WO2010098251A1 - ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

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雅巳 大塚
良成 岡本
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Kumamoto University NUC
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Definitions

  • the present invention relates to a novel loxoprofen derivative having an excellent anti-inflammatory effect and high safety. Specifically, the present invention relates to a loxoprofen derivative useful as a pharmaceutical agent that does not exhibit side effects such as gastrointestinal disorders.
  • Loxoprofen is widely used clinically as a pharmaceutical product having an excellent analgesic, anti-inflammatory and antipyretic action as a hydrate of its sodium salt (generic name: loxoprofen sodium hydrate).
  • Various proposals have been made so far for various derivatives of loxoprofen that maintain excellent analgesic, anti-inflammatory and antipyretic actions.
  • derivatives represented by the following formulas A, B and C are known (patents): References 1-3).
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the above formula (A), which is reported to have anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects.
  • Patent Document 2 discloses a wide range of derivatives represented by the above formula (B), but they are different from loxoprofen derivatives provided by the present invention.
  • Patent Document 3 discloses a wide range of derivatives represented by the above formula (C), which are more than existing nonsteroidal acidic anti-inflammatory agents (acidic NSAIDs) represented by aspirin or indomethacin. Furthermore, it has been reported that it has a strong anti-inflammatory action and analgesic action, and has extremely few side effects such as gastrointestinal tract disorders.
  • acidic NSAIDs nonsteroidal acidic anti-inflammatory agents
  • an object of the present invention is to provide a novel loxoprofen derivative having an excellent anti-inflammatory / analgesic action while avoiding side effects such as gastrointestinal disorders.
  • the present invention for solving such a problem has the following formula (I) or (II):
  • R 1 and R 2 represent a halogen atom or a substituted or unsubstituted phenyl group
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the present invention relates to a loxoprofen derivative in which the halogen atoms of R 1 and R 2 are selected from a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom in the above formulas (I) and (II) Its pharmacologically acceptable salt.
  • the substituent in the substituted phenyl group represented by R 1 is a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a nitro group.
  • a loxoprofen derivative which is a group, amino group or carboxyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the substituent in the substituted phenyl group of R 2 in the above formula (II) is a halogen atom or a substituted lower alkyl group Is a loxoprofen derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention is a medicament containing, as an active ingredient, a loxoprofen derivative represented by the above formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a particularly preferred present invention is a loxoprofen derivative in which the substituent R 1 in the above formula (I) is a fluorine atom, a bromine atom, a p-hydroxyphenyl group or a p-aminophenyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. And a pharmaceutical containing these compounds as active ingredients.
  • the loxoprofen derivative provided by the present invention is a novel compound that has not been known so far, and has no side effects such as gastrointestinal disorders observed in conventional acidic NSAIDs, and moreover than loxoprofen that is used clinically. Strong anti-inflammatory and analgesic action. Therefore, since the safety range is large, it can be said that it is extremely effective in that it can be used safely for humans.
  • FIG. 9 shows changes in the amount of gastric mucosa PGE 2 when a compound corresponding to 40 mg / kg of loxoprofen is administered in Test Example 3. It is the figure which showed the carrageenan edema (%) 6 hours after administering the test compound of loxoprofen equivalent to 10 mg / kg in Test Example 3.
  • R 1 and R 2 represent a halogen atom or a substituted or unsubstituted phenyl group
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the halogen atom in the substituent “R 1 ” or “R 2 ” refers to a halogen atom selected from a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or an iodine atom.
  • the lower alkyl group as a substituent in the substituted phenyl group represented by the substituent “R 1 ” or “R 2 ” refers to a substituted or unsubstituted alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms. , Methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and the like.
  • the substituents for these lower alkyl groups mean a hydroxyl group, an amino group, a nitro group and the like.
  • the lower alkoxy group is a lower alkyloxy group having about 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butyloxy group, and a tert-butyloxy group.
  • Pentyloxy group isopentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • the position of the substituent in the substituted phenyl group and the number thereof are not particularly limited, but it is preferably a mono-substituted phenyl group and the substitution position is preferably a meta position or a para position.
  • the methyl group of the phenylpropionic acid moiety can be in the ⁇ -position or ⁇ -position, but the present invention
  • the coordination of the methyl group may be both or a mixture thereof.
  • the coordination of the hydroxyl group (position 1) and the phenyl group (position 2) of the cyclopentane ring in the formula (II-a) can take a cis- or trans-coordination.
  • -It may be a cis isomer, a 1,2-trans isomer, or a mixture of diastereomers thereof.
  • novel loxoprofen derivative provided by the present invention can be specifically produced as follows.
  • the manufacturing method demonstrated below is one specific manufacturing method, It is not limited to this, It cannot be overemphasized that it can manufacture with reference to a general chemical textbook.
  • the loxoprofen derivative in which the substituent “R 1 ” is a halogen atom can be synthesized, for example, according to the production scheme 1 shown in the following chemical reaction formula. . [Production Scheme 1]
  • arithmetic numbers represent specific compound numbers, and Roman numerals represent process numbers in Production Scheme 1 (the same applies in the following production schemes).
  • reaction conditions reaction time, reaction temperature, etc.
