JPH09323927A - 慢性閉塞性動脈硬化症の治療のためのカルニチン誘導体含有薬剤 - Google Patents
慢性閉塞性動脈硬化症の治療のためのカルニチン誘導体含有薬剤Info
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- JPH09323927A JPH09323927A JP9048765A JP4876597A JPH09323927A JP H09323927 A JPH09323927 A JP H09323927A JP 9048765 A JP9048765 A JP 9048765A JP 4876597 A JP4876597 A JP 4876597A JP H09323927 A JPH09323927 A JP H09323927A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ルリッシュ・フォンテン分類の段階IIにある
慢性閉塞性動脈硬化症の患者を治療するための医薬組成
物を提供する。 【解決手段】 最大歩行距離（ＭＷＤ）を改善するのに
効果的な量のプロピオニル Ｌ-カルニチンまたはその薬
理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形
剤を含む、経口または非経口投与医薬組成物を提供す
る。
慢性閉塞性動脈硬化症の患者を治療するための医薬組成
物を提供する。 【解決手段】 最大歩行距離（ＭＷＤ）を改善するのに
効果的な量のプロピオニル Ｌ-カルニチンまたはその薬
理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形
剤を含む、経口または非経口投与医薬組成物を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ルリッシュ・フォ
ンテン分類の段階IIにある慢性閉塞性動脈硬化症の患者
を治療するための医薬組成物に関する。より特定的に
は、本発明は、重い障害の間欠性跛行症の症状を示す患
者（以下、簡潔に“間欠性跛行症の患者”という）の選
択的な治療のため経口または非経口投与する医薬組成物
に関する。なお、表現“重い障害”は後程、医療製品に
対する監督官庁により発行された開発医薬の効力に関す
るガイドラインを参照して、厳密に定義する。
ンテン分類の段階IIにある慢性閉塞性動脈硬化症の患者
を治療するための医薬組成物に関する。より特定的に
は、本発明は、重い障害の間欠性跛行症の症状を示す患
者（以下、簡潔に“間欠性跛行症の患者”という）の選
択的な治療のため経口または非経口投与する医薬組成物
に関する。なお、表現“重い障害”は後程、医療製品に
対する監督官庁により発行された開発医薬の効力に関す
るガイドラインを参照して、厳密に定義する。
【０００２】
【従来の技術】広く認知されているように、慢性閉塞性
動脈硬化症の種々の段階は、臨床パラメーターの評価に
基づくルリッシュ・フォンテン分類により等級付され
る。この分類で、安静時に痛みを感じず、罹患手足に栄
養的病変のない間欠性跛行症の患者は段階IIとされる。
動脈硬化症の種々の段階は、臨床パラメーターの評価に
基づくルリッシュ・フォンテン分類により等級付され
る。この分類で、安静時に痛みを感じず、罹患手足に栄
養的病変のない間欠性跛行症の患者は段階IIとされる。
【０００３】慢性閉塞性動脈硬化症の患者に現れる症状
のうち、間欠性跛行症は、下肢の運動する筋肉での血液
供給不足により引き起こされ、簡潔に“生活の質”とい
われる複雑な実体のすべての多面的特質に重大な影響を
もたらす主な症状である。
のうち、間欠性跛行症は、下肢の運動する筋肉での血液
供給不足により引き起こされ、簡潔に“生活の質”とい
われる複雑な実体のすべての多面的特質に重大な影響を
もたらす主な症状である。
【０００４】更に、間欠性跛行症の患者は、心血管系障
害の臨床的発現を起こす高い危険性があるとしなければ
ならない。間欠性跛行症は、疼痛、痛み、痙攣および疲
労感がある。これは、歩いているときに、最も普通には
ふくらはぎに、そして足、太もも、股、臀部にも起き
