WO2011132525A1 - 自動分析装置及び自動分析方法 - Google Patents

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WO2011132525A1
WO2011132525A1 PCT/JP2011/058595 JP2011058595W WO2011132525A1 WO 2011132525 A1 WO2011132525 A1 WO 2011132525A1 JP 2011058595 W JP2011058595 W JP 2011058595W WO 2011132525 A1 WO2011132525 A1 WO 2011132525A1
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time
approximate expression
automatic analyzer
value
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PCT/JP2011/058595
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万里千裕
光山訓
三村智憲
神原久美子
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Hitachi High Technologies Corp
Hitachi High Tech Corp
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    • G01N21/27—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands using photo-electric detection ; circuits for computing concentration
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    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00594—Quality control, including calibration or testing of components of the analyser
    • G01N35/00693—Calibration

Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer and method for qualitative or quantitative analysis of blood, urine and other biological samples, for example, an automatic analyzer and method having a function of monitoring a reaction during a clinical test.
  • An automated analyzer for clinical testing measures the absorbance of the reaction solution over a certain period of time after a certain amount of sample and reagent are dispensed and reacted, and based on the measurement result, the test value (concentration and activity value) ) Etc.
  • the rate method which is one of the measurement methods for clinical tests, is mainly used for measuring the activity value of enzyme components contained in a sample.
  • a certain amount of a substrate is added as a reagent, and an element that changes due to the consumption of the substrate by the enzyme is measured.
  • the reagent contains a sufficient amount of substrate. For this reason, if the reaction between the sample and the reagent is normally performed, the absorbance of the reaction generally changes linearly by a certain amount with respect to the time change.
  • the activity value of the substance to be measured is obtained from the slope (reaction rate) of this straight line.
  • the reaction may proceed quickly.
  • a sufficient amount of the reagent substrate may not be obtained during the measurement, and the reaction rate in the latter half may not be constant. That is, the reaction rate in the latter half may change non-linearly (curve).
  • Patent Documents 1 and 2 There are methods disclosed in Patent Documents 1 and 2 as methods for determining a time range (straight line range) used for conversion of inspection values.
  • an absorbance difference between two adjacent photometric points is calculated, and a photometric point showing the largest absorbance difference (dmax) among them is determined as a reference point, and the measurement range before and after that is determined.
  • a method is disclosed in which an interval in which the difference in absorbance is 80% or more of the absorbance difference (dmax) at the reference point is determined as a linear range.
  • the range width used for conversion is set to be constant, and the correlation coefficient of the absorbance corresponding to each range is calculated by the least squares calculation method while shifting from the first metering point by one point.
  • a method for determining a range having a good correlation as a linear range is shown.
  • reaction process data is approximated using the approximate expression shown in (Equation 1), and regarding the rate method, between two predetermined points or a predetermined point after differentiating the approximate expression with time, A method for determining the slope of a straight line is shown.
  • Equation 1 t represents time
  • y represents absorbance
  • A, B, and K are parameters.
  • the horizontal axis 110 shows the passage of time
  • the vertical axis 120 shows the absorbance.
  • the conventional apparatus defines a time range (linear range) for each inspection item. That is, the straight line start time and straight line end time are determined in advance.
  • a range 160 in the figure indicates a predetermined time range for a certain inspection item.
  • reference numerals 130, 140, and 150 in FIG. 2 indicate absorbance data of different specimens of the same item, and ranges 135, 145, and 155 indicate lag time portions of the respective absorbance data.
  • Reference numeral 170 indicates a predetermined limit value of absorbance.
  • the original straight line portion (original inspection object) may be included in the predetermined time range 160, while the lag time is indicated by the absorbance data indicated by reference numeral 150.
  • a part of the part 155 may be included in the predetermined time range 160.
  • the linearity check function of the conventional apparatus determines that there is an abnormality in the reaction process data, and the specimen is subjected to retesting.
  • reexamination is not necessary as long as the straight line portion can be accurately determined.
  • an abnormality is detected in the linearity check (the lag time portion 155 is included in the measurement period of the linear range. May not be detected, and the slope of the straight line may be calculated while the information on the curved portion is included. In this case, since the inclination of the straight line is not accurately calculated, there is a possibility that the error of the inspection value becomes large.
  • the measurement result shows a straight line within a predetermined range 160.
  • the absorbance data indicated by reference numeral 130 exceeds the limit value of absorbance in the latter half of the range 160.
  • the sample of the absorbance data indicated by reference numeral 130 is also subject to reexamination.
  • the data after the absorbance limit value can be used for test value conversion. Inspection can be reduced.
  • the photometric point indicating the greatest absorbance difference is the time indicated by circles in the figure. However, this point is the boundary between the lag time portion 155 and the straight line portion.
  • the period before and after is determined as a linear range with reference to a photometric point surrounded by a circle. This means that the lag time portion 155 that is not the original linear portion is used for the conversion of the inspection value. That is, there is a possibility that the error of the inspection value becomes large.
  • the present invention provides an automatic analyzer that mixes a sample and a reagent and measures a change in the mixture over time.
  • A Measurement point data acquisition that acquires a plurality of measurement point data from a reaction process of a sample and a reagent. Unit, (b) a data processing unit for processing the measurement point data, (c) a storage unit storing the first approximate expression used in the data processing unit, and (d) a processing result of the data processing unit is output.
  • a device having an output unit is proposed.
  • the data processing unit a straight line of the reaction process based on the process of approximating the first approximate expression stored in the storage unit to a plurality of measurement point data and the second approximate expression obtained as a result of the approximate process. And processing for determining the range.
  • the data processing unit calculates a second approximate expression using a plurality of measurement point data acquired up to a predetermined time, and estimates or predicts a linear range of the reaction process based on the second approximate expression. It is desirable to have a function.
  • the present invention relates to an automatic analysis method for measuring a time-dependent change of a mixed solution in which a sample and a reagent are mixed using an automatic analyzer, wherein (a) a plurality of automatic analyzers are included in a reaction process between a sample and a reagent. (B) A process in which the automatic analysis device approximates the first approximate expression read from the storage unit to a plurality of measurement point data, and (c) A process in which the automatic analysis device performs an approximation process. And a process for determining the linear range of the reaction process based on the second approximate expression obtained as a result of the above. After all, it has a process of calculating a second approximate expression using a plurality of measurement point data acquired by a predetermined time and estimating or predicting a linear range of the reaction process based on the second approximate expression. desirable.
  • the present invention preferably has a function of calculating the accuracy index of the linear range and outputting the result as a processing result to the output unit.
  • the present invention it is possible to determine the linear range used for the test value conversion for each specimen. As a result, an accurate test value can be obtained for each specimen. In addition, the number of samples to be retested can be reduced as compared with the conventional apparatus. Furthermore, when calculating the second approximate expression using a plurality of measurement point data acquired by a predetermined time and estimating the linear range of the reaction process based on the second approximate expression, The time required for the decision can be shortened. In addition, in the case of having a function of outputting the accuracy index of the linear range, it is possible to guarantee the accuracy of the inspection value and the predicted value.
  • FIG 3 is a process flowchart according to the first embodiment.
  • the processing flowchart which determines the curve part of the reaction late stage.
  • the present invention includes an invention in which a known technique is combined with an apparatus configuration and processing operation described later, and an invention in which a part of the apparatus configuration and processing operation described later is replaced with a known technique.
  • FIG. 3 shows a schematic configuration of a biochemical automatic analyzer that implements the analysis function according to the present invention.
  • the biochemical automatic analyzer includes a sample disk 1, a reagent disk 2, a reaction disk 3, a reaction tank 4, a sampling mechanism 5, a pipetting mechanism 6, a stirring mechanism 7, a photometric mechanism 8, a cleaning mechanism 9, a computer (PC) 10, Storage device 12, control unit 13, piezoelectric element driver 14, stirring mechanism controller 15, sample container 16, circular disks 17 and 19, reagent bottle 18, cool box 20, reaction container 21, reaction container holder 22, drive mechanism 23, probe 24, 27, bearing shafts 25, 28, arms 26, 29, fixing portion 31, nozzle 33, and vertical drive mechanism 34.
  • the storage device 12 stores analysis parameters, the number of times each reagent bottle can be analyzed, the maximum number of times that analysis can be performed, a calibration result, an analysis result, and the like.
  • Sample analysis in the biochemical automatic analyzer is performed in the order of data processing such as sampling, reagent dispensing, stirring, photometry, reaction vessel cleaning, concentration conversion, and the like.
  • the sample disk 1 is controlled by the control unit 13 via the computer 10.
  • a plurality of sample containers 16 are arranged side by side on the circumference.
  • the sample container 16 is moved under the sampling probe 24 according to the analysis order.
  • the sample in the sample container 16 is dispensed into the reaction container 21 by a predetermined amount by a sample pump connected to the sample sampling mechanism 5.
  • the reaction vessel 21 into which the sample has been dispensed is moved through the reaction vessel 4 to the position where the first reagent is added.
  • a predetermined amount of reagent sucked from the reagent container 18 by a reagent pump (not shown) connected to the reagent dispensing probe 27 is added to the moved reaction container 16.
  • the reaction vessel 21 is moved to the position of the stirring mechanism 7 and initial stirring is performed. Such addition and stirring of the reagent are performed for the first to fourth reagents, for example.
  • the reaction vessel 21 in which the contents are agitated is placed in a light beam emitted from a light source. A part of the light beam passes through the reaction vessel 21 and a part is absorbed by the contents.
  • the degree of absorption is detected by, for example, a photometric mechanism 8 configured with a multiwavelength photometer.
  • the photometric mechanism 8 outputs the degree of absorption relating to the specimen detected over time to the control unit 13 as measurement point data (absorbance signal).
  • the control unit 13 determines the linear range of the measurement point data through data processing to be described later, and then calculates the test value (inclination of the linear range) of the specimen.
  • the calculated inspection value (data) is stored in the storage device 12 and displayed on a display device attached to the computer 10. After completion of photometry, the reaction vessel 21 is transported to the position of the cleaning mechanism 9 and used for the next analysis after cleaning.
  • FIG. 1 shows the processing procedure.
  • FIG. 1 shows only the part related to the straight line range determination program executed in the control unit 13.
  • FIG. 4 shows functional blocks of the control unit 13 realized through a linear range determination program.
  • FIG. 4 shows the determination program from the viewpoint of hardware.
  • the control unit 13 shown in FIG. 4 includes an absorbance data acquisition unit 410, an approximate expression parameter calculation unit 420, a lag time unit determination unit 425, a second half curve unit determination unit 435, a linear range absorbance data number determination unit 440, and a test value calculation unit. 445, and a data bus 450 that connects them to each other. Each unit can exchange data with each other through the data bus 450.
  • the functional blocks constituting the control unit 13 may be configured by hardware other than the control unit 13 or a CPU. Of course, the functional blocks constituting the control unit 13 may be implemented as software modules in the same CPU.
  • step S5 measurement of a certain test item is started for a certain sample. Simultaneously with the start of measurement, in step S5, the approximate expression parameter calculation unit 420 selects an approximate expression (first approximate expression) suitable for determining the linear range. It is assumed that a plurality of approximate expressions representing changes in absorbance as selection targets are stored in the storage device 12 in advance. The approximate expression parameter calculation unit 420 selectively reads out an optimum approximate expression corresponding to the combination of the test item and the reagent from the plurality of approximate expressions.
  • the functions shown in (Expression 2) to (Expression 5) are approximate expressions that can be selected.
