WO2010145376A1 - 三肽硼酸（酯）类化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

三肽硼酸（酯）类化合物、其制备方法和应用 Download PDF

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Definitions

  • This article relates to the novel of the novel, the compounds involved in the preparation of the compounds and the compounds have good protein inhibition and can be used for various genes such as, multi-system, muscle, and. Background
  • Ub is highly conserved by 76 amino acids more than 8.5 kD. Much of the biochemistry, cells, and research have shown that many of the physiological control of peptone proteins and humans play a very important role. Recent
  • the level of protein regulated by the cell cycle is such that it acts on the mitotic phase, cdk inhibits, inhibits proteins and other proteins.
  • the protein of the sedative PP is in the role of controlling cell proliferation and cell death, and the system
  • the current peptone inhibition inhibits component and non-western. Inhibition usually consists of each of its ends.
  • the amino acids catalyzed by peptone are mainly N, and the other parts of N are also reversible or irreversible.
  • the main ones are ethylene, ( ) and ⁇ oxidizing.
  • Inhibition is more potent than the inhibition.
  • the ratio of the sum of the compounds is very low and they are most friendly. For example, P 341 English Bo ezo b or EL DE Chinese
  • the multi-marrow pe ye oa which is mainly used in at least the above method, is currently approved by Jin Wei, which inhibits the anticancer drug. Suffering from vomiting, Li Duo's sputum sputum was not in the sputum.
  • This charcoal is to provide a new three-ribbed acid ( ) bismuth compound with a lower formula ( ) cobalt ruthenium:
  • R, R sling R, each of the standing force - amino acid side pure, E force H or 2, 3- bromodiol ester group is a large amino acid.
  • the sap "C. pure or branched pure alkyl group” used refers to a pure or purely pure gun and sulfhydryl group containing 1-6 meso carbon; a pure or branched pure alkyl group having 3 4 carbon atoms, such as propyl, propyl, butyl, butyl or tert-butyl fluorene, more venous propyl, butyl or tert-butyl; The enemy washes the butyl.
  • the sap "C. pure or branched pure alkyl group” used refers to a pure or purely pure gun and sulfhydryl group containing 1-6 meso carbon; a pure or branched pure alkyl group having 3 4 carbon atoms, such as propyl, propyl, butyl, butyl or tert-butyl fluorene, more venous propyl, butyl or tert-butyl; The enemy washes the butyl.
  • pure or branched pure alkyl used refers to a gun and sulfhydryl group containing 14 or less carbon pure or pure, such as methyl, ethyl, propyl, Ethyl propyl, butyl or tert-butyl hydrazine, venous methyl.
  • aryl refers to an aromatic base field having 6 to 6 carbon atoms, a hatching phenyl or a thiol group.
  • the wooden meeting "Fangdupingji" used refers to a five-member or six-membered Fangpingping that contains one or more washes from N, O, S, and that the five or six members of the camp are occupied. Hexapine condensed; for example, pyrrolyl, pyridyl, fluorenyl, porphinyl, imidazolyl, benzophenanyl, aiminginyl or livonine, even more venous The power is called Mickey.
  • the kiln "heap” refers to fluorine, chlorine, waves and sails, and the venom of fluorine, chlorine or sails;
  • the substituents on the Mufangping are either methyl, radial, fluoro or chloro.
  • the fidal which is R, RPR, each standing benzyl, benzyl benzyl, P is imidylmethyl, butyl or 2-mercaptomethyl hydrazine - amino acid side pure R, Keita is butyl butyl.
  • the three-membered amino acid hatching of the three-cobalt cobalt oxime in the cobalt-based compound cobalt oxime is the following - any arbitrage of amino acids: leucine, tryptophan, phenylalanine, cheese More homogenized, wherein the R, the base is butyl, the amino acid closest to the acid-cut end is leucine.
  • Ben Charon provides the following compounds:
  • the Gan Li Cough Compound used in Gansu is used in the description of the charcoal.
  • the cough method comprises starting the starting material with a formic acid force, introducing the amino acid of the divine god, and introducing the third medium.
  • the acid ester of the amino acid can be used to obtain the phthalocyanine compound of the above formula; if the acid-removing compound of each phase is further prepared, the above-mentioned acid ester compound can be hydrolyzed.
  • the country in which the amino acid is the closest to the end is an acid compound.
  • each step of introducing an amino acid includes first reverse reaction of an amino acid, followed by hydrolysis to obtain an amino acid compound of the phase.
  • the above-mentioned introduction of the amino acid may be carried out in accordance with a conventional method.
  • the raw materials used in this paper Le Bd o NH can be according to the method of liter in the literature. . , uc u e p ope . Es and p epa a . On o bo o . c ac. d de. Va . Ves, LE H e ag bH & o. Kg e nhe 2005 P8 can also be synthesized according to
  • the raw materials used (( , 2 , 3 5 ) 2 6,6 ⁇ 3. .1 2 3 are a large, very effective hand. It can be synthesized in the same way as wood.
  • Another object of the present invention is to provide a composition of a composition which is a protein inhibition which can be used for a disease caused by self-rescue, for example, for malignant, multi-system diseases, muscle or diabetes replacement. Handle and so on.
  • the compound is a compound active compound of the present invention, wherein the embryo can be optionally contained.
  • the compound contains an effective amount of the compound of the present invention and or an acceptable amount of rest.
  • the content of the active ingredient in the composition is 0.5 99 and the content of Hugh is 1 99.5.
  • the present compositions may, for example, be administered orally, externally, for example, by injection, topical, inhalation, 100 or implanted.
  • the injection form is, for example, an injection, or an infusion or an oral form such as, for example, granules or other oral preparation solutions, emulsions, and the like.
  • the oral preparation is either orally or quantitatively described in the form or form.
  • Each of the useful hateful additions or additions to the active ingredient includes various forms such as shaping, ,, surface activity, condition, antiseptic, sweetness, and pigment.
  • the extent of the patient, as well as the condition of the patient, such as sex, yue, yue, etc., is used for co-administration and administration. Usually administered in adults at 1 2 g kg Hugh 1 5 g kg Hugh.
  • the compound protein has a good inhibitory activity and can be used as a new protein.
  • the rest of the protein is used in multiple systemic diseases, muscles or glucometers.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a compound and a compound containing the same. That is, the present invention provides a compound and a compound containing the above compound in the inhibition of each protein, particularly a compound or a compound in various, multi-system diseases, muscles or glucosamines. These include various diseases, atrophic disease, atrophic sclerosis, Aheimer's, Parkinson's, dance, spinal cord, and diabetes. Among them, white blood, stomach cancer, liver cancer, or nasopharyngeal cancer.
  • a further object of the present invention is to provide a method for treating various diseases, atrophic diseases, atrophic sclerosis, Alheimer, Parkinson's, dance, spinal cord or diabetes, comprising administering an effective amount of the compound to a re-treatment patient.
  • the above is white blood, gastric cancer, liver cancer or nasopharyngeal cancer.
  • the protein inhibition has a very good activity and its activity is higher than that which is known to be useful, in particular for multi-marrow.
  • This compound is also active in a model of HL 6 white blood, B 823 gastric cancer, Be 7402 liver cancer, and KB human nasopharyngeal carcinoma. With a banquet
  • N-pyrromethene-L-phenylalanine methyl ester (9. 3. mmol) of each of the preparations of Example 2 was dissolved in 0 acetonitrile, and 2N NaOH was slowly added dropwise to the pH ⁇ in an ice water bath. Force 12-13, the batch wants to keep the ice water bath in the rumbling, TLC shirt continent, after 2h, the cow is ruined. Add the boat acid to the pH 22 to 3 in the ice water bath. The squash is filled with a large amount of white solid rest, and the weeping and squeezing of the raw sputum is washed with water and acetaminophen.
  • the L-phenylalanine methyl ester rm X mmm 9, 3.6 g mmol) was dissolved in 20 mL of THF, and the ship acid was neutralized with NMM (0.4 g mL, 4.43 mmo), and the mixture was cooled in an ice bath.
  • NMM 0.4 g mL, 4.43 mmo
  • the N-pyrromeginyl-L-phenylalanine (1, 3.6 gmmol) of each of the examples 3 was added, dissolved in 2OmL of THF, and the ice water bath was cold. O.
  • Example 6 of the pound N-adjacent ⁇ ⁇ - - L- ⁇ alanine force raw materials, the synthesis method and the latter she is the same as the application of Example 4.
  • a yellow viscous material of 1.899 was obtained with a yield of 94.2%. It is used for the next step of saponification.
  • the N-pyrroic acid and tyrosine methyl ester ship acid oil raw materials the synthesis method is the same as the preparation of each of the examples 3, to obtain a milky white sticky shape, 89% is connected to the next.
  • the synthesis method of each of the 11 material resources is the same as her. Get yellow 2.269 95.5%. Hundreds of saponification.
  • each of the 30 material resources has a light yellow solid rest 93.7% . p.: 106108 CRDS -d6 30 z): 612.59 s ) 0.87 s ) 9.169.12 ) 8.898.87 ) 8.758.72 ) 8.668.59 2 ) 7.566.96 ) 4.884.85 ) 4.594.56 ) 3.223.05 4 ).
