WO2010101246A1 - Npy y5受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体 - Google Patents
Npy y5受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体 Download PDFInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to novel piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity.
- Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
- NPY has been found to have a feeding promoting action, an anticonvulsant action, a learning promoting action, an anxiolytic action, an antistress action, etc. in the central nervous system, and depression, It may be deeply involved in central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease.
- central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease.
- NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thus considered to be involved in cardiovascular disorders.
- metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (Non-patent Document 1). Therefore, the NPY receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
- Non-patent Document 2 In the NPY receptor, subtypes of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 and Y6 have been discovered so far (Non-patent Document 2).
- the Y5 receptor is involved in at least the feeding function, and it has been suggested that the antagonist is an anti-obesity drug (Non-patent Document 3).
- Patent Document 1 JP 2001-139574
- Patent Document 4 Bioorganic & Medicinal & Chemistry & Letters (2002), 12 (8), 1171-1175
- Non-Patent Document 5 Bioorganic & Medicinal & Chemistry & Letters (2002), 12 (5) , 799-802
- Patent Document 5 benzothiazolyl derivatives, International Publication No. 2005/014593
- Patent Document 3 Thiazole Derivatives, and International Publication No. 02/096902
- Patent Document 4 discloses a compound having a ring structure linked to a phenyl group via a urea bond, as disclosed in JP-A-2001-172257 (Patent Document 5) and International Publication No. No./37826 (Patent Document 7) and International Publication No. 2006/001318 (Patent Document 8) include sulfonamide compounds.
- Permissible documents 6) include compounds having three condensed heterocycles, and International Publication No. 2009/131096 (Patent Document 15) includes compounds having monocyclic or bicyclic aromatic heterocycles. / 1255952 (Patent Document 9) and International Publication No.
- Patent Document 14 2009/054434 (Patent Document 14), amine derivatives, International Publication No. 2008/026563 (Patent Document 10), hydrazine amide derivatives, International Publication No. 2008 No. 026564 (Patent Document 11) describes that a urea derivative has an NPY Y5 receptor antagonistic action. These compounds differ in structure from the compounds of the present invention.
- Patent Document 12 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-315511
- Patent Document 13 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-315511
- Patent Document 13 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-315511
- Patent Document 19 International Publication No. 2009/0163545.
- Patent Literature 16 International Publication No. 2009/004356
- Patent Literature 18 International Publication No. 2008/057775
- Patent Literature 19 International Publication No. 2007/144394
- Patent Literature 19 International Publication No. 2005 / No. 037257
- Patent Document 21 International Publication No. 2006/116355
- An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
- A is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
- X is a single bond or C ( ⁇ O)
- Y is a single bond, CR 5 R 6 NR 7 or C ( ⁇ O) NR 7, where R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
- R 1 and R 2 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
- R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
- Each R 4 is independently a group consisting of: Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted
- A is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrrolidyl, substituted or unsubstituted tetrahydrofuryl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, or substituted or unsubstituted
- the compound of the above-mentioned [7] its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof which is oxadiazolyl.
- R 4 is halogen, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted arylthio or arylsulfinyl ,
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [17], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
- An NPY Y5 receptor antagonist comprising the compound according to any one of the above [1] to [17], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
- R 1 and R 2 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl;
- R 3 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl;
- Each R 4 is independently a group consisting of: Halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl; Hydroxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or un
- a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient and a pharmaceutical composition having an NPY Y5 receptor antagonistic activity.
- A is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrrolidyl, substituted or unsubstituted tetrahydrofuryl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, or substituted or unsubstituted
- NPY Y5 receptor antagonistic activity according to any one of [20] to [28] above, wherein B is benzene, pyrazole, thiazole, imidazole, pyridine, benzimidazole, indole, pyrrolopyridine, indazole, dihydrobenzoxazole or indoline.
- R 4 is halogen, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted arylthio or arylsulfinyl
- R 5 is independently a group selected from halogen, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl and alkylcarbonyl;
- R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidyl, or substituted or unsubstituted morpholino;
- R 4 is halogen, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substitute
- A is phenyl or pyrrolidyl;
- Each R 5 is independently a group selected from halogen, cyano, oxo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl and alkylcarbonyl;
- R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted morpholino;
- R 4 is halogen, oxo, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkoxy;
- q is 0 or 1;
- m is 0 or 1
- n is an integer from 0 to 5, r is an integer from 0 to 3,
- B is pyrazole, imidazole, benzimidazole, indole, pyrrolopyridine, indazole or indoline.
- a method for preventing or treating a disease involving NPY Y5 receptor comprising a step of administering the compound according to any one of [1] to [38] above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
- the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases or the body weight in obesity comprising the step of administering the compound according to any one of [1] to [38], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Management method.
- the compound of the present invention represented by the formula (I) has an antagonistic action on the NPY Y5 receptor. Furthermore, the compound of the present invention has utility as a medicine and has any or all of the following excellent features. a) Good pharmacokinetics such as high brain migration. b) High Y5 receptor selectivity. c) High metabolic stability. d) The inhibitory effect on CYP enzymes (eg CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 etc.) is weak. e) It is difficult to induce drug metabolizing enzymes. f) Low toxicity such as anemia-inducing action. g) Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance. h) High water solubility. The compound of the present invention has particularly high brain transferability compared to other derivatives having NPY Y5 antagonistic activity. Furthermore, the compound of the present invention in which X is C ( ⁇ O) and p is 0 has a particularly high metabolic stability.
- the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonistic activity, and is associated with drugs, particularly NPY Y5, such as eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, It is very useful as a medicament for the treatment or prevention of epileptic seizures, hypertension, cerebral overflow, congestive heart failure or sleep disorders.
- drugs particularly NPY Y5 receptor antagonistic activity, and is associated with drugs, particularly NPY Y5, such as eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, It is very useful as a medicament for the treatment or prevention of epileptic seizures, hypertension, cerebral overflow, congestive heart failure or sleep disorders.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention exhibits an effective anti-feeding action, it is very useful for weight management in obesity, weight loss, and weight maintenance after weight loss.
- it is very useful as a medicament for the treatment or prevention of diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes
- halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
- Alkyl used alone or in combination with other terms means straight or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n- Examples include tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl and the like.
- Alkenyl is a straight or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds to the above “alkyl”.
- alkenyl examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl.
- Alkynyl means straight or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2- Examples include propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.
- the “aromatic carbocycle” is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocycle, and includes a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, an indene ring, and the like.
- a benzene ring and a naphthalene ring are particularly preferable.
- Aryl is a group obtained by removing one hydrogen from the aromatic carbocycle, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, indenyl and the like.
- Heterocyclyl includes a heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl.
- a tricyclic fused heterocyclic group of: dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl Includes non-aromatic heterocyclic groups such as midazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl .
- Cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 8, preferably 5 or 6, carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
- Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cyclohexenyl. Sadienyl and the like can be mentioned.
- Alkoxy means a group in which the above “alkyl” is substituted on an oxygen atom.
- methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n- Examples include pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
- straight-chain or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy are preferable.
- the “monocyclic heterocycle” includes a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
- aromatic heterocycles such as furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, oxadiazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyran, thiopyran, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, etc.
- Non-aromatic heterocycles such as dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, pyrroline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, isoxazolidine, isothiazolidine, tetrahydropyran, thiomorpholine can give.
- substituent of “monocyclic heterocycle” include the above-mentioned alkyl, alkenyl, hydroxy, halogen, carboxy, alkoxycarbonyl, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfonyl, aryl, heterocycle and the like. The position may be substituted.
- “Bicyclic fused heterocycle” means a monocyclic carbocycle (eg, the above aromatic carbocycle, a ring derived from cycloalkyl, a ring derived from cycloalkenyl, etc.) Or the ring which the said monocyclic heterocycle condensed is included.
- alkyl moiety in “alkylthio”, “alkylcarbonyl”, “alkylsulfonyl”, “alkoxyalkyl”, and “alkylsulfinyl” is the same as the above “alkyl”.
- alkenyl moiety in “alkenyloxy”, “alkenylthio”, “alkenylcarbonyl”, “alkenylsulfonyl” and “alkenylsulfinyl” is the same as the above “alkenyl”.
- alkenyloxy moiety in “alkenyloxycarbonyl” is the same as the above “alkenyloxy”.
- aryl moiety in “aryloxy”, “arylthio”, “arylcarbonyl”, “arylsulfonyl” and “arylsulfinyl” is the same as the above “aryl”.
- aryloxycarbonyl is the same as the above “aryloxy”.
- heterocyclyl moiety in “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio”, “heterocyclyloxycarbonyl”, “heterocyclylcarbonyl”, “heterocyclylsulfonyl” and “heterocyclylsulfinyl” Same as “Heterocyclyl”.
- cycloalkyl part in “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkylsulfonyl” and “cycloalkylsulfinyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
- cycloalkyloxycarbonyl is the same as the above “cycloalkyloxy”.
- cycloalkenyl moiety in “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio”, “cycloalkenylcarbonyl”, “cycloalkenylsulfonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” is the same as the above “cycloalkenyl”.
- cycloalkenyloxycarbonyl is the same as the above “cycloalkenyloxy”.
- alkoxy moiety in “alkoxycarbonyl” and “alkoxyalkyl” is the same as the above “alkoxy”.
- substituents in “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted carbamoyl” and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Heterocyclylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, heterocyclyloxycarbonyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl, carbamoyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, acyl, hydroxy , Sulfinyl and the like.
- the compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt of each compound that can be produced.
- “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
- the compound according to the present invention includes a solvate of the compound represented by the formula (I).
- it is a hydrate, and one molecule of the compound according to the present invention may be coordinated with an arbitrary number of water molecules.
- the compound according to the present invention includes its prodrug.
- a prodrug is a derivative of a compound according to the invention having a chemically or metabolically degradable group and becomes a pharmaceutically active compound according to the invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
- a compound Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of r Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
- the compound represented by the formula (I) has carboxy, an ester derivative obtained by reacting the carboxy of the compound with an appropriate alcohol, or the carboxy of the compound represented by the formula (I)
- Examples are prodrugs such as amide derivatives obtained by reacting with amines.
- a prodrug such as an acyloxy derivative obtained by reacting the hydroxy of the compound with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified. Is done.
- a prodrug such as an amide derivative obtained by reacting the amino of the compound with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is used. Illustrated.
- the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom, its racemate, both enantiomers, and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.) are included.
- the compound represented by the formula (I) has a double bond, it includes any of E form and Z form.
- one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
- the compound of formula (I) includes all radiolabels of the compound of formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. .
- isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
- radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
- a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method comprises reacting a compound of formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. It may be included.
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- A1 A is substituted or unsubstituted phenyl (hereinafter, A is A1)
- A2 is substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrrolidyl, substituted or unsubstituted tetrahydrofuryl, substituted or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted isoxazolyl, or substituted or unsubstituted oxadiazolyl (
- A is A2.
