WO2011035534A1 - 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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methyl
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邓炳初
张农
张宝磊
王伟民
郑浩
武林
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a novel dihydroacridone derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and its use as a therapeutic agent, particularly as a Plk kinase inhibitor. Background technique
  • the cyclin-dependent kinase family (Cdks) has long been recognized as the most important regulator of the cell cycle, but as the research progresses, more and more other protein kinases are found to play a key role in the cell cycle progression. .
  • the Polo-like kinase (Plk) family is one of them.
  • Plks are a class of serine/threonine kinases that are important in regulating the cell cycle.
  • Plkl four subtypes have been found in the Plk family, namely Plkl, Plk2, Plk3 and Pik4.
  • Plks play an important role in the regulation of the eukaryotic cell cycle (eg, regulation of the mitotic process in mammalian cells).
  • Plkl is particularly important in the regulation of mitosis (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791 -9).
  • Overexpression of Plkl is closely related to the growth of tumor cells (WO2004014899).
  • Plkl is highly conserved from human to yeast and participates in many mitotic processes, including activation of Cdc25C and Cdkl/Cyclin B during G2-M phase transformation, centrosome maturation, and spindle formation and assembly. In the later stages of mitosis, Plkl is also involved in the separation of sister chromatids, which promote the activation of complex components and the regulation of septin during the cytokinesis.
  • Patents WO2003020722 and WO2004076454 disclose dihydroacridone derivatives, processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions for the treatment of diseases associated with the activity of cell cycle kinases and characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Patent WO 01/019825 discloses the use of pteridin derivatives as therapeutics for tumors and viral diseases. Due to the resistance of various types of tumors, there is an urgent need to develop new drugs to overcome tumors.
  • the object of the present invention is to provide a novel structure, which is more effective, safer and less toxic.
  • a Plk kinase inhibitor drug that can be used to treat cell proliferation diseases such as cancer, infection, inflammation, and autoimmune diseases. Summary of the invention
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the thiol group, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, aryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxy Substituted by a substituent of the acid ester;
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are bonded form a 3 to 6 membered ring, wherein the 3 to 6 membered ring optionally further contains 1 to 2 of 4, 0 or S(0) n heteroatoms;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group Or an aryl or heteroaryl group, each independently optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl, decyloxy, halogen, hydroxy, aryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R 1 and R 3 or R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a 3 to 6 membered ring, wherein the 3 to 6 membered ring contains 1 to 2 N, 0 or S(0) n hetero atom, and the 3 ⁇ 6-membered ring is independently optionally further substituted with one or more alkyl, alkoxy, halogen, a carbonyl group, an aryl group, a benzyl group, -C (0) R 9, -C ( 0) N 9 R 10 , -NR 9 R 1Q , substituted with a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid. Or a carboxylic acid ester, wherein the fluorenyl, decyloxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from an alkyl group.
  • R 6 is selected from alkyl, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further Or a plurality selected from alkyl, alkoxy, hydroxy Base, sulfonyl, carbonyl, cycloalkyl, cyclodecylalkyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, -C(0)R 9 , -C(O)NR 9 R 10 -NR 9 R'° Substituted by a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen
  • R 9 and R 1Q are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic ring
  • the aryl, aryl or heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, cyano, decyloxy, aryloxy, cyclodecyl, cycloalkylalkyl, Substituted by a substituent of a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a sulfonyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester; or, R 9 and R 1 () together with the N atom to which they are bonded form a
  • n 0, 1 or 2.
  • the dihydroacridone derivative represented by the formula (I) includes - wherein:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom or a fluorenyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a cyclodecyl group.
  • the dihydroacridone derivative represented by the formula (I) includes - wherein:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a mercapto group or a cyclodecyl group
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group, wherein the thiol group is optionally further substituted with one or more alkoxy groups or a substituent of -NR 9 R 1Q ;
  • R 6 is selected from an alkyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group, wherein each of the alkyl group, cycloalkyl group or heterocyclic group is independently further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group and a cyclodecylene group. Substituted by a substituent of a heterocyclic group, a -NR 9 R 1Q , a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom
  • R 9 and R 1G are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic ring
  • the radical, aryl or heteroaryl are each, independently, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, cyano, decyloxy, aryloxy, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, Substituted by a substituent of a sulfonyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 9 and R 1Q together with the N atom to which they are attached form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 4 to 8 membered heterocyclic ring contains one or more N, 0 or S(0) n heteroatoms.
  • the 4 to 8 membered heterocyclic ring is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, cyano, Substituted by a substituent of an alkoxy group, an aryloxy group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylindenyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a sulfonyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • n 0, 1 or 2.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention includes the compound represented by the following (IA) as an intermediate of the compound of the formula ( ⁇ ):
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, aryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxy Substituted by a substituent of the acid ester;
  • R 1 and R 2 together with the atoms to which they are attached form a 3 to 6 membered ring, wherein the 3 to 6 membered ring optionally contains 1 to 2 1 ⁇ , 0 or S(0) n hetero atom;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a decyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group Or an aryl or heteroaryl group, each independently optionally further substituted with one or more substituents selected from alkyl, decyloxy, halogen, hydroxy, aryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxylic acid esters;
  • R 1 and R 3 or R 2 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a 3 to 6 membered ring, wherein the 3 to 6 membered ring contains 1 to 2 N, 0 or S(0) n a hetero atom, and the 3 to 6 membered rings are independent
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a decyloxy group, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid. Or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further selected from one or more selected from an alkyl group.
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen
  • R 9 and R 1Q are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic ring
  • the radically, aryl or heteroaryl is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, cyano, alkoxy, aryloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Substituted by a substituent of a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a sulfonyl group, a decanoic acid or a carboxylic acid ester; or, R 9 and R 1 () together with the N atom to which they are bonded form a 4 to 8 member
  • Ru is selected from a hydroxyl group or an alkoxy group
  • preferred compounds of the formula (IA) include,
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • preferred compounds of the formula (IA) include,
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 is selected from an alkyl group or a cycloalkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group, wherein the alkyl group is optionally further substituted with one or more decyloxy groups or a substituent of -NR 9 R IQ ;
  • R 6 is selected from an alkyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group or the heterocyclic group are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group and a cycloalkyl group. Substituted by a substituent of a heterocyclic group, a -NR 9 R 1Q , a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 9 and R 1G are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester, wherein the alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic ring
  • the radical, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, cyano, alkoxy, aryloxy, heterocyclyl, Substituted by a substituent of an aryl, heteroaryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R 9 and R 1Q together with the N atom to which they are attached form a 4 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 4 to 8 membered heterocyclic ring contains one or more N, 0 or S(0) n heteroatoms.
  • the 4 to 8 membered heterocyclic ring is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, a halogenated alkyl group, a hydrogen group, a decyloxy group, an aryloxy group, a hydroxyalkyl group, Substituted by a substituent of a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, sulfonyl, carboxylic acid or carboxylic acid ester;
  • R 11 is selected from a hydroxyl group or an alkoxy group
  • n 0, 1 or 2.
  • One aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which process comprises the steps of:
  • R ⁇ R 8 is as defined in the formula (I), and R 11 is as defined in the formula (IA).
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention, or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt, in the preparation of a cell
  • a drug for a proliferative disorder wherein the cell proliferative disorder is selected from the group consisting of cancer, infection, inflammation, and autoimmune disease, and the cancer is non-small cell lung cancer, squamous cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer. Cervical cancer, papillary carcinoma or colorectal cancer, preferably cervical cancer or colon cancer.
  • the present invention relates to a compound of the present invention or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt in the preparation of Plk kinase Use in drugs for inhibitors.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer thereof, and In the form of a mixture, and a pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • This composition is used as a drug for treating cancer.
  • the present invention relates to a process for the preparation of the composition which comprises combining a compound of the formula (I) with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention relates to a method for treating a cell proliferative disorder, comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer, racemate or enantiomer thereof. , a non-enantiomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition thereof, wherein the cell proliferative disorder is selected from the group consisting of cancer, infection, inflammation, and autoimmune diseases, Non-small cell lung Cancer, squamous cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, papillary carcinoma or colorectal cancer, preferably cervical cancer or colon cancer.
  • the present invention relates to a method of modulating the activity of plk kinase, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer, racemate or enantiomer thereof. , diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions thereof.
  • the cancer is non-small cell lung cancer, squamous cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, Cervical cancer, papillary carcinoma or colorectal cancer, preferably cervical cancer or colon cancer.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl 1,1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl Butyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, U,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Substituted or unsubstituted, when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, alkyne , 'alkoxy, sulfonylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle alkoxy, cycloalkoxy group, a heterocyclic thio group embankment, a carbonyl group, -C (0) R 9, -C (O) NR 9 R 10 -NR 9 R 10 carboxylic acid or carboxylic ester.
  • groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkyne , 'alkoxy, sulfonylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy,
  • Alkenyl means an alkane as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond Base. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane. Amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclo.
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. For example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, carbonyl, -C(0)R 9 , -C(0)NR 9 R 10 . -NR 9 R 1Q , carboxylic acid or carboxylic acid ester.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl; cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • ⁇ cycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 members, which shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • “Fused cycloalkyl” means 5 to 20 members, each ring in the system sharing an adjacent carbon atomous all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ - electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring fluorenyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, including
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total Y-electron of yoke System. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged cycloalkyl
  • the cyclononyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples including indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of a decyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and a sulfur-burning group.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n ( Wherein n is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members which shares an atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyfluorene heterocyclic group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • spirocycloalkyl groups include
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where p is an integer From 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation
  • the 7C electronic system wherein one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(0) p (where p is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged fluorenyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic,
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group,
  • the cyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, thiol , alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cyclodecylthio, embankment heterocyclic thio group, a carbonyl group, -C (0) R 9, -C (0) NR 9 R 10, -NR 9 R 10, a carboxylic acid or carboxylic acid ester.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, the ring together being an aryl ring, non-limiting examples comprising - W 2
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, thiol, hydrazine Amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle embankment group, a carbonyl group, -C (0) R 9, -C (O) NR 9 R, 0 -NR 9 R 10, a carboxylic acid or carboxylic acid ester.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, thiol, hydrazine Amin
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 6 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably 5- or 6-membered, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-fluorenylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyridyl, imidazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cyclodecylthio , heterocycloalkylthio, carbonyl, -C(0)R 9 , -C(0)NR 1Q , -NR 9 R 10 carboxylic acid or a carboxylic acid ester.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen
  • Alkoxy means (alkyl) and -0-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Aryloxy means -0-aryl and -0-heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl are as defined above. For example, phenoxy, pyridyloxy, furanyloxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy and the like and derivatives thereof.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Niro means -N0 2 .
  • Hydroalkyl means -(alkyl)-OH, wherein alkyl is as defined above.
  • Benzyl means -C3 ⁇ 4-(phenyl) wherein phenyl is as defined above.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof with other chemical components, such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers and Shape agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • the method for producing the compound of the above formula (I) or a salt thereof comprises the following steps:
  • the compound of the formula (IA) is subjected to condensation reaction with 1 ⁇ 3 ⁇ 4 in the presence of O-benzotriazole-oxime, hydrazine, ⁇ ', ⁇ '-tetramethyluronium tetrafluoroborate, if necessary after hydrolysis of the ester. a compound of formula (I).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the MS was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the IC 50 value was determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the specification for the silica gel plate used in (TLC) is 0.15 mn! ⁇ 0.2 mm, thin layer chromatography separation and purification products are available in sizes from 0.4 mm to 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. , Dary Chemicals and other companies.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum reaction temperature at room temperature is 20 ° C ⁇ 3 (TC.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system of the developing solvent used in the reaction included: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, petroleum ether and ethyl acetate systems, The volume ratio of acetone to solvent is adjusted depending on the polarity of the compound. +
  • Purification compounds using a column chromatography eluent system and thin layer chromatography of an excipient system include - A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexyl and ethyl acetate systems, C: acetic acid B Ester and methanol systems, D: n-hexane, E: ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid.
  • an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid.
  • the obtained residue was purified to give crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • methyl 7-nitro-benzofuran-4-carboxylate lf (820 mg, 3.70 mmol) was dissolved in 150 mL of methanol and added (164 mg, 10%) palladium/carbon, methanol (0.3 mL) ), pressurized hydrogenation, and reacted at normal temperature for 3 hours under atmospheric pressure for 16 hours.
  • the mixture was filtered, and the filtrate was evaporated,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • N-[(li?,2i?,4 5i?)-4-azido-2,5-dihydroxy-cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester will be crude (li?, 2 4 ⁇ 5i?)- 2-Amino-5-azido-cyclohexane-1,4-diol 3e (665 mg, 3.87 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (1.10 g, 5 mmol) and triethylamine (1.6 mL, 11.60 mmol) dissolved in 40 mL of dichloromethane, stirred for 3 hours, concentrated the reaction solution under reduced pressure, added 50 mL of ethyl acetate and 20 mL of water, 1 M hydrochloric acid was added dropwise until the pH of the reaction mixture was 3 to 4, and the solution was separated.
  • triphenylphosphine (7.87 g, 30 mmol) was dissolved in 80 mL of tetrahydrofuran, diethyl azodicarboxylate (5.23 g, 30 mmol) was added, stirred for 30 minutes, and 3-hydroxy-4 was added dropwise.
  • N-allyl-2-blockyl-1-amine 5b (90.05 g, 0.95 mol), potassium carbonate (130.75 g, 0.95 mol) and di-tert-butyl dicarbonate (120 g, 0.55 niol) in 200
  • dichloromethane stir the reaction for 12 hours, add 10 mL of water, extract with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), combine the organic phase, wash with saturated sodium chloride solution (50 mL ⁇ 3), dry with anhydrous sulfuric acid, filter, reduce The filtrate was concentrated under pressure, with the resulting residue was purified by silica gel column precipitation method was, to give the title product, N- allyl-prop-2-ynyl - carbamate 5 e (6.97 g), yield: 41.7%.
  • the first step The first step .
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 41 mL of acetonitrile, 183 mL of triethylamine, sodium bicarbonate (148 mg, 1.76 mmol) and bromomethyl-cyclopropane (130 mg, 0.97 mmol). The reaction was stirred for 12 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced vacuolululululululululululululululululululululululululululululu After adding 50 mL of water, and extracting with dichloromethane (50 mL ⁇ 3), the organic phase was combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 mL ⁇ 3), dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the cyclopropylmethyl-piperazine dihydrochloride (5.16 g, 24.20 mmol) was dissolved in 280 mL of acetonitrile, and 5 g of sodium acetate solid was added until the pH of the reaction mixture was 6-7, followed by (i?)- 4-Dibenzylamino-cyclohexanone 12c (6.48 g, 22 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (11.66 g, 55 mmol).
  • Add 100 mL of water and sodium carbonate solids to the pH of the reaction solution in 8 portions, and separate the liquid phase. The aqueous phase is extracted with dichloromethane (250 mL ⁇ 2).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 30 mL of water and 30 mL of acetonitrile were added, then formaldehyde (288 mg, 9.6 mmol) was added, and OJ'mL acetic acid was added dropwise. After stirring for 0.5 hour, sodium triacetoxyborohydride (3.05 g) was added.
  • Benzyl N-[(2i?)-2-hydroxy-3-(4-methylpiperazine)-propyl]carbamate 20d (830 mg, 2.70 mmol) was dissolved in 40 mL of methanol and added ( 85 mg, 10%) palladium/carbon, replacing hydrogen three times and stirring for 12 hours. Filtration and concentrating the filtrate under reduced pressure afforded crude title product (2i?)-l-amino-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2- Propanol 20e (500 ing, light yellow oil). The product was taken to the next step without purification.
  • Methyl 7-amino-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-carboxylate 2-methyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzofuran Pj
  • Second step (25) -2-methoxy-3-(4-methylpiperazine small)-1 -propylamine
  • Methyl 2-hydroxymethyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzofuran-4-carboxylate 40a (253 mg, 1 mmol) was dissolved in 40 mL of dichloromethane.
  • Propylethylamine (0.3 mL, 2 mmol)
  • 4-dimethylaminopyridine 24 mg, 0.20 mmol
  • p-toluenesulfonyl chloride 286 mg, 1.50 mmol
  • (2S)-2-Nitro-butyric acid methyl ester 41b (13.14 g, 85.52 mmol) was dissolved in 200 mL of dichloromethane, cooled to 0 hr in ice water, then sodium acetate (3.51 g, 42.76 mmol) was added sequentially.
  • Acetone (5.96 g, 0.10 mol) and sodium triacetoxyborohydride (21.75 g, 0.10 mol) were warmed to room temperature and stirred for 4 hours.
  • the in vitro cell assay described below can determine the antiproliferative inhibitory activity of a test compound against tumor cells that express Plk in high, and the activity can be expressed by the IC 5 o value.
  • the general protocol for such an experiment is as follows: First, Hela cells (purchased in Institute of biochemistry and cell biology) are seeded on a 96-well culture plate at a suitable cell concentration (exp 3000 cells/mL medium), and then the cells are thermostated in carbon dioxide. The culture is carried out in the tank, and they are allowed to grow overnight. The medium is changed into a medium containing a series of concentration (usually 7 to 9 concentrations) of the test compound solution, and the culture plate is returned to the incubator, and 72 cells are continuously cultured. hour.
  • test compound was tested for inhibition of cell proliferation activity by CCK8 (cell counting kit-8, available from Dojindo, Cat. No. CK04).
  • CCK8 cell counting kit-8, available from Dojindo, Cat. No. CK04.
  • the IC 5G value can be calculated from the inhibition values of the test compound for the cells at a range of different concentrations.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against hela cells. Pharmacokinetic evaluation
  • Rats were used as test animals, and the concentration of the drug in plasma at different times after intravenous administration or intragastric administration of the compound of Example 37 was determined by LC/MS/MS method.
  • the pharmacokinetics of the compounds of the present invention in rats were studied. Dynamic behavior, evaluation of its pharmacokinetic characteristics.
  • the main pharmacokinetic parameters were calculated using DAS 2.0 software.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are as follows: Pharmacokinetic experiment (25mg/kg)

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Abstract

本发明涉及二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Plk激酶抑制剂的用途，其中通式( I )的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

二氢喋啶酮类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为 Plk激酶抑制剂的用途。 背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶家族 (Cdks)长期以来一直被认为是细胞周期最主要 的调节因子， 但随着研究的深入， 越来越多的其它蛋白激酶被发现对细胞周期的 进程起着关键作用。 Polo样激酶 (Plk)家族就是其中之一。
Plks是一类在调节细胞周期过程中非常重要的丝氨酸 /苏氨酸激酶。 到目前为 止， Plk家族中已发现四种亚型， 分别是 Plkl、 Plk2、 Plk3及 Pik4。 Plks在真核细 胞周期的调节中起重要作用 (例如： 哺乳动物细胞有丝分裂过程的调节)。其中 Plkl 在有丝分裂的调节中尤为重要 (Glover等人 1998, Genes Dev. 12: 3777-87; Qian等 人 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791 -9)。 Plkl 的过表达与肿瘤细胞的生长密切相关 (WO2004014899)。 Plkl的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关， 如非小细胞肺 癌、鳞状细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌或乳头状癌以及结肠直肠癌等 (Wolf 等人 1997， Oncogene 14: 543-549; Knecht等人 1999, Cancer Res. 59: 2794-2797; Wolf 等人 2000, Pathol Res Pract. 196: 753-759; Weichert等人 2004, Br. J. Cancer 90: 815-821 ; Ito等人 2004, Br. J. Cancer 90: 414-418; Takahashi等人 2003, Cancer Sci. 94: 148-152)。
据文献报道， Plkl 从人到酵母高度保守， 参与了许多有丝分裂的过程， 包括 在 G2-M期的转化过程中 Cdc25C和 Cdkl/Cyclin B的活化， 中心体成熟以及纺锤 体的形成和组装过程。 在有丝分裂的后期， Plkl 还参与姐妹染色单体的分离， 细 胞分裂后期促进复合物组分的活化以及胞质分裂期中 septin的调节过程。
现有技术已公幵了许多二氢喋啶酮类衍生物作为 Plk的抑制剂， 文献报道此类 化合物具有抗增殖活性。 例如： 专利 WO2003020722和 WO2004076454公开了二氢 喋啶酮类衍生物， 其制备方法及其在药物组合物中用于治疗与细胞周期激酶的活 性相关以及特征为过度或异常细胞增殖的疾病的用途。 专利 WO01/019825公开了 蝶啶酮类衍生物作为治疗肿瘤和病毒疾病的用途。 由于各种不同类型肿瘤的耐药 性， 迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。 还有一些专利， 如 WO2004076454、 WO2006018220 、 US20040176380 、 WO2007135374 、 WO2006018185 、 WO2006058876, WO2006018222、 WO2006018182等公开了作为 Plk抑制剂的化合 物。
然而， 尽管已有若干的 Plk激酶抑制剂被公开， 但仍然需要安全、 药代动力学 等性质得到改善的 Plk激酶抑制剂。
本发明目的在于提供一种结构新颖， 且药效更好、 更安全和毒副作用更小的
Plk激酶抑制剂类药物， 其可以用于治疗癌症、 感染、 炎症和自身免疫性疾病等细 胞增殖类疾病。 发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式 (I)所示的二氢 喋啶酮类衍生物， 以及它们的互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构 体、 及其混合物形式、
Figure imgf000004_0001
(I)
其中： .
R1和 R2各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述垸基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1和 R2与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环， 其中所述 3〜6元 环内任选进一步含有 1〜2个 4、 0或 S(0)n杂原子；
R3选自氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 _磺酰基、 羧酸或羧酸酯的 取代基所取代；
或者， R1和 R3或 R2和 R3与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环，其中所 述 3〜6元环内含有 1〜2个N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 3〜6元环各自独立 地任选进一步被一个或多个烷基、 烷氧基、 卤素、 羰基、 芳基、 苄基、 -C(0)R9、 -C(0)N 9R10, -NR9R1Q、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 氰基、 羟基、 卤素、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 -NR9RiQ、 羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R6选自烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述烷基、 环烷基、 杂 环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 羟 基、磺酰基、羰基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、芳基、苄基、 -C(0)R9、 -C(O)NR9R10 -NR9R'°, 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 烷基或卤素；
R9和 R1Q各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧 酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 环垸基、 环 烷基烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R9和 R1()与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 4〜8元杂环上 各自独立地任选进一步被一个或'多个选自烷基、 卤素、 羟基、 卤代烷基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟垸基、 环垸基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 且
n是 0， 1或 2。
迸一步， 在本发明优选的实施方案中， 通式 (I)所示的二氢喋啶酮类衍生物包 括- 其中： ·
R1和 R2各自独立地选自氢原子或垸基； ·
R3选自氢原子、 烷基或环垸基。
进一步， 在本发明优选的实施方案中， 通式 (I)所示的二氢喋啶酮类衍生物包 括- 其中：
R1和 R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自垸基或环垸基；
R4和 R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述垸基任选进一步被一个或多 个烷氧基或 -NR9R1Q的取代基所取代；
R6选自烷基、 环烷基或杂环基， 其中所述烷基、 环烷基或杂环基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自烷基、 羟基、 环垸基烷基、 杂环基、 -NR9R1Q、 羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；
R7和 R8各自独立地为氢原子；
R9和 R1G各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与其相连接的 N原子一起形成一个 4~8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 4〜8元杂环上 各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 卤代烷基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 环烷基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 且 ·
n是 0， 1或 2。
本发明的典型化合物包括， 但不限于：
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Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
O 1 H .