  • reaction reagents, solvents, catalysts, etc. in each production process based on the following production schemes are exemplified as preferred production examples, and are not limited thereto. Absent.
  • the amino group terminal was converted to an aldehyde compound (2a-d) by a formylation reaction.
  • Such conversion can be performed, for example, by a diazotization reaction with hydrochloric acid / sodium nitrate / copper sulfate / sodium sulfite / sodium acetate as the i step and then with a hydroxyamine hydrochloride in the presence of paraformaldehyde as the ii step.
  • the target aldehyde compound can be obtained by decomposition with hydrochloric acid in step iii.
  • the resulting aldehyde compound (2a-d) is then subjected to, for example, a Wittig reaction (step iv) with MeOCH 2 P (Ph 3 ) Cl, C 6 H 18 KNSi 2 in toluene, and further in acetone, for example.
  • a phenyl aldehyde compound (3a-d) having an extended carbon chain by acid treatment with hydrochloric acid or the like (step v) is converted into a phenylacetic acid compound (step vi) by oxidation with periodic acid (step vi) in the presence of 2 mol% of PFC. 4a-d), an esterification reaction with an acid-alcohol (step vii) is carried out to convert it into a phenylacetic acid ester compound (5a-d).
  • phenylacetic acid ester compound (5a-d) was subjected to an ⁇ -methylation reaction (step viii) with methyl iodide in the presence of about 2 mol of lithium diisopropylamide (LDA) in dry tetrahydrofuran. Then, it was sequentially converted into a propionic acid ester compound (6a-d).
  • the reaction is preferably carried out at a low temperature, for example, it is preferably carried out at a temperature of about ⁇ 78 ° C. to about ⁇ 40 ° C.
  • a compound (7a-d) in which a methyl group terminal is converted to bromomethylene step ix) by refluxing with N-bromosuccinimide (NBS) and azoisobutyronitrile (AIBN) in carbon tetrachloride.
  • N-bromosuccinimide N-bromosuccinimide
  • AIBN azoisobutyronitrile
  • step x methyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
  • potassium carbonate eg dry acetone
  • the loxoprofen derivative in the case where the substituent “R 1 ” is a substituted or unsubstituted phenyl group includes, for example, production scheme 2 and It can be synthesized according to Production Scheme 3. [Production Scheme 2]
  • the loxoprofen derivative (19-25, 31-35) in which the substituent “R 1 ” is a substituted or unsubstituted phenyl group in the loxoprofen derivative of the present invention is synthesized.
  • the process is shown. First, the carboxylic acid terminal of the loxoprofen derivative (9c) in which the aromatic ring obtained in Production Scheme 1 was substituted with bromine was mixed with methanol in 1,2-dichloroethane in the presence of 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP).
  • step i) compounds (10c, 11c) in which the carboxyl group is esterified with benzyl alcohol (BnOH) (step i) are synthesized, and Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with various boron compounds using these as substrates ( By carrying out step ii), an ester-protected biphenyl type loxoprofen derivative (12-17) was obtained.
  • BnOH benzyl alcohol
  • the Suzuki - Miyaura cross-coupling reaction for example, boron compounds having a substituent shown as R 2 above using the [R 2 -PhB (OH) 2 ], the presence of about 2 moles of sodium carbonate, aqueous tetrahydrofuran It can be performed by refluxing with Pd (PPh 3 ) 4 .
  • the compound (17) in which the biphenyl end is substituted with a nitro group is converted to an amino group by a reduction reaction using palladium-carbon (compound 18), and finally these compounds (12-18)
  • the target biphenyl type loxoprofen derivative (19-25) was obtained by catalytic reduction or hydrolysis of the ester group terminal.
  • Catalytic reduction is performed by, for example, using 10% palladium-carbon as a catalyst and absorbing hydrogen gas in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • Hydrolysis is performed by ordinary alkali hydrolysis (for example, alkali metal in an alcohol solvent). (Hydrolysis with hydroxide).
  • the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with a boronic acid compound (step i) and the hydrolysis / decarboxylation reaction (step ii) are the same reactions as performed in the above reaction scheme 2 and reaction scheme 1. Can be implemented.
  • 4-DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • step iii the target reduced loxoprofen derivative (40a, c; 41a, c; 42; 43) was obtained by catalytic reduction or hydrolysis (step iii or iv) of the terminal end of the ester group.
  • the catalytic reduction or hydrolysis reaction employs the same means as in the method of step iv or v in production scheme 2.
  • the loxoprofen derivative which is the target compound of the present invention can be obtained by the production method described above.
  • the physicochemical properties of the obtained compounds are summarized in Tables 1 to 3 below.
  • the loxoprofen derivative provided by the present invention can be used as a free carboxylic acid or as a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, or ammonium salt.
  • the active ingredient which is the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used alone or in a conventional manner. It can be administered orally or parenterally as appropriate dosage forms such as capsules, tablets, injections and the like together with the form.
  • a capsule can be prepared by mixing a loxoprofen derivative or a salt thereof with an excipient such as lactose, starch or a derivative thereof, or a cellulose derivative and filling it into a gelatin capsule.
  • the tablets are kneaded by adding water and a binder such as sodium carboxymethyl cellulose, alginic acid, gum arabic, etc., and if necessary, granulated, and further lubricants such as talc and stearic acid.