  • t represents time and x represents absorbance.
  • a, b, c, d, e, k, p, q, r, u, v, and w are parameters.
  • the selection of the approximate expression by the approximate expression parameter calculation unit 420 may employ a method that is automatically executed based on the combination of the test item and the reagent, or a method that is freely selected by the user. Also good.
  • an approximate expression most suitable for each combination of the test item and the reagent may be stored in the storage device 12 as a table.
  • the approximate expression parameter calculation unit 420 searches the table by a combination of the test item and the reagent, and selects an optimal approximate expression corresponding to the combination.
  • FIG. 5 shows an example of this type of table.
  • the table 500 is composed of columns 510, 520 and 530.
  • the column 510 describes the test item
  • the column 520 describes the type of reagent
  • the column 530 describes the optimum approximate expression type associated with the test item and the type of reagent.
  • the approximate expression parameter calculation unit 420 searches the table 500 based on the combination of the test item and the reagent, and selects an approximate expression optimal for determining the linear range.
  • the contents of the correspondence relationship stored in the table 500 may be configured to be changeable by the user.
  • the absorbance data acquisition unit 410 inputs absorbance data of one measurement or a plurality of measurement averages from the photometric mechanism 8. That is, the absorbance data is input to the control unit 13.
  • the dominant wavelength In a measurement method that uses two-wavelength light of a wavelength (primary wavelength) where the absorbance largely changes due to a change in color tone due to the reaction between the reagent and the specimen, and a wavelength (subwavelength) light whose absorbance hardly changes, the dominant wavelength The difference between the light absorbance and the sub-wavelength light absorbance is input as absorbance data.
  • step S15 the absorbance data acquisition unit 410 determines whether the main reaction reagent has been added. When it is determined that the main reaction reagent has not been added, the processing process returns to step S10, and the next absorbance data is input. The above determination operation is repeatedly performed until the addition of the main reaction reagent is determined.
  • the main reaction reagent refers to a reagent (usually the final reagent) that causes a main change in absorbance in a reaction using a plurality of reagents.
  • the processing process moves to step S20.
  • step S20 the absorbance data acquisition unit 410 stores the input absorbance data in the storage device 12.
  • step S25 the absorbance data acquisition unit 410 determines whether or not the last absorbance data has been stored. In other words, in this embodiment, it is necessary that all absorbance data corresponding to a predetermined reaction period be stored in the storage device 12 before the linear range is determined.
  • the processing process returns to step S10. This loop operation (input and storage of absorbance data) is repeated until the necessary number of data is stored in the storage device 12. If accumulation of the necessary number of data is determined by the absorbance data acquisition unit 410, the processing process proceeds to step S30.
  • the approximate expression parameter calculation unit is configured so that the difference between the change in absorbance represented by the approximate expression (first approximate expression) selected in step S5 and the actual change in absorbance over time is as small as possible.
  • 420 calculates the value of the parameter in the equation. Specifically, the parameter value in the equation is calculated so that the square error between the absorbance data stored as the measurement result and the absorbance data at the corresponding time calculated by the approximate equation is as small as possible.
  • the parameter value becomes “ Limit asymptotic to 0 (zero) ".
  • the initial value of the parameter is set so that the approximate expression is fitted to the absorbance data at the initial stage of the reaction.
  • the existing least square calculation method can be used to calculate the parameter value.
  • the approximate expression after optimizing the parameter value of each term according to the measurement result (absorbance data) is referred to as a second approximate expression, and is selected according to the combination of the test item and the reagent. It is distinguished from the approximate expression.
  • step S30 the approximate expression parameter calculation unit 420 calculates the difference (error) between the absorbance (approximate value) calculated by the second approximate expression and the actually measured absorbance (actual value) at each time. calculate.
  • step S35 the approximate expression parameter calculation unit 420 stores the parameter value defining the second approximate expression and the difference (error) between the approximate value calculated for each time and the actual measurement value in the storage device 12.
  • the lag time part determination unit 425 calculates a lag time part where the absorbance at the initial stage of the reaction changes in a curve based on the second approximate expression.
  • FIG. 6 illustrates a method for determining the lag time portion.
  • the horizontal axis 110 represents the elapsed time from the start of the reaction
  • the vertical axis 120 represents the absorbance.
  • a curve 210 shows an approximate curve of the absorbance change obtained by the second approximate expression.
  • the straight line 220 is a straight line that the curve 210 asymptotically approaches.
  • a point 230 on the horizontal axis 110 indicates a time (Tl) when the curve 210 is sufficiently asymptotic to the straight line 220, and a range from 0 to Tl on the horizontal axis 110 corresponds to a lag time portion. Since the end time of the lag time portion corresponds to the straight line start time, the time corresponding to the point 230 is the straight line start time.
  • the sufficiently asymptotic time is defined as a time at which, for example, a minute value ⁇ is determined in advance and the difference between the curve 210 and the straight line 220 becomes equal to or less than ⁇ .
  • ⁇ may be a constant value, or may be set according to the initial absorbance or the change width of the absorbance.
  • a value obtained by multiplying the initial absorbance by a constant or a value obtained by multiplying the difference between the initial absorbance and the final absorbance by a constant may be ⁇ .
  • the time asymptotically approached may be defined as a time when a small value ⁇ is determined and the difference between the slopes of the curve 210 and the straight line 220 becomes ⁇ or less.
  • ⁇ may be a constant value or may be set according to the slope of the straight line 220.
  • ⁇ may be a value obtained by multiplying the slope of the straight line 220 by a constant.
  • step S45 the lag time part determination unit 425 stores the calculated time in the storage device 12 as the straight line start time.
  • the second half curve portion determination unit 435 determines a curve portion appearing in the second half of the reaction process data (hereinafter referred to as “second half curve portion”). A method for determining the second half curve portion will be described with reference to FIGS.
  • the horizontal axis 110 in the upper diagram represents the elapsed time from the start of the reaction
  • the vertical axis 120 represents the absorbance.
  • a curve 210 is an approximate curve of absorbance change obtained by the second approximate expression.
  • Symbol 180 indicates the absorbance data of the specimen.
  • the horizontal axis 110 in the lower part of FIG. 7 indicates the elapsed time from the start of the reaction
  • the vertical axis 700 indicates the error.
  • the error here is given as a difference value between the actually measured value and the approximate value.
  • a curve 710 shows a time change of a value obtained by subtracting an approximate value from an actual measurement value.
  • the obtained error is a value obtained by subtracting an actual measurement value from an approximate value.
  • step S800 the second half curve portion determination unit 435 reads the error stored in the storage device 12, and determines whether the error is within a predetermined allowable range. It is assumed that the allowable range used for the determination is stored in the storage device 12 in advance.
  • step S810 the second half curve portion determination unit 435 determines that there is no curve portion in the second half portion of the reaction process data. In this case, the straight line end time becomes the reaction end time. If it is determined in step S800 that the error is outside the allowable range, the second half curve portion determination unit 435 proceeds to step S820.
  • step S820 the second half curve portion determination unit 435 monitors the time change of the error as shown in the lower diagram of FIG. 7, and detects a time 720 (denoted as Te) at which the error has a maximum value.
  • the second half curve portion determination unit 435 determines whether or not the distribution of errors after the time 720 is monotonously decreased. Whether or not monotonously decreases can be determined, for example, based on whether or not the sign of the difference between adjacent time errors is constant. When monotonous decrease is indicated, it indicates that there is a curved portion in the latter half as shown in the upper diagram of FIG. Accordingly, the second half curve portion determination unit 435 proceeds to step S840 and determines that there is a curve portion in the second half of the reaction process data. In this case, the straight line end time is the curve start time. That is, the time is 720 in FIG.
  • step S830 When it is determined in step S830 that the monotonic decrease does not occur, the second half curve portion determination unit 435 proceeds to step S850 and outputs a signal indicating “abnormal” of measurement.
  • a method of outputting a signal indicating “abnormal” a method of sounding an alarm, a method of displaying on a display device attached to the computer 10 in FIG.
  • step S55 the second half curve portion determination unit 435 proceeds to step S60.
  • step S ⁇ b> 60 the second half curve portion determination unit 435 stores the straight line end time obtained as the determination result in the storage device 12.
  • step S70 the absorbance data number determination unit 440 in the straight line range determines a straight line range from the straight line start time and the straight line end time stored in the storage device 12.
  • the absorbance data number determination unit 440 in the linear range determines whether the number of absorbance data appearing in the linear range is equal to or greater than a predetermined threshold.
  • formula is represented by a linear formula as shown, for example in (Formula 6).
  • the range of the number of absorbance data necessary when calculating the slope of the straight line using (Equation 6) is two or more.
  • t represents time
  • x represents absorbance
  • a and b represent parameters.
  • step S75 when it is determined that the number of absorbance data within the linear range is smaller than the threshold value, the absorbance data number determination unit 440 within the linear range proceeds to step S90, and the measurement is “abnormal”. judge.
  • a method of outputting a signal indicating “abnormal”, a method of sounding an alarm a method of displaying on a display device attached to the computer 10 in FIG.
  • step S75 when it is determined that the number of absorbance data within the linear range is equal to or greater than the threshold value, the absorbance data number determination unit 440 within the linear range advances the process to step S80.
  • step S80 the test value calculation unit 445 calculates a linear equation that approximates the absorbance data within the linear range, and calculates a slope used for test value conversion from the linear equation.
  • the test value calculation unit 445 calculates a straight line given by (Equation 6) approximating the absorbance data within the linear range. That is, the slope of the straight line is calculated. Further, the inspection value calculation unit 445 can also calculate an inspection value based on the calibration curve from the slope. Calibration curve data is stored in the storage device 12 in advance. The linear range in which the linear equation is calculated, the linear equation parameter, and the calculated inspection value are stored in the storage device 12.
  • the inspection value calculation unit 445 outputs the calculated inspection value.
  • a method for outputting the inspection value it is conceivable to display it on a display device attached to the computer 10 in FIG.
  • a display example is shown in FIG.
  • the measurement result display screen shown in FIG. 9 includes columns 900 to 960.
  • the column 900 describes the specimen ID, and the column 910 describes the test value.
  • Column 905 describes the approximate expression (first approximate expression) used to determine the linear range.
  • a column 920 describes the start time (straight line disclosure time) of the straight line range used for conversion of the inspection value.
  • a column 930 describes the end time (straight line end time) of the straight line range used for conversion of the inspection value.
  • a column 940 describes the number of absorbance data appearing in the linear range used for the test value conversion.
  • Columns 950 and 960 describe accuracy indices when test values are calculated based on the linear range used for test value conversion and the number of absorbance data.
  • a CV value is used as the accuracy index.
  • the CV value may be determined in advance by performing an experiment using a sample whose test value is clear, such as a sample for calibration. In the experiment, CV values (values indicating variations such as dispersion and standard deviation) may be calculated for various combinations of line start time and line end time (absorbance data number).
  • an average value and variation variation (variance, standard deviation, etc.) of the number of absorbance data are used.
  • the average value and variation of the number of absorbance data may be calculated for each item from the results of the most recent measurement of general (patient) samples and calibration samples. Note that the sample, the number of samples, and the period used for the calculation may be freely selected by the user. Usually, the greater the number of absorbance data within the linear range, the higher the reliability of the detected value.
  • the processing of FIG. 1 can be executed as software processing executed in the computer (PC) 10. Further, a storage device inside the computer (PC) 10 can be used as the storage device 12.