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基） 氨基] -N-[(25)-3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -2-羟基-丙基] -2,2-二甲基- 3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
7-[[(7i2)-7-乙基 -8-异丙基 - 5-甲基 -6-氧代 7H-喋啶 -2-基)氨基] - 甲基 _4-哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
工 Q
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基） 氨基] [(顺式) -4-[(4-环丙基甲基)哌嗪小基]环己烷 ]-2,2- 二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
(顺式-内向) -N-[2-甲基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 环戊并 [c]吡咯- 5-基] -7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基） 氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 d ό
7-[[(7i?)-8-环戊基 - 7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基） 氨基] -N-[(2i?)- 2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪小基)丙基] -2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-甲酰胺
N-[[(3 & 8α5 -3,4，6，7,8,8α-六氢 -1H-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
N- [(顺式) -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己基 ]-7-[[(7S)-7-乙基- 8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
44
N- [(顺式) -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基 ]-7-[[(7i?)-7-乙基- 8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酷 S安 .
45
N- [(反式: Η-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己基 -II ^?-乙基- 8-异丙基 -5-甲基 -6-代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃- 4-甲酰胺
或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐。
进一步， 本发明包括下述 (IA)所示的化合物， 其作为通式 (ί)化合物的中间体：
Figure imgf000014_0001
其中：
R1和 R2各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基" 环垸基、杂环基、芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1和 R2与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环， 其中所述 3〜6元 环内任选进一歩含有 1〜2个1^、 0或 S(0)n杂原子；
R3选自氢原子、 焼基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述烷基、 烯基、 块基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的 取代基所取代；
或者， R1和 R3或 R2和 R3与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环，其中所 述 3〜6元环内含有 1〜2个N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 3〜6元环各自独立 地任选进一步被一个或多个垸基、 垸氧基、 卤素、 羰基、 芳基、 苄基、 -C(0)Ry、 -C(0)NR9 10, -NR9R10 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 垸氧基、 氰基、 羟基、 卤素、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 烧氧基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 -N 9 10. 羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 烷基或卤素；
R9和 R1Q各自独立地选自氢原子、焼基、环烷基、 杂环基、 芳基、杂芳基、羧 酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 环烷基、 环 烷基烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 狻酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R9和 R1()与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 4〜8元杂环上 各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 卤代烷基、 氰基、 垸氧基、 芳氧基、 羟垸基、 环烷基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Ru选自羟基或烷氧基； 且
11是 0， 1或 2。
进一歩， 通式 (IA)所示的化合物的优选包括， ·
其中-.
1和 R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、 烷基或环烷基。
进一步， 通式 (IA)所示的化合物的优选包括，
其中：
1和 R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或环烷基；
R4和 R5各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多 个垸氧基或 -NR9RIQ的取代基所取代；
R6选自烷基、 环烷基或杂环基， 其中所述垸基、 环烷基或杂环基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自烷基、 羟基、 环烷基垸基、 杂环基、 -NR9R1Q、 羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；
R7和 各自独立地为氢原子；
R9和 R1G各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 4〜8元杂环上 各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 卤代烷基、 氫基、 垸氧基、 芳氧基、 羟烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R11选自羟基或烷氧基； 且
n是 0， 1或 2。
本发 一方面涉及通式 (I)化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤：
Figure imgf000016_0001
通式 (IA)化合物与 R6N¾反应生成通式 (I)化合物，
其中 R^R8的定义如通式 (I)中所述，'且 R11的定义如通式 (IA)中所述。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构 体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备细胞增殖类疾病的药 物中的用途， 其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、 感染、 炎症及自身免疫性疾 病， 所述的癌症为非小细胞肺癌、 鳞状细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头 状癌或结肠直肠癌， 优选为宫颈癌或结肠癌。
进一步， 本发明还涉及本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构 体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐在制备 Plk激酶抑制剂的药物 中的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本发明化合 物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 及其可药用的载体或赋形剂。 该药物组合物在制备治疗癌症、 感 染、 炎症及自身免疫性疾病的药物中的用途， 所述的癌症为非小细胞肺癌、 鳞状 细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直肠癌， 优选为宫颈癌或结 肠癌。该药物组合物在制备 Pile激酶抑制剂的药物中的用途。该组合物作为治疗癌 症的药物。 本发明涉及该组合物的制备方法， 所述方法包括将通式 (I)所述的化合 物与可药用载体或赋形剂相结合。
本发明涉及一种治疗细胞增殖类疾病的方法， 该方法包括给予需要治疗的患 者含有有效治疗量的通式 (I)化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非 ' 对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐或其药物组合物， 其中所述的细胞 增殖类疾病选自癌症、 感染、 炎症及自身免疫性疾病， 所述的癌症为非小细胞肺 癌、 鳞状细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直肠癌， 优选为宫 颈癌或结肠癌。
本发明涉及一种调节 plk激酶活性的方法， .该方法包括给予需要治疗的患者含 有有效治疗量的通式 (I)化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映 异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐或其药物组合物。
作为治疗细胞增殖类疾病的药物的通式 (I)化合物或其互变异构体、外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐或其药物组合物， 其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、 感染、 炎症及自身免疫性疾病， 所述的癌 症为非小细胞肺癌、 鳞状细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直 肠癌， 优选为宫颈癌或结肠癌。 ' 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
"烷基"指指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1，2-二甲基 丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2- 甲基丙基、 U，2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基 丁基、正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,3-二甲基戊 基、 2,4-二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3- 二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2- 乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3,3-"乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支链异构体 等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙 基、 1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正 己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基 戊基、 2,3-二甲基丁基等。垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可 以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷 基、 烯基、 炔基、 '烷氧基、 焼硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环垸 硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(O)NR9R10 -NR9R10 羧酸或羧酸酯。
"烯基"指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷 基。 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的 或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环. 垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环焼硫基、 杂环烷硫 基、 羰基、 - C(0)R9、 -C(0)NR9R10, -NR9R10> 羧酸或羧酸酯。
"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 例如乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-， 2-或 3-丁炔基等。 炔基可以是取代的或未 取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团 _， 独立地选自烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(0)NR9R10. -NR9R1Q、 羧酸或羧酸酯。
"环垸基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个 碳原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单 环环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基； 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烧基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
, "螵环烷基" 指 5至 20元，单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环垸基。 螺环烷基的非限制性
Figure imgf000018_0001
"稠环烷基" 指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的 一对碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没 有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 I4元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸基， 优选为双环或三 环， 包含
Figure imgf000018_0002
"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳 多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子 系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
Figure imgf000019_0001
所述环垸基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接 在一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环焼基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自焼基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烧硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(O)N 9 10 -N 9R10, 羧酸或 羧酸酯。 .
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个 环原子， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)n (其中 n是整数 0至 2)的杂原 子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12 个环原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20 元，单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选 自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含 有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的 π ,电子系统。优选为 6至 14元， 更优选为 7 ί 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环 基、双螺杂环基或多蟝杂环基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为 4元 /4 元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 75元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性 实施例包含
Figure imgf000019_0002
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原 子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有 完全共轭的 π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环垸基， 优选为双环或三环, 更 t选为 5 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure imgf000020_0001
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基 团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 7C电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的 数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基， 优选为双环、 三环或四环， 更
Figure imgf000020_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的环为杂环基，
Figure imgf000020_0003
等。 环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 院硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(0)NR9R10, -NR9R10, 羧酸 或羧酸酯。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含-
Figure imgf000020_0004
W 2
Figure imgf000021_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基 团， 独立地选自焼基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烧硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环垸硫基、羰基、 -C(0)R9、 -C(O)NR9R,0 -NR9R10,羧酸或羧酸酯。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂 原子包括氧、 硫和氮。 优选为 6至 10元。 杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃 基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-焼基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗉基、 咪唑基、 四唑 基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一
Figure imgf000021_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时，取代基优选为一个或多个 以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 垸氧基、 环垸硫基、 杂环烷硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(0)NR 1Q、 -NR9R10 羧酸 或羧酸酯。
"烷氧基"指 (烷基)和 -0- (未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环焼硫基、 羰基、 -C(0)R9、 -C(0)NR9R10, -NR9R1Q、 羧酸或羧酸酯。
"芳氧基"指 -0-芳基和 -0-杂芳基， 其中芳基和杂芳基的定义如上所述。 例如 苯氧基、 吡啶氧基、 呋喃氧基、 噻吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嗪氧基等及其衍生物。
"羟基"指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基"指 -NH2。
"氰基"指 -CN。
"硝基"指 -N02。 "磺酰基"指 (基团) -S(=0)2- (基团)。
"羰基"指 (基团) -C(=0)- (基团)。
"羟烷基"指- (烷基 )-OH， 其中烷基的定义如上所述。
"苄基"指 -C¾-(苯基） ， 其中苯基的定义如上所述。
"羧酸"指 (焼基) C(=0)OH， 其中烷基的定义如上所述。
"羧酸酯"指 (烷基) C(=0)0(焼基） ， 其中垸基的定义如上所述。
"药物组合物" 表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐或 前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学 /可药用的载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通 (I)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000022_0001
通式 (IA)化合物视需要酯水解后在 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼 酸酯的存在下与 1 ^¾进行缩合反应生成通式 (I)化合物。
其中 1^〜1 8的定义如通式 (I)中所述， 且 R11的定义如通式 (ΙΑ)中所述。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 。
., 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (； 以百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚 (DMS0-4), 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CD3OD),内 标为四甲基硅垸 (TMS)。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo,型号.. Finnigan LCQ advantage MAX).
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mn！〜 0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以釆用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化 学科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明均在氮气氛或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。 氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或
HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
HPLC制备色谱： Gilson GX-281。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜3(TC。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系包括： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己垸和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙酸乙酯体系， 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。 +
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展幵剂的体系包 括- A: 二氯甲垸和甲醇体系， B: 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 乙酸乙酯和甲醇 体系， D: 正己烷， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调 节， 也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
" , 制备实施例：
实施例 1 ' 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -哌啶
-2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
第一步
3-羟基 _4-硝基 -苯甲酸甲酯
将 3-羟基 -4-硝基-苯甲酸 la(3.17 g, 17.32 mmol)溶解于 40 mL无水甲醇中， 降 至 0°C， 搅拌下滴加二氯亚砜 (3.09 g, 25.98 mmol)， 滴加完毕后， 加热回流 2小时。 反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取 (200 mL)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶 液 (100 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液，得到标题产物 3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 lb(3.30 g,黄色固体)，产率: 96.7 %。
MS m/z (ESI): 195.8 [M-l]
第二步
3-娣丙氧基 -4-硝基-苯甲酸甲酯
将 3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 lb(7 g, 35.50 mmol)溶解于 100 mL无水乙腈中， 依次加入碳酸钾 (14.70 g, 106.50 mmol)和 3-溴-丙烯 (6.2 mL, 71 mmol), 加热回流搅 拌反应 3小时。过滤，减压浓缩滤液，加入 150 mL乙酸乙酯。依次用水 (100 mL 3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶 柱色谱法纯化所得残佘物，得到标题产物 3-爆丙氧基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 lc(7.45 g, 黄色固体)， 产率 89.0%。
MS m/z (ESI): 235.9 [M-l]
第三步
2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 W 2 将 3-烯丙氧基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 lc(6 g, 25.30 mmol)放入三口瓶中， 加热至 190 °C , 反应 3小时。 降至室温， 加入 150 mL乙酸乙酯， 减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基，苯甲酸甲酯 ld(4.06 g， 黄色液体)， 产率 68.0%。
MS m/z (ESI): 235.9 [M-l]
第四步
2-羟基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 ld(5.39 g, 22.70 mmoi)溶解于 110 mL 二氯甲烷和甲醇 (V/V = 10:1)混合溶剂中， 冷却至 -78°C， 通入臭氧， 搅拌反应 50 分钟。停止通入臭氧，搅拌 20分钟后，通入氩气，搅拌 10分钟后加入三苯基膦 (17.80 g， 68.10 mmol), 撤去干冰浴， 升至室温， 搅拌反应 3小时。 减压浓縮反应液， 加 入 200 mL乙酸乙酯， 依次用水 (100 mLx3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL <3)， 无 水硫酸镜干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标 题产物 2-羟基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 le(5.20 g， 棕黄色固体)， 产 率 96.0%。
MS m/z (ESI): 237.9 [M-l]
第五步 . 7-硝基-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 2-羟基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 le(2 g， 8.40 nrniol)悬浮于 250 mL 85 %磷酸中， 搅拌 10分钟， 放入 100 V的油浴中， 搅拌反应 20分钟。 加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (50 mL><3)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶 柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-硝基-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lf(0.63 g, 淡黄色固体)， 产率 34.0%。
MS m/z (ESI): 220.7 [M-1]
第六步
' 7-氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
冰浴下，将 7-硝基-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lf(820 mg， 3.70 mmol)溶解于 150 mL 甲醇中， 加入 (164 mg, 10%)钯 /碳， 甲醇 (0.3 mL)， 加压氢化， 常温 3大气压下反应 16小时。 过滤， 用 50 mL甲醇洗涤滤饼， 减压浓缩滤液， 用 25 mL乙酸乙酯和正 己垸 (V/V = 1 :4)混合溶剂重结晶残余物， 得到标题产物 7-氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(446 mg， 灰白色固体)， 产率 62.0%。
MS m/z (ESI): 194.1 [M+l]
第七步
(2i?)-2-氨基-丁酸甲酯
将 (/?)-2-氨基 -丁酸 lh(10 g, 0.10 mol)溶解于 50 mL甲醇中， 冰盐浴冷却至 -10 °C， 滴加入二氯亚砜 (13 mL, 0.17 mol)， 滴完后， 加热回流搅拌反应 1小时， 降至 室温,减压浓缩反应液，得到粗品标题产物 (2/Q-2-氨基-丁酸甲酯 IK无色油状液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 118.0 [M+1]
第八步
(2i?)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯
将粗品 (2i?)-2-氨基-丁酸甲酯 1K11.24 g， 0.10 mol)和环戊酮 (8.24 g, 0.10 mol)溶 解于 150 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 1.5小时， 再加入乙酸钠 (8.04 g, 0.10 mol)和三 乙酰氧基硼氢化钠 (30.52 g, 0.14 mol), 搅拌反应 3小时。 将反应液倒入 150 mL 10 - %碳酸氢钠溶液中，用二氯甲垸萃取 (100 ηιΙΧ3)， 合并有机相，饱和氯化钠溶液洗 涤 (100 mLx3)， 无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得 残余物， 得到标题产物 (2i?)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯 lk(6.04 g,淡色油状液体)， 产 率： 34.0 %。
MS mix (ESI): 186.1 [M+1]
第九步
(2i?)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基)- (1-环戊基)氨基] -丁酸甲酯
将 (2i?)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯 lk(2.50 g, 13.50 mmol)和碳酸氢钠 (4.54 g, 54 mmol)溶解于 100 mL环己烷中， 搅拌 30分钟， 加入 2,4-二氯 -5-硝基 -嘧啶 (2.88 g, 14.84 mmol),升温至 6QV，搅拌反应 12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤 (50 mL), 减压浓缩滤液， 用 150 mL乙酸乙酯和正己烷 (V/V - 1 :4)混合溶剂重结晶残余物， 得到标题产物 (2i?)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -(1 -环戊基)氨基] -丁酸甲酯 lm(3.36 g, 浅黄色固体)， 产率： 72.6 %。
MS m/z (ESI): 343.1 [M+1]
第十步
(7i?)-2-氯 -8-环戊基 - 7-乙基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮
将 (2i?)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -(1-环戊基)氨基] -丁酸甲酯 lm(l g, 3 mmol) 溶解于 10 mL醋酸中， 加入兰尼镍 (0.50 g)， 氢气置换 3次， 加热至 75〜80Ό， 搅 拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (50 mL)， 减压浓缩反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯， 依次用水 (50 mL> 3),饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)，合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到 标题产物 (7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 ln(0.56 g, 白色固体)， 产率： 66.7%。
MS m/z (ESI): 281.2 [M+1]
第十一步
(7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮
将 (7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 ln(3.50 g, 12.50 醒 ol)溶 解于 80 mL丙酮中， 加入对甲基苯磺酸甲酯 (3.40 g, 18.70 mmol)和碳酸钾 (3.45 g, 25 mmol), 加热回流搅拌反应 2小时， 冷却至室温。 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱 层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (77 -2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo(3.40 g， 白色固体)， 产率： 93.0%。
MS m/z (ESI): 295.4 [M+l]
第十二步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4- 甲酸甲酯
将 (7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo(670 mg, 2.30 mmol), 7-氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(440 mg， 2.30 mmol)和对甲苯磺酸 (700 mg, 3.68 mmol)溶解于 25 mL 4-甲基 -2-戊醇中，回流搅拌反应 6小时。加入 25 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (50 mLx3), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤 液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7 -8-环戊基 -7-乙基 -5- 甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lp(0.77 g, 淡黄色 固体)， 产率：74.0%。
MS m/z (ESI): 452.3 [M+l]
. 第十三步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 _苯并呋喃 -4- 甲酸
将 7-[[(7J?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢苯并 呋喃 -4-甲酸甲酯 lp(5 g, 11 mmol)溶解于 180 mL 1 mol/L的氢氧化锂溶液和甲醇 (V/V = l :l)混合液中， 搅拌回流反应 3小时。加入 50 mL水， 减压浓缩反应液， 乙 酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 取水层， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2， 析出固体， 过 滤， 滤饼烘干， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- 基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 lq(4.70 g, 白色固体)， 产率： 97.0%。
MS m/z (ESI): 436.3 [M-l] ,' ' 第十四步
7-[{(7R) -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -哌啶 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(300 mg, 0.68 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (148 mg, 0.46 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入二异丙基乙胺 (131 mg, 1 mmol), 搅拌 10分钟， 再加入 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (52 mg, 0.46 mmol)， 搅拌反应 3 小时， 依次加入 30 mL饱和碳酸钠溶液和 30 mL二氯甲烷， 分液， 有机相依次用 饱和碳酸钠溶液 (50 mLx2)， 7 (50 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?) -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -哌啶 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酰胺 1(194 mg， 白色固体)， 产率：79%。
MS m/z (ESI): 534.4[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d， 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.89 (d: 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd， 1H)， 4.07-3.91 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s: 3H), 2.91 (d, 2H), 2.36 (s， 3H), 2.24 (t, 2H), 2.16-1.83 (m, 4H), 1.86-1.78 (m， 4H): 1.76-1.62 (m, 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 2
7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -N-[(4-甲基 -吗啉
Figure imgf000028_0001
3- (苄基 (2-羟基乙基)氨基) -2-氯 -丙腈