  • a binder such as sodium carboxymethyl cellulose, alginic acid, gum arabic, etc.
  • lubricants such as talc and stearic acid.
  • loxoprofen derivative or a salt thereof is dissolved in a sterilized distilled water or a sterilized physiological saline together with a solubilizing agent, and enclosed in an ampoule to prepare an injectable preparation. If necessary, stabilizers, buffer substances and the like may be contained. These parenteral preparations can be administered intravenously or intravenously.
  • the dosage of the loxoprofen derivative provided by the present invention cannot be unconditionally limited by various factors such as the symptoms, severity, age, presence or absence of complications of the patient to be treated.
  • the active ingredient is usually 0.1 to 1000 mg / day / human, preferably 1 to In the case of parenteral administration, it can be appropriately selected and administered within the range of about 1/100 to 1/2 of the dose in the case of parenteral administration.
  • these dosages can be appropriately increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. of the patient.
  • Test Example 1 Human whole blood assay (in vitro) The test was performed according to the method described in Inflamm. Res., 45: 68-74 (1996).
  • B In vitro COX-2 assay. Blood draw subjects selected those who had not taken NSAIDs for at least one week and were healthy on the day of collection. Blood is collected in a test tube (Venojectll blood collection tubes, manufactured by Terumo Corporation) treated with heparin, and lipopolysaccharide (LPS), which is an inflammatory stimulant [Sigma-Aldrich Japan Inc, # L2880 from E. coli055: B5, diluted with phosphate buffered saline (PBS) to a final concentration of 100 ⁇ g / mL].
  • test tube Vehicle
  • LPS lipopolysaccharide
  • Test Example 2 Renal injury assay (in vivo) The test was performed according to the method described in Biochem. Biophysical. Res. Com., 323; 1032-39 (2004).
  • A Liposome membrane preparation method Egg yolk phosphatidylcholine (10 ⁇ M, 7.7 mg: manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was dissolved in chloroform / methanol (1: 2, v / v), dried, and then dissolved in 1.5 mL of diethyl ether.
  • Test Example 3 Animal assay (in vivo test) A: The gastric ulcer formation test by the loxoprofen derivative followed the method described in Biochem. Pharmacol., 67; 575-85 (2004). Wister male rats (body weight: 180-200 g) were fasted for 18 hours, and the test compound was orally administered (the dose was adjusted to be equal to that of loxoprofen). After 8 hours, the stomach was removed, and the area of the ulcer formed in the stomach was measured. The area of all ulcers was summed to obtain the ulcer coefficient. Further, the amount of PGE 2 in the gastric mucosa was measured by ELISA. The protocol followed the protocol attached to the kit.
  • FIG. 1 shows the results when a test compound corresponding to 40 mg / kg of loxoprofen is administered
  • FIG. 2 shows the results when a test compound corresponding to 50 mg / kg of loxoprofen is administered
  • FIG. 3 shows gastric mucosa PGE.
  • the loxoprofen derivative of the present invention (compounds 1 to 4) has a significantly lower ulcer coefficient than that of loxoprofen, and almost no ulcer was formed in compounds 3 and 4. It was not.
  • the amount of PGE 2 in the gastric mucosa was higher in compounds 2, 3 and 4 than in loxoprofen.
  • FIG. 4 shows carrageenin edema (%) 6 hours after administration of a test compound corresponding to loxoprofen 10 mg / kg
  • FIG. 5 shows edema inhibition rate (%).
  • the edema suppression rate is based on the following calculation.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (edema volume at the time of compound administration / edema volume at the time of vehicle administration) ⁇ 100
  • FIG. 6 shows changes in foot volume 3 hours and 6 hours after administration.
  • the loxoprofen derivative (compounds 1 to 4) of the present invention exhibits a good anti-inflammatory action and does not cause ulceration, which is a side effect. Is found to be a well-separated compound.
  • Formulation Example 1 Tablet compound 1 50 mg Lactose 100mg Hydroxypropylcellulose 150mg Magnesium stearate 50mg Based on the above formulation, the granules were prepared and then tableted to prepare tablets having a weight of 350 mg by a conventional method.
  • Formulation Example 2 Granule compound 2 50 mg Lactose 100mg Corn starch 150mg Based on the above formulation, granules containing 50 mg of active ingredient in 200 mg granules were prepared by a conventional method.
  • the loxoprofen derivative provided by the present invention is a novel compound that has not been known so far, and has no side effects such as gastrointestinal disorders observed in conventional NSAIDs, and is clinically used. Anti-inflammatory and analgesic action is stronger than loxoprofen. Therefore, since its safety range is large, it is extremely effective in that it can be used safely for humans, and its industrial contribution is great.

