JPH05508652A - ２６―（ジアルキルアミノアルキルスルホニル）プリスチナマイシンｉｉｂから誘導される新規な塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２６−（ジアルキルアミノアルキルスルホニル）プリスチナマイシンＩＩ。

から誘導される新規な塩類 本発明は２６−［（２−ジアルキルアミノアルキル）スルホニル］プリスチナマ イシンＩＩＩの新規な塩類に関するものである。

一般式 ［式中、 Ａｌｋは線状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を表し、モしてＲは線状もしくは 分枝鎖状のアルキル基を表し、これらの基の炭素数は１−１０である］の２６− Ｃ（２−ジアルキルアミノアルキル）スルホニルコプリスチナマイシンＩＩｓは 、ヨーロッパ特許１９１　６６２中に記載されている如く、それらの抗バクテリ ア活性並びにプリスチナマイシンＩＡおよびそれの誘導体類の抗バクテリア活性 に対するそれらの相乗効果のために知られている生成物である。

しかしながら、このスルホンを与える酸化方法は、それらがしばしば不純な生成 物を生じるために、必ずしも常に完全に満足のいくものではない。満足のいく品 質の生成物を得るためには、特にクロマトグラフィーによるその後の精製を行う ことが必要である。

さらに、これらの生成物を処理するためには、限定された溶媒の選択を用いるこ ともある。これまでに製造されている塩類は、プリスチナマイシンＩ１．スルホ ン類の処理用に通常使用されている溶媒である塩素化された溶媒またはケトン類 中には可溶性である。使用される溶媒中に沈澱する塩類の製造用に酸を使用する ことはこれまでできなかった。

２６−［（２−ジアルキルアミノアルキル）スルホニル］プリスチナマイシンＩ Ｉ、の酒石酸から誘導される塩類、例えばジ−ｐ−トルイル酒石酸塩類、ジ−ｔ −ブチルアセチル酒石酸塩類、ジブチリル酒石酸塩類およびジ−ミーバレリル酒 石酸塩類、が有機溶媒中に非常に不溶性でありおよび／または容易に沈澱する塩 類であり、そしてその結果このスルホンの精製を行うことができて非常に良好な 成果を収めるということを今見いだした。

上記の塩類は対応する酸を用いる塩生成法により得られる。

反応は、分子の残りを改変しないような一般的に使用されている条件下で実施さ れる。それは塩素化された溶媒、特に塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ ルム、トリクロロエチレンもしくはテトラクロロエタン、またはケトン、特にメ チルエチルケトン、中で１０〜２５℃の間の温度において実施される。

このようにして精製された出発塩基を放出させるために、本発明に従う塩類を一 般的方法で再転化させることもできる。

本発明に従う新規な塩類はそれらの不溶性のために特に有用であり、それにより これまでに存在していた精製問題を克服できる。

その他に、２６−［（２−ジアルキルアミノアルキル）スルホニル］プリスチナ マイシンＩＩｓの酒石酸誘導塩類はさらに抗バクテリア性質並びにこれまでに特 に米国特許４７９８８２７および４６１８５９９中に記載されているプリスチナ マイシンＩ　ａ、パージニアマイシンＳ並びにプリスチナマイシン■、およびパ ージニアマイシンＳの可溶性誘導体類に対する相乗性質も示す。

生体内では、それらは黄色葡萄球菌ＩＰ８２０３を実験的に感染させたハツカネ ズミ中での経口的工程による約７５ｍｇ／ｋｇの投与量におけるプリスチナマイ シンｌ＾の抗微生物剤活性に対して相乗効果を示す（組み合わせ３０／７０）。