  • FIGS. 10A and 10B show an example in which the linear range is determined by the first embodiment described above.
  • the horizontal axis 110 in (a) and (b) indicates the elapsed time from the start of the reaction, and the vertical axis 120 indicates the absorbance.
  • Time 1000 indicates a straight line start time determined through the present embodiment
  • time 1020 indicates a straight line end time determined through the present embodiment.
  • a range 1030 represents a linear range determined according to this embodiment.
  • 10A shows an example of reaction process data having a lag time
  • FIG. 10B shows an example of reaction process data having a curve in the latter half of the reaction process. In both cases, it was confirmed that only the straight line portion excluding the curved line portion could be determined as the straight line range.
  • the linear range used for the conversion of the test value can be determined for each specimen. Therefore, it is possible to obtain a highly accurate inspection value as compared with the conventional apparatus. At the same time, it is possible to reduce re-inspection. Furthermore, since accuracy indices such as the linear range used for test value conversion, the number of absorbance data, the reference CV value, and the average value of reference absorbance data can be output, the accuracy of the test value for each sample can be guaranteed.
  • an automatic analyzer according to a second embodiment will be described with reference to the drawings. Also in this embodiment, the automatic analyzer is assumed to be a biochemical automatic analyzer. Therefore, the apparatus configuration is the same as that of the first embodiment. That is, the apparatus has the configuration shown in FIG. The operations other than the control unit 13 are the same as those in the first embodiment. Therefore, detailed description other than the control unit 13 is omitted.
  • control unit 13 determines the linear range based on the processing procedure shown in FIG. In FIG. 11, processing steps that perform the same processing as the processing shown in FIG.
  • control unit 13 starts the determination process of the start point of the linear range in parallel with the measurement operation of the absorbance data without waiting for all the absorbance data in the reaction process to be measured. .
  • step S5 to step S20 in the processing process shown in FIG. 11 is the same as the processing from step S5 to step S20 in FIG.
  • the approximate expression parameter calculation unit 420 calculates the approximate expression parameter and the parameter change value based on the absorbance data acquired so far.
  • the calculation method of the approximate expression parameter is the same as step S30 shown in FIG. However, in the first example, the linear range was calculated using all the acquired absorbance data after the last absorbance data of the reaction process was acquired, whereas in the case of this second example, Each time the absorbance data is acquired, the approximate expression parameter and the parameter change value are sequentially calculated.
  • the parameter change value is a value obtained by quantifying the time change of the approximate expression parameter, and the approximate expression parameter representing the slope of the straight line portion is used for the calculation.
  • the approximate expression parameter a is used.
  • Various methods can be used as a method for quantifying the change of the parameter. For example, a method of calculating a difference from a parameter value calculated once before, a method of calculating a ratio with a parameter calculated once before, or the like can be used.
  • attention is focused only on the parameter that gives the inclination of the straight line portion, but other parameters, for example, changes in the parameter of the non-linear portion may also be focused.
  • step S1110 the approximate expression parameter calculation unit 420 stores the calculated approximate expression parameter and the parameter change value in the storage device 12.
  • step S40 and step S45 are the same as step S40 and step S45 shown in FIG.
  • the timing at which the parameter change value falls below the allowable range is determined as the end point of the lag time portion.
  • the second half curve portion determination unit 435 determines whether or not the calculated parameter change value is within a predetermined range, and determines the second half curve portion of the reaction process data. A method for determining the second half curve portion will be described with reference to FIGS.
  • FIG. 12 shows changes over time when, for example, parameter a in (Expression 2) to (Expression 5) is used as an approximate expression parameter representing the slope of a straight line.
  • the horizontal axis 110 shows the elapsed time from the start of the reaction, and the vertical axis 1200 shows the value of the approximate expression parameter a.
  • a symbol 1210 indicates the value of the approximate expression parameter a calculated at each time. It can be seen that the reaction process data is located on a straight line while the approximate expression parameter a is substantially constant, and that the reaction process data changes along the curve when the approximate expression parameter a deviates from a constant value.
  • the latter half curve portion determination unit 435 determines that the approximate expression parameter a is constant, the latter half curve portion determination unit 435 determines that the line is a straight line and proceeds to step S25.
  • the second-half curve portion determination unit 435 determines that the straight line range has ended, and proceeds to step S1130.
  • FIG. 13 shows a case where the ratio with the parameter calculated once before is quantified as a parameter change value based on the parameter distribution shown in FIG.
  • the horizontal axis 110 indicates the elapsed time from the start of the reaction
  • the vertical axis 1300 indicates the parameter ratio.
  • a symbol 1310 indicates a value of a ratio with a parameter calculated one time before each time. As shown in FIG. 13, when the reaction process data shows a straight line, the parameter ratio becomes a value close to 1, and when no straight line is shown, the parameter ratio becomes a value away from 1.
  • the second-half curve portion determination unit 435 reads the predetermined allowable range 1320 from the storage device 12 and uses it for the determination processing in step S1120.
  • the second-half curve portion determination unit 435 determines that the parameter is a straight line and proceeds to step S25.
  • the second half curve portion determination unit 435 determines that the straight line range has ended, and proceeds to step S1130.
  • the absorbance data acquisition unit 410 determines whether or not the input absorbance data is the last absorbance data. If it is determined that it is not the last absorbance data, the absorbance data acquisition unit 410 returns the processing process to step S10. On the other hand, if it is determined in step S25 that the necessary number of data has been accumulated, the absorbance data acquisition unit 410 advances the processing process to step S70.
  • step S1130 the second-half curve section determination unit 435 stores the determined straight line end time in the storage device 12, and then advances the process to step S70.
  • Step S70 to step S90 are the same as the processing of step S70 to step S90 shown in FIG.
  • the latter half curve determination method described in step S1120 of the present embodiment can also be used for determination of the lag time portion.
  • the time when the parameter change value has changed from outside the predetermined allowable range to within the allowable range may be determined as the straight line start time.
  • the processing shown in FIG. 11 can be performed by the control unit 13
  • the processing can also be performed by other parts of the apparatus.
  • the processing of FIG. 11 can be executed as software in the computer (PC) 10.
  • a storage device inside the computer (PC) 10 can be used as the storage device 12.
  • FIG. 14 shows an example in which the linear range is determined using the processing method described in this embodiment.
  • the horizontal axis 110 represents the elapsed time from the start of the reaction, and the vertical axis 120 represents the absorbance.
  • Time 1400 indicates the straight line start time determined by the present embodiment
  • time 1410 indicates the straight line end time determined by the present embodiment
  • range 1420 indicates the straight line range determined by the present embodiment. As shown in FIG. 14, it was confirmed that only the straight line portion excluding the curved line portion could be determined as the straight line range.
  • the linear range used for conversion of the test value can be determined for each specimen. Therefore, it is possible to obtain a highly accurate inspection value as compared with the conventional apparatus. At the same time, it is possible to reduce re-inspection. In addition, since the second half curve portion can be determined before obtaining the final absorbance data, the processing time can be shortened.
  • the linear range used for test value conversion, the number of absorbance data, the accuracy index such as the reference CV value and the reference absorbance data average value can also be output. Can be guaranteed.
  • an automatic analyzer according to a third embodiment will be described with reference to the drawings. Also in this embodiment, the automatic analyzer is assumed to be a biochemical automatic analyzer. Therefore, the apparatus configuration is the same as that of the first embodiment. That is, the apparatus has the configuration shown in FIG. The operations other than the control unit 13 are the same as those in the first embodiment. Therefore, detailed description other than the control unit 13 is omitted.
  • control unit 13 determines the linear range based on the processing procedure shown in FIG. In FIG. 15, processing steps that perform the same processing as the processing shown in FIG.
  • control unit 13 is characterized in that the test value is predictedly calculated before the reaction process is completed (before all the absorbance data is measured).
  • step S5 to step S20 in the processing process shown in FIG. 15 is the same as the processing from step S5 to step S20 in FIG.
  • the absorbance data acquisition unit 410 determines whether or not the absorbance data at the predicted time point is stored.
  • the predicted time point is a point determined in the middle of the reaction process in order to calculate a predicted value of the inspection point (hereinafter referred to as “predicted detection point”).
  • the prediction time point here may be determined as one time point regardless of the inspection item, or an optimal prediction time point may be determined for each inspection item.
  • the predicted time point is stored in the storage device 12 in advance.
  • the absorbance data acquisition unit 410 When the absorbance data at the predicted time point is not stored, the absorbance data acquisition unit 410 returns the processing process to step S10 and repeats the input and storage of the absorbance data until the predicted time point is reached. On the other hand, when the absorbance data at the predicted time point is stored, the absorbance data acquisition unit 410 advances the processing process to step S1510.
  • step S1510 the approximate expression parameter calculation unit 420 calculates the approximate expression parameter value by the same method as in step S30 of FIG. That is, in this example, the second approximate expression is calculated based only on the absorbance data acquired from the start of the reaction process to the predicted time point.
  • the approximate expression parameter calculation unit 420 stores the calculated approximate expression parameter value in the storage device 12.
  • the next step S40 is the same as step S40 in FIG. That is, based on the calculated second approximate expression, the lag time part determination unit 425 calculates the lag time part of the reaction process data.
  • the lag time part determination unit 425 determines whether or not the calculated length of the lag time part is within a predetermined range. This processing step is executed to determine whether or not the reaction process data is suitable for the prediction of the detected value.
  • the range of the lag time part is experimentally determined in advance for each item and stored in the storage device 12.
  • the lag time part determination part 425 advances the processing process to step S1560. If the determined lag time portion is outside the predetermined range, the lag time portion determination unit 425 advances the processing process to step S1550.
  • the lag time part determination unit 425 stops the calculation of the inspection value by the prediction process, and continues to accumulate the absorbance data until all the absorbance data of the reaction process is acquired. That is, the acquisition of absorbance data that has been performed in the background after the prediction time is continued until all reaction processes are completed.
  • step S1555 following step S1550 the test value of the specimen is calculated and output based on the actual measurement data by the same processing method as in the first and second embodiments described above.
  • the lag time part determination unit 425 stores the calculated end time of the lag time part, that is, the straight line start time, in the storage device 12.
  • step S70 and step S75 are the same as step S70 and step S75 in FIG. However, in step S70, the predicted time point stored in the storage device 12 as the straight line end time is used. Accordingly, when the straight line start time is determined in step S1560, the linear range of the specimen is automatically determined.
  • step S75 the absorbance data number determination unit 440 in the linear range determines whether the absorbance data number is within a predetermined numerical range.
  • the absorbance data number determination unit 440 within the linear range moves the processing process to step S1550. That is, the prediction process is stopped.
  • the linear-range absorbance data number determination unit 440 moves the process to step S1570.
  • step S1570 the test value calculation unit 445 calculates a linear equation that approximates the absorbance data within the linear range, and calculates an inclination used for test value conversion from the linear equation.
  • the parameter of the straight line given by (Equation 6) is calculated so as to approximate the absorbance data within the linear range using an existing least squares calculation method or the like. That is, the slope of the straight line is calculated.
  • step S1580 the test value calculation unit 445 calculates the predicted value of the test value based on the calibration curve from the slope of the approximate line. Calibration curve data is read from the storage device 12. Thereafter, the inspection value calculation unit 445 stores the linear range used for calculating the linear expression, the linear expression parameter, and the calculated predicted value in the storage device 12.
  • the inspection value calculation unit 445 outputs the calculated predicted value.