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Abstract

　胃腸障害等の副作用を回避すると共に、優れた抗炎症・鎮痛作用を有する次式(Ｉ)又は(ＩＩ): (式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表す) で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩であり、ハロゲン原子が塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子から選択されるものであり、置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは非置換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基又はカルボキシル基である新規なロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供すること。

Description

ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬
　本発明は、優れた消炎作用を有し且つ安全性の高い新規なロキソプロフェン誘導体に関する。詳細には、特に胃腸障害などの副作用を示さない、医薬品として有用なロキソプロフェン誘導体に関する。
　ロキソプロフェンは、そのナトリウム塩の水和物（一般名：ロキソプロフェンナトリウム水和物）が優れた鎮痛、抗炎症、解熱作用を有する医薬品として臨床的に広く使用されている。
　これまでに、ロキソプロフェンの優れた鎮痛、抗炎症、解熱作用を維持した各種誘導体の提案が種々行われてきており、例えば、次式Ａ、Ｂ及びＣで示される誘導体が知られている（特許文献１～３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　具体的には、特許文献１には上記式（Ａ）で示される化合物が開示されており、抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有することが報告されている。また、特許文献２には、上記式（Ｂ）で形式的に示される誘導体が広範囲に開示されているが、本願発明が提供するロキソプロフェン誘導体とは異なるものである。
　さらに、特許文献３には上記式（Ｃ）で形式的に示される誘導体が広範囲に開示されており、これらはアスピリン或いはインドメタシンに代表される既存の非ステロイド性酸性消炎剤（酸性ＮＳＡＩＤｓ）よりも更に強力な抗炎症作用及び鎮痛作用を有し、胃腸管障害等の副作用が極めて少ないものであると報告されている。
　しかしながら、具体的な胃腸障害等の副作用の程度は、個々の医薬品により異なるものであり、消化管、特に胃粘膜における潰瘍発生の重傷度については大きく異なっている。
　したがって、これまでに、抗炎症・鎮痛作用を示す化合物について、その薬理作用と副作用の分離が種々検討されてきているが、これといった成果が上げられていないのが現状である。
　本発明者は、かかる現状下、ロキソプロフェン誘導体について検討を行った結果、胃腸障害等の副作用を回避し、優れた抗炎症、鎮痛効果を有する化合物を合成することに成功し、本願発明を完成させるに至った。
特開昭５８－４６９９号公報 特開昭５４－１０３８５２号公報 国際公開ＷＯ９３／０２９９９号
　したがって本願発明は胃腸障害等の副作用を回避すると共に、優れた抗炎症・鎮痛作用を有する新規なロキソプロフェン誘導体を提供することを課題とする。
　かかる課題を解決する本発明は、次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表す）
で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。
　具体的には、本発明は、上記式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２のハロゲン原子が塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子から選択されるものであるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。
　より具体的には、本発明は、上記式（Ｉ）中、Ｒ１の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは非置換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基又はカルボキシル基であるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩であり、また上記式（ＩＩ）中、Ｒ２の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子又は置換低級アルキル基であるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。
　また本発明は別の態様として、上記の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬である。
　そのなかでも、特に好ましい本発明は、上記式（Ｉ）において、置換基Ｒ１がフッ素原子、臭素原子、ｐ－ヒドロキシフェニル基又はｐ－アミノフェニル基であるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩であり、これら化合物を有効成分として含有する医薬である。
　本発明が提供するロキソプロフェン誘導体は、これまで知られていない新規な化合物であると共に、従来の酸性ＮＳＡＩＤｓにみられた胃腸障害等の副作用がなく、その上、臨床的に使用されているロキソプロフェンより抗炎症、鎮痛作用が強いものである。
　したがって、その安全域が大きいことから、ヒトに対して安全に使用できる点で、極めて有効なものといえる。