  • each material raw material is the same as her. Get yellow 1. 9 92.5%. Hundreds of saponification.
  • I will be 3 5b0.35790.5 o) in water in a solution of 2.5. Under 2 small TC anti 5 water. Fire back extraction wells have phase and food Water and sulfuric acid
  • Each of the 13 material raw materials was prepared according to the synthesis method of 1.
  • Each material raw material is prepared according to the synthesis method of 1.
  • Each of the 22 material raw materials is synthesized and her method is the same.
  • the method used is a field active method such as the following mm o eho 1983 65 55 .
  • White blood B B B 823 Gastric cancer B Be 7402 Liver cancer D
  • B KB Human nasopharyngeal carcinoma
  • the above compounds of 1 26 are each as described above at 25.
  • the expression of the fruit is +++ indicating that the inhibition of 3 is greater than 50 ++" means that the inhibition of 2 is greater than 50, and the inhibition of 1 is greater than 50."
  • Preliminary cell activity The compounds with better activity were expressed on HL 60 cell white blood cells X B P 3 cancer cells, U266 multi bone marrow cells and B 823 gastric cancer cells.
  • the anterior cells were obtained from the e CAM Type e a assas B 823 gastric cancer cells.
  • the small H22 cells are provided by the sacred and home cells. Method mouse cells she will cell 5x-1. 0.2 under each mouse was placed under the left forelimb of the mouse. Connected to God 24h large oral even 10 big. 12 big
  • the activity in the above-mentioned susceptibility indicates that the activity of the acid compound is P5341, but the toxicity is lowered, especially the compound 6 is less toxic, and the protein having a better effect and lower side effects is inhibited.

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Description

合物、其制各方法和 木領域
本 涉及 品生 領域 休的 本 涉及 新的 化合物、其制各 法和 的 化合物具有很好的蛋白駒休抑制 可用于各 基因 如 、 多 系統 、 肌肉 、 的 。 背景 木
2004 10 6 瑞典 家科 將本年度的 化 授予以色列 a o echa ove v a He shko和 w Rose 因 他們共同 了 b 蛋白駒休 p o easo e 以下 PP 的蛋白 。 晚明 蛋白駒休 蛋白 往在生命領域具有非凡的 又。
Ub 是 介由 76 氨基酸 的高度保守的多 于量的 8．5kD。 很多 于生物化 、細胞、 和 研究表明 蛋白駒休 蛋白 的 很多生理 的 控以及人 多 的 到非常 的作用。近期
、 萎縮 硬化症 yo oph c La e a c e os s L 、 阿 ( zhe e d sease D) 帕金森 Pa k so d sease pD 、 舞蹈 H g d sease HD 、 休 有 e z e d acobd sease JD 以及 的 都有很大 的影 。
蛋白駒休 細胞周期控制的蛋白 的水平 如作用于 和有 分裂期 的周期 、 cdk抑制 、 抑制 于蛋白及其它 蛋白。 目前 征安 PP依 的蛋白 往 在控制細胞繁殖和細胞死亡 面 的作用 而且 往 系統
D 有亞大的影 。 使用新的抑制 將合揭示 蛋白駒休更多新的 功能。
目前 的蛋白駒休抑制 分力 和非 西 。 抑制 通常由 及其 末端 的各 。其中 蛋白駒休上 催化作用的氨基酸 主要是N 亦 上的 反 生成可逆或不可逆的 合物 而 的其它部分則 部位的 余 合。 目前 主要的 有 、 乙烯 、 ( )以及 □ 氧 化 。
抑制 相比 抑制 更具有成 因 化合物的 或 的 和 比 好 而且 的 非常低 它們可以最 解力 友好的 。 例如 P 341 英文 Bo ezo b或 EL DE 中文 又 是
抑制 由 年制 公司 e pha ace ca S 的新型
在 、 和我 上市 主要用于 至少 以上 法的多 骨髓 p e ye o a 是目前金 唯 批准 于 的蛋白駒休抑制 它能克服 抗癌 物的 受吐， 力多炭吐骨髓瘤的冶斤帶未希里。
USP5,780, 54公升了新的刪酸酯癸化合物P-AA-AA-AA-B(Z)(Z)，其中包括三肋刪酸酯癸化 合物， 但仗公升了少量三肋癸化合物， 而且所沐三肋的鈷枸只有西癸: L-Leu-L-Leu-L Leu 或 L-Leu-L-Na-L-Leu; 咳吉利提供的效据表明， 其中二肋癸化合物的活吐仇于三肋癸化合物。
USP5,693,617扳垣了三肋酪癸化合物是一癸活吐很好的蛋白駒休抑制刑。 但是迭癸抑制刑由 于其釣效田力酪基， 使得它們的洗梓吐和稔定吐都非常差。
在此基咄上， 本炭明人研究炭珊一癸新的三肋的刪酸 ( )癸化合物， 所沐化合物具有更好的 蛋白駒休抑制活吐。 岌明內容
本炭明的目的是提供一神新的、 具有下沐通式 ( ) 鈷枸的三肋刪酸 ( )癸化合物:
Figure imgf000003_0001
其中， R、 R吊口 R，各自狙立的力 -氨基酸側純， E力H或2，3-旅烷二醇酯基。 其中所沐的氨基 酸力a -氨基酸， 仇洗所沐的氨基酸是大然氨基酸。
仇洗的， R、 R P R，各自狙立的力 C 的百純或支純烷基、 芳基甲基或芳朵坪基甲基， 其中在 芳基甲基或芳朵坪基甲基的芳坪上可任洗"的被洗自 C 。的百純或支純烷基、 徑基、 氨基或囪素的基 田所取代。
在本炭明化合物定又中， 所用的木晤"C 。的百純或支純烷基"是指含有 1-6介碳原于的、 百 純或支純的砲和烽基; 仇洗具有3 4介碳原于的百純或支純烷基， 例如丙基、 昇丙基、 丁基、 昇丁 基或叔丁基竿， 更仇洗昇丙基、 昇丁基或叔丁基; 最仇洗昇丁基。 癸似地， 所用的木晤"C 。的百 純或支純烷基"是指含有1 4介碳原于百純或支純的砲和烽基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 昇丙基、 昇丁基或叔丁基竿， 仇洗甲基。
所用木晤"芳基"是指具有6-10介碳原于的芳香族基田， 仇洗苯基或荼基。
所用木晤"芳朵坪基"是指含有一介或多介洗自 N、 O、 S的朵原于的五員或六員朵芳坪， 且所 沐的五員或六員坪丕可占苯坪稠合; 例如毗咯基、 毗陡基、吠喃基、 嚷吩基、叫咪基、苯井嚷吩基、 哇琳基或昇哇琳基竿， 更仇洗的芳朵坪基力叫咪基。
上沐定又中， 在芳基甲基或芳朵坪基甲基的芳坪上丕可任洗的被洗自 C 。的百純或支純烷基、 徑基、 氨基或囪素的基田所取代， 其中所用木晤"囪素"是指氟、 氯、 浪和帆原于， 仇洗力氟、 氯 或帆原于; 所沐芳坪上的取代基仇洗是甲基、 徑基、 氟或氯原于。
仇洗的， 其中所沐的R、 R P R，各自狙立的力苯甲基、 吋徑基苯甲基、 P 叫咪基甲基、 昇丁 基或2-荼基甲基竿 -氨基酸側純， 更仇洗所沐的R，基田是昇丁基。 恨据上述定又， 本炭明化合物鈷枸中的三肋鈷枸部分的三介氨基酸仇洗的是下述 -氨基酸的 任意坦合: 亮氨酸、 色氨酸、 苯丙氨酸、 酪氨酸和 2-荼基丙氨酸; 更仇洗的， 其中所述的R，基田 是昇丁基， 即最靠近刪酸 (酯)一端的氨基酸是亮氨酸。
仇洗的， 本炭明提供了下述化合物:
l、 N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (5a),
2、 N-毗哮甲醜基--荼丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5b),
3、 N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--酪氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5c),
4、 N-毗哮甲醜基--酪氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5d),
5、 N-毗哮甲醜基--亮氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5e),
6、 N-毗哮甲醜基--亮氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5f),
7、 N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5 ),
