidal anti-inflammatory drugs” (NSAID), vitamins, muscle relaxants, antidepressants, poly-ADP- ⁇ bosepolymerase (PARP) inhibitors, exitatory amino acid Rezeplorantagonisten (such as NMDA receptor antagonists and AMPA receptor antagonists), radical scavengers, Astrocytic modulators, IL-8 receptor antagonists, immunosuppressive agents (such as cyclosporin and FK506), and aldose reductase inhibitors
  • PG prostaglandins
  • PG include PG receptor chorates, PG receptor antagonists, etc.
  • Examples of PG receptors include PGE reagents. Receptors (tPl, EP2, FP3 and EP4), PGD receptors (DP, CR1 H2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), TX receptors (TP) etc.
  • Examples of prostaglandin derivatives additionally include Limaprost, lloprosi and beraprost.
  • NSAIDs examples include sasapyrins, sodium salicylaf, aspirin, aspirin dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ufenamate, dimethylisopropylazulen, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetinin, clinoril, fenbufen, nabumetone, proglumetacin, indomethacin-farnesyl, acemetacin, proglumetacin maleate, amfenac sodium, mofezolac, etodolac, ibuprofen, ibuprofen-piconol, naproxen, flurbiprofen, flurbiprofenaxetil, ketoprofen, fenoprofen-calcium, tiaprofenic acid, oxaprozin, pranoprofen, loxoprofen-natrium,
  • muscle relaxants include: Tolpe ⁇ son hydrochloride, chlorzoxazone, chlormezanone, methocarbamol, phenpr obamate, pyridinol mesilate, chlorphenesine carbamate, baclofen, eperisone hydrochloride, afloqualone, tizaindm hydrochloride, alcuronium chloride, suxamethonium chloride, tubocurarine chloride, dantrolenenafranium, pancuronium bromide, vecuronium bromide, etc.
  • antidepressant agents include t-cyclic antidepressants, such as imipiamine hydrochloride, desipramine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortptinyl imine hydrochloride, lofepr ⁇ minhydrochlo ⁇ d, Amox ⁇ pm, Dosulepin hydrochloride ⁇ tc
  • tetralocytic antidepressants include maprotiline, mianserin, etc.
  • Said combination includes various modes of administration, such as the simultaneous or sequential administration of separate active ingredients, or the simultaneous administration of a combination of active ingredients.
  • the said combination also includes an associated presentation in a random combination, such as a so-called "kit of parts". one.
  • the present invention further relates to the compounds which are 5-HT 2A and 5-HT, B receptor antagonists and wherein the pA 2 value of the compounds at 5-HT 2A and 5-HT 5B receptors is> 7.5 therapeutic or prophylactic treatment of patients with spinal stenosis and the symptoms caused thereby in this patient
  • the present invention further relates to the Ergohn-Derlvate for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with spinal stenosis, in particular cervical spinal canal stenosis, and the symptoms thereby caused in this patient, wherein the Ergol-Derlvate are as described above
  • the present invention further relates to the compounds of the formula
  • the present invention further relates to and preferably 8 ⁇ -L ⁇ su ⁇ d or 8 ⁇ -Tergur ⁇ d, more preferably 8 ⁇ -Tergur ⁇ d for ther ⁇ peulischen or prophylactic treatment of Patienlen with spinal canal stenosis and thereby caused in these patients symptoms.
  • the present invention particularly preferably relates to 8 ⁇ -mercuride for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with cervical spinal canal enema and the symptoms thereby caused in these patients.
  • the present invention further relates to a combination preparation containing one or more compounds as defined in any one of the preceding claims in association with one or more more potent drugs for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with spinal canal stenosis and the symptoms thereby caused in that patient.
  • the compounds defined above are preferably administered in the present invention in the form of pharmaceutical compositions together with one or more conventional pharmaceutical excipients.
  • the present invention therefore further relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds defined above and one or more conventional pharmaceutical excipients for therapeutic or prophylactic Treatment of patients with spinal stenosis and the symptoms caused by it in these patients
  • compositions are suitable, for example, for inhalation or for intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transdermal, topical, intradermal, intragastric or intracutaneous administration and are in the form of pills, for example.
  • Tablets enteric-coated tablets, film-coated tablets, shift tablets, sustained-release formulations for oral, subcutaneous or cutaneous Administration (in particular as plaster), depot formulation, dragées, suppositories, gels, ointments, syrups, inhalable powders, granules, suppositories, emulsions, dispersions, microcapsules, microformulations, nano-formulations, liposomal formulations, capsules, enteric-coated capsules, powders, inhalable powders, microcrystalline formulations, Inhalation sprays, powders, drops, nose drops, nasal sprays, aerosols, ampoules, solutions, safes, suspensions, emulsions, infusion solutions or injection solutions are preferred. Oral and cutaneous transdermal administration forms are preferred.
  • the compounds of the present invention may be administered in pharmaceutical composition which may contain various organic or inorganic carriers and / or auxiliary materials commonly used for pharmaceutical purposes, in particular solid drug formulations, such as excipients (such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, Lactose, glucoso, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate), binders (such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropyipyrrohdone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch), disintegrants (such as starchy, hydrolyzed starch, carboxymethylcellulose, calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch , Sodium glycol starch, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate), lubricants (such as magnesium stearate, talc, sodium lauryl sulfate), a flavoring agent (such as citric acid, menthol, glycine, orange powder
  • Liquid drug formulations such as solutions, suspensions and gels usually contain a liquid carrier such as water and / or pharmaceutically-contracted organic solvents. Furthermore, such liquid formulations may also contain pH adjusting agents, emulsifiers or dispersing agents, buffering agents, preservatives, Netzm ⁇ 11el, gelling agents (for example methylcellulose), colorants and / or flavorings, the compositions may be isotonic, that is, these may have the same osmotic pressure Have blood. Isolonie of the composition may be adjusted by the use of sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agonists such as dextrose, maltose, boric acid, sodium tartrate, propylene glycol or other inorganic or organic soluble substances.
  • a liquid carrier such as water and / or pharmaceutically-contracted organic solvents.
  • such liquid formulations may also contain pH adjusting agents, emulsifiers or dispersing agents, buffering agents, preservatives, Netzm ⁇ 11el, gelling
  • the viscosity of the liquid compositions may be determined using a pharmaceutically acceptable thickening agent such as Methyl cellulose can be adjusted.
  • suitable thickening agents include, for example, xanthan, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carbomer and the like. The preferred concentration of thickening agent will depend on the agent chosen.
  • Pharmaceutically acceptable preservatives may be used to increase the shelf life of the liquid composition. Benzyl alcohol may be suitable, although a variety of preservatives including, for example, paraben, thimerosal, chlorobutanol or benzene chloride may also be used
  • the active ingredient may be administered, for example, at a unit dose of 0.25 mg to 50 mg, preferably 0.25 mg to 5.0 mg 1 up to 4 times a day.
  • the dosage may vary depending on the age, condition of the patient, severity of the disease or mode of administration increased or decreased.
  • the present invention furthermore particularly preferably relates to the compounds and compositions as mentioned above for the therapeutic or prophylactic treatment of patients with cervical spinal canal stenosis and the symptoms caused thereby in this patient
  • the invention is further illustrated by the following example. The example is only an illustration of the invention and one skilled in the art will be able to extend this specific example to other claimed compounds.
  • the clinical trial included patients with chronic generalized pain.
  • a subgroup of patients met the definition of primary hbromyalgia.
  • Another group of patients was diagnosed with chronic neck pain.
  • Cervical spine performed with Magnetic Resonance Imaging (MRI) as an imaging procedure
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • Conditions were selected that generally allow the cross section of the spinal canal to be visualized in the cervical spine without the use of contrast elements and normal head position in the resting state Teslar magnetic resonance scanners performed By a bland evaluator who acted as a reviewer, were in all evaluable recordings of the diameter of the spinal canal and the thickness of the nerve cord (the so-called myelon) abandonedme
  • an evaluation of the findings regarding the prevalence of a 7ervinal spinal stenosis was carried out according to an internationally recognized evaluation catalog (NJNR Am J Neuroradiol 1 998 Oct 1 9 (9) 1 763 7 1).
  • 0 here describes a spinal cord canal of normal width with no evidence of narrowing of the anterior or posterior subarachoid space within the spinal canal.
  • grade 1 there is a partial constriction of anterior or posterior subarachoid space or both.
  • grade 2 the spinal cord completely fills the subarachoid space of the spinal canal cervical compression or torsion of the spinal cord, and grade 4 a type of myelotype hypersensitivity as evidence of myelopathy Based on this evaluation, approximately 20% of all evaluated patients of the study Grade 2 4 experienced changes that this group of patients described as patients with cervical stenosis ben
  • the Prufmedik ⁇ fion was over 21 days gradually auflit ⁇ ert of a half tablet to a maximum of ⁇ tablets / day, then was further treated for 9 weeks at a constant dosage. The medication was taken in the morning and in the evening.
  • Figure 1 shows the effect of terguride on selected patient-oriented scales and general care questionnaires in patients with chronic generalized pain and cervical spinaistenosis (grade 2 4).
  • Figure 2 shows the effect of terguride on selected patient-oriented scales and general care questionnaire in patients with chronic generalized pain in the absence of cervical spinal stenosis (grade 0-1).
  • Figure 3 shows the effect of terguride on selected patient orientated scales and general health questionnaires in patients with chronic generalized pain and chronic neck pain, but without spinal fenestration (grade 0-1).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 5-HT2A und 5-HT2B Rezeptorantagonisten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.