る。間欠性跛行の発症は、速くまたは上がり坂を歩くこ
とで縮まり、数分休むと症状は緩和でき、消失すること
さえある。
害の臨床的発現を起こす高い危険性があるとしなければ
ならない。間欠性跛行症は、疼痛、痛み、痙攣および疲
労感がある。これは、歩いているときに、最も普通には
ふくらはぎに、そして足、太もも、股、臀部にも起き
る。間欠性跛行の発症は、速くまたは上がり坂を歩くこ
とで縮まり、数分休むと症状は緩和でき、消失すること
さえある。
【０００５】閉塞性疾患の進行は、痛みの生じるまでに
患者の歩ける距離および耐え難い痛みで休まざるをえな
くなるまでに患者の歩ける距離が着実に短くなることに
より分かる。従って、コントロール臨床試験への患者の
採用および開発薬剤の効力を検定するための臨床試験デ
ータの評価の両方のガイドパラメータとして、下記が益
々関連してくる。すなわち、最初の跛行距離（ＩＣ
Ｄ）、または痛みの生じるまでに患者の歩ける距離とし
て定義される痛みなし歩行距離（ＰＦＷＤ）および休ま
ざるをえなくなるまでに患者の歩ける距離すなわち最大
歩行距離（ＭＷＤ）である。
患者の歩ける距離および耐え難い痛みで休まざるをえな
くなるまでに患者の歩ける距離が着実に短くなることに
より分かる。従って、コントロール臨床試験への患者の
採用および開発薬剤の効力を検定するための臨床試験デ
ータの評価の両方のガイドパラメータとして、下記が益
々関連してくる。すなわち、最初の跛行距離（ＩＣ
Ｄ）、または痛みの生じるまでに患者の歩ける距離とし
て定義される痛みなし歩行距離（ＰＦＷＤ）および休ま
ざるをえなくなるまでに患者の歩ける距離すなわち最大
歩行距離（ＭＷＤ）である。
【０００６】試験結果における最良の再現性を確保する
ために、ＩＣＤおよびＭＷＤの両者を、患者が標準化さ
れた環境条件で患者の歩行と反対方向に約４ｋｍ／ｈで
動く歩行ベルトの上で歩き、記録する。歩行ベルトの傾
斜は、変えることができ、床に対して７0にまでなる。
ために、ＩＣＤおよびＭＷＤの両者を、患者が標準化さ
れた環境条件で患者の歩行と反対方向に約４ｋｍ／ｈで
動く歩行ベルトの上で歩き、記録する。歩行ベルトの傾
斜は、変えることができ、床に対して７0にまでなる。
【０００７】慢性閉塞性動脈硬化症の社会的および経済
的影響の大きさにもかかわらず（間欠性跛行症は５０歳
以上の男性人口の５％で起きる）、今日まで、虚血骨格
筋におけるエネルギー供給と代謝需要とのバランスの改
善により患者歩行能力を改選するという医療目的を達成
するために適切な薬剤は、市販されていない。
的影響の大きさにもかかわらず（間欠性跛行症は５０歳
以上の男性人口の５％で起きる）、今日まで、虚血骨格
筋におけるエネルギー供給と代謝需要とのバランスの改
善により患者歩行能力を改選するという医療目的を達成
するために適切な薬剤は、市販されていない。
【０００８】間欠性跛行症の症状の治療のために現在、
最も広く販売されている正規の薬剤は、血管拡張剤であ
るペントキシフィリンであり、その実際の効果は非常に
疑問視されている（参照、 例えば、 Donaldson DR., Hal
l TJ., Kester RC., Ramseden CW., Wiggins PA., ペン
トキシフィリンは間欠性跛行症の治療に適切であるか?
Curr. Med. Res. Opin 1984; 9; 35-40 )。結果的に、
米国病院薬剤師協会発行の権威ある医薬品情報は、“ペ
ントキシフィリンは、プラセボより知覚異常および栄養
性潰瘍の重篤度および発生を大きく低下せしめると、報
告されて来た。しかし、間欠性跛行症に関連する他の症
状、痙攣、疲労感、こわばり、および運動時の痛みを軽
減するのにプラセボより効果的であるとは見られない”
（Drug Information 88, 753頁)と結論している。
最も広く販売されている正規の薬剤は、血管拡張剤であ
るペントキシフィリンであり、その実際の効果は非常に
疑問視されている（参照、 例えば、 Donaldson DR., Hal
l TJ., Kester RC., Ramseden CW., Wiggins PA., ペン
トキシフィリンは間欠性跛行症の治療に適切であるか?