冰浴下， 将 2- (苄基氨基)乙醇 2a(5 g， 0.03 moi)和 2-氯-丙烯腈 (3 g， 0.03 mol)溶 解于 50 mL无水乙醚中， 升至室温， 搅拌反应 12小时， 减压浓缩反应液， 得到粗 品标题产物 3- (苄基 (2-羟基乙基)氨基) -2-氯 -丙腈 2b(7 g, 红色油状液体)，产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-苄基 -吗啉 -2-腈
冰浴下， 将粗品 3- (苄基 (2-羟基乙基)氨基) -2-氯 -丙腈 2b(8 g, 0.03 mol)溶解于 70 mL四氢呋喃中， 加入叔丁醇钾 (5.50 g, 0.05 moi), 搅拌反应 2小时， 加热回流 反应 1小时， 加入 50 mL饱和碳酸钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx3), 合并有机 相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 硅胶柱层析法纯化所得残余物， 标题产物 4-苄基 -吗啉 -2-腈 2c(2.71 g, 黄色油状液 体)， 产率：41.0%。
MS m/z (ESI): 203.2 [M+1]
第三步
(4-节基吗啉 -2-基)甲胺
将 4-苄基 -吗啉 -2-腈 2c(0.80 g, 4 mmol)溶解于 30 mL甲醇中，加入兰尼镍 (0.50 g)， 氢气置换两次， 搅拌反应 12小时， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到粗品标题产物 (4-苄基吗啉 -2-基)甲胺 2d(0.60 g,无色油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第四歩 ―
N-[(4-苄基吗啉 -2-基)甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基） 氨基] - 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 - 将粗品 (4-苄基吗啉 -2-基)甲胺 2d(141 mg, 0.69 mmol), 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙 基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 lq(300 mg, 0.69 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (221 mg, 0.69 mmol)和二异丙 基乙胺 (260 mL, 1.52 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 12小时， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶 液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化 所得残余物，标题产物 N-[(4-节基吗啉 -2-基)甲基] -7-[[(7i0-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7iJ-喋啶 -2-基)氨基] - 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 2e(190 mg, 白色固体)， 产率： 44.0%。
MS m/z (ESI): 626.5 [M+1]
第五歩
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] (吗啉 -2-基甲
-基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 '
将 N-[(4-苄基吗啉 -2-基)甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋 啶 -2-基)氨基] - 2,3-二氢-苯并呋喃 -'4-甲酰胺 2e(0.19 g, 0.30 mmol)溶解于 30 mL甲 醇中， 加入 (40 mg, 10%)的耙 /碳， 氢气置换两次， 搅拌反应 2小时， 过滤， 减压浓 缩滤液， 粗品标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨 基] (吗啉 -2-基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 2f(163 mg， 白色固体)， 产物不 经纯化直接进行下一步反应。
第六步
7-[[(7Α)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -N-[(4-甲基 -吗啉
-2-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酰胺
冰浴下， 将粗品 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨 基] (吗啉 -2-基甲基 )- 3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 2f(163 mg, 0.30 mmol)溶解于 60 mL乙腈和水 (V/V = 1 :1)混合溶剂中，冷却至 0°C，加入甲醛 (18 mg, 0.60 mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠 (191 mg, 0.90 mmol)， 慢慢升至室温， 搅拌反应 2小时， 滴 加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9〜10，用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)，合并有机 相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 ml 3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6- 氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -N-[(4-甲基 -吗啉 -2-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲 酰胺 2(62 mg, 白色固体)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 550.5 [M+l] -
1H N R (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, IH), 7.67 (s， IH), 7.13 (d, IH), 7.04 (s， 1H)， 6.46-6.35 (m， IH), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, IH), 4.21 (dd, IH), 3.96^3.86 (m, IH), 3.78-3.66 (m, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.37 (td, IH), 3.32 (s, 3H)， 2.80 (d, IH), 2.69 (d, IH), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 4H), 0.87 (t， 3H) 实施例 3
[(li?，2i?,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -2-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基- 5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- +
Figure imgf000030_0001
第一步
7-氧杂 -二环 [4丄 0]庚 -3-烯
将 1,4-环己二烯 3a(8 g， 0.10 mol), 75%间氯过氧苯甲酸 (16.40 g, 0.10 mol)和碳 酸氢钠 (8.80 g, 0.11 mol)溶解于 400 mL二氯甲烷中，搅拌反应 12小时，加入 100 mL 二氯甲垸和 20 mL水萃取反应液， 分液， 有机层无水硫酸镁干燥， 过滤， 常压浓 縮滤液，剩余油状物蒸馏，收集 119〜122°C的馏份，得到标题产物 7-氧杂 -二环 [4丄 0] 庚 -3-烯 3b(4 g,无色油状物)， 产率: 41.7%。
- 第一步
(li?,6i?)-6-叠氮基环己 -3-烯 -1-醇
将 7-氧杂 -二环 [4.1.0]庚 -3-烯 3b(3.50 g, 36.40 mmol), 氯化铵 (4.90 g, 91 mmol) 和叠氮化钠 (5.90 g, 91 mmol)溶解于 200 mL甲醇和水 (V/V = 9:1)混合溶剂中，加热 回流 2小时， 依次加入 500 mL乙酸乙酯， 200 mL乙醚和 50 mL水， 分液， 有机 层无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (li?,6i?)- 6-叠氮基环己 -3- M-1- 3c(3 g,黄色油状物)， 产率： 60.0%。
. 第三步
(l&3i?,4i?)-4-叠氮基 -7-氧杂 -二环 [4.1.0]庚 -3-醇 将 (li?,6i?)-6-叠氮基环己 -3-烯小醇 3c(500 mg， 3.60 mmol)溶解于 150 mL二氯 甲烷中， 加入碳酸氢钠 (600 mg, 7.20 mmol)和间氯过氧苯甲酸 (2.40 g, 9.60 mmol), 搅拌反应 12小时，依次用饱和碳酸氢钠溶液 (50 mL)，饱和硫代硫酸钠溶液 (50 mL), 饱和氯化钠溶液溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 HPLC制备分离纯化残余物，标题产物 (1&3 4i?)-4-叠氮基 -7-氧杂 -二环 [4丄 0]庚 -3- 醇 3d(360 mg, 白色固体)， 产率： 64.6%。
第四步
(1凡2 4 5^-2-氨基 -5-叠氮基-环己烷 -1,4-二醇 将 (l&3i?,4i?)-4-叠氮基 -7-氧杂 -二环 [4.1.0]庚 -3-醇 3d(600 mg, 3.87 mmol)溶解 于 20 mL乙醇中， 加入 10 mL氨水， 加热回流反应 4小时， 降至室温， 搅拌反应 12小时，减压浓缩反应液，得到粗品标题产物 (li?,2 4 ?,5i?)-2-氨基 -5-叠氮基 -环己 垸 -1,4-二醇 3e(665 mg,黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 173.1 [M+l]
第五步 '
N-[(li?,2i?,4 5i?)-4-叠氮基 -2，5-二羟基-环己基] -氨基甲酸叔丁酯 将粗品（li?,2 4^5i?)-2-氨基 -5-叠氮基-环己垸 -1,4-二醇 3e(665 mg, 3.87 mmol), 二碳酸二叔丁酯 (1.10 g, 5 mmol)和三乙胺 (1.6 mL, 11.60 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷， 搅拌反应 3小时， 减压浓缩反应液， 加入 50 mL乙酸乙酯和 20 mL 水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3〜4， 分液， 有机层无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 HPLC制备分离纯化残余物， 得到标题产物 N-[(li?,2 4 5i?)-4- 叠氮基 -2，5-二羟基 -环己基] -氨基甲酸叔丁酯 3f(350 mg, 白色固体)， 产率 : 35.0%。
第六步
[(l ?,2 ?,4 ?,5 -4-乙酰氧基 -2-叠氮基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 将 N-[(li?,2i?,4i?,5i?)-4-叠氮基 -2,5-二羟基 -环己基]-氨基甲酸叔丁酯 3f(350 mg,
1.28 mmol)溶解于 10 mL乙酸酐， 加入 2 mL吡啶， 搅拌反应 3小时， 减压浓缩反 应液， 加入 50 mL乙酸乙酯和 lO niL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3〜4， 分 液，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物 [(li?，2i?,4i?,5i -4- 乙酰氧基 -2-叠氮基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 3g(450 mg,黄色油状物)， 产率： 100.0%。
MS m/z (ESI): 379.2 [M+23]
第七步
[(li?，2 4i?,5i?)-4-乙酰氧基- 2-氨基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 将 [(li?,2i?,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -2叠氮基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 3g(450 mg, 1.26 mmol)溶解于 30 mL甲醇， 加入 (50 mg, 10%)的钯 /碳， 氢气置换 3 次， 搅拌反应 1.5小时， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 [(li?,2i?,4i?,5i - 4-乙 酰氧基 -2-氨基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 3h(350 mg， 白色固体)， 产率: 84.3 %。
MS m/z (ESI): 331.0 [M+1]
.第八步
[(li?,2i?,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -5- (叔丁氧基羰基氨基 )-2-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5- 甲基— 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-羰基]氨基]环己醇]乙酸酯 将 [(li?，2 ,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -2-氨基 -5- (叔丁氧基羰基氨基)环己醇]乙酸酯 3h(100 mg, 0.30 mmol), 7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨 基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 lq(132 mg, 0.30 mmol), O-苯并三氣唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四 甲基脲四氟硼酸酯 (96 mg, 0.30 mmol)和二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.66 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中，搅拌反应 2小时，加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (30 ml 3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2i2，4i?，5i?)-4-乙酰氧基 -5- (叔丁氧基羰基氨基 )-2-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基) 氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-幾基]氨基]环己醇]乙酸酯 3j(130 mg, 白色固体)， 产率: 58.0%。
MS m/z (ESI): 750.6 [M+1]
第九步
[(li?,2i?,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -2-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- 基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-羰基] -氨基 ]-5-二甲氨基-环己醇]乙酸酯 . 将 [(li?,2 4 ?,5i?)-4-乙酰氧基 -5- (叔丁氧基羰基氨基 )-2-[[7-[[(7/?)-8-环戊基 -7- 乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-羰基]氨基]环己基] 乙酯 3j(130 mg, 0.17 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 加入 20 mL 4 M 1,4-二氧六 环的盐酸溶液，搅拌反应 0.5小时，减压浓缩反应液，残余物溶解于 60 mL乙腈和 30 mL水 (V/V = 1:1)混合溶剂中， 加入 30%的甲醛 (68 mg, 0.68 mmol), 搅拌 0.5小 时，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (216 mg， 1.02 mmol),搅拌反应 12小时，加入 10 mL 氨水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸樣干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残佘物， 得到 标题产物 [(li?，2i?,4i?,5i?)-4-乙酰氧基 -2-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-羰基] -氨基 ]-5-二甲氨基-环己醇]乙酸酯 3(40 mg, 白色固体)， 产率： 34.8%。
MS mix (ESI): 678.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H)， 7.67 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H)， 4.67 (t, 2H)， 4.46 (d5,2H), 4.21 (dd， 1H), 3.59 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H)， 2.45-2.30 (m, 6H), 2.27-2.17 (m， 2H), 2.18-2.08 (m, 6H), 2,05〜1.91 (m, 7H), 1.86 (d, 4H), 1.71 (dd, 4H)， 0.88 (t, 3H) 实施例 4
7-[〖(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶- 2-基)氨基〗 -2，2-
Figure imgf000033_0001
第一步
3-(2-甲基-烯丙氧基 4-硝基-苯甲酸甲酯
干冰浴下， 将三苯基膦 (7.87 g, 30 mmol)溶解于 80 mL四氢呋喃中， 加入偶氮 二甲酸二乙酯 (5.23 g, 30 mmol), 搅拌 30分钟， 滴加入 3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 lb(2.96 g, 15 mmol)的四氢呋喃溶液， 搅拌 10分钟， 再加入 2-甲基 - :希丙醇 (1.41 g, 19.50 mmol), 搅拌反应 1小时， 升至室温， 搅拌反应 12小时， 加入 10 mL水， 滴 加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 有机 相中滴加 1 M氢氧化钠溶液至反应液 pH为 9〜10， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得 残余物， 得到标题产物 3-(2-甲基 -烯丙氧基) -4-硝基 -苯甲酸甲酯 4a(3 g,淡黄色固 体)， 产率： 79.6%。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+l]
第二步
3- 基 -2-(2-甲基-烯丙基 )-4-硝基 -苯甲酸甲酯
将 3-(2-甲基 -烯丙氧基) -4-硝基 -苯甲酸甲酯 4a(4.52 g, 18 mmol)加热至 190 °C， 搅拌反应 3小时， 冷却至室温， 加入 50 mL二氯甲垸， 减压浓缩反应液， 用硅胶 柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 3-羟基 -2-(2-甲基-稀丙基 )-4-硝基-苯甲酸 甲酯 4 2·60 g,黄色油状物)， 产率： 57.7%。
MS mlz (ESI): 252.1 [M+l]
第三步
2,2-二甲基 -7-硝基 -3H-苯并呋喃 -4-苯甲酸甲酯
将 3-羟基 -2-(2-甲基-烯丙基 )-4-硝基 -苯甲酸甲酯 4b(2.58 g, 10.30 mmol)溶解于 50 mL 1,2-二氯乙烷中， 加入三氟甲磺酸 (77 mg, 0.50 mmol)， 搅拌反应 2小时， 减 压浓縮， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 2,2-二甲基 -7-硝基 -3H- 苯并呋喃 -4-苯甲酸甲酯 4c(0.83 g,黄色固体)， 产率： 32.1 %。
MS m/z (ESI): 252.1 [M+l]
第四步
7-氨基- 2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-苯甲酸甲酯 将 2,2-二甲基 -7-硝基 -3H-苯并呋喃 -4-苯甲酸甲酯 4c(1.20 g， 4.77 mmol), 铁粉
(0.80 g, 14.32 mmol)溶解于 25 mL醋酸中， 搅拌反应 12小时。 加入碳酸钠和碳酸 氢钠固体至反应液 pH为 7〜8， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (30 mL)，饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 7-氨基 -2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4- 苯甲酸甲酯 4d(789 mg, 白色固体)， 产率： 74.6%。
MS m/z (ESI): 222.2 [M+l]
第五步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并 呋喃 -4-甲酸甲酯
将 7-氨基- 2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-苯甲酸甲酯 4d(770 mg, 3.48 mmol)溶解 于 20 mL 1,3-二甲基-丁醇中， 依次加入 (7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo(1.23 g, 4.18 mmol)和对甲苯磺酸 (1.06 g, 5.57 mmol), 加热回流搅 拌反应 2小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 减压 浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7- 乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 4e(1.78 g,淡黄色固体)， 产率： 100%。 MS m/z (ESI): 480.4 [M+l]
第六步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H- 苯并呋喃 -4-甲酸
将 7-[[(7 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基
-3H-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 4e(1.67 g, 3.48 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 加入 1 M氢 氧化锂溶液 (17.4 mL, 17.40 mmol), 加热至 50°C， 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL 水，滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3，减压浓缩反应液，得到标题产物 7-[[(7i -8- 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(1.89 g, 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 464.3 [M-l]
第七步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -N-(l- 甲基 -4-哌啶基 )-3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基
-3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f (931 mg, 2 mmol)溶解于 ·50 ηΛ二氯甲烷中， 加入 1-甲基- 哌啶 -4-基-胺 (228 mg, 2 mmol), 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (642 mg, 2 mmol)和二异丙基乙胺 (775 mg, 6 mmol), 搅拌反应 1.5小时。 加入 50 mL饱 和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (15 mL), 饱 和氯化钠溶液洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯 化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- 基)氨基] -2，2-二甲基 -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 4(793 mg, 白色固 体)， 产率：70.8%。
MS m/z (ESI): 562.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11-7.00 (m， 2H), 5.85 (d, 1H), 4.56 (t， 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (d， 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.89-1.75 (m， 4H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.88 (ί, 3H) 实施例 5
(顺式 -夕卜向) -N-[2-甲基 -3,3 ,4，5，6，6Ω-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基] - 7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
第一步
N-烯丙基 -2-丙炔胺
冰水浴下，将丙烯胺 5a(225 mL, 3 mol)溶解于 100 mL 2mol/ L的氢氧化钠溶液 中， 搅拌下缓慢滴加溴丙炔 (89.1 mL, 1 mol)， 1小时后滴加完毕， 升至室温， 搅拌 反应 12小时， 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 N-烯丙基 -2-炔基 -1-胺 5b， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 96.2 [M+l]
第二步
N-烯丙基 -N-丙 -2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
将 N-烯丙基 -2-块基 -1-胺 5b(90.05 g, 0.95 mol),碳酸钾 (130.75 g, 0.95 mol)和二 碳酸二叔丁酯 (120 g, 0.55 niol)溶解于 200 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 12小时， 加 入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)，无水硫酸镜干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱 析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N-烯丙基 丙 -2-炔基-氨基甲酸叔丁酯 5e( 6.97 g)， 产率: 41.7 %。
第三步 .
(顺式 )-5-氧代 -1,3,3α,4,6,6α-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 N-j:希丙基 丙 -2-炔基-氨基甲酸叔丁酯 5c(16.70 g, 0.86 mol)溶解于 100 mL 二氯甲垸中， 加入八羰基二钴 (29.40 g, 0.86 mol)， 31 mL水， 加热回流搅拌反应 3 小时， 加入 10 mL水， 减压浓缩反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯， 100 mL水和 50 mL l M盐酸， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)，无水硫酸镜干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物（顺式 )-5-氧代 -1,3,3α,4,6,6Ω-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5d(7.69 g), 产率： 40.0%。
第四步
(顺式-夕卜向) -5- (节氨 )- 3,3 ,4,5,6,6«-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 (顺式 )-5-氧代 -1,3,3，4,6,6 -六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5d(3.37 g, 15 mmol), 苄胺 (1.60 g, 15 mmol), 醋酸 (0.90 g, 15 mmol)溶解于 60 mL 二氯甲烷中， 搅拌反应 0.5小时， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (6.40 g, 30 mmol), 搅 拌反应 12小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL二氯甲烷， 分液， 有机 层饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅 胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-夕卜向) -5- (苄氨) - 3,3aA,5,6 -7 氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5e(4.70 g, 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 317.3 [M+l]
第五步
(顺式 -外向 )-5-氨基 -3,3«，4,5,6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 -外向 )-5- (苄氨) - 3,3α,4,5,6,6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5e(4.70 g, 14.80 mmol),醋酸 (1 g, 14.80 mmol)溶解于 100 mL甲醇中，加入 (500 mg, 10%)的钯 /碳， 置换氢气 3次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓缩反应液， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL二氯甲烷， 分液， 有机层饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (：顺式 -外向 5- 氨基 -3，3«,4,5,6,6 六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5f(1.70 g, 白色固体)， 产 率： 51.5 %。
第六歩
(顺式-夕卜向) -5-苄氧基羰基氨基- 3,3fl，4，5,6加 -六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 -外向 )-5-氨基 -3,3α,4，5,6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯
5f(1.70 g, 7.50 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷中，加入苄氧基酰氯 (1.41 g, 8.26 mmol) 和三乙胺 (1.52 g， 15 mmol),搅拌反应 3小时。加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL二氯甲垸， 有机层饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -外向 5-苄 '氧基羰基氨基 -3,3Ω,4,5,6,6α-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -羧酸叔丁酯 5g(1.98 g,无色 粘稠液体)， 产率 : 73.3 %。 "
第七步 "
(顺式-外向) - [ 1,2,3,3^4，5,6,6^八氢环戊并[(；]吡咯-5-基]羧酸苄酯 将 (顺式 -外向 )-5-苄氧基羰基氮基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸 叔丁酯 5g(1.96 g， 5.44 mmol)溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中， 加入 10 mL 2 M盐酸， 升温至 50Ό，搅拌反应 12小时。减压浓缩反应液。滴加 2 Μ氢氧化钠溶液至反应 液 ρΗ为 2，用二氯甲烷萃取 (50 mL),合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL 3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物（顺式-外 向) -N-[l,2,3，3"，4,5,6,6a-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基]羧酸苄酯 5h(635 mg,淡黄色油状 液体)， 产率： 45.0%。
MS m/z (ESI): 261.2 [M+1] 第八步
(顺式-外向) -N-[2-甲基 -3,3",4,5,6,6 -六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基]羧酸苄酯 冰浴下， 将 (顺式-外向)- N-[l,2,3 ,4,5,6,6 -八氢环戊并 [c]吡咯 -5-基]羧酸苄酯 511(635 111& 2.40 1霞01)溶解于20 1111：乙腈和水(¥/¥ = 9: 1)混合溶剂中，加入 37% 甲醒溶液 (110 mg, 3.66 mmol)， 搅拌 10分钟， 再加入三乙觥氧基硼氢化钠 (1.52 g, 7.20 mmol)， 搅拌反应 2小时， 减压浓缩反应液， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液和 100 mL二氯甲烷， 分液， 有机层用洗涤饱和氯化钠溶液 (50 ml 3)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式- 夕卜向)- N-[ 2-甲基 -3,3«，4，5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基]羧酸苄酯 5j(559 mg, 黄色油状液体)， 产率： 85 %。
第九步
(顺式-夕卜向) -2-甲基 -3,3a,4,5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-胺 将 (顺式-夕卜向) -N-[2-甲基 -3,3 ，4,5,6，6α-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基]羧酸苄酯 5j(550 mg, 2 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (55 mg, 10%)的钯 /碳， 置换氢气 3 次， 搅拌反应 1 小时。 减压浓縮反应液， 得到标题产物 (顺式 -外向 )-2-甲基 -3,3Ω,4,5,6,6Λ-六氢 -1H」环戊并 [c]吡咯 -5-胺 5k(246 mg,无色油状液体)， 产率： 87.9 %。
MS m/z (ESI): 141.2 [M+l]
第十步
(顺式-外向) -N-[2-甲基 -3,3a，4,5,6,6a-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7 ?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(187 mg, 0.43 mniol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (138 mg, 0.43 mmol)溶解于 40 mL无水二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.95 mmol), 搅拌澄清后， 加入 5 mL (顺式 _τ外向) -2-甲基 -3,3α，4，5,6,6Ω-六氢 -1H-环 戊并 [c]吡咯 -5-胺 5k(60 mg, 0.43 mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应 2小时。加入 30 mL二氯甲烷， 依次用稀氨水溶液 (20 mL), 水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物（顺式 -外向 -Ν-ί 2-甲基 -3,3α,4,5 ,6,6α-六氢 - 1 H-环戊并 [c]吡咯 -5 - 基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋 喃 -4-甲酰胺 5(170 mg, 白色固体)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 560.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) 68.25 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.12-6.99 (m, 2H), 4.66 (t, 2H), 4.59 (dd, IH), 4.58-4.35 (m, IH), 4.20 (dd, 1H)， 3.66 (t, 2H), 332 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 2H)， 2.80-2.70 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.91-1.74 (m， 4H)， 1.73~1.59(m, 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 6
(顺式-夕卜向) -N- [2-甲基 -3,3α，4,5,6,6α-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[〖(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 - -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000039_0001
将 7-[[(7 ?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基 ]-232-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(163 mg, 0.35 mmol)溶解于 15 mL二氯甲垸中， 加入 (顺式- 外向) -2-甲基 -3,3fl,4,5,6,6fl-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-胺 5k(59 mg, 0.42 mmol), O- 苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (112 mg, 0.35 mmol)和二异丙基乙胺 (135 mg, 1.05 mmol), 搅拌反应 1.5小时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸 乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，依次用水 (10 mL)，饱和氯化钠溶液冼涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产 物 (顺式-夕卜向) -N-[2-甲基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7_ )-8-环 戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 6(40 mg, 白色固体)， 产率： 19.5%。
MS m/z (ESI): 588.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.59-4.41 (m， 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.32 (s, 3Η),· 2.96 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 2H)， 2.14 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 8H),1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 7
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2<S)-3-[4- (环丙基 甲基)哌嗪小 -2-羟基-丙基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
第一步 .
4-[[(2i?)-环氧乙焼基 -2-基]甲基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 将哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7a(3.72 g, 20 mmol)溶解于 40 mL乙醇中， .加入(1 )-2-氯 甲基-环氧乙烷 (1.85 g, 20 mmol), 搅拌反应 5小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱层 析法纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[(2 -环氧乙烷基 -2-基]甲基]哌嗪 -1-羧酸叔 丁酯 7b(3.55 g,无色油状物)， 产率：74.0%。
MS mJz (ESI): 243.2 [M+l]
^ &S¾一一 xfc.