8、 N-毗哮甲醜基--荼丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯(5h),
g、 N-毗哮甲醜基--色氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (5i),
lL、 N- 哮甲醜基--苯丙氨醜--色氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (5j),
、 N- 哮甲醜基--苯丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (5k),
12 N- 哮甲醜基--亮氨醜--亮丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (51),
N- 哮甲醜基--荼丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 (5m),
N- 哮甲醜基--苯丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸 (6a),
N- 哮甲醜基--荼丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸(6b),
N- 哮甲醜基--苯丙氨醜--酪氨醜--亮氨刪酸 (6c),
N- 哮甲醜基--酪氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸 (6d),
18 N- 哮甲醜基--亮氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸 (6e),
19 N- t哮甲醜基--亮氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸(6f),
2 N- t哮甲醜基--苯丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸 (69),
、 N- t哮甲醜基--荼丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸 (6h),
22 N- t哮甲醜基--色氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸 (6i),
2 N- t哮甲醜基--苯丙氨醜--色氨醜--亮氨刪酸 (6j),
2 N- t哮甲醜基--苯丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸 (6k),
2 N- t哮甲醜基--亮氨醜--亮丙氨醜--亮氨刪酸 (61)， 和
2 N- t哮甲醜基--荼丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸 (6m)
其中括甘中的躺甘力咳化合物在本炭明的拙述中所使用的躺甘。
本炭明的另一目的是提供了一神上述通式化合物的制各方法，咳方法包括以毗哮甲酸力起始原 料， 依吹引入二神所再的氨基酸，然后引入所再第三介氨基酸的刪酸酯， 可得到本炭明上述通式的 刪酸酯癸化合物; 如果再要制各相匝的刪酸化合物， 可將上述刪酸酯化合物水解。 其中 的 國是 即最靠近 端的氨基酸是 酸的 式化合物可以 起始原料 按照下 合成 各
Figure imgf000005_0001
在上述方法中主要包括 引入氨基酸的步驟而每一引入氨基酸的步驟包括首先 氨基 酸的 反 ，然 再水解得到相 的氨基酸化合物 上述引入氨基酸的 可按照 合成反 中 常 的方法越 。
其 所用的原料 在本文中 Le Bd o NH 可按照文獻中公升的方法 Ha , ． ．， uc u e p ope ．es and p epa a ．on o bo o ．c ac．d de．va ．ves， LE H e ag bH & o. Kg e nhe 2005 P8 各 也可按照下 合成 各
Figure imgf000005_0002
其中 使用的原料 (( ,2 ,3 5 ) 2 6，6 二林 3． ．1 2 3 是一 休 較大的、 非常有效的手 。 可在 上 到 也可 用 有 木 已知的方法合成。
本 的另一目的是提供了一 物組合物 物組合物是一 蛋白 休抑制 可用于 由 自 休 的疾病 例如可用于 惡性 、多 系統 性疾病、肌肉 或糖尿 替換 細則 26 柄等。 合物以本 的 的 化合物力活性成分 其中胚可以任意 含有 休。
休的 合物含有 有效量的本 明通 化合物 以及 或多 上可接受的 休。 的 本 合物中活性成分的含量是0．5 99 休的含量是1 99．5 。 本 的 合物可以 各 的 例如 成口服、 外 的 所述 外 的 例如是各 注射 、局部 、 吸入 、百 或植入 的 。 注射 形式 例如注射 、 或輸液 或口服 形式 例如是 、 、 顆粒 或 其它 于口服的 休制 溶液、 乳液、 等。 的口服制 是 所述 可以 或 形式 所述的口服制 或定量 的 。
了 各活用的 可恨 再 在活性成分中添加 或多 休 所述的 休包括 各 的 例如賦形 、 、 、 、 表面活性 、 況 、 防腐 、 甜 味 、 色素等。
的 、 的程度以及患者的狀況 例如性別、 於、休亞等 用合活的 和施用 通常成人施用 在1 2 g kg休 大 1 5 g kg休 大之同。
本 的 合物和 合物的各 可按照 領域己知的 方法、使用 的 休制各。
本 的 化合物 蛋白 休具有 好的抑制活性 可作力 新的蛋白 休抑 制 使用 于 、 多 系統 性疾 、 肌肉 或糖尿柄等 。
本 的另 目的是提供了 化合物和含有所述化合物的 合物的 用途。 即 本 提供了 化合物以及含有上述化合物的 合物在 各蛋白 休抑制 中的 特別是 化合物或 合物在 各 、多 系統 性疾 、肌肉 或糖尿柄 等 的 物中的 。 所述的 包括各 、 行性疾 、 萎縮 硬化症、阿 海默 、 帕金森 、 舞蹈 、 休脊髓 以及糖尿 其中所述的 是白血 、 胃癌、 肝癌或鼻咽癌。
本 的另 目的是提供了 神治 各 、 行性疾 、 萎縮 硬化症、 阿 海默 、 帕金森 、 舞蹈 、 休脊髓 或糖尿 的方法 方法包括 將 有效量的 ( 化合物施用于再 神治 的患者 其中所述的 是白血 、胃癌、 肝癌或鼻咽癌等。
本 的 蛋白 休抑制作用具有很好的活性 其 活性高 于己知 可用于替代 特別是用于 多 骨髓 。 在 HL 6 白血 、 B 823 胃癌、 Be 7402 肝癌和KB人鼻咽癌的 模型 中 本 化 合物也 好的活性。 具休宴施方式
下面通泣具休的安施方式吋本炭明的技木方案作迸一步的碗明，其中例半的安施例仗是吋本炭 明的碗明， 而不以任何方式限制本炭明的保折范固。
制各安施例1 L-苯丙氨酸甲酯船酸船
在 0O L反匝瓶中加入25mL元水甲醇， 冰船浴冷即到-1O。
C以下， 脫拌下鍍慢滴加S Cl (7mL, 96mmol)， 。
然后于-1OC以下反匝 in， 冉加入L-苯丙氨酸 (1.659, IOm o1)， 低溫反 匝4 in， 撤去冰船浴， 于室溫反匝48h， 減庄依縮， 冉加入15m 甲醇， 反叟減庄依縮西吹。 加 入5OmL J酗， 放置， 析出什狀鈷品， 泣滌干燥， 粗斤品再用甲醇一乙酗亞鈷品， 得白色品休L- 。
苯丙氨酸甲酯船酸船2． 9， 收率95%, [Q] 25
=+37．2。 c=I,CHCH2 H)， m．p．: 155-158 C 制各安施例2 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨酸甲酯
將制各安施例 1的斤物L-苯丙氨酸甲酯船酸船 (1129， 5．2mmol) 溶于2Om T F中， 用N- 甲基唱琳 (NMM) (0.7mL， 6．2mmo ) 中和， 于冰浴下冷即各用。 在另一反匝瓶中加入毗哮甲酸 (0.659，5．2mmol)，用THF2OL溶解，冰水浴冷即，于O。
C加入二坪己基碳二皿胺(DCC) (1.079, 5．2mmol), HOBt (0.849， 6．2mmol)， 于O。
C反匝4Omn， 然后加入己制各井冷即好的中和完牛的 L-苯丙氨酸甲酯船酸船的THF溶液， TLC恤洲反匝， 2 后反匝完牛， 泣滌除去不溶物N，N'-二坪 己基脈(DCU)，滌液加入乙酸乙酯 15OmL，分別用5%NaHC，溶液、10%的佇檬酸溶液、5%NaHC 溶液、 砲和食船水溶液洗搽 (2x2OmL)。 乙酸乙酯尼用元水Na S 干燥， 泣滌， 減庄蒸除溶荊， 。
得化合物 1379, 斤物力白色固休， 收率 98%, m．p.: 152-15 C lH-NMR (CDC , 30OMHz): 53.26(-CH, m, 2H), 3.75(-CH, s, 3H), 5.09(-CH, m, IH), 7.15~7.32(-Ph, m, 5H), 8.23(-C NH, d, IH), 8.52(-Pyz, d, IH), 8.74(-Pyz, d, IH), 9. (-Pyz, s, IH)
制各安施例3 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨酸
將制各安施例2的斤物N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨酸甲酯 ( 9， 3． mmol)用 0 丙酗溶解， 冰水浴下慢慢滴加2NNaOH至pH佰力 12一13， 批欲保持冰水浴中反匝， TLC恤洲， 2h后反匝完 牛。 冰水浴下滴加船酸至pH佰力2一3， 斤生大量白色固休， 泣滌斤生的沉碇， 用水、 乙酗洗搽后 。
唳干，得白色斤品0899,收率93.6%,m．p.: 166-16 C lH-NM DMS -d6,30OMHz): 63.23(-CH, m, 2H), 4.74(-CH, m, IH), 7.16~7.25(-Ph, m, 5H), 8.74(-C NH, t, IH), 8.86~8.89(-Pyz, t， 2H), 9.14(-Pyz, d, IH), I .06(-C H, s, IH)
制各安施例4 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨醜-L-苯丙氨酸甲酯
將L-苯丙氨酸甲酯rm X mmm 9, 3.6gmmol)用2OmLTHF溶解，用NMM(0.4gmL, 4.43mmo ) 中和船酸， 于冰浴下冷即各用。 在另一反匝瓶中加入制各安施例3的斤物N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨 酸 (1 9，3．6gmmol)，用2OmLTHF溶解，冰水浴冷即，于O。