試験例３における、ロキソプロフェン４０ｍｇ／ｋｇ相当量の化合物を投与した場合の潰瘍係数の結果を示した図である。 試験例３における、ロキソプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ相当量の化合物を投与した場合の潰瘍係数の結果を示した図である。 試験例３における、ロキソプロフェン４０ｍｇ／ｋｇ相当量の化合物を投与した場合の胃粘膜ＰＧＥ２量の変化を示した図である。 試験例３における、ロキソプロフェン１０ｍｇ／ｋｇ相当量の試験化合物を投与した６時間後におけるカラゲニン浮腫（％）を示した図である。 試験例３における、ロキソプロフェン１０ｍｇ／ｋｇ相当量の試験化合物を投与した６時間後におけるカラゲニン浮腫抑制率（％）を示した図である。 試験例３における、ロキソプロフェン１０ｍｇ／ｋｇ相当量の試験化合物を投与した場合の、投与後３時間及び６時間後の足容積の変化を示した図である。
　本発明は、上記したようにその基本は、下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表す）
で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩である。
　本明細書において、置換基「Ｒ１」又は「Ｒ２」におけるハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子又はヨウ素原子から選択されるハロゲン原子をいう。
　また、置換基「Ｒ１」又は「Ｒ２」で示される置換フェニル基における置換基である低級アルキル基とは炭素原子数１～６程度の置換若しくは非置換アルキル基をいい、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等を意味する。
　これらの低級アルキル基の置換基としては水酸基、アミノ基、ニトロ基等を意味する。
　低級アルコキシ基としては、炭素原子数１～６程度の低級アルキルオキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を意味する。
　置換フェニル基における置換基の位置、またその数は特に限定されないが、好ましくはモノ置換フェニル基であってその置換位置がメタ位或いはパラ位であることが好ましい。
　したがって、本願発明が提供する新規なロキソプロフェン誘導体としては、具体的には以下の化合物を列記することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　なお、上記式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）及び（ＩＩ－ａ）において、フェニルプロピオン酸部分のメチル基は、その立体配置がα－位或いはβ－位を取り得るが、本発明においてはメチル基の配位は、その両者並びにその混合物であってもよい。
　更に、式（ＩＩ－ａ）におけるシクロペンタン環の水酸基（１位）とフェニル基（２位）の配位は、シス－及びトランス－配位を取り得るが、本発明においては、１，２－シス体であっても、または１，２－トランス体であっても、或いはそのジアステレオマーの混合物であってもよい。
　本発明が提供する新規なロキソプロフェン誘導体は、具体的には以下のようにして製造することができる。
　なお、以下に説明する製造方法は、具体的な一製造方法であり、これに限定されるものでなく、一般的な化学教科書を参照し、製造し得ることはいうまでもない。
　本発明の式（Ｉ）で示されるロキソプロフェン誘導体のなかで、置換基「Ｒ１」がハロゲン原子である場合のロキソプロフェン誘導体は、例えば、下記化学反応式で示す製造スキーム１に従って合成することができる。
［製造スキーム１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、算用数字は具体的化合物番号を表し、ローマ数字は製造スキーム１における工程番号を表す（以下の製造スキームにおいて同じ）。
　また、以下の各製造スキームに基づく各製造工程における反応条件（反応時間、反応温度等）、反応試薬、溶媒、触媒等は、好ましい製造例として例示するものであり、これらに限定されるものではない。
　まず、市販されている種々のハロゲンを含む３置換芳香族化合物（１ａ－ｄ）を出発原料として、アミノ基末端をホルミル化反応によってアルデヒド化合物（２ａ－ｄ）へと変換した。
　かかる変換は、例えば、第ｉ工程として、塩酸／硝酸ナトリウム／硫酸銅／亜硫酸ナトリウム／酢酸ナトリウムによるジアゾ化反応の後、第ｉｉ工程としてパラホルムアルデヒドの存在下、ヒドロキシムアミン塩酸塩との処理の後、第ｉｉｉ工程として塩酸による分解で目的とするアルデヒド化合物を得ることができる。
　次いで得られたアルデヒド化合物（２ａ－ｄ）に対して、例えば、トルエン中ＭｅＯＣＨ２Ｐ(Ｐｈ３)Ｃｌ、Ｃ６Ｈ１８ＫＮＳｉ２によるウィテッヒ（Wittig）反応（第ｉｖ工程）、さらに例えばアセトン中塩酸等の酸処理（第ｖ工程）による炭素鎖を伸長したフェニルアルデヒド化合物（３ａ－ｄ）とし、２モル％のＰＦＣ存在下、過ヨウ素酸による酸化反応（第ｖｉ工程）によりフェニル酢酸化合物（４ａ－ｄ）とした後、酸－アルコールによるエステル化反応（第ｖｉｉ工程）を行い、フェニル酢酸エステル化合物（５ａ－ｄ）へと変換する。
　さらに、得られたフェニル酢酸エステル化合物（５ａ－ｄ）を、乾燥テトラヒドロフラン中、２モル程度のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、ヨウ化メチルによりα－メチル化反応（第ｖｉｉｉ工程）を行い、プロピン酸エステル化合物（６ａ－ｄ）へと順次変換した。当該反応は、低温で行うのが好ましく、例えば、－７８℃から徐々に－４０℃程度の温度下に実施するのが好ましい。
　次いで、例えば、四塩化炭素中Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）による還流処理により、メチル基末端をブロモメチレンへと変換（第ｉｘ工程）した化合物（７ａ－ｄ）を経て、溶媒（例えば、乾燥アセトン）中炭酸カリウムの存在下、２－オキソシクロペンタンカルボン酸メチルとの反応（第ｘ工程）により、シクロペンタン環を含むジエステル化合物（８ａ－ｄ）を中間体として得る。
　最後に、これらの中間体化合物（８ａ－ｄ）を、例えば、酢酸／塩酸による酸加水分解・脱炭酸することによって、目的とする本発明の式（Ｉ）で示されるロキソプロフェン誘導体のなかで、置換基「Ｒ１」がハロゲン原子である場合のロキソプロフェン誘導体（９ａ－ｄ）が製造される。
　また、本発明の式（Ｉ）で示されるロキソプロフェン誘導体のなかで、置換基「Ｒ１」が置換若しくは非置換フェニル基である場合のロキソプロフェン誘導体は、例えば下記化学反応式で示す製造スキーム２及び製造スキーム３に従って合成することができる。