Curr. Med. Res. Opin 1984; 9; 35-40 )。結果的に、
米国病院薬剤師協会発行の権威ある医薬品情報は、“ペ
ントキシフィリンは、プラセボより知覚異常および栄養
性潰瘍の重篤度および発生を大きく低下せしめると、報
告されて来た。しかし、間欠性跛行症に関連する他の症
状、痙攣、疲労感、こわばり、および運動時の痛みを軽
減するのにプラセボより効果的であるとは見られない”
（Drug Information 88, 753頁)と結論している。
【０００９】監督官庁のペントキシフィリンに対する不
信が増していることは、開発中薬剤のプラセボを越える
効力をあきらかにしようとするとき、ペントキシフィリ
ンを対象薬とするコントロール臨床試験の実施を当局は
要求していないことから裏付けられる。
信が増していることは、開発中薬剤のプラセボを越える
効力をあきらかにしようとするとき、ペントキシフィリ
ンを対象薬とするコントロール臨床試験の実施を当局は
要求していないことから裏付けられる。
【００１０】特許文献については、米国特許第 4,434,8
16 が末梢脈管障害の治療にＤＬ−、Ｄ−またはＬ−カ
ルニチンの炭素数２−２０のアシル誘導体（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、およびアセトアセチ
ルカルニチン）使用することを開示している。この特許
は、間欠性跛行症については全く述べておらず、またＩ
ＣＤおよびＭＷＤなどのパラメータを改良するという医
療目的にはなんら取り組んでなく、レイノウド病などの
機能的動脈疾患の治療へのアセチルカルニチンの使用を
強調している。
16 が末梢脈管障害の治療にＤＬ−、Ｄ−またはＬ−カ
ルニチンの炭素数２−２０のアシル誘導体（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、およびアセトアセチ
ルカルニチン）使用することを開示している。この特許
は、間欠性跛行症については全く述べておらず、またＩ
ＣＤおよびＭＷＤなどのパラメータを改良するという医
療目的にはなんら取り組んでなく、レイノウド病などの
機能的動脈疾患の治療へのアセチルカルニチンの使用を
強調している。
【００１１】米国特許第 4,968,719 は、Ｌ-カルニチン
およびその薬理学的に許容される塩の末梢脈管障害の治
療への使用を開示しており、その中で間欠性跛行症につ
いて述べられている。 そこに報告された臨床データは、
Ｌ-カルニチン治療患者の歩行能力の改善を指摘してい
る。 しかし、これらのデータは、 間欠性跛行症の種々の
重篤程度を考慮していない患者集団から得られたもので
ある。 従って、 後述する基礎的な理由からして、 これら
のデータは、 本発明でなされたデータと関係づけること
はできない。
およびその薬理学的に許容される塩の末梢脈管障害の治
療への使用を開示しており、その中で間欠性跛行症につ
いて述べられている。 そこに報告された臨床データは、
Ｌ-カルニチン治療患者の歩行能力の改善を指摘してい
る。 しかし、これらのデータは、 間欠性跛行症の種々の
重篤程度を考慮していない患者集団から得られたもので
ある。 従って、 後述する基礎的な理由からして、 これら
のデータは、 本発明でなされたデータと関係づけること
はできない。
【００１２】事実、新薬により与えられる革新的性格お
よび医療上の利点を完全に評価するためには、関連先行
技術が監督官庁により採用されている指針に沿って補わ
れなければならない。この指針は、開発薬剤の実際の効
力を評価する目的の管理された臨床試験を実施するにつ
き、対象疾患についての更に高度な知識に始まり、一層
の目的を絞った厳格な評価基準を設定している。
よび医療上の利点を完全に評価するためには、関連先行
技術が監督官庁により採用されている指針に沿って補わ
れなければならない。この指針は、開発薬剤の実際の効
力を評価する目的の管理された臨床試験を実施するにつ
き、対象疾患についての更に高度な知識に始まり、一層
の目的を絞った厳格な評価基準を設定している。
【００１３】慢性閉塞性動脈硬化症の治療、特に間欠性
跛行症患者の治療を目的とする薬剤に関する指針につい
ては、欧州医薬品評価庁（ヒト医薬評価部）により最近
採択された“慢性末梢動脈閉塞性疾患に治療における医
薬品の臨床研究についてのガイドライン”に言及されて
いる。
跛行症患者の治療を目的とする薬剤に関する指針につい
ては、欧州医薬品評価庁（ヒト医薬評価部）により最近
採択された“慢性末梢動脈閉塞性疾患に治療における医
薬品の臨床研究についてのガイドライン”に言及されて
いる。
【００１４】これらの指針は、レリッシュ・フォンテイ
ン分類の段階IIにおける主要な目標点がＩＣＤおよびＭ
ＷＤであり他のものでないことを強調するのみでなく、
下記の評価基準を用いて、臨床試験への参加に適した患
者のみを抽出する目的で上記の標準化された条件で試験
を実施することを推奨している。 （１）一定間隔でなされた２つのＭＷＤ試験間の最大変
化がランーイン相の間、２５％であること。 （２）ＭＷＤは、３００ｍより短く、望ましくは１００
から３００ｍの間にあること。
ン分類の段階IIにおける主要な目標点がＩＣＤおよびＭ
ＷＤであり他のものでないことを強調するのみでなく、
下記の評価基準を用いて、臨床試験への参加に適した患
者のみを抽出する目的で上記の標準化された条件で試験
を実施することを推奨している。 （１）一定間隔でなされた２つのＭＷＤ試験間の最大変
化がランーイン相の間、２５％であること。 （２）ＭＷＤは、３００ｍより短く、望ましくは１００
から３００ｍの間にあること。
【００１５】ＭＷＤが３００ｍより短い患者のみ（従っ
て、非常に障害のある間欠性跛行症の患者を適当に除外
できる）を選択的に採用するのは、３００ｍ以上の歩行
距離では“歩行−通し”現象が高まるので臨床結果が変
わることがあるのを避ける目的である。この用語は、非
常に大きい疼痛があるのにもかかわらず、ある患者では
歩き続ける耐久性および能力について言われる。他方、
ＭＷＤが１００ｍよりも短い患者を試験から除外するの
は、その進行性がより大きい傾向があるので結果に影響
するかも知れないことによる。従って、このように選択