C加入二坪己基碳二皿胺(DCC) (0.769, 3．6gmmol), HOBt (0.609， 4．42mmol) 于O。
C反匝40 mn， 然后加入己制各井冷即好的中和完牛 的L-苯丙氨酸甲酯船酸船的THF溶液， TLC恤洲反匝， 2h后反匝完牛， 泣滌除去不溶物D , 滌液加入乙酸乙酯8OmL， 分別用5%NaHC，溶液、 10%的佇檬酸溶液、 5%Na C，溶液、 砲和食 船水溶液洗搽 (2x2OmL)。乙酸乙酯尼用元水Na S 干燥，泣滌，減庄蒸除溶荊，得化合物1．529, 斤物力白色固休， 收率95.6%, m．p.: I11一113°C l
N 30OMHz): 63.04(-CH, m， 2H), 3.18(-CH, d,2H), 3.69(-CH, s, 3H),4.82(-CH,m,2H), 6.36(-C NH, d, IH), 6.92~7.30(-Ph, m, IOH), 8.26(-C NH, d, IH), 8.54(-Pyz, d, IH), 8.76(-Pyz, d, IH), 9.33(-Pyz, s, IH) 制各安施例5 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨醜-L-苯丙氨酸
將制各安施例4的斤物N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨醜-L-苯丙氨酸甲酯(1529，3．52mmol)用 O L 丙酗溶解， 冰水浴下慢慢滴加2NNa H至pH佰力 12一13， 批欲保持冰水浴中反匝， T C恤洲， 2h后反匝完牛。 冰水浴下滴加船酸至pH佰力2一3， 斤生大量白色固休， 泣滌斤生的沉碇， 用乙 酗洗搽后唳干得白色斤品 1．339， 收率90．5兆， 白色固休熔月: 194-196 C l
; H-NMR(DMS -d, 30OMHz):812.88(s,lH),9.1O(s,lH),8.90-8.87(m,lH),8.77-8.73(m,lH),8.75-8.65(m,2H), 7.24-7.14( ,I H),4.84-4.80( ,IH),4.53-4.50( ,IH),3.14-2.89(m,4H)
制各安施例6 N-毗哮甲醜基-L-荼丙氨酸
以荼丙氨酸甲酯炯酸船力原料， 合成及后她理同制各安施例3。 得紅褐色粘稠固休2．969， 收 率97.4% lH-NMR DMS -d6 30OMHz) 64.78(-CH,s IH),6.92 7.54(=CH,m 5H),8.74(-C NH, -Pyz, d, 2H), 8.87(-Pyz, s IH), 9.15(-Pyz, s, IH), I0.86(-NH, s IH), I .04(-C H, s， lH)
制各安施例7 N-毗哮甲醜基-L-荼丙氨醜-L-苯丙氨酸甲酯
以上一制各安施例6的斤物N-毗哮甲醜基-L-荼丙氨酸力原料， 合成方法及后她理同制各安施 例4。 得黃色粘稠狀物1．899， 收率94.2%。 斤品百接用于下步皂化。
制各安施例8 N-毗哮甲醜基-L-荼丙氨醜-L-苯丙氨酸
以制各安施例7的斤物2b力原料，合成方法及后她理同制各安施 1 。收率77%， 白色固休，熔 月:196-197C l
; H-NMR(DMS -咄,30OMHz):69.07(s,IH),8.86(d =2.7Hz,IH),8.70(d =1.2Hz, lH), 8.68-8.62 ( , 2H), 7.83-7.72 ( , 4H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 5H), 4.93-4.91 (m, IH), 4.53-4.50( ,IH),3.24-2.98( ,4H).
制各安施例9 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨醜-L-酪氨酸甲酯
以酪氨酸甲酯船酸船及制各安施例3斤物力原料， 合成方法及后她理同制各安施例4。得黃色 粘稠狀物， 收率92%。 斤品百接用于下步皂化。
制各安施例10 N-毗哮甲醜基-L-苯丙氨醜-L-酪氨酸
以制各安施例9斤物2c力原料，合成方法及后她理同制各安施 。得泡沫狀固休，收率83% 百接用于下一步反匝。
制各安施例11 N-毗哮甲醜基-L-酪氨酸
以N-毗哮甲酸和酪氨酸甲酯船酸船力原料， 合成方法同制各安施例3， 得乳白色粘稠狀固休， 89% 百接 于下 反 。
各 12
以 各 11 物力原料 合成方法及 她 同 各 。得黃色 2．269 95.5%。 百接 于下 皂化。
各 13
以 各 12 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。得泡沫 固休 86% 百接 于下 步反 。
各 14
以 原料 合成方法及 她 同 各 1。 得白色 休1．79 94% ]D25 +20.2 c C ) ．p. 14915 °C。
各 15
以 各 14 物力原料 合成方法及 她 同 各 。得紅色 休2．479 98% - R CDC 30 z) 60.97 0.99 C 6 ) 1.69 1.83 C -C 3 ) 3.78 C s 3 ) 4.82 4.90 C ) 8.15 C d ) 8.57 Pyz q ) 8.78 Pyz d ) 9.40 Pyz s )
各 16
以 各 15的 原料 合成方法及 她 同 各 得白色固休2229 95 ．p. 3638°C - R D S -d6 30 z) 60.88 0.91 C 6 ) 1.57 1.64 C 2 ) 1.81 1.91 C 4.48 4.55 C ) 8.77 C q ) 8.90 8.95 Pyz dd 2 ) 9.19 Pyz d ) 12.81 C s )
各 17
以 各 16 原料 合成方法及 她 同 各 4。 物力黃色 93% R CDC 30 z) 60.92 0.96 C dd 6 ) 1.64 1.79 C 2 -C 3 ) 3.02 3.20 C 2 2 ) 3.74 C 3 S 3 ) 4.64 C ) 4.88 C dd ) 6.64 C d ) 7.03 7.10 Ph 5 ) 8.03 C d ) 8.55 Pyz q 8.79 Pyz d ) 9.36 Pyz d )
各 18
以 各 17 2e 原料 合成方法及 她 同 各 18。 得 固休 95.6% R D S -d6 30 z): 612.61 s ) 9.20 s ) 8.98 8.91 ) 8.77 s ) 8.668.62 ) 8.468.44 ) 7.227.15 5 ) 4.61 s ) 4.484.46 ) 3.102.87 2 ) 1.981.92 ) 1.621.59 2 ) 0.920.88 6 ).
各 19 以 各 原料 合成及 她 同 各 4。得黃色 2．19 93%。 百接 于下 皂化。
各 20
以 各 19 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。得白色固休 83% ．p．: 9910 C R D S d6 30 z) 89.16 s ) 8.89 d 2. z ) 8.70 d 7 1.5 z ) 8.58 d 9. z ) 8.46 d 7.8 z ) 7.797.73 4 ) 4.604.57 ) 4.554.53 ) 1.541.45 3 ) 0.830.79 6 ).
各 21
以 各 3 物力原料 合成方法及 她 同 各 。得黃色 2．39 93.5%。 百接 于下 反 。
各 22
以 各 21 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。得白色固休 79% ．p．: 191 19 C D S 30 z) 69.07 d 7 1.2 z ) 8.86 d 2. z ) 8.68 d 1.5 z ) 8.648.56 2 ) 7.817.72 4 ) 7.427.40 3 ) 7.177.11 5 ) 4.834.79 ) 4.594.55 ) 3.263.02 4 ).
各 23
以 各 物力原料 合成方法及 她 同 各 l 。 得黃色 1．899 94.2%。 百接 于下 皂化。
各 24
以 各 23 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。得淡黃色固休 72% :208209 R D S d6 30 z) 69.04 s ) 8.84 d 2.4 z ) 8.73 8.69 ) 8.678.66 2 ) 7.827.69 8 ) 7.747.69 6 ) 7.447.35 6 ) 4.954.91 ) 4.644.60 ) 3.283.08 )
各 25
以 原料 合成方法及 她 同 各 1。得白色 休3．029 93% 25
]D +16. 。
5 c C ) ．p. 20620 C。
各 26
以 和制各 25 物力原料 合成方法及 她 同 各 2。 得 褐色 3．189 96% 百接 于下 反 。
各 27
以 各 26 原料 合成方法及 她 同 各 3。 得 褐色 固休2．969 97.4% D S d 30 z) 64.78 C s ) 6.92 7.54 C 5 ) 8.74 C Pyz d 2 ) 8.87 Pyz s ) 9.15 Pyz s ) 0.86 s ) 13.04 C s 各 28
以 各 2 物力原料 合成方法及 她 同 各 4。得黃色 2．139 96.8% 萬 百接 于皂化。
各 29
以 各 28 原料 合成方法及 她 同 各 3。 96.4% 白色固休 : 7476C - R D SO-d6 30 z): 610.79 s ) 9.13 s ) 8.86 s ) 8.68 s ) 8.628.59 2 ) 7.546.84 ) 4.84 s ) 4.584.50 2 ) 3.203.09 4 )
各 30
以 各 3 物力原料 合成方法及 她 同 各 4。 得淡黃色 休1．659 94.8% - RCDC 3 z) 63. 3.4 C 4 ) 3.68 C s 3 ) 4.90 C q ) 5.06 C ) 6.79 s ) 6.91 7.34 P C ) 8.26 8.33 C
2 ) 8.43 Pyz d ) 8.63 Pyz d ) 9.14 Pyz s )
各 31
以 各 30 物力原料 合成方法及 她 同 各 。得淡黃色固休 93.7% ．p.:106108 C R D S -d6 30 z): 612.59 s ) 0.87 s ) 9.169.12 ) 8.898.87 ) 8.758.72 ) 8.668.59 2 ) 7.566.96 ) 4.884.85 ) 4.594.56 ) 3.223.05 4 ).