［製造スキーム２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［製造スキーム３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　すなわち、製造スキーム２及び製造スキーム３は、本発明のロキソプロフェン誘導体のなかで、置換基「Ｒ１」が置換若しくは非置換フェニル基である場合のロキソプロフェン誘導体（１９－２５、３１－３５）の合成工程を示した。
　まず、製造スキーム１で得られた芳香環が臭素で置換されたロキソプロフェン誘導体（９ｃ）のカルボン酸末端を、１，２－ジクロルエタン中、４－ジメチルアミノピリジン（４－ＤＭＡＰ）の存在下、メタノールまたはベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）によりカルボキシル基をエステル化（第ｉ工程）でエステル保護した化合物（１０ｃ、１１ｃ）を合成し、これらを基質とした種々のボロン化合物との鈴木－宮浦クロスカップリング反応（第ｉｉ工程）を行うことにより、エステルで保護されたビフェニル型のロキソプロフェン誘導体（１２－１７）を得た。
　当該鈴木－宮浦クロスカップリング反応は、例えば、Ｒ２として上記に示した置換基を有するボロン化合物［Ｒ２－ＰｈＢ(ＯＨ)２］を用い、２モル程度の炭酸ナトリウムの存在下、含水テトラヒドロフラン中、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４と還流処理をすることによって行うことができる。
　また、ビフェニル末端がニトロ基で置換された化合物（１７）については、パラジウム－炭素を用いた還元反応によりアミノ基へと変換し（化合物１８）、最終的にこれらの化合物（１２－１８）のエステル基末端を接触還元または加水分解することによって、目的とするビフェニル型のロキソプロフェン誘導体（１９－２５）を得た。
　接触還元は、例えば、１０％パラジウム－炭素を触媒とし、メタノール或いはエタノール等のアルコール溶媒中水素ガスを吸収させることにより、また加水分解は、通常のアルカリ加水分解（例えば、アルコール溶媒中、アルカリ金属水酸化物による加水分解）で実施することができる。
　一方、反応スキーム３に示した別のビフェニル型ロキソプロフェン誘導体（３１－３５）については、反応スキーム１で得られたシクロペンタノン環を含むジエステル化合物（８ｃ）を基質として、種々のボロン酸化合物との鈴木－宮浦クロスカップリング反応により、目的化合物の前駆体としてのジエステル化合物（２６－３０）を合成し、最終的にこれらを加水分解・脱炭酸することによって、目的とする別のロキソプロフェン誘導体（３１－３５）を得た。
　なお、ボロン酸化合物との鈴木－宮浦クロスカップリング反応（第ｉ工程）、及び加水分解・脱炭酸反応（第ｉｉ工程）は、上記の反応スキーム２及び反応スキーム１で行ったと同様の反応で実施することができる。
　さらに、本発明の目的化合物である式（ＩＩＩ）で示されるシクロペンタノール環を有する還元型ロキソプロフェン誘導体の製造は、例えば下記化学反応式で示す製造スキーム４に従って合成することができる。
［製造スキーム４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　まず、製造スキーム１で示した方法により製造された芳香環がフッ素原子または臭素原子で置換されたハロゲン型のロキソプロフェン誘導体（９ａ、９ｃ）、及び製造スキーム２に示した方法により製造されたビフェニル末端基が水酸基（パラ位）で置換されたビフェニル型のロキソプロフェン誘導体（１９）のカルボン酸末端を、例えば１，２－ジクロロエタン中、４－ジメチルアミノピリジン（４－ＤＭＡＰ）の存在下、メタノールまたはベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）によりカルボキシル基をエステル化（第ｉ工程）でエステル保護した化合物（１０ｃ、１１ｃ、１２）を合成した。
　次に、これらの化合物のカルボニル基を、例えば溶媒としてジクロルメタンを用い、水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応（第ｉｉ工程）によりアルコール化合物（３６ａ，ｃ；３７ａ，ｃ；３８；３９）と変換し、最終的にエステル基末端を接触還元または加水分解（第ｉｉｉ又はｉｖ工程）することによって目的とする還元型ロキソプロフェン誘導体（４０ａ，ｃ；４１ａ，ｃ；４２；４３）を得た。
　この場合の接触還元または加水分解反応は、製造スキーム２における第ｉｖ又はｖ工程の方法と同様の手段が採用される。
　なお、これらの化合物とその前駆体は、化学構造中におけるシクロペンタン環の２箇所（１位及び２位）において不斉炭素で区別されるシスまたはトランスの幾何異性体をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し、それぞれのα位不斉炭素で区別される立体異性体を含めた、４つのジアステレオアイソマーの混合物として単離することができる。
　以上に記載した製造方法により、本願発明の目的化合物であるロキソプロフェン誘導体を得ることができるが、得られた化合物の物理化学的性質を下記表１～３にまとめて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本発明が提供する上記のロキソプロフェン誘導体は、遊離カルボン酸のまま、或いはその薬理学的に許容される塩として使用することができる。
　薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩或いはアンモニウム塩を挙げることができる。
　本発明が提供するロキソプロフェン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を医薬組成物として投与する場合、例えば、当該誘導体またはその薬学的に許容される塩である有効成分を単独、または慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的または非経口的に投与することができる。具体的には、例えば、カプセル剤は、ロキソプロフェン誘導体またはその塩を乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに充填し調製することができる。