的に患者の質の改善があるときは常に、開発薬剤の治療
効力を確認する証拠が達成される。
て、非常に障害のある間欠性跛行症の患者を適当に除外
できる）を選択的に採用するのは、３００ｍ以上の歩行
距離では“歩行−通し”現象が高まるので臨床結果が変
わることがあるのを避ける目的である。この用語は、非
常に大きい疼痛があるのにもかかわらず、ある患者では
歩き続ける耐久性および能力について言われる。他方、
ＭＷＤが１００ｍよりも短い患者を試験から除外するの
は、その進行性がより大きい傾向があるので結果に影響
するかも知れないことによる。従って、このように選択
的に患者の質の改善があるときは常に、開発薬剤の治療
効力を確認する証拠が達成される。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、最大歩行距
離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者におけるレリッシ
ュ・フォンテイン分類の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化
症の治療のための医薬組成物を提供する。
離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者におけるレリッシ
ュ・フォンテイン分類の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化
症の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１７】より特定的には、方法が指針ＣＰＭＰ／Ｅ
ＷＰ／２３３／９５に設定された参加基準を満たす間欠
性跛行症の患者を治療するのに選択的に適していること
を特徴として、レリッシュ・フォンテイン分類の段階II
にある慢性閉塞性動脈硬化症の治療のための医薬組成物
を提供することが本発明の目的である。
ＷＰ／２３３／９５に設定された参加基準を満たす間欠
性跛行症の患者を治療するのに選択的に適していること
を特徴として、レリッシュ・フォンテイン分類の段階II
にある慢性閉塞性動脈硬化症の治療のための医薬組成物
を提供することが本発明の目的である。
【００１８】
【課題を解決するための手段】Ｌ-カルニチンおよび既
知の上記Ｌ-カルニチンのアシル誘導体の内、選択的に
プロピオニル Ｌ-カルニチンおよびその薬理学的に許容
される塩が、レリッシュ・フォンテイン分類の段階IIで
の慢性閉塞性動脈硬化症の治療に特に有効（統計的に有
意なデータをもって）であることがここに見いだされ
た。この分類段階は、医薬品評価のために欧州当局が発
行した指針ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２３３／９５に設定され
た、管理された臨床試験における採用についての厳密な
評価基準を満たしているものである。
知の上記Ｌ-カルニチンのアシル誘導体の内、選択的に
プロピオニル Ｌ-カルニチンおよびその薬理学的に許容
される塩が、レリッシュ・フォンテイン分類の段階IIで
の慢性閉塞性動脈硬化症の治療に特に有効（統計的に有
意なデータをもって）であることがここに見いだされ
た。この分類段階は、医薬品評価のために欧州当局が発
行した指針ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２３３／９５に設定され
た、管理された臨床試験における採用についての厳密な
評価基準を満たしているものである。
【００１９】その結果、レリッシュ・フォンテイン分類
の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化症であり、かつ最大歩
行距離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者に経口、非経
口または静脈注射する本発明の組成物は、プロピオニル
Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩のＭ
ＷＤを改善するのに有効な量およびその薬理学的に許容
される賦形剤を含む。 本発明の組成物は、単位投与形態としては、 プロピオニ
ル Ｌ-カルニチン２００から５００ｍｇまたはその薬理
学的に許容される塩の等モル量を含む。
の段階IIでの慢性閉塞性動脈硬化症であり、かつ最大歩
行距離（ＭＷＤ）が３００ｍより短い患者に経口、非経
口または静脈注射する本発明の組成物は、プロピオニル
Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩のＭ
ＷＤを改善するのに有効な量およびその薬理学的に許容
される賦形剤を含む。 本発明の組成物は、単位投与形態としては、 プロピオニ
ル Ｌ-カルニチン２００から５００ｍｇまたはその薬理
学的に許容される塩の等モル量を含む。
【００２０】
【発明の効果】更に、投与すべき一日量は患者の年齢、
体重、状態から専門的判定により決められたが、プロピ
オニル Ｌ-カルニチンを一日１−４ｇ、望ましくは２−
３ｇまたはその薬理学的に許容される塩の等モル量を投
与するのが一般的に薦められることが見いだされた。プ
ロピオニル Ｌ-カルニチンの効果を示す臨床試験は下記
のとおりである。 ４０才以上の患者が本試験で採用された。すべての患者
は少なくとも１年の間欠性跛行症歴を有する。
体重、状態から専門的判定により決められたが、プロピ
オニル Ｌ-カルニチンを一日１−４ｇ、望ましくは２−
３ｇまたはその薬理学的に許容される塩の等モル量を投
与するのが一般的に薦められることが見いだされた。プ
ロピオニル Ｌ-カルニチンの効果を示す臨床試験は下記
のとおりである。 ４０才以上の患者が本試験で採用された。すべての患者
は少なくとも１年の間欠性跛行症歴を有する。
【００２１】慢性閉塞性動脈硬化症の診断は、臨床試
験、ドップラー試験および運動後の足首／腕の収縮期血
圧比率（足首／上腕指数またはウインドサー指数）によ
り確定された。研究に参加する患者が充分に一定の歩行
能を有していることを確認するために、３踏車試験が各
患者に１５日間隔で慣らし期間中（閉塞性動脈硬化症を
