WO2012022880A2 - Procede de synthese de steroïdes - Google Patents

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Blandine Ressault
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of steroids as well as to intermediates and steroids obtained by this method.
  • references in brackets ([]) refer to the list of references at the end of the text.
  • Steroids are a group of lipids derived from triterpenoids, that is to say lipids with 30 carbon atoms, mainly squalene. They are characterized by a hydrophobic cyclopentanophenanthrene (sterane) nucleus partially or totally hydrogenated. By extension, steroids also include lipids whose cyclopentanophenanthrene ring has been modified by cleavage of a linkage and the addition or deletion of a carbon. These chemical molecules are complex and their synthesis is also complex. These molecules, however, have a very important medical interest.
  • the inventors are particularly interested in the synthesis of a derivative of the glycosylated steroid named P57 and which has anti-appetizing properties.
  • This derivative is the aglycone of P57.
  • Steroidal glycosides or plant extracts for treatment of gastric acid secretion damage GB 2 396 815 [8], Raskin I, O'Neal JM, III Pregnane-based appetite suppressing compositions obtained from Asclepias plant, WO2005099737 [9], and MacLean DB , Luo LG. in Increased ATP content / production in the hypothalamus may be a signal for energy-sensing of satiety: studies of the anorectic mechanism of a plant steroidal glycoside. Brain Res. 2004; 1020: 1 -1 1 [10] describe means of synthesis and utilities of this active ingredient and derivatives thereof, and therefore examples of the prospects that would present a synthesis route really improved over those known from the prior art.
  • the present invention is specifically intended to meet all of these needs and disadvantages of the prior art by providing a process for synthesizing a 12-beta compound of formula (XIII) below:
  • R 7 represents a substituent selected from the group consisting of H; a C 1 -C 6 alkyl; aryl selected from the group consisting of benzyl, p-methoxybenzyl and benzoyl; an acetyl and a carbohydrate;
  • R is selected from the group consisting of acetyl, benzoyl, carbohydrate, o-aminobenzoyl, nicotinoyl, 2-methylbutyryl, isovaleryl, cinnamoyl, coumaroyl, o-hydroxybenzoyl, anthraniloyl;
  • the compound (XIII) comprising or not a double bond at the 5-6 and / or the 14-15 position, an OH function being present in the 14-beta position when there is no double bond in the 14-position; 15, preferably having a double bond in position 5-6, no double bond in position 4-5 and an OH function in position 14-beta;
  • R 4p represents (i) a function, said function
  • a protecting group selected from the group consisting of dioxalane, thioacetal, glycol;
  • R 6 is as defined above;
  • R 7 is as defined above.
  • the compound (XI) comprising or not a double bond in the 5-6 position, preferably having a double bond at the 5-6 position;
  • the cutting step allows the formation of an unsaturated seco aldehyde.
  • the irradiation may be carried out, for example, at a wavelength greater than 200 nm and less than 400 nm.
  • the irradiation can be carried out by means of any suitable apparatus known to those skilled in the art to irradiate at these wavelengths, for example, by means of a high-pressure mercury vapor lamp such as the Philips HPK lamp 125 ( trademark).
  • the reaction can take place in a reactor and the irradiation can be carried out in the reactor or from outside it.
  • the reactor is preferably chosen to pass the UV used. It is preferably a quartz reactor.
  • the irradiation is carried out for a time sufficient for the chemical transformation of the compound (XI) into compound (XII).
  • This duration therefore depends in particular on the amount of compound (XI) to be transformed. It also depends on the homogenization conditions.
  • the duration can be generally between 1 to 60 min, generally between 20 and 30 min.
  • the irradiation is carried out at a temperature of 10 ° C to 40 ° C, preferably 15 to 30 ° C.
  • the irradiation is carried out in an aprotic organic solvent, preferably compatible with photochemistry.
  • an aprotic organic solvent preferably compatible with photochemistry.
  • It may be for example a solvent selected from the group comprising dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture thereof.
  • Other solvents that can be used to carry out the present invention are also described, for example, in the documents Welzel P, Janssen B and Duddeck H. 14b-Hydroxy steroids. II. Prins reaction of lumihecogenin acetate. Liebigs Ann. Chem .; nineteen eighty one ; 546-64 [1 1]; Welzel P,
  • the compound (XI) can be present in the solvent at any concentration useful for carrying out the process of the invention, including on an industrial scale. According to the invention, it is preferably present in the organic solvent at a concentration of between 1 mM and 20 mM, for example between 5 and 10 mM.
  • the solution of the compound (XI) in the organic solvent is degassed before the irradiation step to remove the oxygen.
  • the degassing may be carried out by any means known to those skilled in the art, for example under a neutral gas, for example under argon.
  • the irradiation step may be followed by evaporation of the solvent used.
  • This evaporation can be carried out by any means known to those skilled in the art, for example under reduced pressure, for example at a pressure of 1000 to 5000 Pa, for example at room temperature, for example at a temperature between 20 and 30 ° C. .
  • the step of cleaving the C-ring bond 12-13 in an aprotic medium is preferably carried out by means of a Norrish reaction, for example as described in one of the documents Welzel P et al. [1 1, 12, 14 and 15] and Milkova T et al. [13].
  • a Norrish reaction for example as described in one of the documents Welzel P et al. [1 1, 12, 14 and 15] and Milkova T et al. [13].
  • This Norrish Prins reaction is an extremely dependent substrate, making its outcome unpredictable to those skilled in the art from a given molecule.
  • the cyclization step may be carried out by any appropriate means known to those skilled in the art. Preferably, it follows directly the step of cutting the bond 12-13, the compound resulting from the cutting step being unstable.
  • this cyclization step is carried out in the presence of an oxygenated organic solvent and an acidic solution.
  • the oxygenated organic solvent may for example be chosen from the group comprising tetrahydrofuran (THF), dioxane and ether. Equivalent solvents or mixtures of these solvents or the like can also be used.
  • the acid solution may be, for example, an acid mixture (s) / water. It may be for example a solution of AcOH / H 2 O / CF 3 COOH (TFA), for example in proportions, expressed in volume, 1 to 3 / 0.5 to 1, 5/0, 3 to 0.9.
  • FFA AcOH / H 2 O / CF 3 COOH
  • This reaction is preferably carried out with stirring, for example mechanical, preferably for a time sufficient to complete it.
  • This time depends in particular on the amount of compound to be cyclized. It can be for example between 30 minutes and 3 hours, for example between 1 hour and 2 hours.
  • This cyclization can be carried out for example at a temperature of 15 to 30 ° C, generally at room temperature, for example 20 to 30 ° C.
  • the cyclization step is preferably carried out by means of a Prins reaction, for example as described in the documents Welzel P et al [11, 12, 14 and 15] and Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids.
  • a Prins reaction for example as described in the documents Welzel P et al [11, 12, 14 and 15] and Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids.
  • the separation of the compound (XIII) obtained can be carried out for example by simple decantation or any means known to those skilled in the art for this type of compound, for example by means of a simple separating funnel.
  • the compound (XIII) can then be isolated, washed and dried in a conventional manner known to those skilled in the art for this type of compounds.
  • the isolation of the compound (XIII) can be achieved, for example, by means of ether or any suitable equivalent solvent.
  • the washing can be carried out, for example, by means of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and / or NaCl and / or of any solution known to those skilled in the art for this washing.
  • Compound (XIII) may be dried, for example, by means of sodium or magnesium sulphate or any equivalent product.
  • the compound (XIII) can be purified, for example, by chromatography on silica gel, for example using an elution solvent which is a cyclohexane or petroleum ether / ethyl acetate mixture.
  • R 7 represents a substituent selected from the group consisting of H; a C 1 -C 6 alkyl; aryl selected from the group consisting of benzyl, p-methoxybenzyl and benzoyl, acetyl and carbohydrate;
  • the inventors are indeed the first to have obtained under these conditions and from the compound (XI) a synthesis yield of the compound (XIII) greater than 20%, or even 31% or more, where the processes of the art previous record shows only a 2% yield.
  • the cyclization step directly follows the step of cutting the bond 12-13, the compound resulting from the cutting step being unstable.
  • these two reactions can be carried out for example as described in one of the documents Welzel P et al [11, 12, 14 and 15] and Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P 14-hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett .; 1982; 23: 413-14 [13] and LaCour TG et al. [16].
  • the present invention also relates to a process for synthesizing a 12-beta steroid of formula (XV) below: .R
  • R 7 is as defined previously;
  • R 2 represents a substituent selected from the group comprising a ketone function; an OH; an OR 5 where R 5 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, aryl selected from the group consisting of benzyl, p-methoxybenzyl, benzoyl; a tigloyle; an angeloy; acetyl; o-aminobenzoyl; nicotinoyl; 2-methylbutyryl; isovaleryl; a cinnamoyl; coumaroyle; o-hydroxybenzoyl; anthraniloyl;
  • R 4 is as defined above;
  • the compound (XV) comprising or not a double bond in position 5-6 and / or in 14-15, an OH function being present in the 14-beta position when there is no double bond in position 14- 15, preferably having a double bond in the 5-6 position, no double bond in the 4-5 position and an OH function in the 14-beta position;
  • the method comprising the steps of the method of the invention defined above, namely the cleavage of the C-ring bond 12-13 of the compound (XI) defined above in aprotic medium by UV photochemical irradiation followed by the cycle C cyclization step to obtain the compound (XIII) defined above.
  • the compound (XV) can be chosen, for example from the group comprising pregnans and glycosylated pregnans. More broadly, it may be steroids corresponding to the formula of the compound (XV).
  • the operating conditions may be, for example, those described herein.
  • the process may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (XI) from the following compound of formula (X): OH
  • said step consisting of Dess Martin oxidation.
  • the Dess-Martin reaction was used because all the other oxidation reactions, well known to those skilled in the art, were not working, such as, for example, the oxidation reaction using pyridinium dichromate. , or then worked poorly giving low yield.
  • a solution of the compound (X) may be prepared in an aprotic organic solvent, for example dichloromethane or chloroform.
  • Dess Martin reagent also called Dess Martin periodinane.
  • This reagent is commercially available, for example from Alfa Aesar (Johnson Matthey company), under the reference L15779 (commercial reference).
  • the treatment may consist of a simple mixture of the solution of the compound (X) and the Dess Martin reagent. It is preferably carried out with stirring, for example mechanical, for example for 15 minutes at 2 o'clock. It can be carried out for example at a temperature of 20 to 30 ° C.
  • the compound (XI) obtained can then be washed, isolated and dried in a conventional manner known to those skilled in the art for this type of compounds, for example in a separating funnel.
  • the washing may be carried out for example by means of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and / or NaCl and / or any solution known to those skilled in the art for washing this type of compound.
  • the compound (XI) can be isolated by extraction using an aprotic organic solvent, for example dichloromethane or chloroform. It may then be dried, for example by means of sodium or magnesium sulphate or any equivalent product. It can also be concentrated, for example under reduced pressure, for example 1000 to 5000 Pa, for example at a temperature of 30 ° C to 40 ° C.
  • the compound (XI) can be purified for example by chromatography on silica gel, for example using an elution solvent which is a cyclohexane or petroleum ether / ethyl acetate mixture.
  • this oxidation step can be carried out for example as described in the document Dess, DB, Martin, JC Readily accessible 12-1-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldehydes and ketones J. Org . Chem. 1983, 48, 4155-4156 [28].
  • the process for synthesizing the compound (XV) may comprise, in addition, a step of synthesizing the compound of formula (X) from the following compound of formula (IX):
  • R 4p being as defined above;
  • the compound (IX) having or not a double bond in the 5-6 position, preferably having a double bond in the 5-6 position;
  • step consisting of a selective protection in basic medium of the alcohol function in position 3 of the compound of formula (IX).
  • this selective protection can be achieved by any appropriate means known to those skilled in the art and allowing this regioselective protection.
  • any appropriate means known to those skilled in the art for example, one of the methods described in Weber, H., Khorona, H.G. J. Mol. Biol. 1972, 72, 219 [29]; Zhdanov, R.I., Zhenodavora, 1975, Synthesis, 222 [30]; Stork, G., Takahashi, T., Kawamoto, I., Suzuki, T. 1978, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8272 [31] and Ho, G., Steglich, W., Vorbruggen, H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569 [32] can be used for this protection.
  • the selective protection reaction can be carried out in an aprotic organic solvent, for example dichloromethane or pyridine.
  • the selective protection can be carried out in the presence of an acylating agent, for example acetic anhydride or acetyl chloride, an amine base, for example pyridine, and a catalyst.
  • an acylating agent for example acetic anhydride or acetyl chloride
  • an amine base for example pyridine
  • a catalyst for example dimethylaminopyridine (DMAP).
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the selective protection reaction may be carried out with stirring, for example mechanical, for example for 1 to 5 hours, for example 2 to 4 hours.
  • this selective protection reaction can be carried out for example at a temperature of 15 to 30 ° C, for example 20 to 25 ° C.
  • the compound (X) obtained can then be isolated by extraction using an aprotic organic solvent, for example dichloromethane or chloroform. It may then be dried, for example by means of sodium or magnesium sulphate or any equivalent product. It can also be concentrated, for example under reduced pressure, for example 1000 to 5000 Pa, for example at a temperature of 30 ° C to 40 ° C.
  • the compound (X) can be purified for example by chromatography on silica gel, for example using an elution solvent which is a cyclohexane or petroleum ether / ethyl acetate mixture.
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (IX) from the following compound of formula (VIII):
  • R 4p and R 7 being as defined above; and • the compound (VIII) with or without a double bond in the 5-6 position, preferably having a double bond in the 5-6 position;
  • step consisting of a hydrolysis in basic medium of the acetate function at position 12 of the compound of formula (VIII).
  • the hydrolysis can be carried out for example by any of the methods described in Plattner, J., J., Gless, R.D., Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8613 [33].
  • an inorganic base Preferably, it is carried out in the presence of an inorganic base. It may be for example a base selected from KOH, NaOH, K 2 CO 3, preferably KOH. It may also be carried out using a reducing agent, for example lithium aluminum hydride in an oxygenated solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • a reducing agent for example lithium aluminum hydride in an oxygenated solvent such as tetrahydrofuran (THF).
  • the hydrolysis is preferably carried out in an alcoholic medium.
  • an alcoholic medium may be for example a C1-C6 alcohol, for example an alcohol selected from the group comprising methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol.
  • This reaction is preferably carried out by refluxing the solution of the organic solvent and the compound (VIII) for a time sufficient to complete the hydrolysis.
  • This time depends in particular on the amount of compound to be hydrolysed. It may be for example between 30 minutes to 6 hours, for example between 3 and 5 hours.
  • the reflux temperature depends in particular on the alcohol used, generally from 65 to 184 ° C. with the abovementioned alcohols.
  • the compound (XI) can be extracted.
  • the compound (XI) must not be placed in an acid medium, even if it is weak.
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (VIII) from the following compound of formula (VII):
  • R 4p being as defined above and R2 being as defined above;
  • said step consisting of a reduction of dienol acetate.
  • this reduction of the dienol acetate is preferably carried out in the presence of a large stoichiometric excess of reducing agent, preferably a very large excess, for example between 10 and 25 equivalents (in mmol).
  • the reducing agent may for example be NaBH or Ca (BH) 2 or an equivalent reducing agent known to those skilled in the art.
  • this reduction is preferably carried out in an alcoholic medium, for example with a C1-C6 alcohol, for example an alcohol selected from the group comprising methanol, ethanol, methanol and the like. propanol, butanol, pentanol, hexanol or a mixture of two or more thereof.
  • the alcohol is MeOH.
  • the reduction is preferably carried out in an alcohol / polar aprotic solvent mixture.
  • the alcohol can be as defined above.
  • the polar aprotic solvent may be selected from the group consisting of acetonitrile (CH 3 CN), dimethyl sulfoxide (DMSO, (CH 3 ) 2 SO), tetrahydrofuran (THF, C 4 H 8 O), N, N '. Dimethylformamide (DMF), preferably THF.
  • the mixture is preferably an alcohol / polar aprotic solvent mixture in proportions of 0.5 to 1.5 / 1.5 to 0.5.
  • the implementation may consist of a simple mixture of the compound (VII) in the alcoholic medium or alcohol mixture / aprotic polar solvent, in the presence of the reducing agent. It can be carried out with stirring, for example mechanical. It can be carried out for example at a temperature of 20 to 30 ° C.
  • the reaction can be stopped by addition of an acid, preferably mineral, for example HCl, for example 5 to 15% or any other equivalent acid, until a neutral pH is obtained.
  • an acid preferably mineral, for example HCl, for example 5 to 15% or any other equivalent acid
  • the compound (VIII) is in the organic phase of the reaction medium and can be recovered for example by extraction using an organic solvent, for example tetrahydrofuran or an equivalent solvent.
  • the compound (VIII) can then be dried, for example as indicated above, and concentrated, for example at reduced pressure for example under the conditions indicated above to extract the other compounds.
  • the compound (VIII) can be purified for example by chromatography on silica gel, for example using a solvent elution which may be a mixture of petroleum ether / ethyl acetate, for example in proportions 70/30 expressed by volume.
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (VII) from the following compound of formula (VI):
  • R 4 being a CH 3 CO- group, R2 being as defined above and R 7 being as defined above;
  • the protection of the ketone function can be carried out by any method known to those skilled in the art, for example in using the method described in Crimmins, MT, DeLoach, JAJ Am. Chem. Soc. 1986, 108, 800 [35] or in Tsunoda, D., Suzuki, M., Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357 [36].
  • the protection of the ketone function is preferably carried out in the presence of an acid catalyst.
  • the catalyst is pyridinium p-toluene sulfonate (PPTS).
  • the para-toluenesulphonic acid is not used because it leads to the formation of a di-protected diketone at the 3 and 20 positions.
  • the reaction medium for carrying out this step may be prepared for example by bringing the compound (VI) in solution in an organic solvent, for example an aromatic solvent, for example a non-functionalized aromatic hydrocarbon, for example toluene, and by adding a diol, for example ethylene glycol, and an acid catalyst, for example pyridinium para-toluene sulfonate (PPTS).
  • organic solvent for example an aromatic solvent, for example a non-functionalized aromatic hydrocarbon, for example toluene
  • a diol for example ethylene glycol
  • an acid catalyst for example pyridinium para-toluene sulfonate (PPTS).
  • the medium may for example be refluxed, for example on a Dean Stark (trademark) apparatus.
  • the reaction time for example during reflux heating, depends in particular on the amount of compound to be protected and the operating conditions. This time can be for example from 1 to 5 hours, at a temperature of 80 ° C to 130 ° C.
  • the solvent for example toluene
  • the solvent evaporation temperature depends in particular on the solvent, it can be for example 40 to 60 ° C, especially for toluene.
  • the compound (VII) obtained can then be washed, isolated and dried in a conventional manner known to those skilled in the art for this type of compounds, for example by means of a separating funnel.
  • the washing may be carried out for example by means of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and / or NaCl and / or any solution known to those skilled in the art for washing this type of compound.
  • the compound (VII) can be isolated by extraction using an aprotic organic solvent such as those mentioned above, for example dichloromethane. It can then be dried, for example by means of sodium sulphate or any equivalent product. It can finally be concentrated, for example under reduced pressure, for example 1000 to 5000 Pa, for example at a temperature of 30 ° C to 40 ° C.
  • the process for synthesizing the compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (VI) from the following compound of formula (V):
  • R 4 being as defined above and R2 being as defined above;
  • said step consisting of an enolization of the enone function.
  • This step consists in introducing into the compound of formula (V) a double bond in ring B at position 5-6.
  • this enolization can be carried out for example with a solution of the compound (V) in an anhydride, for example acetic anhydride.
  • an acid halide for example an acid chloride, for example acetyl chloride
  • the enolization is preferably carried out at a temperature allowing reflux, for example, with acetic anhydride and acetyl chloride, by heating at a temperature of 30 to 70 ° C, for example 40 to 60 ° C.
  • the reflux can be maintained for a time sufficient to enolise the compound (V), which depends in particular on the reagents used and the amount of compound (V) to be reacted, generally from 30 minutes to 2 hours.
  • the enolization reaction is preferably carried out in the absence of water under vacuum.