Description

. i _
Mittel zur Behandlung der Spinalkanolstenose
BElCHRJElBUNGi
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Verbindungen zur Iherapeulischen oder prophylaklischen Behandlung von Patienten mit
Spmalkπnalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten
Symptome
Die Spinalkanalstenose beschreibt eine Verengung des Wirbelkanals der Wirbelsaule, meist durch degenerative, verschieißbedmgie Veränderungen an Wirbelgelenken, Bandern und Bandscheiben Sie ist von einer Verengung des Wirbelsaulenkanals gekennzeichnet, welche Druck auf das darin enthaltene Ruckenmark und die Nervenwurzeln erzeugt Diese Verengungen der Wirbelsäule gehören heute zu den am meisten diagnostizierten und operierten Krankheiten der Wirbelsaule
Liegt die Verengung auf Hohe der Halswirbelsaule (HWS), spricht man von zervikaler Spinalkanalstenose Eine Verengung der Brustwirbelsaule wird als thorakale Spinalkanalstenose bezeichnet. Ist die Lendenwirbelsaule betroffen, ist die Rede von einer lumbalen Spinalkanalstenose
Zahlreiche anatomische Ursachen können eine Einengung des Wirbelkanals bedingen In seltenen angeborenen Fallen kommt es anlagebedingt zu einer Stenose (z.B. Dysplasien, Fehlbildungen, Subluxationen, Spina bifida, Meningozelen) . Häufiger sind jedoch erworbene Veränderungen der HWS Diese können traumafisch, durch Instabilitäten, durch entzündliche odei neoplastische Prozesse oder durch postoperative Veränderungen (z B. Narben) entstehen. Die mit Abstand größte klinische Bedeutung als Ursache für eine Spinalkanalstenose der Wirbelsaule haben jedoch degenerative Erkrankungen, also physiologisch ablaufende Abnuizungserscheinungen, die sekundär nach degenerativen Störungen auftreten
Beteiligt an der Entstehung von Spinalkanalstenosen sind verschiedene anatomische Strukturen, die zusammen die Wand des Wirbelkanals bilden. Hierzu zahlen Bandscheiben, Zwischenwirbelgelenke und das Ligamenium flavum, ein kraftiges, in Längsrichtung verlaufendes Band Eine direkte Einengung entsteht, wenn sich eine geschadigte Bandscheibe nach hinten vorwölbt oder vorfallt. Arthrosen der Zwischenwirbelgelenke wirken sich dagegen indirekt auf die Weite des Wirbelkanals aus, indem sie zur Bildung von knöchernen Ausziehungen (Spondylophyten) fuhren, die ihrerseits sowohl den Wirbelkanal als auch die Nervenaustπttslocher einengen, Eine weitere Ursache ist eine Verdickung des Ligamentum flavum, das den Wirbelkanal nach hinl-en abschließt
Degenerative Veränderungen können sich an unterschiedlichen Stellen des Wirbelkanals abspielen und somit zu einer Einengung und Irπtalion des Ruckenmarkes und/oder der Nervenwurzeln fuhren Bilden sich knöcherne Randzacken vom Hinterrand der Wirbelkorper aus, fuhrt das zu einer Retrospondylose, die sich meist medial abspielt. Bei einem degenerativ bedingten Knochenanbau, ausgehend von den Prozessus uncinati, kommt es zu einer Unkarthrose mil einer eher lateral einengenden Raumforderung. Die Arthrose der Wirbelgelenke im Sinne einer Spondylarthrose bedingt ebenso eine laterale Einengung des Wirbelkanals und auch der Neuroforamina. Ferner können alle Formen der Bandscheibenvorfalle oder - Protrusionen zu einer Stenose fuhren. Eine häufiger in der asiatischen Bevölkerung vorkommende Erscheinung ist eine Verkalkung bzw Verknocherung des hinteren Langsbandes, was als OPLL (ossification of the posterior longitudinal ligament) bezeichnet wird Wahrend die eben genannten Veränderungen den Spinalkanal von ventral oder lateral einengen und damit das Myelon von vorn oder seitlich komprimieren, gibt es auch seltener Ursachen für eine dorsale Raumforderung , Diese ist dann durch eine Hypertrophie des Ligamentum flavum, also eine Verdickung des Zwischenwirbelbogenbandes, odei durch eine Verkalkung bzw. Verknocherung desselben bedingt.
Epidemiologischen Studien zufolge wird die Inzidenz auf 2 bis 8% geschätzt, wobei sich die Symptome charakteristischerweise ohne Geschlechtspradominanz im fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt entwickeln, Für Palienten aller als 60 Jahre ist eine Spinalkanalsfenose sogar der häufigste Grund für eine Wirbelsaulenoperafion In besonderen Risikogruppen, zu denen Personen mit Schleudertrαumα, Sportler von Kontαktsportαrten oder Piloten gehören, ist eine erhohle Häufigkeit auch in jungen Jahren beschrieben,
Die L endenwirbelsaule ist am häufigsten von einer Spinalkanalstenose betroffen. Als l eitbeschwerden treten bei der Lumbaistenose Schweregefühl, Schmerzen und Schwache in den Beinen, besonders beim Gehen und Stehen sowie Taubheitsgefuhl im Gesäß und/oder in den Beinen in ca 90 % der Patienten auf . Mehr als 85% der Patienten klagen über Ruckenschmerzen. Neurogene Claudicatio Intermittens (90%), d h. Schmerzzustande nach kurzen Gehstrecken treten in 90% aller Patienten auf. Die Beschwerden werden hierbei bei aufrechter Haltung verstärkt, wahrend umgekehrt eine gebeugte Haltung zu einer Verbesserung der Symptomatik fuhrt Als weitere Symptome werden Muskelverspannungen, Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie) sowie Blasen-/Mastdarmstorungen, d h Probleme beim Stuhlgang und Wasserlassen, beschrieben. Die häufigsten Untersuchungsbefunde sind die eingeschränkte Flektion der Wirbelsaule (40%), Schmerz bei Reklination (79%), Laseguesches Zeichen (1 2%), Parasthesien (32%), Paresen (27%), Reflexdefizit (64%) und Blasendysfunktion (6%)
Im Unterschied hierzu kann sich eine Spinalstenose im Bereich der Halswirbelsaule, eine zervikale Spinalkanalstenose, klinisch sehr unterschiedlich äußern Es können diffuse und uncharakteristische Schmerzen oder Missempfindungen an den Armen und/oder Beinen ebenso wie Nacken- (Zervikalgien) oder Armschmerzen (Brachialgien) vorhanden sein, Die Patienten geben oft eine langsam zunehmende Schwache in den Armen und/oder Beinen an, die meist seitenbetont ist. Relativ typisch ist eine Gangunsicherheit mit spastischem Gangbild, es können außerdem Miktionsstörungen hinzukommen,
Die thorakale Spinalkanalstenose ist verglichen mit der lumbalen und der zervikalen Spinalkanalstenose extrem selten Diagnose der Spinalkanalstenose
Bei der Untersuchung können distal betonte Paresen und Sensibihtatsstorungen festgestellt werden Häufig ist unterhalb des betroffenen Teils der Wirbelsaule eine Reflexsteigerung nachweisbar Eine Gangataxie (spastisch breitbeinig stolpernd) kann ebenfalls auf die Erkrankung hinweisen Eher selten und auf Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose beschrankt findet man positive Pyramidenbahn Zeichen (Babinski Zeichen) oder ein positives Lhermitte Zeichen wobei ein elektrisierendes Gefühl entlang der Wirbelsaule oder Extremitäten bei Flexion der HWS ausgelost wird
Zur spezifischen Abklärung einer Spinalkanalstenose als Ursache von Schmerzen oder neurologischen Auffälligkeiten ist jedoch eine Untersuchung mit bildgebende Verfahren durchzufuhren Die Spinalkanalstenose selbst kann in konventionellen Röntgenaufnahmen nicht direkt erkannt werden Hierfür sind Schnitfbildvorfahren wie CT (Computertomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) notwendig die durch ihre transversale Schnittfuhrung die Weite des Wirbelkanals darstellen können Am wertvollsten ist die MRT die neben den knöchernen Strukturen deutlich besser als die CT auch die Weichfeilstrukturen im betroffenen Wirbelsaulenbereich darstellen kann
Neben der klinischen Untersuchung und der bildgebenden Diagnostik können zudem elektrophysiologische Untersuchungen einen Beitrag zur Beurteilung und Abschätzung des Schweregrades einer Spinalkanalstenose leisien Mittels Elektromyographie (EMG) Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und somatosensibel evozierter Potentiale (SSEP) können insbesondere Ausdehnung und Schwergrad einer spinalen Dysfunktion sowie die Prognose eingeschätzt werden
Der Spontanverlauf der Spinalkanalstenose ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich Der Beginn der Erkrankung ist fast unmerklich und es zeigt sich im Verlauf eine wechselnde Progredienz der Symptome Selten kommt es zu einem linearen Verlauf der Verschlechterung Em Stagnieren ist in den verschiedensten Krankheitsstadien möglich MiI zunehmenden degenerαtiven Veränderungen kommt es zu einer fortschreitenden Verengung des Wirbelkαnαls, und das Ruckenmark wird schließlich gequetscht Unerträgliche Schmerzen und schließlich Lahmungserscheinungen können eintreten.
Übliche Therapie:
Liegt aufgrund der Anamnese, Klinik, bildgebenden Verfahren und/oder der anfälligen elektrophysiologischen Untersuchungen eine gesicherte Diagnose vor, und liegen insbesondere Zeichen der Spastik mit Ausfallen (auch Teilparesen) und hochgradigen Sensibilitatssrorungen vor, so besteht die klinische Indikation zur Operation Das Ziel jeder Operation ist hier die Beseitigung der Stenose und damit eine Entlastung des Ruckenmarks, In Abhängigkeit des bildgebenden Befundes (Röntgen, CT, MRT, Myelographie) kommen unterschiedliche Operationstechniken zum Einsatz Die häufigsten Verfahren sind die ventrale Dekompression mit Fusion, die Korporektomie als Erweiterung der ventralen Dekompression durch Wirbelkorperersatz und Fusion, die dorsale Dekompression mit oder ohne Eröffnung und Erweiterung der Dura und die Laminoplastik, Solche operativen Verfahren wie operative orthopädische Eingriffe zur Beseitigung lumbaler Spinalkanalstenosen, aber insbesondere auch neurochirurgische Eingriffe im Bereich der Halswirbelsaule zur Beseitigung zervikaler Spinalkanalstenosen sind im Allgemeinen mit vergleichsweise hohen Risiken verbunden und finden deshalb meist nur bei fortgeschrittenem Krankheitsverlauf, insbesondere bei einer drohenden Lahmung, sowie nach einer umfangreichen Nutzen-Risiko Abwägung durch den behandelnden Arzt Anwendung Bei solchen operativen Verfahren ist darüber hinaus auch das Risiko, einen irreparablen Ruckenmarksschaden durch einen Bagatellunfall zu erleiden, 7U berücksichtigen
Liegen nur geringgradige sensible und/oder motorische Ausfalle vor, oder ist emo Operation kontraindiziieM, so erfolgt die Therapie der Spinalkanalstenose meistens konservativ Dazu gehört einerseits die Ruhigstellung der Halswirbelsaule mittels äußerer Fixation (Halskrawatte) oder durch das Tragen von Miedern oder Korsetten im Falle von Lumbaistenosen Andererseits werden krαnkengymnαstische Übungsbehαndlungen zur Stabilisierung der Muskulatur und zur Entlordosierung durchgeführt werden
Das in den meisten Fallen vorliegende Leitsymptom Schmerz wird meist symptomatisch durch die Verabreichung von schmerzlindernden Medikamenten wie Analgetika (z B Paracetamol, N-Acetylsahcylsaure), Opioiden, Schmerzpflaster, implantierte Schmerzpumpen, oder Infiltrationstherapie mit Nervenblockaden, Periradikuläre Therapie, iπggerpunktinfiHrationen oder transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) behandelt, Bei Muskelspastik kommen Medikamente wie Baclofen oder Tetrazepam zur Anwendung Fbenso kommen nichtsteroidale anti- inflammatoπsche Agenlien oder epidural verabreichte Corticosteroide zum Einsatz
Wenngleich die genannten Medikamente die Schmerzen lindern, so sind im allgemeinen die schmerzlindernden Wirkungen zeitlich befristet und die anderen Auswirkungen der Erkrankung wie Muskelsteifheit, eingeschränkte schmerzfreie Bewegungsfreiheit und Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit werden kaum beeinflusst
Pathobiologie und molekulare Targets:
Außer symptomatischen Schmerziherapien oder Behandlungen mit entzündungshemmenden Medikamenien sind bislang nur wenige Arzneimittel beschrieben worden, deren Verabreichung zu einer ganzheitlichen deutlichen Verbesserung des klinischen Erscheinungsbildes der Spinalkanalstenose durch kausalen Eingriff in die pathophysiologischen Prozesse fuhrt,
Experimentelle Hinweise legen eine Kombination von verschiedenen Pathomechanismen mit Beteiligung von entzündlichen Prozessen an der facettenreiche Symptomatik der Spinalkanalstenose nahe.