治療するいかなる薬剤の投与をも中止する２週間の洗い
流し期間に続いて）行われた。
験、ドップラー試験および運動後の足首／腕の収縮期血
圧比率（足首／上腕指数またはウインドサー指数）によ
り確定された。研究に参加する患者が充分に一定の歩行
能を有していることを確認するために、３踏車試験が各
患者に１５日間隔で慣らし期間中（閉塞性動脈硬化症を
治療するいかなる薬剤の投与をも中止する２週間の洗い
流し期間に続いて）行われた。
【００２２】踏車は、速度４ｋｍ／時間および傾斜７0
に設定された。３試験の間のＭＷＤの変化が２５％であ
り、ＭＷＤが１００から２５０ｍであり、ウインドサー
指数が０.８以下である患者のみを研究の対象とした。
１０５人の患者が採用され、次の４群に無作為に割り付
けた。 ａ群 プロピオニル Ｌ-カルニチンを投与する患者２８
人（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｂ群 アセチル Ｌ-カルニチンを投与する患者２４人
（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｃ群 Ｌ-カルニチンを投与する患者２８人（経口２ｇ
／日、１２カ月間） ｄ群 プラセボを投与する患者２５人（経口、１２カ月
間）
に設定された。３試験の間のＭＷＤの変化が２５％であ
り、ＭＷＤが１００から２５０ｍであり、ウインドサー
指数が０.８以下である患者のみを研究の対象とした。
１０５人の患者が採用され、次の４群に無作為に割り付
けた。 ａ群 プロピオニル Ｌ-カルニチンを投与する患者２８
人（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｂ群 アセチル Ｌ-カルニチンを投与する患者２４人
（経口２ｇ／日、１２カ月間） ｃ群 Ｌ-カルニチンを投与する患者２８人（経口２ｇ
／日、１２カ月間） ｄ群 プラセボを投与する患者２５人（経口、１２カ月
間）
【００２３】４群の患者特性は次の通り。 ａ群 （男性２０人／女性８人）年齢６１±６、糖尿病
４人、間欠性跛行症歴１４±５か月 ｂ群 （男性２２人／女性２人）年齢６１±８、糖尿病
３人、間欠性跛行症歴１８±８か月 ｃ群 （男性１９人／女性９人）年齢５８±９、糖尿病
５人、間欠性跛行症歴１５±４か月 ｄ群 （男性２０人／女性５人）年齢６３±６、糖尿病
４人、間欠性跛行症歴１６±５か月
４人、間欠性跛行症歴１４±５か月 ｂ群 （男性２２人／女性２人）年齢６１±８、糖尿病
３人、間欠性跛行症歴１８±８か月 ｃ群 （男性１９人／女性９人）年齢５８±９、糖尿病
５人、間欠性跛行症歴１５±４か月 ｄ群 （男性２０人／女性５人）年齢６３±６、糖尿病
４人、間欠性跛行症歴１６±５か月
【００２４】各患者のＩＣＤおよびＭＷＤは共に、基礎
値として同じ条件で同じ方法を用いて、治療開始２、
４、６、８、１０、１２か月後に測定された。同じ時間
間隔で足首／上腕指数（ウインドサー指数）が検定され
た。投与した薬剤の安全性および耐容性を監視するため
に、血液サンプルおよび尿が採取された。臨床研究の結
果を図１および２のグラフで示す。
値として同じ条件で同じ方法を用いて、治療開始２、
４、６、８、１０、１２か月後に測定された。同じ時間
間隔で足首／上腕指数（ウインドサー指数）が検定され
た。投与した薬剤の安全性および耐容性を監視するため
に、血液サンプルおよび尿が採取された。臨床研究の結
果を図１および２のグラフで示す。
【００２５】１２か月の治療終了時点で（図１）、ａ群
（プロピオニル Ｌ-カルニチン、ＰＬＣ）のＭＷＤは、
３０５±１２０ｍであった。この値は、ｂ群（アセチル
Ｌ-カルニチン、ＡＬＣ、２２３±１４７ｍ、ｐＨ＜
０.０１）、ｃ群（Ｌ-カルニチン、ＬＣ、２３７±１５
６ｍ、ｐ＜０.０２）およびｄ群（プラセボ、１８８±
１７３、ｐ＜０.００１）より統計学的に高い。ｂ群
（ＡＬＣ）およびｃ群（ＬＣ）のいずれのＭＷＤもｄ群
（プラセボ）よりも統計学的に高くはなかった。１２か
月の時点で、ＭＷＤがａ群（ＰＬＣ）は９５％、ｂ群
（ＡＬＣ）が４４％、ｃ群（ＬＣ）は４３％、ｄ群（プ
ラセボ）は２８％、基礎値よりも高かった。
（プロピオニル Ｌ-カルニチン、ＰＬＣ）のＭＷＤは、
３０５±１２０ｍであった。この値は、ｂ群（アセチル
Ｌ-カルニチン、ＡＬＣ、２２３±１４７ｍ、ｐＨ＜
０.０１）、ｃ群（Ｌ-カルニチン、ＬＣ、２３７±１５
６ｍ、ｐ＜０.０２）およびｄ群（プラセボ、１８８±
１７３、ｐ＜０.００１）より統計学的に高い。ｂ群
（ＡＬＣ）およびｃ群（ＬＣ）のいずれのＭＷＤもｄ群
（プラセボ）よりも統計学的に高くはなかった。１２か
月の時点で、ＭＷＤがａ群（ＰＬＣ）は９５％、ｂ群
（ＡＬＣ）が４４％、ｃ群（ＬＣ）は４３％、ｄ群（プ
ラセボ）は２８％、基礎値よりも高かった。
【００２６】非常に明らかなように、ａ群（ＰＬＣ）の
臨床反応は、治療４か月と６か月の間ですでに完全に有
意であった（参照、図１、それぞれｐ＜０.０５および
ｐ＜０.０２）。ＩＣＤの進行は、ＭＷＤでみられるの
と平行した。研究中、ウインドサー指数、安全性および
耐容性パラメータの顕著な変化は４群のいずれでも認め
られなかった。
臨床反応は、治療４か月と６か月の間ですでに完全に有
意であった（参照、図１、それぞれｐ＜０.０５および
ｐ＜０.０２）。ＩＣＤの進行は、ＭＷＤでみられるの
と平行した。研究中、ウインドサー指数、安全性および
耐容性パラメータの顕著な変化は４群のいずれでも認め
られなかった。
【００２７】本発明の医薬は、活性成分（プロピオニル
Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩）
を、内投与（特に経口投与）または非経口投与（特に筋
肉内または静脈内投与）をなし得る組成物の製剤化に適
した賦形剤と混合することにより製造される。すべての
かかる賦形剤は当業者には自明であろう。プロピオニル
Ｌ-カルニチンの薬学的に許容される塩は、酸をＬ-カル
ニチンに加えることにより製造され、 望ましくない毒性
または副作用を増大せしめないすべての薬学的に許容さ
れる塩を含む。 薬学的に許容される酸付加塩の形成は製
薬技術でよく知られている。