IM
4-[(2>¾-3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
将 4-[[(2i?)-环氧乙垸基 -2-基]甲基]哌嗪- 1-羧酸叔丁酯 7b(3.55 g, 14.70 mmol) 溶解于 40 mL乙醇中， 加入 40 mL氨水， 搅拌反应 12小时后， 升温至 50°C， 搅 拌反应 1小时。 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 4-[(2S)-3-氨基 -2-羟基-丙基] 哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7c(3.40 g,淡黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-[(25)-3-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-羰基]氨基) -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
将 4-[(25 -3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7c(355 mg， 1.37 mmol), 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸 lq(600 mg, 1.37 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (440 mg: 1.37 mmol)和二异丙基乙胺 (390 mg, 3.01 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 搅拌反 应 2小时。加入 50 mL水，再加入 10 mL氨水，搅拌 0.5小时，用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(2S)-3-[[7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-羰基]氨基) -2- 羟基-丙基]哌嗦 -1-羧酸叔丁酯 7d(300 mg, 白色固体)， 产率： 32.3 %。
MS m/z (ESI): 679.6 [M+l]
第四步 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(25)- 3-[4- (环丙基 甲基)哌嗪小基] -2-羟基-丙基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 4-[(2 -3-[[7-[[(7 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-羰基]氨基) -2-羟基-丙基]呢嗪 -1-羧酸叔丁酯 7d(300 mg, 0.44 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 通入氯化氢气体， 搅拌反应 0.5小时。 减压浓缩 反应液，所得残余物溶于 41 mL乙腈，加入 183 mL三乙胺，碳酸氢钠 (148 mg, 1.76 mmol)和溴甲基-环丙烷 (130 mg, 0.97 mmol), 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓缩 滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5- 甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(25 3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-羟基-丙 基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 7(200 mg, 白色固体)， 产率： 72.0%。
MS m/z (ESI): 633.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 7.65 (s, 1H)， 7.25 (d, 1H)， 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.67 (t, 2H), 4.44 (t, IH), 4.21 (dd, 1H)， 4.15-4.08 (m, 1H), 3.74-3.66 (ra, 1H)， 3.59 (t, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.41-3.01 (m， 6H), 2.85-2.52 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, IH), 2.01-1.92 (m, IH), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.38 (t, IH), 1.26 (t, IH), 1.18 (s, IH), 0.87 (t, 3H), 0.71 (d, 2H), 0.40-0.31 (m, 2H) 实施例 8
7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(25)-2-羟基 -3-(4-
Figure imgf000041_0001
将 4-[(25)-3-[[7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-羰基]氨基) -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7d(580 mg, 0.85 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中，加入 20 mL 4 M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反 应 0.5小时。减压浓缩反应液，所得残余物溶于 40 mL乙腈，加入碳酸氢钠 (285 mg, 3.40 mmol)和对甲苯磺酸甲酯 (316 mg, 1.70 mmol)， 搅拌反应 12小时。加入 50 mL 水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无 水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-1 2 -2-羟基 -3-(4- 甲基 -哌嗪 -1-基) -丙基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 8(150 mg, 白色固体)， 产率: 30.0%。 MS m/z (ESI): 593.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 4,68 (t, 2H), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H)， 3.75-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 4H), 0.88 (t， 3H) 实施例 9
式-外向) -N-[2-甲基 -3,3α,4,5,6,6Ω-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] - 2，2-二甲基-377-苯并呋喃-4-甲酰胺
Figure imgf000042_0001
第一步
(顺式-外向） -5-羟基 -3,3β,4,5,6，6α-六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 )-5-氧代 -l,3,3cr,4,6,6t/-六氢-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 5d(1.80 g, 8 mmol)溶 于 30 mL四氢呋喃中， 加入硼氢化钠 (0.60 g, 16 mmol), 搅拌反应 12小 时， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -外向 )-5-轻基 -3 ,4,5,6 -六氢 -1H- 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 9a(l.64 g,黄色粘稠液体)， 产率：90.0%。
MS m/z (ESI): 228.1 [M+l]
第二步 ·
(顺式 -外向）-5-甲磺酰基 -3，3α,4,5，6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 (顺式-夕卜向) -5-羟基 -3，3fl,4，5,6，6a-六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔 丁酯 9a(1.64 g, 7.20 mmoi)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加入甲磺酰氯 (0.9 mL, 11 mmol)和三乙胺 (2 mL, 14.40 mmol), 搅拌反应 2小时， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠 溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗洚 (50 mIX3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到 标题产物 式-夕卜向^-甲磺酰基 ^，^ -六氢- -环戊并^吡咯 羧酸叔丁 酯 9b(1.76 g,黄色液体)， 产率： 80.0%。
MS mJz (ESI): 305.9 [M+l]
第三步
(顺式-内向) -5-叠氮基 -3，3fl，4,5,6,6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式-夕卜向) -5-甲磺酰基 -3,3α,4，5,6,6α-六氢 环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 9b(1.76 g, 5.76 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 加入叠氮化钠 (0.94 g, 14.40 mmol), 升温至 70〜80°C， 搅拌反应 4小时， 加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -内向 )-5-叠 氮基 -3,3fl，4,5,6,6«-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羧酸叔丁酯 9c(1.15 g, 白色固体)， 产 率： 79.0%。
MS m/z (ESI): 253.0 [M+l]
第四步
(顺式-内向) -5-叠氮基 -1,2,3,3 ,4,5,6,6 -八氢-环戊并 [c]吡咯盐酸盐 将 (顺式 -内向 )-5-叠氮基 -3,3α,4,5，6,6Ω-六氢 -1H-环戊并 [c]吡.咯 -2-羧酸叔丁酯 9c(0.62 g, 2.44 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中，加入 10 mL 4 M[l,4]二噁烷的盐酸 溶液， 搅拌反应 0.5 小时， 减压浓缩反应液， 得到标题产物 (顺式 -内向 )-5-叠氮基
-1,2,3,3α,4,5,6,6α-八氢-环戊并 [c]吡咯盐酸盐 9d(0.47 g, 白色固体)， 产率： 100%。 MS m/z (ESI): 153.1 [M+l]
第五步
(顺式 -内向 )-5-叠氮基 -2-甲基 -3，3t/，4,5,6,6fl-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 将 (顺式-内向) -5-叠氮基 -1,2,3,3β，4,5,6 -八氢-环戊并 [c]吡咯盐酸盐 9d(0.45 g, 2.38 mmol)溶解于 10 mL乙腈和水 (V:V = 9:1)混合溶剂中， 冷却至 0Ό， 加入甲醛 (0.4 mL, 4.76 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (1.51 g, 7.14 mmol), 搅拌反应 2小时， 滴加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 10，搅拌 10分钟，用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -内向 )-5-叠氮基 -2-甲 基 -3,3β,4,5,6,6 -六氢 环戊并 [c]吡咯 9e(0.28 g,淡黄色液体)， 产率： 71.0%。 MS m/z (ESI): 167.1 [M+l]
第六步
(顺式 -内向 )-2-甲基 -3,3 4,5,6,6iz-六氢 - 1H-环戊并 [c]吡咯 -5-胺 将 (顺式-内向) -5-叠氮基 -2-甲基 -3,3β，4,5,6,6ί?-六氢 环戊并 [c]吡咯 9e(150 mg, 0.90 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (30 mg, 10%)钯 /碳， 氢气置换 2次， 搅 拌反应 2小时， 过滤， 滤饼用 10 mL甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩滤液， 得到 标题产物 (顺式-内向) -2-甲基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-胺 9f(0.08 g, 淡黄色液体)， 产率： 63.0%。 MS m/z (ESI): 141.4 [M+l]
第七歩
(顺式-内向) -N-[2-甲基 -3,3 ,4,5,6,6«-六氢 -IH-环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] - 2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基
-3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(163 mg, 0.35 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入 (顺式- 内向) - 2-甲基 -3,3a,4,5,6,6fl-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-胺 9f(59 mg, 0.35 mmol), O- 苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (112 mg, 0.35 mmol)和二异丙基乙胺 (135 mg, 1.05 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲 烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (5ΰ mL)， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产 物 (顺式-内向) -N-[2-甲基- 3,3 ,4，5,6,6 -六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环 戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] - 2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰 胺 9(141 mg, 白色固体)， 产率： 68.8 %。
MS m/z (ESI): 588.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09-6.95 (m, 2H), 5.86 (d， 1H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.08 (m, 4H), 2.01 (d, 1H), 1.93 (dd, 2H), HI.60 (m, 9H), 1.51 (s: 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 10
Λ (顺式-内向) -2- (环丙基甲基 )-3，3α,4，5，6，6α-六氢 -IH-环戊并 [c]吡咯 -5- 基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯
-4-甲酰胺
Figure imgf000044_0001
第一步
(顺式 -内向 )-5-叠氮基 -2- (环丙基甲基 )-3，3fl，4,5,6,6a-六氢 -IH-环戊并 [c]吡咯 将 (顺式 -内向 )-5-叠氮基 -l，2,3,3a,4,5,6,6«-八氢-环戊并 [c]吡咯盐酸盐 9d(693 mg, 3.67 mmol)溶解于 25 mL乙腈中，加入碳酸钾 (1.50 g, 11 mmol),滴加入溴代甲 基环丙烷 (644 mg, 4.77 mmol),加热回流反应 2小时，减压浓缩反应液，加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液 洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -内向 )-5-叠氮基 -2- (环丙基甲基 )-3,3«,4,5,6,6 六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 10a(0.54 g,淡黄色固体)， 产率： 70.9%。
第二歩
(顺式 -内向 )-2- (环丙基甲基 )-3,3β,4,5，6 -六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基-胺 将 (顺式 -内向 5-叠氮基 -2- (环丙基甲基 )-3,3α，4,5,6,6β-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 10a(517 mg, 2.51 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (60 mg, 10%)钯 /碳，氢气置换 3 次， 搅拌反应 1.5小时， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩滤液， 得到 标题产物 (顺式 -内向 )-2- (环丙基甲基 3,3α，4,5，6,6α-六氢 -1H-环戊并 [C]吡咯 -5-基-胺 10b(0.43 g,黄色液体)， 产率： 95.6%。
MS m/z (ESI): 181.2 [ +l]
第三步
(顺式-内向) -N-[2- (环丙基甲基 )-3,3β,4,5,6,6 -六氢 -IH-环戊并 0]吡咯 -5- 基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯 并呋喃 -4-甲酰胺
将 7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(163 mg, 0.35 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入 (顺式- 内向) -2- (环丙基甲基 )-3,3fl,4,5,6,6fl-六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基-胺 10b(63 mg, 0.35 mmol), 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (112 mg, 0.35 mmol)和 t异丙 基乙胺 (135 mg, 1.05 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)，合并有机相，依次用水 (50 mL),饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-内向) -N-[2- (环丙基甲基 )-3,3α,4,5,6,6α-六氢 -1H-环戊并 [C]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H- 苯并呋喃 -4-甲酰胺 10(153 mg, 白色固体)， 产率： 69.5 %。
MS m/z (ESI): 628.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.08-6.95 (m， 2H)， 5.96 (d, 1H)， 5.30 (s， 1H), 4.66〜4.43 (m， 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.55-3.36 (m， 4H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (m, 2H)， 2.56 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (dd, 3H)， 1.90-1.60 (m， 9H), 1.51 (s, 6H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.63 (d, 2H), 0.26 (d, 2H) 实施例 11
(顺式-内向) -N-[2-甲基 -3,3Ω,4,5,6,6α-六氢- 1H-环戊并 [c]吡咯- 5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7- -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰-胺
Figure imgf000046_0001
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(187 mg, 0.43 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (138 mg, 0.43 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.95 mmol), 搅拌澄清后加入 (顺式-内向) -2-甲基 -3，3ί/，4,5,6,6β-六氢 -1H-环戊并 [c] 吡咯 -5-胺 9f(60 mg, 0.43 mmol), 搅抨反应 3小时。 加入 10 mL饱和碳酸钠溶液， 再加入 10 mL二氯甲烷，有机相依次用饱和碳酸钠溶液 (50 ml 2)，水 (50 mL)和饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层 析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-内向) -N-[2-甲基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 -1H- 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨 基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰-胺 ll(160 mg, 白色固体)， 产率： 67.0%。
MS m/z (ESI): 560.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 5.88 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.56 (d, 1H)， 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H), 2.18-2.05 (m， 2H), 2.05-1.89 (m， 3H), 1.89-1.60 (m, 9H), 0.88 (t5 3H) 实施例 12
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- [(顺式) -4-[4- (环丙 基甲基)哌嗪 - -基]环己垸 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
第一步
(反式 )-4-二苄基氨基-环己醇
室温下，将 (反式 )-4-氨基-环己醇盐酸盐 12a(3.08 g, 20.31 mmol)溶解于 100 mL 乙腈中， 加入碳酸钾 (14.04 g, 101.57 mmol)和溴化苄 (7.02 g, 41.03 mmol)， 搅拌反 应 12小时。过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (20 mLx3)， 减压浓缩滤液， 用洗涤滤饼的 二氯甲烷溶液溶解残余物， 依次用饱和氯化铵溶液 (50 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (反式 )4-二苄基 氨基-环己醇 12b(5.93 g, 白色固体)， 产率： 98.8 %。
MS m/z (ESI): 296.3 [M+l]
(i?)-4-二苄基氨基-环己酮
冰盐浴下，将 (反式 )-4-二苄基氨基-环己醇 12b(5.93 g, 20 mmol)溶解于 120 mL 丙酮中，加入 2.5 mol/L三氧化铬的硫酸溶液 (24 mL, 60 mmol),搅拌反应 5分钟后， 升至室温， 搅拌反应 30分钟。 加入 400 mL二氯甲烷溶液， 滴加饱和碳酸钾溶液 至反应液 pH为 8, 过滤， 分液， 减压浓缩有机层, 用硅胶柱层析法纯化所得残余 物，得到标题产物 (i?)-4-二 基氣基-环己酮 12c(3.09 g, 白色油状物)，产率: 70.0%。 MS m/z (ESI): 294.3 [M+l] '
第三步
(顺式) -N,N-二苄基 -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1 -基]环己基胺 将环丙基甲基-哌嗪二盐酸盐 (5.16 g, 24.20 mmol)溶解于 280 mL乙腈中， 加入 固体醋酸钠至反应液 pH为 6〜7， 依次再加入 (J?)-4-二苄基氨基-环己酮 12c(6.48 g, 22 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (11.66 g, 55 mmol),搅拌反应 12小时。加入 100 mL 水， 加入固体碳酸钠至反应液 pH为 8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (250 mLx2)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (100 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到 标题产物 (顺式) 二苄基 -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己基胺 12d(3.13 g, 白 色固体)， 产率： 34.1 %。 MS m/z (ESI): 418.4 [M+l]
第四步
(顺式 )- 4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己胺 . 将 (顺式) -N,N-二苄基 -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基胺 12d(2.44 g, 5.83 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷和甲醇 (V/V = 1:2)混合溶剂中， 加入 (1.22 g, 10%)钯 / 碳和 0.1 mL醋酸， 置换氢气 3次， 在 3大气压氢气氛下反应 12小时。加入 4 g碱 性氧化铝 (200-300目）， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (顺式 )-4-[4- (环丙基甲 基)哌嗪小基]环己胺 12e(2.38 g,无色固体)， 产率： 98.0%。
第五步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [顺式 - 4-[4- (环丙基 甲基)哌嗪 -1-基]环己烷 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将（顺式 )-4-[4- (环丙基甲基）哌嗪 -1-基]环己胺 12e(139 mg, 0.40 mmol) , - 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸 lq(175 rag, 0.40 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (128 mg, 0.40 mmol)和二异丙基乙胺 (258 mg, 2.08 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 搅拌反 应 2小时。 依次加入 50 mL水和 10 mL氨水， 搅拌 0.5小时， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 减压 浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7- 乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [(顺式)- 4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环 己焼] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 12(160 mg, 白色固体)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 657.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.18-6.08 (m， 1H), 4.68 (t， 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.15-2.64 (m, 8H), 2.63-2.45 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 6H), 1.75-1.60 (m, 8H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.88 (t， 3H), 0.61-0.50 (m, 2H)， 0.23-0.15 (m, 2H) 4 , 实施例 13
(顺式-内向) -N-[2- (环丙基甲基) - 3,3«,4,5,6 -六氢 环戊并 [c]吡咯 -5- 基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋 喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 - 7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2_基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃— 4-甲酸 lq(187 mg, 0.43 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (138 mg, 0.43 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲烷中， 加入二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.95 mmol), 搅拌澄清后加入 (顺式 -内向 )-2- (环丙基甲基 )-3,3Ω,4，5，6,6Ω-六氢 环 戊并 [c]吡咯 -5-基-胺 I0b(77 mg, 0.43 mmol), 搅拌反应 3小时。加入 10 mL饱和碳 酸钠溶液，再加入 20 mL二氯甲烷，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液 (20 mLx2), 水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-内向) -N-[2- (环丙基甲 基) -3，3α,4,5,6,6Ω-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6- 氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 13(210 mg, 白色固体)，产率: 81.0%。'
MS mJz (ESI): 600.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10-6.92 (m， 2H), 5.90 (d， 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H)， 3.32 (s, 3H)， 3.06 (s, 2H), 2.80 (s, 2H)， 2.31 (d, 2H), 2.23-2.06 (m, 3H)， 2.06-1.91 (m, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.77-1.52 (m, 6H), 1.39〜1.15 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.58-0.36 (m, 2H), 0.20-0.08 (m, 2H) 实施例 14
(顺式-内向) -N-[2-甲基 -l,3,3",4,5,6,7,7"-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6_基] _7- [[( )—8—环戊葶 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7 呋喃 -4-苯甲酰胺
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
第一步
(顺式) -双环 [3.3.0]辛烷 -3,7-二羰基 -2,4,6,8-四羧酸四甲酯 冰浴下， 将氢氧化钠 (6.40 g, 0.16 mol)溶解于 115 mL甲醇中， 搅拌下滴加入 1,3-丙酮二羧酸二甲酯 (22.6 mL, 0.16 mol), 加热回流至盐全部溶解， 在 65°C下快 速滴加乙二醛 14a(12.85 g, 0.09 mol), 冷却至室温， 搅拌反应 12小时， 过滤， 用 50 mL甲醇洗涤滤饼，将滤饼溶解于 180 mL二氯甲烷和水 (V/V = 5:4)混合溶剂中， 降至 0°C， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 6， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机 相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得 到标题产物 (顺式) -双环 [3.3.0]辛烷 -3,7-二羰基 -2,4,6,8-四羧酸四甲酯 14b(20 g, 白 色固体)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 371.3 [M+l]
第二步
(顺式) 环 [3.3.0]辛烷 -3,7-二酮 .
将 (顺式) -双环 [3.3.0]辛烷 -3 -二羰基 -2,4,6,8-四羧酸四甲酯 14b(6.75 g, 0.02 mol)溶解于 3.3 mL醋酸中， 加入 30 mL 1 M盐酸， 加热回流反应 3.5小时， 冷却 至室温， 反应液用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 减压浓缩， 加入 lOO mL 二氯甲烷， 滴加饱和碳酸 钠溶液至反应液 pH为 7, 分液， 有机相用无水硫酸镁 干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物 (顺式) -双环 [3.3.0]辛烷 -3,7-二酮 14c(2 g, 白色固体)， 产率： 80.0%。
第三步
(顺式 )-2，4,4α,5,7，7Ω-六氢 环戊垸 [c]吡啶 -3,6-二酮 冰浴下， 将 (顺式) -双环 [3.3.0]辛烷 -3,7-二酮 14c(l.S0 g， 13 mmol)溶解于 25 mL 浓盐酸中， 分批加入叠氮化钠 (1.10 g, 16.90 mmol)， 升至室温， 搅拌反应 12小时， 滴加 20%氢氧化钠溶液至反应液 pH为 10〜11， 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (顺式 )-2,4，4 ,5,7,7α-六氢 环戊烷 [c]吡啶 -3,6-二酮 14d(3 g, 白色 固体)， 产率： 100.0 %。
MS m/z (ESI): 154.1 [M+1]
第四步
(顺式） -螺 [1,3-二氧戊烷- 2，6'-2,4,4α,5,7，7 -六氢 环戊烷 [C]吡啶 -3'-酮 将（顺式 )-2,4,4α,5，7,7 ^六氢 -1H-环戊烷 [c]吡啶 -3,6-二酮 14d(1.20 g， 7.80 mmol)， 乙二醇 (1.34 g, 21.50 mmol)和对甲苯磺酸 (24 mg, 0.13 mmol)溶解于 60 mL 甲苯中，加热回流搅拌反应 8小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 7左右， 用二氯甲烷萃取 (50 mL)， 再用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)水相， 合并有机相， 饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁千燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析 法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式) -螺 [1,3-二氧戊烷 -2，6'-2,4,4Ω,5,7,7Ω-六氢 环戊垸 [c]吡啶 -3'-酮 14e(1.10 g， 白色固体)， 产率： 70.0%。
MS mlz (ESI): 198.1 [M+1]
第五步 .