それらの毒性は皮下工程によると７５０ｍｇ／ｋｇより高い。

下記の実施例は本発明に従う生成物の製造を説明するものである。

実施例１ ５００ｃｍ３の一首丸底フラスコ中で１０．８６１　ｇのジ−ｐ−トルイル酒石 酸（２６，０５ミリモル）の１８０ｃｍ３のジクロロメタン中溶液を１５℃に冷 却した。混合物を撹拌しながら２４ｇの粗製２６−［（２−ジエチルアミノエチ ル）スルホニル］プリスチナマイシンＩＩＢ（２６Ｓ）（スルホン検定値＝７４ ．３％）を２２分間にわたり１８０ｃｍ”のジクロロメタン中に加えると、６０ ％のこの溶液の添加後に混合物は曇り始めそして添加の終了時に再び完全に透明 となった。これらの２種の溶液の混合はわずかに発熱性であった。添加の終了か ら２０分後に、塩は結晶化し始めた。３時間後に、それを濾過し、２０ｃｍ３の ジクロロメタンで３回洗浄し、そして減圧下で乾燥した。

このようにして、２３．３７ｇの１００％と検定された８２．６％の収率の塩が 得られた 消失したジ−ｐ−トルイル酒石酸および２６−［（２−ジエチルアミノエチル） スルホニル］プリスチナマイシンｌｌ５（２６Ｓ）は濾液中に完全に含まれてお り、従ってこの塩生成は退化性ではなかった。

実施例２ ０、２１　ｇのジブチル酒石酸（Ｌ）（０，７２３７ミリモル）の０，５０Ｃｍ ”のメチルエチルケトン中溶液を約４分間にわたり撹拌しながら、１．０４７ｇ の９５．５％（１，４４７４モル）と検定されている２６−［（２−ジエチルア ミノエチル）スルホニル］プリスチナマイシンｒ■ｇ（２６Ｓ）の５ｃｍ３のメ チルエチルケトン中溶液に滴々添加した。溶液は添加の終了時まで均質のままで あった。出発酸を含有している溶液を０゜ＩＣｍ３のメチルエチルケトンで２回 洗浄し、それを混合物に加えた。

沈澱が得られた。混合物を２時間撹拌し、次に焼結ガラス（番号４）上で濾過し 、そして９．５　ｃｍ’の、次に１ｃｍ３のメチルエチルケトンで２回、洗浄し た。減圧下（２，７ｋＰａ）で乾燥した後に、１．１２３３ｇのジブチリル酒石 酸（Ｌ）２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチナマイシ ンＩ１．が１５０℃で融解する白−クリーム色の固体の形状で９２．８％の重量 収率で得られた。

このようにして得られた塩のＨＰＬＣ検定値は９７．５％であった。

実施例３ １！５０ｃｍ３のメチルエチルケトン中の１５．６ｇのジブチリル酒石酸（Ｌ） および７５０ｃｍ’のメチルエチルケトン中の７５ｇの２６−［（２−ジエチル アミノエチル）スルホニルコブリスチナマイシンＩＩＩ　（２６Ｓ）を用いて実 施例２中の工程を行うことにより、２５分間の撹拌後に沈澱が得られた。懸濁液 を０℃において５時間放置し、次に沈澱を窒素雰囲気下で濾過し、１００ｃｍ” の、次に１５０ｃｍ３のメチルエチルケトンで、次に２００ｃｍ”のペンタンで ３回、すすぎ、そして次に減圧下（１３，５ｋＰａ）で３０℃において五酸化燐 の存在下で乾燥した。得られた白色沈澱（６８ｇ）を次に窒素雰囲気下でタービ ンを用いて５０００回転／分で１５分間にわたり７００ｃｍ”のペンタン中で回 転させ、そして次にさらに濾過した後に４５分間にわたり６０００回転／回転子 ００ｃｍ３のペンタン中で回転させた。固体を窒素下で濾過し、１０１００Ｃの ペンタンで２回すすぎ、そして次に五酸化燐の存在下で減圧下（１，３５Ｐａ） で３０℃において乾燥した。５９．９　ｇのジブチリル酒石酸（Ｌ）２６−［（ ２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチナマイシンＩ１．（２６Ｓ） （８８％）が約１５０℃で融解する白色固体の形状で得られた。ＨＰＬＣ検定値 は９７．５％であった。