Ｌ-カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩）
を、内投与（特に経口投与）または非経口投与（特に筋
肉内または静脈内投与）をなし得る組成物の製剤化に適
した賦形剤と混合することにより製造される。すべての
かかる賦形剤は当業者には自明であろう。プロピオニル
Ｌ-カルニチンの薬学的に許容される塩は、酸をＬ-カル
ニチンに加えることにより製造され、 望ましくない毒性
または副作用を増大せしめないすべての薬学的に許容さ
れる塩を含む。 薬学的に許容される酸付加塩の形成は製
薬技術でよく知られている。
【００２８】適当な塩の非制限的な例は、クロライド、
ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレ
ート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラ
クテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレー
ト、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タルト
レートおよび酸タルトレートを含む。無毒性で、プロピ
オニル Ｌ-カルニチンおよび上記製薬上の塩の投与と実
質的に同じ結果をもたらす他の適切な塩は、当業者にと
って自明であり、上述した塩に均等であると考えられ
る。組成物の実施例を単位投与形態で以下に記述する。
ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレ
ート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラ
クテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレー
ト、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タルト
レートおよび酸タルトレートを含む。無毒性で、プロピ
オニル Ｌ-カルニチンおよび上記製薬上の塩の投与と実
質的に同じ結果をもたらす他の適切な塩は、当業者にと
って自明であり、上述した塩に均等であると考えられ
る。組成物の実施例を単位投与形態で以下に記述する。
【００２９】
【実施例】 （ａ）錠剤の組成物 １錠含量 活性成分 −プロピオニル Ｌ-カルニチン ５００ｍｇ 賦形剤 −微結晶セルローズ ５４.０ｍｇ −ポリビニルピロリオドン １８.０ｍｇ −クロスポヴィドン ３０.０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム １５.０ｍｇ −沈降シリカ ３.０ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース １０.０ｍｇ −ポリエチレングリコール ６０００ ２.５ｍｇ −二酸化チタニウム １.８ｍｇ −メタクリレート コポリマー ８.３ｍｇ −精製タルク ２.４ｍｇ
【００３０】 （ｂ）静脈注射用バイアルの組成物 １バイアル含量 活性成分 −プロピオニル Ｌ-カルニチン ３００ｍｇ 賦形剤 −マニトール ３００ｍｇ １バイアルの溶媒含量 −酢酸ナトリウム・３Ｈ2Ｏ ３９０ｍｇ −注射用水で全量を ５ｍｌに
【図１】 最大歩行距離についての臨床研究結果を示す
図である。
図である。
【図２】 最初の跛行距離についての臨床研究結果を示
す図である。
す図である。
Claims (3)
- 【請求項１】 最大歩行距離（ＭＷＤ）を改善するのに
効果的な量のプロピオニル Ｌ-カルニチンまたはその薬
理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形
剤を含む、ＭＷＤが３００ｍより短い患者におけるルリ
ッシュ・フォンテン分類の段階IIにある慢性閉塞性動脈
硬化症の治療のための経口または非経口投与医薬組成
物。 - 【請求項２】 プロピオニル Ｌ-カルニチンの薬理学的
に許容される塩がクロライド、ブロマイド、オロテー
ト、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェー
ト、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエー
ト、酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、
グルコースホスフェート、タルトレートおよび酸タルト
レートから選択される、請求項１の組成物。 - 【請求項３】 プロピオニル Ｌ-カルニチン２００から
５００ｍｇまたはその薬理学的に許容される塩の等モル
量を含む、単位用量形における、請求項１または２の組
成物。
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|---|---|---|---|
| EP96830093A EP0793962B1 (en) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Medicament containing a carnitine derivative for treating arteriosclerosis obliterans |
| IT96830093-9 | 1996-03-04 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09323927A true JPH09323927A (ja) | 1997-12-16 |
Family
ID=8225823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9048765A Pending JPH09323927A (ja) | 1996-03-04 | 1997-03-04 | 慢性閉塞性動脈硬化症の治療のためのカルニチン誘導体含有薬剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811457A (ja) |