(顺式) -螺 [1，2，3，4，4α，5，7,7α-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6,2'-[l，3]二氧戊烷] 冰水浴下， 将氢化铝锂 (47 mg, 1.27 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入 10· mL {4'aR,TaR)-螺 [1 ,3-二氧戊烷 -2,6'-2,4,4α,5,7,7α-六氢 - 1H-环戊垸 [c]吡啶 -3 '-酮 14e(120 mg，0.60 mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应 1小时，分批加入 1 水， 1 15 %的氢氧化钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液 洗涤 (50 mLx3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物 (顺式) - 螺 [1,2,3，4,4β,5,7,7Ω-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6，2'-[1,3]二氧戊垸] 14f(150 mg,黄色油状液 体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m z (ESI): 184.2 [M+1]
第六步
(顺式) -螺 [1,3-二氧戊烷 -?^'-3,4, 5,7,7«-六氢 -1H-环戊垸 [c]吡啶 ·]-2'-羧酸叔丁酯 冰水浴下， 将 (顺式) -螺 [1,2，3，4，4Ω,5,7,7Ω-八氢环戊烷 Μ吡啶 -6,2'-[1,3]二氧戊 烷] 14f(100 mg, 0.54 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺 (109 mg, 1.08 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (130 mg, 0.60 mmol), 搅拌反应 2小时， 滴加饱和碳酸氢 钠溶液至反应液 pH为 8〜9， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化 钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法 纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式) -螺 [1,3-二氧戊垸 -2,6'-3,4，4 ,5,7,7 -六氢 环戊垸 [c]吡啶] -2'-羧酸叔丁酯 14g(100 mg，无色油状液体)， 产率：66.0%。
第七步
(顺式 )-6-氧 -3,4,4α,5,7,7Ω-六氢 -1H-环戊垸 [c]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式) -螺 [1,3-二氧戊烷 -2，6'-3,4,4Ω,5，7,7 -六氢 -1H-环戊烷 [c]吡啶] -2'-羧酸叔 丁酯 14g(620 mg, 2.20 mmol)溶解于 50 mL丙酮中， 加入对甲苯磺酸 (200 mg, 1.10 mmol), 加热回流反应 30分钟， 冷却至室温， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH 为 8〜9，用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL <3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残佘物， 得到 标题产物 (顺式 )-6-氧 -3,4，4α，5,7，7α-六氢 -1H-环戊垸 [c]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 14h(450 mg,无色油状液体)， 产率： 85.0%。
第八步
(顺式-夕卜向) -6-甲磺酰基 -l，3,4,^,5,6,7,7fl八氢环戊烷 [c]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 )-6-氧 -3,4,4α,5,7,7 -六氢 -1H-环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 14h(22 mg, 0.10 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠 (10 mg， 0.14 mmol)，搅拌反应 12小时，减压浓缩反应液，加入 20 mL二氯甲烷，再加入三乙胺 (40 0.29 mmol) 和甲磺酰氯 (20 μΐ, 0.14 mmol),搅拌反应 2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8〜9， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3),无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-夕卜向) -6-甲磺酰基 -1,3,4,4Ω,5,6,7,7Ω八氢环戊烷 [c]吡啶 -2-羧酸 叔丁酯 14j(28 mg,无色油状液体)， 产率： 98.0%。
第九步
(顺式-内向） -6-叠氮基 -1,3,4,4 ,5,6,7,7α-八氢环戊垸 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 -外向 )-6-甲磺酰基 -l,3,4,4a,5,6,7,7"八氢环戊烷 [c]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 14j(32 mg, 0.10 mmol)溶解于 10 mL N,N'-二甲基甲酰胺中， 缓慢加入叠氮化钠 (20 mg, 0.25 mmol), 升温至 70〜80°C， 搅拌反应 3.5小时， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至 反应液 11为8〜9， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗 涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得 残余物，得到标题产物 (顺式-内向) -6-叠氮基 - 1,3，4,4，5,6,7,7 八氢环戊烷 [c]吡啶 -2- 羧酸叔丁酯 14k(40 mg,无色油状液体)， 产率： 100.0%。
第十步 '
(顺式 -内向 j-6-叠氮基 -2，3,4,4«,5,6,7,7«-八氢 环戊烷 [C]吡啶盐酸盐 将 (顺式 -内向 )-6-叠氮基 -1,3,4, 5,6，7，7α-八氢环戊烷 [c]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 14k(1.15 g， 4.32 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 10 mL 4 M氯化氢的二氧六 环溶液， 搅拌反应 2小时。 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 (顺式 -内向 )-6-叠 氮基 -2,3,4, 5,6,7,7α-八氢 -1H-环戊烷 [c]吡啶盐酸盐 14m(880 mg，无色袖状液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 167.2 [M+l]
第十一步
(顺式 -内向 )-6-叠氮基 -2-甲基 -1,3,4,4 ,5,6,7，7 -八氢环戊烷 [c]吡啶 冰浴下，将 (顺式-内向) -6-叠氮基 -2,3,4,4α,5,6,7，7α-八氢 环戊烷 [c]吡啶盐酸 盐 14m(880 mg, 4.32 mmol)溶解于 20 mL乙腈和水 (V/V - 1： 1)混合溶剂中， 依次加 入甲醛 (0.7 mL, 8.64 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (2.70 g, 12.96 mmol),搅拌反应 2 小时， 加入 lO mL I M盐酸， 滴加 15 mL 5 %氢氧化钠溶液至反应液 pH为 9， 搅 拌 10分钟， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3),无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式 -内向 )-6-叠氮基 -2-甲基- 1,3,4，4β,5,6,7,7 -八氢环戊垸 [c]吡啶 14n(650 mg;无色油状物)， 产率： 84.0%。
MS m/z (ESI): 181.1 [M+l]
第十二步-
(顺式 -内向 )-2-甲基 -l,3,4,4a,5,6,7,7 -八氢环戊烷 [C]吡啶 -6-胺 将 (顺式-内向) -6-叠氮基 -2-甲基 -1,3,4,4«,5,6,7,7 -八氢环戊烷 [c]吡啶 14η(650 mg, 3.60 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (70 mg, 10%)钯 /碳， 置换氢气三次， 搅 拌反应 2 小时， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物（顺式 -内向 )-2-甲基 -1,3,4,4β,5,6,7，7« -八氢环戊垸 [C]吡啶 -6-胺 14o(505 mg, 淡黄色油状液体)， 产率: 91.0%。 - MS m/z (ESI): 155.2 [M+l]
- 第十三步
[(顺式-内向) -2-甲基 -1,3,3α,4,5,6,7,7Ω-八氢环戊烷 [C]吡啶 -6-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H_喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-苯甲酰胺 将 7-[[(7i¾-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代- 7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(187 mg, 0.43 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (138 mg, 0.43 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.95 mmol), (顺式 -内向 )-2-甲基 -1,3,4,4 ,5,6,7,7β-八氢环戊垸 [c]吡啶 -6-胺 14o(66 mg, 0.43 mmol),搅拌反应 3小时。加入 10 mL饱和碳酸钠溶液和 30 mL二 氯甲垸， 分液， 有机相依次用碳酸钠溶液 (50 mLx2)， 水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液 洗涤 (50 mU)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得 残余物， 得到标题产物 N- [(顺式-内向) -2-甲基 -1,3,3α,4,5,6,7,7β-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-苯甲酰胺 14(120 mg， 白色固体)， 产率： 48.0%。
MS m/z (ESI): 574.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.04 (d， 1H), 4.67 (t, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H)， 2.70-2.45 (m, 4H), 2.41 (s， 3H), 2.36-2.07 (m， 5H), 2.06-1.92 (m, 2H)， 1.90-1.60 (m, 11H), 0.88 (t, 3H) 实施例 15
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[[(2i?)-4-甲基吗啉
-2-基]甲基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000054_0001
第一步
[(2i?)-4-苄基吗啉 -2-基] -甲基胺
将 (4-苄基吗啉 -2-基)甲胺 2d(l .35 g， 6.50 mmol)溶解于 30 mL乙醇中， 加入
L- (-) -二苯甲酰酒石酸 (2.34 g, 6.50 mnaOl)， 加热回流 10分钟， 降至室温， 静置 16 小时， 晶体析出后过滤。 抽干滤饼， 加入 10 mL水溶解， 用 1 M氢氧化钠水溶液 至反应液 pH为 9， 二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并的有机相， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 [(2i?)-4-苄基吗啉 -2-基] -甲基胺 15a(0.28 g,淡黄 色油状液体)， 产率： 28.0%。
MS m/z (ESI): 207.2 [M+l]
第二歩
N-[[(2i?)-4-苄基吗啉 -2-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶
-2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(276 mg, 0.63 mmol)和 < -苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 旨 (202 mg, 0.63 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲烷中，搅拌下依次加入二异丙基乙 胺 (0.2 mL, 1.4 mmol), [(2i?)-4-苄基吗啉 -2-基] -甲基胺 15a(130 mg, 0.63 mmol), 搅 拌反应 3小时。 依次加入 10 mL饱和碳酸钠溶液， 10 mL二氯甲烷， 分液， 有机 相依次用碳酸钠溶液 (50 mLx2)， 水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[[(2i2)-4-苄基吗啉 -2-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H- 喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 15b(370 mg, 白色固体)， 产率： 94.0 %。
MS m/z (ESI): 626.5 [M+l]
第三步
7-[[(7i?)-8-环戊基 - 7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[[(2i -4-甲基吗啉
-2-基]甲基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 N-[[(2i?)-4-苄基吗啉 -2-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 _7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二率-苯并呋喃 _4-甲酰胺 15b(370 mg, 0.59 画 ol)溶解于 30 mL甲醇中， 用 H-Cube ^[氢化反应 (催化剂柱子： 10%钯 /碳；氢气压： 10大气压; 温度： 40°C)反应 8小时后， 减压浓缩反应液， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7- 乙基- 5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[[(2i?)-4-甲基吗啉 -2-基]甲基 ]-2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-甲酰胺 15(60 mg, 白色固体)， 产率： 18.5 %。
MS m/z (ESI): 550.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.11-7.02 (m， 2H)， 4.66 (t, 2H), 4.62-4.53 (m, IH), 4.50 (t, IH), 4.20 (dd, IH), 3.66 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.47 (s， 3H), 2.34 (s, 2H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, IH), 1.89-1.75 (m, 4H), L72〜1.62 (m, 5H), 0.88 (t, 3H) 实施例 16
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- [(反式) -4-[4- (环丙
-2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000055_0001
第一步
(反式) 二苄基 -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己基胺
将环丙基甲基-哌嗪二盐酸盐 (5.16 g, 24.20 mmol)溶解于 280 mL乙腈中， 加入 5 g醋酸钠固体至反应液 pH为 6〜7，依次再加入 (i?)-4-二苄基氨基-环己酮 12c (6.48 g, 22 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (11.66 g, 55 mmol), 搅拌反应 12小时。 依次加 入 100 mL水和碳酸钠固体至反应液 pH为 8， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (250 mLx2), 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (50 mLx3), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残 余物， 得到标题产物 (反式) -N,N-二苄基 -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己基胺 16a(1.14 g, 白色固体)， 产率： 15.4%。
MS m/z (ESI): 418.4 [M+1]
第二步 (反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己胺
将 (反式) -N，N-二苄基 -4- [4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基胺 16a(1.41 g, 3.38 mmol)溶解于 15 mL甲醇中， 加入 (706 mg, 10%)钯 /碳和 0.1 mL醋酸， 置换氢气 3 次，在 3大气压的氢气氛下反应 12小时。加入 3 g碱性氧化铝 (200-300目），过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗉 -1-基]环己胺 16b(900 mg,无色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 238.2 [M+l]
- 第三步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [(反式) -4-[4- (环丙 基甲基)哌嗉 -1-基]环己基 ]-2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(77?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f (150 mg, 0.32 mmol), (反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基] 环己胺 16b(76 mg, 0.32 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (103 mg, 0.32 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中，加入二异丙基乙胺 (103 mg, 0.80 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 分液， 有机相用无水硫酸续干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用制备板分离纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7 -8- 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [(反式： )-4-[4- (环丙基甲基)哌 嗪 -1-基]环己基 ]-2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 16(130 mg, 白色固体)， 产率: 59.0%。
MS m/z (ESI): 685.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.23-7.00 (m, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.58 (t， 1H)， 4.25 (dd, 1H), 4.00—3.81 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (s, 5H), 2.80-2.55 (m, 3H), 2.30-2.11 (m, 5H)， 2.07-1.97 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 8H), 1.54 (s, 6H), 1.48 (s, 1H), 1.44-1.21 (m, 5H), 1.21-1.05 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.71 (d, 2H), 0.34(d， 2H) 实施例 17
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -2,2-:
[(反式) -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己烷 ]-3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
第一步
' (反式) -N,N-二苄基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己基胺
' 将 (i?)-4-二苄基氨基-环己酮 12c (4.61 g, 15.71 mmol)溶解于 150 mL二氯甲烷 中， 依次加入 1-甲基 -哌嗪 (1.73 g, 17.28 mmol)， 滴加 0.1 mL醋酸， 再加入三乙酰 氧基硼氢化钠 (6.66 g, 31.42 rnmol), 搅拌反应 12小时。加入 15 mLl M稀盐酸， 滴 加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 8， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余 物， 得到标题产物 (反式) -N,N-二苄基 -4-(4-甲基哌嗪小基)环己基胺 17a(3.80 g, 白 色固体)， 产率： 64.0%。
MS m/z (ESI): 378.4 [M+l]
第二步
(反式 )斗(4-甲基哌嗪小基)环己胺
将 (反式) -N,N-二苄基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己基胺 17a(3.35 g, 8.90 mmol)溶解 于 20 mL甲醇中， 加入 (335 mg, 10%)的钯 /碳， 置换氢气 3次， 在 3大气压的氢气 氛下反应 12小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 加入 lO mL l'M盐酸， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3),滴加饱和碳酸钠水溶液至水相 pH为 11左右，二氯甲'垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩，得到粗品标题产物 (反式 4-(4- 甲基哌嗪小基)环己胺 17b(0.82 g,黄色油状液体)， 产率 : 46.7%。 产物不经纯化直 接进行下一步反应。
第三步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -N- [(反式) -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己烧 ]-3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将粗品 (反式 )-4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己胺 17b(60 mg, 0.30 mmol)， 7-[[(7R)-8- 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(153 mg, 0.33 rnmol), 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (96 mg, 0.30 mmol)和二异丙基乙胺 (96 mg, 0.75 mmol)溶解于 25 mL二氯甲垸中， 搅拌反应 2 小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8〜9， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到 标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-四氢 -喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二 甲基 [(反式) -4-(4-甲基哌嗪小基)环己垸 ]-3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 17(70 mg， 白色 固体)， 产率：33.0%。
MS m/z (ESI): 645.4 [M+l]
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.13-7.91 (m， 2H), 6.08 (d， 1H), 4.58 (t, 1H), 4.22 (dd, 2H)， 3.39 (s， 2H), 3.33 (s， 3H), 2.75-2.35 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.93-1.63 (m, 12H), 1.50 (s， 6H), 0.88 (t, 6H)
. 实施例 18
(顺式-夕卜向) -N-[2-甲基 -1,3,4,4 ,5,6,7,7β-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6-基] -7-[[(7i?)-8-环戊基
Figure imgf000058_0001
第一步
(顺式 -外向 )-6-苄氨基 -1,3,4, 5,6,7,7α-八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将 (顺式 )-6-氧 -3,4,4Ω，5,7,7Ω-六氢 环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 141i(U0 g, 4.60 mmol)和苄胺 (492 mg， 4.60 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入 醋酸 (276 mg, 4.60 mmol)， 搅拌 30分钟后， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.95 g, 9.20 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12小时。 滴加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 9， 二 氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残佘物， 得到标题产物（顺式 -外向）-6-苄氨基 -1,3,4，4 ,5,6,7,7 -八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 18a(1.25 g,淡黄色油状物)， 产 率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 331.3 [M+l] 第二步
(顺式-外向） -6-氨基 -1,3,4,4α,5,6,7,7Ω-八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 将 (顺式 -外向 )-6-苄氨基 -1，3,4,4 ,5,6,7,7α-八氢环戊烷 [cr]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 18a(1.25 g, 3.78 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (125 mg, 10%)钯 /碳， 置换氢气 3 次， 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (顺式 -外向 )-6-氨基 - 1,3,4, 5，6，7,7Ω-八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁酯 18b(910 mg,淡黄色油状物)， 产率： 100.0%。
MS m/z (ESI): 241.2 [M+l] · 第三步
(顺式 -夕卜向) -6-苄氧基羰基氨基 -1，3,4， 5,6，7,7 -八氢环戊烷 [C]吡啶 -21羧酸叔丁酯 冰浴下，将 (顺式 -外向 )-6-氨基 -1,3,4,4Ω,5,6,7,7Ω-八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸叔丁 酯 18b(909 mg, 3.78 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (763 mg, 7.56 mmol)和氯甲酸苄酯 (707 mg, 4.16 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 滴加饱和 碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8〜9， 用二氯甲烷萃取 (30 ml 3)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标 题产物 (顺式 -外向 )-6-苄氧基羰基氨基 -1,3,4,4Ω,5,6,7,7 八氢环戊垸 [c]吡啶 -2-羧酸 叔丁酯 18c(520 mg,无色袖状物)， 产率: 37.0%。
第四步
(顺式-外向) -iV-[2,3,4,½,5,6,7，7a-八氢 -1H-环戊烷 [c]吡啶 -6-基]羧酸 酯盐酸盐 将 (顺式-夕卜向) -6-苄氧基羰基氨基 -1,3,4，4α,5,6,7,7Ω-八氢环戊烷 [C]吡啶 -2-羧酸 叔丁酯 18c(513 mg, 1.37 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL 4 M 1,4-二氧 六环的氯化氢溶液， 搅拌反应 30分钟。减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 (顺式 -外向) -N-[2,3,4，½,5,6,7,7a-八氢 环戊烷 [C]吡啶 -6-基]羧酸苄酯盐酸盐 18d(430 mg, 白色粘稠液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 275.2 [M+l] ,
第五步
(顺式-外向) -N-[2-甲基 -l,3,4,½,5,6,7，7fl-八氢环戊烷! ]吡啶 -6-基]羧酸苄酯 冰浴下， 将粗品 (顺式 -夕卜向) -N-[2，3，4，4a,5，6,7,7tz-八氢 -1H-环戊烷 [c]吡啶 -6-基] 羧酸苄酯盐酸盐 18d(425 mg, 1.37 mmol)溶解于 20 mL乙腈和水 (V/V = 1: 1)混合 溶剂中， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (871 mg, 4.11 mmol), 升至室温, 搅拌反应 12 小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 9左右， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 依次用水 (20 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓 缩滤液， 得到粗品标题产物 (顺式-外向) -N-[2-甲基 -1,3，4»,6,7,7 八氢环戊烷 M 吡啶 -6-基]羧酸苄酯 18e(374 mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反 应。
MS m/z (ESI): 289.2 [M+l] 第六步
(顺式 -外向 )-2-甲基 -U,4,4«,5,6,7,7 -八氢环戊烷 0]吡啶 -6-胺 将粗品 (顺式-外向) -N-[2-甲基 -1,3,4,4Ω,5,6，7,7α-八氯环戊烷 M吡啶 -6-基]羧酸 苄酯 18e(374 mg, 1.29 mmol)溶解于 25 mL甲醇中， 加入 (40 mg， 10%)钯/碳， 置换 氢气 3次，搅拌反应 2小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物 (顺式 -外向 )-2- 甲基- 1，3，4，½,5,6，7,7α-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6-胺 18f(198 mg, 白色固体)，产物不经纯 化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 155.2 [M+1]
第七步
(顺式-夕卜向) -N-[2-甲基 -1,3,4,½,5,6，7,7β-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6-基]- 7-[[(7； -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将粗品 (顺式 -夕卜向)- 2-甲基 -1，3,4,4α,5，6,7,7α-八氢环戊烷 [c]吡啶 -6-胺 18f(60 mg， 0.39 mmol) , (i?)-7-(8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -5,6,7,8-四氢 -喋啶 -2-基氨 基) -2,2-二甲基 -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(199 mg, 0.43 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (125 mg, 0.39 mmol)和二异丙基乙胺 (125 mg, 0.98 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 2小时。 加入 25 mL饱和碳酸氢钠溶 液， 用二氯甲焼萃取 (30 mLx3)， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到 标题产物（顺式 -外向 )-N-[2-甲基 -1,3,4,4«,5,6,7,7 -八氢环戊烷 [c]吡啶 -6- 基] -7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,2-二甲基 -3H-苯 并呋喃 -4-甲酰胺 18(120 mg, 白色固体)， 产率： 50.0%。
MS m/z (ESI): 602.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H)， 7.71 (s, 1H)， 7.11-7.03 (m， 2H)， 6.12 (d， 1H), 4.60 (t， 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H)， 3.43 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, r2H), 2.32-2.28 (m, 4H)， 2.25-2.13 (m, 4H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.91-1.62 (m, 8ΙΪ), 1.53 (s, 6H), 1.51-1.45 (m, 2H), 0.92 (t， 3H) 实施例 19
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- [(反式) -4-(4-甲基呢 嗪 -1-基)环 -4-甲酰胺
Figure imgf000060_0001
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq (200 mg, 0.46 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (147 mg, 0.46 mmol)溶解于 25 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.2 mL, 1 mmol)和 (反式 )-4-(4-甲基哌嗪小基)环己胺 17b(90 mg, 0.46 mmol),搅拌反应 3小时。 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (30 mLx2), 水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残佘物， 得到标 题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7_乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基）氨基] -N-[(反 式 )_4-(4-甲基哌嗪 -1-基)环己基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 19(190 mg, 白色固 体)， 产率： 67.0%。
MS m/z (ESI): 617.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d， 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (s, 1H)， 6.14 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.49 (t, 1H)， 4.21 (dd, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s， 3H)， 2.90-2.55 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 7H), 1.78-1.55 (m, 8H), 0.88 (t， 3H) 实施例 20
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2R)-3-(4-甲基哌 嗪 -1-基) -2-羟 喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000061_0001
第一步
4-[[(2>S)-环氧乙垸 -2-基]甲基]昵嗪小羧酸叔丁酯 将哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7a(7.44 g, 40 mmol)和 0S 2-氯甲基-环氧乙烷 (3.70 g, 40 mmol)溶解于 60 mL乙醇中， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱层析 法纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[(25)-环氧乙垸 -2-基]甲基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 20a(9.20 g, 白色固体)， 产率： 95.0%。
第二步
4-[(2i?)- 3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 将 4-[[(25 环氧乙垸 -2-基〗甲基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 20a(9.20 g, 38 mmol)溶解 于 60 mL乙醇中， 加入 50 mL氨水， 搅拌反应 12小时。减压浓缩反应液， 得到粗 品标题产物 4-[(2i?)- 3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 20b(9 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 260.2 [M+l] - 第三步
4-[(27?)-3-苄氧基羰基氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 4-[(2i? 3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 20b(4.50 g， 17.40 mmol)溶解于 80 mL二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (2.50 g, 19.10 mmol), 滴加入 20 mL氯甲酸节酯 (2 g, 19.10 mmol)的二氯甲垸溶液， 搅拌反应 12 小时。 加入 20 mL水， 搅拌 10分钟， 减压浓縮反应液， 再加入 100 mL水， 乙酸 乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 ml 3)， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(2i? 3-苄氧基羰基氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 20c(1.80 g, 淡黄色油状 物)， 产率：26.0%。
MS m/z (ESI): 394.3 [M+l]
第四步
N-[(2i?)-2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基;) -丙基]氨基甲酸苄酯 将 4-[(2i?)-3-节氧基羰基氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪小羧酸叔丁酯 20c(1.80 g, 4.80 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入 20 mL氯化氢的二氧六环溶液， 搅拌反应 0.5小时。减压浓缩反应液，加入 30 mL水和 30 mL乙腈， 再加入甲醛 (288 mg, 9.6 mmol),并滴加 OJ'mL乙酸，搅拌 0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠 (3.05 g, 14.40 mmol), 搅拌反应 12小时， 滴加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 10， 用乙酸乙酯 萃取 (50 mL> 3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2i?)-2- 羟基 -3-(4-甲基哌嗪小基)-丙基]氨基甲酸苄酯 20d(830 mg,黄色油状物)，产率： 56.0 %。
MS m/z (ESI): 308.2 [M+l]
第五步
(2i?)-l-氨基 -3-(4-甲基哌嗪小基 )-2-丙醇
将 N-[(2i?)-2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪小基) -丙基]氨基甲酸苄酯 20d(830 mg, 2.70 mmol)溶解于 40 mL甲醇中，加入 (85 mg, 10%)钯/碳， 置换氢气 3次，搅拌反应 12 小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物 (2i?)-l-氨基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2- 丙醇 20e(500 ing,淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 174.2 [M+l]
第六步 .