Physiologische, durch die Korperhaltung von Patienten mit Spinalkanalstenose bedingte Änderungen im epiduralen Druck und im Durchmesser von Blutgefässen, die das Ruckenmark und die Nervenknoten versorgen, sind klinisch nachgewiesen worden und korrelieren mit der Entwicklung von neurogener Clαudicαtio intermittens Eine Dysfunktion von Endothelzellen von lokalen Blutgefässen und ein verändertes Ansprechen auch körpereigene Botenstoffe werden in diesem Zusammenhang diskutiert Als ein weiterer Mechanismus wird die Hochregulation von Neurotransmitter- Rezeptoren im Ruckenmark und in den dorsalen und ventralen Nervenknden diskutiert, die zu einer veranderlen Prozessierung von Nervenimpulsen fuhren und in eine Uberempfindhchkeit und Irritation des Ruckenmarks munden,
Diese Pathomechanismen bilden die Rationale für eine therapeutische Wirkung von Calcitonin (Calcif Tissue Int 1 992 May; 50(5) 400-3) bei der Behandlung der Spinalskanalstenose sowie für einen möglichen Einsatz von Serotonin-Antagonisten wie Sarpogrelat zur Behandlung von Symptomen, die mit einem Bandscheibenvorfall im Bereich der lumbalen Wirbelsaule einhergehen Insbesondere wird die Behandlung von Patienten mit neurogener Claudicatio Intermittens aufgrund lumbaler Spinalkanalstenose durch Verabreichung von Sarpogrelat, als 5-HT,Λ-Rezeptor Antagonist, beschrieben. Dabei wird als Wirkmechanismus die Verbesserung der Durchblutung in den aufgrund der Stenose chronisch verengten Nervenenden angenommen (J Peripher Nerv Syst. 2004 Dec, 9 (4) 263-9). Die EP 1 609480 Al offenbart eine Mittel zur Behandlung der Spinalkanalstenose, welches eine Kombination eines EP2-Agonιsten und eines EP3-Agonιsten umfasst. In Japan ist Limaprost alfadex, ein Prostaglandin E l Derivat, unter dem Handelsnamen Opalmon zur Behandlung von Symptomen, die mit einer Lumbaistenose assoziiert sind (Spine 2008 June; 33(1 3) ' 1 465-9), zugelassen. Ferner beschreibt die US 2006005831 0 Al die Verwendung von Aldoseredulctase-Inhibitoren zur Behandlung der Spinalkanalsienose und die DE 6991 91 91 T2 offenbart die Verwendung einer Pyridazmonverbindung zur Behandlung einer Ruckenmarkskanalstenose.
Der Mutterkornpilz produziert Alkaloide, die zu der Krankheit Ergotismus (Antoniusfeuer) fuhren können, mit Symptomen wie Darmkrampfen, Absterben von Fingern und Zehen aufgrund von Durchblutungsstörungen und Halluzinationen. Ergolin bildet das Grundgerust der Mutterkornalkaloide
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Das Ergolin-Gerust enthalt Strukturelemente, die die Grundlage von Wechselwirkungen mit verschiedenen Neurotransmittern und deren Rezeptoren sind, Der Grundkorper emuliert Strukturen der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Histamin. Je nach Modifikation des Grundkorpers von Ergolin durch chemische Modifikation können dadurch Verbindungen entstehen, die als Agonist oder als Antagonist an einem oder an mehreren der oben genannten Neurotransmitterrezeptoren wirken. Wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen sind einige Mutterkornalkaloide in der Medizin u a. zur Behandlung von Migräne, peripheren Durchblutungsstörungen, der Parkinson-Krankheit und des Restless-Legs- Syndroms relevant bzw. wurden als Mittel zur Gebarmulterruckbildung nach Geburt und zur unterstutzenden Behandlung bei postpartaler Nachblutung und als Antihypertensiva eingesetzt
So wird beispielsweise die Verwendung des Ergolin-Derivats Nicergolin in der Behandlung von lumbaler Spinalkanalsienose in Kombination mit einer verhaltenstherapeutischen bzw physiotherapeutischen Behandlung beschrieben (Reumatologia 2004, T. 42 (1 ), 59-63). Es wird vermutet, dass die verwendeten Medikamente eine Verbesserung der Mikrozirkulation in den Nervenenden bewirken Allerdings handelt es sich bei den hier dargestellten Ergebnissen lediglich um nicht weiter verifizierte Beobachtungen, die weder die vei mutete Wirkung der eingesetzten Verbindungen belegen, noch konkrete Eigenschaften der verwendeten Substanzen, die den unterschiedlichsten Substanzklassen angehören, offenbaren.
Nicergolin ist bekanntermaßen ein adrenerger Antagonist und wird als vasoaktives Medikament zur Durchblutungsverbesserung sowie bei Gefäß- und Demenzerkrαnkungen eingesetzt. Nicergolin wirkt im therapeutisch relevanten Dosisbereich nicht auf das serotonerge System wie beispielsweise Dopamin Agonisten wie Sarpogrelat oder das Ergolin-Deπvat Terguπd
Die Wirkungen der Mutterkomalkaloide sind vielfaltig. Sie können die Dopamin-RozeplOren stimulieren und die Ausschüttung von Prolaktin und Somatotropm hemmen. Das 8-(R)-Diastereomer des Lisurids konnte kurzlich als der derzeit potenteste Agonisi an humanen H l -Rezeptoren identifiziert werden (Bakker et al. , Mol Pharmacol 651538-549, 2004), Jüngere Untersuchungen (Dissertation Gornemann, FU Berlin, 2008) zeigen, dass einige Ergolin-Deπvate eine hohe Affinitat zu a?-Adrenozeptoren aufweisen und 5 HT2Λ-, 5-HT28- und 5-HT7-Rezeptorantagonιsten sind,
Aus der WO 07/1 1 0047 A2 ist die Verwendung der Ergolin-Deπvate Terguπd und Proterguπd zur Behandlung von chronischen Schmerzen und chronischen Schmerzzustanden u.a. bei Fibromyalgie bekannt. Vor dem Hintergrund der dopaminergen Wirkung von Terguπd auf die Schmerzprozessierung wurde ein Behandlungserfolg bei der Gabe von Tergurid bei Fibromyalgien angenommen Die Leitsymptome einer Fibromyalgie sind nicht regionalisierte, unspezifische chronische Schmerzen sowie eine hohe Druckpunktbelastung die vermutlich auf einer Fehlfunktion des zentralen Nervensystems (ZNS) beruhen Aus der großen Gruppe der Fibromyalgiepatienten berichten etwa 80 % über Schmerzen im Bereich der Halswirbelsaule allerdings weisen lediglich etwa 20 % der Patienten auch eine zervikale Spinalkanalstenose auf
Holman und Myers (ARTHRITIS & RHEUMATISM, VoI 52, No 8, August 2005, pp 2495-2505) führten eine Doppel-Blmd-Studie mit Pramipexol, einem Dopamin-Agonist, in Patienten mit Fibromyalgie durch Dabei wurden Patienten mit zervikaler Myelopathie gezielt ausgeschlossen. In einer neueren Arbeiten von Holman wird hierzu ausgeführt, dass Fibromyalgie- Patienten mit zervikaler Stenose schlecht auf Dopaminagonisten ansprechen und deshalb anderen Therapieoptionen wie Pregabalin zugeführt werden sollen (J Pain 2008 JuI, 9(7) 61 3-22). In der oben genannten WO 07/1 1 0047 wird darüber hinaus in Beispiel 8 die Behandlung eines Patienten mit chronischen Schmerzen aufgrund eines Bandschoibenvorfalls im unteren I endenbereichs durch gleichzeitige Verabreichung von Terguπd und dem Schmerzmittel Oxycodon beschrieben Eine Behandlung von Spinalkanalslenosen, insbesondere von zervikalen Spinalkanalstenosen, mit Terguπd wird nicht beschrieben Bei einem Bandscheibonvorfall handelt es sich in der Regel um ein zeitlich befristetes Ereignis Bandscheibenvorfalle botreffen meistens den lumbalen Wirbelsaulenbereich und weitaus seltener den zervikalen Halswirbelbereich Die Gabe von Terguπd bei lumbalen Bandscheibenvorfallen wurde ^ur Behandlung der damit einhergehenden chronischen Schmerzen eingesetzt Eine Wirkung auf die Schmerzprozessierung wird insofern erwartet, da Terguπd bekanntermaßen eine dopamineige Wirkung aufweist
Bandscheibenvorfalle unterscheiden sich sowohl in ihrer Symptomatik als auch in der Symptomursache von Spinalkanalstenosen Zwar kann auch ein Bandscheibenvorfall mit einer intermittierenden Verengung des Ruckenmarkkanals und daraus resultierendem Schmerzempfinden einhergehen oder Bandscheibenvorfalle können in Kombination mit einer Spinalkanalstenose auftreten, dabei handelt es sich jedoch um eine mechanische Arretierung der Wirbelkorper und einer daraus resultierenden schmerzhaften Druckentwicklung auf das Ruckenmark Es wurde in verschiedenen Arbeiten gezeigt, dass Spinalkanalstenosen Symptome umfassen, die für Bandscheibenvorfalle untypisch sind, wie spezifische Einschränkungen in der funktionellen Beweglichkeit und der Empfindung in Armen Beinen und Nacken die mit typischen Gangstorungen verbunden sind, wie insbesondere die neurogene Claudicatio intermittens (Clin Biomech 1 992 (7), 3-1 7) Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine Verengung des Wirbelkanals alleine nicht zwangsläufig eine Spinalkanalstenose mit sich fuhrt, woraus der Umkehrschluß gezogen werden kann, dass eine Verengung des Wirbelkanals nicht die alleinige Ursache einer Spinalkanalstenose ausmacht sondern dass hier vielmehr weitere spezifische Ursachen eine Rolle spielen, die es bei einer Behandlung zu berücksichtigen giH (Clin Biomech 1 992 (7) 3- 1 7) Eine Spinalkanalstenose hingegen ιs1 immer durch ein Zuwachsen oder Verknöchern des Wirbelkorpers gekennzeichnet und stellt damit eine den Wirbel betreffende degenerative Erkrankung dar Eine derartige degenerative Veränderung der Wirbelkorper kommt dabei nicht ursächlich von einem Bandscheibenvorfall, der im Gegensatz dazu wie ausgeführt durch eine mechanische Arretierung oder Beeinträchtigung und eine sogenannte „Schlupf-Wirkung" gekennzeichnet ist Dass einer schmerzhaften Wirbelsäulen-Veränderung durchaus sehr unterschiedliche Sympiomatiken zu Grunde liegen können ergibt sich auch aus „Cervical spondylosis and neck pain" (BMJ 2007 (334), 527-531 ).