  • a method of outputting the inspection value a method of displaying on a display device attached to the computer 10 in FIG.
  • a display example is shown in FIG.
  • the measurement result display screen shown in FIG. 16 includes columns 900, 905, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 1605, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, and 1670.
  • a column 900 describes a specimen ID
  • a column 905 describes an approximate expression (first approximate expression) used for prediction and test value output.
  • a column 1605 describes a predicted value
  • a column 1620 describes a straight line start time (straight line start time) used for prediction.
  • Column 1630 describes the end time (straight line end time) of the straight line used for prediction
  • column 1640 describes the number of absorbance data within the linear range used for prediction.
  • Columns 1650, 1660, and 1670 describe accuracy indices when predicted values are calculated using absorbance data in the linear range used for prediction.
  • a CV value is used as the accuracy index.
  • the CV value may be determined in advance by performing an experiment using a sample whose test value is clear, such as a sample for calibration. In the experiment, it is only necessary to calculate CV values (values representing variations such as dispersion and standard deviation) when predicted by various combinations of line start time and line end time (absorbance data number).
  • an average value and variation (variance, standard deviation, etc.) of the number of absorbance data are used.
  • the average value and variation of the number of absorbance data may be calculated for each item from the prediction results of the most recently measured general (patient) sample and calibration sample. Note that the sample, the number of samples, and the period used for the calculation may be freely selected by the user.
  • a correct answer rate (match rate) is used as another example of the accuracy index. The correct answer rate may be calculated for each item and each number of absorbance data from the predicted value and the test value obtained from the most recently measured general sample or calibration sample. Note that the sample, the number of samples, and the period used for the calculation may be freely selected by the user.
  • the processing described in the first and second embodiments may be used for normal measurement.
  • both the columns 1605 to 1670 relating to the predicted value and the columns 910 to 960 relating to the test value may be described.
  • the processing of FIG. 15 can be executed as software in the computer (PC) 10.
  • a storage device inside the computer (PC) 10 can be used as the storage device 12.
  • the absorbance data used for prediction is only a straight line portion, so that the approximation accuracy is improved, and accurate prediction is possible.
  • the linear range is determined for each sample, the predicted value can be output with higher accuracy for each sample. In the prediction process, it is not necessary to wait for the end of the reaction process. Therefore, the time until the predicted value is output can be shortened.
  • accuracy indicators such as the linear range used for prediction, the number of absorbance data, the reference CV value, and the reference correct answer rate are output, it is possible to guarantee the accuracy of the predicted value for each specimen.
  • the automatic analyzer to which the present invention is applied can provide accurate inspection values for inspection items measured by the rate method, and the reliability of the inspection. Can contribute to the improvement of performance. Further, as described in the third embodiment, the automatic analyzer to which the present invention is applied can accurately predict the inspection items measured by the rate method, and can contribute to shortening the inspection time. .

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Abstract

　試料と試薬を混合し、混合液の経時的な変化を測定する自動分析装置において、反応過程に現れる検体固有の直線範囲を自動的に決定又は予測する技術を提供する。本発明は、反応過程データを関数で近似し、当該関数に基づいて反応初期及び又は後期の曲線部分を自動的に判定する。曲線部分を除いた直線範囲を検体ごとに決定し、決定した直線範囲の吸光度データを用いて検査値を算出する。また、本発明は、反応過程の途中までに得られた吸光度データに基づいて反応初期の直線開始時刻を自動的に判定し、当該直線終了時刻と事前に予定した直線終了時刻とに基づいて直線範囲を予測し、その結果に基づいて予測値を算出する。

Description

自動分析装置及び自動分析方法
　本発明は、血液、尿その他の生体サンプルを定性又は定量分析する自動分析装置及び方法に関し、例えば臨床検査時の反応をモニタリングする機能を有する自動分析装置及び方法に関する。
　臨床検査用の自動分析装置は、試料と試薬を一定量分注して反応させた後、一定時間にわたり反応液の吸光度を測定し、測定結果に基づき測定対象物質の検査値（濃度や活性値）等を求める。
　臨床検査の測定法の一つであるレート法は、主に試料に含まれる酵素成分の活性値を測定するために使用される。測定方法は、試薬として一定量の基質を添加し、酵素が基質を消費して変化する要素を測定する。通常、試薬には十分量の基質が含まれている。このため、試料と試薬の反応が正常に行なわれていれば、一般に反応は時間変化に対して吸光度が一定量ずつ直線的に変化する。レート法ではこの直線の傾き（反応速度）から測定対象物質の活性値を求めている。
　しかしながら、測定項目、検体の濃度、撹拌の状況、反応温度などの理由から、反応速度が一定（直線）になるまでにラグタイム部と称される曲線部をもつことがある。また、高活性検体等の場合には反応が早く進むことがある。この場合、測定中に試薬の基質が十分量でなくなってしまい、後半の反応速度が一定でなくなることがある。すなわち、後半の反応速度が非直線状（曲線）に変化することがある。
　このように反応過程データには、反応の開始部と後部に曲線部分が出現することがある。このため、従来装置の場合には、検査値の換算に用いる時間範囲と吸光度限界値(Absリミット)を項目ごとに定める手法を採用する。また、従来装置の中には、リニアリティチェックという直線性のチェック機能を備えるものもある。リニアリティチェックでは、一定の測光範囲について、その前半と後半における吸光度変化量の差が算出され、その差が指定したリニアリティチェック値を超える場合に、直線でないと判断される。直線でないと判断された場合、従来装置は「異常」を通知する。
　検査値の換算に用いる時間範囲（直線範囲）の決定方法には、特許文献１及び２に開示された方法がある。特許文献１には、隣接する２つの測光ポイント間毎の吸光度差を算出し、それらのうちで一番大きな吸光度差(dmax)を示す測光ポイント間を基準点に定め、その前後の測定範囲の中で吸光度差が基準点の吸光度差(dmax)の80％以上となる区間を直線範囲に決定する方法が開示されている。特許文献２には、換算に用いる範囲幅を一定に設定し、先頭点の測光ポイントから１ポイントずつずらしながら、各範囲内に対応する吸光度の相関係数を最小二乗計算法により算出し、一番相関の良かった範囲を直線範囲に決定する方法が示されている。
　一方、近年、病院における臨床検査の分野では、患者検体の測定結果をできる限り早急に報告することが求められている。自動分析装置の測定時の反応時間は１０分ほどであるが、単に測定時間を短くするだけでは、正確な結果が得られなくなってしまう。例えば反応が不完全な時点で測定を終了し、その時点の吸光度から検査値を測定することになった場合には、正確な結果が得られなくなってしまう。そこで、反応終了時の吸光度を予測して検査値に換算する方法が考えられる。反応終了時の吸光度を予測する方法としては、特許文献３が公知である。特許文献３には、（数１）に示す近似式を用いて反応過程データを近似し、レート法に関しては、予め定めた２点間又は近似式を時間で微分した後に予め定めた１点から直線の傾きを求める方法が示されている。なお、（数１）において、ｔは時間、ｙは吸光度を表し、Ａ、Ｂ、Ｋはパラメータである。
（数１）　y＝A ＋ (B－A)／eKt