7-[[(7i?>8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2R)-3-(4-甲基哌 嗪 -1-基) -2-羟基-丙基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(116 mg, 0.25 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中，加入 (2i?)-l- 氨基 _3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2-丙醇 20e(48 mg, Θ.28 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'- 四甲基脲四氟硼酸酯 (80 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol), 搅拌 反应 2小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3); 合并有 机相， 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2-羟基-丙 基] -2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 20(120 mg, 白色固体)， 产率： 77.4%。
MS m/z (ESI): 621.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.13 (d, IH), 7.05 (s, 1H)， 6.56 (s, IH), 4.55 (t, IH), 4.22 (dd, IH), 3.91 (d, 1H)， 3.76-3.61 (m, IH), 3.45-3.28 (m, 6H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.62-2.34 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.20^2.10 (m, 2H)， 2.01 (dd, 2H), 1.92-1.62 (m, 8H), 1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 21
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2S -3-(4-甲基-哌
Figure imgf000063_0001
第一步
4-[(25)-3-苄氧基羰基氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 将 4-[(2S)-3-氨基 -2-经基-丙基]哌嗉 -1-羧酸叔丁酯 7c(1.24 g, 4.80 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (970 mg, 9.60 mmol)和氯甲酸苄酯 (0.90 g, 5.28 nimol), 搅拌反应 2小时， 加入 50 mL饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯甲垸萃取 (50 ml 3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残佘物， 得到标题产物 4-[(2>S)-3-苄氧基 羰基氨基- 2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 21a(1.45 g,无色油状物)， 产率：76.0%。 MS m/z (ESI): 394.3 [M+l]
- 第二歩
N-^ -轻基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基]氨基甲酸苄酯 将 节氧基羰基氨基 -2-轻基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 21a(1.45 g， 3.70 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加入 20 mL 4 M氯化氢的二氧六环溶液， 搅拌 反应 0.5小时后。 减压浓缩反应液， 依次加入 40 mL二氯甲烷， 甲醛 (222 mg, 7.40 mmol)和 0.1 mL乙酸， 搅拌 0.5小时后， 再加入三乙酰氧基硼氢化钠 (2.35 g, 11.10 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机 相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(25)-2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基) 丙基]氨基甲酸苄酯 21b(840 mg，黄色袖状物)， 产率 : 74.0%。
MS m/z (ESI): 308.3 [M+l]
第三步
(25小氨基 -3-(4-甲基 -哌嗪小基) -2-丙醇
将 ^-[(2^2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基]氨基甲酸苄酯 21b(840 mg, 2.70 mmol)溶解于 50 mL甲醇中， 配成 O.01mol/L的溶液， 用 H-Cube做氢化反应 (催化 柱： 10%钯 /碳； 温度： 30°C ; 流速： 1 mL/min; 压力： 1 大气压)， 反应 50分钟后， 减压浓缩反应液， 得到粗品标题产物 (2S)-1-氨基 -3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -2-丙醇 21c(500 mg,黄色油状物)， 产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 174.2 [M+l]
第四歩
7-[[(7i¾-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- P -S -甲基-哌 嗪 -1-基) -2-羟基-丙基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将粗品 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，2-二甲 基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(160 mg, 0.35 mmol), (25)小氨基 -3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -2- 丙醇 21c(60 mg, 0.35 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (111 mg, 0.35 mmol)和二异丙基乙胺 (89 mg, 0.69 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中，搅拌反应 2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8〜9， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8- 2 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -^-[Ρ ^-^甲基 -哌嗪 -1-基) -2- 羟基-丙基] -2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 21(90 mg, 白色固体)，产率： 45.0%。 MS mlz (ESI): 621.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.19-6.97 (m, 2H), 6.61 (s， IH), 4.55 (t, IH), 4.22 (dd， IH), 3.99-3.83 (m， 1H)， 3.77-3.62 (m, IH), 3.45-3.27 (m, 6H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.63-2.34 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.20~2.10 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, IH), 1.90-1.61 (m, 8H), 1.51 (s, 6H), 0.88 (t, 3H) 实施例 22
7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶
-2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000065_0001
。 第一步
(2i?)-2-异丙氨-丁酸甲酯
将 (2i?)-2-氨基-丁酸甲酯 lj(28.78 g, 0.19 mol)溶解于 200 mL二氯甲烷中，加入 丙酮 (11.96 g, 0.21 mol)和醋酸钠 (30.76 g, 0.38 mol), 搅拌 3小时后， 再加入三乙酰 氧基硼氢化钠 (59.61 g, 0.28 mol), 搅拌反应 12小时， 加入 100 mL 1 M盐酸， 滴加 饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 8〜9，二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 ml 3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (2i?)-2-异丙氨-丁酸甲酯 22a(16.40 g,淡色 油状液体)， 产率： 55.0%。
第二步
(2i?)-2-[(2-氯 -5-硝基 -4-嘧啶基) (异丙基)氨基]丁酸甲酯 将 2,4-二氯 -5-硝基 -嘧啶 (19.90 g, 103 iranol)溶解于 300 mL环己垸中， 加入
(2i?)-2-异丙氨-丁酸甲酯 22a(16.40 g, 103 mmol)和碳酸氢钠 (36.61 g, 412 mmol), 加 热升温至 80°C， 搅拌反应 4小时。过滤， 减压浓缩滤液， 力 IH00 mL 7i， 用二氯中 烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶控层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (2i?)-2- [(2-氯 -5-硝基 -4-嘧啶基) (异丙基)氨基]丁酸甲酯 22b(20.50 g，黄色固体)， 产 率： 62.8 %。
第三歩
(7i?)-2-氯 -7-乙基 -8-异丙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮
将 (2A)-2-[(2-氯 -5-硝基 -4-嘧啶基) (异丙基)氨基]丁酸甲酯 22b(7.30 g, 23 mmol) 溶解于 100 mL醋酸中， 加入 5 g兰尼镍， 置换氢气 3次， 加热至 75°C， 搅拌反应 2小时。过滤， 减压浓缩滤液， 加入 30 mL冰水， 析出固体， 过滤， 烘干滤饼， 得 到粗品标题产物 (7i?)-2-氯 -7-乙基- 8-异丙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 22c(12.10 g,灰白色 固体)， 产率：71.7% , 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 255.1 [M+l]
. 第四步
(7i?)-2-氯 -7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基- 7H-喋啶 -6-酮
将粗品 (7i?)-2-氯 -7-乙基 -8-异丙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 22c(12.10 g, 47.50 mmol) 溶解于 180 mL丙酮中，加入对甲苯磺酸甲酯 (13.28 g, 71.30 mmol)和碳酸钾 (13.11 g, 95 mmol), 加热回流搅拌反应 3小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 加入 100 mL水， 用 二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL)， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (7 -2-氯 -7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 22d(10.80 g, 白色固体)，产率： 84.7 %。
第五步
7-氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸
将 7-氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(2.30 g, 11.90 mmol)溶解于 80 mL甲 醇和四氢呋喃 (V/V = 1 :1)混合溶剂中，加入 1 M氢氧化锂 (47.6 mL, 47.60 mmol)的四 氢呋喃溶液， 加热回流反应 5小时， 冷至室温， 搅拌反应 12小时。 向反应液中加入 20 mL水， 减压浓缩反应液。 再加入 100 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mL><2)， 合并水 相， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 3， 析出固体， 过滤， 得到标题产物 7-氣基 -2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-甲酸 22e(1.70 g,灰白色固体)， 产率： 80.0%。
MS m/z (ESI): 178.1 [M-l]
第六步
7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸
将 (7i?)-2-氯 -7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 22d(82 mg, 3.07 mmol), 7- 氨基 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 22e(500 mg, 2.80 mmol)溶解于 34 mL乙醇和水 (V V = 1:2.4)混合溶剂中， 加入 0.4 mL浓盐酸， 加热回流搅拌反应 15小时。 冷却， 析 出固体， 过滤， 得到标题产物 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 - 5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- 基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 22f(0.75 g, 白色固体)， 产率： 65.0%。.
MS m/z (ESI): 410.2 [M-l]
第七步
7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基- 4-哌啶 基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将' 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氯 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(120 mg, 0.29 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (93 mg, 0.29 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (83 mg, 0.64 mmol)和 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (33 mg, 0.29 mmol), 搅拌反应 3小时。 反应液依 次用饱和碳酸钠溶液 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶 基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 22(117 mg, 白色固体)， 产率： 80.0%。
MS mlz (ESI): 508.3 [M+l]
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H)， 7.13-7.01 (m, 2H), 5.96 (d， 1H), 4.82-4.61 (m, 3H)， 4.29 (dd， 1H), 4.06 (d， 1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (d， 2H), 2.54-2.30 (m, 5H), 2.10 (d, 2H)， 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73 (td, 2H)， 1.43 (d， 3H), 1.36 (d, 3H), 0.88 (t, 3H) 实施例 23
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- [顺式 -4-[(4-环丙基 甲 胺
Figure imgf000067_0001
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酸 4f(116 mg, 0.25 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入 (顺 式)— 4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己胺 12e(65 mg, 0.28 ramol), Ο·苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (80 mg, 0.25 mmol)和二异丙基乙胺 (97 mg, 0.75 mmol), 搅拌反应 3 小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [顺式 - 4-[(4-环丙基 甲基)哌嗪小基]环己垸 ]-2,2-二甲基 -3H-苯并呋喃 -4-甲酰胺 23(135 mg, 白色固体)， 产率： 78.9%。
MS m/z (ESI): 685.4 [M+l]
】H NM (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 7.68 (s, 1H)， 7.08-6.98 (m, 2H), 6.09 (d， 1H), 4.58 (t, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s， 3H), 2.95-2.40 (m, 7H), 2.33-2.24 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.13-1.95 (m， 1H), 1.94-1.64 (m， 16H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 0.87 (t， 3H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.19〜0.10(m， 2H) 实施例 24
(顺式-内向) -W-[2-甲基 -3,3a,4,5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 - -喋啶- 2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000068_0001
将 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基 ]-2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(120 mg, 0.29 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (93 mg, 0.29 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.64 mmol)和 (顺式 -内向 )-2-甲基 -3,3 ,4，5,6,6Ω-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -5-胺 9f(41 mg, 0.29 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL饱 ^1碳酸钠溶液， 搅拌 10分 钟， 二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (50 mL)，水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗漆 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (顺式-内向) -N-[2-甲基 -3，3a,4,5,6，6fl- 六氢 环戊并 [c]吡咯 -5-基] -7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2- 基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 24(80 mg,淡黄色固体)， 产率： 52.0%。
MS m/z (ESI): 534.4 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d， 1H), 7.66 (s, 1H)， 7.11-7.00 (m, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.73-4.67 (m, 3H), 4.62〜4.54 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H)， 3.32 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H)， 1.91 (ddd, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H)， 1.42 (d， 3H), 1.25 (d, 3H), 0.88 (t， 3H) 实施例 25 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2i?)-2-羟基- 3-(4-
Figure imgf000069_0001
将 7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(150 mg, 0.34 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (110 mg, 0.34 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.75 mmol)和 (2i?)-l-氨基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -2-丙醇 20e(59 mg, 0.34 mmol), 搅拌反应 3小时。 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (50 mLx3), 水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -ΊΗ-喋啶 -2-基）氨 基] -N-[(2i?)-2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基] -2,3-二氢 -苯并呋喃- 4-甲酰胺 25(120 mg, 白色固体)， 产率： 60.0%。
MS m/z (ESI): 593.4 [M+l]
!H NM (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.67 (s， 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s， 1H), 6.62 (t, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.32 (s， 3H), 2.85-2.70 (m, 3H)， 2.62-2.43 (m, 8H), 2.34 (s， 3H), 2.15-2.08 (m， 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 0.88 (t, 3H) 实施例 26 .
N-[[(3 & 8oS)-3,4，6,7,8,8a-六氢 吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7- 酰胺
Figure imgf000069_0002
将 7-[[(7i? 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 呋喃 -4-甲酸 lq(160 mg, 0.36 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.80 mmol)和 （(3 & 8aS>六氢-吡咯 [2，l-c][l,4]噁嗪 -3-基）甲胺 (57 mg, 0.36 mmol, 采用公知的方法"专利 CN101392001 "制备而得)， 搅拌反应 2小时。 反应 液依次用饱和碳酸钠溶液 (30 mL),饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 ^"-[[(3&801¾-3，4,6,7，8,8"-六氢 -1H-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7 -8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 26(140 mg, 白色固体)， 产率： 67.0%。 - MS m/z (ESI): 576.3 [ +l]
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t， 1H)， 4.21 (dd， 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.31-2.08 (m, 3H)， 2.05-1.95 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 0.88 (m, 3H) 实施例 27
N-[[(3&8fli?)-3，4,6,7,8, -六氢 -1H-吡咯 [2，l-c][l，4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 - 胺
Figure imgf000070_0001
. 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(160 mg, 0.36 mmol)和 苯并三氮唑 -Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.80 mmol)和（(3S,8aR)-六氢 -吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基）甲胺（57 mg, 0.36 mmol, 采用公知的方法 "专利 CN101392001 "制备而得)， 搅拌反应 12小时。 反 应液依次用饱和碳酸钠溶液 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[[(3&8o )-3，4,6,7,8,^-六氢 吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 27(120 mg, 白色固体)， 产率： 57.4%。
MS m/z (ESI): 576.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86-6.74 (m, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.97-3.85 (m， 2H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.61 (t, 2H), 3.32 (s， 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.80 (dd， 1H)， 2.55 (dd, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91-1.78 (m,5H)， 1.76-1.64 (ra, 7H), 0.88 (t, 3H) 实施例 28
N-[[(3i?,8 i?)-3,4,6,7,8，8«-六氢 吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7 胺
Figure imgf000071_0001
将 7-[〖(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(160 mg, 0.36 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.80 mmol)和（[(3R,8aR)-六氢-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基）甲胺 (57 mg, 0.36 mmol, 采用公知的方法 "专利 CN101392001 "制备而得)， 搅拌反应 12小时。 反 应液依次用饱和碳酸钠溶液 (30 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[[(3i?,8i/i?)-3,4,6，7,8,8a-六氢 -1H-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 -3-基]甲基] -7-[[(7i?)-8-环戊 基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代- 7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 28(128 mg, 白色固体)， 产率： 61.2%。
MS m/z (ESI): 576.3 [M+l] -
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.41 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 2.27-2.06 (m, 3H), 2.05-1.95 (ra, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.75-1.57 (m， 6H), 0.88 (t， 3H) 实施例 29
7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨基甲 基) -N-(l-甲基 -4- 呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
第一步
3-轻基— 4-硝基 -苯甲酸苄酯
将 3-经基 -4-硝基-苯甲酸 la(10 g, 54.60 mmol)溶解于 125 mL甲苯中， 加入苄 基醇 (9 g， 83.20 mmol)和对甲苯磺酸 (1 g, 5.30 mmol), 在有分水器的装置下加热回 流 16小时。加入 50 mL乙酸乙酯，依次用水 (50 mL),饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到 标题产物 3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸 酯 29a(8 g,黄色固体)， 产率：53.7%。
MS m/z (ESI): 272.1 [M-l]
第二步
3-烯丙氧基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯
将 3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯 29a(4.50 g, 16.47 mmol)溶解于 75 mL无水乙腈 中，依次加入碳酸鉀 (6.83 g, 49.41 mmol)和 3-溴 -丙烯 (2.9 mL, 32.94 mmol),加热回 流反应 3 小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-烯丙氧基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯 29b(4.86 g,黄色固体)， 产率：94.2 %。
1H NMR ( 400 MHZ, CDC13 ) δ( ppm ) 7.85—7.81 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)， 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 6.12-6.02 (m, 1H)， 5.56〜5.51 (d,.2H), 5.50〜5.38 (m, 2H), 4.79-4.77 (m, 2H). -
' 第三歩
2-烯丙基 -3-羟基 -4-ΐ肖基 -苯甲酸苄酯
将 3-烯丙氧基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯 29b(2.19 g, 7 mmol)放入三口瓶中， 加热至 190°C， 反应 3.5小时， 降至室温， 加入 50 mL二氯甲垸， 减压浓缩反应液， 用硅 胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯 29c(1.36 g,黄色液体)， 产率' . 62.1 %。
MS m/z (ESI): 312.1 [M-l]
第四步
2- (羟甲基) -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯
将 2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸苄酯 29c(1.36 g, 4.30 mmol)溶解于 100 mLl,2-二氯乙烷中， 加入间氯过氧苯甲酸 (1.18 g, 4.77 mmol), 加热至 70°C， 搅拌 反应 3小时。 冷至室温， 加入 20 mL饱和硫代硫酸钠溶液， 搅拌反应 30分钟， 乙 酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 2- (羟甲基) -7-硝基 -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29d(430 mg,淡黄 色固体)， 产率： 30.1 %。
MS m/z (ESI): 330.2 [M+l]
第五步
7-硝基 -2- (甲苯基- 4-磺酰氧基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 冰浴下，将 2- (羟甲基) -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29d(420 mg, 1.27 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中， 加入对甲苯磺酰氯 (729 mg, 3.83 mmol)和三乙胺 (514 mg, 5.08 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 5 mL水， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题 产物 7-硝基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29e(524 mg, 白色固体)， 产率： 85.3 %。
MS m/z (ESI): 501.3 [M+l 8]
. 第六步
2- (二甲基氨基甲基) -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 将二甲基胺盐酸盐 (424 mg, 5.20 mmol)溶解于 20 mL乙腈中， 加入三乙胺 (737 mg, 7.28 mmol),室温搅拌 20分钟，再加入 7-硝基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基 )-2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29e(510 mg, 1.04 mmol)和 10 mg碘化钾，加热回流 3小 时。 加入 5 mL水， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mL)， 饱 和氯化钠溶液冼涤 (50 mL)， 无水硫酸镁千燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 2- (二甲基氨基甲基) -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋 喃 -4-甲酸苄酯 ·29ί(249 mg,黄色油状液体)， 产率： 67:1 %。
MS m/z (ESI): 357.2 [M+l]
' 第七步
7-氨基 -2- (二甲基氨基甲基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 将 2- (二甲基氨基甲基) -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29f(240 mg, 0.67 mmol)溶解于 30 mL醋酸中， 加入铁粉 (189 mg, 3.37 mmol), 搅抨反应 2小时。 减 压浓缩反应液， 加入 20 mL水和 20 mL二氯甲垸，-滴加 2 M碳酸钠溶液至反应液 pH为 10左右， 二氯甲烷萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mL)， 饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 7- 氨基 -2- (二甲基氨基甲基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29g(212 mg,黄色油状液 体)， 产率： 97.2%。
MS m/z (ESI): 327.2 [M+l]
第八步 7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨基甲 基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯
将 7-氨基 -2- (二甲基氯基甲基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29g(212 mg, 0.65 mmol)溶解于 20 mL 4-甲基 -2-戊醇中， 加入 (7i¾-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7，8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo (230 mg, 0.78 mmol)和一水合对甲苯磺酸 (198 mg, 1.04 mmol), 搅拌回流反应 3小时。 减压浓缩反应液， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 二氯甲烷萃取 (50 mlx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二 甲基氨基甲基 )-2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29h(0.13 g, 白色固体)， 产率： 34.2 %。
MS m/z (ESI): 585.5 [M+l]
第九步
7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶- 2-基)氨基] -2- (二甲基氨基甲 基)- 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸
将 7-[[(7 - 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨 基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸苄酯 29h(120 mg, 0.20 mmol)溶解于 20 mL甲醇 中， 加入 (12 mg， 10%)钯 /碳， 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题 产物 7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨基 甲基) - 2,3-二氢 -苯并呋喃- 4-甲酸 29j(30 mg, 白色固体)， 产率：25.8%。
MS m/z (ESI): 493.3 [M-l]
第十步
7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨基甲 基) -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨 基甲基) 3-二氢 -苯并呋喃- 4-甲酸 29j(30 mg, 0.06 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷 中，加入 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (7 mg, 0.06 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲 四氟硼酸酯 (20 mg, 0.06 mmol)和二异丙基乙胺 (24 mg, 0.18 mmol), 搅拌反应 2小 时， 加入 10 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (10 mL)，饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7- [[(7 ?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (二甲基氨基甲基) -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2，3-二氢-苯 并呋喃 _4_甲酰胺 29(27 mg, 白色固体)， 产率：77.1 %。
MS m/z (ESI): 591.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.33 (d, IH), 5.34 (d, IH), 4.56 (d, IH), 4.27 (dd, IH), 4.11 (t, IH), 3.78 (dd, IH), 3.51 (d, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H)， 3.40^3.20 (m, 7H), 3.19-3.10 (m, 2H)， 2.93 (s, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.81-1.66 (m, 4H), 0.88 (t, 3H) 实施例 30
7-[[(7i -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -N- (1-甲基 -4- 哌啶基 )-2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000075_0001
第一步
2_甲基—7—硝基—2,3_二氢-苯并呋喃 _4-甲酸甲酯
将 2-烯丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 ld(800 mg, 3.30 mmol)溶解于 10 mLl,2-二氯乙烷中， 加入 1 mL对甲苯磺酸， 搅拌反应 48小时。 加入 10 mL饱和 碳酸氢钠溶液， 二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)， 饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-甲基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 30a(100 mg,黄色固体)， 产率： 12.5 %。
第二步
7-氨基 -2-甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 将 2-甲基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋 Pj|-4-甲酸甲酯 30a(100 mg, 0.42 mmol)溶解 于 20 mL甲醇中， 加入 (10 mg，10%)钯 /碳， 置换氢气 3次， 搅拌反应 12小时。 过 滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 7-氨基 -2-甲基 -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 30b(80 mg,无色油状液体)， 产率： 91.0%。
'第三步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸甲酯
将 7-氨基 -2-甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 30b(80 mg, 0.38 mmol),
(7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7,8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo(113 mg, 0.38 mmol)和 一水合对甲苯磺酸 (115 mg, 0.60 mmol)溶解于 20 mL 4-甲基 -2-戊醇中，搅拌回流反 应 2.5小时。 减压浓缩反应液， 加入 30 mL饱和碳酸氛钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mlx3), 合并有机相， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用制备板分离纯化所得残余物， 得到标题产物