Damit kann nicht davon ausgegangen werden, dass eine Behandlung von Bandscheibenvorfallen prinzipiell auch in der Behandlung von Spinalkanalstenosen erfolgreich ist, da grundsätzlich an unierschiedlichen Wirkhebeln angesetzt werden muß
Das Design der im Zusammenhang mit vorliegender Patentanmeldung durchgeführten klinischen Studie war zunächst darauf ausgerichtet, die Wirkung von Terguπd als einem prototypischen Dopaminagonisten, in Patienten mit Fibromyalgie zu prüfen. In Kenntnis der oben genannten Arbeiten von Holman wurden die Patienten zusatzlich auf das Vorliegen einer Zervikalstenose sowie eine Krankheitsgeschichte mit Vorliegen von chronischen Nackenschmerzen untersucht. Die Arbeitshypothese war, das - im Gegensatz zu Patienten mit primärer Fibromyalgie, d h. ohne Zervikalstenose - gerade Patienten mι1 Zervikalstenose oder chronischen Nackenschmerzen nicht auf eine Therapie mit Terguπd ansprechen Für einen weiteren Dopaminagonisten, dem Ropinirol, wurde zwischenzeitlich in einer klinischen Studie nachgewiesen, dass keine therapeutischen Wirkungen unter Therapie mit diesem Dopamagonisten in Fibromyalgie- Patienten nachgewiesen werden konnten (http;//ctr gsk co uk/summary/ropιnirole/ll_rof l 021 00. pdf). In Übereinstimmung hiermit war kein signifikanter therapeutischer Effekt von Tergurid in Patienten mit primärer Fibromyalgie im Vergleich zu Placebo nachweisbar Die Erfinder der vorliegenden Erfindung konnten jedoch überraschend zeigen, dass Tergurid selektiv in Patienten mι1 Spinalkanalstenose, die dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, lindern können, wahrend in Nackenschmerz-Patienten ohne Spinalkanalstenose keine signifikante Wirkung erzielt wurde. Die, in Tergurid vorliegende Kombination von 5 HT?A und 5-HT2B-Re7eptorantagonismus, die gleichzeitig beide Rezeptorisoformen im therapeutisch wirksamen Dosisbereich signifikant hemmt, wird für diese überraschende therapeutische Wirkung verantwortlich gemacht Sie beschreibt damit zugleich ein charakieπstisches Wirkprinzip für therapeutische Anwendungen
Die vorliegende Erfindung stellt somit eine neue Verwendung von Verbindungen, die 5-HT2A und 5-HT? B- Rezeptoraniagonisten sind, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, bevorzugt mit zervikaler Spmalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome bereit. Insbesondeie stellt die Erfindung eine derartige Verwendung in einem frühen Stadium der Erkrankung zur präventiven und interventiven Behandlung der Spinalkanalstenose zur Verfugung. In einem fortgeschrittenen Spatstadium, in dem bereits Lahmungserscheinung auftreten und ein Eintreten einer Querschnittslähmung droht ist gegebenenfalls ein operativer Eingriff dennoch unumgehbar Die erfindungsgemaße Verwendung kann in einem solchen Stadium unter Umstanden noch eine begleitende Behandlung darstellen
Eine Verwendung von Verbindungen, die sowohl 5 H12A als auch 5-HT2B- Rezeptorantagonisten sind, zur Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, ist im Stand der Technik bisher nicht beschrieben, Bevorzugt sind die Verbindungen zusätzlich 5-HT7-Rezeptorantagonisten und/oder a2- Adrenozeptorantagonisten, besonders bevorzugt zusätzlich a2- Adrenozeptoranfago nisten, insbesondere a2C-Adrenozeptorantago nisten,
Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind allgemein Verbindungen, die an die genannten Rezeptoren (5-HT2A, 5-HT26- und 5-HT7- Rezeptor und a2-Adrenozeptor, insbesondere a^c-Adrenozeptor) binden und die Wirkung der körpereigenen Botenstoffe Serotonin und Noradrenalin, oder von agomstisch wirkenden Substanzen vermindern oder aufheben
Zur Charakterisierung der antagonistischen Wirksamkeit einer Verbindung dient häufig der pA2-Wert,
Der pA2-Wert stellt den negativen dekadischen Logarithmus der Stoffmengenkonzentration eines Antagonisten dar, die es erforderlich macht, die Agonistenkonzentration, wie Serolonin, zu verdoppeln, um den ursprunglichen Effekt in Abwesenheit des Antagonisten zu erzielen. Der pA2- Wert ist somit ein Maß für die Affinität eines Antagonisten zum Rezeptor, unabhängig wie der Antagonist wirkt Vorzugsweise wird der pA2-Wer1 nach der Methode von Arunlakshana und Schild (Arunlakshana O, Schild HO, Some quantitative uses of drug antagonisis, Br J Pharmacol 14: 48-58 (1959)) bestimmt
Geeignete 5-HT2A, 5-HT2B-, 5-HT7-Rezeptorantagonιsten und/oder a2- Adrenozeptorantagonisten, insbesondere a2C-Adιenozeptorantagonisten können insbesondere nach den in der Dissertation Gornemann, FU Berlin, 2008, beschriebenen Methoden bestimmt werden
So können 5-HT2A-Rezeptorantagonιsten insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung kontraktiler Effekte an Schweinekoronararterien identifiziert werden (s. a, Cushing DJ, Cohen ML ( 1 993), J Pharmacol Exp Ther 264: 1 93-200).
Geeignete 5-HT2B-Rezeptorantagonιsten können insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung relaxierender Effekte an Schwoinepulmonalarteπen identifiziert werden (s,a Glusa E, Pertz HH (2000) Br J Pharmacol 1 30: 692 -698)
Geeignete 5-HT7-Rezeptorantagonisten können insbesondere unter bestimmten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung relaxierender Effekte an Pulmonalarlerien vom Absetzferkel (Lauferschwein) identifiziert werden (s α Jährlichen et αl (2005) Nαuyn-Schmiedebergs Aren Phαrmαcol 37 1 89 98)
Geeignete α2 Adrenozeptorαntαgonistcn insbesondere α2C- Adrenozeptorαntαgonisten können insbesondere unter ausgewählten Versuchsbedingungen durch die Charakterisierung kontraktiler tffekte an Pulmonalvenen von Schiachtschweinen identifiziert werden (s a Gornemanπ et al Br J Pharmacol 2007 May 1 5 1 (2) 1 86 94) Da in der Regel eine überlappende Wechselwirkung von Wirksubstan/en mit a2A und a9C Rezeptoren vorhegi werden im Folgenden die Hemmkonstanten für den a3C Rezeptoi als Maß für die a?-adrenolytιsche Wirkung einer Substanz definiert
Bevorzugte erfindungsgemaße Verbindungen weisen die folgenden pA2- Werte an 5 HT2A 5 HT26 5 HT7 Rezeptoren und a2 Adrenozeptoren bevorzugt a2C Adrenozeptoren auf
Bevorzugt sind die erfmdungsgemaßen Verbindungen 5 HT,A- Rezeptorantagonisten mit einem pA2 von > 7 5
Bevorzugt sind die erfmdungsgemaßen Verbindungen 5 HT2B- Rezeptorantagonisten mit einem pA2 von > 7 5
Besonders bevorzugt weisen die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowohl am 5 I IT?A- als auch am 5-HT2B-Rezeptor einen pA2 von > 7 5 noch bevorzugter einen pA2 von > 8 auf
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform weisen die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowohl am 5 HT2A- als auch am 5-HT2B- Rezeptor einen pA? von > 7 5 noch bevorzugter einen pA2 von > 8 auf
Bevorzugte erfindungsgemaße Verbindungen sind darüber hinaus 5 HT7- Rezeptorantagonisten bevorzugt mit einem pA2 von > 7 5 Weiterhin und besonders bevorzugt sind die erfmdungsgemαßen Verbindungen zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als 5-HT2A- und 5-HT28- Rezeptoranlagonisten darüber hinaus u2-Adrenozeptorantagonιsten, bevorzugt a2C-Adreno7eptorantagonisten, bevorzugt mit einem pA2 von > 7,5.
Weiterhin sind erfindungsgemaß Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen sich der pA?-Wert für 5-HT2A-Rezeptoren maximal um ι 1 Einheit von dem pΛ2-Wert der Verbindungen an 5-HT?B-Rezep1oren unierscheidet. D h. erfindungsgemaß sind solche Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen
PA2 (5-HTjA) - pA, (5-HT2B) < 1
ist. Hierdurch wird sichergestellt , dass unter Behandlung mit Vertretern von Wirkstoffen pathophysioiogische Prozesse, die über den einen oder den anderen Rezeptor laufen, im gleichen Dosisbereich signifikant gehemmt werden und damit eine Verstärkung der therapeutischen Wirkung sowie ein breiteres Ansprechen von Spinalstenose-Patienten mit unterschiedlicher Krankheitsgeschichte erzielt werden kann.