- B1 B is benzene (hereinafter, B is assumed to be B1)
- B2 B is pyrazole, thiazole, imidazole or pyridine
- B3 B is benzimidazole, indole, pyrrolopyridine, indazole, dihydrobenzoxazole or indoline (hereinafter, B is assumed to be B3)
- B3 is benzimidazole, indole, pyrrolopyridine, indazole, dihydrobenzoxazole or indoline
- (M1) m is 0 (hereinafter, m is M1), (M2) m is 1 (hereinafter, m is assumed to be M2), (N1) n is 0 (hereinafter, n is assumed to be N1), (N2) n is 1 (hereinafter, n is assumed to be N2), (P1) p is 0 (hereinafter, p is assumed to be P1), (P2) p is 1 (hereinafter, p is assumed to be P2), (Q1) q is 0 (hereinafter, q is assumed to be Q1), (Q2) q is 1 (hereinafter, q is Q2),
- R3a R 3 is substituted or unsubstituted phenyl (hereinafter R 3 is R 3a), (R3b) R 3 is substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidyl or substituted or unsubstituted morpholino (hereinafter referred to as R 3 is R3b), (R4a) R 4 is halogen, oxo, substituted or unsubstituted alkyl (hereinafter referred to as R 4 is R4a), (R4b) R 4 is a substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyl-oxy (hereinafter referred to as R 4 is R4b), (R4c) R 4 is an arylthio or arylsulfinyl substituted or unsubsti
- (Z) A, B, m , n, p, q, R 3, R 4, X and Y combinations (A, B, m, n , p, q, R 3, R 4, X, Y) is Compounds that are: (A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1), (A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2), (A1, B1, M1 , N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3), (A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1), (A1, B1, M1, N1, P1, Q1 , R3a, R4a, X2, Y2), (A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3), (A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a,
- A include, for example, a group selected from the group consisting of the following. (The bond is bonded to —C (R 1 R 2 ) p—.)
- B include, for example, a group selected from the group consisting of: (The bond is bonded to Y, and each ring may be substituted with m R 3 and n R 4. )
- R 3 include groups selected from the group consisting of: (The bond is bonded to B.)
- R 4 include groups selected from the group consisting of: (The bond is bonded to B.)
- the compound of the present invention represented by the formula (I) can be synthesized, for example, by the following method. If necessary, the amino group or imino group of the compound is obtained at an appropriate stage by a conventional method, for example, Cbz (benzyloxycarbonyl group), Fmoc (9-fluorenylmethyloxycarbonyl group), Boc (tert-butoxycarbonyl group). And a protective group commonly used in this field such as a group).
- a Compound 1 is reacted with an amino compound having a substituent Z corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in a suitable solvent.
- a suitable solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used.
- an activating agent such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, or activated ester may be used.
- Process B Compound 3 is obtained by subjecting compound 2 obtained in step A to a deprotection reaction by a conventional method.
- Process C The compound 3 obtained in the step B is reacted with a halide having a substituent GW— corresponding to the target compound in an appropriate solvent at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
- Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. It can be used.
- Process D Compound 5 is obtained by treating compound 4 obtained in step C with a reducing agent in an appropriate solvent at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several tens of hours.
- a reducing agent sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane and the like can be used.
- the solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, a mixed solvent thereof or the like can be used. If necessary, intermediates such as acid halides, acid anhydrides and activated esters may be used.
- Process E Compound 6 is reacted with halide compound 7 having substituents P, Q, T, and U corresponding to the target compound in an appropriate solvent at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours in the presence of a base.
- a base triethylamine, DBU (diazabicycloundecene), sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
- DBU diazabicycloundecene
- Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol , Propanol, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof can be used.
- Preferred is dimethylformamide.
- the catalyst examples include Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (DBA) (bisdibenzylideneacetone palladium), copper iodide, DABCO and the like.
- Pd (PPh 3 ) 4 PdCl 2 (PPh 3 ) 2
- Pd (DBA) bisdibenzylideneacetone palladium
- copper iodide copper iodide
- DABCO copper iodide
- Preferred is dichlorobistriphenylphosphine palladium and / or copper iodide.
- Process F Compound 8 obtained in Step E is treated with a base in a suitable solvent at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
- a base tetrabutylammonium fluoride, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrazine, propanethiol lithium salt, etc. are used. be able to. Tetrabutylammonium fluoride is preferred.
- Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water and A mixed solvent thereof or the like can be used. Tetrahydrofuran is preferable.
- Process G Compound 10 is obtained by subjecting Compound 9 obtained in Step F to a deprotection reaction by a conventional method.
- Process H Compound 10 obtained by reacting Compound 10 obtained in Step G with a halide having a substituent GW— corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in an appropriate solvent Is obtained.
- Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. It can be used.
- Process I Compound 1 is reacted with amino compound 12 having substituents E and J corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in a suitable solvent.
- a suitable solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used.
- an activating agent such as thionyl chloride, acid halide, acid anhydride, or activated ester may be used.
- Process J Compound 13 obtained in Step I is reacted with ammonium acetate in a suitable solvent at room temperature to 150 ° C. for several minutes to several hours.
- the reaction solvent include acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, Ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, water and a mixed solvent thereof can be used.
- it is acetic acid.
- Process K Compound 15 is obtained by subjecting compound 14 obtained in Step J to a deprotection reaction by a conventional method.
- Process L The compound 16 obtained in Step K is reacted with a halide having substituents G and W corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in an appropriate solvent, whereby the compound 16 is reacted. can get.
- Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. Can be used.
- Process M Compound 1 is reacted with amino compound 17 having substituent L corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in a suitable solvent.
- a suitable solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof are used.
- Activating agents such as thionyl chloride, acid halides, acid anhydrides and activated esters may be used if necessary.
- Process N Compound 18 obtained in Step M is reacted with acetic acid in a suitable solvent at room temperature to 150 ° C. for several minutes to several hours.
- the reaction solvent include acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, Ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, water and a mixed solvent thereof can be used.
- it is acetic acid.
- Process O Compound 20 is obtained by subjecting compound 19 obtained in Step N to a deprotection reaction by a conventional method.
- Process P Compound 21 obtained by reacting compound 20 obtained in step O with a halide having substituents G and W corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in an appropriate solvent gives compound 21 can get.
- Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. Can be used.
- Process Q Compound 1 is treated with a dehydrating agent containing a chlorine atom in a suitable solvent and reacted at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours to obtain an acid halide.
- the dehydrating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, methanesulfonyl chloride, ethyl chlorocarbonate and the like.
- Oxalyl chloride is preferred. It is preferable to use 1 to 5 equivalents of dehydrating agent relative to Compound 1. Further, dimethylformamide may be added as a catalyst.
- Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate , Pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used.
- Methylene chloride and / or dimethylformamide are preferable.
- the resulting acid halide and ethyl acetate are reacted in an appropriate solvent in the presence of Lewis acid and N-alkylimidazole at ⁇ 100 ° C. to 0 ° C. for several minutes to several hours, and then a base is added to give compound 22 Is obtained.
- Lewis acid titanium tetrachloride, tin tetrachloride, aluminum trichloride, boron trifluoride ether complex, boron trichloride, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf), zinc dichloride, or the like can be used. Titanium tetrachloride is preferable.
- N-alkylimidazole N-methylimidazole, N-ethylimidazole and the like can be used. N-methylimidazole is preferable.
- N, N′-diisopropylethylamine is preferred.
- Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Preference is given to methylene chloride and / or ethyl acetate.
- Process R Compound 22 obtained in Step Q is reacted with hydrazine (eg, hydrazine monohydrate) in an appropriate solvent at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
- Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used.
- R 5 is R 3 , R 4 , or a group derivable to R 3 or R 4
- R 5 can be introduced.
- Process S Compound 24 is obtained by adding substituent M corresponding to the target compound to compound 23 obtained in step R by a conventional method.
- Process T Compound 25 is obtained by subjecting compound 24 obtained in step S to a deprotection reaction by a conventional method.
- Process U The compound 25 obtained in the step T is reacted with a halide having substituents G and W corresponding to the target compound at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours in an appropriate solvent, whereby the compound 26 is reacted.
- Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical composition, it can be administered either orally or parenterally. Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
- Oral administration any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered. Since the compound of the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
- lactose sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose as excipients, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin or polyvinyl as binders Pyrrolidone, etc.
- disintegrators such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate, etc.
- lubricants include talc, magnesium stearate or macrogol It is done.
- cacao butter, macrogol, methyl cellulose, or the like can be used as a suppository base.
- solubilizers when preparing as liquid or emulsion or suspension injections, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are added as appropriate.
- a flavoring agent In the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance or the like may be added.
- the dose of the compound of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but usually 0.05 to 100 mg / kg when orally administered to an adult. / Day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
- the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other anti-obesity drugs (agents that can be used for weight management in obesity or obesity).
- the administration therapy of the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with diet therapy, drug therapy, exercise and the like.
- EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- Boc tert-butoxycarbonyl
- WSCD 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) carbodiimide
- TBAF fluorinated tetra- n-Butylammonium
- DMF N, N-dimethylformamide
- Example 1 Synthesis of Compound Ia-1 First Step To a solution of compound 1 (3.44 g, 15.0 mmol) in N, N′-dimethylformamide (20 mL) at room temperature, 4-difluoromethoxyaniline (2.23 mL, 18.0 mmol), HOBt (2.63 g, 19.5 mmol), EDC hydrochloride (3.45 g, 18.0 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into 0.05N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain the desired amide compound 2 (3.88 g, yield 70%).
- Second step To the compound 2 (3.88 g) obtained in the first step, a 4N-hydrogen chloride-dioxane solution (30 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. (3.39 g) was obtained as a crude product.
- Example 2 first step of the synthesis of compound Ia-24 5-Chloro-2-hydroxypyridine 7 (4.00 g, 30.9 mmol) is suspended in 61 ml of acetonitrile, and potassium carbonate (8.53 g, 61.7 mmol) and ethyl bromoacetate (5.14 ml, 46.4 mmol) are added for 1 hour 15 The mixture was heated and stirred at 50 ° C for 5 minutes. The reaction mixture was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Second step Ester 8 (5.73 g, 24.9 mmol) obtained in the first step was dissolved in 18 ml of tetrahydrofuran and 18 ml of methanol, 4N sodium hydroxide (19.94 ml, 80 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, made acidic by putting it in 60 ml of water and 14 ml of 6N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the target pyridone acetic acid 9 (4.667 g, yield 94%). Obtained.
- the organic layer was washed with water, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography, and recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain the desired product 10 (132 mg, 19% yield).
- Example 3 Synthesis of Compound Ia-33 2-Cyanobenzoic acid 11 (1.3 g, 8.97 mmol), piperidineamine hydrochloride 3 (2.5 g, 8.15 mmol), HOBt (132 mg, 0.98 mmol) were dissolved in DMF (20 ml), and triethylamine (1.2 mL, 8.56 mmol) and WSCD (2.0 g, 10.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Example 4 Synthesis of Compound Ia-79 First Step Ethyl chlorocarbonate (10.0 ml, 104.6 mmol) was added to 4-amino-3-iodobenzotrifluoride 13 (6.000 g, 20.90 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1 hour 30 minutes. Ethyl chlorocarbonate was distilled off from the reaction solution at normal pressure, and n-hexane was added to the residue for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired ethoxycarbonyl compound 14 (6.742 g, yield 90%).