　また、錠剤は、上記賦形剤の他に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて練合し、必要により顆粒とした後、さらにタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して、通常の圧縮打錠機を用いて錠剤に調製することができる。
　さらに、注射による非経口投与に際しては、ロキソプロフェン誘導体またはその塩を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。これらの非経口投与製剤は、静脈内投与、あるいは点滴静注により投与することができる。
　本発明が提供するロキソプロフェン誘導体の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって一概には限定できない。
　また、投与経路、剤形、投与回数等によっても異なるものであるが、一般的には、経口投与の場合は、有効成分として、通常、０．１～１０００ｍｇ／日／ヒト、好ましくは１～５００ｍｇ／日／ヒトの範囲内、また、非経口投与の場合は、経口投与の場合における投与量の約１／１００～１／２量程度の範囲内で適宜選別し、投与することができる。なお、これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能であることは勿論である。
　以下、実施例に代わる試験例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの例に限定するものではないことはいうまでもない。
　インビトロ（in vitro）及びインビボ（in vivo）試験で用いた本発明のロキソプロフェン誘導体について、その化学構造を以下に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例１：ヒト全血アッセイ（インビトロ）
　試験は、Inflamm. Res., 45: 68-74 (1996) に記載される方法に準じて行った。
Ａ：インビトロにおけるＣＯＸ－１アッセイ
　採血対象者は、少なくとも１週間以上にＮＳＡＩＤｓを服用しておらず、採取日に健康である人を選択した。
　血液は、血液凝固抑制剤無添加で採取し、直後にアッセイに用いた。採取した血液を５００μＬずつチューブ（Protein Lobingdin tube, Eppenduf Co. LTD., Tokyo, Japan）に分注し、適切な溶媒（ＤＭＳＯ又はMilliＱ water）に溶解させた試験化合物２μＬ（最終濃度：０．１μＭ－１０００μＭ）を添加し、３７℃／２４時間血液凝固が認められるまでインキュベーションした。
　インキュベーション後、サンプルを１２，０００×ｇ／５分間の遠心分離を行い、血清を分離した。血中タンパクを除外するため、得られた血清１００μＬをエタノール４００μＬに添加し、再び１２，０００×ｇ／５分間の遠心分離を行った。上清中のＴＸＢ２を酵素免疫測定法（ＥＩＡ）kit［Cayman （Ann, Arbor, MI,USA）＃519031］を用いて定量した。プロトコルは、付属のプロトコルに従った。
Ｂ：インビトロにおけるＣＯＸ－２アッセイ
　採血対象者は、少なくとも１週間以上にＮＳＡＩＤｓを服用しておらず、採取日に健康である人を選択した。
　血液は、ヘパリン処理が施された試験管（Venojectll blood collection tubes、テルモ社製）に採取し、炎症性刺激物質であるリポポリサッカロイド（ＬＰＳ）［Sigma-Aldrich Japan Inc,＃L2880 from E. coli055:B5、最終濃度が１００μｇ／ｍＬとなるように燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈した］を添加した。５００μＬずつチューブに分注し、適切な溶媒（ＤＭＳＯ又はMilliＱ water）に溶解させた試験化合物２μＬ（最終濃度：０．１μＭ－１０００μＭ）を添加し、ＣＯＸ－２を誘導するために３７℃／２４時間インキュベーションした。
　インキュベーション後、サンプルを１２，０００×ｇ／５分間の遠心分離を行い、血清を分離した。血中タンパクを除外するため、得られた血清１００μＬをエタノール４００μＬに添加し、再び１２，０００×ｇ／５分間の遠心分離を行った。上清中のＰＧＥ２を酵素免疫測定法（ＥＩＡ）kit［Cayman （Ann, Arbor, MI,USA）＃514040］を用いて定量した。プロトコルは、付属のプロトコルに従った。
試験例２：腎障害アッセイ（インビボ）
　試験は、Biochem. Biophysical. Res. Com., 323; 1032-39 (2004) に記載の方法に従った。
Ａ：リポソーム膜調製法
　卵黄ホスファチジルコリン（１０μＭ、７．７ｍｇ：関東化学社製）をクロロホルム／メタノール（１：２、ｖ／ｖ）に溶解し、乾燥後、１．５ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。１００ｍＭ calcein-NaOH（ｐＨ７．４）を１ｍＬ加え、１分間超音波処理した後、ジエチルエーテルをconventional rotary evaporator（２５℃）で除去し、リン酸緩衝液に懸濁したものをリポソーム膜溶液とした（reversed-phase evaporation法）。
Ｂ：膜傷害測定法
（１）水を溶剤として用いる測定方法
　３０μＬのリポソーム膜溶液を、５ｍＬのリン酸緩衝液に懸濁させ、遠心（１０，５００×ｇ／２０分間）し、リン酸緩衝液で２回洗浄した。ペレットを１ｍＬのリン酸緩衝液に懸濁し、その懸濁液を膜傷害実験に用いた。
　１．５ｍＬチューブに６μＬずつ分注し、そのリポソーム懸濁液に、濃度が異なるテストサンプルのリン酸緩衝液６μＬを加え、３０℃／１０分間インキュベーションした。氷上で冷却後、３８４穴wellに混合溶液を１０μＬ分注した後、漏出したcalceinの蛍光強度を測定した（励起波長：４９０ｎｍ）。
（２）ＤＭＳＯを溶剤として用いる測定方法
　リポソーム懸濁液を遠心（１０，５００×ｇ／２０分間）し、リン酸緩衝液で２回洗浄した。ペレットを５ｍＬのリン酸緩衝液に懸濁し、その懸濁液の０．７５ｍＬを５０ｍＬのリン酸緩衝液で希釈したものを膜傷害実験に用いた。
　１．５ｍＬチューブに４００μＬずつ分注し、そのリポソーム懸濁液に、濃度が異なるテストサンプルのＤＭＳＯ溶液を加え、３０℃／１０分間インキュベーションした。氷上で冷却後、９６穴wellに混合溶液を２００μＬ分注した後に、漏出したcalceinの蛍光強度を測定した（励起波長：４９０ｎｍ）。