7-[[(7 ?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基 ]-2-甲基 -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸甲酯 30c(0.10 g， 白色固体)， 产率： 56.0%。
第四步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -2，3-二氢-苯 并呋喃 -4-甲酸
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 30c(100 mg, 0.21 mmol)和 1 M氢氧化锂溶液溶解于 50 mL 甲醇和四氢呋喃 (V/V = 1 :1)混合溶剂中， 搅拌反应 12小时。 滴加 1 M盐酸至反应液 ' pH为 6〜7， 减压浓缩反应液， 滴加 1 M氢氧化锂溶液至残余液 pH为 3〜4， 乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 减压浓缩， 得到标题产物 7-[[(7i? 8-环戊基 -7-乙 - -、基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氣基] -2-甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 30d(90 mg, 白色固体)， 产率： 95.0%。
MS m/z (ESI): 450.2 [M-l] - 第五步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -N-(l -甲基 -4- . 哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 7-[[(7J?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -4-甲酸 30d(70 mg, 0.20 mmol) , 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (23 mg, 0.20 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (64 mg, 0.20 minol)和二异丙 基乙胺 (65 mg, 0.50 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中，搅拌反应 2小时。加入 20 mL 饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱 层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2-甲基 -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺-' 30(40 mg, 白色固体)， 产率： 36.0%。
MS m/z (ESI): 548.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32-8.23 (m, 1H)， 7.67 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.94-5.84 (m, 1H)， 5.10-4.97 (m, 1H)， 4.59-4.45 (m, 1H), 4.28—4.16 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.23-3.12 (m， 1H), 2.97-2.81 (m， 2H), 2.34 (s， 3H), 2.29-2.15 (m， 2H), 2.13-1.89 (m, 6H)5 1.88-1.78 (m, 3H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.50 (d, 3H), 0.88 (t, 3H) 实施例 31
N-[(25)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-羟基-丙基] -7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲 基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000077_0001
第一步
4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
将哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7a(6.14 g, 33 mmol), 溴甲基-环丙烷 (4.05 g, 30 mmol)和 三乙胺 (6.06 g, 60 mmol)溶解于 70 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 12小时。加入 50 mL 饱和碳酸氢钠水溶液 二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 31a(4.50 g,'黄色油状物)， 产率: 62.5 %。
MS m/z (ESI): 241.2 [M+l]
第二歩
1- (环丙基甲基 )- 4-[[(2iQ-环氧乙垸 -2-基]甲基]哌啶 将 4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 31a(2 g, 8.30 mmol)溶解于 40 mL二氯甲 烷中， 加入 20 mL 4 M氯化氢的二氧六环溶液， 搅拌反应 0.5小时， 减压浓缩反应 液， 加入 40 mL二氯甲垸， 滴加 20 mL三乙胺至反应液 pH为 10〜11， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 过滤， 减压浓缩滤液， 加入 50 mL乙酸乙酯和 20 mL水， 再加入 (R)-2-氯甲基-环氧乙烷 (0.92 g, 9.96 mmol)和氢氧化钠 (0.66 g, 16.60 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩反应液， 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mL <3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 1- (环丙基甲基 )-4-[[(27?)-环氧乙垸 -2-基]甲基]哌啶 31b(0.91 g,黄色油状物)， 产率： 57.0%。
MS m/z (ESI): 197.3 [M+l]
第三步
(2S)-1-氣基 -3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -异丙醇 将 1- (环丙基甲基 )-4-[[(27?)-环氧乙垸 -2-基]甲基]哌啶 31b(908 mg， 4.62 mmol) 溶解于 40 mL乙醇中， 加入 10 mL氨水， 搅拌反应 12小时。减压浓缩反应液， 得 到粗品标题产物 (25)小氨基 -3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -异丙醇 31c(0.74 g,淡黄 色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 214.2 [M+l]
第四歩
Λ (25)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-轻基-丙基] -7-[[C7i?)-7-乙基 8-异丙基 - 5-甲 基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 7-[[(7i?)-7-乙基- 8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 _4-甲酸 22f(150 mg, 0.36 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.80 mmol), 搅拌澄清后加入粗品 (25>1-氨基 -3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -异丙醇 31c(78 mg, 0.36 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷 萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 N- [(25)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]- 2-羟基-丙基] -7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲 基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 31(50 mg,淡黄色固 体)， 产率：23.0%。
MS m/z (ESI): 607.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.30 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54-6.61 (m, 1H), 4:74 4.62 (m, 3H), 4.29 (dd， 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.61 (t， 2H), 3.37 (td, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.78-2.63 (m， 4H)， 2.59-2.38 (m, 5H)， 2.30 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (qd, 2H), 1.43 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.88 (t, 3H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.13 (q, 2H) 实施例 32
7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2S)-2-羟基 -3-(4-
Figure imgf000078_0001
将 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(150 mg, 0.36 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.8 纖 ol)和 (2S)-1-氨基 -3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -2-丙醇 21c(63 mg, 0.36 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并 有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i -7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -W-[(2S)-2-羟基 -3-(4-甲基哌嗪小基)丙基 ]-2,3-二氢-苯 并呋喃 -4-甲酰胺 32(40 mg, 白色固体)， 产率： 20.0%。
MS m/z (ESI): 567.5 [M+l]
1H N R (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (d， 1H), 7.67 (s， 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s， 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.74-3.65 (m， 1H)， 3.61 (t, 2H), 3.42-3.29 (m, 4H), 2.77-2.53 (m, 2H), 2.66-2.39 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.91 (dtd, 2H), 1.74 (dt, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 0.88 (t, 3H) 实施例 33
7-[[(7i?)-7-乙基- 8-异丙基 -5-甲基- 6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2i?)-2-羟基 -3-(4-
Figure imgf000079_0001
将 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -23-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(150 mg, 0.36 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (117 mg, 0.36 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.80 mmol)和 (2i?)-l-氨基 -3-(4-甲基哌嗪小基 )-2-丙醇 20e(63 mg, 0.36 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7^)-7-乙基- 8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2 ?)-2-羟基- 3-(4-甲基 n 嗪小基)丙基] -2,3-二氢-苯 并呋喃 -4-甲酰胺 33(78 mg, 白色固体)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 567.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d， 1H), 7,66 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.72-4.63 (m, 3H), 4.28 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.31 (s, 3H)， 2.79-2.56 (m, 6H), 2.53-2.38 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (dt, 2H), 1.73 (dt, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 0.88 (t, 3H) 实施例 34
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代- 7H-喋啶 -2-基)氨基] -N- [(反式) -4-[4- (环丙 基甲基)哌嗪小基]环己基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000080_0001
将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(140 mg, 0.346 mmol), (反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己胺 16b(76 mg, 0.35 mmol), 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (102 mg, 0.32 mmol)和二异丙基乙胺 (103 mg, 0.80 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 2 小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8~9， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8- 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] [(反式) -4-[4- (环丙基甲基)哌 嗪 -1-基]环己基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 34(50 mg, 白色固体)， 产率： 40.0%。 MS m/z (ESI): 329.4 [M/2+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.79 (d, 1H), 4.74-4.63 (m, 3H), 4.47 (s, 1H)， 4.21 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75-2.40 (m, 7H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.18-2.16 (m， 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 10H), 1.44 (d, 2H), 1.36-1.16 (m, 2H), 0.87 (m, 4H), 0.56-0.47 (m, 2H)， 0.17-0.07 (m, 2H) 实施例 35
7- [[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋 #-2-基)氨基] -Λ4(25)-3-[4- (环丙基 甲基)哌嗪 -1-基 -2-甲氧基 -丙基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
第一步
4-[(2S)-(3-二苄基氨基) -2-羟 -丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 将 4-[(25)- 3-氨基 -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 7c(5 g, 19.30 mmol),碳酸钾
(10.70 g, 77.20 mmol)和苄基溴 (7.90 g, 46.30 mmol)溶解于 120 mL乙醇和水 (V V = 5:1)混合溶剂中， 升温至 60°C， 搅拌反应 2小时。 减压浓缩反应液， 加入 lOO mL 水， 乙酸乙酯萃取 (100 mLX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标 题产物 4-[(25)-(3-二苄基氨基) -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 35a(3.65 g, 淡黄色 油状物)， 产率： 43.0%。
MS m/z (ESI): 440.4 [M+l]
第二步
4-[(25 -3- (二苄基氨基 )-2-甲氧基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 冰水浴下， 将氢化钠 (333 mg, 8.30 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃中， 滴加入
4-[(25 (3-二苄基氨基) -2-羟基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 35a(3.65 g, 8.30 mmol)的四 氢呋喃溶液， 搅拌 10分钟， 升至室温 拌反应 1小时， 再降至 0Ό， 加入碘甲 ¾1.18 g, 8.30 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙 酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 4-[(25)-3- (二 苄基氨基) -2-甲氧基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 35b(2.10 g,黄色油状物)， 产率：56.0 %。
MS m/z (ESI): 454.5 [M+l]
第三步
(25)-N,N-二苄基 -3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基 ]-2-甲氧基 -丙基 -1-胺 将 4-[(25)-3- (二苄基氨基 )-2-甲氧基-丙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 35b(2.10 g, 4.60 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中，加入 20 mL 4 M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反 应 0.5小时。减压浓缩反应液，加入 40 mL乙腈，冰浴下，再加入三乙胺 (2.09 g, 20.70 mmol), 搅拌 0.5小时后， 加入溴甲基-环丙烷 (0.88 g, 6.47 mmol)， 搅拌反应 12小 时。 减压浓缩反应液， 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸镜干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (25)-Λζ 二苄基 -3-[4- (环丙 基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲氧基 -丙基 -1-胺 35c(1.52 g,棕色油状物)， 产率：81.3 %。 MS m/z (ESI): 408.4 [M+l]
第四步
(26 3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲氧基小丙胺 - 将 P -WN-二苄基 -3- [4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲氧基 -丙基 -1-胺 35c(500 mg, 1.23 mmol)溶解于 30 mL甲醇中，加入 (100 mg, 10%)钯 /碳， 置换氢气 3次,'室 温反应 12小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 得到粗品标题产物 (环丙基甲基) 哌嗪 -1-基] -2-甲氧基 -1-丙胺 35d(299 mg， 黄色油状液体)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
MS m/z (ESI): 226.2 [M-l]
第五步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(25)-3-[4- (环丙基 甲基)哌嗪小基] -2-甲氧基 -丙基 ]-2,3-二氢-苯并呋喃 甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(115 mg, 0.26 mtnol)和 (9-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (85 mg, 0.26 mmol)溶解于 30 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.58 mmol)和粗品 (25 3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲氧基 -1-丙胺 35d(60 mg, 0.26 mmol),搅拌反应 2小时。加入 30 mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 7-[[(7i? 8-环戊基 -7- 乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-善)氨基 ]-N-[(25)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲 氧基-丙基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 35(80 mg, 白色固体)， 产率： 47.0%。
MS m/z (ESI): 647.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d， 1H)， 7.66 (s， 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H)， 3.44 (s， 3H)， 3.32 (s, 3H), 2.75-2.30 (m, 9H), 2.19-2.04 (m, 5H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.87-1.57 (m, 8H), 0.93 0.88 (m， 4H), 0.53 (d, 2H), 0.17-0.05 (m, 2H) 实施例 36
N-[(25)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基] -2-甲氧基 -丙基 ]-7-[[(7i?)- 7-乙基 -8-异丙基 -5- 甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000083_0001
将 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22Ϊ (70 mg, 0.17 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (55 mg, 0.17 mmol)溶解于 15 mL无水二氯甲烷中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.58 mmol)和 (2<S)-3-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基] -2-甲氧基 -1-丙胺 35d (39 mg, 0.17 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 N-[(25)-3-[4- (环丙 基甲基)哌嗪 -1-基] -2-甲氧基 -丙基 ]-7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋 啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 36(40 mg, 白色固体)， 产率： 38.0%。 MS m/z (ESI): 621.6 [M+1]
Ή丽 R (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.74-4.62 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (s， 3H), 2.79-2.49 (m, 8H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, IH), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 0.87 (m, 4H), 0.55 (d, 2H), 0.17-0.07 (m: 2H) 实施例 37
N-[ (反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基 ]--7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基
Figure imgf000083_0002
将 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-碟啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(70 mg, 0.17 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (55 mg, 0.17 mmol)溶解于 15 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.37 mmol)和（反式 )-4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-基]环己胺 16b(40 mg, 0.17 mmol)， 搅拌反应 2小时。加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 N- [(反式) -4-[4- (环丙基甲基) 哌嗪 -1-基]环己基 ]--7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-2-基)氨基] -2,3-二 氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 37(25 mg， 白色固体)， 产率： 23.0%。
MS m/z (ESI): 631.6 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1Η), 7.66 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.73-4.63 (m， 3H)， 4.28 (d, 1H), 3.59 (t， 2H)， 3.32 (s, 3H), 2.75-2.55 (m， 6H), 2.40-2.24 (m, 3H)， 1.78-1.66 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.47〜1.37 (m, 4H), 1.35 (d, 3H), 1.31-1.20 (m, 4H), 0.86 (m, H), 0.54 (d, 2H), 0.14 (d, 2H) 实施例 38
7-[[(7 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -^-[(2 -2-甲氧基
Figure imgf000084_0001
C N-二苄基 -2-甲氧基 -3 -(4-甲基哌嗪 - 1 -基]丙基- 1 -胺 将 4-[(2S)-3- (二苄基氨基 )-2-甲氧基-丙基]哌嗪小羧酸叔丁酯 35b(4.36 g, 9.60 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中，加入 20 mL 4 M氯化氢的二氧六环溶液，搅拌反 应 0.5小时。减压浓缩反应液，依次加入 30 mL乙腈和 30 mL水，加入甲醛 (0.58 g, 19.20 mmol),搅拌反应 0.5小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠 (6.10 g, 28.80 mmol), 搅拌反应 1小时。滴加氨水至反应液 pH为 9〜10， 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S)-N,N-二苄基 -2-甲氧基 -3-(4-甲 基哌嗪 -1-基]丙基 -1-胺 38a(2.90 g,棕色油状物)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 368.3 [M+1]
第二步 (25)-2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪小基 )-1 -丙胺
将 (2S)-N,N-二苄基 -2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基]丙基 -1-胺 38a(500 mg, 1.36 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入 (100 mg, 10%)钯 /碳， 置换氢气 3次， 室温反应 12小时。 过滤， 减压浓缩滤液， 得到粗品标题产物 (25)-2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -1-丙胺 38b(250 mg, 黄色油状液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 188.2 [M-l]
第三歩
7-[[(7 ?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7 -喋啶 -2-基)氨基] -N- [(25)-2-甲氧基
_3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H：喋啶 -2-基)氨基] - 2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 lq(100 mg, 0.23 mmol)和 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (74 mg, 0.23 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.50 mmol)和粗品 (2 -2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪小基 )-1-丙胺 38b(43 mg, 0.23 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5- 甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -Λ¾25)-2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基] -2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 38(40 mg, 白色固体)， 产率： 30.0%。
MS m/z (ESI): 607.6 [ +l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 2H), 4.47 (s， 1H), 4.21 (dd， 1H)， 3.67-3.57 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H)， 3.45 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.71-2.41 (m, 8H), 2.33 (s, 3H)， 2.15〜1.95 (m, 2H)， 1.91-1.77 (m, 4H), 1.77-1.57 (m, 8H), 0.88 (t， 3H) 实施例 39
7-[[(7i0-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2S)-2-甲氧基
Figure imgf000085_0001
将 7-[[(7 ?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 22f(94 mg, 0.23 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (74 mg, 0.23 mmol)溶解于 20 mL无水二氯甲垸中， 依次加入二异丙基乙胺 (0.1 mL, 0.50 ol)和 (25)-2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -1-丙胺 38b(43 mg, 0.23 mmol), 搅拌反应 2小时。加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 二氯甲烷萃取 (20 ml 3 合并有机相， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤 液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5- 甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -N-[(2S)-2-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗉 -1-基)丙基] -2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 39(35 mg, 白色固体)， 产率: 26.5%。
MS m/z (ESI): 581.5 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (s， 1H 4.77-4.61 (m, 3H), 4.28 (dd, 1H), 3.75-3.49 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.32 (s, 3H 2.95-2.60 (m, 5H), 2.55-2.40 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H), 1.42 (d， 3H), 1.35 (d, 3H), 0.88 (t, 3H) 实施例 40
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲基) -N-(l- -4-哌啶基 )-2 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000086_0001
第一步
2-羟甲基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 2-稀丙基 -3-羟基 -4-硝基 -苯甲酸甲酯 ld(0.47 g, 2 mmol)溶解于 80 mL二氯 甲垸中 ,加入间氯过氧苯甲酸 (0.99 g, 4 mmol),搅拌反应 24小时。依次加入 20 mL 饱和硫代硫酸钠溶液和 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 搅拌 5分钟， 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (20 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物
2-羟甲基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 40a(440 mg,黄色固体)，产率： 87.0
%。
MS m/z (ESI): 252.1 [M-l]
第二步
7-硝基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基) - 2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 2-羟甲基 -7-硝基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 40a(253 mg, 1 mmol)溶解 于 40 mL二氯甲垸中，加入: 5异丙基乙胺 (0.3 mL, 2 mmol), 4-二甲氨基吡啶 (24 mg, 0.20 mmol)和对甲苯磺酰氯 (286 mg, 1.50 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 5 mL饱 和碳酸氢钠溶液， 二氯甲烷萃取 (20 ml 3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)， 饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱 法纯化所得残余物，得到标题产物 7-硝基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基 )- 2，3-二氢-苯 并呋喃 -4-甲酸甲酯 40b(160 mg， 黄色固体)， 产率： 39.0%。
MS m/z (ESI): 408.2 [M+l]
第三歩
7-氨基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基 )- 2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 7-硝基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基)- 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 (360 mg, 0.88 mmol)溶解于 20 mL甲醇和二氯甲烷 (V:V = 1 :1)混合溶剂中， 用 H-Cube做氢 化反应 (催化柱： 10%钯 /碳； 温度： 流速： 1 mL/min; 压力： 1 大气压)， 反应 20分钟后，减压浓縮反应液，得到标题产物 7-氮基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基). 2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 40c(280 mg,淡红色固体)， 产率： 84.0%。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+l]
第四步
7-氨基 -2- (甲氧基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸
将 7-氨基 -2- (甲苯基 -4-磺酰氧基甲基) - 2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 (320 mg, „
0.85 mmol)溶解于 16 mL甲醇中， 加入 4 mL 50%甲醇钠的甲醇溶液， 升至 50°C， 搅拌反应 5小时。 加入 100 mL水， 减压浓缩， 二氯甲垸萃取 (50 mL><2)， 滴加稀 盐酸至水相 pH为 4, 二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液，得到标题产物 7-氨基 -2- (甲氧基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 40d(160 mg, 黄色固体)， 产率： 84.0%。
MS m/z (ESI): 222.1 [M-l]
第五步
7-[[(7i?)- 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲基 )-2,3-二 氢-苯并呋喃 -4-甲酸
将 7-氨基- 2- (甲氧基甲基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 40d(l 60 mg, 0.70 mmol) 和 (7i?)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7，8-二氢 -5H-喋啶 -6-酮 lo(232 mg, 0.80 mmol) 溶解于 34 mL乙醇和水 (V:V = 1 :2.4)混合溶剂中，加入 0.4 mL浓盐酸，搅拌回流反 应 16小时。 冷却， 析出固体， 过滤， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲 基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲基) -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 40e(0.15 g,黄色固体)， 产率: .43.0%。
MS m/z (ESI): 480.3 [M-l]
第六步
7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲基) -N-(l- 甲基 -4-哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲 基) -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 40e(50 rag, 0.10 mmol)和 < -苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四 甲基脲四氟硼酸酯 (33 mg, 0.10 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 依次加入二异丙 基乙胺 (38 0.23 mmol)和 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (12 mg, 0.10 mmol), 搅拌反应 1小 时， 加入 20 mL饱和碳酸纳溶液， 二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (20 mL)，饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液， 用硅胶柱层析法纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(7i?)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2- (甲氧基甲基) -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2,3-二氢-苯并呋 喃 -4-甲酰胺 40(40 mg,淡黄色固体)， 产率： 69.0%。
MS m/z (ESI): 578.5 [M+l]
】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.32 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.07 (d, IH), 6.05 (d, IH), 5.13-5.00 (m, IH), 4.63-4.47 (m, IH), 4.21 (dd, IH), 4.14-3.95 (m, IH), 3.71-3.57 (m, 3H), 3.46 (s， 3H)， 3.38-3.25 (m， 4H), 3.08 (d， 3H), 2.52〜2.37 (m, 5H), 2.11 (d, 3H), 2.00 (d, IH), 1.92-1.63 (m, 9H), 0.88 (t, 3H) 实施例 41
7-[[(7S)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶
) _2 -二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
第一步
(2S)-2-氨基-丁酸甲酯
将 (25 2-氨基 -丁酸 41a(21.56 g, 0.21 mol)溶解于 120 mL甲醇中， 冰水浴冷却 至 0°C， 搅拌下滴加入二氯亚砜 (30.5 mL, 0.42 mol)， 滴毕后， 加热回流搅拌反应 2 小时， 降至室温， 减压浓缩反应液， 得到标题产物 (25)-2-氨基-丁酸甲酯 41b(31.87 g,白色固体)， 产率： 99.3 % .