| EP (1) | EP0793962B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09323927A (ja) |
| KR (1) | KR100346883B1 (ja) |
| AT (1) | ATE187329T1 (ja) |
| CA (1) | CA2198833C (ja) |
| DE (1) | DE69605531T2 (ja) |
| DK (1) | DK0793962T3 (ja) |
| ES (1) | ES2141463T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032903T3 (ja) |
| PT (1) | PT793962E (ja) |
| TW (1) | TW349863B (ja) |
| ZA (1) | ZA971808B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002529408A (ja) * | 1998-11-11 | 2002-09-10 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アポトーシスを誘導することができる薬剤の調製のためのプロピオニルｌ−カルニチンの使用 |
| WO2003087080A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicinal composition for improving angiotension-regulating function of blood vessel endothelium |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1276253B1 (it) | 1995-12-15 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi |
| IT1295408B1 (it) | 1997-10-03 | 1999-05-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo |
| AU1258699A (en) * | 1998-11-11 | 2000-05-29 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of propionylcarnitine for the manufacture of a medicament for inhibiting smooth muscle cell proliferation |
| IT1316998B1 (it) * | 2000-03-02 | 2003-05-26 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento degli effetticitotossici indotti dall'uso di agenti immunosoppressori. |
| ITRM20010708A1 (it) * | 2001-12-04 | 2003-06-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di una alcanoil l-carnitina per il trattamento della disfunzione erettile. |
| US7776913B2 (en) * | 2002-12-13 | 2010-08-17 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Carnitines for treating or preventing disorders caused by andropause |
| US20050232911A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Schreiber Brian D | Prevention and treatment of metabolic abnormalities associated with excess intramyocellular lipid |
| WO2006061341A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Use of propionyl l-carnitine for the preparation of a high-dose medicament for the treatment of peripheral arterial disease |
| US7560485B2 (en) * | 2005-10-04 | 2009-07-14 | Sigma-Tau Industrie Parmaceutiche Riunite S.P.A. | Method for treating intermittent claudication comprising the administration of propionyl L-carnitine and a concomitant physical training |
| EP2353596A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-10 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Combination composition, comprising as active ingredients L-carnitine or propionyl L-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency |
| MX2012014127A (es) | 2010-06-16 | 2013-06-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acetil-carnitina para uso en un metodo para incrementar neurogenesis en tejido nervioso. |