Die folgende Tabelle zeigt beispielhaft Verbindungen, die 5-HT2A- und 5- HT2 B-Rezeptorantagonιsten sind, und deren pA2-Werte.
Tabelle - 5-HTaA- und 5-HT2B-Rezeptorantq.gon.istιsche Eigenschaften ausgewählter Verbindungen
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Die Tabelle zeigt, dass erfindungsgemäß insbesondere Cyproheptadin, Mianserin, Ritanserin, Methiothepln, Methysergid, Metergolin, Lisurid, Tergurid, Trazodon, Pizotifen und Nicergolin bevorzugt sind, da deren pA2 an 5-HT2A- und 5-HT2B-Rezeptoren jeweils > 7,5 ist, und sich um weniger als eine Einheit (absolut) voneinander unterscheidet, Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Cyproheptadin, Ritanserin, Methiothepin, Methysergid, Lisurid, Tergurid und Pizotifen, da deren pA2 an 5-HT2Λ- und 5- HT2B-Rezeptoren jeweils > 8 ist, und sich um weniger als eine Einheit (absolut) voneinander unterscheidet, Ganz besonders bevorzugt sind unter diesen Verbindungen das Tergurid und Lisurid.
Die erfindungsgemάß verwendeten Verbindungen dienen der Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, Besonders bevorzugt dienen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der damit einhergehenden Symptome. Wie in der Einleitung bereits ausführlich beschrieben, bedeutet der Begriff der Spinalkanalstenose eine Einengung des Wirbeikanals, insbesondere eine degenerative Veränderung bzw, Einengung des Wirbelkanals. Im Falle der zervikalen Spinalkanalstenose, welche erfindungsgemaß bevorzugt behandelt wird, liegt diese im Bereich der Halswirbelsäule (HWS). Es kommt somit zu einer Diskrepanz zwischen der Große des Ruckenmarks (Myelon) und des Wirbelkanals, der relativ zu klein wird , Die Folgen sind eine Kompression auf das Rückenmark und/oder die Nervenwurzeln, Anhand radiologischer Kriterien spricht man insbesondere von einer reiativen Stenose bei einer Einengung des sagittalen Durchmessers der HWS auf 1 0-1 2 ( 1 3/1 4) mm, von einer absoluten Stenose bei unter 1 0 mm Eine zervikale Myelopathie kann sich klinisch sehr unterschiedlich äußern, Es können diffuse und uncharakteristische Schmerzen oder Missempfindungen an den Armen und/oder Beinen ebenso wie Nacken- (Zervikalgien) oder Aimschmerzen (Brachialgien) vorhanden sein Die Patienten geben ofl eine langsam zunehmende Schwache in den Armen und/oder Beinen an, die meist seitenbetont ist Relativ typisch ist eine Gangunsicherheit mit spastischem Gangbild, es können außerdem Miktionsstorungen hinzukommen
Im Gegensatz dazu zeichnet sich, wie bereits ausgeführt, ein Bandscheibenvorfall durch eine mechanische Verschiebung der Wirbelkorper oder einen sogenanntenSchlupfder Bandscheiben aus, wodurch ein schmerzhafter Druck auf das Ruckenmark ausgeübt wird Eine derartige Symptomatik stehl in einem deutlichen Unterschied zu einer degencrativer Veränderung des Wirbelkorpers, wie sie charakteristisch für eine Spinalkanalstenose ist Anders als bei der Spinalkanalstenose ist bei einem Bandscheibenvorfall auch nur selten die sogenannte causa equina betroffen. In einer Spinalkanalstenose werden die klinischen Symptome nicht unmittelbar durch die Verengung selbst als vielmehr durch zusätzliche degenerative Deformierungen der Wirbelkorper verursacht, die ohne die Wirbelkanalverengung ohne Symptomatik geblieben waren (Clin. Biormech, 1 992 (7), 3-1 7).
Grad 0 Radikulare Symptomatik, keine Zeichen der Myelonbeteiligung
Grad Zeichen der Myelonbeteiligung, keine Gangstorung ϊrad L eichte Gangstorung, voll arbeitsfähig
Grad Maßige Gangstorung, keine ehhilfen, eingeschränkt arbeitstatig/aktiv - I i
?rαd IV Gehen nur mit Unterstützung möglich
Grad V Bettlägerig, auf Rollstuhl angewiesen
Thorakale Spinalstenose:
Die Brustwirbelsäule ist aufgrund ihrer anatomischen Beziehung zu den Rippen in einen kompakteren Stützapparat eingebunden, sodass Bewegungsfreiheitsgrade in Längs- und Querrichtung weniger gegeben sind als bei der Hals- und Lendenwirbelsäule und damit eine geringerer Gefahr/Möglichkeit der Abnützung und des Knochenumbaus gegeben ist, Spinalstenosen der thoraklalen (Brust)Wirbelsäule sind dori wesentlich seltener, die Diagnose- und Therapie-Optionen entsprechen denen der anderen Spinalstenosen
Lumbale Spinalstenose:
Typische Beschwerden: Oft "nur" Schmerzen entlang von Dermatomen bestimmter Lumbalwurzeln (meist L3 bis L5) , Oft begleitend Lähmung der Hüftbeuger, der vorderen Oberschenkelmuskulatur, seltener auch der Fußhebung, sehr selten der Fußsenkung. In der klassischen Ausprägung sog. "Claudicatio inlermittens" (neurogene Claudicatio), d.h. der Patient muß sich nach kurzer Zeit setzen, erfährt dann eine Schmerzerleichterung, kann dann wieder einige Meter gehen, danach wieder Hinsetzen e1c.
Zur Diagnostik aller genannten Spinalstenosen gehört die eingehende klinische, neurologische Untersuchung (ggf. auch mit Evozierten Potentialen) durch den Spezialisten (Neurologen), eine ausführliche Anamnese, sowie weiterführende Spezialuntersuchungen (EMG, Messung der Nervenleitgeschwindigkeit, o.g, Evozierte Potentiale, etc), sowie insbesondere die bildgebenden Verfahren (MRT, CT, evtl, Myelographie), unter denen die MRT das am meisien bevorzugte Diagnoseverfahren ist, mittels derer die Einengung des sagittalen Durchmessers des Rückmarkkanals bestimml werden und das Vorliegen einer Spinalkanalstenose eindeutig geklärt werden kann, Bevorzugt werden die genannten Verbindungen zur Behandlung der zervikalen und/oder lumbalen, bevorzugt der zervikalen Spmalkanalstenose verwendet
Die erfindungsgemaße Verwendung beinhaltet die Behandlung samtlicher mit der Spmalkanalstenose gegebenenfalls einhergehenden Symptome
Dazu zahlen neben den vorstehend bereits erwähnten Symptomen die Symptome Parese, Hypasthesie, Parasthesie, Schmerz und/oder Empfindungsiorungen, wie Taubheit, welche durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen gehnderi bzw. verbessert werden
Weiterhin dient die erfindungsgemaße Verwendung auch der Verbesserung von körperlichen Beeinträchtigungen, insbesondere der eingeschränkten Beweglichkeit von betroffenen Abschniiten der Wirbelsaule. Demzufolge wird durch die erfindungsgemaße Verwendung auch eine Verbesserung der Reduktion der Muskelkraft, eine Verbesserung von Gangstorungen, eine Verbesserung von Kπbbelparasthesien und/oder eine Verbesserung von Ataxie erreicht Insbesondere kann durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Behandlung der Spinalkanalstenosen eine funktionelle Verbesserung der schmerzfreien Beweglichkeit und eine Verminderung der Fehlhaltung des Kopfes erreicht werden. Eine derartige schmerzbedingte Fehlhaitung des Kopfes fuhrt in der Regel zu einer Verschlechterung der Beweglichkeit und einer Zunahme der Schmerzempfindung durch 7usatzliche fvluskelversteifungen und verkrampfte Muskelfehlbelastungen Weiterhin fuhrt die erfindungsgemaße Verwendung zu einer Verbesserung von Harn- und/oder Stuhlinkontinenz wenn deren Ursache in einer Spmalkanalstenose begründet liegt,
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verwendung dient diese der Behandlung einer Spmalkanalstenose, die eine chronische Auswirkung eines Schleudertraumas, sonstiger traumatischer Veränderungen oder eines Bandscheibenvorfalls ist In einer weiteren besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemαßen Verwendung dient diese der prophylaktischen Behandlung von Patienten mit einem Schleudertrauma zur Prävention dei chronischen Auswirkungen einer Spmalkanalstenose in f olge davon,
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der erfmdungsgemaßen Verwendung dient diese zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome zur Verhinderung der Chronifizierung der Symptomen komplexe
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die von Ergolin-Deπvaten, darunter bevorzugt die genannten Verbindungen, die 5-HT2A und 5-HT213- Rezeptorantagonisten sind, wie vorstehend bereits ausfuhrlich beschrieben, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalanalstenose wie insbesondere bevorzugt zur Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, ebenfalls wie vorstehend bereits eingehend beschrieben Ergolin-Deπvate sind erfindungsgemäß solche Verbindungen, die formal durch Derivatisierung aus Ergolin,
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also dessen 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 1 0, 1 Oa-Octahydro-ιndolo[4,3-fglchιnolιn-Gerust gegebenenfalls auch in formal dehydrogemerter Form aufweisen Zu den dehydrogenierter Formen gehört insbesondere das dem Lisuπd zugrundeliegende Gerüst:
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welches ein 4,ό,6α, 7,8,9-Hexαhydro-ιndolo[4,3-fg]chinolin-Gerüst ist. Ergolin Derivate im Sinne der Erfindung sind somit alle formal durch Substitution mindestens eines Wasserstoffatoms in Ergolin bzw Dehydro-Ergohn resultierende Derivate.