  • this enolization step can be carried out for example according to a protocol known to those skilled in the art, for example as described in the document Wendler, N.L., Reichstein, T., Helv . Chim. Acta 1948, 31, 1713 [37].
  • the compound (VI) can be recovered preferably after cooling, for example at a temperature of 20 to 30 ° C, preferably of 5 to 20 ° C, and concentrated for example under reduced pressure, for example from 1 to 100 Pa ( 10 "2 mbar at 1 mbar), preferably at a temperature of 5 to 20 ° C. Higher temperatures can lead in some cases to decomposition of the product Excess reagents and byproducts are volatile and can advantageously be removed
  • the recovery of the compound (VI) is carried out in the absence of water, in order to avoid a backtracking of the chemical reaction leading to the formation of the compound (V).
  • the compound (VI) obtained can be purified, for example by chromatography, for example at medium pressure, for example between 200,000 and 1,600,000 Pa (between 2 and 16 bar), for example on silica gel.
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (V) from the following compound of formula (IV):
  • R 4 being as defined above and R2 being as defined above;
  • the substituent in the 12-position being in the 12-alpha or 12-beta position and the 17-position substituent in the 17-beta position,
  • said step consisting of dehydrohalogenation of an alpha-haloketone.
  • This step consists of forming an enone in ring A as shown by the formula of compound (V).
  • the halogen "X" may be chosen for example from the group comprising fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the dehydrohalogenation is preferably carried out in an aprotic polar solvent, for example as those mentioned above, for example DMF, in the presence of a lithium salt, for example LiCl or a non-nucleophilic base, for example an aminated base, for example collidine, especially 2,4,6-collidine.
  • a lithium salt for example LiCl or a non-nucleophilic base, for example an aminated base, for example collidine, especially 2,4,6-collidine.
  • it is carried out with DMF and LiCl.
  • the dehydrohalogenation is preferably carried out at a temperature allowing reflux, for example at a temperature of 120 to 170 ° C, for example 120 to 160 ° C, preferably 120 to 150 ° C, preferably 140 to 150 ° C when DMF and LiCl are used. This temperature depends in particular on the solvent chosen.
  • the heating allowing this reflux is maintained for a duration depending in particular on the amount of compound to be dehydrohalogenated. Generally, the duration is 1 to 2 hours.
  • this dehydrohalogenation step is a dehydrobromination step.
  • this dehydrohalogenation step can be carried out for example according to one of the protocols described in the document Diassi, P.A., Fried, J., Palmere, R.M., Sabo, E.F. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4249-4256 [38].
  • the compound (V) is in the organic phase of the reaction medium and can be recovered for example by extraction using an organic solvent, for example ethyl acetate, ether or an equivalent solvent.
  • the compound can be washed with water.
  • the compound (V) may then be dried, for example as indicated above, for example on sodium sulphate, and concentrated, for example at reduced pressure for example under the conditions indicated above to extract the other compounds.
  • the compound (V) may be purified by chromatography on silica gel, the eluting solvent may for example be a petroleum ether / ethyl acetate mixture, for example in proportions 80/20 expressed by volume.
  • the method of the invention allows this step to obtain yields greater than 65% for the compound (V).
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (IV) from the following compound of formula (III): vs
  • R 4 being as defined above and R2 being as defined above;
  • the substituent in the 12-position being in the 12-alpha or 12-beta position and the 17-position substituent in the 17-beta position,
  • step (III) consisting of regioselective alpha-halogenation at the 4-position of the compound of formula (III).
  • This step consists of the formation of a haloketone as indicated in the formula of compound (IV) above.
  • the junction of rings A and B is cis and the halogenation is regioselective in position 4, it is not in position 2.
  • This regioselectivity could be explained by the preferential formation of the enol in position 3 -4, compared to that of the enol in position 2-3 following a weaker interaction between the axial methyl in position 10 and the axial hydrogen in position 6.
  • this reaction can be carried out, for example, from an acid solution of the compound (III), for example acetic acid.
  • an acid solution of halogen for example as defined above.
  • the solution may be, for example, a solution of acetic acid at a concentration of 0.20 to 0.30 mol / l.
  • the addition is preferably carried out with stirring, for example mechanical.
  • the medium can be stirred, for example, for 30 minutes to 2 hours, generally 30 to 90 minutes. This time depends in particular on the amount of compound to be halogenated.
  • the reaction may be carried out for example at a temperature of 5 to 25 ° C, preferably 15 to 25 ° C.
  • the amount of halogen is equal to or less than the stoichiometric amount useful for brominating the compound (III) in order to favor or even reserve the bromination in position 4.
  • this amount is less than or equal to to 1 equivalent.
  • this step is an alpha-bromination.
  • the solvent can then be evaporated, for example by means of a rotary evaporator, for example a water bath, for example at a temperature of 30 to 50 ° C.
  • this alpha-halogenation step can be carried out for example according to one of the protocols described in the document Diassi, P. A. et al [38].
  • the compound (IV) obtained can then be recovered in a suitable organic solvent known to those skilled in the art for this type of compound, for example dichloromethane, and then washed and dried, for example as indicated above for the other compounds.
  • a suitable organic solvent known to those skilled in the art for this type of compound, for example dichloromethane
  • the process for synthesizing compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (III) from the following compound of formula (II):
  • R2 being as defined above and R 4 being as defined above;
  • step consisting of an oxidation of the -OH group at the 3-position of the compound of formula (II).
  • This step makes it possible to form a carbonyl in position 3 of the compound of formula (II).
  • the oxidation can be carried out, for example, in an organic solvent, for example acetone, or an equivalent solvent, in the presence of an oxidizing agent, for example a chromium salt or equivalent, for example in the presence of Jones reagent.
  • an oxidizing agent for example a chromium salt or equivalent
  • Jones reagent is well known to those skilled in the art. It can be prepared for example by dissolving CrO 3 in concentrated sulfuric acid and expanding with water.
  • the organic solvent is acetone.
  • a solution of the compound (II) can be prepared in the organic solvent and then the oxidant can be added. The whole is preferably stirred, for example mechanical. Water may then be added to effect the treatment of the reaction crude by extraction with ether and neutralization with NaHCO 3 .
  • the duration of the reaction depends in particular on the reagents in the presence and on the amount of compound of formula (II) to be oxidized. Generally, the duration of this reaction may be between 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature may be for example 5 to 40 ° C, for example 20 to 25 ° C.
  • the reaction medium comprises an aqueous phase and an organic phase.
  • the aqueous phase can be extracted for example by means of an extraction solvent of the aqueous phase, for example by means of ether, and the organic phase comprising the compound (III) washed, dried and concentrated, for example as indicated above.
  • this oxidation step can be carried out for example according to one of the protocols described in the document Bowden, K., Heilbron, I.M., Jones, E.H.R., Weedon, B.C.L. J. Chem. Soc. 1946, 39-45 [39].
  • the process for synthesizing the compound (XV) may further comprise a step of synthesizing the compound of formula (II) from the compound of formula (I) as defined above, said step consisting of a Regioselective deprotection of the -OAc group in position 3 of the compound of formula (I).
  • This deprotection step consists of a saponification or hydrolysis reaction leading to removing the protection of the alcohol function in the 3-position of the compound of formula (I).
  • an alcohol medium for example such as those mentioned above, for example chosen from methanol, ethanol, propanol and butanol in basic medium, for example potassium carbonate or sodium carbonate. sodium.
  • this step is preferably carried out with stirring, for example mechanical.
  • the invention can be carried out at a temperature of 5 to 40 ° C, for example 20 to 25 ° C.
  • the duration of the reaction depends in particular on the reagents in the presence and on the amount of compound of formula (I) to be deprotected. Generally, the duration of this reaction may be between 30 minutes to 2 hours. According to the invention, water is then added to obtain the compound of formula (II) by hydrolysis.
  • the reaction medium comprises an aqueous phase and an organic phase.
  • the aqueous phase can be extracted for example by means of ether and the organic phase comprising the compound (II) washed, dried and concentrated, for example as indicated above.
  • the compound can be purified for example by chromatography, for example on silica gel.
  • this deprotection step can be carried out for example according to one of the protocols described in the document Plattner, J, J. et al [33].
  • the process for synthesizing the compound (XV) may further comprise a step of forming a tigloyl derivative in the 12-beta position from the compound of the following formula (XIII):
  • R 4 and R 7 being as defined in claim 1, the tigloyl derivative being a 12-beta compound of formula (XIV) different from the 12-beta compound (XIII) in that the OH at position 12 is replaced by a tigloyl.
  • this tigloyl derivative leads to a compound (XIV) which differs from the compound (XIII) in that the OH in the 12-position is replaced by a tiglic.
  • this tigloyl derivative can be carried out, for example, from a solution of the compound (XIII) in an aprotic organic solvent, for example dichloromethane or one of those mentioned above.
  • an aprotic organic solvent for example dichloromethane or one of those mentioned above.
  • a tigloyl halide solution for example tigloyl chloride
  • an amine base for example pyridine.
  • a catalyst may also be added, for example 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
  • the tigloyl halide can be prepared by any method known to those skilled in the art, preferably by the method described in Torres-Valencia, JM, Cerda-Garcia-Rojas, CM, Nathan, PJ . Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 757-764 [40].
  • the reaction medium thus formed can be heated under reflux for a period of 5 to 10 hours, and then cooled to ambient temperature, namely 20 ° C. to 30 ° C., to be stirred, for example mechanically, for a period of 5 to 10 hours. duration of 15 to 30 hours.
  • this stirring step can also be carried out for 5 to 10 hours at a temperature of 40 to 60 ° C, for example 45 to 55 ° C, and then for 10 to 20 hours at a temperature of 20 ° C at 30 ° C.
  • water can then be added to hydrolyze the excess acid chloride.
  • the reaction medium at the end of the tigloyie derivative formation step comprises an aqueous phase and an organic phase.
  • the aqueous phase can be extracted, for example by means of ether, and the organic phase comprising the compound (XIV) washed, dried and concentrated, for example as indicated above.
  • the extraction solvent can be, for example, an aprotic organic solvent, for example dichloromethane.
  • the washing of the organic phase can also be carried out for example by means of a solution of 5 to 15% hydrochloric acid and then a solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the drying can also be carried out for example by means of sodium or magnesium sulphate.
  • the compound (XIV) can be purified for example by chromatography, for example on silica gel.
  • the elution can be carried out for example by means of cyclohexane and / or ethyl acetate.
  • this deprotection step can be carried out for example according to one of the protocols described in the document Plattner, J, J. et al [33].
  • the process for synthesizing the compound (XV) may also comprise a step of regioselective saponification at the 3-position of the 12-beta compound of formula (XIV) with formation of the 12-beta compound of formula (XV) defined above.
  • This reaction consists in hydrolyzing the acetate function of the compound (XIV) in position 3.
  • the compound (XIV) may for example be dissolved in alcohol, for example an alcohol as defined above, for example methanol.
  • This alcoholic solution can be treated with a base, for example potassium carbonate, sodium carbonate.
  • this treatment can be carried out with stirring, for example mechanical, for example at a temperature of 15 ° C to 25 ° C, for example for a period of 1 to 3 hours, preferably less than 2 hours.
  • the reaction medium at the end of this hydrolysis step also comprises an aqueous phase and an organic phase.
  • the aqueous phase can be extracted, for example by means of dichloromethane, and the organic phase comprising the compound (XV) washed, dried and concentrated, for example as indicated above. The drying can also be carried out for example by means of sodium or magnesium sulphate.
  • the compound (XV) obtained can be purified, for example by chromatography, for example on silica gel. The elution can be carried out for example by means of cyclohexane and / or ethyl acetate.
  • the 12-beta compound of formula (XV) is as defined above, it may for example be selected from the group consisting of pregnans and glycosylated pregnans.
  • the synthesis yields of this compound (XV) by the process of the invention are much higher than those of the processes of the prior art, at least 10 or even 100 times higher than those of the prior art on the numerous experiments. performed.
  • the present invention also relates to the intermediates of formula (XI), (X), (IX), (VIII), (VII), (VI) and to the spiro 12-alpha derivatives of the compound of formula (XI I Ibis) obtained by carrying out the process of the present invention.
  • reaction intermediates may be used, for example, as starting material for the synthesis of compound (XV).
  • the synthesis of these reaction intermediates is described above, and, below, in the section relating to the exemplary implementation protocols of the present invention.
  • the industrial applications of these compounds are those described herein and in particular in the document Van Heerden et al. [1].
  • the present invention therefore provides a steroid synthesis method to reduce the manufacturing costs of these products and to obtain products in an amount and quality sufficient to be tested in vivo to facilitate medical research.
  • the process of the invention gives access to products of very high purity, greater than 90% by analysis by gas chromatography and mass spectrometry (GC / MS), facilitating research in vivo, which had never been possible until now for the aforementioned molecules, or else at too high costs.
  • GC / MS gas chromatography and mass spectrometry
  • the present invention provides access to steric analogs that were almost impossible to obtain by the prior art methods, giving access to new synthetic molecules, including reaction intermediates, opening the way to the research on new therapeutic molecules potentially more effective and less toxic than those known to those skilled in the art.
  • the melting points were measured using a Stuart Scientific SMP 3 (trademark) apparatus.
  • Thin layer chromatography (TLC) was performed on Merck 60254 silica gel plates (commercial reference) and the spots were visualized under a UV lamp (254 or 365 nm) and / or sprayed with a vanillin solution (25). g) in EtOH / H 2 SO 4 (98/2; 1 L) or with a solution of phosphomolybdic acid (25 g of phosphomolybdic acid, 10 g of cerium sulphate, 60 mL H 2 SO 4 , 940 mL H 2 O) followed by hot plate heating.
  • phosphomolybdic acid 25 g of phosphomolybdic acid, 10 g of cerium sulphate, 60 mL H 2 SO 4 , 940 mL H 2 O
  • Infrared spectra were recorded on a Bruker ATR (trademark) spectrometer.
  • 1 H NMR spectra were recorded at 300 MHz (Bruker AT-300) 13 C NMR spectra at 75 MHz (Bruker AC-300) using the non-deuterated residual solvent signal as an internal reference.
  • the significant 1 H NMR values were tabulated in the following order: chemical shift (alpha) expressed in ppm, multiplicity (s, singlet state, d, doublet, t, triplet, q, quartet, m, multiplet), constants of coupling in hertz, number of protons.
  • Example 1 Synthesis of (EH (3S, 10R, 12R, 13S, 14S, 17S) -17-acetyl-3,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro-1H-cyclopentaralphenantren-12-yl) 2-methylbut-2-enoate (Hoodigogenin A) a) Regioselective deprotection of the 3oOAc group: saponification or hydrolysis reaction
  • the mixture is stirred magnetically for 1 hour at a temperature of 25 ° C and then 50 ml of water is added to the reaction mixture.
  • the aqueous phase was extracted with ether (Et 2 O 3x60mL).
  • the ethereal phases were combined in a separating funnel washed once with 50 ml of a saturated sodium chloride solution (NaCl), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (35.degree. 20 mbar).
  • a white residue was obtained.
  • This residue was purified by medium pressure chromatography (pump ProMinent Type BT4A (trademark)) on silica gel (30 g S1O2, EP / AcOEt 70/30 v / v), to isolate 2.48 g of compound 1A (5.59mmol), in solid form.
  • the product was obtained with a yield of 83%.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 50 ml of ether (Et 2 O).
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed once with 50 ml of a saturated sodium bicarbonate solution (NaHCO 3), then 1 time with 50 ml of a saturated sodium chloride solution (NaCl), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (35 ° C, 20 mbar).
  • a solution was prepared from 2.14 g of compound 2 (5.71 mmol, 1 eq) in 60 ml of acetic acid (AcOH). To this solution, 0.29 ml of a Br 2 solution (5.65 mmol, 0.99 eq) in 25 ml of acetic acid was added dropwise over 45 minutes.
  • the medium is stirred for 30 min at 25 ° C.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure (40 ° C, 2000 Pa, 20 mbar).
  • aqueous phases were combined and extracted twice with 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed 3 times with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution (NaHCO 3 ), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa). 20 mbar) at a temperature of 35 ° C. 2.59 g of compound 3 (5.71 mmol, quant.) Were obtained in solid form. This solid was used without purification in the next step below.
  • the medium was concentrated under reduced pressure (1000 Pa, 10 mbar) at a temperature of 55 ° C.
  • aqueous phases were combined and extracted 3 times with 30 ml of AcOEt.
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed once with 30 ml of a saturated sodium chloride solution (NaCl), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa, 20 mbar) at a temperature of 35 ° C.
  • NaCl saturated sodium chloride solution
  • Na 2 SO 4 sodium sulphate
  • a solution was prepared from 2.80 g of compound 4 (7.50 mmol) and 18 ml of acetic anhydride (AC 2 O). 30 ml of acetyl chloride (AcCl) was added to this solution.
  • a solution was prepared from 635 mg of compound 5 (1.55 mmol, 1 eq) and 25 ml of toluene. To this solution was added 1.1L of ethylene glycol (20.03mmol, 13.2 eq), as well as pyridinium para-toluenesulfonate (10mg, 0.04mmol).
  • the medium was heated to reflux on a Dean Stark (trademark) device for 3h30. Toluene was evaporated under reduced pressure (2000 Pa, 20mbar) at a temperature of 50 ° C. The residue obtained was dissolved in 20 ml of dichloromethane and then washed twice with 20 ml of water.
  • aqueous phases were combined and extracted twice with 20 ml of dichloromethane.
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed once with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution (NaHCO 3), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa). , 20mbar) at a temperature of 35 ° C.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 15 ml of dichloromethane (CH 2 Cl 2).
  • the organic phases are combined in an Erlenmeyer flask then dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar).
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 15 ml of dichloromethane (CH 2 Cl 2).
  • the organic phases are combined in an Erlenmeyer flask then dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar).
  • a solution was prepared from 0.65 g of compound 7 (1.55 mmol) in 50 mL of methanol (MeOH). 2 g of KOH (35.64 mmol) was added to this solution.
  • This solution was refluxed for 1 h at a temperature of 65 ° C. After returning to a temperature of 25 ° C, 20 mL of water was added.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 20 ml of dichloromethane (CH 2 Cl 2).
  • the organic phases were collected in an Erlenmeyer flask, dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar).
  • the medium was left for 2 hrs with magnetic stirring at a temperature of 25 ° C., then 20 ml of water were added to this reaction medium.
  • the mixture thus obtained was poured into a separatory funnel and the organic and aqueous phases were recovered.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 20 mL of dichloromethane.
  • the medium was treated with 8 ml of a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (Na 2 S 2 O 3 ).
  • the mixture was stirred for 5 minutes and then 8 ml of saturated NaHCO 3 solution was added. The reaction mixture was then stirred for 5 minutes.
  • reaction mixture is placed in a separatory funnel and the organic and aqueous phases are separated.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane.
  • Organic phases were combined and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa, 20 mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure at a temperature of 25 ° C and a pressure of 1500 Pa (15 mbar).
  • a solution was prepared from 250 mg of compound 11 (0.6 mmol maximum) in 1.2 ml of tetrahydrofuran (THF). This solution was treated with 6 mL of a solution of AcOH / H 2 O / CF 3 COOH (2.5 / 1 / 0.6).
  • the medium was diluted in 20 mL of Et 2 O and 10 mL of water.
  • the reaction mixture is placed in a separatory funnel and the organic and aqueous phases are separated.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 10 ml of ether.
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed 4 times with 10 ml of a saturated solution of NaHCO 3, 1 time with 10 ml of a saturated solution of NaCl, dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa, 20 mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • 218.0 (C O, 20-C); 170.6 (OAc); 137.8 (C, 5-C); 123.1 (CH, 6-C); 85.5 (C, 14-C); 73.6 (CH, 12-C); 73.4 (CH, 3-C); 56.9 (CH, 17-C); 55.0 (C, 13-C); 43.3 (CH, 9-C); 37.8 (CH 2 , 1 -C); 37.0 (CH 2 , 4-C); 36.8 (C, 10- VS); 35.6 (CH 3 , 21 -C); 34.5 (CH 2 , 15-C); 33.1 (CH, 8-C); 29.9 (CH 2 , 1 1 - C); 27.6 (CH 2 , 2-C); 27.3 (CH 2 , 7-C); 24.4 (CH 2 , 16-C); 21.4 (CH 3 OAc); 19.3 (CH 3 , 19-C); 8.3 (CH 3 , 18-C).