| US9114120B2 (en) | 2010-11-22 | 2015-08-25 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. | Therapeutical method for the treatment of the Leber optic neuropathy |
| EP2648717A1 (en) | 2010-12-09 | 2013-10-16 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Composition for topical use for treating skin disorders |
| EP2783695A1 (en) | 2013-03-28 | 2014-10-01 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Physiological supplement or medicament for ophthalmic use containing L-carnitine or alkanoyl L-carnitines in combination with eledoisin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206954B (it) * | 1979-02-12 | 1989-05-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche |
| IT1142934B (it) * | 1981-11-06 | 1986-10-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e delle acilcarnitine inferiori nel trattamento terapeutico della patologia delle vene |
| US4968719A (en) * | 1989-04-03 | 1990-11-06 | Sigma Tau, Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Method for treating vascular disease |
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1996
- 1996-03-04 DK DK96830093T patent/DK0793962T3/da active
- 1996-03-04 EP EP96830093A patent/EP0793962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 PT PT96830093T patent/PT793962E/pt unknown
- 1996-03-04 ES ES96830093T patent/ES2141463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 DE DE69605531T patent/DE69605531T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-04 AT AT96830093T patent/ATE187329T1/de active
- 1996-09-16 US US08/714,424 patent/US5811457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-28 TW TW086100923A patent/TW349863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 KR KR1019970004057A patent/KR100346883B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-28 CA CA002198833A patent/CA2198833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 ZA ZA971808A patent/ZA971808B/xx unknown
- 1997-03-04 JP JP9048765A patent/JPH09323927A/ja active Pending
-
2000
- 2000-03-08 GR GR20000400598T patent/GR3032903T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002529408A (ja) * | 1998-11-11 | 2002-09-10 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アポトーシスを誘導することができる薬剤の調製のためのプロピオニルｌ−カルニチンの使用 |
| WO2003087080A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Medicinal composition for improving angiotension-regulating function of blood vessel endothelium |
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| US5811457A (en) | 1998-09-22 |
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| ZA971808B (en) | 1998-07-31 |
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