各 32
以 各 3 物力原料 合成方法及 她 同 各 。 得白色 固休1．209 94.5% 百接 于下 步皂化。
各 33
以 各 32 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。 93.9% 淡黃色固休 14214 C R D S -d6 30 z): 612.70 s ) 9.159.12 ) 8.908.88 ) 8.798.74 ) 8.68 8.65 ) 8.578.53 ) 7.277.15 5 ) 4.904.82 ) 4.324.25 ) 3.213.04 2 ) 1.681.54 3 ) 0.940.91 3 ) 0.870.85 3 ).
各 34
以 各 原料 合成方法及 她 同 各 4。得 黃色 1．699 91.8%。 百接 于下 皂化。
各 35
以 各 34 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。 得 固休 83%． 百接 于下 步反 。
各 36
以 各 物力原料 合成方法及 她 同 各 。得黃色 1． 9 92.5%。 百接 于下 皂化。
各 37
以 各 36 物力原料 合成方法及 她 同 各 5。 得白色固休 78% :9810 C - R D S 30 z) 89.09 d z ) 8.86 d 2．7 1 8.718.70 2 ) 8.57 d 7.8 z ) 7.847.45 4 ) 7.437.42 3 ) 5.024.96 ) 4.324.28 ) 1.661.58 3 ) 0.89 d 6.6 z 3 ) 0.83 d 6.3 z 3 ).
各 38 S 2S 3R 5S)266 [3．1．1] 23
將 e ．2 O 11.39 1 2 o 16 水溶解 下 加入 .29 96.g o 、 74 、 7．4 t 和 氧化 6 g 0．2 o)。然 氮 10 加熱至回流。 T C 15小 反 牛。 自然降至室溫 加入 a S 1.29 1.5 o 活量 aC 和 水溶液。 分出有 相 水 提取 2 合井有 相 水硫酸 。 依 析 分萬 石油 1 30 得白色固休15.339 92．9 [ ]D2 10.79° c 5．5 甲 苯) ．p. 5254°C R CDC 30 z) 80.94 C s 3 ) 1.28 C s 3 ) 1.32 C s 3 )1.34 1.38 C 2d ) 1.66 C 2 ) 1.93 C )2.01 C 2 )2.20 C )
3
233 Os2 )2.49 C 2 ) 4.00 C q ) C R CDC 30 z) 624.11 27.80 28.00 29.54 38.21 8.99 40.51 53.98 69.26 73.88 元素分析C 8 佰 C 70.55 0.66 佰 C 70.55 0.67
各 39 二甲
于25 中加入 水 4.26 66 o 和12 水 氧 通 氮
。
降溫至 11 C 然 慢慢 的 溶液 25.2 6 o 牛 低溫
1小 加入 7.5 66 o 低溫 1小 加入5 C溶液12 自然升至室溫。 反 特 分出有 相 水 提取 2x 合井有 相 水硫酸 。 得白色 固休9．39 99．4 。 純化百接 于下 反 。 各 40
于25 中加入 各 3.239 0．0 o 和制各
Figure imgf000012_0001
二甲 5.389 0．0 o 5 T F溶解 室溫下 。 T C 18h 反 牛。 析分萬 石油 1 20 得 休4．929 98．5 。 R CDC 30 z) 60.85 C s 3 ) 1. C 2 ) 1.31 C 3 s 3 ) 1.47 C s 3 ) 1.92 1.97 C 2 C 2 ) 2.15 C ) 2.25 2.43 C 2 2 ) 4.47 C q 3
5.40 C s ) C R CDC 5 z) 623.92 26.18 26.93 28.18 34.98 38.31 39.16 51.09 79.41 88.08 S E) m/z262.0 ) 佰 m/z262.0。
各 41 2 4
將 各 40 1.189 4． o 2 溶解 。
室溫下 。 氮 降溫至78 C 然 慢慢 新制的 格式 的 溶液 6 4． o 牛 加入 好的 Z C 粉末 0.449 3．25 o 。 自然升至室溫 室 溫下 。 T C 18h 反 牛。 滌除去zC 及反 生成的 g 依 析分萬 石油 1 200 得 休 1．139 88．5 。 R CDC 30 z) 50.850.94 C g ) 1.19 C q 1.30 C s 3 ) 1.42 C s 3 ) 1.62C
1.751.95 C 2 4 ) 2.10 C 2.212.40 C 2 2 ) 3.54 C 4. C q 3C R CDC 75 z) 621.18 22.84 23.93 25.54 26.27 26.97 28.37 35.24 38.18 39.27 42.72 51.11 86.63 S E) m/z284.2 ) 佰 m/z284.6。
各 422 4氨基 e Bdo- 2
。
于15 中加入 S e3 2 9.5 17.98 o) 通 氮 降溫至78 C 然 注射器慢慢加入含有制各 41 2 4 4.79 16.54 o 的T F溶液 牛 自然升至室溫 室溫下 。 T C 20h 反 牛。
。
西 石油 溶解 滌除去不 。 將 降溫至78 C 加入 65 氯化氧的 溶液 然 自然慢慢升至室溫 大量乳白色固休。 冷凍 完全析出
得乳白色固休2． 9 56．2 。 純化 百接 于下 反 。
5a)
將0．429 o 各 5的N L
于 7 1 氧 在 2 C 加入 H B .169 (、 2 o ) 和 Z (3 二甲 氨基 碳
Figure imgf000013_0001
0.299 1.5 o 反 30 加入0. g o 各 42得到的 e - 和 0．269 2 o 在20 。 T C 反 牛 滌除去不 2 Z 溶解 分別 10%的 、 5% a CO 溶液、 和食 水溶液 15 )。 水硫酸 依 析分萬 0.549化合物4a 白色固休 82%。 78 80 - RCDC 5 z): 59.319.26 ) 8.828.77 ) 8.58 8.54 ) 8.23 8.19 ) 7.326.99 ) 6.486.42 ) 5.725.67 ) 4.804.77 ) 4.594.55 ) 4.364.33 ) 3. 3.09 4 ) 2.902.88 ) 2.362.22 Z ) 2.082.03 ) 1.941.86 Z ) 1.471.39 3 ) 1.301.28 3 ) 1.291.2 3 ) 0.900.83 g ) 3
C RCDC
125 z):169.86169.77 163.21147.63144.33143.52142.69136.25135.94129.22 129.13128.81 28.45127.28126.7284.72 54.7354.2751.5039.4139.3738.3738.0337.8437.6435.6828.5328.44 27.05 26.3626.3225.5823.9622.36 S E):m/z665.6 ) 2 6a
將 1 5a 0.339 0．5 o 2 的 溶解 加入 AC溶液 0. 1.6 最 加入 a 0.32 ． 9 . o 室溫 反 。 T C h 反 完全。
B
O 向反 溶液中加入 a 溶液 2 0．5 C C 萃取。
Figure imgf000014_0001
依 溶液p 佰的 3。 C C 萃取 3x 5m 合井有 相 7 a S 得到淡黃色固 5a .1g 。
9 72．1 。 ．p． 112114C。 R CDC 30 z) 60.88 C d 3 ) 0.90 C d 3 ) 1.25 2.17 C -C -B 2 5 ) 2.96 3.17 C 5 ) 4.65 4.77 C 2 ) 6.38 6.42 C ) 6.84 7.07 Ph CO 6 ) 7.24 7.29 Ph 5 ) 8.18 C s ) 8.53 Pyz s ) 8.77 Pyz s ) 9.1 3
5 9.26 Pyz ) C R CDC 75 z) 622.51 23.17 25.66 37.30 37.54 51.70 53.64 54.96 126.75 127.41 128.41 128.54 128.88 129.20 135.66 135.89 142.72 143.32 144.28 147.75 163.32 163.58 169.74 170.01 S ES) m/z530.4907 ) FT S m/z532.27179 + ) 佰 532.27258
3 5b)
以 各 物力原料 合成及 她 同安 1 得白色固 。
休 87% :9810 C R CDC 30 z) 69.13 s 7.5 z ) 7.807.69 4 ) 7.467.43 2 ) 7.35 8.4 z
Figure imgf000014_0003
) 7.026.95 5 ) 6.536.45 ) 4.654.57 ) 4.294.27 ) 3.403.26 2 ) 3.13 3.02 ) 2.952.84 ) 2.352.27 ) 2.202.15 ) 2.041.99 ) 1.891.80 ) 1.391.23 2 ) 0.870.83 g ) 3
C R CDC 75 z): 170.39 169.85 163.19 147.57 144.32 143.59 142.71 136.13 133.51 133.46 132.47 129.22 128.56 128.35 128.01 127.66 127.57 127.51 126.65 126.24 125.84 54.55 54.42 53.64 51.35 39.70 39.55 38.19 37.85 37.74 35.50 28.61 27.08 26.24 25.36 25.21 24.03 22.97 22.01 R S 佰C B + ) 716.3978 佰 716.3986.