  • a solution was prepared from 931 mg of compound 9 (2.15 mmol maximum) in 4.0 ml of tetrahydrofuran (THF). This solution was treated with 20.0 ml of a solution of AcOH / H 2 O / CF 3 COOH (2/1 / 0.6). After 1 h 30 of magnetic stirring at 25 ° C., the medium was diluted in 30 ml of CH 2 Cl 2 and washed twice with 30 ml of water, and 3 times with 30 ml of a saturated solution of NaHCO 3 , and then dried. on sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa, 20 mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • Na 2 SO 4 sodium sulphate
  • a solution was prepared from 40 mg of 12A1 (0.10 mmol, 1 equivalent) in 5 ml of distilled dichloromethane. This solution was treated with 0.12 ml of a solution of distilled tigloyl chloride (1. 09 mmol, 11 equivalents), with 0.14 ml of distilled pyridine (1.74 mmol, 17 equivalents), and DMAP in catalytic amount. .
  • the medium was refluxed for 7 h and then stirred magnetically for 15 h at a temperature of 25 ° C.
  • Reaction type regioselective protection reaction
  • a solution was prepared from 42 mg of compound 13 (0.09 mmol, 1 equivalent) in 5 ml of methanol. This solution was treated with 33 mg of potassium carbonate (K 2 CO 3 ), (0.24 mmol). After stirring for 2 h under a temperature of 25 ° C., 10 ml of water were added to the reaction mixture, which was then placed in a separating funnel and the organic and aqueous phases were separated. The aqueous phase was extracted 3 times with 10 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (2000 Pa, 20 mbar) at a temperature of 35 ° C.
  • K 2 CO 3 potassium carbonate
  • This compound is 12- ⁇ -trioloyl, 1 ⁇ -dihydroxypregn-5-en-20-one (Hoodigogenin A) (0.06 mmol), in solid form.
  • the product was obtained with a yield of 69%.
  • the overall yield of synthesis of this compound 14 is 3.1%, which represents a yield 31 times greater than the yields of steroid synthesis with the methods of the prior art.
  • a solution was prepared from 400 mg of compound 1 (0.96 mmol, 1 equivalent) (commercial: Steraloids-USA ref P-6470-000) and 20 ml of toluene. To this solution was added 0.85 ml of ethylene glycol (15.48 mmol, 16 equivalents), as well as para toluene sulfonic acid (10 mg, 0.06 mmol).
  • the medium was refluxed on a Dean Stark (trademark) apparatus for 2:10.
  • the toluene was evaporated under reduced pressure (20mbar) at a temperature of 50 ° C.
  • aqueous phases were combined and extracted twice with 20 ml of dichloromethane.
  • the organic phases were combined in a separatory funnel, washed once with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution (NaHCO 3), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and finally concentrated under reduced pressure (20mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • the 3D compound was obtained with a yield of 56%.
  • 1, 4 (C O, 12-C); 169.3 (OAc); 1, 1, 3 (C, 20-C); 73.3 (CH, 3-C); 65.4 (CH 2 , acetal); 62.7 (CH 2 , acetal); 57.4 (CH); 56.8 (C); 49.7 (CH); 43.1 (CH); 41.0 (CH); 37.2 (CH); 34.8 (CH); 34.8 (CH 2 ); 34.6 (C); 32.0 (CH); 26.8 (CH 2 ); 26.2 (CH 2 ); 25.7 (CH 2 ); 24.5 (CH 3 ); 23.5 (CH 2 ); 22.2 (CH 3 ); 21, 8 (CH 2 ); 20.6 (CH 3 ); 13.0 (CH 3 ).
  • a solution was prepared from 1.78 g of compound 4B (4.73 mmol) in 20 ml of THF. 0.87 g of benzoic acid (7.10 mmol), 1.90 g of triphenyl phosphine (7.10 mmol) and 1.30 ml of DEAD (7.10 mmol) were added.
  • the solution is placed under magnetic stirring for 17 hours at
  • the compound 4D was obtained with a yield of 76%.
  • 21 1, 2 (C O, C-12); 170.5 (OAc); 1 1 1, 3 (C, C-20); 69.8 (CH, C-3); 65.4 (CH 2 , acetal); 62.8 (CH 2 , acetal); 57.7 (CH); 56.5 (C); 49.8 (CH); 42.6 (CH); 37.5 (CH 2 ); 36.9 (CH); 35.2 (C); 34.7 (CH); 30.6 (CH 2 ); 30.2 (CH 2 ); 26.3 (CH 2 ); 25.6 (CH 2 ); 24.6 (CH 3 ); 24.5 (CH 2 ); 23.6 (CH 2 ); 22.8 (CH 3 ); 21, 9 (CH 2 ); 20.6 (CH 3 ); 13.0 (CH 3 ).
  • Compound 16A which is the cis analog of 12A1 compound in 15% yield, 16C spiro derivative isolated in 25% yield and 16B diketone isolated in 5% yield.
  • the overall yield of 16A compound synthesis is 1.6%, which represents a yield 16 times greater than the yields of steroid synthesis with the methods of the prior art.
  • a solution was prepared from 5.02 g of purified hecogenin acetate (10.61 mmol) in 80 ml of acetic anhydride (AC 2 O). 0.60 g of NH 4 Cl (11.1 mmol) and 1 ml of pyridine (12.36 mmol) are added.
  • the reaction medium is refluxed (136 ° C.) for 15 hours.
  • the orange solution obtained is cooled to 0 ° C. and then treated dropwise over 15 min with a solution of 2.00 g of CrO 3 (20.00 mmol) in 12 ml of water and 6 ml of AcOH.
  • the green residue obtained is dissolved in 50 ml of acetic acid (AcOH) and brought to reflux (11 ° C.) for 1 hour.
  • the medium obtained is concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar) and then solubilized in
  • the medium is left under H 2 at 25 ° C. (room temperature) with vigorous stirring until absorption of 176 ml of H 2 (7.47 mmol).
  • the catalyst is filtered through Celite, washed with 50 ml of ethanol, 50 ml of ethyl acetate, 50 ml of dichloromethane and then concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar).
  • the white solid obtained is purified by chromatography on silica gel (100 g SiO 2 , EP / AcOEt, 80/20, v / v) to obtain 2.26 g of compound 5B (6.02 mmol, 81%) under solid form.
  • the product obtained was purified by chromatography on silica gel (30 g SiO 2 , EP / AcOEt 70/30), making it possible to isolate 1.72 g of compound 51.
  • the white solid product was obtained in a yield of 90% .
  • the reaction medium was heated at reflux (65 ° C.) for 16 hours. After cooling to room temperature 25 ° C. 50 ml of water were added.
  • the aqueous phase was extracted 3 times with 100 ml of CH 2 CL 2 .
  • the organic phases were combined and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure (35 ° C., 20 mbar) to obtain 1.14 g of compound 5J, with a yield of 83%.
  • This white solid compound was used without purification in the next step.
  • the reaction medium was stirred for 19 hours at room temperature (25 ° C.).
  • the product obtained was purified by chromatography on silica gel (30 g SiO 2 , EP / AcOEt 80/20), to isolate 483 mg of 5K compound the product was obtained in a yield of 70%.
  • Example 1-kl Identical to that described in Example 1-kl from 5H
  • the isolated 5C compound is obtained with a yield of 31%, the 17C isolated spiro derivative with a yield of 19% and the 17B diketone isolated with a yield of 10%.
  • the trans analogue of the compound 12A1 is obtained with an overall synthesis yield of 13% from the compound 3, 13 -bis (acetoxy), 5Ha pregna-20-one or 5% from the hecogenin acetate which represents a yield of at least 50 times, or even 130 times higher yields of steroid synthesis with the methods of the prior art.
  • Example 5 relates to the synthesis of 3 analogues
  • Compound 7A (Deoxycholic acid, commercial product reference B20061 from Alfa Aesar)
  • a solution was prepared from 20.70 g of deoxycholic acid (52.7 mmol) in 200 ml of methanol. This solution was cooled to 0 ° C. and then treated with 10 ml (140 mmol) of acetyl chloride (AcCl).
  • the aqueous phase is extracted 3 times with 200 ml of dichloromethane (CH 2 Cl 2).
  • the organic phases are combined in an Erlenmeyer flask, dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure (20 mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • the white residue obtained is purified by chromatography on silica gel (300 g SiO 2 , EP / AcOEt 60/40 v / v), making it possible to obtain 20.22 g of compound 7B (49.7 mmol), in solid form.
  • the product was obtained with a yield of 94%.
  • the solvents were evaporated under reduced pressure (20 mbar) at a temperature of 35 ° C.
  • the white residue obtained is purified by chromatography on silica gel (300 g SiO 2 , EP / AcOE, 80/20 to 40/60) to obtain 2.99 g of compound 7C (9.00 mmol), in solid form. .
  • the product was obtained with a yield of 36%.
  • the yellow solution is stirred at 25 ° C. (room temperature) for 20 hours and then the solvent is evaporated under reduced pressure (20 mbar) under a temperature of 35 ° C.
  • the residue obtained is purified by medium pressure chromatography (pump ProMinent Type BT4A) on silica gel (200 g SiO 2 , EP / AcOEt, 90/10) making it possible to obtain 1.10 g of compound 7D (2.54 mmol), in solid form.
  • the product was obtained with a yield of 37%.
  • a solution was prepared from 968 mg of compound 7D (2.23 mmol) in 56 ml of MeOH and 60 ml of CH 2 Cl 2 . This solution is cooled to -70 ° C and a stream of ozone is passed in the medium until appearance of a blue color (about 2 min). Then the ozone stream is replaced by a stream of argon until the blue color disappears.
  • the solution is stirred magnetically for 2h at 25 ° C (room temperature).
  • a solution was prepared from 1.03 g of compound 7H (2.14 mmol) in 40 ml of acetone and 300 mg of para toluene sulfonic acid (1.74 mmol) were added. After 8 hours of refluxing, the solution is cooled to 25 ° C. (room temperature).
  • the residue obtained is purified by medium pressure chromatography (pump ProMinent Type BT4A) on silica gel (40 g S102, EP / AcOEt, 90/10) making it possible to obtain 0.65 g of compound 71 (1.49 mmol), under solid form.
  • the product is obtained with a yield of 70%.
  • Example 6 relates to the synthesis of 2 analogues:

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Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse de stéroïdes, ainsi qu'à des produits intermédiaires et stéroïdes obtenus par ce procédé. Le procédé de la présente invention permet notamment de fabriquer des prégnanes glycosylées ou non avec un rendement jamais atteint dans l'art antérieur. Le procédé de l'invention est un procédé de synthèse d'un composé 12-béta de formule (XIII) suivante : Formule (XIII) à partir du composé de formule (XI) suivante: (XI) dans lesquelles: R4p représente (i) une fonction Formule (I), ladite fonction étant protégée ou (ii) une fonction (II) • R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H; un alkylC1-c6; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle et un benzoyle; un acétyle et un carbohydrate; • R4 représente une fonction Formule (III) ou Formule (IV) • le substituant en position 3 étant en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position béta; et ledit procédé comprenant une étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie d'une étape de cyclisation du cycle C.

Description

PROCEDE DE SYNTHESE DE STEROÏDES
DESCRIPTION Domaine technique
La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse de stéroïdes, ainsi qu'à des produits intermédiaires et stéroïdes obtenus par ce procédé.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentées à la fin du texte.
Etat de la technique
Les stéroïdes constituent un groupe de lipides dérivant de triterpénoïdes, c'est-à-dire de lipides à 30 atomes de carbones, majoritairement le squalène. Ils se caractérisent par un noyau cyclopentanophénanthrénique (stérane) hydrophobe partiellement ou totalement hydrogéné. Par extension, les stéroïdes incluent également les lipides dont le noyau cyclopentanophénanthrénique a été modifié par scission d'une liaison et l'ajout ou la délétion d'un carbone. Ces molécules chimiques sont complexes et leur synthèse l'est également. Ces molécules présentent pourtant un intérêt médical très important.
Le traitement de l'obésité est l'un des plus grands objectifs à relever pour la santé publique du XXIe siècle. Selon l'OMS, plus d'un milliard d'adultes seraient victimes d'excès pondéral à travers le monde et parmi eux, 300 millions seraient obèses. Ces chiffres ne cessent de croître depuis plus de 25 ans. L'obésité est responsable de 5 à 10% de tous les coûts de santé dans les pays européens.
Dans ce contexte, les inventeurs se sont notamment intéressés à la synthèse d'un dérivé du stéroïde glycosylé nommé P57 et qui présente des propriétés anti-appétantes. Ce dérivé est l'aglycone de P57.
L'extraction de ce principe actif à partir d'une plante appelée Hoodia gordonii s'effectue avec un rendement très faible, compris entre 0,003% et 0,01 % en poids, et comme cette plante est protégée, il est quasi impossible d'accéder de façon aisée à cette molécule. Van Heerden et al., dans le document WO 199846243, Steroidal glycosides, methods for their production and préparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as appetite suppressants [1], décrivent un procédé de synthèse de ce principe actif qui conduit malheureusement à un rendement de synthèse n'excédant pas 0,1 % en mole. Il a développé depuis des méthodes alternatives mais dont le rendement reste inférieur à 0,09% en mole. Par conséquent, cette méthode est inutilisable. Ainsi, l'accès à ce produit est donc très limité voire impossible.
Les documents MacLean, David B.; Luo, Lu-Guang From Brain Research (2004), 1020(1 -2), 1 -1 1 [2], Dall'Acqua, Stefano; Innocenti, Gabbriella, Steroidal glycosides from Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 559-568 [3], Pawar, Rahul S.; Shukla, Yatin J.; Khan, Shabana I.; Avula, Bharathi; Khan, Ikhlas A., New oxypregnane glycosides from appetite suppressant herbal supplément Hoodia gordonii, From Steroids (2007), 72(6-7), 524-534 [4], Van Heerden, Fanie R.; Marthinus Horak, R.; Maharaj, Vinesh J.; Vleggaar, Robert; Senabe, Jeremiah V.; Gunning, Philip J., An appetite suppressant from Hoodia species, From Phytochemistry (Elsevier) (2007), 68(20), 2545-2553 [5], Shukla, Yatin J.; Pawar, Rahul S.; Ding, Yuanqing; Li, Xing-Cong; Ferreira, Daneel; Khan, Ikhlas A., Pregnane glycosides from Hoodia gordonii, From Phytochemistry (Elsevier) (2009), 70(5), 675-683 [6], Rubin ID, Cawthorne MA, Bindra JS Extracts, compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use, EP 1 166 792 [7], Horak RM, Maharaj V, Hakkinen J.
Steroidal glycosides or plant extracts for treatment of gastric acid sécrétion damage, GB 2 396 815 [8], Raskin I, O'Neal JM, III Pregnane-based appetite suppressing compositions obtained from Asclepias plant, WO 2005099737 [9], et MacLean DB, Luo L-G. dans Increased ATP content/production in the hypothalamus may be a signal for energy-sensing of satiety: studies of the anorectic mechanism of a plant steroidal glycoside. Brain Res. 2004; 1020: 1 -1 1 [10] décrivent des moyens de synthèse et utilités de ce principe actif et de dérivés de celui-ci, et donc des exemples des perspectives que présenterait une voie de synthèse vraiment améliorée par rapport à celles connues de l'art antérieur.
De manière générale, on rencontre les mêmes problèmes de rendement pour l'accès aux stéroïdes, qu'ils soient issus de plantes ou d'animaux ou qu'ils soient totalement synthétiques.
Du fait de ces difficultés de synthèse, le coût de ces produits est très important, parfois rédhibitoire pour certains laboratoires et organismes de recherche, notamment de recherche publique. En outre, les produits obtenus ne sont pas d'une pureté suffisante pour des expérimentations in vivo, du fait notamment des difficultés de synthèse et des produits chimiques utilisés, engendrant la présence de résidus toxiques. Ainsi, la recherche médicale sur ces produits et leurs utilisations est véritablement ralentie par l'absence de protocole efficace et « propre » de synthèse de ces produits.
En outre, Welzel a publié un certain nombre d'articles sur ce type de stéroïdes mettant en œuvre une réaction de Norrish Prins décrivant la formation d'un mélange de stéroïdes 12-alpha, 12-béta et autre produit secondaire, le composé 12-alpha étant obtenu majoritairement dissuadant l'homme du métier de s'inspirer de cette littérature dans la mesure où ce dernier vise à synthétiser des stéroïdes 12-béta avec un rendement le meilleur possible.
Il existe donc un réel besoin de méthodes alternatives de synthèse des stéroïdes et ce besoin existe depuis plus de 15 années sans que personne n'ait trouvé de solution satisfaisante. Il existe, en outre, un réel besoin de diminuer les coûts de fabrications de ces produits et d'obtenir des produits en une quantité et une qualité suffisante pour pouvoir les tester in vivo pour faciliter la recherche médicale. Exposé de l'invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à l'ensemble de ces besoins et inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de synthèse d'un composé 12-béta de formule (XIII) suivante :
OH
A 12 OH
(XIII)
ou d'un dérivé spiro de celui-ci de formule (XI I Ibis) suivante :
Figure imgf000006_0001
(Xlllbis)
dans lesquelles :
• R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H ; un alkylCi-c6 ; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle et un benzoyie ; un acétyle et un carbohydrate ;
• R4 représente une fonction — c=oou — CH -^OR6
CH, CH.
où R est choisi dans le groupe comprenant un acétyle, un benzoyie, un carbohydrate, un o-aminobenzoyle, nicotinoyle, un 2-méthylbutyryle, un isovaléryle, un cinnamoyle, coumaroyle, un o-hydroxybenzoyle, un anthraniloyle ;
• le composé (XIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14- béta lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15, de préférence comportant une double liaison en position 5-6, pas de double liaison en position 4-5 et une fonction OH en position 14-béta ;
• le composé (XI I Ibis) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6,
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et
à partir du composé de formule (XI) suivante :
Figure imgf000007_0001
(XI)
dans laquelle :
• R4p représente (i) une fonction , ladite fonction
Figure imgf000007_0002
étant protégée par un groupement protecteur choisi dans le groupe comprenant un dioxalane, un thioacétal, un glycol ;
ou (ii) une fonction — CH -^OR6
I
CH3
où R6 est tel que défini ci-dessus ;
• R7 est tel que défini ci-dessus ; et
• le composé (XI) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 17-béta étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta; et ledit procédé comprenant une étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie d'une étape de cyclisation du cycle C. Selon l'invention, l'étape de coupure permet la formation d'un seco aldéhyde insaturé. Selon l'invention, dans l'étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C du composé (XI) en milieu aprotique, l'irradiation peut être effectuée, par exemple, à une longueur d'onde supérieure à 200 nm et inférieure à 400 nm. L'irradiation peut être réalisée au moyen de tout appareil approprié connu de l'homme du métier pour irradier à ces longueurs d'onde, par exemple, au moyen d'une lampe à vapeur de mercure haute pression comme la lampe Philips HPK 125 (marque de commerce).
La réaction peut se dérouler dans un réacteur et l'irradiation peut être réalisée dans le réacteur ou depuis l'extérieur de celui-ci. Lorsqu'elle est réalisée depuis l'extérieur, le réacteur est choisi de préférence pour laisser passer les UV utilisés. Il s'agit de préférence d'un réacteur en quartz.
Selon l'invention, de préférence, l'irradiation est réalisée pendant une durée suffisante pour la transformation chimique du composé (XI) en composé (XII). Cette durée dépend donc notamment de la quantité de composé (XI) à transformer. Elle dépend également des conditions d'homogénéisation. La durée peut être comprise généralement entre 1 à 60 min, généralement entre 20 et 30 min.
Selon l'invention, de préférence, l'irradiation est réalisée à une température de 10°C à 40°C, de préférence de 15 à 30°C.