Bevorzugte Ergolin-Deπvate sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0002
worin
R' und R4 unabhängig voneinander bedeuten. Wasserstoff, Alkanoyl (bevorzugt -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-CyCIo-C3H5, -COCH(CH3J2, -COC(CH3J3), Carboxyl (-COOH), Alkoxycarbonyl (bevorzugt -COOCH3, -COOC2H6, -COOC3H7, -COO-OVCIO-C3H5, -COOCH(CH3J2, -COOC(CH3J3), Alkoxythiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonyl, Carbamoyl (-CONH2,), Mono- oder Dialkylaminocarbonyl (bevoizugt -CONHCH3, -CONHC2H0, -CONHC3H7, -CONH-CyCIo-C3H5, -CONH[CH(CH3J2], - CONH[C(CH3I3], -CON(CH3J2, -CON(C2H5J2, -CON(C3H7J2, -CON(cyclo~C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2), Amino (-NH?), Mono- oder Dialkylamino (bevorzug! -NHCH3, -NHC2H6, -NHC3H7, -NH-CyClO-C3H5, -NHCH(CH3J2, -NHC(CH3J3, -N(CH3J2, -N(C2H5J2, - N(C3Hz)2, ~N(cyclo-C3H5)2, - N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH, J3I2), Alkylsulfoxyl ( bevorzugl SOCH3, -SOC2H5, - SOC1H7, -SO-CyCIo-C3H,, -SOCH(CH3J2, -SOC(CH,),), Alkylsulfonyl (bevorzugt -SO2CH3, -SO2C2H5, SO7C1H7, -SO2-CyClO-C3H5, SO2CH(CH3I2, -SO2C(CH1)O, Sulfo (-SO3H,), Alkylsulfonαt (bevorzugt -SO3CH3, - SO3C2H5, -SO3C1H7, - SO3-CyCIo-C3H6, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3I3), Hαlogenαlkyl (bevorzugt -CH2F, -CHF2, -CF3, CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH, CI I7F, -CH2-CHF2, CH2-CF3, -CH2 CH2CI, -CH2-CH2Br, -CH2 CH2I), Alkyl (bevorzugt - CH3, -C2H5,
C1H7, -CH(CH3J2, -C(CH3J1, C4H9, -CH2-CH(CH1Jj, -CH(CH3J-C2H5, -C5H1 1 , -C6H13, -C7H15, -C8H1 ,, -cyclo-C3H5, -CVCIO-C4H7, -cyclo- C5H9, -CyClO-C6H1 1), Aryl (bevorzugt Phenyl), Arylαlkyl (bevorzugt -CH2-Ph, - CPh3), Alkenyl (bevorzugl -CH = CH2, -CH2-CH -CH2, C(CH3J -CH2, -CH = CH-CH3, -C2H4-CH = CH2, -CH = C(CH3J2), Alkinyl (bevorzugt -C≡CH, C≡C-CH3, -CH2-C=CH), R2 und R3 unabhängig bedeuten1 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten linearen, veizweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest; wie zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Alkylaryl, wie bevorzugt im Folgenden definiert
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt im Rahmen der gesamten Erfindung, d.h. auch im Zusammenhang mit den übrigen Substituenfengruppen bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rmif 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, die gegebenenfalls Jeweils bevorzugt 1 bis 3 Substituenten Iragen können, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus, Hydroxy, Halogen und Cyano Dabei schließt Halogen hier und im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor, ein, Des weiteren können ein oder mehrere, bevorzugter 1 bis 3 Kohleπstoffαtome durch heteroαnαloge Gruppen, die Stickstoff, Sαuersioff oder Schwefel enthalten, erset/1 sein. Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresten durch NH O oder S ersetzt sein können.
Beispiele von Alkylresten mι1 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n Propylgruppe, eine ι-Propylgruppe, eine n Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec Butylgruppe, eine t- Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine ι Pentylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine t Pentylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine n- Hexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4-Methylpen1ylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2 Ethylbutylgruppe, eine 3-Ethylbutylgruppe, eine 1 , 1 - Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dιmethylbutylgruppe, eine 3,3- Dimethylbutylgruppe, eine 1 -Ethyl-l methylpropylgruppe, eine n- Heptyigruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4-Methylhexylgruppe, eine 5 Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentylgruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethylpentylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2,2-Dιmethylpentylgruppe, eine 3,3-Dιmethylpentylgruppe, eine 4 ,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 -Methylheptylgruppe, eine 2-Methylheptylgruppe, eine 3-
Methylheptylgruppe, eine 4 Methylheptylgruppe, eine 5-Methylheptylgruppe, eine 6-Methylheptylgruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5- Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylhexylgruppe, eine 2,2-
Dimethylhexylgruppe, eine 3,3-Dimethylhexylgruppe, eine 4,4 Dimethylhexylgruppe, eine 5,5-Dimethylhexylgruppe, eine 1 - Propylpentylgruppe, eine 2 Propylpenlylgruppe, usw Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl und n-Propyl Am meisten bevorzugt ist Methyl
Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH - hervorgehen sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppe durch O- - ?4 - unter Bildung einer Elhergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymel"hyl, 2-Methoxyethylen usw. trfindungsgemαß sind auch Polyethergruppen von der Definition von Alkyl umfasst
Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw ein. Bevorzugt sind eine Cyclopropylgiuppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe Heterocychsche Alkylreste, die durch Austausch von Methylen durch Heteroanaloge Gruppen aus Cycloalkyl gebildet werden, sind beispielsweise 5- oder 6-glιedrιge heterocychsche Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrohdinyl, Pipeπdinyl oder letrahydropyranyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc
Insbesondere schließen Beispiele eines mit Halogen substituierlen linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein: eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Tπfluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Tπchlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1 ,2- Difluorethylgruppe, eine 1 ,2-Dιchlorethylgruppe, eine 1 , 2- Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine
Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine I -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2- Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 ,2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dιchlorpropylgruppe, eine 1 ,2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2,3-Dibrompropylgruppe, eine 3,3,3- Tπfluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine A- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4 ,4-Trιfluoιbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptαfluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Huorpentylgruppe, eine 2-Chlorpenfylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpeπtylgruppe, eine 5~ Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexyigruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine ό-Chlorhexylgmppe, eine 6-Bromhexylgruppc, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptyigruppe, eine Perfluorheptylgruppe, usw.
Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genαnfen Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3~Hydroxypropyl etc
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein
Geradkeltiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy Beispiele schließen ein: Vinyl, 1 -Methylvinyl, ANyI, 1 - Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl Bevorzugt sind Vinyi oder AIIyI.
Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der
Erfindung bevorzugt ein:
Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezahlt sind) und 5- bis 1 0- gliedπge aromalische heierocyclische Reste mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N, welche mono- oder bicyciisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano,
Alkyl, Acyl und Alkoxy substituiert sein können. Dabei kann bezuglich der
Definition von Alkyl und Halogen auf die vorstehenden Definitionen bzw,
Beispiele verwiesen werden.
Alkoxy als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden beispielsweise ein: Fin vorstehend genannter Alkylrest, der über ein Sauerstoffatom an Aryl gebunden ist, wie ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomon, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, emo n-Butyloxygruppe, eine ι- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppo, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2-Methylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i- Hexyloxygruppe, eine 1-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 - Ethyibutyioxygruppe, eine 2-Ethylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 -
Dimethylbutyloxygruppe, eine 2,2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3- Dimethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl-1 -methylpropyloxygruppe, usw ein. Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, usw Acyl als Substitueni von Aryi schließt hier und im folgenden ein: aliphatisches Acyl, aromalisches Acyl, wie C l bis Co Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw sowie Co bis C l O Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw
Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein1 Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können Bevorzugt ist Phenyl
Heteroaromatische Reste schließen beispielsweise ein: Pyπdyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyπmldyl, Pyrldazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyi, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridmyl, Chmazolinyl 5- oder 6-glιedrιge aromatische Heterocyclen wie z B. Pyridyl, Pyπdyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyπdazinyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt
Gegebenenfalls substituiertes Alkylaryl schließt im gesamten Rahmen der
Erfindung bevorzugt ein:
Geradketiiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffαtomen, wie oben beschrieben, welches mit Λryl, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Arylαkyl ist Benzyl.
- CO- R8, worin R8 für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesatiigten Kohlenwasserstoffrest steht, welcher wie vorstehend erwähnt soin kann, -NH-CO-R9, worin R' für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasseistoffrest steht, welcher wie vorstehend erwähnt sein kann, -NH-CO-NR1 1 R'2, worin R1 1 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesaltigfen oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest stehen, welche wie vorstehend erwähnt sein können, oder R1 1 und R12 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-glledπgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, wie zum Beispiel Pιperιdιn- 1 -yl, Morpholιn-4-yl, Thiomorpholιn-4-yl, Pyrrolidin- 1 -yl, Oxazolιdin-3-yl, Thιazolldin-3-yl, 2-Carboxyl-pyrrolidιn- l -yl (Prolyl), 3- oder 4- Hydoxy-carboxyl-pyrrolιdin- 1 -y! (3- oder 4-Hydroxy-prolyl) etc, -R1 ^0-CO-R1 \ worin R13 für einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, wie zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl, worin gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl bevorzugt einschließt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 7 bevorzugt I bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht; beispielhaft und vorzugsweise seien genannt Methylen, 1 ,2-Ethandιyl, Ethan- 1 , 1 -dιyl, 1 ,3-Propylen, Propan- 1 , 1 -diyl, Propan-1 ,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1 ,4- Butylen, Butan- 1 , 2-dιyl, Butan- 1 ,3-dιyl, Butan-2,3-dιyl, Pentan- 1 ,5-dιyl, Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan-1 ,6-dιyl, ein bevorzugter, substituierter Alkandiyl Rest stellt ein hydroxysubstituierter Alkandiylrest dar Gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 2 bis 7, bevorzugter 2 bis 6, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffαtomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1 , 1 diyl, Ethen-1 , 2 diyl, Propen-1 , 1 -diyl, Propen-1 ,2-dιyl, Propen-1 ,3-diyl, But- 1 -en- 1 ,4-dlyl, Bu1-l -en- 1 ,3-diyl, But-2-en-l ,4-dιyl, Bufa- 1 ,3-dιen- l ,4-dιyl, Pen1-2-en- l ,5-dιyl, Hex-3- en- l ,6-dιyl und Hexa-2,4-dien- l ,6-dιyl R13 ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt Alkaπdiyl, bevorzugter Alkandiyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter ist 1 ,2-Ethandιyl (-CH3CH2-) oder 1 ,3- Propandiyl (-CH2CH2CH2-), und R14 für einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest steht, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, wie vorstehend definiert, und
-CO-NR1 ^R16, worin R15 und R1 6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cyclischen, gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest stehen wie vorstehend definiert, oder R15 und R16 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5- oder ό-ghedrιgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, ebenfalls wie vorstehend bereits definiert,
R5 für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Nitro sieht;
R6 und R; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkoxy stehen, worin bezügliches des Alkylteils auf vorstehende Definition von Alkyl verwiesen werden kann, oder zusammen eine Bindung unter Ausbildung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen darstellen (also folgende Struktur aufweisen 1
Figure imgf000030_0001
sowie Salzen davon, zur Iherapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
Die erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen umfassen bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome, wie im Falle der Ergolin-Deπvate, steieoisomere Formen (Racemate, Enantiomere, Diastereomere) Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung samtlicher stereoisomerer Formen, wie Enantiomere, Diastereomere und ihrer jeweiligen Mischungen, wie Racemate Die enantiomerenieinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflosung, wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren, daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden. Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung samtlicher tautomerer Formen
Die erfindungsgemaß verwendeten Verbindungen können als Salze vorliegen, und die Erfindung schließt sämtliche solcher Salze ein Die Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, können insbesondere als Salze pharmazeutisch annehmbarer Sauren angewendet werden, wie z B Salze mit Mineralsauren, Carbonsauren und Sulfonsauren, wie zum Beispiel mit Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, lodwassersioffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Weinsaure, Methansulfonsaure, Hydroxyethansulfonsaure, Acetursaure (Acetylglycin), Maleinsäure, Propionsäure, Fumarsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Trifluoressigsaure, Naphthalindιsulfonsaure~l ,5, Salicylsaure, Benzoesäure, Milchsäure, Apfelsαure, 3 Hydroxy~2-nαphthoesαure-2, Zitronensäure oder Essigsaure etc. Erfmdungsgemaß verwendeten Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Basen angewendet werden, wie z. B , Alkalimefallhydroxide (Natriumsalze etc.), Erdalkalimetallhydroxide (Calciumsalze, Magnesiumsalze etc.) Amine etc.