- Second step Compound 14 (4.736 g, 13.189 mmol) obtained in the first step and 1-tert-butyloxycarbonyl-4-ethynylpiperidine 15 (3.036 g, 14.507 mmol) were dissolved in 47 ml of N, N′-dimethylformamide, Dichlorobistriphenylphosphine palladium (268 mg, 0.382 mmol), copper iodide (133 mg, 0.698 mmol) and triethylamine (5.52 ml, 39.575 mmol) were added and degassed, followed by heating and stirring at 80 ° C. for 2 hours and 20 minutes.
- the reaction mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with water, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to quantitatively obtain the target compound 16 (6.010 g).
- Piperidineamine hydrochloride 18 (343 mg, 0.972 mmol) obtained in the fourth step was dissolved by adding 5 ml of N, N′-dimethylformamide, 2-cyanobenzoic acid 11 (150 mg, 1.020 mmol), WSCD hydrochloride (242 mg). , 1.262 mmol), N-hydroxybenzotriazole (26 mg, 0.192 mmol) and triethylamine (0.27 ml, 1.936 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. The reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid to acidify, and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with water, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the target compound 19 (242 mg, yield 63%).
- Test Example 1-1 Affinity for NPY Y5 Receptor
- pME18S Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472.
- the obtained expression vector was transfected into host cell CHO using Lipofectamine reagent (trademark, Gibco BRL) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
- Membrane preparations prepared from CHO cells expressing the NPY Y5 receptor were combined with a compound according to the present invention and 30,000 cpm [ 125 I] peptide YY (final concentration 60 pM: Amersham) in assay buffer (0 In a 20 mM HEPES-Hanks buffer (pH 7.4) containing 1% bovine serum albumin, the mixture was incubated at 25 ° C. for 2 hours, and then filtered through a glass filter GF / C treated with 1% polyethyleneimine. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
- Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
- IC 50 value 50% inhibitory concentration of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
- the results are shown in Table 1.
- the compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (NPY and related substances) to the NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for the NPY Y5 receptor.
- Test Example 1-2 Affinity for NPY Y5 Receptor
- pME18S a cDNA sequence encoding human NPY Y5 receptor (see WO96 / 16542) was expressed in expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472).
- the obtained expression vector was transfected into host cell CHO using Lipofectamine reagent (trademark, Gibco BRL) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
- Membrane preparations prepared from CHO cells expressing the NPY Y5 receptor were combined with a compound according to the present invention and 30,000 cpm [ 125 I] peptide YY (final concentration 60 pM: Amersham) in assay buffer (0 In a 20 mM HEPES-Hanks buffer (pH 7.4) containing 1% bovine serum albumin, the mixture was incubated at 25 ° C. for 2 hours, and then filtered through a glass filter GF / C treated with 1% polyethyleneimine. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
- Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
- the compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (NPY and related substances) to the NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for the NPY Y5 receptor (data not shown).
- mice Jcl; C57BL / 6J mice, male, 7 weeks old
- Kp brain transferability
- mice Jcl; C57BL / 6J mice, male, 7 weeks old
- brain concentrations after intravenous administration (0.5 mg / 2 mL / kg) (data not shown).
- the compound of the present invention showed high brain migration.
- the brain Kp value (Kp CSA ) in the presence of 20 mg / kg of cyclosporin A, a P-gp inhibitor was measured and the control group (Kp Cont ) (Data not shown).
- Kp Cont the control group
- Test Example 3 NPY Y5 Receptor Selectivity Test Example 1-2 using Y1-expressing cell (human neuroblastoma, SK-N-MC) membrane preparation and Y2-expressing cell (human neuroblastoma, SMS-KAN) membrane preparation
- Y1-expressing cell human neuroblastoma, SK-N-MC
- Y2-expressing cell human neuroblastoma, SMS-KAN
- Formulation Example 1 Tablet Compound of the present invention 15 mg Starch 15mg Lactose 15mg Crystalline cellulose 19mg Polyvinyl alcohol 3mg 30ml distilled water Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
- Formulation Example 2 Capsules The present compound 10 mg Magnesium stearate 10mg Lactose 80mg The above ingredients are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
- Formulation Example 3 Granules Compound of the present invention 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g The above ingredients are uniformly mixed, compression molded, pulverized, sized, and sieved to give granules of an appropriate size.
- the compound of the present invention exhibits an antagonistic action on the NPY Y5 receptor, and thus is useful as a medicament for diseases involving the NPY Y5 receptor such as obesity.
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Abstract
本発明は、NPY Y5受容体拮抗作用を有する新規ピペリジンおよびピロリジン誘導体を提供する。具体的には、本発明は、式(I)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。 [式中、Aは置換または非置換の単環アリールまたは単環ヘテロサイクリルであり;Xは単結合またはC(=O)であり;Yは単結合、CR5R6NR7またはC(=O)NR7であり;R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり;R3は置換または非置換のアリールまたはヘテロサイクリルであり;R4は、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはヘテロサイクリルオキシ等であり;pは0~2の整数であり;qは0または1であり;mは0または1であり;nは0~5の整数であり、Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
Description
本発明は、NPY Y5受容体拮抗作用を有する、新規ピペリジンおよびピロリジン誘導体に関する。
ニューロペプチドY(以下、NPYとする)は36個のアミノ酸残基からなるペプチドで、1982年に豚の脳から分離された。NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、NPYは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている(非特許文献1)。従って、NPY受容体拮抗剤は上記のようなNPY受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
NPY受容体には、現在までにY1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6のサブタイプが発見されている(非特許文献2)。Y5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている(非特許文献3)。
特開2001-139574号公報(特許文献1)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(8), 1171-1175(非特許文献4)、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(5), 799-802(非特許文献5)にはベンゾチアゾリル誘導体が、国際公開第2005/014593号(特許文献2)にはチアゾール誘導体が、国際公開第02/096902号(特許文献3)にはカルバゾール誘導体が、特表2004-509108号公報(特許文献4)にはウレア結合を介してフェニル基と連結した環構造を有する化合物が、特開2001-172257号公報(特許文献5)、国際公開第01/37826号(特許文献7)および国際公開第2006/001318号(特許文献8)にはスルホンアミド化合物が、国際公開第01/64675号(特許文献6)には3環の縮合ヘテロ環を有する化合物が、国際公開第2009/131096号(特許文献15)には単環または2環の芳香族ヘテロ環を有する化合物が、国際公開第2007/125952号(特許文献9)および国際公開第2009/054434号(特許文献14)にはアミン誘導体が、国際公開第2008/026563号(特許文献10)にはヒドラジンアミド誘導体が、国際公開第2008/026564号(特許文献11)にはウレア誘導体が、NPY Y5受容体拮抗作用を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
また、本発明の化合物と類似する構造を有する化合物が、国際公開第2003/028641号(特許文献12)および特開2004-315511号公報(特許文献13)、米国特許出願公開第2009/0163545号(特許文献16)、国際公開第2009/004356号(特許文献17)、国際公開第2008/057775号(特許文献18)、国際公開第2007/144394号(特許文献19)、国際公開第2005/037257号(特許文献20)、国際公開第2006/116355号(特許文献21)等に記載されているが、NPY Y5受容体拮抗作用については記載されておらず、本発明を示唆するものではない。
Trends in Pharmacological Sciences,Vol.15,153(1994)
Trends in Pharmacological Sciences,Vol.18,372(1997)
Peptides,Vol.18,445(1997)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(8), 1171-1175
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(5), 799-802
本発明の目的は、優れたNPY Y5受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
本発明は、以下を提供するものである。
[1]式(I):
[式中、
Aは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
Yは単結合、CR5R6NR7またはC(=O)NR7(ここでR5、R6およびR7は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである)であり、
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0~2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Aが置換ジヒドロベンゾチアゾリルである化合物、及びBがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2]
XがC(=O)であり、
Yが単結合またはC(=O)NHである、上記[1]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが1である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが1である、
上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7]
Aが置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[7]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9]
Aが置換基を有するものである、上記[7]または[8]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10]
Aが結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有するものである、上記[9]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11]
該置換基がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[10]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13]
mが1である、上記[1]~[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[13]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15]
mが0であり、nが1である、上記[1]~[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16]
Yが単結合である、上記[15]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[15]または[16]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18]
上記[1]~[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[19]
上記[1]~[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗剤。
[20]
式(I):
[式中、
Aは置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
式:
で示される基は、
(ここでR5、R6およびR7は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである)であり、
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0~2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Bがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[21]
XがC(=O)であり、
式:
で示される基が
であり、pが0である、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[22]
XがC(=O)であり、
式:
で示される基が
であり、pが1である、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[23]
XがC(=O)であり、
式:
で示される基が
であり、pが0である、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[24]
XがC(=O)であり、
式:
で示される基が
であり、pが1である、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[25]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[26]
Aが置換基を有するものである、上記[25]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[27]
Aの結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有する、上記[26]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[28]
該置換基がシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[27]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[29]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[20]~[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[30]
mが1である、上記[20]~[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[31]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[30]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[32]
mが0であり、nが1である、上記[20]~[29]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[33]
式:
で示される基が
である、上記[32]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[34]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[32]または[33]に記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[35]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、上記[20]~[34]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[36]
式(II):
[式中、
Aはフェニル、ピリジル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
rは0~3の整数であり、
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドール、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[37]
式(III):
[式中、
Aはフェニルまたはピロリジルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルコキシであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
rは0~3の整数であり、
Bがピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾールまたはインドリンである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[38]
上記[36]または[37]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[39]
NPY Y5受容体拮抗剤を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[40]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[41]
摂食抑制薬を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[42]
NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[43]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理において使用するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
を提供するものである。
[44]
上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
[45]
上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
[1]式(I):
Aは置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
Yは単結合、CR5R6NR7またはC(=O)NR7(ここでR5、R6およびR7は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである)であり、
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0~2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Aが置換ジヒドロベンゾチアゾリルである化合物、及びBがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2]
XがC(=O)であり、
Yが単結合またはC(=O)NHである、上記[1]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[4]
XがC(=O)であり、
YがC(=O)NHであり、
pが1である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[5]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが0である、上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6]
XがC(=O)であり、
Yが単結合であり、
pが1である、
上記[2]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7]
Aが置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルである、上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[8]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[7]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9]
Aが置換基を有するものである、上記[7]または[8]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[10]
Aが結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有するものである、上記[9]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11]
該置換基がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[10]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[12]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[1]~[11]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13]
mが1である、上記[1]~[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[13]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[15]