De préférence, l'irradiation est effectuée dans un solvant organique aprotique, de préférence compatible avec la photochimie. Il peut s'agir par exemple d'un solvant choisi dans le groupe comprenant le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un mélange de ceux- ci. D'autres solvants utilisables pour mettre en œuvre la présente invention sont également décrits par exemple dans les documents Welzel P, Janssen B, Duddeck H. 14b-Hydroxy steroids. II. Prins reaction of lumihecogenin acétate. Liebigs Ann. Chem.; 1981 ; 546-64 [1 1 ]; Welzel P,
Stein H. 14b -Hydroxy steroids. III. Synthesis of digoxigenin from deoxycholic acid. Tetrahedron Lett.; 1981 ; 22: 3385-8 [12]; Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13]; Welzel P, Moschner R, Ponty A, Pommerenk U, Sengewein H. 14b -Hydroxysteroids. V. Synthesis of digipurpurogenin I and II derivatives. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 564-78 [14]; Welzel P, Stein H, Milkova T. 14b -Hydroxy steroids. VII. Synthesis of digoxigenin and digitoxigenin from deoxycholic acid. Liebigs Ann. Chem.; 1982; 21 19-34 [15]; LaCour TG, Guo C, Bhandaru S, Fuchs PL, Boyd MR. Interphylal Product Splicing: The First Total Synthèses of Cephalostatin 1 , the North Hémisphère of Ritterazine G, and the Highly Active Hybrid Analog, Ritterostatin GN1 N. J. Am. Chem. Soc; 1998; 120: 692-707 [16].
Selon l'invention, le composé (XI) peut être présent dans le solvant à toute concentration utile pour mettre en œuvre le procédé de l'invention, y compris à l'échelle industrielle. Selon l'invention, il est de préférence présent dans le solvant organique à une concentration comprise entre 1 mM et 20mM, par exemple entre 5 et 10mM.
De préférence, la solution du composé (XI) dans le solvant organique est dégazée avant l'étape d'irradiation pour retirer l'oxygène. Le dégazage peut être réalisé par tout moyen connu de l'homme du métier, par exemple sous gaz neutre, par exemple sous argon.
L'étape d'irradiation peut être suivie d'une évaporation du solvant utilisé. Cette évaporation peut être effectuée par tout moyen connu de l'homme du métier, par exemple sous pression réduite, par exemple à une pression de 1000 à 5000 Pa, par exemple à température ambiante, par exemple à une température entre 20 et 30°C.
Selon l'invention, l'étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique est de préférence réalisée au moyen d'une réaction de Norrish, par exemple telle que décrite dans l'un des documents Welzel P et al [1 1 , 12, 14 et 15] et Milkova T et al. [13]. Par exemple, elle est réalisée dans les conditions indiquées ci-dessus. Cette réaction de Norrish Prins est extrêmement substrat dépendante, rendant son issue imprévisible pour l'homme de l'art partant d'une molécule donnée. Selon l'invention, l'étape de cyclisation peut être réalisée par tout moyen approprié connu de l'homme du métier. De préférence, elle suit directement l'étape de coupure de la liaison 12-13, le composé issu de l'étape de coupure se montrant peu stable.
De préférence, cette étape de cyclisation est réalisée en présence d'un solvant organique oxygéné et d'une solution acide.
Selon l'invention, le solvant organique oxygéné peut être par exemple choisi dans le groupe comprenant du tétrahydrofurane (THF), du dioxane et de l'éther. Des solvant équivalents ou mélanges de ces solvants ou équivalent peuvent également être utilisés.
Selon l'invention, la solution acide peut être par exemple un mélange acide(s)/eau. Il peut s'agir par exemple d'une solution d'AcOH/H2O/CF3COOH (TFA), par exemple dans des proportions, exprimées en volume, 1 à 3 / 0,5 à 1 ,5 / 0,3 à 0,9.
Cette réaction est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique, de préférence pendant une durée suffisante pour la mener à son terme. Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à cycliser. Elle peut être comprise par exemple entre 30 minutes et 3 heures, par exemple entre 1 heure et 2 heures.
Cette cyclisation peut être réalisée par exemple à une température de 15 à 30°C, généralement à température ambiante, par exemple 20 à 30°C.
Selon l'invention, l'étape de cyclisation est de préférence réalisée au moyen d'une réaction de Prins, par exemple telle que décrite dans les documents Welzel P et al [1 1 , 12, 14 et 15] et Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14b-Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13] et LaCour TG et al. [16]. Par exemple, elle est réalisée dans les conditions indiquées ci- dessus.
La séparation du composé (XIII) obtenu peut être réalisée par exemple par simple décantation ou tout moyen connu de l'homme du métier pour ce type de composé, par exemple au moyen d'une simple ampoule à décanter. Le composé (XIII) peut ensuite être isolé, lavé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés. L'isolement du composé (XIII) peut être réalisé, par exemple, au moyen d'éther ou de tout solvant équivalent approprié. Le lavage peut être réalisé, par exemple, au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCI et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant ce lavage. Le composé (XIII) peut être séché, par exemple, au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. Il peut ensuite être concentré suivant les techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple sous pression réduite, par exemple de 1000 à 5000 Pa, par exemple sous une température légèrement supérieure à l'ambiante, par exemple de 30 à 40°C. Le composé (XIII) peut être purifié, par exemple, par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane ou éther de pétrole / acétate d'éthyle.
Des analyses spectrométriques de masse haute résolution ont permis de mettre en évidence également des dérivés spiro du composé (XIII) produits pas le procédé de l'invention tel que défini ci-dessus. Ces dérivés spiro proviendraient d'une déprotection du carbone 20 par hydrolyse acide du groupement dioxolane, formant un diénol qui en présence d'eau entraîne la formation des dérivés spiro. Ces dérivés spiro peuvent être représentés par la formule générale (XI I Ibis) suivante :
Figure imgf000012_0001
(Xlllbis)
dans laquelle :
• R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H ; un alkylCi-c6 ; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, p- méthoxybenzyle et un benzoyle, un acétyle et un carbohydrate ;
• le composé (Xlllbis) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence une double liaison en position 5-6.
Des exemples de dérivés spiro sont présentés dans la partie « Exemples » présentée ci-dessous.
Les inventeurs sont en effet les tous premiers à avoir obtenu dans ces conditions et à partir du composé (XI) un rendement de synthèse du composé (XIII) supérieur à 20%, voire 31 % et plus, là où les procédés de l'art antérieur n'affichent qu'un rendement de 2%.
Selon l'invention, de préférence, l'étape de cyclisation suit directement l'étape de coupure de la liaison 12-13, le composé issu de l'étape de coupure se montrant peu stable. Selon l'invention, ces deux réactions peuvent être réalisées par exemple comme décrit dans l'un des documents Welzel P et al [1 1 , 12, 14 et 15] et Milkova T, Stein H, Ponty A, Boettger D, Welzel P. 14 -Hydroxy steroids. VI. Synthesis of digitoxigenin. Tetrahedron Lett.; 1982; 23: 413-14 [13] et LaCour TG et al. [16].
La présente invention se rapporte également à un procédé de synthèse d'un stéroïde 12-béta de formule (XV) suivante : .R
A B
(XV)
dans laquelle :
• R7 est tel que défini précédemment ;
· R2 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant une fonction cétone ; un OH ; un OR5 où R5 est choisi dans le groupe comprenant un alkylCi-c6, un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle, un benzoyle ; un tigloyle ; un angéloyle ; un acétyle ; un o-aminobenzoyle ; nicotinoyle ; un 2-méthylbutyryle ; un isovaléryle ; un cinnamoyle ; coumaroyle ; un o-hydroxybenzoyle ; un anthraniloyle ;
• R4 est tel que défini plus haut ;
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et
· le composé (XV) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14- béta lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15, de préférence comportant une double liaison en position 5-6, pas de double liaison en position 4-5 et une fonction OH en position 14-béta ;
à partir d'un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000014_0001
Dans laquelle
• R4 et R7 étant tels que définis plus haut et R2 étant tel que défini ci-dessus ;
· la jonction des cycles carbonés A et B étant cis ou trans ; de préférence étant en position cis, et
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et
ledit procédé comprenant les étapes du procédé de l'invention défini ci- dessus, à savoir la coupure de la liaison 12-13 du cycle C du composé (XI) défini ci-dessus en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie de l'étape de cyclisation du cycle C pour obtenir le composé (XIII) défini ci-dessus. Selon l'invention, le composé (XV) peut être choisi, par exemple dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées. Plus largement, il peut s'agir des stéroïdes répondant à la formule du composé (XV). Il peut s'agir par exemple des composés décrits dans le document Deepak, D., Srivastav, S., Khare, A., Pregnane Glycosides from Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe / Progress in the Chemistry of Organic Natural Products Vol. 71 , 1997, pp 170-325, ISBN: 978-3-21 1 -82850-2 (Springer Verlag) [17]. Il peut s'agir par exemple également des composés décrit dans les documents Abdel-Sattar, E.; Shehab, N. G.; Ichino, C.; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytomedicine 2009, 16, 659-664 [18] ; Abdel-Sattar, E.; Harraz, F. M.; Al-Ansari, S. M. A.; El-Mekkawy, S.; Ichino, C; Kiyohara, H.; Ishiyama, A.; Otoguro, K.; Omura, S.; Yamada, H. Phytochemistry 2008, 69, 2180-2186 [19] ; Abdel-Sattar, E.; Ahmed, A. A.; Hegazy, M.-E. F.; Farag, M. A.; Al-Yahya, M. A.-A. Phytochemistry 2007, 68, 1459-1463 [20] ; Al-Yahya, M. A.-A.; Abdel-Sattar, E.; Guittet, E. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1451 -1453 [21 ] ; Rizwani, G. H.; Usmanghani, K.; Ahmad, M.; Ahmed, V. U. Pharmazie 1995, 50, 426-8 [22] ; Usmanghani, K.; Rizwani, G. H. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1092-7 [23] ; Tschesche, R.; Grimmer, G. Chem. Ber. 1955, 88, 1569-76 [24] ; Tschesche, R.; Bruegmann, G.; Marquardt, H. W.; Machleidt, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1961 , 648, 185-95 [25] ; Tschesche, R.; Brugmann, G.; Snatzke, G. Tetrahedron Lett. 1964, 473-80 [26] ; et Satoh, D.; Morita, J. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 178-80 [27]. Il peut s'agir par exemple de l'hoodigogénine, de la digipurpurogénine I, de la digipurpurogénine II, de la caratuberside C, des russeliosides (20R ou 20S).
Les conditions opératoires peuvent être, par exemple, celles décrites dans la présente.
Les inventeurs sont en effet les tous premiers à avoir obtenu dans ces conditions, et ce de manière tout a fait inattendue, à partir du composé (I) précité, des rendements de synthèse du (XV) supérieurs à 2%, et même supérieurs à 5%, là où les procédés de l'art antérieur n'affichent que des rendements inférieurs à 0,1 %, comme dans le document Van Heerden et al. [1 ], généralement entre 0,003 et 0,01 % comme le montrent notamment les documents Dall'Acqua et al. [3], Pawar, Rahul S. et al. [4], Van Heerden et al. [5] et Shukla, Yatin J. et al. [6],
Selon l'invention, le procédé peut comprendre, en outre, une étape de synthèse du composé de formule (XI) à partir du composé de formule (X) suivante : OH
B
RV'"" 4 S
(X)
• R4p et R7 étant tels que définis précédemment; et
· le composé (X) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3, 12 et 17 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; et
ladite étape consistant en une oxydation de Dess Martin.
La réaction de Dess-Martin a été utilisée car toutes les autres réactions d'oxydation, bien connues de l'homme de l'art, soient ne fonctionnaient pas, telle que par exemple la réaction d'oxydation mettant en œuvre du dichromate de pyridinium, ou alors fonctionnaient mal donnant de faible rendement.
Il s'agit d'une étape d'oxydation de la fonction alcool en position 12 du composé (X).
Selon l'invention, pour la mise en œuvre de cette étape, une solution du composé (X) peut être préparée dans un solvant organique aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme.
Cette solution peut ensuite être traitée avec du réactif de Dess Martin, appelé aussi periodinane de Dess Martin. Ce réactif est disponible commercialement, par exemple auprès de Alfa Aesar (société Johnson Matthey), sous la référence L15779 (référence commerciale).
Le traitement peut consister en un simple mélange de la solution du composé (X) et du réactif de Dess Martin. Il est de préférence réalisé sous agitation, par exemple mécanique, par exemple pendant 15 minutes à 2 heures. Il peut être réalisé par exemple à une température de 20 à 30°C.
Le composé (XI) obtenu peut ensuite être lavé, isolé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés, par exemple dans une ampoule à décanter. Le lavage peut être réalisé par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCI et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant de laver ce type de composé. Le composé (XI) peut être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme. Il peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. Il peut aussi être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000 Pa, par exemple à une température de 30°C à 40°C. Le composé (XI) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane ou éther de pétrole / acétate d'éthyle.
La mise en œuvre de cette étape d'oxydation peut être réalisée par exemple comme décrit dans le document Dess, D. B., Martin, J. C. Readily accessible 12-1-5 oxidant for the conversion of primary and secondary alcohols to aldéhydes and ketones J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156 [28].
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre, en outre, une étape de synthèse du composé de formule (X) à partir du composé de formule (IX) suivante :
Figure imgf000018_0001
(IX)
R4p étant tel que défini plus haut ; et
le composé (IX) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta ; et
ladite étape consistant en une protection sélective en milieu basique de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (IX).
Selon l'invention, cette protection sélective peut être réalisée par tout moyen approprié connu de l'homme du métier et permettant cette protection régiosélective. Par exemple, l'un des procédés décrits dans les documents Weber, H., Khorona, H. G. J. Mol. Biol. 1972, 72, 219 [29] ; Zhdanov, R. I., Zhenodavora, 1975, Synthesis, 222 [30] ; Stork, G., Takahashi, T., Kawamoto, I., Suzuki, T. 1978, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8272 [31 ] et Hôfle, G., Steglich, W., Vorbruggen, H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569 [32] peut être utilisé pour cette protection.
Selon l'invention, la réaction de protection sélective peut être réalisée dans un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane ou la pyridine.
Selon l'invention, la protection sélective peut être réalisée en présence d'un agent d'acylation, par exemple l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, d'une base aminée, par exemple la pyridine, et d'un catalyseur, par exemple la diméthylaminopyridine (DMAP). Selon l'invention, lorsque l'anhydride acétique est utilisé, il est de préférence utilisé en une quantité stoechiométrique n'excédant pas 1 ,2 fois le composé (IX).
Selon l'invention, la réaction de protection sélective peut être réalisée sous agitation, par exemple mécanique, par exemple pendant 1 à 5 heures, par exemple 2 à 4 heures.
Selon l'invention, cette réaction de protection sélective peut être réalisée par exemple à une température de 15 à 30°C, par exemple de 20 à 25°C.
Le composé (X) obtenu peut ensuite être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique, par exemple du dichlorométhane ou du chloroforme. Il peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de magnésium ou de tout produit équivalent. Il peut aussi être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000 Pa, par exemple à une température de 30°C à 40°C. Le composé (X) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui est un mélange cyclohexane ou éther de pétrole / acétate d'éthyle. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (IX) à partir du composé de formule (VIII) suivante :
B
R'O'
(VIII)
R4p et R7 étant tels que définis plus haut ; et • le composé (VIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta; et
ladite étape consistant en une hydrolyse en milieu basique de la fonction acétate en position 12 du composé de formule (VIII).
Selon l'invention, l'hydrolyse peut être réalisée par exemple par l'un quelconque des procédés décrits dans le document Plattner, J., J., Gless, R. D., Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8613 [33].
De préférence, elle est réalisée en présence d'une base inorganique. Il peut s'agir par exemple d'une base choisie parmi KOH, NaOH, K2CO3, de préférence KOH. Elle peut également être réalisée au moyen d'un réducteur, par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant oxygéné comme par exemple le tétrahydrofurane (THF).
Selon l'invention, l'hydrolyse est de préférence réalisée en milieu alcoolique. Il peut s'agir par exemple d'un alcool en C1 -C6, par exemple d'un alcool choisi dans le groupe comprenant du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, du pentanol, de l'hexanol.
Cette réaction est de préférence réalisée en portant la solution du solvant organique et du composé (VIII) à reflux pendant une durée suffisante pour mener l'hydrolyse à son terme. Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à hydrolyser. Elle peut être comprise par exemple entre 30 minutes à 6 heures, par exemple entre 3 et 5 heures. La température de reflux dépend notamment de l'alcool utilisé, généralement de 65 à 184°C avec les alcools précités.
Ensuite, de préférence après refroidissement, on peut procéder à l'extraction du composé (XI). Pour cela, on peut ajouter de l'eau au milieu réactionnel et extraire le composé (XI) au moyen d'un solvant organique aprotique d'extraction comme ceux précités, par exemple du dichlorométhane. Le séchage et la concentration du composé (XI) peuvent être réalisés à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire les autres composés.
Selon l'invention, le composé (XI) ne doit pas être mis en milieu acide, même faible.
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VIII) à partir du composé de formule (VII) suivante :
A 5 B
4 6
(VII)
• R4p étant tel que défini précédemment et R2 étant tel que défini plus haut;
• le substituant en positions 3 et 12 étant en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta; et
ladite étape consistant en une réduction du diénol acétate.
Selon l'invention, cette réduction du diénol acétate est de préférence réalisée en présence d'un large excès stoechiométrique de réducteur, de préférence très large excès, par exemple entre 10 et 25 équivalents (en mmoles). Le réducteur peut être par exemple NaBH ou Ca(BH )2 ou un réducteur équivalent connu de l'homme du métier.
Selon l'invention, cette réduction est de préférence réalisée en en milieu alcoolique, par exemple avec un alcool en C1 -C6, par exemple un alcool choisi dans le groupe comprenant du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, du pentanol, de l'hexanol ou un mélange de deux ou plus de ceux-ci. Selon l'invention, de préférence, l'alcool est MeOH.
Selon l'invention, la réduction est de préférence réalisée dans un mélange alcool / solvant aprotique polaire. L'alcool peut être tel que défini ci-dessus. Le solvant aprotique polaire peut être choisi dans le groupe comprenant l'acétonitrile (CH3CN), le diméthylesulfoxyde (DMSO, (CH3)2SO), le tétrahydrofurane (THF, C4H8O), le N,N'-Diméthylformamide (DMF), de préférence THF. Selon l'invention, le mélange est de préférence un mélange alcool / solvant aprotique polaire dans des proportions 0,5 à 1 ,5 / 1 , 5 à 0,5.
Selon l'invention, la mise en oeuvre peut consister en un simple mélange du composé (VII) dans le milieu alcoolique ou mélange alcool / solvant aprotique polaire, en présence du réducteur. Il peut être réalisé sous agitation, par exemple mécanique. Il peut être réalisé par exemple à une température de 20 à 30°C.
Selon l'invention, il est préférable de suivre l'évolution de la réaction de réduction par analyse chromatographique en couche mince, afin d'éviter la formation du diol qui est plus difficile à éliminer lorsqu'on utilise une chromatographie sur silice pour isoler le composé (VIII) synthétisé.
La réaction peut être arrêtée par addition d'un acide, de préférence minéral, par exemple HCI, par exemple à 5 à 15% ou tout autre acide équivalent, jusqu'à obtention d'un pH neutre.
Le composé (VIII) se trouve dans la phase organique du milieu réactionnel et peut être récupéré par exemple par extraction au moyen d'un solvant organique, par exemple du tétrahydrofurane ou un solvant équivalent. Le composé (VIII) peut ensuite être séché, par exemple comme indiqué ci-dessus, et concentré, par exemple à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire les autres composés. Le composé (VIII) peut être purifié par exemple par chromatographie sur gel de silice, par exemple en utilisant un solvant d'élution qui peut être un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle, par exemple dans des proportions 70/30 exprimées en volume.
Pour la mise en œuvre de cette étape de réduction du diénol acétate, le procédé décrit dans le document Takahashi, K., Usami, K., Takahashi, T., Okada, T., Morisaki M. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3467- 69 [34] peut par exemple être utilisé.
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VII) à partir du composé de formule (VI) suivante :
Figure imgf000023_0001
(VI)
• R4 étant un groupe CH3CO-, R2 étant tel que défini plus haut et R7 étant tel que défini précédemment ; et
• le composé (VI) comportant ou non une double liaison en positions 3-4 et 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en la protection de la fonction cétone en position 20 du composé de formule (VI). Selon l'invention, la protection de la fonction cétone peut être réalisée par tout procédé connu de l'homme du métier, par exemple en utilisant le procédé décrit dans le document Crimmins, M. T., DeLoach, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 800 [35] ou dans Tsunoda, D., Suzuki, M., Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21 , 1357 [36].