［α］：’＝−７．１’　（ｃ＝０．１、Ｈｚ　Ｏ）実施例４ ０．１２５ｇのジ−ｔ−ブチルアセチル−酒石酸（Ｌ）（０，３６１９ミリモル ）の１．２５ｃｍ’のメチルエチルケトン中溶液を撹拌しながら、０．５７４７ ｇの８７％と検定されている２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル ］プリスチナマイシンＩ１．（２６３）（０，７２３７ミリモル）の３．７５Ｃ ｍ”のメチルエチルケトン中溶液に滴々添加した。

２．３滴の添加後に沈澱が直ちに生じ、添加の終了時には濃い物質が得られた。

混合物を２時間撹拌し、次に濾過し、そしてＩＣｍ３のメチルエチルケトンで一 ３回洗浄した。減圧下（０，１３ｋＰａ）で乾燥した後、０．５７８５ｇのジ− ｔ−ブチルアセチル−酒石酸（Ｌ）２６−［（２−ジエチルアミンエチル）スル ホニル］プリスチナマイシンＩＬ（２６Ｓ）が白色沈澱の形状で９２．６４％の 重量収率で得られた。

このようにして得られた塩の検定値：９６．７４％。

実施例５ ５ｃｍ”のメチルエチルケトン中の０．３８　ｇのジ−ｔ−ブチルアセチル酒石 酸（Ｌ）および１０ｃｍ３のメチルエチルケトン中の１．５ｇの２６＝［（２− ジエチルアミノエチル）スルホニルコプリスチナマイシンＩＩＩ（２６Ｓ）を使 用して実施例４中の工程を行うことにより、１．２ｇのジ−ｔ−ブチルアセチル 酒石酸（Ｌ）２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチナマ イシンＩ１．（２６Ｓ）が約１５３℃で融解する白色固体の形状で得られた。Ｈ ＰＬＣ検定値は９６．８％であった。

［α］”’＝−３，４°±０．８°（ｃ＝０．５１、Ｈ，Ｏ）実施例６ ０、２３　ｇのジ−ミーバレリル酒石酸（Ｌ）（０，７２３７ミリモル）の０． ５ｃｍ”のメチルエチルケトン中溶液を撹拌しながら、１．０４７ｇの９５．５ ％と検定されている２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリス チナマイシンＩＩ＋（２６Ｓ）の５ｃｍ”のメチルエチルケトン中溶液に滴々添 加した。溶液の添加中に沈澱が生成した。出発酸を含有している容器を０．２ｃ ｍ’のメチルエチルケトンで洗浄し、それを混合物に加えた。Ｉｃｍ３のメチル エチルケトンをこの濃い混合物に加えた。撹拌を２時間続け、混合物を焼結ガラ ス（番号４）上で濾過し、そして０．５ｃｍ”の、次に１ｃｍ３の、メチルエチ ルケトンで３回洗浄した。減玉Ｔ　（０，１３ｋＰａ）で乾燥した後に、１．１ ２４５ｇのジ−ミーバレリル酒石酸（Ｌ）２６−［（２−ジエチルアミノエチル ）スルホニル］プリスチナマイシンＩ１．　（２６Ｓ）が、非晶買物質中に着色 結晶を含んでいる白色沈澱の形状で９１．４％の重量収率で得られた。

このようにして得られた塩の検定値は９８．７％であった。

実施例７ ２５ｃｍ’の一首丸底フラスコ中で０．３５　ｇのジ−ミーバレリル酒石酸（Ｌ ）の５ｃｍ３のメチルエチルケトン中溶液を撹拌しながら、１．５ｇの２６−［ （２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチナマイシンＩ１．（２６Ｓ ）のｌＱｃｍ’のメチルエチルケトン中溶液に加えた。得られた沈澱を濾過し、 ３ｃｍ”のメチルエチルケトンで２回洗浄し、そして次に２０ｃｍ”のペンタン で２回洗浄した。１．６６　ｇの白色固体がこのようにして得られ、それを２０ ０ｍ３の沸騰メチルエチルケトン中で再結晶化させた。結晶を濾過し、３ｃｍ” のメチルエチルケトンで２回、次に２０ｃｍ３のペンタンで３回すすぎ、そして 次に減圧下（２，７ｋＰａ）で室温において乾燥した。このようにして１．２３ ｇのジ−ミーバレリル酒石酸（Ｌ）２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スル ホニル］プリスチナマイシンｌｌ５（２６Ｓ）が１６８±５℃において融解する 白色固体の形状で得られた。ＨＰＬＣ検定値は９６．７％であった。