Ergohn-Derivate sind beispielsweise beschrieben in WO_9220339 Al , WO 08061 8O5_A1 , WO_08043601 _A2, WO 071 1 0047_A2, WO_ 0706571 3_A2, WO_05025546 Al , WO__03076439_A2, WO_021 5890_A I , WO_021 5889 Al und den darin zitierten Dokumenten, Die vorstehend genannten Dokumente sind insoweit vollinhaltlich zum Offenbarungsgehalt der vorliegenden Anmeldung zu rechnen.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
worin
R1 und R4 unabhängig voneinander bedeuten: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl,
R2 und R3 bedeuten:
Wasserstoff,
-NH CO-NR1 1 R12, worin R1 1 und R12 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff und/oder Alkyl stehen, oder R" und R12 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-glιedrιgen, der gegebenenfalls 1 weiteres Heteroatom enthalten kann; und/oder
-CO-NR15R16, worin R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff und/oder einen gegebenenfalls substituierten linearen, verzweigten oder cychschen, gesättigten oder ungesättigten Kohleπwαsserstoffrest stehen, oder R1 5 und R16 bilden zusammen mit dem
Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen 5~ oder 6 gliedπgen, gegebenenfalls substituierten Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 weitere
Heteroatome enthalten kann,
R5 für Wasserstoff steht;
K' una R' unaonangig voneiπanaer für vVubbeibtuff stentin, oder zusammer eine Bindung unter Ausbildung einer Doppelbindung zwischen den
Kohlenstoffatomen darstellen, worin die bevorzugten Substituenten wir oben beschrieben sind
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß der folgenden Formel:
Figure imgf000032_0001
welche bevorzugt ausgewählt werden aus
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Darin stellen die 8ß-Derivate jeweils die bpimere der 8a-Derivate, wie 8a- Lisurid oder 8a-Tergurid dar.
Unter diesen Verbindungen ist die Verwendung von 8a-Lisurid oder 8a- Tergurid besondere bevorzugt, und am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Tergurid bzw, 8a-Tergurid.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung der vorstehend beschriebene Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen bereit, Bevorzugte derartige weitere Wirkstoffe schließen insbesondere ein, weitere Wirkstoffe, welche zur Behandlung der Spinalkanalstenose bekannt sind, wie insbesondere die aus der US _2OO6OO5831 O_A1 bekannten Aldosereduktase-Inhibitoren, die aus dor DE 6991 91 91 T2 bekannten Pyridazinonverbindungen sowie insbesondere und bevorzugt die aus der EP 1 609480 Al bekannten EP2-Agonis1en und EP3- Agonisten oder deren Kombinationen, wie das Prostaglandin E l Derivat, welches unter dem Handelsnamen Opalmon zugelassen ist,
Weitere Wirkstoffe, die in Kombination mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden können schließen beispielsweise ein Prostaglandine, Prostaglandindeπvafive, sogenannten „nonsieroidal anti-inflammatory drugs" (NSAID), Vitamine, Muskelrelaxantien, Antidepressiva, Poly-ADP-πbosepolymerase (PARP)-Inhibιtoren, Exitatorische Amino acid Rezeplorantagonisten (wie NMDA Rezeptorantagonisten und AMPA Rezeptorantagonisten), Radikalfanger, Astrozyl-Modulatoren, IL-8- Rezeplorantagonisten, immunosuppressive Mittel (wie Cyclospoπn und FK506), und Aldosereductase-Inhibitoren. Beispiele von Prostaglandins (abgekürzt als PG) schließen PG~Receptoragonιsten, PG- Receptorantagonisien etc ein Beispiele von PG-Receptoren schließen PGE- Receptoren (tPl , EP2, FP3 and EP4), PGD-Receptoren (DP, CR1 H2), PGF- Receptoren (FP), PGI-Receptoren (IP), TX-Receptoren (TP) etc. ein. Beispiele von Prostaglandindeπvativen schließen zusätzlich Limaprost, lloprosi und Beraprost ein.
Beispiele von NSAID schließen ein Sasapyrine, Natπumsalicylaf, Aspirin, Aspiπn-dialuminat, Diflunisal, Indomethacin, Suprofen, Ufenamat, Dimethylisopropylazulen, Bufexamac, Felbinac, Diclofenac, Tolmetinnatπum, Clinoril, Fenbufen, Nabumetone, Proglumetacin, Indomethacin-farnesyl, Acemetacin, Proglumetacinmaleat, Amfenac-natrium, Mofezolac, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen-piconol, Naproxen, Flurbiprofen, Flurbiprofenaxetil, Ketoprofen, Fenoprofen-calcium, Tiaprofensäure, Oxaprozin, Pranoprofen, Loxoprofen-natπum, Alminoprofen, Zaltoprofen, Mefenaminsaure, Mefenaminsaure-aluminium, Tolfenammsaure, Floctafenin, Ketophenylbutazon, Oxiphenbutazon, Piroxicam, Tenoxicam, Ampiroxicam, Felbinac, Epiπzol, Tiararnid hydrochlorid, Tinoridin-hydrochlorid, Emorfazon, Sulpvrme, Migrenm, Saridon, Sedes G, Amipylo N, Solvon, Acetammophen, Phenacetin, Dimetotiazmmesilat, etc , Beispiele von Muskelrelaxantien schließen ein : Tolpeπsonhydrochlorid, Chlorzoxazon, Chlormezanon, Methocarbamol, Phenprobamat, Pπdinolmesilat, Chlorphenesincarbamat, Baclofen, Eperison-hydrochloπde, Afloqualon, Tizaindmhydrochlorid, Alcuroniumchloπd, Suxamethoniurnchloπd, Tubocurarinchloπd, Dantrolen- nafrium, Pancuroniumbromid, Vecuroniumbromid etc . Beispiele von Antidepressiva schließen tπcyclische Antidepressiva ein, wie Imipiamin- hydrochlorid, Desipramin-hydrochlorid, Clomipramin-hydrochloπd, Trimipramin-maleat, Amitriptylinhydrochloπd, Nortπptylinhydrochloπd, lofeprαminhydrochloπd, Amoxαpm, Dosulepinhydrochlorid θtc Beispiele von tetrαcychschen Antidepressiva schließen Maprotilin, Mianserin etc ein
Die genannte Kombination schließt verschiedene Arten der Verabreichung ein, wie die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung separater Wirkstoffe, oder die gleichzeitige Verabreichung eines Wirkstoffkombinationspraparates, Die genannte Kombination schließt auch eine assozierte Präsentation in einer beliebig angeordneten Kombination, wie als sogenanntes „Kιt-of-Parts" ein.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, die 5-HT2A und 5-HT,B-Rezeptorantagonιsten sind und worin der pA2-Wert der Verbindungen an 5-HT2A und 5-HT5B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Ergohn-Derlvate zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose, insbesondere zervikaler Spinalkanalstenose, und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, wobei die Ergohn- Derlvate wie zuvor beschrieben sind
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel
Figure imgf000037_0001
wie zuvor beschrieben, deren Salze zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalsienose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin und bevorzugt 8α-Lιsuπd oder 8α-Tergurιd, noch bevorzugter 8α-Tergurιd zur therαpeulischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienlen mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.
Die vorliegende Erfindung betri fft insbesondere bevorzugt 8a~ fergurid zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalslenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.
Die vorliegende Erfindung beirifft weiterhin ein Kombinationspraparat, enthaltend eine oder mehreie Verbindungen wie in einem der vorstehend genannten Ansprüche definiert, in Assoziation mit einem oder mehreren weheren Wirkstoffen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.
Die vorstehend definierten Verbindungen werden in der vorliegenden Erfindung bevorzugt in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Hilfssroffen verabreicht, Die vorliegende Erfindung betrifft daher weiterhin pharmazeutische Zusammenseizungen, enϊhaitend die vorstehend definierten Verbindungen sowie einen oder mehrere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur Inhalation oder zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder intrakutanen Applikation und hegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistente Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulver, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Safle, Suspensionen, Emulsionen, Infusionslösungen oder Injektionslosungen e1c vor Bevorzugt sind oralo und kutane, transdermale Verabreichungsformen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Trager- und/oder Hilfsmateπalien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformuherungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucoso, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropyipyrrohdon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Saccharose, Starke), Desintegrationsmittel (wie Starke, hydrolysierte Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstarke, Natπumglycolstarke, Natrlumbicarbonal, Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- b/w Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natπumlaurylsulfat), ein Geschmacksbildner (wie Citronensaure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmtitel (wie Natriumbenzoat, Natπumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensaure, Nat riumcitrat, Essigsaure, und Multicarbonsauren aus der Titπplex Reihe wie z,B Diethylentriaminpeniaessigsaure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Losungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc.
Flussige Arzneimittelformuherungen, wie Losungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flüssigen Trager, wie Wasser und/oder pharmazeutisch vertragliche organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige flüssigen Formulierungen auch pH einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmι11el, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Farbemittel und/oder Aromastoffe enthalten, Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heisst diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben. Die Isolonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agonzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsaure, Natriumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch lösliche Substanzen eingestellt werden, Die Viskosität der flussigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden. Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen. Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhangen Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flussigen Zusammensetzung zu erhohen. Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Benzalkomumchlorid ebenfalls verwendet werden können
Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,25 mg bis 50 mg, bevorzugt 0,25 mg bis 5,0 mg 1 bis zu 4 mal am Tag verabreicht werden Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin besonders bevorzugt die Verbindungen und Zusammensetzungen wie vorstehend genannt zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachien Symptome Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel naher veranschaulicht. Das Beispiel stellt lediglich eine Veranschaulichung der Frfindung dar, und der Fachmann ist in der Lage, dieses spezifische Beispiel auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen.