Selon l'invention, la protection de la fonction cétone est de préférence réalisée en présence d'un catalyseur acide. Selon l'invention, de préférence, le catalyseur est le pyridinium p-toluène sulfonate (PPTS).
De préférence, l'acide Cparatoluène sulfonique (APTS) n'est pas utilisé car il conduit à la formation d'une dicétone diprotégée en position 3 et 20.
Le milieu réactionnel pour la mise en oeuvre de cette étape peut être préparé par exemple en mettant le composé (VI) en solution dans un solvant organique, par exemple un solvant aromatique, par exemple un hydrocarbure aromatique non fonctionnalisé, par exemple du toluène, et en ajoutant un diol, par exemple de l'éthylène glycol, et un catalyseur acide, par exemple du para-toluène sulfonate de pyridinium (PPTS).
Pour la réaction de protection, le milieu peut par exemple être chauffé à reflux, par exemple sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce). La durée de réaction, par exemple lors du chauffage à reflux, dépend notamment de la quantité de composé à protéger et des conditions opératoires. Cette durée peut être par exemple de 1 à 5 heures, à une température de 80°C à 130°C. Ensuite, le solvant, par exemple le toluène, peut être évaporé sous pression réduite, par exemple à une pression de 1000 à 5000 Pa. La température d'évaporation du solvant dépend notamment du solvant, elle peut être par exemple de 40 à 60°C, notamment pour le toluène.
Le composé (VII) obtenu peut ensuite être lavé, isolé et séché de manière classique connue de l'homme du métier pour ce type de composés, par exemple au moyen d'une ampoule à décanter. Le lavage peut être réalisé par exemple au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et/ou de NaCI et/ou de toute solution connue de l'homme du métier permettant de laver ce type de composé. Le composé (VII) peut être isolé par extraction au moyen d'un solvant organique aprotique tels que ceux précités, par exemple le dichlorométhane. Il peut ensuite être séché par exemple au moyen de sulfate de sodium ou de tout produit équivalent. Il peut enfin être concentré, par exemple sous pression réduite, par exemple 1000 à 5000 Pa, par exemple à une température de 30°C à 40°C.
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) suivante :
Figure imgf000025_0001
(V)
• R4 étant tel que défini plus haut et R2 étant tel que défini précédemment;
• les substituants en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une énolisation de la fonction énone.
Cette étape consiste à introduire dans le composé de formule (V) une double liaison dans le cycle B, en position 5-6.
Selon l'invention, cette énolisation peut être réalisée par exemple avec une solution du composé (V) dans un anhydride, par exemple de l'anhydride acétique.
Selon l'invention, on peut ajouter à cette solution un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide, par exemple du chlorure d'acétyle. Selon l'invention, l'énolisation est de préférence réalisée à une température permettant le reflux, par exemple, avec de l'anhydride acétique et du chlorure d'acétyle, par chauffage à une température de 30 à 70°C, par exemple de 40 à 60°C.
Selon l'invention, le reflux peut être maintenu pendant une durée suffisante pour énoliser le composé (V), dépendante notamment des réactifs utilisés et de la quantité de composé (V) à faire réagir, généralement de 30 minutes à 2 heures.
De préférence, la réaction d'énolisation est de préférence effectuée en absence d'eau sous vide.
Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape d'énolisation peut être réalisée par exemple suivant un protocole connu de l'homme du métier, par exemple comme celui décrit dans le document Wendler, N. L, Reichstein, T., Helv. Chim. Acta 1948, 31 , 1713 [37].
Le composé (VI) peut être récupéré de préférence après refroidissement, par exemple à une température de 20 à 30°C, de préférence de 5 à 20°C, et concentré par exemple sous pression réduite, par exemple de 1 à 100 Pa (10"2 mbar à 1 mbar), de préférence à une température de 5 à 20°C. Des températures plus élevées peuvent conduire dans certains cas à une décomposition du produit. Les réactifs en excès et produits secondaires sont volatiles et peuvent avantageusement être éliminés à froid. De préférence, la récupération du composé (VI) est réalisée en l'absence d'eau, afin d'éviter un retour en arrière de la réaction chimique conduisant à la formation du composé (V).
Le composé (VI) obtenu peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sous moyenne pression, par exemple comprise entre 200 000 et 1 600 000 Pa (entre 2 et 16 bar), par exemple sur gel de silice. Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (V) à partir du composé de formule (IV) suivante :
C
A
(IV)
• R4 étant tel que défini précédemment et R2 étant tel que défini plus haut ;
• X est un halogène ;
• le substituant en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une déshydrohalogénation d'une alpha- halocétone.
Cette étape consiste à former une énone dans le cycle A comme le montre la formule du composé (V).
Selon l'invention, dans le composé (IV), l'halogène « X » peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Selon l'invention, de préférence, la déshydrohalogénation est réalisée dans un solvant polaire aprotique, par exemple comme ceux précités, par exemple le DMF, en présence d'un sel de lithium, par exemple LiCI ou d'une base non-nucléophile, par exemple une base aminée, par exemple la collidine, notamment la 2,4,6-collidine. De préférence, elle est réalisée avec le DMF et LiCI.
Selon l'invention, la déshydrohalogénation est de préférence réalisée à une température permettant le reflux, par exemple à une température de 120 à 170°C, par exemple de 120 à 160°C, de préférence de 120 à 150°C, de préférence de 140 à 150°C lorsque le DMF et LiCI sont utilisés. Cette température dépend notamment du solvant choisi.
Selon l'invention, le chauffage permettant ce reflux est maintenu pendant une durée fonction notamment de la quantité de composé à déshydrohalogéner. Généralement, la durée est de 1 à 2 heures.
Selon l'invention, par exemple lorsque X est le brome, cette étape de déshydrohalogénation est une étape de déshydrobromation.
Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déshydrohalogénation peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Diassi, P. A., Fried, J., Palmere, R. M., Sabo, E. F. J ; Am. Chem. Soc. 1961 , 83, 4249- 4256 [38].
Le composé (V) se trouve dans la phase organique du milieu réactionnel et peut être récupéré par exemple par extraction au moyen d'un solvant organique, par exemple d'acétate d'éthyle, d'éther ou d'un solvant équivalent. Le composé peut être lavé avec de l'eau. Le composé (V) peut ensuite être séché, par exemple comme indiqué ci-dessus, par exemple sur sulfate de sodium, et concentré, par exemple à pression réduite par exemple dans les conditions indiquées ci-dessus pour extraire les autres composés. Le composé (V) peut être purifié par chromatographie sur gel de silice, le solvant d'élution peut être par exemple un mélange éther de pétrole / acétate d'éthyle, par exemple dans des proportions 80/20 exprimées en volume.
Le procédé de l'invention permet à cette étape d'obtenir des rendements supérieurs à 65% pour le composé (V).
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (IV) à partir du composé de formule (III) suivante : c
A
• R4 étant tel que défini précédemment et R2 étant tel que défini plus haut;
• le substituant en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en alpha-halogénation régiosélective à la position 4 du composé de formule (III). Cette étape consiste en la formation d'une halogénocétone comme indiqué sur la formule du composé (IV) ci-dessus.
Selon l'invention, la jonction des cycles A et B est cis et l'halogénation est régiosélective en position 4, elle ne se fait pas en position 2. Cette régiosélectivité pourrait s'expliquer par la formation préférentielle de l'énol en position 3-4, par rapport à celle de l'énol en position 2-3 suite à une intéraction plus faible entre le méthyle axial en position 10 et l'hydrogène axial en position 6.
Selon l'invention, cette réaction peut être réalisée, par exemple, à partir d'une solution acide du composé (III), par exemple acide acétique.
Selon l'invention, à cette solution acide peut être ajoutée une solution acide de l'halogène, par exemple tel que défini ci-dessus. La solution peut être par exemple une solution d'acide acétique à une concentration de 0,20 à 0,30 mol/l. L'addition est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique. Le milieu peut être agité par exemple de 30 minutes à 2 heures, généralement de 30 à 90 minutes. Cette durée dépend notamment de la quantité de composé à halogéner. La réaction peut être réalisée par exemple à une température de 5 à 25°C, de préférence de 15 à 25°C.
Selon l'invention, de préférence, la quantité d'halogène est égale ou inférieure à la quantité stoechiométrique utile pour bromer le composé (III) afin de privilégier, voire réserver la bromation en position 4. De préférence, cette quantité est inférieure ou égale à 1 équivalent. Selon l'invention, lorsque l'halogène choisi est le brome, cette étape est une alpha-bromation.
Le solvant peut ensuite être évaporé, par exemple au moyen d'un évaporateur rotatif, par exemple à bain d'eau, par exemple à une température de 30 à 50°C.
Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de d'alpha-halogénation peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le documents Diassi, P. A. et al [38].
Le composé (IV) obtenu peut ensuite être récupéré dans un solvant organique approprié connu de l'homme du métier pour ce type de composé, par exemple du dichlorométhane, puis lavé et séché, par exemple comme indiqué ci-dessus pour les autres composés.
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (III) à partir du composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000030_0001
(i l) • R2 étant tel que défini précédemment et R4 étant tel que défini plus haut;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une oxydation du groupe -OH en position 3 du composé de formule (II).
Cette étape permet de former un carbonyle en position 3 du composé de formule (II).
Selon l'invention, l'oxydation peut être réalisée, par exemple, dans un solvant organique, par exemple de l'acétone, ou un solvant équivalent, en présence d'un oxydant, par exemple un sel de chrome ou équivalent, par exemple en présence de réactif de Jones. Le réactif de Jones est bien connu de l'homme du métier. Il peut être préparé par exemple en dissolvant du CrÛ3 dans de l'acide sulfurique concentré et en étendant avec de l'eau. Lorsque le réactif de Jones est utilisé, le solvant organique est de l'acétone.
Une solution du composé (II) peut être préparée dans le solvant organique, puis, l'oxydant peut être ajouté. Le tout est de préférence mis sous agitation, par exemple mécanique. De l'eau peut ensuite être ajoutée pour pouvoir effectuer le traitement du brut réactionnel par extraction à l'éther et neutralisation par NaHCO3.
Selon l'invention, la durée de la réaction dépend notamment des réactifs en présence et de la quantité de composé de formule (II) à oxyder. Généralement, la durée de cette réaction peut être comprise entre 30 minutes à 2 heures.
Selon l'invention, la température de réaction peut être par exemple de 5 à 40°C, par exemple de 20 à 25°C.
Selon l'invention, de l'eau est ensuite ajoutée pour obtenir le composé de formule (III) par hydrolyse. Le milieu réactionnel comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite par exemple au moyen d'un solvant d'extraction de la phase aqueuse, par exemple au moyen d'éther, et la phase organique comprenant le composé (III) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqué ci-dessus.
Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de d'oxydation peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Bowden, K., Heilbron, I. M., Jones, E. R. H., Weedon, B. C. L. J. Chem. Soc. 1946, 39-45 [39].
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de synthèse du composé de formule (II) à partir du composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ladite étape consistant en une déprotection régiosélective du groupe -OAc en position 3 du composé de formule (I).
Cette étape de déprotection consiste en une réaction de saponification ou hydrolyse conduisant à retirer la protection de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (I).
Selon l'invention, elle peut être réalisée par exemple en milieu alcool, par exemple tels que ceux précités, par exemple choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol en milieu basique, par exemple carbonate de potassium ou carbonate de sodium.
Selon l'invention, cette étape est de préférence réalisée sous agitation, par exemple mécanique.
Selon l'invention, elle peut être réalisée à une température de 5 à 40°C, par exemple de 20 à 25°C.
Selon l'invention, la durée de la réaction dépend notamment des réactifs en présence et de la quantité de composé de formule (I) à déprotéger. Généralement, la durée de cette réaction peut être comprise entre 30 minutes à 2 heures. Selon l'invention, de l'eau est ensuite ajoutée pour obtenir le composé de formule (II) par hydrolyse.
Le milieu réactionnel comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite par exemple au moyen d'éther et la phase organique comprenant le composé (II) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le composé peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice.
Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déprotection peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Plattner, J, J. et al [33].
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de formation d'un dérivé tigloyle en position 12-béta à partir du composé de formule (XIII) suivante :
Figure imgf000033_0001
(XIII)
• R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 , le dérivé tigloyle étant un composé 12-béta de formule (XIV) différent du composé 12-béta (XIII) en ce que le OH en position 12 est remplacé par un tigloyle.
Selon l'invention, la formation de ce dérivé tigloyle conduit d'un composé (XIV) qui diffère du composé (XIII) en ce que le OH en position 12 est remplacé par un tiglique.
Selon l'invention, la formation de ce dérivé tigloyle peut être réalisée par exemple à partir d'une solution du composé (XIII) dans un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane ou un de ceux précités. A cette solution, peut être ajoutée une solution d'halogénure de tigloyie, par exemple du chlorure de tigloyie, et une base aminée, par exemple de la pyridine. Un catalyseur peut également être ajouté, par exemple du 4-diméthylaminopyridine (DMAP).
Selon l'invention, l'halogénure de tigloyie peut être préparé par tout procédé connu de l'homme du métier, de préférence par le procédé décrit dans le document Torres-Valencia, J. M., Cerda-Garcia-Rojas, C. M., Nathan, P-J. Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 757-764 [40].
Selon l'invention, le milieu réactionnel ainsi formé peut être chauffé à reflux pendant une durée de 5 à 10 heures, puis être refroidi à température ambiante, à savoir 20°C à 30°C pour être agité, par exemple mécaniquement, pendant une durée de 15 à 30 heures.
Selon l'invention, cette étape d'agitation peut également être réalisée pendant 5 à 10 heures à une température de 40 à 60°C, par exemple de 45 à 55°C, puis pendant 10 à 20 heures à une température de 20°C à 30°C.
Selon l'invention, de l'eau peut ensuite être ajoutée pour hydrolyser le chlorure d'acide en excès.
Selon l'invention, le milieu réactionnel à la fin de l'étape de formation du dérivé tigloyie comprend une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite, par exemple au moyen d'éther, et la phase organique comprenant le composé (XIV) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le solvant d'extraction peut être par exemple un solvant organique aprotique, par exemple le dichlorométhane. Le lavage de la phase organique peut également être réalisé par exemple au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 à 15% puis d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Le séchage peut également être effectué par exemple au moyen de sulfate de sodium ou magnésium.
Le composé (XIV) peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice. L'élution peut être réalisée par exemple au moyen de cyclohexane et/ou d'acétate d'éthyle. Alternativement ou en complément des conditions opératoires précitées, cette étape de déprotection peut être réalisée par exemple suivant l'un des protocoles décrits dans le document Plattner, J, J. et al [33].
Selon l'invention, le procédé de synthèse du composé (XV) peut comprendre en outre une étape de saponification régiosélective à la position 3 du composé 12-béta de formule (XIV) avec formation du composé 12-béta de formule (XV) défini ci-dessus. Cette réaction consiste à hydrolyser la fonction acétate du composé (XIV) en position 3.
Pour cela, selon l'invention, le composé (XIV) peut par exemple être mis en solution alcoolique, par exemple un alcool tel que défini ci- dessus, par exemple du méthanol. Cette solution alcoolique peut être traitée au moyen d'une base, par exemple du carbonate de potassium, du carbonate de sodium.
Selon l'invention, ce traitement peut être réalisé sous agitation, par exemple mécanique, par exemple à une température de 15°C à 25°C, par exemple pendant une durée de 1 à 3 heures, de préférence inférieure à 2 heures.
Au terme de ce traitement, de l'eau peut être ajoutée pour arrêter la réaction.
Selon l'invention, le milieu réactionnel à la fin cette étape d'hydrolyse comprend également une phase aqueuse et une phase organique. La phase aqueuse peut être extraite, par exemple au moyen de dichlorométhane, et la phase organique comprenant le composé (XV) lavée, séchée et concentrée, par exemple comme indiqués ci-dessus. Le séchage peut également être effectué par exemple au moyen de sulfate de sodium ou magnésium. Le composé (XV) obtenu peut être purifié par exemple par chromatographie, par exemple sur gel de silice. L'élution peut être réalisée par exemple au moyen de cyclohexane et/ou d'acétate d'éthyle.
Selon l'invention, quelque soit le procédé utilisé, le composé 12- béta de formule (XV) est tel que défini ci-dessus, il peut par exemple être choisi dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées. Les rendements de synthèse de ce composé (XV) par le procédé de l'invention sont bien supérieurs à ceux des procédés de l'art antérieur, au moins 10, voire de 100 fois supérieurs à ceux de l'art antérieur sur les nombreuses expérimentations réalisées.
La présente invention se rapporte également aux produits intermédiaires de formule (XI), (X), (IX), (VIII), (VII), (VI) et aux dérivés spiro 12-alpha du composé de formule (XI I Ibis) obtenus par la mise en œuvre du procédé de la présente invention. Ces intermédiaires réactionnels peuvent servir par exemple de produit de départ à la synthèse du composé (XV). La synthèse de ces intermédiaires réactionnels est décrite ci-dessus, et, ci-dessous dans la partie relative aux exemples de protocoles de mise en œuvre de la présente invention. Les applications industrielles de ces composés sont celles décrites dans la présente et notamment dans le document Van Heerden et al. [1 ].
La présente invention fourni donc une méthode de synthèse de stéroïdes permettant de diminuer les coûts de fabrication de ces produits et d'obtenir des produits en une quantité et une qualité suffisante pour pouvoir les tester in vivo pour faciliter la recherche médicale.
Le procédé de l'invention donne accès à des produits de très grande pureté, supérieure à 90% par analyse par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse (GC/MS), facilitant la recherche in vivo, ce qui n'avait jamais été possible jusqu'à présent pour les molécules précitées, ou alors à des coûts trop élevés.
En outre, la présente invention donne accès à des analogues stériques qu'il était quasiment impossible d'obtenir par les procédé de l'art antérieur, donnant accès à de nouvelles molécules synthétiques, y compris à des intermédiaires réactionnels, ouvrant la voie à la recherche sur de nouvelles molécules thérapeutiques potentiellement plus efficaces et moins toxiques que celles connues de l'homme du métier. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLES
Dans les exemples ci-dessous, les points de fusion ont été mesurés au moyen d'un appareil Stuart Scientifique SMP 3 (marque de commerce). Les chromatographies sur couche mince (TLC) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice Merck 60254 (référence commerciale) et les spots ont été visualisés sous lampe UV (254 ou 365 nm) et /ou pulvérisés avec une solution de vanilline (25 g ) dans EtOH/ H2SO4 (98/2 ; 1 L) ou avec une solution d'acide phosphomolybdique (25 g d'acide phosphomolybdique, 10 g de sulfate de cérium, 60 mL H2SO4, 940 mL H2O) suivi d'un chauffage sur plaque chaude. Pour les chromatographies sur colonne, du gel de silice Merck Si 60 40-60 a été utilisé. Les spectres infrarouges ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker ATR (marque de commerce). Les spectres RMN 1 H ont été enregistrés à 300MHz (Bruker AT-300) les spectres RMN 13C à 75 MHz (Bruker AC-300) utilisant le signal du solvant résiduel non deutéré comme référence interne. Les valeurs significatives RMN 1 H ont été tabulées dans l'ordre suivant : décalage chimique (alpha) exprimé en ppm, multiplicité (s, état singulet; d, doublet ; t, triplet ; q, quartet ; m, multiplet), constantes de couplage en hertz, nombre de protons. Les microanalyses (appareil Elementar Vario (marque de commerce) ont été réalisé par le Service Commun de Microanalyse de l'Institut de Chimie, Strasbourg. La spectrométrie de masse haute résolution (« High-resolution mass spectra » = HRMS) a été réalisée sur un appareil Agilent 6520 Accurrate Mass Q- TOF (marque de commerce).
Exemple 1 : synthèse du (EH(3S,10R,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl- 3,14-dihvdroxy-10,13 diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17- tétradécahydro-1 H-cvclopentaralphénanthren-12-yl) 2-méthylbut-2- enoate (Hoodigogénine A) a) Déprotection régiosélective du groupement 3oOAc : réaction de saponification ou hydrolyse
Une solution de composé 1 (commercial : Steraloids-USA ref P- 6470-000) (3,37 g, 8,05 mmol, 1 eq) a été préparée dans du MeOH (80 ml_), et du K2CO3 (1 ,00g, 7,24 mmol, 0,9 eq) a été ajouté.