mが0であり、nが1である、上記[1]~[12]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16]
Yが単結合である、上記[15]記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[17]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[15]または[16]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18]
上記[1]~[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[19]
上記[1]~[17]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗剤。
[20]
式(I):
Aは置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
式:
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0~2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
で示される化合物(但し、Bがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[21]
XがC(=O)であり、
式:
[22]
XがC(=O)であり、
式:
[23]
XがC(=O)であり、
式:
[24]
XがC(=O)であり、
式:
[25]
Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、上記[20]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[26]
Aが置換基を有するものである、上記[25]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[27]
Aの結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有する、上記[26]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[28]
該置換基がシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、上記[27]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[29]
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、上記[20]~[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[30]
mが1である、上記[20]~[28]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[31]
R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、上記[30]記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[32]
mが0であり、nが1である、上記[20]~[29]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[33]
式:
[34]
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、上記[32]または[33]に記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[35]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、上記[20]~[34]のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
[36]
式(II):
Aはフェニル、ピリジル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、ピロリルまたはイソオキサゾリルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
rは0~3の整数であり、
Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、インドール、インダゾールまたはジヒドロベンゾオキサゾールである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[37]
式(III):
Aはフェニルまたはピロリジルであり、
R5は各々独立してハロゲン、シアノ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルキルカルボニルから選択される基であり、
R3は置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のモルホリノであり、
R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルコキシであり、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
rは0~3の整数であり、
Bがピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾールまたはインドリンである。]
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[38]
上記[36]または[37]に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[39]
NPY Y5受容体拮抗剤を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[40]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[41]
摂食抑制薬を製造するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
[42]
NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法において使用するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[43]
肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理において使用するための、上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
を提供するものである。
[44]
上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、NPY Y5受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
[45]
上記[1]~[38]のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
式(I)で示される本発明化合物は、NPY Y5受容体に対して拮抗作用を有する。さらに、本発明化合物は、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a)高い脳移行性等の良好な薬物動態を示す。
b)高いY5受容体選択性を有している。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
e)薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
f)貧血誘発作用等の毒性が低い。
g)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
h)水溶性が高い。
本発明化合物は他のNPY Y5拮抗作用を有する誘導体と比較して特に脳移行性が高い。さらに、上記式中XがC(=O)でありpが0である本発明化合物は特に代謝安定性が高い。
a)高い脳移行性等の良好な薬物動態を示す。
b)高いY5受容体選択性を有している。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
e)薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
f)貧血誘発作用等の毒性が低い。
g)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
h)水溶性が高い。
本発明化合物は他のNPY Y5拮抗作用を有する誘導体と比較して特に脳移行性が高い。さらに、上記式中XがC(=O)でありpが0である本発明化合物は特に代謝安定性が高い。
本発明化合物は、NPY Y5受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にNPY Y5の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満症、神経性食欲昴進症、性的障害、生殖障害、うつ病、てんかん発作、高血圧、脳溢血、うっ血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、有効な摂食抑制作用を示すことから、肥満症における体重管理、体重減量、体重減量後の体重維持のために非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、脂質異常症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、直鎖または分岐状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル等が挙げられる。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2~10、好ましくは炭素数2~8、さらに好ましくは炭素数3~6の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは上記「アルキル」に1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数2~8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環または多環の芳香族炭素環であり、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環およびインデン環等を包含する。特にベンゼン環、ナフタレン環が好ましい。
「アリール」とは、上記芳香族炭素環から水素を1つ除いた基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルおよびインデニル等を包含する。
「ヘテロサイクリル」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロ環基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5~6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合ヘテロ環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の3環の縮合ヘテロ環式基;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数3~8、好ましくは5または6の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数1~4の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシが好ましい。
「単環ヘテロ環」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する5員または6員の単環のヘテロ環を包含する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン等の芳香族ヘテロ環;ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン等の非芳香族ヘテロ環があげられる。
「単環ヘテロ環」の置換基としては、上記のアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールまたはヘテロ環等が挙げられ、1以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「2環の縮合ヘテロ環」とは、上記単環ヘテロ環に、単環の炭素環(例えば、上記の芳香族炭素環、シクロアルキルから誘導される環、シクロアルケニルから誘導される環等)または上記の単環ヘテロ環が縮合した環を包含する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾール、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンゾイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフリン、イソベンゾフリン、ベンゾチエン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、キナゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエン、ピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサゾール等が挙げられる。
「アルキルチオ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」、および「アルキルスルフィニル」におけるアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
「アルケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルカルボニル」、「アルケニルスルホニル」および「アルケニルスルフィニル」におけるアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
「アルケニルオキシカルボニル」におけるアルケニルオキシ部分は上記「アルケニルオキシ」と同様である。
「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールスルホニル」および「アリールスルフィニル」におけるアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アリールオキシカルボニル」におけるアリールオキシ部分は上記「アリールオキシ」と同様である。
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」におけるヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同様である。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルスルフィニル」におけるシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルキルオキシカルボニル」におけるシクロアルキルオキシ部分は上記「シクロアルキルオキシ」と同様である。
「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」、「シクロアルケニルカルボニル」、「シクロアルケニルスルホニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」におけるシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同様である。
「シクロアルケニルオキシカルボニル」におけるシクロアルケニルオキシ部分は、上記「シクロアルケニルオキシ」と同様である。
「アルコキシカルボニル」および「アルコキシアルキル」におけるアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」と同様である。
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルフィニル」および「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル(例:CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、アルキル(例:メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、アルケニル(例:ビニル)、アルキニル(例:エチニル)、シクロアルキル(例:シクロプロピル)、シクロアルケニル(例:シクロプロペニル)、アルコキシ(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、ハロゲン化アルコキシ(例:OCF3)、アルケニルオキシ(例:ビニルオキシ、アリルオキシ)、アルコキシアルキル(例:メトキシメチル、メトキシエチル)、アルコキシカルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ(例:アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ)、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ)、アラルキルアミノ(例:ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ)、アジド、アリール(例:フェニル)、アラルキル(例:ベンジル)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例:メチルチオ)、アルキルスルホニル(例:メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換されていてもよいカルバモイル(例:アルキルカルバモイル(例:メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、アルキルスルホニルカルバモイル)、スルファモイル、アシル(例:ホルミル、アセチル)、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキレン、アルキレンジオキシ(-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-等)、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロサイクリルジイル、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールオキシ(例:フェノキシ)、ハロアリールオキシ(例:ハロフェノキシ)、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールチオ等が挙げられる。
「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」および「置換若しくは非置換のスルファモイル」における置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルフィニル等が挙げられる。
本発明に係る化合物には、各々の化合物の、生成可能であり製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩;パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩;ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩;およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、式(I)で示される化合物の溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物1分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
また、本発明に係る化合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明に係る化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明に係る化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に記載されている。
例えば、式(I)で示される化合物がカルボキシを有する場合は、その化合物のカルボキシと適当なアルコールとを反応させることによって得られるエステル誘導体、または式(I)で示される化合物のカルボキシと適当なアミンとを反応させることによって得られるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、式(I)で示される化合物がヒドロキシを有する場合は、その化合物のヒドロキシと、適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより得られるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。
例えば、式(I)で示される化合物がアミノを有する場合は、その化合物のアミノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより得られるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。
式(I)で示される化合物が不斉炭素原子を有する場合には、そのラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体(幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等)を含む。また、式(I)で示される化合物が二重結合を有する場合にE体およびZ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
さらに、式(I)の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式(I)の化合物は、式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式(I)の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えば、Pd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)を参照することができる。14C標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
式(I)で示される化合物のうち、特に好ましいものは以下の化合物である。
式(I)において
(A1)Aが置換若しくは非置換のフェニルである(以下、AがA1であるとする)、
(A2)Aが置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである(以下、AがA2であるとする)、
(B1)Bがベンゼンである(以下、BがB1であるとする)、
(B2)Bが、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはピリジンである(以下、BがB2であるとする)、
(B3)Bが、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである(以下、BがB3であるとする)、
式(I)において
(A1)Aが置換若しくは非置換のフェニルである(以下、AがA1であるとする)、
(A2)Aが置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである(以下、AがA2であるとする)、
(B1)Bがベンゼンである(以下、BがB1であるとする)、
(B2)Bが、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールまたはピリジンである(以下、BがB2であるとする)、
(B3)Bが、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである(以下、BがB3であるとする)、
(M1)mが0である(以下、mがM1であるとする)、
(M2)mが1である(以下、mがM2であるとする)、
(N1)nが0である(以下、nがN1であるとする)、
(N2)nが1である(以下、nがN2であるとする)、
(P1)pが0である(以下、pがP1であるとする)、
(P2)pが1である(以下、pがP2であるとする)、
(Q1)qが0である(以下、qがQ1であるとする)、
(Q2)qが1である(以下、qがQ2であるとする)、
(M2)mが1である(以下、mがM2であるとする)、
(N1)nが0である(以下、nがN1であるとする)、
(N2)nが1である(以下、nがN2であるとする)、
(P1)pが0である(以下、pがP1であるとする)、
(P2)pが1である(以下、pがP2であるとする)、
(Q1)qが0である(以下、qがQ1であるとする)、
(Q2)qが1である(以下、qがQ2であるとする)、
(R3a)R3が置換若しくは非置換のフェニル(以下、R3がR3aであるとする)、
(R3b)R3が置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである(以下、R3がR3bであるとする)、
(R4a)R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル(以下、R4がR4aであるとする)、
(R4b)R4が置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(以下、R4がR4bであるとする)、
(R4c)R4が置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである(以下、R4がR4cであるとする)、
(R3b)R3が置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである(以下、R3がR3bであるとする)、
(R4a)R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル(以下、R4がR4aであるとする)、
(R4b)R4が置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ(以下、R4がR4bであるとする)、
(R4c)R4が置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである(以下、R4がR4cであるとする)、
(X1)Xは単結合である(以下、XがX1であるとする)、
(X2)XはC(=O)である(以下、XがX2であるとする)、
(Y1)Yは単結合である(以下、YがY1であるとする)、
(Y2)YはC(=O)NHである(以下、YがY2であるとする)、
(Y3)YはCH2NHである(以下、YがY3であるとする)、
(X2)XはC(=O)である(以下、XがX2であるとする)、
(Y1)Yは単結合である(以下、YがY1であるとする)、
(Y2)YはC(=O)NHである(以下、YがY2であるとする)、
(Y3)YはCH2NHである(以下、YがY3であるとする)、
(Z)A、B、m、n、p、q、R3、R4、X並びにYの組み合せ(A, B, m, n, p, q, R3, R4, X, Y)が下記のものである化合物:
(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、
(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、
(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、
(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、
(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、
(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、
(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、
(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、
(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、
(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、
(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、
(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、
(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、
(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、