特開昭６４－６８６４２号公報 特開平１０－１８５６８７号公報 特開平６－１９４３１３号公報
　例えばレート法の主試薬添加後の反応過程データの例を図２の（ａ）及び(ｂ）に示す。横軸１１０は時間の経過を示し、縦軸１２０は吸光度を示す。前述したように、従来装置は、検査項目毎に時間範囲（直線範囲）を定めている。すなわち、直線開始時刻と直線終了時刻を事前に定めている。図中の範囲１６０は、ある検査項目について予め定められた時間範囲を示す。
　図２の（ａ）の符号１３０、１４０、１５０は、同じ項目の異なる検体の吸光度データを示し、範囲１３５、１４５、１５５は各吸光度データのラグタイム部を示す。なお、符号１７０は予め定められた吸光度の限界値を示す。
　符号１４０で示す吸光度データのように、本来の直線部（本来の検査対象）だけが予め定められた時間範囲１６０に含まれる場合がある一方で、符号１５０で示す吸光度データのように、ラグタイム部１５５の一部が予め定められた時間範囲１６０内に含まれる場合もある。
　この符号１５０で示す吸光度データの場合、従来装置のリニアリティチェック機能では、反応過程データに異常があると判断され、その検体は再検査の対象になる。しかし、符号１５０で示す吸光度データの場合でも、その直線部を正確に判断できさえすれば、再検査は必要ない。また、符号１５０で示す吸光度データのように、その直線部とラグタイム部１５５の直線性にそれほどの差がない場合には、リニアリティチェックにおいて異常（ラグタイム部１５５が直線範囲の測定期間に含まれること）を検出することができず、曲線部の情報を含んだまま直線の傾きが算出されてしまう場合もある。この場合、直線の傾きが精度良く算出されないので検査値の誤差が大きくなる可能性がある。
　また、符号１３０で示す吸光度データの場合、予め定められた範囲１６０で測定結果は直線を示している。しかし、符号１３０で示す吸光度データは、範囲１６０の後半部分で吸光度の限界値を超える。このため、符号１３０で示す吸光度データの検体も再検査の対象となる。しかし、吸光度の限界値を超えた後も、当該検体の吸光度が直線的に変化することが保証できれば、吸光度の限界値を超えた以降のデータも検査値の換算に用いることが可能となり、再検査を減らすことができる。
　図２の（ｂ）に示す符号１８０も、ある検体のある検査項目に関する吸光度データである。この検体の場合、範囲１６０の後半に曲線部分が現れる。このため、この検体も、従来装置のリニアリティチェック機能により、再検査の対象に分類されてしまう。しかし、この検体の場合でも、符号１８０で示す吸光度データの直線範囲だけを抽出することができれば検査値の換算が可能となり、再検査を減らすことができる。
　因みに、特許文献１のリニアリティチェック機能を符号１５０で示す吸光度データに適用する場合、一番大きな吸光度差を示す測光ポイントは、図中に円で囲んで示す時点となる。ところが、この時点は、ラグタイム部１５５と直線部の境である。特許文献１のリニアリティチェック機能では、円で囲んだ測光ポイントを基準として、前後の期間を直線範囲に定める。このことは、本来の直線部でないラグタイム部１５５が、検査値の換算に用いられることを意味する。すなわち、検査値の誤差が大きくなる可能性がある。
　また、特許文献２のリニアリティチェック機能の場合にも、換算に使用する範囲幅が一定であるので、範囲幅が長く設定されると直線部でない範囲が検査値の換算に用いられる可能性がある。このため、検査値の誤差がやはり大きくなる可能性がある。その一方で、範囲幅が短く設定された場合、検査値の計算に用いる吸光度データが少なくなり、やはり誤差が大きくなる可能性がある。
　同様に、反応終了時の吸光度を予測する特許文献３の場合にも、予め定めた範囲（開始時点と終了時点で与えられる）について、反応過程データの直線の傾きを算出することになるため、予め定めた範囲が実測定データの直線範囲の外に位置する場合には、正確な予測値が得られない可能性がある。
　そこで、本発明は、試料と試薬を混合し、混合液の経時的な変化を測定する自動分析装置において、(a) 試料と試薬の反応過程から複数の測定点データを取得する測定点データ取得部と、(b) 測定点データを処理するデータ処理部と、(c) データ処理部で使用する第１の近似式を格納した記憶部と、(d) データ処理部の処理結果を出力する出力部とを有するものを提案する。ここで、データ処理部では、記憶部に格納された第１の近似式を複数の測定点データに近似する処理と、近似処理の結果得られる第２の近似式に基づいて前記反応過程の直線範囲を決定する処理とを実行する。
　なお、データ処理部は、所定時刻までに取得された複数の測定点データを用いて第２の近似式を算出し、当該第２の近似式に基づいて反応過程の直線範囲を推定又は予測する機能を有することが望ましい。
　また、本発明は、試料と試薬を混合した混合液の経時的な変化を、自動分析装置を用いて測定する自動分析方法において、(a) 自動分析装置が、試料と試薬の反応過程から複数の測定点データを取得する処理と、(b) 自動分析装置が、記憶部から読み出した第１の近似式を複数の測定点データに近似する処理と、(c) 自動分析装置が、近似処理の結果得られる第２の近似式に基づいて反応過程の直線範囲を決定する処理とを実行するものを提案する。やはり、所定時刻までに取得された複数の測定点データを用いて第２の近似式を算出し、当該第２の近似式に基づいて反応過程の直線範囲を推定又は予測する処理を有することが望ましい。
　なお、本発明は、直線範囲の精度指標を算出し、処理結果として出力部に出力する機能を有することが望ましい。
　本発明により、検査値の換算に用いる直線範囲を検体毎に定めることが可能となる。結果的に検体毎に正確な検査値が得られる。また、従来装置に比して再検査の対象となる検体数を減らすことができる。さらに、所定時刻までに取得された複数の測定点データを用いて第２の近似式を算出し、当該第２の近似式に基づいて反応過程の直線範囲を推定する場合には、直線範囲の決定までに要する時間を短縮することができる。また、直線範囲の精度指標を出力する機能を有する場合には、検査値や予測値の精度保証が可能となる。
第１の実施例に係る処理フローチャート。 レート法の反応過程データ例を説明する図。 自動分析装置の概略構成例を示す図。 制御部の内部構成例を示す図。 検査項目と、試薬の種類と、最適な近似式の関係を記述したテーブル例を示す図。 ラグタイム部を数値化する方法を説明する図。 反応後期の曲線部分を数値化する方法を説明する図。 反応後期の曲線部分を判定する処理フローチャート。 検体と検査値との関係を記述したテーブル例を示す図。 第１の実施例を用いて決定される直線範囲例を説明する図。 第２の実施例に係る処理フローチャート。 近似式パラメータの分布例を示す図。 近似式パラメータ比の分布例を示す図。 第２の実施例を用いて決定される直線範囲例を説明する図。 第３の実施例に係る処理フローチャート。 予測値と検査値と精度指標を記述したテーブル例を示す図。
　以下、図面に基づいて、本発明の実施例を説明する。なお、後述する装置構成や処理動作の内容は発明を説明するための一例である。本発明には、後述する装置構成や処理動作に既知の技術を組み合わせた発明や後述する装置構成や処理動作の一部を既知の技術と置換した発明も含まれる。
［実施例１］
　以下、第１の実施例に係る自動分析装置の装置構成及び処理動作を、図面を参照して詳細に説明する。図３に、本発明に係る分析機能を実装する生化学自動分析装置の概略構成を示す。
　生化学自動分析装置は、サンプルディスク１、試薬ディスク２、反応ディスク３、反応槽４、サンプリング機構５、ピペッティング機構６、攪拌機構７、測光機構８、洗浄機構９、コンピュータ（PC）１０、記憶装置１２、制御部１３、圧電素子ドライバ１４、攪拌機構コントローラ１５、試料容器１６、円形ディスク１７，１９、試薬ボトル１８、保冷庫２０、反応容器２１、反応容器ホルダ２２、駆動機構２３、プローブ２４，２７、支承軸２５，２８、アーム２６，２９、固定部３１、ノズル３３、上下駆動機構３４を有している。記憶装置１２には、分析パラメータ、各試薬ボトルの分析可能回数、最大分析可能回数、キャリブレーション結果、分析結果等が記憶される。
　生化学自動分析装置における試料の分析は、サンプリング、試薬分注、撹拌、測光、反応容器の洗浄、濃度換算等のデータ処理の順番に実行される。
　サンプルディスク１は、制御部１３によりコンピュータ１０を介して制御される。サンプルディスク１上には、複数の試料容器１６が円周上に並んで設置される。試料容器１６は、分析順に従ってサンプリングプローブ２４の下まで移動される。試料容器１６中の検体は、検体サンプリング機構５に連結された試料用ポンプにより反応容器２１の中に所定量ずつ分注される。
　試料が分注された反応容器２１は、反応槽４の中を第１試薬の添加位置まで移動される。移動された反応容器１６には、試薬分注プローブ２７に連結された試薬用ポンプ（図示せず）により試薬容器１８から吸引された試薬が所定量だけ加えられる。第１試薬が添加された後、反応容器２１は撹拌機構７の位置まで移動され、最初の撹拌が行われる。このような試薬の添加と撹拌が、例えば第１～第４試薬について行われる。
　内容物が撹拌された反応容器２１は、光源から発せられる光束中に配置される。光束の一部は反応容器２１を通過し、一部は内容物で吸収される。吸収の度合いは、例えば多波長光度計で構成される測光機構８により検知される。測光機構８は、時間の経過と共に検出された検体に関する吸収の度合いを測定点データ（吸光度信号）として制御部１３に出力する。制御部１３は、後述するデータ処理を通じ、測定点データの直線範囲を決定し、その後、検体の検査値（直線範囲の傾き）を算出する。算出された検査値（データ）は記憶装置１２に記憶され、コンピュータ１０に付属する表示装置に表示される。測光の終了した反応容器２１は、洗浄機構９の位置まで搬送され、洗浄の後、次の分析に使用される。
　次に、制御部１３において実行される直線範囲の決定処理手順を説明する。図１に、当該処理手順を示す。なお、図１は、制御部１３内で実行される直線範囲の決定プログラムに関わる部分のみを示している。また、図４に、直線範囲の決定プログラムを通じて実現される制御部１３の機能ブロックを示す。なお、図４は、当該決定プログラムをハードウェアの観点から表している。図４に示す制御部１３は、吸光度データ取得部４１０、近似式パラメータ算出部４２０、ラグタイム部判定部４２５、後半曲線部判定部４３５、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０、検査値算出部４４５、これらを相互に接続するデータバス４５０で構成される。データバス４５０を通じ、各部は、相互にデータを受け渡すことができる。なお、制御部１３を構成する機能ブロックは、制御部１３以外のハードウェアやＣＰＵで構成しても良い。勿論、制御部１３を構成する機能ブロックは、同一のＣＰＵ内にソフトウェアモジュールとして実装しても良い。
　まず、ある検体に対し、ある検査項目の測定が開始される。この測定開始と同時に、ステップＳ５において、近似式パラメータ算出部４２０が、直線範囲の決定に適した近似式（第１の近似式）を選択する。選択対象としての吸光度の時間変化を表す複数の近似式は、記憶装置１２に予め記憶されているものとする。近似式パラメータ算出部４２０は、これら複数の近似式の中から検査項目と試薬の組み合わせに対応した最適な近似式を選択的に読み出す。
　この実施例の場合、（数２）～（数５）に示す関数を選択可能な近似式とする。なお、各関数において、ｔは時刻、ｘは吸光度を表すものとする。また、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｋ、ｐ、ｑ、ｒ、ｕ、ｖ、ｗはパラメータである。
（数２）　x＝a * t ＋ b ＋ c * exp(-k * t)
（数３）　x＝a * t ＋ b ＋ e ／ (t ＋ d)
（数４）　x＝a * t ＋ b ＋ w ／ {exp(u * t) ＋ v}
（数５）　x＝a * t ＋ b ＋ p * log{1 ＋ q * exp(r * t)}
　例示した４つの関数は、いずれも、時間に比例した成分と、定数成分と、時間変化率が異なる非直線成分で構成される。勿論、これ以外の関数を近似式として用意することも可能である。
　なお、近似式パラメータ算出部４２０による近似式の選択は、検査項目と試薬の組み合わせに基づいて自動的に実行される手法を採用しても良いし、ユーザーが自由に選択する手法を採用しても良い。前者の機能の実現には、例えば検査項目と試薬の組み合わせ毎に最も適した近似式をテーブルとして記憶装置１２に記憶しておけば良い。近似式パラメータ算出部４２０は、このテーブルを検査項目と試薬の組み合わせによって検索し、組み合わせに対応した最適な近似式を選択する。図５に、この種のテーブル例を示す。テーブル５００は、列５１０、５２０及び５３０で構成される。列５１０には検査項目が記述され、列５２０には試薬の種類が記述され、列５３０には検査項目と試薬の種類に対応付けられた最適な近似式の種類が記述されている。
　この実施例の場合、近似式パラメータ算出部４２０は、検査項目と試薬の組み合わせに基づいてテーブル５００を検索し、直線範囲の決定に最適な近似式を選択する。なお、テーブル５００に記憶された対応関係の内容は、ユーザーが変更可能な構成としても良い。