Le mélange est placé sous agitation magnétique pendant 1 heure à une température de 25°C, puis 50mL d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel.
La phase aqueuse a été extraite à l'éther (Et2O 3x60mL). Les phases éthérées ont été rassemblées dans une ampoule à décanter lavées 1 fois avec 50mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Un résidu blanc a été obtenu. Ce résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g S1O2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'isoler 2,48g de composé 1A (5,59mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 83%.
Figure imgf000038_0001
(3R,5R,10S,12S,13S, 17S)-17-acétyl-3-hydroxy-10,13- diméthylhexadécahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate
Composé 1A: composé II des revendications
M = 376,53 g/mol Caractéristiques du composé 1A :
Type de réaction: réaction de saponification
Spectre RMN 300 MHz, CDC
5,12 (t, 1 H, 12β-Η, J = 2,7 Hz); 3,63 (1 H, tt, J 10,9- 4,6, 3β-Η); 2,95 (1 H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,20- 2,05 (4H, m, avec s à 2,14, 21 -H) ; 2,01 (3H, s, OAc); 1 ,95-0,85 (23H, m, avec s à 0,89, Me); 0,6 (3H, s, Me).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3
208,9 (C=O, 20-C); 170,5 (C, OAc); 74,5 (CH, 3-C); 71 ,6 (CH, 12-C); 55,6 (CH); 49,6 (CH); 46,7 (C); 41 ,9 (CH); 36,2 (CH2); 35,6 (CH); 35,0 (CH2); 34,5 (CH); 34,1 (C); 31 ,1 (CH3); 30,4 (CH2); 27,0 (CH2); 26,0 (CH2); 25,6 (CH2); 23,7 (CH2); 23,0 (CH3); 22,3 (CH2); 21 ,4 (CH3); 13,8 (CH3).
Spectre IR: v(OH) = 3472 cm"1
v(C=O) = 1714- 1696 cm"1
Masse pour C?3H3RO4 calculée % C, % H : C :73,37; H : 9,64; O : 17,00 trouvée % C, % H: C: 73,98- 73,62; H: 9,892- 9,991
HR-MS: 377,27 (MH+)
OD =+154
R 201 ,5- 203,8°C
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,17
b) Oxydation du groupement 3 a-OH
Une solution a été préparée à partir de 1 g de composé 1A
(2,66mmol, 1 éq.) dans 60ml_ d'acétone à 0°C et 2,7 mL de réactif de Jones ont été ajoutés à cette dernière.
Pour obtenir le réactif de Jones, on dissout 26,72 g de CrO3 dans 23 mL de H2SO4 concentré puis on étend avec de l'eau jusqu'à un volume de 100 mL. Une solution orange a été obtenue et laissée pendant 1 heure sous agitation magnétique à une température ambiante de 25°C. Puis 50ml_ d'eau ont été ajoutés à cette solution.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 50ml_ d'éther (Et2O). Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 50mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCOs), puis 1 fois avec 50mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
0,99g de composé 2 (2,66mmol, quant.) ont été obtenus sous forme solide. Ce composé a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous.
Figure imgf000040_0001
(5R,10S,12S,13S,17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-3-oxohexadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate
Composé 2: composé III des revendications
M = 374,23 g/mol
Caractéristiques du composé 2:
Type de réaction: réaction d'oxydation
Spectre RMN 300 MHz, CDC
5,16 (1 H, t, J 2.7, 12β-Η); 2,93 (1 H, t, J 9, 17a-H); 2,63 (1 H, dd, J 13,5- 15,3) ; 2,30- 1 ,05 (25H, m, avec s à 2,1 1 , 21 -H et s à 2,00, OAc) ; 0,98 (3H, s, Me) ; 0,70 (3H, s, Me). Spectre RMN C: 75 MHz, CDCI3
212,6 (C=O, 3-C); 208,6 (C=O, 20-C); 170,3 (C, OAc); 74,3 (CH, 12-C); 55,5 (CH); 49,5 (CH); 46,7 (C); 43,8 (CH); 42,1 (CH2); 36,8 (CH2); 36,5 (CH2); 35,3 (CH); 34,7 (CH); 34,3 (C); 31 ,1 (CH3); 26,3 (CH2); 25,9
(CH2); 25,7 (CH2); 23,6 (CH2); 22,3 (CH2); 22,3 (CH3); 21 ,3 (CH3); 13,9 (CH3).
Spectre IR: v (C=O): 1714- 1699 cm'1
Masse pour C? H 4O4 calculée % C, % H : C: 73,76% H: 9,15%
O: 17,09%
trouvée % C, % H: C: 73,59- 73,67; H: 8,948- 8,952
HR-MS: 375,25 (MH+)
OD =+147
R 124- 125,7°C
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,24
c) α-bromation régiosélective à la position 4 du composé 2
Une solution a été préparée à partir de 2,14g de composé 2 (5,71 mmol, 1 éq.) dans 60ml_ d'acide acétique (AcOH). Il a été ajouté à cette solution, en goutte à goutte, pendant 45 minutes, 0,29ml_ d'une solution de Br2 (5,65mmol, 0,99 éq.) dans 25ml_ d'acide acétique.
Après la fin de l'addition, le milieu est agité 30 min à 25°C. Le solvant a été évaporé à pression réduite (40°C, 2000Pa, 20 mbar).
Le résidu a été dissout dans 50mL de dichlorométhane (CH2CI2) puis lavés 3 fois avec 30mL d'eau.
Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 50mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 3 fois avec 30mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCO3), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C. 2,59g de composé 3 (5,71 mmol, quant.) ont été obtenus sous forme solide. Ce solide a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous.
Figure imgf000042_0001
(4R, 5S, 10R, 12S, 13S, 14S,17S)-17-acétyl-4 bromo-10,13-diméthyl-3- oxohexadécahydro-1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate
Composé 3 : composé IV des revendications
M = 453,21 g/mol Caractéristiques du composé 3:
Type de réaction: réaction de α-bromation d'un dérivé carbonylé
Spectre RMN 300 MHz, CDCh
5,16 (1 H, t, J 2,4, 12β-Η); 4,92 (1 H, d, J 1 1 ,7, 4a-H); 2,92 (1 H, t, J 9,3, 17a-H) ; 2,47 (1 H, dt, J 3,9- 14,4); 2,35- 0,60 (29H, m, avec s à 2,1 1 , 21 -H, s à 2,00, OAc, s à 0,88, Me et s à 0,71 , Me).
Spectre RMN ràC: 75 MHz, CDCh
208,5 (C=O) ; 201 ,8 (C=O) ; 170,2 (OAc) ; 74,1 (CH, 12-C) ; 59,5 (CH) ; 55,4 (CH); 53,9 (CH); 49,4 (CH); 46,6 (C); 37,6 (C); 36,3 (CH2); 36,2 (CH2); 35,8 (CH); 35,4 (CH); 31 ,1 (CH); 26,0 (CH2); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 23,6 (CH2); 2,9 (CH3); 22,4 (CH2); 21 ,3 (CH3); 13,9 (CH3).
Spectre IR: v (ester): 1726 cm'1
v (cétone): 1698 cm"1
Masse pour C?3H33O4Br calculée % C, % H : C: 60,93% H: 7,34%
Br : 17,62% 0: 14,1 1 %
Figure imgf000043_0001
d) Déshydrohalogénation de α-bromocétone (déshydrobromation) : formation d'une énone sur le cycle A
Une solution a été préparée à partir de 2,6g de composé 3
(5,73mnnol, 1 éq.) et de 65ml_ de DMF distillé. Il a été ajouté à cette solution, 1 ,20g de chlorure de lithium (28,24mmol, 4,9 éq.).
Après 1 heure de chauffage à reflux à 153°C, le milieu a été concentré sous pression réduite (1000 Pa, 10 mbar) à une température de 55°C.
Le résidu obtenu a été dissout dans 50mL d'AcOEt puis lavés 3 fois avec 30mL d'eau.
Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 3 fois avec 30mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 30mL d'une solution de chlorure de sodium saturée (Nacl), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) à une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie puisée sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (60g de silice, EP/AcOEt 80/20 v/v), permettant d'obtenir 1 ,43g de composé 4 (3,84mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 67%.
Figure imgf000044_0001
(10R,12S,13S, 17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-3-oxo- 2,3,6,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate Composé 4 : composé V des revendications
M = 372,33 g/mol
Caractéristiques du composé 4 :
Type de réaction: réaction de deshydrobromation (élimination de HBr) Spectre RMN 300 MHz, CDCh
5,71 (1 H, s, 4-H); 5,15 (1 H, t, J 2,7, 12β-Η); 2,91 (1 H, t, J 9, 17a-H); 2,40- 0,60 (29H, m, avec s à 2,16, 21 -H, s à 2,00, OAc, s à 1 ,14, Me et s à 0,72, Me).
Spectre RMN ràC: 75 MHz, CDCh
208,5 (C=O, 20-C); 199,1 (C=O, 3-C); 170,2 (C=C, 5-C); 170,0 (OAc); 124,1 (CH, 4-C); 74,3 (CH, 12-C); 55,3 (CH, 17-C); 48,7 (CH);47,9 (CH); 46,4 (C); 38,0 (C); 35,7 (CH); 35,6 (CH2); 33,8 (CH2); 32,6 (CH2); 31 ,6 (CH2); 31 ,1 (CH3); 25,6 (CH2); 23,6 (CH2); 22,2 (CH2); 21 ,2 (CH3); 17,1 (CH3); 13,7 (CH3).
Spectre IR: v (C=O): 1729- 1700- 1665 cm'1
v (C=C): 1618 cm"1
Figure imgf000044_0002
MS: 373,24 (MH+)
OD =+217
F: 147 - 151 °C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,40 visible en UV
e) Enolisation de la fonction énone : introduction d'une double liaison dans le cycle B, formation du diénol acétate
Une solution a été préparée à partir de 2,80 g de composé 4 (7,50 mmol) et de 18 ml_ d'anhydride acétique (AC2O). Il a été ajouté à cette solution 30 ml_ de chlorure d'acétyle (AcCI).
Cette solution a été portée à reflux pendant 1 h à 52°C. Après retour à une température de 25°C (température ambiante), le milieu a été concentré sous pression réduite (10"2 mbar) sans chauffage, à 25°C (température ambiante).
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (100 g, SiO2, EP/AcOEt 90/10 v/v), permettant d'obtenir 2,69 g de composé 5 (6,49 mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 85%.
Figure imgf000045_0001
(10R,12S,13S, 17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl- 2,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-dodécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diyl diacétate
Composé 5: composé VI des revendications
M= 414,53 g/mol Caractéristiques du composés 5:
Type de réaction: formation de dienol
Spectre RMN 300 MHz, CDCh
5,69 (1 H, d, J 1 ,8, 4-H); 5,39 (1 H, d, J 3,6, 6-H); 5,18 (1 H, t, J 3, 12β-Η); 2,94 (1 H, t, J 8,7, 17a-H);
2,50- 1 ,45 (20H, m, avec s à 2,13, 21 -H, s à 2,1 1 , OAc et s à 2,03, OAc); 1 ,45- 0,80 (7H, m, avec s à 0,98, Me); 0,74 (3H, s, Me).
Spectre RMN ràC: 75 MHz, CDCh
208,7 (C=O, 20-C); 170,4 (OAc); 169,4 (OAc); 147,1 (C=C); 139,2 (C=C); 132,4 (CH, C=CH); 1 16,8 (CH, C=CH); 74,3 (CH, 12-C); 55,4 (CH); 49,5 (CH); 46,5 (C); 42,4 (CH); 34,4 (CH2); 33,7 (C); 31 ,5 (CH); 31 ,4 (CH2); 31 ,1 (CH3); 25,7 (CH2); 24,6 (CH2); 23,6 (CH2); 22,9 (CH2); 21 ,3 (CH3); 21 ,1 (CH3); 186 (CH3); 13,8 (CH3).
Spectre IR: v (C=O): 1745- 1726- 1700cm'1
v (alcène conj.): 1667 cm"1
Figure imgf000046_0001
HR-MS: 415,25 (MH+)
OD =+2
134,7-137,5°C
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,36 visible en UV
f) Protection de la fonction cétone en position 20 : formation d'un dioxolane
Une solution a été préparée à partir de 635mg de composé 5 (1 ,53mmol, 1 éq.) et de 25ml_ de toluène. Il a été ajouté à cette solution, 1 ,1 OmL d'éthylène glycol (20,03mmol, 13,2 éq.), ainsi que du para-toluène sulfonate de pyridinium (10mg, 0,04 mmol).
Le milieu a été chauffé à reflux sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce) pendant 3h30. Le toluène a été évaporé sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) à une température de 50°C. Le résidu obtenu a été dissout dans 20ml_ de dichlorométhane, puis lavé 2 fois avec 20ml_ d'eau.
Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 20mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCOs), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 90/10 v/v), permettant d'obtenir 702mg de composé 6 (1 ,53mmol, rendement quantitatif, sous forme solide.
Figure imgf000047_0001
(10R,12S,13S,14R,17S)-10,13-dimethyl-17-(2-methyl-1 ,3-dioxolan-2- yl)-2,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthrene-3,12-diyl diacetate
Composé 6: composé VII des revendications
M = 458,59 g/mol
Caractéristiques du composé 6:
Type de réaction: réaction de protection
Spectre RMN 300 MHz, CDC
5,69 (1 H, s, 6-H); 5,40 (1 H, d, J 3, 4-H); 5,4 (1 H, t, J 2,4, 12β-Η); 4,00- 3,80 (4H, m, OCH2); 2,50- 1 ,90 (10H, m, avec s à 2,13, OAc et s à 2,04, OAc) ; 1 ,90- 1 ,40 (1 OH, m) ; 1 ,40- 0,90 (5H, m, avec s à 1 ,22, 21 -H) ; 0,99 (3H, s, Me) ; 0,88 (3H, s, Me).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCI3
170.6 (OAc); 169,4 (OAc); 147,0 (C=C); 139,3 (C=C); 123,7 (C=CH);
1 16.7 (C=CH); 1 1 1 ,4 (C, 20-C); 75,3 (CH, 12-C); 64,9 (CH2, acétal);
63.3 (CH2, acétal); 49,7 (CH); 49,2 (CH); 44,3 (C, 13-C); 42,5 (CH);
34.4 (CH2); 33,7 (10-C); 31 ,4 (CH2); 31 ,0 (CH); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 24,0 (CH); 23,1 (CH2); 22,3 (CH2); 21 ,4 (CH3); 21 ,1 (CH3); 18,6 (CH3);
13.5 (CH3).
Spectre IR: v (C=0): 1733- 1680 cm'1
Figure imgf000048_0001
HR-MS: 459.27 (MH+)
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0.45 (visible en UV)
g) Réduction du diénol acétate (formation de l'alcool déconjugué) :
Une solution a été préparée à partir de 2,01 g de NaBH4 (53 mmol) dans 15 mL de méthanol (MeOH) et 15 mL de tétrahydrofurane (THF). Il a été ajoutée goutte à goutte en 10 min une solution de 1 ,38 g de composé 6 (3 mmol) dans 5 mL de THF.
Le tout a été agité avec un barreau magnétique pendant 1 h30 à une température de 25°C (température ambiante), puis 2 mL d'une solution d'acide chlorydrique à 10% a été ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH neutre.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 15 mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer puis séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu a été purifié par chromatographie puisée sur gel de silice (30 g SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 0,75 g (1 ,77 mmol) de composé 7 sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 59%.
Figure imgf000049_0001
(3S, 10R, 12S, 13S, 17S)-3-hydroxy-10, 13-diméthyl-17-(2-méthyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate
Composé 7 : composé VIII des revendications
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 7:
Spectre RMN 300 MHz, CDC
5,35 (1 H,s , 6-H-6); 5,12 (1 H, s, 12 -h); 4,00- 3,75 (4H, m, acétal); 3,55- 3,40 (1 H, m, 3a-H); 2,40- 1 ,90 (4H, m); 2,04 (3H,s, OAc); 1 ,90- 0,70 (15H, m); 1 ,20 (3H, s, H-21 ); 0,98 (3H, s, Me); 0,84 (3H, s, Me).
Spectre RMN ràC: 75MHz, CDCI3
170,6 (OAc) ; 140,7 (C=C, C-5) ; 121 ,5 (C=CH, C-6) ; 1 1 1 ,4 (C, C-20) ; 75,4 (CH, C-3); 71 ,6 (CH, C-12); 64,9 (CH2, acétal); 63,3 (CH2, acétal); 49,7 (CH); 48,9 (CH); 44,6 (CH); 44,2 (C); 42,2 (CH2); 37,2 (CH2); 31 ,5 (C); 31 ,5 (CH2); 31 ,1 (CH); 25,3 (CH2); 24,1 (CH + CH3); 23,2 (CH2); 22,3 (CH2); 21 ,4 (CH3); 19,2 (CH3); 13,4 (CH3).
IR: v(OH): 3480 cm"1
v(OAc): 1702 cm"1
OD: +58
R 165,7-167,2°C Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,28
g-bis) Autre expérimentation de réduction du diénol acétate (formation de l'alcool déconjugué) :
Une solution a été préparée à partir de 860 mg de NaBH4 (22,7 mmol) dans 6 mL de méthanol (MeOH) et 6 mL de tétrahydrofurane (THF). Il a été ajoutée goutte à goutte en 10 min une solution de 540 mg de composé 6 (1 ,18 mmol) dans 5 mL de THF.
Le tout a été agité avec un barreau magnétique pendant 1 h30 à une température de 25°C (température ambiante), puis 1 mL d'une solution d'acide chlorydrique à 10% a été ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH neutre.
15ml de CH2CI2 a été ajouté et les phases ont été séparées.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 15 mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer puis séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu a été purifié par chromatographie puisée sur gel de silice (30 g SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 0,333 g (0.80 mmol) de composé 7 sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 70%.
Les caractéristiques du produit obtenu sont les mêmes que celles présentées dans le tableau ci-dessus dans la section g). h) Hydrolyse de la fonction acétate en position 12:
Une solution a été préparée à partir de 0,65 g de composé 7 (1 ,55 mmol) dans 50 mL de méthanol (MeOH). Il a été ajouté à cette solution 2 g de KOH (35,64 mmol).
Cette solution a été portée à reflux pendant 4 h à une température de 65°C. Après retour à une température de 25°C
(température ambiante), 20 mL d'eau ont été ajoutés. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 20 mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases organiques ont été rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
0,60 g de composé 8 (1 ,55 mmol, 100%) ont été obtenus sous forme solide. Ce solide a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous.
Figure imgf000051_0001
(3S, 10R, 12S, 13S, 17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)- 2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopena[a]phénanthrène-3,12-diol
Composé 8 : composé IX des revendications
M= 376,53 g/mol
Caractéristiques du composé 8:
Spetcre RMN 1 H: 300 MHz, C6D6
5,35 (1 H, m, 6-H) ; 4,01 (1 H, t, J 3, 12β-Η) ; 3,60- 3,30 (5H, m, acétal et 3a-H) ; 2,45-2,15 (3H, m) ; 2,00-0,80 (17H, m) ; 1 ,21 (3H, s, 21 -H) ; 0,92 (3H, s, Me) ; 0,87 (3H, Me).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, C6D6
140,6 (C=C, 5-C); 121 ,6 (C=CH, 6-C); 1 12,2 (C, 20-C); 72,7 (CH, 12- C); 71 ,7 (CH, 3-C); 64,0 (CH2, acetal); 63,7 (CH2, acetal); 49,7 (CH); 48,0 (CH); 45,8 (C); 44,2 (CH); 42,3 (CH2); 37,0 (CH2); 36,1 (C); 31 ,6 (CH); 31 ,3 (CH2); 31 ,2 (CH2); 27,6 (CH2); 23,8 (CH3); 23,1 (CH2); 22,9 (CH2); 19,2 (CH3); 13,9 (CH3).