BJ≡iSP]FL_
In die klinische Sl udie wurden Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden eingeschlossen Eine Untergruppe der Patienten entspricht der Definition der primären hbromyalgie Eine weitere Patientengruppe ist duich die Diagnose von chronischen Nackenschmerzen gekennzeichnet In den meisten Patienten die an der Studie teilnahmen wurde im Verlauf der Studie eine Untersuchung der Halswirbelsaule mit Magnet-Resonanz Imaging (MRI) als bildgebendem Verfahren durchgeführt Hierbei wurden Bedingungen gewählt die im allgemeinen ohne den Einsatz von Kontrasimitleln und bei normaler Kopfposil ion im liegenden Zustand eine Darstellung des Querschnitts des Ruckenmarkkanals im Bereich der Halswirbelsaule ermöglichen Die Messungen wurden an 1 5 Teslar Magnetresonanzscannern durchgeführt Durch einen verblmdeien Auswerter der als Gutachter fungierte, wurden in alle auswertbaren Aufnahmen der Durchmesser des Ruckenmarkkanals und die Dicke des Nervenstrangs (dem sogenannten Myelon) ausgemessen Ferner erfolgte eine Bewertung der Befunde hinsichtlich des Vorhegens einer 7ervιkalen Spinalstenose nach einem international anerkannten Auswertungskatalog (NJNR Am J Neuroradiol 1 998 Oct 1 9(9) 1 763 7 1 ) Dieser umfasst eine 5 Grad-Skala Grad 0 beschreibt hier einen Ruckenmarkkanal von normaler Breite ohne Anzeichen einer Verengung des anterioren oder es posterioren Subarachoidalraumes innerhalb des Ruckenmarkkanals Bei Grad 1 liegt eine teilweise Verengung von anterioren oder posterioren Subarachoidalraum oder von beiden Räumen vor Bei Grad 2 füllt das Ruckenmark den Subarachoidalraum des Wirbelkanals schliesshch vollständig aus Grad 3 beschreibt schließlich eine zervikale Kompression oder Torsion des Ruckenmarks sowie Grad 4 eine Hypeπntensitat des Myelons als Indiz einer Myelopathie Aufgrund dieser Auswertung wurde in ca 20 % aller ausgewerteten Patienten der Studie Grad 2 4 Veränderungen beobachtet die diese Patientengruppo als Patienten mit Zervikalstenose beschreiben
Die Behandlung der Patienten erfolgte mit l erguπd ( 1 Tablette = 0 5 mg) eine Crgohn-Verbindung die wie oben dargelegt sowohl als partieller Dopammagonist und zudem ein 5 I IT,A als auch ein 5-HT2 B- Rθzeptorαntαgonisi ist, oder Plαcebo. Die Prufmedikαfion wurde über 21 Tage schrittweise von einei halben Tablette auf maximal ό Tabletten/ Tag auflitπert, anschließend wurde über 9 Wochen bei konstanter Dosierung weiterbehandelt. Das Medikament wurde hierbei morgens und abends eingenommen Der Therapieverlauf nach 3, 7 und 1 2 Wochen wurde mittels patientenorientierten Skalen zur Bestimmung von Schmerzintensitat, Müdigkeit, Ausgeschlafenheit, Muskelsteifigkeit, Angstzustanden, Nervosität und Depressionen, Wohlbefinden und Arbeitsfähigkeit sowie einem Fragebogen zu Aktivitäten des laglichen Lebens uberpiuft Eine Reduzierung der Skalenwerte bzw. eine niedrigere Punktzahl bei der Auswertung des Fragebogens zeigen hierbei eine Verbesserung der jeweiligen Kenngrosse und damit einen Therapieerfolg an.
Fs zeigte sich in überraschender Weise, dass unter den Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden nur die Patientengruppe mit einer zervikalen Spinalkanalstenose (Grad 2-4) einen signifikanten Behandlungserfolg nach 3 Monaten aufwiesen (Abb 1 ) In der Summe der gestellten Fragen (Gesamtscore) antwortete die Mehrheit der Patientengruppe mit einer mehr oder weniger großen Verbesserung des Allgemeinbefindens. Ein Nachlassen der Schmerzintensitat, eine Verbesserung von Angstzustanden und Nervosität, sowie insbesondere eine Verbesserung der subjektiv wahrgenommenen körperlichen Beeinträchtigungen und der Arbeitsbelastbarkeit sind dabei besonders hervorzuheben, Im Gegensatz dazu, blieb der Zustand der Patientengruppe mit chronischen generalisierten Schmerzzustanden, aber normalem, unbeeinträchtigten Rückenmarkkanal im Bereich der Halswirbelsaule, trotz Therapie mit Terguπd weitgehend unverändert (Abb 2 ), Nur Muskelsteifigkeit, und depressives Verhalten zeigten einen Trend zur Verbesserungen, wahrend das Schmerzverhalten als unverändert bewertet wurde. Insgesamt waren signifikante Verbesserungen in Terguπd-behandelten Patienten im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Patientengruppe für Patienten ohne zervikale Spinalkanalstenose nicht nachweisbar
Ahnlich zeigte auch die Analyse der Patientengruppe, die insbesondere unter chronischen Nackenschmerzen litt, aber keine Anzeichen einer zervikalen Spinaistenose aufwies, keinen Therapieerfolg unter T herapie mit Terguπd (Abb. 3) Im Gegenteil wurde für mehrere der Erfolgsparameter einer Behandlung in den Patienten eine Verschlechterung, insbesondere von korpeilicher Beintrachtigung, Wohlbefinden, Schmerzwahrnehmung, Muskelsteifigkeit sowie Angsizustanden /Nervosität beschrieben .
Zusammenfassend ist festzustellen, dass Terguπd nur in Patienten mit zervikaler Spmalkanalstenose zu einem Therapieerfolg gefuhrt hat
ERLÄUTERUNGEN D ER ABBI LDUNGEN :
Abbildung 1 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patientenorientierte Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen und einer zervikalen Spinaistenose (Grad 2 4) .
Abbildung 2 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patienten- orienl ierte Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen in Abwesenheit einer zervikalen Spinalstenose (Grad 0- 1 ) .
Abbildung 3 zeigt die Wirkung von Tergurid auf ausgewählte Patienten- orientierie Skalen und Fragebogen zum Allgemeinbefinden in Patienten mit chronischen generalisierten Schmerzen und chronischen Nackenschmerzen, aber ohne Abzeichen einer Spinalsfenose (Grad 0- 1 ).

Claims

PALENTANSPRÜCHEi
I Verwendung von Verbindungen, die 5-H12Λ u r|d 5-HT2B
Rezeptorαntαgonisten sind und worin der pA2-Wert der Verbindungen an 5-HI2A und 5-HT2B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten rnι1 Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome,
2. Verwendung nach vorstehendem Anspruch, worin sich der pA?-Wert für 5-HT2A-Rezeptoren maximal um + 1 Einheit von dem pΛ?-Wert der Verbindungen an 5-HT2B-Rezeptoren unterscheidet
3 , Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe die Cyprohepiadin, Mianserin, Ritanseπn, Methiothepin, Methysergid, Metergohn, Lisuπd, Tergurid, Trazodon, Pizotifen und Nicergolin umfasst.
4 Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindung Tergurid und / oder Lisuπd ist
5 Verwendung nach den vorstehenden Ansprüchen, worin die Verbindungen aus 8a-Lιsurιd oder 8a Tergurid ausgewählt wird,
6, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die Spinalkanalstenose eine zervikale Spinalkanalsienose ist.
7, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, welche dazu dient, die Symptome Parese, Hypaslhesie, Parasthesie, Schmerz und/oder Empfindungstorungen, wie Taubheitsgefuhl zu lindern
8, Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche zur Verbesserung von körperlichen Beeinträchtigungen, insbesondere der eingeschränkten schmerzfreien Beweglichkeit und der Verminderung der Fehlhαlfung des Kopfes sowie zur Verbesserung der Reduktion der Muskelkraft, zur Verbesserung von Gangstorungen, zur Verbesserung von Kribbelparasthesien und/oder zur Verbesserung von Ataxie sowie zui Verbesserung von Hain- und/oder Stuhlmkonfinenz
Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die Spinalkanalstenose eine chronische Auswirkung eines Schleudertraumas, sonstiger traumatischer Veränderungen oder eines Bandscheibenvorfalls ist 0. Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, welche dio prophylaktische Behandlung von Palienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome zur Verhinderung der Chronifizierung der Symptomenkomplexe sowie die prophylaktische Behandlung von Patienten mit einem Schleudertrauma zur Prävention der chronischen Auswirkungen einer Spinalkanalstenose in Folge dazu umfasst
1 , Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die genannten Verbindungen den Patienten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verabreicht werden 2. Verbindungen, die 5-HT2A und 5-HT2B Rezeptorantagonisten sind und worin der p/\2-Wert der Verbindungen an 5-HT?A und 5-H I2B-Rezeptoren > 7,5 ist, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
3 8a-Lisurid oder 8a-Tergurιd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome, 4. 8a-Terguπd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome. 1 5, 8α-rergurιd zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spmalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
l ό Kombinationspraparat, enlhaltend eine oder mehrere Verbindungen wie in einem der vorstehend genannten Ansprüche definiert, in Assoziation mit einem odei mehreren weiteren Wirkstoffen zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spmalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome
1 7 Verwendung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, worin die in den Ansprüchen definierten Vorbindungen in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen verabreicht werden,
1 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die in den vorstehend genannten Ansprüchen definierten Verbindungen sowie einen oder mehrere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome.
1 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach dem vorstehend genannten Anspruch, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen, sublingualen, parenteralen, kutanen, bukkalen, perkutanen, subcutanen, inhalativen oder nasalen Verabreichung geeignet ist,
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den vorstehend genannten Ansprüchen, welche in der Form von Tabletten, Schichttabletten, Kapseln, Retard-Oralia, transdermalen Systemen, Suppositoπen, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Emulsionen, Dispersionen, Pulvern, Inhαlαlionspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, transdermalen Systemen oder subcutanen Formulierungen vorliegt
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehend genannten Ansprüche zui theiapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Patienten mit zervikaler Spinalkanalstenose und der dadurch in diesen Patienten verursachten Symptome,
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