Ｃ：膜傷害性の評価
　１００％膜傷害のコントロールとして、triton X-100の２５％溶液を用い、各テストサンプルの蛍光強度を測定後、１００％膜傷害のコントロールの値に対する割合を百分率で表したものを膜傷害（calcein release）とした。
　これらの結果をまとめて下記表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
試験例３：動物アッセイ（インビボ試験）
Ａ：ロキソプロフェン誘導体による胃潰瘍の形成
　試験は、Biochem. Pharmacol., 67; 575-85 (2004) に記載の方法に従った。
　Wister系雄性ラット（体重：180-200g）を１８時間絶食させ、試験化合物を経口投与した（投与量は、ロキソプロフェンと等しい物質量となるようにした）。８時間後、胃を摘出し、胃内部に生じた潰瘍の面積を測定した。全ての潰瘍の面積を合計し、潰瘍係数とした。
　また、胃粘膜のＰＧＥ２量は、ＥＬＩＳＡ法により測定した。
　なお、プロトコルは、キット付属のプロトコルに従った。
　それらの結果を図１～図３に示した。
　図１にロキソプロフェン４０ｍｇ／ｋｇ量に相当する試験化合物を投与した場合の結果を示し、図２にロキソプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ量に相当する試験化合物を投与した場合の結果を示し、図３に胃粘膜ＰＧＥ２量の変化を示した。
　図中に示した結果からも判明するように、本発明のロキソプロフェン誘導体（化合物１～４）は、ロキソプロフェンに比較して顕著に潰瘍係数が低く、化合物３及び４では殆ど潰瘍の形成が認められないものであった。
　また、胃粘膜のＰＧＥ２量は、化合物２、３及び４において、ロキソプロフェンより高いものであった。
Ｂ：カラゲニン惹起性浮腫に対するロキソプロフェン誘導体の効果
　試験は、Br. J. Pharmacol., 151; 285-91 (2007) に記載の方法に従った。
　Wister系雄性ラット（体重：180-200g）を１８時間絶食させ、試験化合物を経口投与した（投与量は、ロキソプロフェンと等しい物質量となるようにした）。１時間後、左足蹠皮下に１％カラゲニン（生理食塩水に溶解）１００μＬを注射し、浮腫を惹起させた。
　カラゲニン投与前、投与後３時間及び６時間後の足容積を、Plethysmometerを用いて測定した。
　また、足浮腫ＰＧＥ２量は、ＥＬＩＳＡ法により測定した。なお、プロトコルは、キット付属のプロトコルに従った。
　それらの結果を図４～図６に示した。
　図４にロキソプロフェン１０ｍｇ／ｋｇ量に相当する試験化合物を投与した６時間後におけるカラゲニン浮腫（％）を示し、図５に浮腫抑制率（％）を示した。
　なお、浮腫抑制率は、以下の計算による。
　　抑制率（％）＝100－(化合物投与時の浮腫容積／Vehicle投与時の浮腫容積)×100
　また、図６に、投与後３時間及び６時間後の足容積の変化を示した。
　これらの結果からも判明するように、本発明のロキソプロフェン誘導体（化合物１～４）は、良好な消炎作用を示すものであると共に、副作用である潰瘍形成を生じないものであり、薬理作用と副作用の分離が良好に行われた化合物であることが判明する。
製剤例１：錠剤
　　　化合物１　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　１５０ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５０ｍｇ
　上記処方を基本とし、顆粒を調製後、打錠し重量３５０ｍｇの錠剤を、常法により調製した。
製剤例２：顆粒剤
　　　化合物２　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　トウモロコシデンプン　　　　　　　１５０ｍｇ
　上記処方を基本とし、２００ｍｇ顆粒中有効成分５０ｍｇ含有の顆粒を常法により調製した。
　以上記載のように、本発明が提供するロキソプロフェン誘導体は、これまで知られていない新規な化合物であると共に、従来のＮＳＡＩＤｓにみられた胃腸障害等の副作用がなく、その上、臨床的に使用されているロキソプロフェンより抗炎症、鎮痛作用が強いものである。
　したがって、その安全域が大きいことから、ヒトに対して安全に使用できる点で、極めて有効なものであり、産業上の貢献度は多大なものである。

Claims (6)

  1. 　次式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子又は置換若しくは非置換フェニル基を表す）
    で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２のハロゲン原子が塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子から選択されるものである請求項１に記載のロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）中、Ｒ１の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子、水酸基、置換若しくは非置換低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基又はカルボキシル基である請求項１に記載のロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　式（ＩＩ）中、Ｒ２の置換フェニル基における置換基が、ハロゲン原子又は置換低級アルキル基である請求項１に記載のロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　請求項１に記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示されるロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  6. 　請求項２～４のいずれかに記載のロキソプロフェン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
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