　吸光度は、時間の経過と共に複数回測定される。次のステップＳ１０では、吸光度データ取得部４１０が、１回の測定又は複数回の測定平均の吸光度データを、測光機構８から入力する。すなわち、吸光度データは制御部１３に入力される。試薬と検体との反応に伴う色調変化に吸光度が大きく変化する波長（主波長）の光と、吸光度が殆ど変化しない波長（副波長）の光の２波長光を用いる測定方式においては、主波長光の吸光度と、副波長光の吸光度との差を、吸光度データとして入力する。
　ステップＳ１５では、吸光度データ取得部４１０が、主反応試薬が添加されたかどうかを判定する。主反応試薬が添加されていないと判定された場合、処理プロセスは、ステップＳ１０に戻り、次の吸光度データの入力が行われる。主反応試薬の添加が判定されるまで、以上の判定動作が繰り返し実行される。ここで、主反応試薬とは、複数の試薬を用いる反応において、主たる吸光度変化をもたらす試薬（通常は最終の試薬）を指す。主反応試薬が添加された場合には、処理プロセスはステップＳ２０に移行する。
　ステップＳ２０では、入力された吸光度データを、吸光度データ取得部４１０が記憶装置１２に記憶する。
　ステップＳ２５では、吸光度データ取得部４１０が、最後の吸光度データが記憶されたか否かを判定する。すなわち、この実施例では、直線範囲の決定前に、予め定めた反応期間に対応する全ての吸光度データが記憶装置１２に記憶されることが必要とされる。ここで、最後の吸光度データが記憶装置１２に記憶されていないと判定された場合、処理プロセスはステップＳ１０に戻る。このループ動作（吸光度データの入力と記憶）は、必要なデータ数が記憶装置１２に記憶されるまで繰り返し実行される。必要なデータ数の蓄積が吸光度データ取得部４１０により判定された場合、処理プロセスはステップＳ３０に進む。
　ステップＳ３０では、ステップＳ５において選択された近似式（第１の近似式）によって表される吸光度の時間変化と、実際の吸光度の時間変化との差がなるべく小さくなるように、近似式パラメータ算出部４２０が、数式中のパラメータの値を算出する。具体的には、測定結果として記憶された吸光度データと、近似式により算出される対応時点の吸光度データとの二乗誤差がなるべく小さくなるように、数式中のパラメータ値が算出される。その際、各近似式の最終項（（数２）～（数５）の場合であれば、（a＊t ＋ b）以降の非直線成分）においては、時刻ｔが増大するとパラメータ値が“０（ゼロ）”に漸近するように制限する。さらに、各近似式の最終項においては、反応初期の吸光度データに近似式をフィッティングさせるようにパラメータの初期値を設定する。
　パラメータ値の算出には、既存の最小二乗計算方法が利用可能である。この他、様々な形式の数式に対応可能な方法として、例えば最急降下法により二乗誤差が最小となるパラメータ値を算出する方法もある。この明細書では、各項のパラメータ値を測定結果（吸光度データ）に応じて最適化した後の近似式を第２の近似式と呼び、検査項目と試薬の組み合わせに応じて選択される第１の近似式と区別する。
　更に、ステップＳ３０において、近似式パラメータ算出部４２０は、各時刻について、第２の近似式により算出される吸光度（近似値）と実際に測定された吸光度（実測値）との差（誤差）を算出する。
　ステップＳ３５では、近似式パラメータ算出部４２０が、第２の近似式を規定するパラメータ値と、各時刻について算出された近似値と実測値との差（誤差）を記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ４０では、ラグタイム部判定部４２５が、反応初期の吸光度が曲線的に変化するラグタイム部分を第２の近似式に基づいて計算する。図６に、ラグタイム部の判定方法を説明する。
　図６において横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸１２０は吸光度を示す。曲線２１０は、第２の近似式により求められる吸光度変化の近似曲線を示す。直線２２０は曲線２１０が漸近する直線である。また、横軸１１０上の点２３０は、曲線２１０が直線２２０に十分漸近する時刻(Ｔｌとする)を示し、横軸１１０の０～Ｔlの範囲がラグタイム部に相当する。ラグタイム部の終了時刻が直線開始時刻に相当するので、点２３０に対応する時刻が直線開始時刻となる。
　ここで、十分漸近した時刻とは、例えば微小な値εを予め定めておき、曲線２１０と直線２２０との差がε以下になった時刻として定義する。εは一定値としても良いし、初期吸光度や吸光度の変化幅に応じて設定しても良い。例えば初期吸光度に定数を乗じた値、又は、初期吸光度と最終吸光度の差に定数を乗じた値をεとしても良い。また、十分漸近した時刻は微小な値δを定めておき、曲線２１０と直線２２０の傾きの差がδ以下になった時刻として定義しても良い。この場合、δは一定値としても良いし、直線２２０の傾きに応じて設定しても良い。例えば直線２２０の傾きに定数を乗じた値をδとしても良い。
　ステップＳ４５では、ラグタイム部判定部４２５が、算出した時刻を直線開始時刻として記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ５５では、後半曲線部判定部４３５が、反応過程データの後半に現れる曲線部（以下、「後半曲線部」という。）を判定する。図７と図８を用い、後半曲線部の判定方法を説明する。
　図７の上図の横軸１１０は反応開始からの経過時間を表し、縦軸１２０は吸光度を示す。曲線２１０は第２の近似式により求められる吸光度変化の近似曲線である。記号１８０は検体の吸光度データを示す。図７の下図の横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸７００は誤差を示す。ここでの誤差とは、実測値と近似値の差分値として与えられる。例えば曲線７１０は実測値から近似値を引いた値の時間変化を示す。反応過程データが減少曲線の場合は、例えば求める誤差は近似値から実測値を引いた値にする。この場合も図７の下図に示すような図となる。（数２）～（数５）の近似式には後半曲線部を表す式が含まれていないので、記号１８０のように後半が曲線になった場合、近似曲線２１０は図７の上図に示すように記号１８０の反応過程曲線と交差する。よって、図７の下図に示すように、近似値と実測値の差（誤差）の時間変化を図示すると、誤差は曲線の開始時刻で極大を示すことになる。この時刻を、この実施例では、直線終了時刻とする。
　図８を用い、後半曲線部判定部４３５で実行される処理動作を説明する。まず、ステップＳ８００において、後半曲線部判定部４３５は、記憶装置１２に記憶された誤差を読み出し、誤差が予め定めた許容範囲内か否かを判定する。判定に使用する許容範囲は、記憶装置１２に予め記憶されているものとする。
　誤差が許容範囲内の場合、後半曲線部判定部４３５は、ステップＳ８１０に進む。ステップＳ８１０において、後半曲線部判定部４３５は、反応過程データの後半部分に曲線部がないと判定する。この場合、直線終了時刻は反応終了時刻となる。ステップＳ８００で誤差が許容範囲外と判定された場合、後半曲線部判定部４３５は、ステップＳ８２０に進む。
　ステップＳ８２０において、後半曲線部判定部４３５は、図７の下図に示すような誤差の時間変化を監視し、誤差が極大値を示す時刻７２０（Ｔｅとする）を検出する。
　次のステップＳ８３０において、後半曲線部判定部４３５は、時刻７２０以降の誤差の分布が単調減少か否かを判定する。単調減少するか否かは、例えば隣り合う時間の誤差の差分の符号が一定か否かで判定することができる。単調減少を示していた場合、図７の上図に示すように後半部分に曲線部があることを示す。従って、後半曲線部判定部４３５はステップＳ８４０に進み、反応過程データの後半に曲線部があると判定する。この場合、直線終了時刻は曲線開始時刻となる。すなわち、図７の時刻７２０となる。ステップＳ８３０で単調減少とならないと判定された場合、後半曲線部判定部４３５は、ステップＳ８５０に進んで測定の「異常」を示す信号を出力する。「異常」を示す信号の出力方法には、アラームを鳴らす方法、図３のコンピュータ１０に付属する表示装置に表示する方法等が考えられる。
　図１の説明に戻る。ステップＳ５５の処理が終了すると、後半曲線部判定部４３５は、ステップＳ６０に進む。ステップＳ６０において、後半曲線部判定部４３５は、判定結果として得られた直線終了時刻を記憶装置１２に記憶する。
　ステップＳ７０では、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０が、記憶装置１２に記憶された直線開始時刻と直線終了時刻とから直線範囲を決定する。
　続くステップＳ７５では、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０が、直線範囲内に出現する吸光度データの数が予め定めた閾値以上か否かを判定する。なお、直線式は、例えば（数６）に示すような１次式で表される。（数６）を用いて直線の傾きを求める場合に必要な吸光度データ数の範囲は２個以上である。ただし、（数６）において、ｔは時刻、ｘは吸光度、ａ、ｂはパラメータを示す。
（数６）x＝a * t ＋ b
　また、信頼できる検査値を算出するために必要な最低限の吸光度データ数を予め実験から定めておいても良い。
　ところで、ステップＳ７５の判定処理において、直線範囲内の吸光度データ数が閾値より小さいと判定された場合、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０は、ステップＳ９０に進み、測定が「異常」であると判定する。「異常」を示す信号の出力方法には、アラームを鳴らす方法、図３のコンピュータ１０に付属する表示装置に表示する方法等が考えられる。
　一方、ステップＳ７５の判定処理において、直線範囲内の吸光度データ数が閾値以上と判定された場合、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０は、処理プロセスをステップＳ８０に進める。ステップＳ８０においては、検査値算出部４４５が、直線範囲内の吸光度データと近似する直線式を算出し、その直線式から検査値換算に用いる傾きを算出する。
　ここでの直線式の算出（傾きを算出する処理に対応する）には、例えば既存の最小二乗計算方法等を利用する。検査値算出部４４５は、直線範囲内の吸光度データに近似する（数６）で与えられる直線を算出する。すなわち、直線の傾きを算出する。また、検査値算出部４４５は、傾きから検量線に基づいて検査値を算出することもできる。検量線データは予め記憶装置１２に記憶しておく。直線式を算出した直線範囲と直線式パラメータ、算出された検査値は記憶装置１２に記憶される。
　次のステップＳ８５において、検査値算出部４４５は、算出された検査値を出力する。検査値の出力方法には、図３のコンピュータ１０に付属する表示装置に表示する等が考えられる。表示例を図９に示す。図９に示す測定結果の表示画面は、列９００から９６０で構成される。列９００には検体IDが記述され、列９１０には検査値が記述される。列９０５には直線範囲の決定に使用した近似式（第１の近似式）が記述される。列９２０には検査値の換算に用いた直線範囲の開始時刻（直線開示時刻）が記述される。列９３０には検査値の換算に用いた直線範囲の終了時刻（直線終了時刻）が記述される。列９４０には検査値の換算に用いた直線範囲内に出現する吸光度データ数が記述される。列９５０，列９６０には検査値の換算に用いた直線範囲とその吸光度データ数とで検査値を算出した場合の精度指標が記述されている。精度指標には、例えばCV値を用いる。CV値はキャリブレーション用の検体等、検査値が明確になっている検体を用いて実験を行い、予め定めておけば良い。実験では、様々な直線開始時刻と直線終了時刻の組み合わせ(吸光度データ数)についてCV値(分散や標準偏差等ばらつきを表す値)を算出しておけば良い。精度指標の他の例としては，例えば吸光度データ数の平均値とばらつき(分散や標準偏差等)を用いる。吸光度データ数の平均値とばらつきは，直近に測定した一般(患者)検体やキャリブレーション用検体などの結果から，項目ごとに算出すれば良い。なお，算出に用いる検体，検体数，期間はユーザーが自由に選択できるようにすれば良い。通常、直線範囲内の吸光度データ数が多いほど、検出値の信頼性は一般的に高くなる。
　以上説明した第１の実施例においては、図１に示す処理の全てを制御部１３で実行する例を説明した。しかし、制御部１３以外の処理装置を使用して、同様の処理を実行することも可能である。例えばコンピュータ(PC)１０内で実行されるソフトウェア処理として図１の処理を実行することも可能である。また、記憶装置１２としてコンピュータ(PC)１０内部の記憶装置を使用することも可能である。
　以上説明した第１の実施例により直線範囲を決定した例を、図１０の（ａ）及び(ｂ）に示す。（ａ）及び（ｂ）の横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸１２０は吸光度を示す。時刻１０００は、本実施例を通じて決定された直線開始時刻を示し、時刻１０２０は本実施例を通じて決定された直線終了時刻を示す。範囲１０３０は本実施例により決定された直線範囲を表す。なお、図１０の（ａ）はラグタイムのある反応過程データの例であり、図１０の(ｂ）は反応過程の後半に曲線のある反応過程データの例を示している。どちらの場合も、曲線部を除いた直線部だけを直線範囲と決定できることが確認できた。