(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、
(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2) 、
(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1) 、
(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3) 、
(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2) 、
(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1) 、
(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A1, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3) 、
(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2) 、
(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1) 、
(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3) 、
(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2) 、
(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1) 、
(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B1, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3) 、
(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2) 、
(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1) 、
(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3) 、
(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2) 、
(A2, B2, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1) 、
(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3) 、
(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B2, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2) 、
(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1) 、
(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3) 、
(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M1, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2) 、
(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1) 、
(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N1, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X1, Y3) 、
(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P1, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q1, R3b, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3a, R4c, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4a, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4b, X2, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y2)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X1, Y3)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y1)、(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y2)または(A2, B3, M2, N2, P2, Q2, R3b, R4c, X2, Y3)。
式(I)で示される本発明化合物は、例えば次の方法で合成することができる。必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基またはイミノ基を常法により、例えば、Cbz(ベンジルオキシカルボニル基)、Fmoc(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基)、Boc(tert-ブトキシカルボニル基)等の当分野で慣用の保護基を用いて保護しておいてもよい。
方法1
[Y=CR5R6NR7またはC(=O)NR7]
(式中、Halはハロゲンであり、G、WおよびZは、それぞれ目的化合物に対応する置換基であり、Proは保護基であり、その他の記号は前記と同意義である)
[Y=CR5R6NR7またはC(=O)NR7]
工程A
化合物1と目的化合物に対応する置換基Zを有するアミノ化合物とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物1と目的化合物に対応する置換基Zを有するアミノ化合物とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程B
工程Aで得られた化合物2を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物3が得られる。
工程Aで得られた化合物2を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物3が得られる。
工程C
工程Bで得られた化合物3と、目的化合物に対応する置換基G-W-を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Bで得られた化合物3と、目的化合物に対応する置換基G-W-を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程D
工程Cで得られた化合物4を、適当な溶媒中、0℃~100℃で数分~数十時間、還元剤で処理することにより、化合物5が得られる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。必要であれば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の中間体を経由してもよい。
工程Cで得られた化合物4を、適当な溶媒中、0℃~100℃で数分~数十時間、還元剤で処理することにより、化合物5が得られる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。必要であれば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の中間体を経由してもよい。
工程E
化合物6と、目的化合物に対応する置換基P、Q、T、Uを有するハライド化合物7とを、適当な溶媒中、塩基存在下で0℃~100℃にて数分~数時間反応させる。塩基としては、トリエチルアミン、DBU(ジアザビシクロウンデセン)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(DBA)(ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび/またはヨウ化銅である。
化合物6と、目的化合物に対応する置換基P、Q、T、Uを有するハライド化合物7とを、適当な溶媒中、塩基存在下で0℃~100℃にて数分~数時間反応させる。塩基としては、トリエチルアミン、DBU(ジアザビシクロウンデセン)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。触媒としては、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(DBA)(ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび/またはヨウ化銅である。
工程F
工程Eで得られた化合物8を、適当な溶媒中、0℃~100℃で数分~数時間、塩基で処理する。塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルホルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程Eで得られた化合物8を、適当な溶媒中、0℃~100℃で数分~数時間、塩基で処理する。塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルホルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
工程G
工程Fで得られた化合物9を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物10が得られる。
工程Fで得られた化合物9を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物10が得られる。
工程H
工程Gで得られた化合物10と、目的化合物に対応する置換基G-W-を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物11が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Gで得られた化合物10と、目的化合物に対応する置換基G-W-を有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物11が得られる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程I
化合物1と、目的化合物に対応する置換基EおよびJを有するアミノ化合物12とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物1と、目的化合物に対応する置換基EおよびJを有するアミノ化合物12とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程J
工程Iで得られた化合物13を、適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと室温~150℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程Iで得られた化合物13を、適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと室温~150℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程K
工程Jで得られた化合物14を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物15が得られる。
工程Jで得られた化合物14を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物15が得られる。
工程L
工程Kで得られた化合物15と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物16が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Kで得られた化合物15と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物16が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程M
化合物1と、目的化合物に対応する置換基Lを有するアミノ化合物17とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
化合物1と、目的化合物に対応する置換基Lを有するアミノ化合物17とを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
工程N
工程Mで得られた化合物18を、適当な溶媒中、酢酸と室温~150℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程Mで得られた化合物18を、適当な溶媒中、酢酸と室温~150℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
工程O
工程Nで得られた化合物19を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物20が得られる。
工程Nで得られた化合物19を常法により脱保護反応に付すことにより、化合物20が得られる。
工程P
工程Oで得られた化合物20と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物21が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Oで得られた化合物20と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物21が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
工程Q
化合物1を、適当な溶媒中、塩素原子を含む脱水剤で処理し、0℃~50℃で数分~数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。脱水剤としては、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキザリルクロリドである。化合物1に対して、1~5等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/またはジメチルホルムアミドである。
得られた酸ハロゲン化物と酢酸エチルとを適当な溶媒中、ルイス酸とN-アルキルイミダゾール存在下、-100℃~0℃で数分~数時間反応させた後、塩基を加えると、化合物22が得られる。ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化すず、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(TMSOTf)、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。N-アルキルイミダゾールとしては、N-メチルイミダゾール、N-エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、N-メチルイミダゾールである。塩基としては、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、N,N’-ジイソプロピルエチルアミンである。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/または酢酸エチルである。
化合物1を、適当な溶媒中、塩素原子を含む脱水剤で処理し、0℃~50℃で数分~数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。脱水剤としては、オキザリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキザリルクロリドである。化合物1に対して、1~5等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/またはジメチルホルムアミドである。
得られた酸ハロゲン化物と酢酸エチルとを適当な溶媒中、ルイス酸とN-アルキルイミダゾール存在下、-100℃~0℃で数分~数時間反応させた後、塩基を加えると、化合物22が得られる。ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化すず、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(TMSOTf)、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。N-アルキルイミダゾールとしては、N-メチルイミダゾール、N-エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、N-メチルイミダゾールである。塩基としては、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、N,N’-ジイソプロピルエチルアミンである。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび/または酢酸エチルである。
工程R
工程Qで得られた化合物22を、適切な溶媒中、ヒドラジン(例えば、ヒドラジンモノハイドレート)と0℃~100℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
所望により、ヒドラジンの代わりに、式NH2NHR5(R5は、R3、R4、または、R3またはR4に誘導できる基)を用いて、B(ピラゾール)に、ヒドロキシ基と同時にR5を導入することができる。
工程Qで得られた化合物22を、適切な溶媒中、ヒドラジン(例えば、ヒドラジンモノハイドレート)と0℃~100℃で数分~数時間反応させる。反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
所望により、ヒドラジンの代わりに、式NH2NHR5(R5は、R3、R4、または、R3またはR4に誘導できる基)を用いて、B(ピラゾール)に、ヒドロキシ基と同時にR5を導入することができる。
工程S
工程Rで得られた化合物23に対し、常法により、目的化合物に対応する置換基Mを付加することにより、化合物24が得られる。
工程Rで得られた化合物23に対し、常法により、目的化合物に対応する置換基Mを付加することにより、化合物24が得られる。
工程T
工程Sで得られた化合物24を、常法により、脱保護反応に付すことにより、化合物25が得られる。
工程Sで得られた化合物24を、常法により、脱保護反応に付すことにより、化合物25が得られる。
工程U
工程Tで得られた化合物25と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物26が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
なお、Y=単結合であり、Bが上記例示の環でない化合物についても、当業者であれば、適宜製造することができる。
工程Tで得られた化合物25と、目的化合物に対応する置換基GおよびWを有するハライドとを、適当な溶媒中、0℃~50℃で数分~数時間反応させることにより、化合物26が得られる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。
なお、Y=単結合であり、Bが上記例示の環でない化合物についても、当業者であれば、適宜製造することができる。
本発明化合物を医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ-ス等、結合剤としてはメチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、ヒドロキシプロピルセルロ-ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ-ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ-ルもしくはメチルセルロ-ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05~100mg/kg/日であり、好ましくは0.1~10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005~10mg/kg/日であり、好ましくは0.01~1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回~数回に分けて投与すれば良い。
本発明の医薬組成物は、他の抗肥満薬(肥満症や肥満症における体重管理等に用いることができる薬剤)と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例中で用いる略号は以下の意味を表す。
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:tert-ブトキシカルボニル
WSCD:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)カーボジイミド
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc:tert-ブトキシカルボニル
WSCD:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ)カーボジイミド
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
実施例1:化合物Ia-1の合成
第1工程
化合物1(3.44 g, 15.0 mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、室温で4-ジフルオロメトキシアニリン(2.23 mL, 18.0 mmol)、HOBt(2.63 g, 19.5 mmol)、EDC塩酸塩(3.45 g, 18.0 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を0.05N塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した結晶を濾取することで目的物のアミド化合物2(3.88 g, 収率70%)を得た。
第1工程
第2工程
第1工程で得られた化合物2(3.88 g)に室温で4N-塩化水素-ジオキサン溶液(30 mL)を加え、1時間攪拌した後、反応液を濃縮することにより目的物のアミン塩酸塩3(3.39 g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.76-1.91 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.34 (br.s, 1H), 9.19 (br.s, 1H), 10.3 (br.s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.76-1.91 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.34 (br.s, 1H), 9.19 (br.s, 1H), 10.3 (br.s, 1H).
第3工程
第2工程で得られたアミン塩酸塩3(613 mg, 2.00 mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、室温でBoc-D-プロリン(517 mg, 2.40 mmol)、HOBt(54 mg, 0.40 mmol)、EDC塩酸塩(497 mg, 2.60 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を3%クエン酸水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル(110g)を用いるカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3→90:10)にて精製することにより、目的物のアミド化合物4(818 mg, 収率88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.23-1.61 (m, 12H), 1.61-1.90 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.29-4.47 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57-7.67 (m, 2H), 9.99-10.0 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.23-1.61 (m, 12H), 1.61-1.90 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.53-2.74 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.29-4.47 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.57-7.67 (m, 2H), 9.99-10.0 (m, 1H).
第4工程
第3工程で得られたアミド化合物4(511 mg)に室温で4N-塩化水素-ジオキサン溶液(5 mL)を加え、1時間攪拌した後、反応液を濃縮することにより目的物のアミン塩酸塩5(520 mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: (2種のRotamerの1:1の混合物として観測された。)1.45-1.71 (m, 2H), 1.71-2.02 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.07-3.32 (m, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.54 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.44 (br.s, 1H), 10.0 (br.s, 0.5H), 10.2 (br.s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: (2種のRotamerの1:1の混合物として観測された。)1.45-1.71 (m, 2H), 1.71-2.02 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 3.07-3.32 (m, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.54 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74.5 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.44 (br.s, 1H), 10.0 (br.s, 0.5H), 10.2 (br.s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H).
第5工程
第4工程で得られたアミン塩酸塩5(純度85%, 185 mg, 約0.389 mmol)の塩化メチレン(3 mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(217 μL, 1.56 mmol)、アセチルクロリド(55 μL, 1.56 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を1%塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルムとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより目的物6(58 mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.35-2.03 (m, 11H), 2.04-2.36 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28-4.48 (m, 1H), 4.71-4.99 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.99-10.01 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.35-2.03 (m, 11H), 2.04-2.36 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.28-4.48 (m, 1H), 4.71-4.99 (m, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74.4 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.99-10.01 (m, 1H).