4 6b
在1 中 將 3 5b0.35790.5 o) 于 水 中 的 化 溶液2．5 。 下 2小 T C 反 5 水 。 火反 萃取 合井有 相 和食
Figure imgf000014_0002
水 水硫酸 依
。
得乳白色固休0189 63. % :13413 C R CDC 30 z) 69.15 s ) 8.73 2.4 z ) 846 2 z ) 8.248.17 ) 7.767.66 4 ) 7.447.40
3 - - - - - - - - - 3 ) 7.32-7.25 ) 6.906-.86 5 ) 6.526-.46 2 ) 4.814.6-7 2 ) 3.313.-26 ) 3.11 6.g z 2 ) 2.932.89 ) 1.92 s b 2 ) 1.551.21 3 ) 0.850.82 6 ) 3
C R CDC 75 z): 172.96 169.99 163.61 147.70 144.24 143.30 142.70 137.28 135.61 133.47 133.19 132.49 129.13 128.64 128.35 128.07 127.64 127.55 127.11 126.71 126.39 125.92 54.88 51.86 39.85 39.34 37.43 37.23 36.88 25.68 23.1222.46. R S 佰C32 B
580.2727 佰580.2736
5 5c)
以 各 10??物力原-料 合成及- 她 同安 1 各 。
得淡黃色固休 81%。 119-12 C。 RCD D 30- z) 69.18 s - ) 8.68 d 0.2-z ) 8.48 s )-8.26 d 7.5 z-1 7.827.74 -1 7.277.18 -5 6.806.76 - 3 6.496.40 - 2 4.824.61- 2 4.294.2-7d
Figure imgf000015_0001
- 8.1 z 1 3.133.06 2 2.952.84 3 2.352.27
2 2.042.02 1 1.851.80 2 1.431.26 9 0.880.83 9 13
C R CD3OD 75 z 170.17 163.36 155.62 147.61 143.96 143.44 142.83 135.95 130.37 129.21 128.78 127.47 127.23 126.61 126.44 1-15.34 85.30 54.86 54.74 52.91 51.54 40.16 39.82 39.64 38.10 37.57 36.97 35.80 35.69 28.73 27.10 26.28 25.41 24.04 23.06 22.97 22.03 21.95 R S f C38 49B 5O6 +1 +682.3770 M 682.3767
%MM6 - ¥M - -% MM- - M - -%n 6c 56 % 298300C ' R CD3OD 300 z 59.13 s 1 8.78 2.4 z 1 8.678.66 dd 7 1.2 2.4 z 1 7.237.16 5 7.167.01 2 6.666.18 2 4.804.73 2 3.203.18 1 3.083.02 3 2.682.56 1
Figure imgf000015_0002
1.621.54 2 1.331.26 2 1.141.04 2 0.890.83 6 13
C RCD3OD 300 177.69 173.05 165.13 164.95 157.77 157.68 148.79 145.59 144.96 144.79 144.49 137.82 131.47 131.35 130.34 129.56 127.97 127.40 127.16 116.41 56.11 55.90 52.87 52.67 40.70 38.82 38.49 37.65 37.30 26.83 26.61 23.89 23.69 22.31 21.83. R S Vr C28 34B 5O6 546.2529 ! 546.2527 7 5d
以 各 13 物力原料 按照 1的合成方法制各 得 。
淡黃色固休 80% :909 C - RCDOD 30 z): 69.29 s ) 8.74 d 2.4 z ) 8.50 d 2. z ) 8.26 d .8 ) 7.116.99 8 ) 6.74 d 8.4 z 2 ) 6.746.71 ) 6.506.42 4.704.26 ) 4.514.27 )
Figure imgf000016_0002
4.294.17 2 ) 3.072.93 5 ) 2.372.31 ) 2.212.16 ) 2.062.03 ) 1.901.80 2 ) 1.401.26 6 ) 0.900.79 2 ) 3
C- R CD D 75 z): 171.36 170.18 163.03 155.47 147.50 144.29 143.74 142.73 135.95 130.29 130.15 129.31 128.50 127.51 126.83 116.47 116.64 85.33 55.08 53.19 51.55 39.73 39.64 39.40 38.23 38.16 37.44 37.14 35.67 28.73 28.54 27.14 26.30 25.44 24.07 22.98 22.02 R S 佰C B + ) 682.3770 佰 682.3795
8 6d
以 5d 原料 合成及 她理方法同安 得 。
黃色固休 71.5% : 21922 C. R CD D 30 z): 89.15 s ) 8.78 d 2.4 z ) 8.66 d 2 z ) 7.247.19 5 ) 7.137.00 2 ) 6.976.62 2 )
Figure imgf000016_0001
4.804.71 2 ) 3.113.06 3 ) 2.932.87 ) 2.642.54 ) 1.621.54 2 ) 1.401.29 2 ) 1.161.11 2 ) 0.920.81 6 ) 3 C R CD D 75 z): 177.20 173.18 164.92 157.51 148.68 145.62 144.93 144.73 137.17 136.96 131.36 130.46 130.33 129.69 129.62 128.25 128.19 116.32 56.34 56.17 52.61 40.77 38.46 38.11 37.82 26.62 23.86 21.91.ES : S ES) 佰: + a/z +570. 8 佰:570.250 + a) 9 5e
以 各 物力原料 按照 1的合成方法制 。
各 87% 得白色固休 ．p.:636 C. - R CDC 5 z): 69.32 s ) 8.78 8.67 ) 8.558.21 ) 8.107.95 ) 7.156.99 6 ) 6.045.96 )
Figure imgf000016_0003
4.654.34 2 ) 4.304.15 ) 3.223.01 2 ) 2.372.22 2 ) 2.122.04 ) 1.931.90 2 ) 1.761.63 3 ) 1.481.39 ) 1.28 s 3 ) 1.291.22 3 ) 0.940.90 6 ) 0.860.83 g ) 3
C R CDC 125 z): 171.35 170.30 163.15 147.47 144.38 143.72 142.63 136.451 129.10 128.37 126.66 84.55 54.50 52.02 51.45 40.73 38.31 38.03 37.95 37.77 35.63 28.48 27.00 26.26 25.52 24.78 23.91 22.89 22.29 21.78 S E):m/z631.6 ) 10 6e
以 5e 原料 合成方法及 她 同安 2。
。 得到黃色固 9.7 9 68．4 。 ．p． 113116C。
R CDC3 30 z) 60.78 0.82 C 3 ) 1.19 1.57 C -C -B ) 7 ) 1.95 C d )
N 2.89 3.09 C -C 3 ) 4.28 4. C )
Figure imgf000017_0001
4.61 4.76 C ) 6.92 7.02 Ph -CO 6 ) 7.19 7.25 C ) 7.96 8.02 C ) 8.47 Pyz s ) 8.72 Pyz s ) 9.16 9.25 Pyz ) S ES) 佰 m/z496.3710 ) 佰 497.2809
11 5
Figure imgf000017_0003
以 各 2 物力原料 合成及 她理方法同安 1 。
85% 白色固休 : 14014 C. R CDC 3 z) 69．195 d 1．5 z ) 8.71 d 2.4 z ) 8.40 1.2 z ) 7.93 d 8. z ) 7.667.61 4 ) 7
Figure imgf000017_0004
.367.32 3 ) 6.75 d 7.8 z ) 6.00 d 4．8 4.784.71 ) 4.594.53 ) 4.27 dd 8.7 z ) 3.23 d 6.6 z 2 ) 3.143.10 ) 2.282.20 ) 2.172.08 ) 2.002.05 ) 1.871.57 6 ) 1.41 1.27 g ) 0.920.90 6 ) 0.830.77 g ) 3
C R CDC 75 z): 171.05 170.61163.13 147.52 144.24 143.45 142.59 142.47 133.933133.25 132.22 128.13 127.99 127.48 127.26 125.95 125.52 85.83 53.06 51.98 51.88 51.32 40.63 39.68 39.56 38.19 35.48 28.56 27.10 26.23 25.33 25.22 24.78 24.04 22.89 21.80 R S 佰C3g B + ) 682.4134 佰682.4155 12 6
以 11 5 原料 合成及 她理方法同安 4 得乳白色固休 56.3% : 15715g。
C。 - R CDC o 30 z) 89.139.1 ) 8.67 s ) 8.36 s )
7.987.94 2 )7.597.2g 7 ) 7.227.19
Z )4.984.84 ) 4.414.37 1 ) 3.463.35 2 )
Figure imgf000017_0002
3.243. ) 1.71 1.25 8 ) 0.880.78 2 ) 3
C R CDC 75 z): 171.48 16392 14765 14415 143.31 143.07 142.56 133.56 133.22 132.25 129.16 128.69 128.24 127.51 127.10 125.98 125.58 52.95 52.77 51.91 41.12 40.23 36.76 25.68 24.72 23.12 22.83 22.44 21.69. R S 佰 ) 46.2893 佰