　以上の通り、本実施例で説明した直線範囲の決定機能の採用により、検査値の換算に用いる直線範囲を検体ごとに決定することができる。そのため、従来装置に比して、精度の高い検査値を得ることが可能となる。同時に、再検査を減らすことが可能となる。更に、検査値換算に用いた直線範囲、吸光度データ数、参考CV値や参考吸光度データ平均値等の精度指標も出力することができるため、検体ごとの検査値の精度保証が可能となる。
［実施例２］
　次に、第２の実施例に係る自動分析装置を、図面を参照しながら説明する。本実施例の場合も、自動分析装置は生化学自動分析装置であるものとする。従って、その装置構成は、第１の実施例と同じである。すなわち、図３に示す装置構成を有している。また、制御部１３以外の動作は、第１の実施例と同じである。従って、制御部１３以外の詳細な説明は省略する。
　以下、制御部１３の処理動作を、本実施例に特有の処理動作を中心に説明する。本実施例の場合、制御部１３は、図１１に示す処理手順に基づいて直線範囲を決定する。なお、図１１のうち図１に示した処理と同じ処理を行う処理ステップには同じ符号を付して示す。
　第２の実施例の場合、制御部１３は、反応過程の全ての吸光度データが測定されるのを待つことなく、吸光度データの測定動作と並行的に直線範囲の開始点の決定処理を開始する。
　図１１に示す処理プロセスのうちステップＳ５からステップＳ２０までの処理は、図１におけるステップＳ５からステップＳ２０までの処理と同一である。
　次のステップＳ１１００では、近似式パラメータ算出部４２０が、現在までに取得された吸光度データに基づいて近似式パラメータとパラメータ変化値を算出する。近似式パラメータの算出方法は、図１に示すステップＳ３０と同一である。ただし、第１の実施例では、反応過程の最後の吸光度データが取得されてから、取得した全ての吸光度データを用いて直線範囲を算出したのに対し、この第２の実施例の場合には、吸光度データが取得される度に近似式パラメータとパラメータ変化値を順次算出する。
　ここで、パラメータ変化値とは、近似式パラメータの時間変化を数値化した値のことであり、算出には直線部の傾きを表す近似式パラメータを使用する。例えば第２の近似式が（数２）～（数５）のいずれかの形式で与えられる場合、近似式パラメータａを使用する。パラメータの変化を数値化する方法には、様々な方法が利用可能である。例えば一回前に算出されたパラメータ値との差を算出する方法、一回前に算出されたパラメータとの比を算出する方法等を利用できる。なお、この実施例では直線部の傾きを与えるパラメータにのみ着目しているが、その他のパラメータ、例えば非直線部のパラメータの変化に着目しても良い。また、直線部と非直線部の両方のパラメータの変化に着目しても良い。
　ステップＳ１１１０では、近似式パラメータ算出部４２０が、算出した近似式パラメータとパラメータ変化値を記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ４０とステップＳ４５は、図１に示すステップＳ４０とステップＳ４５と同じである。この実施例の場合、パラメータ変化値が許容範囲以下となるタイミングをラグタイム部の終了時点と判定する。
　次のステップＳ１１２０では、後半曲線部判定部４３５が、算出されたパラメータ変化値が予め定めた範囲内か否かを判定し、反応過程データの後半曲線部の判定を行う。図１２と図１３を用いて後半曲線部の判定方法を説明する。
　図１２は、直線の傾きを表す近似式パラメータとして、例えば（数２）～（数５）のパラメータａを用いた場合の経時変化を示す。横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸１２００は近似式パラメータａの値を示す。記号１２１０は、各時刻に算出された近似式パラメータａの値を示している。近似式パラメータａがほぼ一定の間は反応過程データが直線上に位置することが分かり、近似式パラメータａが一定値から外れると反応過程データが曲線に沿って変化していることが分かる。
　例えばパラメータ変化値に近似式パラメータａを用いる場合、後半曲線部判定部４３５は、近似式パラメータａが一定と判断された場合、後半曲線部判定部４３５は、直線と判断してステップＳ２５に進む。一方、近似式パラメータａが変化したと判定された場合、後半曲線部判定部４３５は、直線範囲が終了したと判断してステップＳ１１３０に進む。
　図１３は、図１２に示すパラメータの分布に基づいて、一回前に算出されたパラメータとの比を、パラメータ変化値として数値化する場合を示す。横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸１３００はパラメータ比を示す。記号１３１０は、各時刻の一回前に算出されたパラメータとの比の値を示す。図１３に示すように、反応過程データが直線を示す場合は、パラメータ比は１に近い値となり、直線を示さなくなった場合にはパラメータ比は１から離れた値となる。
　例えばパラメータ変化値にパラメータ比を用いる場合、後半曲線部判定部４３５は、予め定められた許容範囲１３２０を記憶装置１２から読み出して、ステップＳ１１２０の判定処理に使用する。ここで、パラメータ比が許容範囲内であると判定された場合、後半曲線部判定部４３５は、直線と判断してステップＳ２５に進む。一方、パラメータ比が許容範囲外と判定された場合、後半曲線部判定部４３５は、直線範囲が終了したと判断してステップＳ１１３０に進む。
　処理プロセスがステップＳ２５に進んだ場合、吸光度データ取得部４１０は、入力された吸光度データが最後の吸光度データか否かを判定する。最後の吸光度データでないと判定された場合、吸光度データ取得部４１０は、処理プロセスをステップＳ１０に戻す。一方、ステップＳ２５において、必要なデータ数が蓄積されたと判定された場合、吸光度データ取得部４１０は、処理プロセスをステップＳ７０に進める。
　なお、ステップＳ１１３０に進んでいた場合、後半曲線部判定部４３５は、判定された直線終了時刻を記憶装置１２に記憶し、その後、ステップＳ７０に処理プロセスを進める。
　ステップＳ７０～ステップＳ９０は、図１に示すステップＳ７０～ステップＳ９０の処理と同じである。
　以上説明した第２の実施例では、ラグタイム部の判定（すなわち、直線開始時刻の判定）に、第１の実施例と同じ手法を適用する場合について説明した。しかし、本実施例のステップＳ１１２０で説明した後半曲線判定方法を、ラグタイム部の判定に用いることも可能である。その場合、パラメータ変化値が、予め定めた許容範囲外から許容範囲内に転じた時刻を直線開始時刻と判定すれば良い。
　以上述べた第２の実施例では、図１１に示す処理を制御部１３で行う例を説明したが、装置の他の部分で処理を行うことも可能である。例えばコンピュータ(PC)１０内においてソフトウェアとして図１１の処理を実行することも可能である。また、記憶装置１２としてコンピュータ(PC)１０内部の記憶装置を使用することも可能である。
　図１４に、本実施例で説明した処理手法を用いて直線範囲を決定した例を示す。横軸１１０は反応開始からの経過時間を示し、縦軸１２０は吸光度を示す。時刻１４００は本実施例により決定された直線開始時刻を示し、時刻１４１０は本実施例により決定された直線終了時刻を示し、範囲１４２０は本実施例により決定された直線範囲を示す。図１４に示すように、曲線部を除いた直線部だけを直線範囲と決定できることが確認できた。
　以上説明したように、第２の実施例を用いることにより、検査値の換算に使用する直線範囲を検体ごとに決定することができる。そのため、従来装置に比して、精度の高い検査値を得ることが可能となる。同時に、再検査を減らすことが可能となる。また、最終吸光度データを得る以前に後半の曲線部を判定できるので処理時間の短縮が可能となる。
　また、第１の実施例と同様に、検査値換算に用いた直線範囲、吸光度データ数、参考CV値や参考吸光度データ平均値等の精度指標も出力することができるため、検体ごとの検査値の精度保証が可能となる。
［実施例３］
　次に、第３の実施例に係る自動分析装置を、図面を参照しながら説明する。本実施例の場合も、自動分析装置は生化学自動分析装置であるものとする。従って、その装置構成は、第１の実施例と同じである。すなわち、図３に示す装置構成を有している。また、制御部１３以外の動作は、第１の実施例と同じである。従って、制御部１３以外の詳細な説明は省略する。
　以下、制御部１３の処理動作を、本実施例に特有の処理動作を中心に説明する。本実施例の場合、制御部１３は、図１５に示す処理手順に基づいて直線範囲を決定する。なお、図１５のうち図１に示した処理と同じ処理を行う処理ステップには同じ符号を付して示す。
　第３の実施例の場合、制御部１３は、反応過程が終了するまでに（全ての吸光度データが測定される前に）、検査値を予測的に算出することを特徴とする。
　図１５に示す処理プロセスのうちステップＳ５からステップＳ２０までの処理は、図１におけるステップＳ５からステップＳ２０までの処理と同一である。
　次のステップＳ１５００では、吸光度データ取得部４１０が、予測時点の吸光度データが記憶されたか否かを判定する。予測時点は、検査点の予測値（以下、「予測検出点」という。）を算出するために反応過程の中間に定める点である。ここでの予測時点は、検査項目に関係なく１つの時点に定めても良いし、検査項目毎に最適な予測時点を定めても良い。予測時点は、記憶装置１２に予め記憶されている。
　予測時点の吸光度データが記憶されていない場合、吸光度データ取得部４１０は、処理プロセスをステップＳ１０に戻し、予測時点に達するまで、吸光度データの入力と記憶を繰り返す。一方、予測時点の吸光度データが記憶された場合、吸光度データ取得部４１０は、処理プロセスをステップＳ１５１０に進める。
　ステップＳ１５１０では、近似式パラメータ算出部４２０が、図１のステップＳ３０と同じ方法で近似式パラメータ値を算出する。すなわち、本実施例では、反応過程の開始から予測時点までに取得された吸光度データだけに基づいて第２の近似式を算出する。
　次のステップＳ１５２０では、近似式パラメータ算出部４２０が、算出した近似式パラメータ値を記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ４０は、図１のステップＳ４０と同一である。すなわち、算出された第２の近似式に基づいて、ラグタイム部判定部４２５が、反応過程データのラグタイム部を算出する。
　次のステップＳ１５４０では、ラグタイム部判定部４２５が、算出されたラグタイム部の長さが予め定めた範囲内か否かを判定する。この処理ステップは、反応過程データが、検出値の予測に適するか否かを判定するために実行される。ラグタイム部の範囲は項目毎に予め実験的に定めておき、記憶装置１２に記憶させておく。判定されたラグタイム部が予め定めた範囲内に存在する場合、ラグタイム部判定部４２５は、処理プロセスをステップＳ１５６０に進める。判定されたラグタイム部が予め定めた範囲外の場合、ラグタイム部判定部４２５は、処理プロセスをステップＳ１５５０に進める。
　ステップＳ１５５０に処理プロセスが進んだ場合、ラグタイム部判定部４２５は、予測処理による検査値の算出を停止し、反応過程の全ての吸光度データが取得されるまで、吸光度データの蓄積を継続する。すなわち、予測時点以降もバックグラウンドで進められていた吸光度データの取得を、全ての反応過程が終了するまで継続する。
　ステップＳ１５５０に続くステップＳ１５５５では、前述した第１の実施例や第２の実施例と同じ処理手法にて、検体の検査値が実測データに基づいて算出され、出力される。
　一方、ステップＳ１５４０からステップＳ１５６０に進んだ場合、ラグタイム部判定部４２５は、算出されたラグタイム部の終了時刻、すなわち直線開始時刻を記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ７０とステップＳ７５は、図１のステップＳ７０及びステップＳ７５と同じである。ただし、ステップＳ７０では、直線終了時刻として記憶装置１２に記憶されている予測時点を用いる。従って、ステップＳ１５６０において直線開始時刻が確定すると、検体の直線範囲も自動的に確定する。
　ステップＳ７５では、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０が、吸光度データ数が予め定めた数値の範囲内か否かを判定する。ここで、吸光度データ数が予め定めた数値の範囲外と判定された場合、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０は、処理プロセスをステップＳ１５５０に移す。すなわち、予測処理を停止する。一方、吸光度データ数が範囲内の場合、直線範囲内吸光度データ数判定部４４０は、処理をステップＳ１５７０に移す。
　ステップＳ１５７０では、検査値算出部４４５が、直線範囲内の吸光度データに近似する直線式を算出し、当該直線式から検査値換算に用いる傾きを算出する。例えば既存の最小二乗計算方法等を利用し、直線範囲内の吸光度データに近似するように、（数６）で与えられる直線のパラメータを算出する。すなわち、直線の傾きを算出する。
　ステップＳ１５８０では、検査値算出部４４５が、近似直線の傾きから検量線に基づいて検査値の予測値を算出する。検量線データは記憶装置１２から読み出す。その後、検査値算出部４４５は、直線式の算出に用いた直線範囲と直線式パラメータ、算出された予測値を記憶装置１２に記憶する。