実施例2:化合物Ia-24の合成
第1工程
5-クロロ-2-ハイドロキシピリジン7(4.00 g, 30.9 mmol)をアセトニトリル61mlに懸濁させ、炭酸カリウム(8.53 g, 61.7 mmol)とブロム酢酸エチル(5.14 ml, 46.4 mmol)を加え、1時間15分50℃で加温攪拌した。反応液を飽和食塩水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することにより、目的物のエステル8(6.000 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
第1工程
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.66 (s, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
第2工程
第1工程で得られたエステル8(5.73g, 24.9mmol)をテトラヒドロフラン18mlとメタノール18mlに溶解させ、4規定の苛性ソーダ(19.94ml, 80mmol)を加え、1時間30分室温攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水60mlと6規定塩酸14ml中にあけ酸性とし、析出結晶を濾取、水洗、減圧乾燥することにより、目的物のピリドン酢酸9(4.667 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 4.58 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 13.13 (brs, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 4.58 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.9Hz ), 7.97 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 13.13 (brs, 1H).
第3工程
第2工程で得られたカルボン酸9(300mg, 1.599mmol)とピペリジンアミン塩酸塩3(490mg, 1.597mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、WSCD塩酸塩(337mg, 1.758mmol)、N-ハイドロキシベンゾトリアゾール(43mg, 0.318mmol)とトリエチルアミン(0.45ml, 3.226mmol)を加え、24時間室温攪拌を行なった。反応液を希塩酸水中にあけ酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和重曹水で洗浄し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル-メタノールから再結晶することにより目的物10(132mg, 収率19%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.49 (m, 1H), 1.62-1.94 (m, 3H), 2.56-2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.81 (dd, 2H, J = 15.9 Hz and 21.9Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 9.9 Hz and 3.0Hz ),7.64 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 10.05 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.49 (m, 1H), 1.62-1.94 (m, 3H), 2.56-2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.81 (dd, 2H, J = 15.9 Hz and 21.9Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 74Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 9.9 Hz and 3.0Hz ),7.64 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 10.05 (s, 1H).
実施例3:化合物Ia-33の合成
2-シアノ安息香酸11(1.3 g, 8.97 mmol)、ピペリジンアミン塩酸塩3(2.5 g, 8.15 mmol)、HOBt(132 mg, 0.98 mmol)をDMF(20 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(1.2 mL, 8.56 mmol)、WSCD(2.0 g, 10.6 mmol)を加えて、室温で50分攪拌した。反応溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗結晶にメタノール(42 ml)を加え、加熱溶解した。水(42 ml)を加え、室温で30分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、真空乾燥することにより、目的物12(2.1 g, 64%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.62-1.97 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 3.18 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 75.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.67 (m, 4H), 7.80 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 10.03 (s, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.62-1.97 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 3.18 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 75.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.67 (m, 4H), 7.80 (td, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8, 0.6 Hz), 10.03 (s, 1H).
実施例4:化合物Ia-79の合成
第1工程
4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオライド13(6.000g, 20.90mmol)にクロロ炭酸エチル(10.0ml, 104.6mmol)を加え、1時間30分加熱還流を行なった。反応液よりクロロ炭酸エチルを常圧で留去し、残渣にn-へキサンを加え結晶化した。析出結晶を濾取し、n-へキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより目的物のエトキシカルボニル体14(6.742g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 2.4 Hz and 6.3Hz ), 8.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
第1工程
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.75(dd, 1H, J = 2.4 Hz and 6.3Hz ), 8.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
第2工程
第1工程で得られた化合物14(4.736g, 13.189mmol)と1-t-ブチルオキシカルボニル-4-エチニルピペリジン15(3.036g, 14.507mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド47mlに溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(268mg, 0.382mmol)、ヨウ化銅(133mg, 0.698mmol)とトリエチルアミン(5.52ml, 39.575mmol)を加え脱気後、2時間20分80℃で加熱攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することにより、目的物の化合物16(6.010g)を定量的に得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.65-7.75 (m, 2H ), 7.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.87 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.65-7.75 (m, 2H ), 7.91 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.87 (s, 1H).
第3工程
第2工程で得られた化合物16(5.998g, 13.162mmol)をテトラヒドロフラン60mlに溶解させ、1.0M-テトラブチルアンモニウムフルオライド-テトラヒドロフラン溶液(24.2ml, 24.2mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、n-へキサンを加え結晶化することにより、目的物の化合物17(4.237g, 収率87%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.42 (s, 9H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.75-3.02 (m, 3H), 3.98-4.13 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.81 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.42 (s, 9H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.75-3.02 (m, 3H), 3.98-4.13 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.81 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).
第4工程
第3工程で得られた化合物17(4.232g, 11.488mmol)に4N-塩酸-ジオキサン溶液(11.5ml, 46mmol)を加え、溶解し、50分室温にて攪拌した。反応液よりジオキサンを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、酢酸エチルを減圧留去した。得られた残渣を減圧乾燥することにより、目的物のピペリジンアミン塩酸塩18(4.053g)を定量的に得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.78-1.95 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.85 (s, 1H), 8.90(brs, 2H), 11.59 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.78-1.95 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.85 (s, 1H), 8.90(brs, 2H), 11.59 (s, 1H).
第5工程
第4工程で得られたピペリジンアミン塩酸塩18(343mg, 0.972mmol)にN,N’-ジメチルホルムアミド5mlを加え溶解させ、2-シアノ安息香酸11(150mg, 1.020mmol)、WSCD塩酸塩(242mg, 1.262mmol)、N-ハイドロキシベンゾトリアゾール(26mg, 0.192mmol)とトリエチルアミン(0.27ml, 1.936mmol)を加え、1時間30分室温で攪拌を行なった。反応液を希塩酸水中にあけ酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和重曹水で洗浄し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することにより目的物19(242mg, 収率63%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.59-1.80 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 3.22-3.50 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.97(d, 1H, J = 7.8 Hz), 11.48 (s, 1H).
1H-NMR (d6-DMSO) δppm: 1.59-1.80 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 2H), 3.22-3.50 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 7.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.97(d, 1H, J = 7.8 Hz), 11.48 (s, 1H).
上記の手順と同様にして、以下の化合物を合成した。以下に構造式および物理恒数を示す。
化合物Ia-2
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.98 (m, 11H), 2.00-2.35 (m, 1H), 2.48-2.71 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.71-4.98 (m, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 10.03 (s, 1H).
化合物Ia-2
化合物Ia-3
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-2.01 (m, 11H), 2.01-2.39 (m, 1H), 2.50-2.68 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.70-4.99 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.26-7.52 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
化合物Ia-4
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-2.00 (m, 11H), 2.00-2.35 (m, 1H), 2.52-2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.72-4.98 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
化合物Ia-5
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.74-2.38 (m, 7H), 2.11 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.55-3.72 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.67 (m, 1H).
化合物Ia-6
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54-2.37 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 5H), 3.52 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.19 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.81 (m, 0.6H), 4.96 (m, 0.4H), 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.85 (s, 1H), 12.68 (brs, 1H).
化合物Ia-7
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-2.01 (m, 11H), 2.01-2.40 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.72-4.98 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 2H), 7.82-7.95 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
化合物Ia-8
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-2.40 (m, 7H), 1.96 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.98-3.45 (m, 4H), 3.52 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 4.09 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.82 (m, 0.6H), 4.96 (m, 0.4H), 6.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.82 (s, 1H), 11.46 (s, 1H).
化合物Ia-9
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-1.02 (m, 3H), 1.35-2.00 (m, 8H), 2.01-2.35 (m, 3H), 2.55-2.72 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.72-4.98 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
化合物Ia-10
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.82 (m, 6H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 2H), 4.41( d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.28-7.51 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
化合物Ia-11
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.99 (m, 7H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.72 (brs, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.07-3.37 (m, 4H), 3.86 (brs, 2H), 4.09 (t, 1H, J = 14.7 Hz), 4.60 ( d, 1H, J = 13.6 Hz), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.40 -7.46 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 7.69 (s, 1H).
化合物Ia-12
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.62 (m, 6H), 1.76-1.79 (m, 1H), 2.16-2.85 (m, 9H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.94-4.18 (m, 1H), 4.18 (brs, 2H), 4.34 (brs, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.39 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).
化合物Ia-13
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 090-1.09 (m, 6H), 1.38-1.67 (m, 2H), 1.76-1.96 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.54-4.72 (m, 1H), 5.10-5.24 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.86 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
化合物Ia-14
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 090-1.03 (m, 6H), 1.349-1.54 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.89-3.13 (m, 3H), 4.04-4.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
化合物Ia-15
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.63 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.58-2.73 (m, 2H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.07 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
化合物Ia-16
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (m, 1H), 1.53-1.87 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.20-3.50 (m, 3H), 3.63-3.77 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
化合物Ia-17
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.36 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.56-1.71 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.20-3.42 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
化合物Ia-18
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.20 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.56-1.87 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
化合物Ia-19
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30-1.38 (1H, m), 1.48-1.56 (1H, m), 1.76-1.80 (2H, m), 2.55-2.58 (1H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.68 (2H, dd, J = 35.8, 17.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 74.6 Hz), 7.60-7.68 (7H, m), 10.00 (1H, s).
化合物Ia-20
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26-1.34 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.59 (2H, dd, J = 31.7, 17.5 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.41-7.53 (2H, m), 7.58-7.62 (3H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 9.98 (1H, s).
化合物Ia-21
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.21 (6H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 4.65 (2H, dd, J = 41.3, 17.6 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 10.03 (1H, s).
化合物Ia-22
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.21 (6H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.66 (2H, dd, J = 42.7, 17.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.86 (1H, s), 10.07 (1H, s).
化合物Ia-23
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.88 (2H, m), 1.69-1.77 (3H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.74-3.81 (1H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 4.63 (2H, dd, J = 26.9, 16.8 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.59-7.66 (5H, m).
化合物Ia-25
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.82 (dd, 2H, J = 15.9 Hz and 21.9Hz), 6.43 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.7 Hz and 9.6 Hz), 7.67 (d, 2H, J =.8.7 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 10.34 (s, 1H).
化合物Ia-26
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.72 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.16-3.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.47(d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.51 (dd, 1H, J =.2.4Hz and 9.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.72-7.91 (m, 2H), 12.72 (brs, 1H).
化合物Ia-27
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.31(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 11.48(s, 1H).
化合物Ia-28
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46-1.80 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 75.3 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 9.6, 3.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 11.13 (s, 1H).
化合物Ia-29
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.83 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.23 (ddd, 1H, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 9.9, 3.0 Hz), 7.77-7.91 (m, 4H), 8.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.59 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 11.12 (s, 1H).
化合物Ia-30
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.51(dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.0Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.47 (d, 1H, J = 1.5Hz), 12.13 (s, 1H).
化合物Ia-31
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.51-6.60 (m, 2H), 7.51(dd, 1H, J = 3.0 Hz and 9.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 10.99 (s, 1H).