546.2906 13 59)
以 各 22 物力原料 合成 各及 她理方法同安 。
1 得白色固休 86% : 9798 C。 R CDC 30 z): 69.139.09 ) 8.66 2.4 z ) 8.34 d 1.2 z ) 8.10 d 7.5 z ) 7.627.46 3 )
Figure imgf000018_0001
7.417.21 g ) 6.536.45 ) 5.995.78 ) 4.764.72 ) 4.25 dd 87 z ) 3.293.22 ) 3.163.14 d 6.3 z 2 ) 3.113.04 ) 2.292.26 ) 2.172.12 ) 2.021.98 ) 1.861.67 2 ) 1.381.25 2 ) 0.870.81 g ) 3
C R CDC 75 z): 170.53 169.85 163.19 147.50 144.04 143.28 143.15 142.63 135.96 135.89 133.66 133.54 133.20 132.19 129.20 128.78 128.14 127.96 127.48 127.28 127.21 125.92 125.53 54.56 53.36 53.01 51.34 39.88 39.70 39.57 38.05 37.60 35.57 28.57 27.09 26.22 25.32 25.16 24.03 22.91 22.01 21.92 R S 佰C B + ) 716.3978 佰 716.3996
14 69
以 13 59 原料 合成方法及 她 同安 4 。
得乳白色固休 53% :137138 C。 - R CDC 30 z): 69.90 s ) 8. s ) 8.26 s ) 8.097.98 ) 7.507.23 2 ) 7.197.07 ) 6.736.56 2 ) 4.884.76 ) 4.724.67 ) 3.33 3.28 )
Figure imgf000018_0002
3.143.12 d 6.3 z2 ) 3.022.97 ) 2.04 s b 2 ) 1. 1.42 3 ) 0.870.80 6 ) 3
C R CDC 75 z): 173.10 170.06 163.51 147.59 143.90 142.95 142.86 142.64 142.52 135.90 135.70 133.45 133.23 133.07 132.14 129.29 128.88 128.24 127.94 127.46 127.14 125.90 125.53 54.94 51.96 42.92 39.98 37.26 36.92 25.69 23.14 22.56 R S 佰 580.2736 佰580.2729
15 5 )
以 各 24 物力原料 合成及 她 同安 1 得 白 。
色固休 82% : 13613 C R CD D 30 z) 69.10 s ) 8.63 d 2.4 z ) 8.26 d 2.4 z ) 8.128.02 ) 7.817.57 6 ) 7.537.32 8 )
Figure imgf000018_0003
7.207.17 dd .8 8.4 z 2 ) 6.516.49 ) 6.00 d 5 z ) 4.874.72 2 ) 4.284.24 dd 1.58.7 z ) 3.33 3.31 d 6.3 z 2 ) 3.243.22 ) 3.073.00 ) 2.332.25 ) 2.182.13 ) 2.042.00 ) 1.871.67 2 ) 1.361.25 8 ) 0.870.74 2 ) 3
C R CD D 75 z): 170.46 169.85 163.22 147.46 144.00.143.16 142.61 142.49 133.58 133.45 133.34 132.50 132.13 128.58 127.97 127.71 127.57
7 127.44 126.31. 125.90 125.52 85.76 54.41 53.30 51.35 39.58 38.19 37.98 37.59 35.50 28.59 27.10 26.24 25.33 25.18 24.04 21.96 S 佰 C + ) 766.4134 佰 766.4148 16 6h
以 15 5h 原料 合成方法及 她 同安 4
。
得乳白色固休 72.1% : 145146C。 R CDC 30 z) 68.95 s ) 8.54 s ) 8.16 s ) 8.178.11 ) 7.747.16 4 ) 7.086.95 2 ) 6.876.50 2 ) 4.954.87 ) 4.794.68 ) 3.28 3.26 2 )
Figure imgf000019_0003
3.002.86 ) 2.33 s b 2 ) 1.381.35 3 ) 0.810.79 6 ) 3
C R CDC 75 z): 170.18 169.61 163.56 147.51 143.79 141.90 142.55 133.42 133.126 133.01 132.46 132.07 128.58 128.09 127.39 127.14 127.01 126.32 125.94 125.83 125.49 54.79 51.52 39.78 37.49 37.30 36.95 25.64 23.09 22.39 22.19 R S 佰 36
)630.2893 佰 630.2895
17 5
以 各 物力原料 合成及 她 同安 1 得白 。
色固休 78% : 2712 C R CDC 3 z): 69.24 s ) 8.76 d 2.4 z ) 8.5 d 2.4 z ) 8.508.46 ) 8.228.14 ) 7.407.38 5 ) 7.016.88 4 )
Figure imgf000019_0002
6.786.58 ) 6.095.97 ) 5.755.71 Z ) 4.824.75 2 ) 3.513.45 ) 3.313.01 4 ) 1.251.23 ) 0.990.89 8 ) 0.880.85 6 ) S E)m/z703.6 )
18 6
以 17 5 原料 合成及 她 同安
得到黃色 固休 11.4 9 49．2 。 R CDC 30 z) 60.79 C d 6 ) 1.40 1.60 C 2 -C
3 ) 1.97 2.13 C -B ) ) 3.15 3.19 C o ) 3.53 3.58 C ) 3.75 3.98 C )
Figure imgf000019_0001
4.87 4.98 C ) 5.05 C s ) 6.89 C
) 7.16 7.19 P g ) 8.06 C d ) 8.64 Pyz d ) 9.17 Pyz s ) 9.28 Pyz d ) 9.72 s ) - - - - 19 5)
以 各 30 物力原料 合成及 她 同安 1 。
得淡黃色固休 79% : 153155 C。 R CDC
30 z): 69.08 s ) 8.73 8.69 ) 8.48 s ) 8.34 s ) 8. 7.94 ) 7.327.21 5 ) 7.086.88 4 )
Figure imgf000020_0001
6.626.42 ) 6.01 s ) 5.655.58 2 ) 4.384.29 2 ) 3.203.01 4 ) 1.401.24 ) 0.990.89 8 ) 0.830.80 6 ) S E)m/z704.7 ")。
20
以 19 原料 合成方法及 她 同安 2 得到黃色 固休49.3 9 42．4 。 R CDC3 30 z) 60.81 C 6 ) 1.23 1.45 C -C
3 ) 1.89 2.07 C -B ) ) 3.05 3.11 C
) 3.33 3.48 C ) 3.45 3.78 C )
Figure imgf000020_0003
4.64 4. C ) 5.25 C d ) 6.76 C
) 7.08 7.16 P g ) 8.12 CO d ) 8.57 Pyz d ) 9.07 Pyz d ) 9.21 Pyz d ) 9.28 d )
21 5k)
以 各 32 物力原料 合成及 她 同安 1 得 。
白色固休 81% : 687 C R CDC
300 z 59.33 s 1 8.768.73 d 1 8.54 s 1 8.298.10 1 7.297.25 5 6.396.31 2
4
Figure imgf000020_0004
.824.79 ) 4.444.41 4.304.27 ) 3.223.19 3 ) 2.322.17 3 ) 2.052.02 ) 1.891.27 4 ) 0.960.83 5 ) S E)m/z631.6 ) 。
22 6k
以 21 5k 原料 合成方法及 她 同安 2 。
得到黃色固休 .7 9 73．2 : 116118 C。 R CDC 30 z): 69.309.21 ) 8.74 s ) 8.47 s ) 8.33 8.29 ) 7.327.22 6 ) 6.996.91 ) 4.934.57
Figure imgf000020_0002
2 ) 3.21 s 2 ) 2.852.58 ) 2.181.25 8 ) 0.960.82 2 ) S ES ) 佰 m/z496.3977 ) 佰 497.2809 23 51
以 各 34 物力原料 合成方法及 她 同安 1 得 固休 87% R CDC 30 z):69.41 s ) 8.768.65 ) 8.568.45 ) 8.18 8.10 ) 5．435．38 ) 4．714．50 ) 4．384．32 )
Figure imgf000021_0004
4.073.97 2 ) 3.863.84 ) 2.522.08 3 ) 2.041.90 6 ) 1.671.60 2 ) 1.41 1.25 ) 0.990.83 2 ) S E)m/z597.5 ) 。
24 61
以 23 51 原料 合成方法及 她 同安 2 得到黃色 固休 14.4 9 62．8 。 R CDC 30 z) 60.81 0.97 C 8 ) 1.19 2.82 C 2 -C o -B ) ) 2.85 2.91 C ) 4.53 C s
Figure imgf000021_0001
) 4.69 4.86 C ) 6.99 C d ) 7.16 C d ) 8.06 8.28 C ) 8.50 Pyz s ) 8.71 Pyz s ) 9.30 Pyz s ) S ES) 佰 m/z462. 25 ) 佰 463.2966
25 5 )
以 各 物力原料 合成及 她理方法同安 。
1 得白色固休 81% :9910 C. R CDC 30 z): 69.31 s ) 8.73 s ) 8.49 d 1.8 z ) 8.33 d 7.5 z ) 7.667.58 4 ) 7.447.38 3 )