　次のステップＳ１５９０では、検査値算出部４４５は、算出された予測値を出力する。検査値の出力方法には、図３のコンピュータ１０に付属する表示装置に表示する方法等が考えられる。表示例を図１６に示す。図１６に示す測定結果の表示画面は、列９００、９０５、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、１６０５、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０で構成される。列９００には検体IDが記述され、列９０５には予測や検査値の出力に用いた近似式（第１の近似式）が記述される。列１６０５には予測値が記述され、列１６２０には予測に用いた直線の開始時刻（直線開始時刻）が記述される。列１６３０には予測に用いた直線の終了時刻（直線終了時刻）が記述され、列１６４０には予測に用いた直線範囲内の吸光度データ数が記述される。列１６５０，列１６６０，列１６７０には予測に用いた直線範囲の吸光度データで予測値を算出した場合の精度指標が記述される。精度指標には、例えばCV値を用いる。CV値はキャリブレーション用の検体等、検査値が明確になっている検体を用いて実験を行い、予め定めておけば良い。実験では、様々な直線開始時刻と直線終了時刻の組み合わせ(吸光度データ数)で予測した時のCV値(分散や標準偏差等のばらつきを表す値)を算出しておけば良い。精度指標の他の例としては、例えば吸光度データ数の平均値とばらつき(分散や標準偏差等)を用いる。吸光度データ数の平均値とばらつきは、直近に測定した一般(患者)検体やキャリブレーション用検体などの予測結果から、項目ごとに算出すれば良い。なお、算
出に用いる検体，検体数，期間はユーザーが自由に選択できるようにすれば良い。更に、精度指標の他の例としては、例えば正答率(一致率)を用いる。正答率は、直近に測定した一般検体やキャリブレーション用検体などから得られた予測値と検査値の結果から、項目ごと、吸光度データ数ごとに算出すれば良い。なお、算出に用いる検体，検体数，期間はユーザーが自由に選択できるようにすれば良い。
　なお、図１５のステップＳ１５５０に処理が進んだ場合、予測値ではなく検査値の出力となる。その場合は、結果を図１６の列９１０～９６０に記述するようにすれば良い。列９１０～９６０は、第１の実施例と同じであるので詳細な説明は省略する。
　以上説明した第３の実施例においては、予測値を出力した場合には通常の検査値を出力しない場合について説明した。しかしながら、予測と通常の測定を同時に行い、通常の測定から得られた検査値と予測値の両方を出力する方式を採用しても良い。ここで、通常の測定には、第１の実施例や第２の実施例で説明した処理を用いれば良い。この場合の出力例は図１６の検体ID３に示すように、予測値に関する列１６０５～列１６７０と検査値に関する列９１０～列９６０の両方を記述するようにすれば良い。
　以上説明した第３の実施例では、図１５に示す処理の全てを制御部１３で実行する例を説明した。しかし、制御部１３以外の処理装置を使用して、同様の処理を実行することも可能である。例えばコンピュータ(PC)１０内においてソフトウェアとして図１５の処理を実行することも可能である。また、記憶装置１２としてコンピュータ(PC)１０内部の記憶装置を使用することも可能である。
　以上説明したように、第３の実施例では、予測に用いる吸光度データは直線部のみとなるので近似精度が向上し、精度の良い予測が可能となる。また、直線範囲を検体ごとに決定するので、検体ごとにより高い精度で予測値を出力することができる。また、予測処理では反応過程の終了を待つ必要がない。従って、予測値が出力されるまでの時間を短縮することができる。さらに、予測に用いた直線範囲、吸光度データ数、参考CV値や参考正答率等の精度指標を出力するので、検体ごとの予測値の精度保証が可能となる。
　第１及び第２の実施例で説明した通り、本発明を適用した自動分析装置では、レート法により測定される検査項目に関し、精度の良い検査値を提供することが可能になり、検査の信頼性向上に貢献することができる。また、第３の実施例で説明した通り、本発明を適用した自動分析装置では、レート法により測定される検査項目に関し、精度の良い予測が可能になり、検査時間短縮に貢献することができる。
１：サンプルディスク、２：試薬ディスク、３：反応ディスク、４：反応槽、５：サンプリング機構、６：ピペッティング機構、７：攪拌機構、８：測光機構、９：洗浄機構、１０：コンピュータ（PC）、１２：記憶装置、１３：制御部、１４：圧電素子ドライバ、１５：攪拌機構コントローラ、１６：試料容器、１７：円形ディスク、１８：試薬ボトル、１９：円形ディスク、２０：保冷庫、２１：反応容器、２２：反応容器ホルダ、２３：駆動機構、２４：プローブ、２５：支承軸、２６：アーム、２７：プローブ、２８：支承軸、２９：アーム、３１：固定部、３３：ノズル、３４：上下駆動機構、１１０：横軸（時間の経過）、１２０：縦軸（吸光度）、１３０：符号（各時点の吸光度）、１３５：範囲（ラグタイム部）、１４０：符号（各時点の吸光度）、１４５：範囲（ラグタイム部）、１５０：符号（各時点の吸光度）、１５５：範囲（ラグタイム部）、１６０：時間範囲（検査値換算に用いる範囲）、１８０：符号（各時点の吸光度）、２１０：曲線（近似式より算出された吸光度を表す曲線）、２２０：直線（反応過程データを近似した曲線が漸近する直線）、２３０：点（反応過程データを近似した曲線２１０が直線２２０に十分漸近した時間）、４１０：吸光度データ取得部、４２０：近似式パラメータ算出部、４２５：ラグタイム部判定部、４３５：後半曲線部判定部、４４０：直線範囲内吸光度データ数判定部、４４５：検査値算出部、４５０：データバス、５００：テーブル（検査項目／試薬／最適な近似式）、５１０：列（検査項目）、５２０：列（試薬の種類）、５３０：列（近似式の種類）、７００：縦軸（誤差）、７１０：曲線（各時点の誤差を表す曲線）、７２０：時刻（誤差の極大値を示す時刻）、９００：列（検体ID）、９０５：列（近似式の種類）、９１０：列（検査値）、９２０：列（直線開始時刻）、９３０：列（直線終了時刻）、９４０：列（直線範囲内の吸光度データ数）、９５０：列（精度指標１）、９６０：列（精度指標２）、１０００：時刻（直線開始時刻）、１０２０：時刻（直線終了時刻）、１０３０：範囲（直線範囲）、１２００：縦軸（近似式パラメータの値）、１２１０：記号（各時点における近似式パラメータの算出値）、１３００：縦軸（近似式パラメータの比）、１３１０：記号（各時点における近似式パラメータの比の算出値）、１３２０：許容範囲、１４００：時刻（直線開始時刻）、１４１０：時刻（直線終了時刻）、１４２０：範囲（直線範囲）、１６１０：列（予測値）、１６２０：列（予測に用いた直線開始時刻）、１６３０：列（予測に用いた直線終了時刻）、１６４０：列（予測に用いた直線範囲内の吸光度データ数）、１６５０：列（精度指標１）、１６６０：列（精度指標２）、１６７０：列（精度指標３）。

Claims (14)

  1. 　試料と試薬を混合し、混合液の経時的な変化を測定する自動分析装置において、
    　前記試料と前記試薬の反応過程から複数の測定点データを取得する測定点データ取得部と、
    　前記測定点データを処理するデータ処理部と、
    　前記データ処理部で使用する第１の近似式を格納した記憶部と、
    　前記データ処理部の処理結果を出力する出力部と、を有し、
    　前記データ処理部は、前記記憶部に格納された第１の近似式を前記複数の測定点データに近似する処理と、近似処理の結果得られる第２の近似式に基づいて前記反応過程の直線範囲を決定する処理とを実行する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、所定時刻までに取得された前記複数の測定点データを用いて前記第２の近似式を算出し、当該第２の近似式に基づいて前記反応過程の直線範囲を推定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、前記第２の近似式が漸近する直線を算出し、当該直線に前記第２の近似式が基準値以下に達した時刻を直線開始時刻とし、当該直線開始時刻と事前に定めた直線終了時刻との間の期間を直線範囲として推定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記記憶部は、前記直線開始時刻の基準範囲を記憶し、
    　前記データ処理部は、前記直線範囲の推定値と前記基準範囲を比較し、比較結果に基づいて直線範囲の推定が可能か否かを判定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項２に記載の自動分析装置において、
    　前記記憶部は、前記直線範囲が含むべき前記測定点データの数の基準値を記憶し、
    　前記データ処理部は、信号処理を通じて推定した前記直線範囲に含まれる測定点データの数をカウントする処理と、カウントされた前記測定点データの数と前記基準値とを比較し、直線範囲の推定が可能か否かを判定する処理とを有する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  6. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記第１の近似式は、以下に示す数１～数４のいずれか１つである
    　ことを特徴とする自動分析装置。
    数１：x ＝ a * t + b + c * exp( -k * t )
    数２：x ＝ a * t + b + e / ( t + d )
    数３：x ＝ a * t + b + w / { exp( u * t ) + v }
    数４：x ＝ a * t + b + p * log{ 1 + q * exp( r * t ) }
    　ただし、tは時刻、xは吸光度、a、b、c、d、e、k、p、q、r、u、v、wはパラメータである。
  7. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、前記第２の近似式が漸近する直線を算出し、当該直線に前記第２の近似式が基準値以下に達した時刻を直線開始時刻に決定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  8. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、直線開始時刻以降の測定点データと前記第２の近似式が漸近する直線との差分値を算出し、当該差分値の経時変化に基づいて直線終了時刻を決定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  9. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、各時点までに取得された複数の測定点データを用いて前記第２の近似式を逐次算出する処理と、逐次算出される前記第２の近似式のうち少なくとも１つのパラメータの変化が許容範囲以下に小さくなった時点を直線開始時刻に決定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  10. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、直線開始時刻の決定後も、各時点までに取得された複数の測定点データを用いて前記第２の近似式を逐次算出する処理と、逐次算出される前記第２の近似式のうち少なくとも１つのパラメータに閾値を越える変化が検出された時点を直線終了時刻に決定する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  11. 　請求項１０に記載の自動分析装置において、
    　前記１つのパラメータは、前記第２の近似式を規定する直線成分の傾きを与えるパラメータである
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  12. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記記憶部は、前記直線範囲が含むべき前記測定点データの数の基準値を記憶し、
    　前記データ処理部は、信号処理を通じて決定した直線範囲に含まれる測定点データの数をカウントする処理と、カウントされた前記測定点データの数と前記基準値とを比較して決定された直線範囲に関する異常の有無を判定する処理とを有する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  13. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記データ処理部は、決定された前記直線範囲の精度指標を算出する処理と、算出された前記精度指標を前記出力部に出力する処理とを有する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  14. 　試料と試薬を混合した混合液の経時的な変化を、自動分析装置を用いて測定する自動分析方法において、
    　前記自動分析装置が、前記試料と前記試薬の反応過程から複数の測定点データを取得する処理と、
    　前記自動分析装置が、記憶部から読み出した第１の近似式を前記複数の測定点データに近似する処理と、
    　前記自動分析装置が、近似処理の結果得られる第２の近似式に基づいて前記反応過程の直線範囲を決定する処理と
    　を有することを特徴とする自動分析方法。
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