化合物Ia-32
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (m, 1H), 1.64-1.94 (m, 3H), 2.56-2.78 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.92 (dd, 2H, J = 15 Hz and 22Hz), 6.55 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.13 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14(t, 1H, J = 74 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 2.7 Hz and 9.6 Hz), 8.31 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
化合物Ia-34
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.68-1.76 (m, 3H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.36-7.85 (m, 7H), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.12 (t, 1H, J = 2.6 Hz), 10.81 (s, 1H).
化合物Ia-35
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.83 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 6H), 7.59-7.70 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 10.10 (s, 1H).
化合物Ia-36
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.20 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.82 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 9.74 (s, 1H).
化合物Ia-37
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (d, 6H, J = 7.1 Hz), 1.67-1.80 (m, 3H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 2H), 7.76-7.85 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 10.08 (s, 1H).
化合物Ia-38
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.68 (m, 2H), 1.77 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 11.6 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.41 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 32.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.80 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.03 (s, 1H).
化合物Ia-39
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.07 (m, 4H), 2.56 (brs, 1H), 3.02-3.10 (m,1H), 3.21 (brs, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.65-7.87 (m, 4H), 8.16 (brs, 2H).
化合物Ia-40
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (brs, 5H), 2.62 (brs, 1H), 3.00 (brs, 1H), 3.16-3.59 (m, 1H), 3.57 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 11.1, 7.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.62-7.73 8m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 5.7 Hz).
化合物Ia-41
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.82 (m, 3H), 1.96 (brs, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.57-7.73 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88-7.89 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.09 (s, 1H).
化合物Ia-42
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.04 (m, 3H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.59 (brd, 1H, J = 13.5 Hz), 4.75 (brd, 1H, J = 14.0 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.59 (brs, 1H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.80 (d, 2H, J = 4.9 Hz).
化合物Ia-43
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.82 (m, 3H), 1.96 (brs, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.15 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.57-7.73 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88-7.89 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 10.09 (s, 1H).
化合物Ia-44
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.05 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.59 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 4.77 (brd, 1H, J = 13.0 Hz), 7.26-7.62 (m, 12H), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.72 (m, 1H).
化合物Ia-45
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.01 (m, 3H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.57 (brd, 1H, J = 13.4 Hz), 3.94 (s, 2H), 4.74 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H) , 7.66 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.71 (m, 1H).
化合物Ia-46
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-2.02 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 4.76 (brd, 1H, J = 13.3 Hz), 6.93-7.00 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.35 (brs, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.72 (m, 1H).
化合物Ia-47
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-2.00 (m, 3H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.57 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 4.74 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 6.75 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.51 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.71 (m, 1H).
化合物Ia-48
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82-2.03 (m, 3H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.58 (brd, 1H, J = 13.2 Hz), 4.76 (brd, 1H, J = 13.0 Hz), 6.91-6.97 (m, 2H), 6.97-7.20 (m, 4H), 7.32 (brs, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.72 (m, 1H).
化合物Ia-49
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (bs, 3H), 2.10 (bs, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.03 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 3.19 (bs, 1H), 3.57 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.47-7.55 (m, 4H), 7.65-7.73 (m, 4H), 8.16 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz).
化合物Ia-50
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.02 (m, 3H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.58 (brd, 1H, J = 13.2 Hz), 4.75 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.42 (brs, 1H), 7.45-7.56 (m, 5H), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.72 (m, 1H).
化合物Ia-51
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50-1.69 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.59-7.68 (m, 5H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 10.23 (s, 1H).
化合物Ia-52
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.99 (m, 3H), 2.02-2.13 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.56 (brd, 1H, J = 13.3 Hz), 4.73 (brd, 1H, J = 13.0 Hz), 6.67-6.73 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.41 (brs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (dt, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.71 (m, 1H).
化合物Ia-53
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82-2.05 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.59 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 4.76 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 7.21 (ddd, 1H, J = 1.7, 4.9, 6.7 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.53 (dt, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.66 (dt, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.66 (m, 1H).
化合物Ia-54
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.65-1.69 (m, 2H), 1.80 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 1.97-1.99 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.96 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.40-3.44 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
化合物Ia-55
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.95 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 13.2 Hz), 3.44 (brs, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.88-4.97 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
化合物Ia-56
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.89 (brs, 3H), 2.08 (brs, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 3.03 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.20 (brs, 1H), 3.58 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.72-4.80 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H).
化合物Ia-57
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.61-1.65 (m, 3H), 1.94 (bs, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.14 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 3.39 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.65-4.73 (m, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.76 (s, 1H).
化合物Ia-58
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.63 (brs, 1H), 1.87 (brs, 2H), 2.87 (brs, 1H), 2.45-2.54 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.04 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.19 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 3.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.73 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.17 (brs, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H).
化合物Ia-59
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.93 (brs, 4H), 2.56-2.62 (brs, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.22 (brs, 1H), 3.56 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.75-4.86 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.47-7.74 (m, 6H), 7.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
化合物Ia-60
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.90 (brs, 4H), 2.09 (brs, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 3.02 (brs, 1H), 3.19 (brs, 1H), 3.57 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.72-4.81 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.57 (t, 2H, 7.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)
化合物Ia-61
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.08-2.28 (m, 2H), 3.16-3.89 (m, 5H), 6.88-7.39 (m, 3H), 7.52-7.66 (m, 4H), 8.05-8.09 (m, 1H), 10.16 (br-s, 1H).
化合物Ia-62
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.21 (6H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 74.5 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.62 (2H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 10.03 (1H, d, J = 9.6 Hz).
化合物Ia-63
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.08-2.28 (m, 2H), 3.16-3.89 (m, 5H), 7.22-7.56 (m, 6H), 7.57-7.75 (m, 3H), 7.79-7.96 (m, 3H), 10.14 (s, 1/2H) and 10.26 (s, 1/2H).
化合物Ia-64
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.45 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.38-3.76 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 7.09-7.72 (m, 12H), 8.15 (br-s, 1H).
化合物Ia-65
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.08-2.63 (m, 2H), 3.22-3.87 (m, 5H), 6.83 (dd, J = 2.4, 18.9Hz), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.63-7.82 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 10.86 (s,1/2H) and 10.99 (s,1/2H).
化合物Ia-66
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.35 (m, 2H),3.09 (m, 1H), 3.40-3.74 (m, 3H), 3.98(m, 1H), 6.93(d, 1H, J = 19.8Hz), 7.19-7.24(m, 3H), 7.47-7.55(m, 2H), 7.62-7.75(m, 3H), 7.88(1H, ).
化合物Ia-67
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.90 (brs, 4H), 2.09 (brs, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 3.02 (brs, 1H), 3.19 (brs, 1H), 3.57 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.72-4.81 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.57 (t, 2H, 7.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)
化合物Ia-68
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.77 (m, 4H), 1.95 (brs, 1H), 2.67 (brs, 1H), 2.94 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 76.28-7.33 (m, 2H), 7.38-7.64 (m, 6H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H, J = 8.7, 5.4 Hz), 10.08 (s, 1H).
化合物Ia-69
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (d, 6H, J = 5.9 Hz), 1.70-1.93 (m, 4H), 2.20 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.48-7.58 (m, 4H), 8.08-8.10 (m, 1H), 9.73 (s, 1H).
化合物Ia-70
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.02 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.57 (brd, 1H, J = 13.3 Hz), 4.70 (brd, 1H, J = 13.4 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (brs, 1H), 7.68-7.81 (m, 5H), 8.11 (m, 1H), 8.66 (m, 1H).
化合物Ia-71
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.05 (m, 3H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.59 (brd, 1H, J = 13.4 Hz), 4.71 (brd, 1H, J = 13.3 Hz), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.46 (brs, 1H), 7.47 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.80 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
化合物Ia-72
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54-1.73 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.91 (d, 0.3H, J = 1.37 Hz), 7.11-7.18 (m, 2.6H), 7.40 (d, 0.3H, J = 1.37 Hz), 7.62-7.75 (m, 4H), 8.01 (d, 1H, J = 8.79 Hz), 10.02 (s, 1H).
化合物Ia-73
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.08-2.28 (m, 2H), 3.16-3.89 (m, 5H), 6.88-7.39 (m, 3H), 7.52-7.66 (m, 4H), 8.05-8.09 (m, 1H), 10.11 (s, 1/2H), and10.22 (s, 1/2H).
化合物Ia-74
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10-2.28 (m, 2H), 3.15-3.89 (m, 4H), 7.20-7.56 (m, 6H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.79-7.96 (m, 3H), 10.2 (br-s, 1H).
化合物Ia-75
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.83 (m, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.43 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 7.11 (s, 2H), 7.13 (t, 1H, J = 74.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.56-7.77 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
化合物Ia-76
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.74 (m, 3 H), 1.94 -1.98 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 1H), 4.55 (d,1H, J = 13.8 Hz), 7.13 (t. 1H, J = 74.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.04 (s, 1H).
化合物Ia-77
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.78 (m, 3H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.64 (brs, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.13 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.5 1 (1H, J = 12.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 74,1 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 8.30 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 10.03 (s, 1H).
化合物Ia-78
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.85-2.03 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.62 (brd, 1H, J = 13.2 Hz), 4.11 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 4.76 (brd, 1H, J = 13.2 Hz), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68-7.79 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 8.68 (m, 1H).
化合物Ia-80
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56-1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.92-3.12 (m, 6H), 3.20-3.47(m, 2H), 3.72-3.82 (m,4H), 4.61 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.51-6.60 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 0.9 Hz and 7.5Hz), 7.81 (t-d, 1H, J = 0.9 Hz and 7.5Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 0.9 Hz and 7.5Hz), 10.98 (s, 1H).
化合物Ia-81
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.77 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 2H), 3.19-3.46 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 75.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 11.12 (s, 1H).
化合物Ia-82
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.81 (m, 2H), 1.92-2.24 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.21-3.48 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.22 (ddd, 1H, J = 7.2, 4.8, 0.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.59 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 11.11 (s, 1H).
化合物Ia-83
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.80 (m, 2H), 1.97 (brd, 1H, J = 12.4 Hz), 2.15 (brd, 1H, J = 12.4 Hz), 2.95-3.18 (m, 2H), 3.20-3.47 (m, 2H), 4.62 (brd, 1H, J = 13.1 Hz), 6.25 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 11.45 (brs, 1H).
化合物Ia-84
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.82 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.96-3.20 (m, 2H), 3.22-3.50 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 12.13(s, 1H).
化合物Ia-85
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.73 (brs, 2H), 1.92 (brs, H), 2.09 (brs, 1H), 3.07 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 3.20-3.26 (m, 2H), 4.46-4.58 (m, 1H), 7.55-7.89 (m, 6H), 7.96 (brs, 2H), 12.05 (s, 1H).
化合物Ia-86
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95-2.21 (m, 4H), 3.01-3.30 (m, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1), 7.19 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 3H).
化合物Ia-87
11H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.20 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.85 (brs, 1H), 7.94 (brs, 1H), 10.00 (brs, 1H).