Spectre IR: v (OH): 3460 cm'1
v (acétal): 1733 cm"1
OD: -25
R 133,0- 135,2°C
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,17
h-bis) Autre expérimentation d'Hydrolyse de la fonction acétate en position 12 :
Une solution a été préparée à partir de 330 mg de composé 7 (1 ,15 mmol) dans 15 mL de méthanol (MeOH). Il a été ajouté à cette solution 83 mg de KOH (1 ,48 mmol).
Cette solution a été portée à reflux pendant 1 h à une température de 65°C. Après retour à une température de 25°C, 20 mL d'eau ont été ajoutés.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 20 mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases organiques ont été rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
266 mg de composé 8 (0.71 mmol, 85%) ont été obtenus sous forme solide. Ce solide a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous.
Les caractéristiques du produit obtenu sont les mêmes que celles présentées dans le tableau ci-dessus dans la section h). i) Protection de la fonction alcool en position 3 (protection sélective)
Une solution a été préparée à partir de 564mg de composé 8 (1 ,51 mmol ,1 équivalent) dans 25mL de dichlorométhane. Il a été ajouté à cette solution, 0,17mL d'Ac2O distillé (1 ,81 mmol, 1 ,2 équivalents), 0,24mL de pyridine distillée (3,02mnnol, 2 équivalents), et du 4- Diméthylaminopyridine (DMAP) (10mg, 0,08mnnol)
Le milieu a été laissé 2h45 sous agitation magnétique à une température de 25°C, puis 20mL d'eau ont été ajoutés à ce milieu réactionnel. Le mélange ainsi obtenu a été versé dans une ampoule à décanter et les phases organiques et aqueuses ont été récupérées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 20mL de dichlorométhane.
Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'HCI 10%, 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCOs), séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g de SiO2, EP/AcOEt 70/30 v/v), permettant d'obtenir 505mg de composé 9 (1 ,21 mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 80%.
Figure imgf000053_0001
(3S, 10R, 12S, 13S, 17S) 12-hydroxy-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
Composé 9 : composé X des revendications
M= 418,58 g/mol Caractéristiques du composé 9 :
[Type de réaction: protection réqiosélective du groupement 33-hvdroxy Spectre RMN 1 H: 300 MHz, C6D6
5,40-5,33 (1 H, m, 6-H) ; 4,81 (1 H, tt, J 4,8-1 1 ,3, 3a-H) ; 4,01 (1 H, t, J 2,4, 12β-Η) ; 3,48 (4H, s, OCH2) ; 2,60-2,30 (3H, m) ; 2,00-0,80 (28H, m, avec s à 1 ,75, OAc, s à 1 ,22, 21 -H, s à 0,89, Me et s à 0,86, Me).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CfiDfi
169,3 (OAc); 139,5 (C, 5-C); 122,5 (CH, 6-C); 1 1 1 ,9 (C, 20-C); 73,6 (C, 12-C); 72,2 (CH, 3-C); 64,0 (CH2, acétal); 63,2 (CH2, acétal); 49,6 (CH); 47,8 (CH); 45,8 (C, 13-C); 43,9 (CH); 38,3 (CH2); 36,7 (CH2); 36,1 (C, 10-C); 31 ,5 (CH2); 31 ,2 (CH); 27,8 (CH2); 23,6 (CH3); 23,1 (CH2); 22,7 (CH2); 20,7 (CH3); 18,8 (CH3); 13,8 (CH3).
Spectre IR: v(OH): 3417 cm'1
v(C=0): 1733 cm"1
OD =-31
R_158,8-160,6°C
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0.23
j) Oxydation de la fonction hydroxy en position 12 :
Une solution a été préparée à partir de 143mg de composé 9 (0,34mmol, 1 équivalent) dans 3ml_ de dichlorométhane distillé préalablement refroidi à 0°C. Cette solution a été traitée avec 174mg de réactif de Dess Martin (0,41 mmol ,1 ,2 équivalents).
Après 1 h sous agitation magnétique, à une température de 25°C, le milieu a été traité avec 8ml_ d'une solution aqueuse saturée en sodium thiosulfate (Na2S2O3).
Dans un protocole alternatif, le mélange a été agité pendant 5 min puis 8 ml_ de d'une solution saturée de NaHCO3 ont été ajoutés. Puis le mélange réactionnel a été agité pendant 5 min.
Le mélange réactionnel est placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées et séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie (éventuellement sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce))) sur gel de silice (5g S1O2, EP(ou de préférence du cyclohexane)/AcOEt 70/30 v/v) permettant d'obtenir 140mg de composé 10 (0,335mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 99%
Figure imgf000055_0001
(3S, 10R, 13S, 17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)-12- oxo-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
Composé 10 : composé XI des revendications
M= 416,55 g/mol
Caractéristiques du composé 10 :
Type de réaction: réaction d'oxydation
Spectre RMN 1 H: 300 MHz, CDCh
5,40 (1 H, m, 6-H); 4,58 (1 H, tt, J 4.6- 1 .4, 3a-H); 4,05- 3,65 (4H, m, OCH2); 2,80- 2,55 (2H, m); 2,45- 1 ,95 (7H, m, avec s à 2,03, OAc); 1 ,95- 1 ,10 (21 H, m, avec s à 1 ,25, 21 -H, s à 1 ,15, Me et s à 1 ,12, Me).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCh
214,0 (C=O, 12-C); 170,4 (OAc); 139,4 (C, 5-C); 122,3 (CH, 6-C); 1 1 1 ,2 (C, 20-C); 73,5 (CH, 3-C); 65,5 (CH2, acétal); 62,9 (CH2, acetal); 58,3 (CH); 56,6 (C, 13-C); 53,6 (CH); 49,1 (CH); 37,9 (CH2); 37,7 (CH2); 37,5 (C, 10-C); 36,7 (CH2); 31 ,4 (CH); 31 ,3 (CH2); 27,5 (CH2); 4,4 (CH3); 24,0 (CH2); 22,0 (CH2); 21 ,4 (CH3); 18,9 (CH3); 12,9 (CH3).
OD =+12
Spectre IR: v (C=O): 1722- 1700 cm'1
Rf (EP (ou cvclohexaneVAcOEt, 70/30): 0,36 k) Etape de coupure de la liaison 12-13 (formation du seco aldéhyde insaturé) : réaction de Norrish (photochimie)
Une solution a été préparée à partir de 250mg de composé 10 (0,60mnnol, 1 équivalent) dans 250ml_ de dichlorométhane distillé et préalablement dégazée pendant 15 minutes sous Argon. Cette solution a été irradiée pendant 30 minutes avec une lampe HPK 125 (marque de commerce) (HPK = « high-pressure mercury vapor lamps ») dans un réacteur en quartz.
Le solvant a été évaporé sous pression réduite sous une température de 25°C et une pression de 1500Pa (15 mbar).
250mg de composé 11 ont ainsi été obtenus, sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans urification pour l'étape suivante.
Figure imgf000056_0001
4a-méthyl-6-(2-méthyl-3-(2-méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)cyclopent-1 -enyl)-5-(2- oxoéthyl)-1 ,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalène-2-yl acétate
Composé 11 : Composé de formule (XII)
M= 416,55 g/mol Les inventeurs ont vérifié que c'est bien le composé 11 qui a été obtenu en le comparant avec un composé analogue du composé 11 isolé et caractérisé portant en position 20 un groupement acétate. Le composé 11 , n'est pas très stable et l'étape suivante, à savoir la réaction de Prins, est réalisée directement sur le brut réactionnel de ce composé. k-bis) Autre expérimentation relative à l'étape de coupure de la liaison 12-13 (formation du seco aldéhyde insaturé) : réaction de Norrish (photochimie)
Une solution a été préparée a partir de 895 mg de composé 10
(2,15mmol, 1 équivalent) dans 280 mL de dichlorométhane distille et préalablement dégazée pendant 15 minutes sous Argon. Cette solution a été irradiée pendant 15 minutes avec une lampe HPK 125 (marque de commerce) (HPK = high-pressure mercury vapor lamp) dans un réacteur en quartz. Le solvant a été évaporé sous pression réduite sous une température de 25°C et une pression de 2000 Pa (20 mbar). 931 mg de composé 11 (SECO ALDEHYDE) ont ainsi été obtenus, sous forme d'une huile jaune qui est utilisée sans purification pour l'étape suivante. I) Cyclisation par la réaction de Prins (formation du diol 12,14)
Une solution a été préparée à partir de 250mg de composé 11 (0,6mmol au maximum) dans 1 ,2mL de tétrahydrofurane (THF). Cette solution a été traitée avec 6mL d'une solution d'AcOH/H2O/CF3COOH (2,5/1/0,6).
Après 1 h30 d'agitation magnétique à 25°C, le milieu a été dilué dans 20mL d'Et2O et 10mL d'eau.
Le mélange réactionnel est placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 10mL d'éther. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 4 fois avec 10mL d'une solution saturée de NaHCO3, 1 fois avec 10mL d'une solution saturée de NaCI, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000 Pa, 20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (10g de SiO2, EP/AcOEt 80/20 puis 50/50 v/v), permettant d'obtenir 50mg de composé 12A1 (0,013mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 21 %.
Figure imgf000058_0001
(3S,10R,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-12,14-dihydroxy-10,13-diméthyl- 2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
Composé 12A1 : composé XIII des revendications
M = 392,54 g/mol
Caractéristiques du composé 12A1 :
Type de réaction: réaction de Norrish (photochimie) puis de Prins
Spectre RMN 1 H: 300 MHz, CDCh
5,42 (1 H, m, 6-H); 4,65- 4,50 (1 H, m, 3a-H); 4,37 (1 H, s, OH); 3,61 (1 H, t, J 6,3, 17a-H); 3,35 (1 H, dd, J 4,2- 1 1 ,7, 12a-H); 2,40- 2,15 (6H, m, avec s à 2,27, 21 -H); 2,10- 0,80 (25H, m, avec s à 2,03, OAc, s à 1 ,01 , 18-H et s à 0,92 (19-H).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCh
218,0 (C=O, 20-C); 170,6 (OAc) ; 137,8 (C, 5-C) ; 123,1 (CH, 6-C) ; 85,5 (C, 14-C) ; 73,6 (CH, 12-C) ; 73,4 (CH, 3-C) ; 56,9 (CH, 17-C) ; 55,0 (C, 13-C) ; 43,3 (CH, 9-C) ; 37,8 (CH2, 1 -C) ; 37,0 (CH2, 4-C) ; 36,8 (C, 10- C); 35,6 (CH3, 21 -C); 34,5 (CH2, 15-C); 33,1 (CH, 8-C); 29,9 (CH2, 1 1 - C); 27,6 (CH2, 2-C); 27,3 (CH2, 7-C); 24,4 (CH2, 16-C); 21 ,4 (CH3, OAc); 19,3 (CH3, 19-C); 8,3 (CH3, 18-C).
OD =+15
Rf (EP/AcOEt, 50/50): 0.24 l-bis) Autre expérimentation relative à la cyclisation par la réaction de Prins (formation du diol 12,14)
Une solution a été préparée à partir de 931 mg de composé 9 (2,15mnnol maximum) dans 4,0ml_ de tetrahydrofurane (THF). Cette solution a été traitée avec 20,0ml_ d'une solution d'AcOH/H2O/CF3COOH (2/1/0,6). Apres 1 h30 d'agitation magnétique a 25°C, le milieu a été dilué dans 30ml_ de CH2CI2 et lavé 2 fois avec 30ml_ d'eau, et 3 fois avec 30ml_ d'une solution saturée de NaHCO3, puis séché sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000 Pa, 20 mbar) sous une température de 35 °C.
Le résidu a été purifie par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce)) sur gel de silice (30g de SiO2, EP/AcOEt 80/20 puis 60/40), permettant d'obtenir 210mg de composé 12A1 avec un rendement de 25% (140-142°C), 153mg de composé 12B1 avec un rendement de 19% (192-194°C), et 1 18mg de composé 12C avec un rendement de 15% (1 16-1 17°C).
Des analyses complémentaires ont permis d'identifier dans les expérimentations I et I bis également les composés 12B1 et 12C suivants :
- Le composé 12B1 qui résulte de la déprotection du dioxolane
Figure imgf000060_0001
Composé 12B1 : (3S,10R,13S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-12-oxo- 2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Caractéristiques du composé 12B1 :
Type de réaction: réaction de Norrish (photochinnie) puis de Prins
Spectre RMN 300 MHz, CDCh
5.42-5.40 (m, 1 H, H-6); 4,59 (tt, 1 H, J = 4,6-1 1 ,4 Hz, H-3a); 3,34 (t, 1 H, J = 9,6 Hz, H-17a); 2,62 (t, 1 H, J = 13,2 Hz, H-1 1 ); 2,50-2,00 (m, 4H); 2,26 (s, 3H, CH3, H-21 ); 2,03 (s, 3H, CH3, Ac); 2,00-0,80 (m, 12H); 1 ,12 (s, 3H, CH3); 0,98 (s, 3H, CH3)
Spectre RMN ràC: 75 MHz, CDCh
213,0 (C=O); 209,4 (C=O); 170,2 (C=O, OAc);139,2 (C=C, C-5); 121 ,9
(C=CH, C-6); 73,1 (CH, C-3); 57,6 (C, C-13); 57,4 (CH); 54,0 (CH); 52,7
(CH); 52,7 (CH); 37,6 (CH2); 37,4 (CH2); 37,2 (C, C-10); 36,4 (CH2);
31 ,1 (2CH + CH2); 27,3 (CH2); 24.0 (CH2); 22,4 (CH2); 21 ,2 (CH3); 18,7
(CH3); 13,2 (CH3)
OD =+55 (c 0,009, CHCI3)
Spectre IR: 1729,1703 cm'1
Rf (EP (ou cvclohexaneVAcOEt, 60/40): 0,56
- Le composé 12C qui est le dérivé spiro suivant
Figure imgf000061_0001
Composé 12C : composé de formule (XMIbis) des revendications
(1 S,2'S,7'S,9a'R)-3-acetyl-2'-hydroxy-2,9a'-dimethyl- 1 ',2',3a',4',6',7',8',9',9a',9b'-decahydrospiro[cyclopent[2]ene-1 ,3'- cyclopenta[a]naphthalene]-7'-yl acétate
Caractéristiques du composé 12C :
Type de réaction: réaction de Norrish (photochimie) puis de Prins
Spectre RMN 300 MHz, CDCh
5,36 (d, 1 H, J = 4,8 Hz, H-6); 4,58 (tt, 1 H, J = 4,8-1 1 ,4 Hz, H-3a); 4,14 (dt, 1 H, J = 8,2-9,7 Hz, Η-12β); 2,80-0,80 (m, 17H); 2,22 (s, 3H, CH3, H- 21 ); 2,02 (s, 3H, CH3, Ac); 1 ,96 (t, 3H, J = 2,1 Hz, CH3, H-18); 1 ,04 (s, 3H, CH3, H-19)
Spectre RMN ràC: 75 MHz, CDCh
198,7 (C=O, C-20); 170,5 (C=O, OAc); 153,7 (C=C); 140,5 (C=C); 137,9 (C=C); 122,6 (C=CH); 76,5 (CH, C-12); 73,7 (CH, C-3); 65,7 (C, C-14); 48,3 (CH); 39,9 (CH); 37,9 (CH2); 37,7 (CH2); 37,2 (C, C-10); 32,4 (CH2); 30,5 (CH); 30,3 (CH2); 27,4 (CH2); 25,9 (CH2); 21 ,8 (CH2); 21 ,4 (CH3); 18,0 (CH3); 12,1 (CH3).
OD =-12 (c 0,006, CHCI3)
Spectre IR: 3430, 1729, 1666, 1608-cm-1
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,21 m) Protection de la fonction hydroxyle en position 12 : réaction de protection régiosélective, formation du dérivé tigloyle
Une solution a été préparée à partir de 40mg de composé 12A1 (0,10mnnol, 1 équivalent), dans 5ml_ de dichlorométhane distillé. Cette solution a été traitée avec 0,12ml_ d'une solution de chlorure de tigloyle distillé (1 ,09mmol, 1 1 équivalents), avec 0,14ml_ de pyridine distillée (1 ,74mnnol, 17 équivalents), et du DMAP en quantité catalytique.
Le milieu a été chauffé à reflux pendant 7h puis mis sous agitation magnétique pendant 15h à une température de 25°C.
10ml_ d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 2 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 10mL d'une solution d'HCI 10%, 1 fois avec 10mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie (éventuellement sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce))) sur gel de silice (5g de S1O2, EP (ou cyclohexane)/AcOEt 95/5 v/v), permettant d'obtenir 38mg de composé 13 (0,08mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement 80%.
Figure imgf000062_0001
(E)-)-((3S,10R,12R,13S,14S,17S)-3-acetoxy-17-acetyl-14-hydroxy-10,13- dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2-methylbut-2-enoate Composé 13 : composé XIV des revendications
M = 472,63 g/mol
Caractéristiques du composé 13 :
Type de réaction: réaction de protection régiosélective
Spectre RMN 1 H : 300 MHz, CDCh
6,93 (1 H, dq, J 1 .5- 7,2 , tig-H) ; 5,44 (1 H, m, 6-H) ; 4,65 (1 H, dd, J 4.5- 1 1 ,7, 12a-H); 4,65- 4,55 (1 H, m, 3a-H) ; 4,29 (1 H, s, OH) ; 3,15 (1 H, m, 17a-H) ; 2,50- 2,05 (6H, m, avec s à 2,21 , 21 -H) ; 2,05- 0,90 (28H, m, avec s à 2,03, OAc, s à 1 ,89, tig-Me, dd à 1 ,84, J 0,9- 6,3, s à 1 ,07, 18- H et s à 1 ,02 19-H).
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCh
217,0 (C=O, 20-C) ; 170,5 (OAc) ; 167,7 (COO, tig-C) ; 137,8 (CH, tig- C) ; 123,0 (CH, 6-C); 85,7 (C, 14-C); 75,9 (CH, 3-C); 73,9 (CH, 12-C); 57,2 (CH, 17-C); 53,7 (C, 13-C); 42,9 (CH, 9-C); 37,8 (CH2, 1 -C); 36,9 (CH2, 4-C); 36,9 (C, 10-C); 35,6 (CH3, 21 -C); 34,4 (CH2, 15-C); 33,2 (CH, 8-C); 27,6 (CH2, 2-C); 27,3 (CH2, 7-C); 26,0 (CH2, 1 1 -C); 24,4 (CH2, 16-C); 21 ,4 (CH3, OAc); 19,3 (CH3, 19-C); 14,5 (CH3, tig-C); 12,2 (CH3, tig-C); 9,9 (CH3, 18-C).
OD=+5 (C 0,01 CHCI3)
Rf (EP (ou cvclohexaneVAcOEt 70/30): 0,35 n) Saponification régiosélélective à la position 3 du composé 13 (formation de Hoodigogénine A)
Une solution a été préparée à partir de 42mg de composé 13 (0,09mnnol, 1 équivalent), dans 5ml_ de méthanol. Cette solution a été traitée avec 33mg de carbonate de potassium (K2CO3), (0,24mmol). Après 2h sous agitation magnétique sous une température de 25°C, 10ml_ d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite placé dans une ampoule à décanter et les phases organique et aqueuse ont été séparées. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 10mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (2000Pa, 20mbar) à une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie (éventuellement sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A (marque de commerce))) sur gel de silice (5g S1O2, EP (ou cyclohexane)/AcOEt 60/40 v/v), permettant d'isoler 26mg de composé 14.
Ce composé est le 12-O^-tigloyl^,'^-dihydroxypregn-5-en- 20-one (Hoodigogénine A) (0,06mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 69%. Le rendement global de synthèse de ce composé 14 est de 3,1 % ce qui représente un rendement de 31 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000064_0001
(E)-((3S, 10R, 12R, 13S, 14S, 17S)-17-acetyl-3, 14-dihydroxy-10, 13- dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2-methylbut-2-enoate
Composé 14 : composé XV des revendications
Référence : Hoodigogénine A
M = 430,59 g/mol
Caractéristiques du composé 14 Type de réaction: réaction de saponification régiosélective
Spectre RMN 1 H : 400 MHz, CDCh
6,91 (1 H, dq, J 1 ,6- 7,2, tig-H) ; 5,40 (1 H, m, 6-H) ; 4,63 (1 H, dd, J 4,4- 12,0, 12a-H); 4,26 (1 H, s, OH); 3,51 (1 H, tt, J 4,6- 1 1 ,2, 3a-H); 3,12 (1 H, m, 17a-H) ; 2,40- 2,15 (6H, m, avec s à 2,10, 21 -H) ; 2,10- 0,90 (26H, m, avec s à 1 ,88, tig-Me, dd à 1 ,83, J 0,8- 6,8, tig-Me, s à 1 ,06, 18-H et s à 0,99, 19-H).