［α］二〇＝−６．７°±０．９°（ｃ＝０．５、Ｈ２Ｏ）使用されたジアシル 酒石酸はヨーロッパ出願ＥＰ　００７　８３４中およびジュハメル（ＤｕｈａＩ ｌｅｌ）　Ｌ　、およびプラクエヴエント（Ｐｌａｑｕｅｖｅｎｔ）　Ｊ　。

Ｃ１、プリテン・デ・う・ソシエテ・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏ ｃ。

Ｃｈｉｔ　Ｆｒａｎｃｅ）、ＩＩ、７５−８３　（１９８２）により記載されて いる方法に従い製造できる＋！。

本発明に従う塩類は下記の実施例により説明されている如く精製手段として使用 できる。

使用例 この試験では、全ての抽出工程は４℃において実施された。２０００ｇのジ−ｐ −トルイル酒石酸２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチ ナマイシンｌｌ１１（２６Ｓ）を撹拌しながら３８リツトルの水と２０リツトル のエチルエーテルの混合物に加えた。５００ｃｍ”のＩＮ硫酸を懸濁液に８５分 間にわたり加え、そして混合物を２０分間撹拌した（約２のｐＨ）。水相を傾斜 させ、そして１０リツトルのエチルエーテルで３回、次に１０リツトルのペンタ ンで３回抽出した。５００ｇの塩化ナトリウムおよび１０リツトルのペンタンを 水相に加え、そして混合物を１０分間撹拌した。水相を傾斜させ、１０リツトル のペンタンを加え、そして混合物を次に撹拌した。５００ｇの炭酸水素カリウム の２５００ｃｍ’の水中溶液を７０分間にわたり加えた。水素のｐＨは添加の終 了時に６．８であった。撹拌を１５分間続け、水相を傾斜させ、そして次にジク ロロメタン（２回、２．５リツトル）で抽出した。

有機相を一緒にし、減圧下（１，３５ｋＰａ）で４０℃において濃縮して黄色シ ロップを与えた。２リツトルのペンタンをこの残渣に加え、そして混合物を１０ 分間撹拌した。１リツトルの溶媒を減圧下（２，７ｋＰａ）で蒸発させ、そして 次にさらに４リツトルのペンタンを加えた。

懸濁液を４℃において一夜撹拌した。固体を焼結ガラス番号３上で濾過し、ペン タン（２回、２リツトル）ですすぎ、そして減圧下（０，０６７ｋＰａ）で４０ ℃において５４時間乾燥して、１１２６ｇの２６−［（２−ジエチルアミノエチ ル）スルホニル］プリスチナマイシンｕｓ　（２６Ｓ）を明るい黄色粉末の形状 で与えた。ＨＰＬＣ検定値は１００％であった。

本発明はさらに、純粋状態の、或いは相容性であり且つ薬学的に許容可能な希釈 剤もしくは佐薬および／または特に米国特許４　７９８８２７および米国特許４ ６１８５９９中で定義されているプリスチナマイシンＩ　Ａｓパージニアマイシ ンＳまたはプリスチナマイシン■９もしくはバージニアマイシンＳの可溶性誘導 体との組み合わせ物の形状の、一般式（Ｉ）の生成物からなる医薬生成物にも関 するものである。本発明に従う医薬生成物は経口的、経腸的または局部的方式に より使用することができる。