第二步
(25)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯
将 (2S)-2-氨基-丁酸甲酯 41b(l 8.74 g, 0.12 mol)溶解于 280 mL二氯甲垸中， 冰 水浴冷却至 0°C， 依次加入乙酸钠 (5 g, 0.061 mol), 环戊酮 (10.78 g, 0.13 mol)和三 乙酰氧基硼氢化钠 (31 g， 0.16 mol),升至室温，搅拌反应 4小时。将反应液倒入 150 mL水中， 滴加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 11〜12， 分液， 水相用二氯甲烷萃 取 (150mL> )， 合并有机相， 用饱和食盐氷洗涤 (100mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (25)-2-环戊基氨基-丁酸甲酯 41c(17.42 g,淡色 油状物)， 产率： 77.1 %。 ,
MS m/z (ESI): 186.1 [M+1]
第三步
(25)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -环戊基-氨基] -丁酸甲酯 ' 将 (2 -2-环戊基氨基-丁酸甲酯 41c(17.36 g, 93.69 mmol)溶解于 180 mL环己烷 中， 依次加入碳酸氢钠 (31.48 g， 0.37 mol)和 2,4-二氯 -5-硝基 -嘧啶 (21.81 g, 0.11 mol), 升温至 85°C， 搅拌反应 2小时。冷至室温， 加入 300 mL二氯甲烷， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物,得到标题产物 (25)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -环戊基-氨基] -丁酸甲酯 41d(14.24 g,黄色固体)， 产率： 44.3 %。
MS m/z (ESI): 343.1 [M+1]
第四步 (75)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮
将 (2S)-2-[(2-氯 -5-硝基-嘧啶- 4-基) -环戊基-氨基] -丁酸甲酯 41d(14.17 g， 41.33 mmol)溶解于 300 mL醋酸中， 加入铁粉 (9 g, 0.17 mol), 放热结束后， 升温至 65 V， 搅拌反应 1.5小时。 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (350 mL), 减压浓缩滤液， 加 入 150 mL水， 过滤， 滤饼依次用水 (60mLX3)， 正己烷和丙酮 (V/V = 6:1)混合溶剂 洗涤 (140 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产 物 (7S)-2-氯- 8-环戊基 - 7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 41e(10.67 g,淡黄色固体)， 产率： 92.0%、
MS m/z (ESI): 281.1 [M+1]
第五步
(75)- 2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 将 (7S)-2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 41e(2.80 g, 10 mmol)溶解于 50 mL丙酮中， 依次加入对甲基苯磺酸甲酯 (2.80 g, 15 inmol)和碳酸钾 (2.76 g, 20 mmol)，-搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 πα1 3)， 合并有机 相， 依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (7 -2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基- 7H-喋啶 -6-酮 41f(2.50 g, 白色固体)， 产率： 85.0 %。
MS m/z (ESl): 295.1 [M+1]
· 第六步
7-[[(75)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代- 7H-喋啶 -2-基]氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸
将 氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 41f(300 mg, 1.70 mmol)和 7- 氨基 -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(543 mg, 1.80 mmol)溶解于 34 mL乙醇和水 (V V = l :2'.4)混合溶剂中，加入 0.4 mL浓盐酸， 回流搅拌反应 16小时。冷至室温， 放入冰箱 1小时， 过滤， 滤饼用水洗涤 (50 mL), 将滤饼用 20 mL水和 1 M氢氧化 锂 (V/V = l : l)混合溶剂溶解， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 滴加 1 M盐酸至水相 pH 为 2， 过滤， 得到标题产物 7-[[(75 8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基] 氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 41g(0.45 g， 白色固体)， 产率： 62.0%。
MS m/z (ESI): 438.2 [M+1]
第七步
7-[[(75)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶 基) -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
将 环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2，3-二氢 -苯并 呋喃 -4-甲酸 41g(150 mg, 0.34 mmol)和 O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯 (111 mg, 0.34 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加入二异丙基乙胺 (0.13 mL, 0.76 mmol), 搅拌 10分钟， 再加入 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (40 mg， 0.34 mmol), 室温搅拌反 应 1小时， 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机 相， 依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸续干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[[(75)-8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -N-(l -甲基 -4-哌啶 基) -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 41(120 mg, 白色固体)， 产率： 65.0%。
MS m/z (ESI): 267.7 [M/2+1]
- 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.91 (d, IH), 4.68 (t, 2H), 4.47 (t, 1H)， 4.21 (d, IH), 4.02^3.93 (m, IH), 3.58 (t， 2H), 3.32 (s, - 3H), 2.86 (d， 2H), 2.33 (s， 3H), 2.23-1.96 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.74-1.58 (m, 6H), 0.90-0.83 (t, 3H) 实施例 42
7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -6-氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -N-(l -甲基 -4-哌啶基 )-2,3- -苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000091_0001
第一步
2-氯 -8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -喋啶 -6-酮 将 (75 -2-氯 -8-环戊基 -7-乙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 41f(148 mg, 0.50 mmol)溶解 于 20 mL四氢呋喃中， 冷却至 -78°C， 加入二异丙基氨基锂 (0.5 mL, 1 mmol)， 搅拌 30分钟， 再加入碘乙烷 (156 mg, l mmol), 搅拌反应 4小时。加入 50 mL饱和氯化 铵溶液，减压浓缩反应液，用二氯甲垸萃取 (100 niLx2)，合并有机相，依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-氯 -8-环戊基 -7,7- 二乙基 -5-甲基 -喋啶 -6-酮 42a(100 mg,黄色固体)， 产率： 62.0%。
MS m/z (ESI): 323.2 [M+l]
第二步 7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -6-氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 将 2-氯 环！ ¾基-7,7-二乙基 -5-甲基 -喋啶 -6-酮 2a(100 mg， 0.31 mmol)和 7-氨 基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(50 mg, 0.28 mmol)溶解于 17 mL乙醇和水 (V V = 5:12)混合溶剂中， 加入 0.2 mL浓盐酸， 回流搅拌反应 16小时。 减压浓缩 反应液， 滴加 1 M氢氧化锂至反应液 pH为 12， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并 水相， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 1 , 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到 7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -6- 氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 42b(50 mg,黄色固体)，产率： 38.0 %。
MS m/z (ESI): 466.3 [M+1] ―
第三步
7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -6-氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
' 将 7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5-甲基 -6-氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 ' -4-甲酸 42b(50 mg, 0.11 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 依次加入 0-苯并三氮唑 -Ν，Ν,Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (35 mg, 0.11 mmol), 二异丙基乙胺 (31 mg, 0.24 mmol)和 1-甲基 -哌啶 -4-基胺 (13 mg, 0.11 mmol),室温搅拌反应 1小时，加入 50 mL 饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 7-[(8-环戊基 -7,7-二乙基 -5- 甲基 -6-氧代 -喋啶 -2-基)氨基] -N-(l-甲基 -4-哌啶基 )-2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 42(10 mg, 白色固体)， 产率： 16.0 %。
MS m/z (ESI)： 281.7 [M/2+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.68 (t， 2H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3,S3〜3.71 (m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.89 (d, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.74-1.56 (m, 6H), 0.84 (t, 6H) 实施例 43 .
N- [(顺式) -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基 ]-7-[[(75)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6- 氧代 -7H-喋 -2-基〗氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
第一步
(2 -2-异丙基氨基-丁酸甲酯
将 (2S)-2-氮基-丁酸甲酯 41b(13.14 g, 85.52 mmol)溶解于 200 mL二氯甲垸中， 冰水浴冷却至 0Ό， 依次加入乙酸钠 (3.51 g, 42.76 mmol), 丙酮 (5.96 g, 0.10 mol)和 三乙酰氧基硼氢化钠 (21.75 g, 0.10 mol),升至室温，搅拌反应 4小时。加入 iOO mL 水， 滴加饱和碳酸钠溶液至反应液 pH为 11〜12， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (150 mLx2)， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 得到 (2»S)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯 43a(10.85 g,淡色油状物)， 产率： 79.7%。
MS m/z (ESI): 160.2 [M+l]
第二步
(25)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -异丙基-氨基] -丁酸甲酯 将 (25)-2-异丙基氨基-丁酸甲酯 43a(10.75 g, 67.50 mmol)溶解于 180 mL环己烷 中， 依次加入碳酸氢钠 (22.68 g, 0.27 mol)和 2,4-二氯 -5-硝基 -嘧啶 (15.71 g, 0.081 mol), 升温至 85°C， 搅拌反应 2.5小时。 冷至室温， 加入 200 mL二氯甲烷， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶色谱柱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到 P -^P-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-莽) -异丙基-氨基] -丁酸甲酯 43b(8.78 g，.黄 色固体)， 产率： 41.1 %。
MS m/z (ESI): 317.1 [M+l]
第三步
(7<S 2-氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 将 (2S)-2-[(2-氯 -5-硝基 -嘧啶 -4-基) -异丙基-氨基] -丁酸甲酯 43b(8.74 g, 27.7 mmol)溶解于 100 mL醋酸中， 加入铁粉 (6.20 g， 0.11 mol), 升温至 65°C， 搅拌反 应 4小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗條 (100 mL)， 减压浓缩滤液，加入 100 mL水， 过滤，滤饼烘干，得到粗品 氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 43c(7.17 g， 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI).- 255.1 [M+l]
第四步
(7 -2-氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 将粗品 (75 2-氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5,7-二氢喋啶 -6-酮 43c(7.17 g, 28.21 mmol), 对甲基苯磺酸甲酯 (5.77 g, 31.03 mmol)和碳酸钾 (11.70 g, 84.60 mmol)溶解于 40 mL 丙酮中， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤饼用二氯甲垸洗涤 (100 mL)， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 (7 -2-氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基- 7H-喋啶 -6-酮 43d(6.14 g, 白色固体)， 产率： 81.0%。
MS m/z (ESI): 269.1 [M+1]
第五步
7-[[(75 8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二-氢-苯并呋喃 -4- 甲酸
将 氯 -8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -7H-喋啶 -6-酮 43d(2.50 g, 9.24 mmol)和 7- 氨基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 lg(1.50 g, 8.40 mmol)溶解于 120 mL乙醇和水 (V V = l :2)混合溶剂中， 加入 1.5 mL浓盐酸， 回流搅拌反应 24小时。 过滤， 滤饼 用二氯甲烷洗涤 (50 mLx3)， 烘干， 得到粗品 7-[[(7S)-8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧 代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酸 43e(2 g,灰白色固体)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
' MS m/z (ESI): 412.2 [M+1]
第六步
N- [(顺式) _4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基 ]-7-[[(75 7-乙基 异丙基 -5-甲基 -6- 氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氧-苯并呋喃 -4-甲酰胺 将 (顺式 )- 4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己胺 12e(577 mg, 2.43 mmol), 粗品
7-[[(75 8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸 43e(l g, 2.43 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (780 mg,
2.43 mmol)和二异丙基乙胺 (690 mg, 5.35 mmol)溶解于 60 mL二氯甲烷中， 搅拌反 应 2小时。 加入 50 mL氨水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食 盐水洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N- [(顺式 4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1- 基]环己基 ]-7-[[(7 )-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-甲酰胺 43(1.12 g, 白色固体)， 产率： 74.6 %。
MS m/z (ESI): 631.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.29 (d, 1H), 7.67 (s， 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 4.77-4.64 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s， 3H)， 2.64 (s, 7H), 2.31-2.19 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 5H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.56 (q, 2H),
1.44 (d， 3H), 1.37 (d, 3H), 0.87 (t， 4H)， 0.55-0.49 (m, 2H), 0.14-0.07 (m, 2H) 实施例 44
N- [(顺式) -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪小基]环己基 ]-7- [[(7 -7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6- 氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000095_0001
将（顺式 )-4-[4- (环丙基甲基）哌嗪小基]环己胺 12e(577 mg, 2.43 mmol) , 7-[[(7i2)- 7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基)氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸 22f(l 'g,.2.43 mmol)， O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (780 mg, 2.43 mmol)和二异丙基乙胺 (690 mg, 5.35 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 搅拌反 应 2小时。 加入 50 mL氨水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和食 盐水洗涤 (50 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N- [(顺式) -4-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1- 基]环己基 ]-7-[[(7i?)-7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3-二氢- 苯并呋喃 -4-甲酰胺 44(576 mg, 白色固体)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 631.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15-7.08 (m， 2H), 6.17 (d, 1H), 4.75-4.64 (m, 3H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 (s, 7H), 2.36-2.22 (m, 3H), 2.01 (s, 1H)， 1.95-1.80 (m, 5H), 1.77-1.56 (m, 5H), 1.44 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 0.92-0.84 (m, 4H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.13 (q, 2H)
. 实施例 45
N-[(反式) -4-[4- (环丙基 ¾P基)哌嗪 -1-基]环己基 ]-7-[[(7 -7-乙基 -8-异丙基- -甲基 -6- 代 -7 -喋啶 -2-基]氨基] -2，3-二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001
将（反式 )-4-[4- (环丙基甲基）哌嗪小基]环己胺 16b(350 mg, 1.48 讓 ol)， 7-[[(75)-8-异丙基 -7-乙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶..2-基]氨基] -2,3-二氢-苯并呋喃 -4- 甲酸 43e(607 mg, 1.48 mmol), O-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (475 mg, 1.48 mmol)和二异丙基乙胺 (420 rag, 3.3(Tmmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中， 搅 拌反应 2小时。 加入 50 mL氨水， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和食盐水洗涤 (50 mLx3), 无水硫酸镁干燥， .过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N- [(反式) -4-[4- (环丙基甲基)哌 嗪 -1-基]环己基 ]-7-[[(75 7-乙基 -8-异丙基 -5-甲基 -6-氧代 -7H-喋啶 -2-基]氨基] -2,3- 二氢-苯并呋喃 -4-甲酰胺 45(360 mg, 白色固体)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 316.2 [M/2+1] - JH NM (400 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1Ή), 7.66 (s, 1H)， 7.09-7.02 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 4.73-4.63 (m, 3H), 4.28 (d, 1H), 3.96-3.82 (m， 1H), 3.59 (t, 2H), 3.32 (s, 3H)， 2.66 (s, 8H), 2.35~2.25 (m, 3H), 2.17 (d, 2H), 2.04-1.86 (m, 5H)， 1.76-1.68 (m, 1H), 1.50〜1.39 (m, 5H), 1.35 (d, 3H), 1.26 (d, 2H), 0.86 (t， 4H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.11 (q， 2H) 测试例：
生物学评价
测试例 1、 PIk抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于髙表达 Plk的细胞株人宫颈癌 细胞 Hela增殖抑制活' 。
下面所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对高表达 Plk的肿瘤细胞的抗 增殖抑制活性，其活性可用 IC5o值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将 Hela 细胞 (购于 Institute of biochemistry and cell biology), 以适宜细胞浓度（exp 3000个 细胞 /mL medium)接种在 96孔培养板上， 然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培 养， 让它们生长至过夜， 更换培养基为加有一系列浓度递度 (一般 7到 9个浓度） 受试化合物溶液的培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 72个小时。 72小 时后， 可用 CCK8(cell counting kit-8， 购于 Dojindo, 货号 CK04)方法进行测试化 合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5G值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细 胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性 本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC5Q值见下表。
Figure imgf000097_0001
44 0.005
结论： 本发明化合物对 hela细胞具有明显的抑制增殖活性。 药代动力学评价
测试例 2、 本发明实施例 37化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物，应用 LC/MS/MS法测定了大鼠分别静脉注射或灌胃给予实 施例 37化合物后不同时刻血浆中的药物浓度， 研究本发明化合物在大鼠体内的药 代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 37化合物
2.2试验动物
健康成年 SD大鼠 8只， 雌雄各半， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3药物配制
称取一定量药物， 加 DMSO 0.5 mL使溶解， 力口入 0.1 M HC1 1.5 mL， 生理盐水 稀释至终体积， 使药物浓度为 2.5 mg/mL。
2.4 给药
SD大鼠 8只， 雌雄各半， 平均分成 2组， 禁食过夜后分别经尾静脉注射或灌胃 给药， 剂量均为 25 mg/kg。
3、操作
取给药后各时刻的大鼠血浆 25 L, 加入内标溶液 20 L, 甲醇 150 μί， 涡旋 混合 3 分钟， 离心 10 分钟 （13500 转 /分钟)， 血浆样品取上清液 5 μ∑ 进行 ,-LC-MS/MS分析。
以血药浓度为横坐标， 样品与内标色谱峰面积比为纵坐标， 以加权最小二乘 法 (vv=l/x2)进行线性回归。 主要药代动力学参数采用 DAS 2.0软件计算。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下： 药代实验 (25mg/kg)
口服生物 表观分布 编号 血药浓度 曲线面积 半衰期 清除率
利用度 时间 容积
Cmax AUC Vz/F
F(%) tl/2(h) MRT(h)
/mL) /mL*h) (1 kg)
1.86±0.15
实施 45.56±9.23 17.2±4.4 26.1±5.0 0.57±0.13 13.6±1.0
59.4
例 37
静脉 76.7±6.20 17.3±3.3 22.8±4.3 0.33±0.03 8.22±1.74 结论： 实施例 37的化合物药代吸收良好， 口服生物利用度高。
'人结肠癌 HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效评价
1、 摘要
评价并比较实施例 1的化合物对人结肠癌 HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效。 Plk-1 抑制剂实施例 1的化合物明显抑制结肠癌 HCT-116裸小鼠移植瘤的生长， 且毒性相 对较小。 '
2、 实验目的
评价并比较实施例 1的化合物对人结肠癌 HCT-116裸小鼠移植瘤的疗效。
3、 受试药物
药物名称： 实施例 1的化合物
配制方法： 用生理盐水配成所需浓度。
4、 实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠， 6-7周， $， 购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪） 2007—0005。 饲养环境： SPF级。
5、 实验步骤 '
裸小鼠皮下接种人结肠癌 HCT-116细胞， 待肿瘤生长至 60- 150mm3后， 将动物 随机分组 (d0)。
每周测 2— 3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。
肿瘤体积（V)计算公式为： V= l/2X aXb2其中 a、 b分别表示长、 宽。
6、 结果
实施例 1的化合物明显抑制人结肠癌 HCT-116的生长， 且毒性相对较小。

Claims

权利要求书:
1、通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐：
Figure imgf000100_0001
(I)
其中-
R1和 R2各自独立地选自氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述垸基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1和 R2与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环， 其中所述 3〜6 元环内任选进一步含有 1〜2个 N、 0或 S(0)n杂原子；
R3选自氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的 取代基所取代；
或者， R1和 R3或 R2和 R3与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环， 其中 所述 3〜6元环内含有 1〜2个：^、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 3〜6元环各自独 立地任选进一步被一个或多个垸基、烷氧基、 '卤素、羰基、芳基、苄基、 -C(0)R9、 -C(0)NR9R10. -NR9R1Q、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 氰基、 羟基、 卤素、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、羧酸或羧酸酯， 其中所述垸基、烷氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自垸基、垸氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 -NR9R1Q、 羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R6选自烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述垸基、 环烷基、 杂 环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 羟 基、磺酰基、羰基、环烷基、环垸基烷基、杂环基、芳基、苄基、 -C(0)R9、 -C(0)NR9R1()、 -NR9R10, 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 烷基或卤素； R9和 RiQ各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环焼基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 环烧基、 环垸基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R9和 R1()与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 4〜8元杂环 上各自独立地任选进一歩被一个或多个选自烷基、 卤素、羟基、 卤代烷基、氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟垸基、 环烷基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 且
n是 0， 1或 2。
2、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐，
其中：
R1和 R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自氢原子、 烷基或环垸基。
3、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐，
其中：
R1和 R2各自独立地选自氢原子或烷基；
R3选自烷基或环垸基；
R4和 R5各自独立地选自氢原子或垸基， 其中所述垸基任选进一步被一个或 多个烷氧基或 -NR9R1Q的取代基所取代；
R6选自烷基〔环烷基或杂环基， 其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自垸基、羟基、环垸基烷基、 杂环基、 -NR9R1Q、羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；
R7和 R8各自独立地为氢原子；
R9和 R1Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环'垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 R1Q与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 4〜8元杂环 上各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、羟基、 卤代烷基、氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 环垸基、 环焼基焼基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 且
n是 0， 1或 2。
4、 根据权利要求 1所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 其中所述的化合物为下列化合
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
5、 通式 (IA)所示的
Figure imgf000103_0002
(IA)
其中：
R1和 R2各自独立地选自氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1和 R2与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环，·其中 <ΐ述 3〜6 元环内任选进一步含有 1〜2个 N、 0或 S(0)n杂原子；
R3选自氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的 取代基所取代；
或者， R1和 R3或 R2和 R3与其相连接的原子一起形成一个 3〜6元环， 其中 所述 3~6元环内含有 1〜2个 N、 0或 S(0)n杂原子，并且所述 3〜6元环各自独 立地任选进一歩被一个或多个烷基、烷氧基、 卤素、羰基、芳基、苄基、 -C(0)R9、 -C(0)NR 1Q、 -NR9R 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； - '
R4和 R5各自独立地选自氢原子、 烷基、 烷氧基、 氰基、 羟基、 卤素、 烯基、 炔基、环烷基、杂环基、 芳基、 杂芳基、羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、烷氧基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自垸基、烷氧基、 卤素、 羟基、 芳基、 磺酰基、 - NR9R'Q、羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 烷基或卤素；
R9和 R1D各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选 进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 环垸基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 或者， R9和 R1Q与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 4〜8元杂环 上各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、羟基、 卤代烷基、氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟垸基、 环烷基、 环烷基垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R11选自羟基或垸氧基； 且
n是 0, 1或 2。
6、 根据权利要求 5所述的化合物， 其中：
R1和 R2各自独立她选自氢原子或垸基；
R3选自氢原子、 烷基或环烷基；
R11选自羟基或垸氧基。
7、 根据权利要求 5所述的化合物， 其中：
1和 R2各自独立地选自氢原子或烧基；
R3选自烷基或环烷基；
R4和 R5各自独立地选自氢原子或烷基， 其中所述烷基任选进一步被一个或 多个烷氧基或 -NR9R1Q的取代基所取代；
R6选自垸基、 环烷基或杂环基， 其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、环垸基烷基、 杂环基、 -NR9R1Q、羧酸 或羧酸酯的取代基所取代； ·
R7和 R8各自独立地为氢原子；
R9和 R1Q各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立她任选 进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R9和 RIQ与其相连接的 N原子一起形成一个 4〜8元杂环基， 其中所 述 4〜8元杂环内含有一个或多个 N、 0或 S(0)n杂原子， 并且所述 4〜8充杂环 上各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、羟基、 _卤代垸基、'氰基、 烷氧基、 芳氧基、 羟烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R11选自羟基或烷氧基； 且 ' n是 0， 1或 2。
8、 一种制备根据权利要求 1〜4任一项所述的通式 (I)化合物的方法， 该方法 包括：
Figure imgf000105_0001
通式 (IA)化合物与 R6NH2反应生成通式 (I)化合物，
其中 1^〜1 8的定义如权利要求 1所述， 且 R11的定义如权利要求 5所述。
9、 一种制备根据权利要求 5所述的通式 (ΙΑ)化合物的方法， 该方法包括:
Figure imgf000106_0001
(IB) (!C) A
通式 (IB)化合物与通式 (IC)反应生成通式 (IA)化合物，
其中 的定义如权利要求 1所述， 且 R"的定义如权利要求 5所述。
10、一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜4任一项所述 的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物 形式、 及可药用的盐， 及可药用的载体或赋形剂。
11一种制备根据权利要求 10所述的组合物的方法， 所述方法包括将权利要 求 1所述的化合物与可药用载体或赋形剂相结合。
12、根据权利要求 1〜4任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对 映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、 及可药用的盐， 或根据权利要求 10 所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的用途。
13、根据权利要求 12所述的用途，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感' 染、 炎症及自身免疫性疾病。
14、根据权利要求 13所述的用途，其中所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状 细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直肠癌， 优选为宫颈癌或结 肠癌。
15、根据权利要求 1〜4任一项所述的化合物或其互变异构体、外消旋体、对 映异构体、 非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐， 或根据权利要求 10 所述的药物组合物在制备 Plk激酶抑制剂的药物中的用途。
16、 一种治疗细胞增殖类疾病的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者含有 有效治疗量的裉据权利要求 1~4任一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 或根据权利 要求 10所述的药物组合物，其中所述的细胞增殖类疾病选自癌症、感染、炎症及 自身免疫性疾病， 所述的癌症选自非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直肠癌， 优选为宫颈癌或结肠癌。
17、 一种调节 plk激酶活性的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者含有有 效治疗量的根据权利要求 1〜4任一项所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐， 或根据权利要求 10所述的药物组合物。
18、作为治疗细胞增殖类疾病的药物的根据权利要求 1~4任何一项所述的化 合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、 及可药用的盐或根据权利要求 10所述的药物组合物，其中所述的细胞增殖类疾病 选自癌症、 感染、 炎症及自身免疫性疾病， 所述的癌症选自非小细胞肺癌、 鳞状 细胞癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 乳头状癌或结肠直肠癌， 优选为宫颈癌或结 肠癌。
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