Figure imgf000021_0002
6.486.36 2 ) 4.944.85 ) 4.424.30 ) 4.254. 6 ) 3.393.37 d 6.3 z 2 ) 3.193. ) 2.352.27 ) 2.202.15 ) 1.891.84 2 ) 1.681.61 2 ) 1.371.36 3 ) 1.53 1.43 4 ) 1.281.21 3 ) 0.940.89 6 ) 0.830.79 g ) 3
C R CDC3 75 z): 171.81 170.10 163.298 147.59 144.34 143.72 142.77 133.46 132.47 128.56 128.12 127.62 127.16 126.18 125.80 85.60 54.70 54.53 51.40 51.20 50.96 40.89 40.08 39.85 39.56 38.18 38.09 35.58 28.59 27.08 26.25 25.26 25.46 24.51 24.03 23.00 22.71 22.15 21.94 R S 佰 C3g B + ) 682.4134 佰 682.4152
26 6
以 25 5 原料 合成方法及 她 同安 4得 固休 66% - R CDC 300 ) 69.29 s ) 8.70 d 2 z ) 8.45 d 1.8 z ) 8.40 d 7.5 z ) 7.747.66 4 ) 7.457.42 3 ) 7.37 d 8.7 z )
Figure imgf000021_0003
.054.93 ) 4.534.45 ) 3.38 d 8.7 z 2 ) 298283 ) 199 s b 2 ) 180151 ) 150129 6 ) 086074 2 ) 3
C R CDC 75 z) 17059 17045 16383 14774 14427 14361 14277 13346 13327 13247 12859 12812 12763 12705 12624 12584 5476 3988 3774 2578 2461 2448 2303 2282 2263 2160 2145 S ES) 佰 m/z4623825 ) 4632966
1 化合物的蛋白駒休抑制作用
的 法 蛋白駒休的 S c e e Ty A C S 代表 A C 代表7氨基4 SG A 蛋白駒 ChT ZAaAgAgA C Z代表 氧碳 Caboche ) 蛋白駒 T Z e e G - A A代 表 SG A ) 多 多 水解 PGP 的 定 法是 37C 將小9 大武 中提取 20S蛋白駒休 含有不同依度的化 合物、 50 的 和 2 氨基 的 100 分別 小 在 0/440 和 / 的 / 下分別 F os OPT A和 e a y
A C及 A 的 的 0 %D SO作力 空白。 比較 空白的 未 抑制 。 的 以 bo ezo b 白血 即 PS341 作力阻 的比較化合物。 下 1。
1 本 化合物的蛋白 休抑制作用
Figure imgf000023_0001
休外 活性
本 用的 方法是 領域 的 活性 方法 例如可 下述文mm o eho 1983 65 55 . 模型 TT HL 60 白血 B B B 823 胃癌 B Be 7402 肝癌 D B KB人鼻咽癌
用本 的 1 26的化合物 上述 分別 于 2 5。 其中 果的 表示方法是 +++表示3 量的抑制 大于50 ++"表示2 量的抑制 大于50 表示1 量的抑制 大于50 ．" 2 HL 60 白血病細胞生 的抑制活性 TT
Figure imgf000024_0001
4 Be 7402 肝癌細胞生 的抑制活性 S
Figure imgf000025_0001
以上 表明 (1)本 的 具有很好的休外 活性。 多 化合物在 依度下可 g0 的抑制 甚至在0． 5 依度下 化合物仍能 50．0 的抑制 (2) 的 否 活性 很小。 3 休外 活性
上 細胞活性初步 其中活性較好的化合物在HL 60 細 胞白血 細胞 X B P 3 癌細胞 、 U266 多 骨髓 細胞 及B 823 胃癌 細胞 細胞 上 了它們的 佰。其中前 細胞 由 e ca Type e a assas 得 B 823 胃癌細胞 中 大 得。
。
方法 HL 60細胞于含有20 牛 活的 D 上 溫度37 C
5 B 823細胞及 B P 3細胞在含有 10 牛 活的 P 640 上 溫度 。 。 37 C 5 0 U266細胞在含有15 牛 活的 P 1640 上 溫度37C
5 0。
的 TT 細胞的生 。 在96 的 中加入15 L 3000 細胞 的 分散 使其 24小 將 10 5 JL 不同依 物的 加入相 的 中
。
7 。然 在37 C 將2 JL含有5 g TT的溶液加入到 中 4 h 。在4C下 000 特 萬 5 將上 小心 。 將 于 100 L的 D 中 在 54 下 e 2 0 Teca s a 光度。
佰未表示 的平均佰。 6。
6 部分化合物的 佰
Figure imgf000026_0001
多 化合物 比P 341更好的 而且在 些 上的活性 高于 P 341。 如 6c 外 其它化合物 B 823細胞的生抑制 高于P 341 6 3 細胞的生 抑制 高于P 341 4 休內 活性
小 各 18 22 由北京 大 提供。
細胞 小 H22由大然 物及 回家 細胞 提供。 方法 小鼠 細胞 她 將細胞 5x 1。 在 各 下 0．2 只 接 神于小鼠左前肢 下。接神24h 大口服 連 10大。 12大
平均 、 差及P佰。
7 化合物6 和6 的休內 活性
Figure imgf000027_0001
S: 空白 ***P< .001 *P< .05
以上休內 活性 表明 本 酸化合物的活性 P5341 相尚 但毒性 降低 尤其是化合物6 毒性更低 有 效果更好、 副作用更低的蛋白駒休 抑制 。
以上 了本 的 本領域 木人員未 很 可以做很多 和 化 而不合 萬本 的基本精神。 所有 化和 都 是本 的 固之內。

Claims

杖利要求辛
1、 一神具有下述通式 ( ) 鈷枸的三肋刪酸癸化合物
Figure imgf000028_0001
其中， R、 R，和R，各自狙立的力 -氨基酸側槌， E力H或2，3-漩烷二醇酯基。 2、 恨据杖利要求 1所述的化合物， 其中所述的 R。 R，和 R，各自狙立的力 C 百槌或支槌的烷 基、 芳基甲基或芳朵坪基甲基， 以及在芳基甲基或芳朵坪基甲基的芳坪上可任洗"的被洗自 C 。的百 槌或支槌烷基、 徑基、 氨基或囪素的基田所取代。
3、恨据杖利要求2所述的化合物，其中所述的芳基是苯基或荼基，所述的朵芳坪基是叫咪基， 和/或所述芳坪上的取代基是甲基、 徑基、 氯原于或氟原于。 呎 恨据杖利要求3所述的化合物， 其中所述的R、 R，和R，各自狙立的力苯甲基、 吋徑基苯甲 基、 P 叫咪基甲基、 昇丁基或2-荼基甲基。
5、 恨据杖利要求4所述的化合物， 其中所述的R，基田是昇丁基。 6、 恨据杖利要求1-5任意一取所述的化合物， 其中的化合物是:
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--荼丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--酪氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--酪氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯 ;
N-毗哮甲醜基--亮氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--亮氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--荼丙氨醜--荼丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--色氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--色氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--亮氨醜--亮丙氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--荼丙氨醜--亮氨醜--亮氨刪酸漩烷二醇酯;
N-毗哮甲醜基--苯丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸;
N- 哮甲醜基--荼丙氨醜--苯丙氨醜--亮氨刪酸;
N- 哮甲醜基--苯丙氨醜--酪氨醜--亮氨刪酸; N-毗曉甲酣基-L酪氨醜-L-苯丙氨醜 L-亮氨棚酸;
N-毗嗓甲醜基 L亮氨醜-L-苯丙氨醜 亮氨刪酸;
N-毗曉甲醜基-L-亮氨酣~L荼丙氨酣-L-亮氨棚酸;
N-毗曉甲猷基-L-苯丙氨酣- 荼丙氨醜-L-亮氨碉酸;
N-毗曉甲酣基~ ~荼丙氨酣 lJ荼丙氨醜 -亮氨刪酸;
N-毗曉甲醜基~ ~色氨酣- -苯丙氨酣-L-亮氨碉酸;
N-毗嗓甲酣基-L苯丙氨蛾- ~色氨醜-L-亮氨棚酸;
N-p 曉甲醜基-L-苯丙氨醜-L-亮氨酣-L-亮氨碉酸;
N-毗曉甲蛾基-lJ亮氨瞰-L亮丙氨醜-L-亮氨刪酸; 和
N-毗曉甲醮基- -荼丙氨醜-L-亮氨醜 -亮氨刪酸。 7、 根据杖利要求1-6所迷化合物的制各方法， 咳方法包括以毗嗓甲酸力起始原料， 依吹引入 二神所需的氨基酸，然后引入所需第三介氨基酸的棚酸酯，可得到本岌明上述通式的刪酸酯癸化合 物; 如果需要制各相匝的棚酸化合物， 可將上迷棚酸酯化合物水解。 8、 根据杖利要求7所迷化合物的制各方法， 舀其中所迷的R，基固是昇丁基肘， 所迷的通式化 合物可按下迷合成路域制各:
Figure imgf000029_0001
9、 釣物組合物， 其申含有治汙有效量的杖利要求1-6任意一頃所迷的三肋碉酸癸化合物作力 活性成分刁和任迭的含有一神或多神釣用載休。 10、 要求9所述的 合物 其中活性成分的含量是0．5 99 休的含量 是1 99．5 。
11、 要求10所述的 合物 其中所述的 合物 成口服或 外 的 所述 外 的 包括注射 、 局部 、 吸入 、 百 或植入 的 。
12、 要求11所述的 合物 其中所述口服 的 是 、 、 顆粒 或 于口服的 休制 或是 或定量 的 其中所述注射 的 合物是注射 、 或 于輸液的 。
13、 要求1 6任意 取所述的化合物或 要求9 12任意 取所述的的 合物在 各蛋白 休抑制 中的 。
14、 要求13所述的 其中所述的蛋白 休抑制 是 、 多 系統 性疾 、 肌肉 或糖尿 的 。 15、 要求14所述的 其中所述的 是白血 、 胃癌、 肝癌或鼻咽癌。
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