経口的投与用の組成物では、錠剤、丸薬、粉末または顆粒を使用することができ る。これらの組成物中では、任意に組み合わせ物の形状であってもよい活性生成 物を１種以上の不活性希釈剤または佐薬、例えばスクロース、ラクトースまたは 澱粉、と混合する。これらの組成物はさらに希釈剤以外の物質、例えばステアリ ン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含むこともできる。

経腸的投与用の組成物は、活性生成物の他に賦形薬、例えばココアバター、半合 成グリセリド類またはポリエチレングリコール類、を含有している生薬または経 腸的カプセルである。

局部的投与用の組成物は、例えばクリーム、ポマード、ローラ２ンまたはエーロ ゾルであることができる。

人間の治療においては、本発明に従う新規な塩はバクテリア源の感染症の治療に おいて特に有用である。投与量は希望する効果および治療期間に依存している。

成人に関しては、それらは一般的に１日当たり２０００−４．０００ｍｇの間で ある。

一般的には、治療する患者に固有の年令、体重および他の要素の関数として医師 が最適投与量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものである。

寒奥男 一般的技術に従い下記の組成を有する２５０ｍｇの活性生成物を含有している錠 剤を製造したニ ー　ジ−ｐ−トルイル酒石酸（Ｌ）２６＝［（２−ジエチルアミノエチル）スル ホニルコプリスチナマイシンＩＩ＋　（２６Ｓ）　・・２５６．７ｍｇ−プリス チナマイシンＩＡ・・・・・・・・・・・・・・７５ｍｇ−賦形薬：澱粉、水和 シリカ、デキストリン、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・ ５００ｍｇとするのに充分な量要　約　書 ＡＩＫが直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を表し、モしてＲが直鎖または分枝 鎖状のアルキル基を表し、該基の炭素数が１−１０である、一般式（Ｉ）を有す る（ジアルキルアミノ−２アルキル）スルホニル−２６プリスチナマイシンＩＩ ｓのジ−ｐ−トルイル酒石酸塩、ジ−ｔ−ブチルアセチル酒石酸塩、ジ−ブチリ ル酒石酸塩およびジ−ミーバレリル酒石酸塩。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．ジ−ｐ−トルイル酒石酸塩、ジ−ｔ−ブチルアセチル酒石酸塩、ジ−ブチリ ル酒石酸塩およびジ−ｉ−バレリル酒石酸塩から選択されることを特徴とする、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＡＩＫは線状または分枝鎖状のアルキレン基を表し、そしてＲは線状または分枝 鎖状のアルキル基を表し、これらの基の炭素数は１−１０である］の２６−［（ ２−ジアルキルアミノアルキル）スルホニル］プリスチナマイシンＩＩａ（２６ Ｓ）の新規な塩類。
2. ２．ジ−ｐ−トルイル酒石酸２６−［（２−ジエチルアミノスルホニル］プリス チナマイシンＩＩａ（２６Ｓ）。
3. ３．ジ−ｔ−ブチルアセチル酒石酸２６−［（２−ジエチルアミノスルホニル］ プリスチナマイシンＩＩａ（２６Ｓ）。
4. ４．ジ−ブチリル酒石酸２６−［（２−ジエチルアミノスルホニル］プリスチナ マイシンＩＩａ（２６Ｓ）。
5. ５．ジ−ｉ−バレリル酒石酸２６−［（２−ジエチルアミノスルホニル］プリス チナマイシンＩＩａ（２６Ｓ）。
6. ６．純粋状態の、或いは相容性であり且つ薬学的に許容可能な希釈剤もしくは佐 薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）および／またはプリスチナマイシンＩＡ、、バージニア マイシンＳまたはプリスチナマイシンＩＡもしくはバージニアマイシンＳの可溶 性誘導体との組み合わせ物の形状の、請求の範囲１に記載の塩を含んでいること を特徴とする、薬学的組成物。
7. ７．例えば請求の範囲１で定義されている如き２６−［（２−ジアルキルアミノ アルキル）スルホニル］プリスチナマイシンＩＩＢ用の精製手段のための、請求 の範囲１−５のいずれかに記載の塩の使用。