化合物Ia-88
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.99 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H), 3.00 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.23 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物Ia-89
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71-1.78 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.42-7.48 (m, 5H),
7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.68 (brs, 1H).
7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.68 (brs, 1H).
化合物Ia-90
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-2.18 (m, 4H), 3.00-3.42 (m, 4H), 4.55 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.97(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46(m, 2H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.81(t, 1H, J = 7.8 Hz), 12.4(br-s, 1H).
化合物Ia-91
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-2.21 (m, 4H), 3.04-3.36 (m, 4H), 4.53 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 6.97(t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.46(m, 1H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.79(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.95(d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.37(br-s, 1H).
化合物Ia-92
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-2.20 (m, 4H), 3.01-3.40 (m, 4H), 4.54 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.99(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46(m, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.81(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96(d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.4(br-s, 1H).
化合物Ia-93
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76-1.93 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.1-3.55(m, 4H), 4.55(1H, d, J = 12.9 Hz), 7.26-7.43(m, 4H), 7.50-7.74(m, 5H), 7.84(m, 1H), 7.97(d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.38(br-s, 1H).
化合物Ia-94
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.71 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (s 1H), 12.88 (s, 1H).
化合物Ia-95
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.16-3.39 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 12.69 (s, 1H×2/3), 12.97 (s, 1H×1/3).
化合物Ia-96
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.74 (m, 2H), 1.84-2.14 (m, 2H), 2.87-3.10 (m, 2H), 3.18-3.43 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 3H), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 12.69 (s, 1H×2/3), 12.95 (s, 1H×1/3).
化合物Ia-97
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.58-1.80 (m, 4H), 2.08 (t, 2H, J = 10.39 Hz), 2.32 (s, 1H), 2.86 (d, 2H, J = 11.15 Hz), 3.64 (s, 2H), 4.44 (t, 1H, J = 6.84 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J = 7.60 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 3.80 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.52 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.60 Hz), 9.95 (s, 1H).
化合物Ia-98
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.12 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 4.51 (t, 2H, J = 1.77 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 2.53 Hz), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.72 (dd, 2H, J = 7.86, 2.28 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 1.01 Hz), 7.97 (t, 2H, J = 12.67 Hz), 8.10 (t, 1H, J = 2.28 Hz), 10.90 (s, 1H).
化合物Ia-99
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.94-2.10 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1H), 3.10-3.23 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 4.06 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.10 Hz), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95-8.05 (m, 2H), 10.23 (s, 1H).
化合物Ia-100
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-1.78 (m, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.56-2.71 (m, 1H), 2.78-3.20 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H), 6.91 (s, 0.3H), 7.10-7.18 (m, 2.6H), 7.40 (s, 0.3H), 7.47 (d, 0.5H, J = 7.42 Hz), 7.54 (d, 0.5H, J = 7.42 Hz), 7.61-7.72 (m, 3H), 7.73-7.88 (m, 2H), 10.06 (d, 1H, J = 2.75 Hz).
化合物Ia-101
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57-1.74 (m, 3H), 1.92-1.96 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.85 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.37-7.56 (m, 4H), 7.71-7.79 (m, 4H), 8.10-8.13 (m, 1H), 10.80 (d, 1H, J = 4.9 Hz).
化合物Ia-102
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.52 (1H, m), 1.65-1.73 (2H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 2.89-3.12 (2H, m), 3.27-3.30 (1H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 74.7 Hz), 7.61-7.77 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9, 3.5 Hz), 10.02 (1H, d, J = 8.4 Hz).
化合物Ia-103
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.55-1.76 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J = 6.84, 1.77 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.36, 1.77 Hz), 7.40-7.55 (m, 1H), 7.65 (t, 1H, J = 7.86 Hz), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J = 7.86, 3.30 Hz), 10.03 (d, 1H, J = 4.56 Hz).
化合物Ia-104
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.68 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.67-2.68 (m, 1H), 2.89-3.12 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 7H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 3H), 10.10 (d, 1H, J = 5.0 Hz).
化合物Ia-105
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 1.68-1.72 (m, 3H), 2.20 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 2.56-2.58 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 3H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.69-3.71 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.89 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 3H), 9.74 (s, 1H).
化合物Ia-106
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.25 (m, 2H), 3.12-3.83 (m, 5H), 6.82 (dd, J = 2.4,18.9Hz, 1H), 7.33-7.54 (m, 4H), 7.62-7.83 (m, 4H), 8.08-8.11 (m, 1H), 10.84 (s,1/2H) and 10.98 (s, 1/2H).
化合物Ia-107
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.51-1.75 (m, 2H), 1.91 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.86 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 2.93-3.13 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 4.55 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.86-4.95 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.06 (s, 1H), 9.92 (d, 1H, J = 3.3 Hz).
化合物Ia-108
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.44-1.78 (m, 3H), 1.92 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.81-3.13 (m, 3H), 4.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.37 (t. 1H, J = 2.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.80-7.84 (m, 2H), 9.73 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
化合物Ia-109
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.90 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.79-3.12 (m, 3H), 4.50 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.70-4.79 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.83 (d, 1H, J = 3.3 Hz).
化合物Ia-110
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.35-1.81 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.86-3.15 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J = 1.2, 16.0 Hz), 6.37 (dd, 1H, J = 1.4, 8.7 Hz), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.80-7.85(m, 1H), 11.00 (brs, 1H).
化合物Ia-111
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.85 (d, 2H, J = 11.66 Hz), 3.62 (s, 2H), 4.38-4.50 (m, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.46 (t, 1H, J = 7.60 Hz), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8.11 Hz), 9.98 (s, 1H).
化合物Ia-112
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56-1.71 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.37-7.52 (m, 4H), 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.59 (m, 1H), 10.06 (s, 1H).
化合物Ia-113
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.72 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 10.06 (s, 1H).
化合物Ia-114
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.60 (qd, 2H, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.87 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.63-2.70 (m, 1H), 30.1 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 6.03 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.30 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 3.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.86 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
化合物Ia-115
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.77-1.96 (m, 4H), 2.55 (brs, 1H), 2.95 (brs, 2H), 3.88 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.26 (s, 1H), 6.58 (t, 1H, J = 2.7 Hz), 7.02 (s, 1H), 7.10-7.45 (m, 6H), 7.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
化合物Ia-116
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.76-1.95 (m, 4H), 2.51 (brs, 1H), 2.98 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.26-7.44 (m, 4H), 7.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
化合物Ia-117
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.69 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.13-7.53 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
試験例1-1 NPY Y5受容体に対する親和性
マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表1に示す。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(Biochim. Biophys. Acta 1328:83-89, 1997参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表1に示す。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
試験例1-2 NPY Y5受容体に対する親和性
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16542号参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した(データ示さず)。
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16542号参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472)にクローニングした。得られた発現ベクターを、Lipofectamine試薬(商標、Gibco BRL社)を用い、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000cpmの[125I]ペプタイドYY(終濃度60pM:アマーシャム社製)とともに、アッセイ緩衝液(0.1%牛血清アルブミンを含む20mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は、200nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害した。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して親和性を示した(データ示さず)。
試験例2 脳移行性とP-gpを介した薬物間相互作用
本発明化合物の脳移行性(脳/血漿分配係数;Kp)について、マウス(Jcl;C57BL/6Jマウス、雄性、7週齢)を用いて、静脈内投与(0.5 mg/2 mL/kg)後の血漿および脳内濃度を評価した(データ示さず)。その結果、本発明化合物は高い脳移行性を示した。
P-gpを介した薬物間相互作用を in vivo で検討するため、P-gp阻害剤であるシクロスポリンA 20mg/kg共存下での脳Kp値(KpCSA)を測定し、コントロール群(KpCont)と比較した(データ示さず)。その結果、本発明化合物について、P-gpを介した薬物間相互作用は認められなかった。
本発明化合物の脳移行性(脳/血漿分配係数;Kp)について、マウス(Jcl;C57BL/6Jマウス、雄性、7週齢)を用いて、静脈内投与(0.5 mg/2 mL/kg)後の血漿および脳内濃度を評価した(データ示さず)。その結果、本発明化合物は高い脳移行性を示した。
P-gpを介した薬物間相互作用を in vivo で検討するため、P-gp阻害剤であるシクロスポリンA 20mg/kg共存下での脳Kp値(KpCSA)を測定し、コントロール群(KpCont)と比較した(データ示さず)。その結果、本発明化合物について、P-gpを介した薬物間相互作用は認められなかった。
試験例3 NPY Y5受容体選択性
Y1発現細胞(human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびY2発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例1-2と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のNPY Y1受容体およびNPY Y2受容体に対する親和性を測定した(データ示さず)。その結果、本発明化合物はNPY Y5受容体に選択的であることが確認された。
Y1発現細胞(human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびY2発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例1-2と同様の方法で試験を行い、本発明化合物のNPY Y1受容体およびNPY Y2受容体に対する親和性を測定した(データ示さず)。その結果、本発明化合物はNPY Y5受容体に選択的であることが確認された。
製剤例1 錠剤
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビニルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例2 カプセル剤
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例3 顆粒剤
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はNPY Y5受容体に対する拮抗作用を示すので、例えば肥満症等のNPY Y5受容体が関与する疾患のための医薬として有用である。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
Aは置換若しくは非置換の単環アリールまたは置換若しくは非置換の単環ヘテロサイクリルであり、
Xは単結合またはC(=O)であり、
式:
で示される基は、
(ここでR5、R6およびR7は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである)であり、
R1およびR2は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
R3は置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
R4は各々独立して以下からなる群:
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル;
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ;
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ;
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル;
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル;
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルフィニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル、置換若しくは非置換のスルファモイル;および
置換若しくは非置換のアミノ
から選択される基であり、
pは0~2の整数であり(但し、Xが単結合の場合、pは0でない)、
qは0または1であり、
mは0または1であり、
nは0~5の整数であり、
Bは芳香族炭素環、単環ヘテロ環または2環の縮合ヘテロ環である。]
である化合物(但し、Bがキナゾリンである化合物は除く。)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。 - Aが置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピロリジル、置換若しくは非置換のテトラヒドロフリル、置換若しくは非置換のピロリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルまたは置換若しくは非置換のオキサジアゾリルである、請求項1記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Aが置換基を有するものである、請求項6記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Aの結合手の隣接位の少なくとも一方に置換基を有する、請求項7記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- 該置換基がシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、フェノキシ、ハロフェノキシおよびオキソから選ばれる1または2以上の置換基である、請求項8記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- Bがベンゼン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロピリジン、インダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはインドリンである、請求項1~9のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- mが1である、請求項1~10のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- R3が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジルまたは置換若しくは非置換のモルホリノである、請求項11記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- mが0であり、nが1である、請求項1~10のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- R4がハロゲン、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換若しくは非置換のアリールチオまたはアリールスルフィニルである、請求項13または14に記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
- 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物である、請求項1~15のいずれかに記載のNPY Y5受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
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