Spectre RMN 13C: 400 MHz, CDCh
217,1 (C=O, 20-C) ; 167,7 (COO, tig-C); 139,0 (C, 5-C); 137,8 (C, tig-C); 128,7 (CH, tig-C); 122,0 (CH, 6-C); 85,7 (C, 14-C); 75,9 (CH, 3-C); 71 ,5 (CH, 12-C); 57,2 (CH, 17-C); 53,8 (C, 136C); 43,1 (CH, 9-C); 42,0 (CH2, 4-C); 37,2 (CH2, 1 -C); 36,9 (C, 10-C); 35,8 (CH, 8-C); 34,5 (CH2, 15-C); 33,2 (CH3, 21 -C); 31 ,4 (CH2, 2-C); 27,4 (CH2, 7-C); 26,1 (CH2, 1 1 -C); 24,4 (CH2, 16-C); 19,4 (CH3, 19-C); 14,5 (CH3, tig-C); 12,2 (CH3, tig-C); 9,9 (CH3, 18-C).
Spectre IR: v (OH): 3535, 3471 cm'1
v (C=O): 1698, 1682 cm"1
v (C=C): 1651 cm"1
OD =+1 ,13 (c 0,006 CHCIs)
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,21
Des expérimentations complémentaires ont permis dans les conditions de cet exemple et avec d'avantage de produits de départ d'obtenir plusieurs dizaines de mg de produit 14.
Exemple 2 : Synthèse du Cis (Z) du (E)-((3R,5R,10S,12R,13S,14S,17S)- 17-acétyl-3,14-dihvdroxy-10,13-diméthylhexadécahvdro-1 H- cyclopentaralphenanthrène-12-yl) 2-méthylbut-2-énoate
Il s'agit de l'analogue 3alpha-OH cycles A-B cis du composé 14 obtenu à l'exemple 1 .
Analogue P57: 3α-ΟΗ, AB cis Composé 3B :
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 400 mg de composé 1 (0,96 mmol, 1 équivalent) (commercial : Steraloids-USA ref P-6470-000) et de 20ml_ de toluène. Il a été ajouté à cette solution, 0,85ml_ d'éthylène glycol (15,48mmol, 16 équivalents), ainsi que de l'acide para toluène sulfonique (10mg, 0,06mmol)
Le milieu a été chauffé à reflux sur un appareil de Dean Stark (marque de commerce) pendant 2h10. Le toluène a été évaporé sous pression réduite (20mbar) à une température de 50°C.
Le résidu obtenu a été dissout dans 20mL de dichlorométhane, puis lavés 2 fois avec 20mL d'eau.
Les phases aqueuses ont été rassemblées et extraites 2 fois avec 20mL de dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblées dans une ampoule à décanter, lavées 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCOs), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (20mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (10g S1O2, EP/AcOEt 80/20 v/v), permettant d'obtenir 360mg de composé 3B (0,78mmol, 81 %) sous forme d'une huile.
AcCf
Composé 3B
(3 5R, 10S, 12S, 13S, 17S)- 0, 13-diméthyl-17-(2- méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3, 12-diyl diacétate
M= 462,62 g/mol
Caractéristiques du composé 3B:
Figure imgf000067_0001
Rf (tol/AcOEt, 80/20): 0,47
Composé 3C :
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 - partir du composé 3B.
Le composé 3C a été obtenu avec un rendement de 81 %.
Figure imgf000068_0001
Composé 3C
(3R.5R, 10S, 12S, 13S, 14S, 17S)- 10, 13-dimethyl-17-(2-methyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)hexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthrene-3, 12-diol
M= 378,55 g/mol
Caractéristiques du composé 3C:
Figure imgf000068_0002
Composé 3D :
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -i) à partir du composé 3C
Le composé 3D a été obtenu avec un rendement de 56%.
Figure imgf000069_0001
Composé 3D
(3R, 5R, 10S, 12S, 13S, 14S, 17S )-12-hydroxy-10, 13-dimethyl- 17-(2-methyl-1 ,3-dioxolan-2- yl)hexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3- yl acétate
M= 420,20 g/mol
Caractéristiques du composé 3D:
Figure imgf000069_0002
Composé 3E :
Mode opératoire Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -j) à partir du composé 3D.
Le composé 3E a été obtenu avec un rendement de 96%.
Figure imgf000070_0001
Composé 3E
(3R.5R, 10S, 13S, 17S)-10, 13-dimethyl-17-(2-methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)-12-oxohexadecahydro-1 /-/- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 3E:
RMN 1 H: 300 MHz, CfiDfi
4,76 (1 H, tt, J 4,6-1 1 ,2, 3β-Η); 3,70-3,45 (4H, m, acétal); 3,10 (1 H, t, J 9,9, 17-H); 2,18 (1 H, t, J 12,3, 1 1 -H); 2,05-1 ,75 (2H, m) ; 1 ,98 (1 H, dd, J 4,5-12,3, 1 1 -H) ; 1 ,77 (3H, s, OAc) ; 1 .70-0.50 (14H, m ) ; 1 ,60 (3H, s, 21 - H) ; 1 ,12 (3H, s, Me) ; 0,65 (3H, s, Me).
RMN 13C: 75 MHz, CfiDfi
21 1 ,4 (C=O, 12-C) ; 169,3 (OAc) ; 1 1 1 ,3 (C, 20-C) ; 73,3 (CH, 3-C) ; 65,4 (CH2, acétal) ; 62,7 (CH2, acétal) ; 57,4 (CH) ; 56,8 (C) ; 49,7 (CH); 43,1 (CH); 41 ,0 (CH); 37,2 (CH); 34,8 (CH); 34,8 (CH2); 34,6 (C); 32,0 (CH); 26,8 (CH2); 26,2 (CH2); 25,7 (CH2); 24,5 (CH3); 23,5 (CH2); 22,2 (CH3); 21 ,8 (CH2); 20,6 (CH3); 13,0 (CH3).
IR: v(C=O): 1733- 1704 cm"1
R 189,2- 192,8°C
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,40
Composé 3F
Mode opératoire Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du composé 3E.
Le composé 3F a été obtenu avec un rendement de 22%.
Figure imgf000071_0001
Composé 3F
(3 5R, 10S, 12R, 13S, 1 AS, 17S)-17-acetyl-12,14- dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
M= 392,53 g/mol
Caractéristiques du composé 3F:
Figure imgf000071_0002
Composé 3G :
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -m) à partir du composé 3F. Le composé 3G a été obtenu avec un rendement de 60%.
Figure imgf000072_0001
Composé 3G
(E)-((3R,5R, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-3-acetoxy-17-acetyl-14-hydroxy- 10, 13-dimethylhexadecahydro-1 /-/-cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2- methylbut-2-enoate
M= 474,63 g/mol
Caractéristiques du composé 3G:
RMN 1 H: 300 MHz, CDCh
6,98 (1 H, q, J 5,7, Htig) ; 4,75-4,60 (1 H, m, 3β-Η) ; 4,61 (1 H, dd, J 4,2- 1 1 ,7, 12a-H); 3,10 (1 H, dd, J 4,8-8,7, 17-H) ; 2,20-0,85 (32H, m) ; 2,18 (3H, s, 21 -H) ; 2,03 (3H, s, OAc); 1 ,02 (3H, s, Me); 0,93 (3H, s, Me).
RMN 13C: 75 MHz, CDCh
217,0 (C=O, 20-C) ; 170,6 (OAc) ; 139,7 (C=CH, Ctig); 120,7 (C=C, Ctig); 85,5 (C, 14-C); 76,2 (CH, 12-C); 74,0 (CH, 3-C); 57,1 (CH); 54,0 (C); 41 ,5 (CH); 39,5 (CH); 34,8 (C); 34,8 (CH2); 34,0 (CH2); 33,1 (CH3); 32,7 (CH3); 32,2 (CH2); 26,8 (CH2); 26,7 (CH2); 25,4 (CH2); 24,7 (CH2); 23,1 (CH3); 21 ,8 (CH2); 21 ,4 (CH3); 14,5 (CH3); 10,0 (CH3).
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,60
Composé 15 :
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -n) à partir du composé 3G.
On obtient le composé 15, qui est l'analogue cis du composé
14, avec un rendement global de synthèse de 2,9% ce qui représente un rendement 29 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000073_0001
Composé 15
(E)-((3 5R,10S,12R,13S.14S.17S)-17-acetyl-3,14- dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-12-yl) 2-methylbut-2-enoate
M= 432,59 g/mol
Caractéristiques du composé 15:
Figure imgf000073_0002
Exemple 3 : Vers la synthèse de l'analogue 3 béta-OH cycle A-B cis du composé 12A1 : produit 16
Analogue P57 3B-OH, AB cis
Composé 4B
Même produit que le composé II des revendications.
Composé 4C
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 1 ,78g de composé 4B (4,73 mmol) dans 20ml_ de THF. 0,87g d'acide benzoïque (7,10mmol), 1 ,90g de triphényle phosphine (7,10mmol) et 1 ,30ml_ de DEAD (7,10 mmol) ont été ajoutés.
La solution est placée sous agitation magnétique pendant 17h à
25°C (température ambiante).
20mL d'acétate d'éthyle (AcOEt) sont ajoutés et la phase organique est lavée 2 fois avec 20mL d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCOs). Les phases aqueuses sont rassemblées dans une ampoule à décanter et extraites 2 fois avec 20mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées dans une ampoule à décanter et lavées 1 fois avec 20mL d'une solution saturée en chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20mbar).
Le résidu a été purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (150g SiO2, EP/AcOEt, 90/10, v/v), permettant d'obtenir 2,27g de composé 4C (4,73mmol, 100%) sous forme solide.
Figure imgf000075_0001
Composé 4C
(3S.5 1 OS, 12S, 13S, 17S)-12-acétoxy-17- acétyl-10, 13-diméthylhéxadécahydro-1 /-/- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 480,64 g/mol
Caractéristiques du composé 4C:
Figure imgf000075_0002
Composé 4P
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple partir du composé 4C.
Le composé 4D a été obtenu avec un rendement de 76%.
Figure imgf000076_0001
Composé 4D
(3S.5 1 OS, 12S, 13S, 17S)-12-acétoxy-10,13-diméthyl-17-(2- m éth yl- 1 , 3-d ioxol a n- 2-yl) héxad éca hyd ro- 1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M = 524,69 g/ mol
Caractéristiques du composé 4P:
RMN 1 H: 300 MHz, CfiDfi
8,23 (2H, dq, J 6.8- 1 .8, HAr) ; 7,20- 6,95 (3H, m, HAr) ; 5,42 (1 H, s large, 3a-H); 5,37 (1 H, t, J 2,7, 12β-Η); 3,65-3,40 (4H, m, acétal); 2,52 (1 H, t, J 10,2, 17a-H) ; 2,00-0,70 (20H, m) ; 1 ,84 (3H, s, OAc) ; 1 ,29 (3H, s, 21 - H) ; 0,91 (3H, s, Me) ; 0,84 (3H, s, Me).
RMN 13C: 75 MHz, CfiDfi
169,0 (OBz) ; 132,3 (CH, CAr); 131 ,5 (C, CAr) ; 129,5 (2CH, CAr) ; 128,2 (2CH, CAr) ; 1 1 1 ,1 (C, C-20); 75,0 (CH, C-12); 70,8 (CH, C-3); 64,6 (CH2, acétal); 62,9 (CH2, acétal); 50,0 (CH); 49,4 (CH); 44,6 (C); 37,7 (CH); 34,9 (CH); 34,3 (C); 33,9 (CH); 30,8 (CH2); 30,6 (CH2); 26,3 (CH2); 25,8 (CH2); 25,7 (CH2); 24,0 (CH3); 23,6 (CH2); 23,5 (CH3); 23,1 (CH2); 22,6 (CH2); 20,6 (CH3); 13,6 (CH3);
IR: v(C=0): 1731 -1701 cm"1
Rf (Toluène/AcOEt, 80/20): 0,51
F= 169-171 °C
OD = +1 13 (c 0,01 1 , CHCI3)
Composé 4E
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -h) à partir du composé 4D. Le composé 4E a été obtenu avec un rendement de 25%.
Figure imgf000077_0001
Composé 4E
(3S.5 1 OS, 2S, 13S, 17S)-10,13-diméthyl-17-(2-méthyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1/-/- cyclopenta[a]phenanthrène-3,12-diol
M= 378,55 g/mol
Caractéristiques du composé 4E:
RMN 1 H: 300 MHz, CfiDfi
3,94 (1 H, d, J 3,0, 12β-Η) ; 3,84 (1 H, s, 3a-H) ; 3,50-3,40 (4H, m, acétal) ; 2,42 (1 H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,00-0,60 (22H, m) ; 1 ,20 (3H, s, 21 -H) ; 0,96 (3H, s, Me) ; 0,87 (3H, s, Me).
RMN 13C: 75 MHz, CfiDfi
1 1 1 ,1 (C, C-20) ; 72,8 (CH, C-3) ; 66,8 (CH, C-12) ; 64,2 (CH2, acétal) ; 63,7 (CH2, acétal); 50,4 (CH); 48,7 (CH); 36,9 (CH); 35,6 (CH); 35,0 (C); 33,9 (CH2); 33,7 (CH); 30,4 (CH2); 28,4 (CH2); 28,2 (CH2); 27,1 (CH2); 26,4 (CH2); 23,9 (2CH3); 23,5 (CH2); 23,3 (CH2); 14,4 (CH3);
IR: v(OH): 3455- 3368 cm"1
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,14
F= 156-157 °C
OD = +37 (c 0,014, CHCIs)
Composé 4F
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -i) à partir du composé 4E.
Le composé 4F a été obtenu avec un rendement de 69%.
Figure imgf000078_0001
Composé 4F
(3S.5 1 OS, 12S, 13S, 17S)-12-hydroxy-10,13-diméthyl- 17-(2-méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 420,58 g/mol
Caractéristiques du composé 4F:
Figure imgf000078_0002
Composé 4G
Mode opératoire :
Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -j) à partir du composé 4F.
Le composé 4G a été obtenu avec un rendement de 97%.
Figure imgf000079_0001
Composé 4G
(3S.5 .1 OS, 3S, 17S)-10,13-diméthyl- 17-(2-méthyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)-12-oxohéxadécahydro-1 /-/- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 4G:
RMN 1 H: 300 MHz, CfiDfi
5,07 (1 H, t, J 2,7, 12a-H) ; 3,65- 3,45 (4H, m, acétal) ; 3,15 (1 H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,23 (1 H, t, J 12,6, 1 1 -H) ; 2,05- 1 ,85 (3H, m) ; 2,80- 0,60 (16H, m) ; 1 ,73 (3H, s, OAc) ; 1 ,61 (3H, s, 21 -H) ; 1 ,15 (3H, s, Me) ; 0,78 (3H, s, Me).
RMN 13C: 75 MHz, CfiDfi
21 1 ,2 (C=O, C-12); 170,5 (OAc); 1 1 1 ,3 (C, C-20); 69,8 (CH, C-3); 65,4 (CH2, acétal); 62,8 (CH2, acétal); 57,7 (CH); 56,5 (C); 49,8 (CH); 42,6 (CH); 37,5 (CH2); 36,9 (CH); 35.2(C); 34,7 (CH); 30,6 (CH2); 30,2 (CH2); 26,3 (CH2); 25,6 (CH2); 24,6 (CH3); 24,5 (CH2); 23,6 (CH2); 22,8 (CH3); 21 ,9 (CH2); 20,6 (CH3); 13,0 (CH3).
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,66
F= 142-144 °C
OD = -3 (c 0,003, CHCI3)
Composé 16A
Mode opératoire Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du composé 4G.
On obtient le composé 16A, qui est l'analogue cis du composé 12A1 avec un rendement de 15%, le dérivé spiro 16C isolé avec un rendement de 25% et la dicétone 16B isolée avec un rendement de 5%.
Le rendement global de synthèse en composé 16A est de 1 ,6% ce qui représente un rendement 16 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000080_0001
(3S.5R, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-17-acetyl-12, 14- dihydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Composé 16A
M=392,53g /mol
Caractéristiques du composé 16A :
RMN 1 H: 300 MHz, CDCh
5,05 (1 H, s, 3β-Η) ; 3,55 (1 H, t, J 6,3, 17a-H) ; 3,29 (1 H, dd, J 3,9- 1 1 ,7, 12a-H); 2,25 (3H, s, 21 -H); 2,20- 0,80 (21 H, m); 2,04 (3H, s, OAc); 0,96 (3H, s, Me); 0,88 (3H, s, Me).
RMN 13C: 300 MHz, CDCh
218,1 (C=O, C-20); 170,8 (OAc); 85,4 (C, C-14); 74,0 (CH, C-12); 70,5 (CH, C-3); 56,8 (CH, C-17); 55,3 (C); 39,4 (CH); 36,9 (CH); 35,0 (C); 34,1 (CH2); 33,1 (CH); 32,3 (CH3); 30,5 (CH2); 29,8 (CH2); 26,2 (CH2); 25,0 (CH2); 24,7 (CH2); 23,7 (CH3); 21 ,6 (CH3); 21 ,5 (CH2); 8,4 (CH3).
IR: v(OH): 3426 cm"1
Figure imgf000081_0001
Des analyses complémentaires RMN ; HRMS et infrarouges ont permises d'identifier également les deux composés suivants :
- Le composé dicétone 16B
Figure imgf000081_0002
(3S.5R.10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-12- oxohexadecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Composé 16B
Caractéristiques du composé 16B :
Figure imgf000081_0003
Figure imgf000082_0001
- Le dérivé spiro 16C
Figure imgf000082_0002
(2'S,3a'R,5a'R,7'S,9a'S)-3-acetyl-2'-hydroxy-2,9a'-dimethyl- 1 ',2',3a',4',5a',6',7',8',9',9a',9b'-dodecahydrosprio[cyclopent[2]ene-1 ,3'- cyclopenta[a]naphthalene]-7'yl acétate
Composé 16C
Caractéristiques du composé 16C :
Figure imgf000082_0003
Exemple 4 : Synthèse de l'analogue 33-OH, cycles A-B trans du composé 14 : composé 17
Analogue P57 3B-OH, AB trans (méthode 1 )
Composé 5A
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 5,02g d'hécogénine acétate purifiée (10,61 mmol) dans 80ml_ d'anhydride acétique (AC2O). 0,60g de NH4CI (1 1 , 21 mmol) et 1 ml_ de pyridine (12,36 mmol) sont ajoutés.
Le milieu réactionnel est chauffé à reflux (136°C) pendant 15h. La solution orange obtenue est refroidie à 0 °C puis traitée au goutte à goutte en 15 min par une solution de 2,00g de CrO3 (20,00 mmol) dans 12mL d'eau et 6mL d'AcOH.
Après 1 h30 d'agitation à 25°C (température ambiante), 100mL d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100mL d'Et2O. Les phases organiques sont rassemblées dans une ampoule à décanter et lavées 1 fois avec 100mL d'une solution saturée en bicarbonate de sodium (NaHCOs), 1 fois avec 100mL d'une solution saturée en chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu vert obtenu est dissout dans 50mL d'acide acétique (AcOH) et porté à reflux (1 17°C) pendant 1 h. Le milieu obtenu est concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar) puis solubilisé dans
50mL de dichlorométhane (CH2CI2) et lavé 2 fois avec 50mL d'eau, 1 fois avec 50mL d'une solution saturée en NaHCO3, séché sur Na2SO4 et concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (150 g SiO2, EP/ AcOEt, 80/20, v/v), permettant d'obtenir 2,66g de composé 5A
(7,14 mmol, 67%) sous forme solide.
Figure imgf000084_0001
Composé 5A
(3S.5S.10S.13S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-12-oxo- 2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11 , 12, 13,14,15-tétradécahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 372,50 g/mol
Caractéristiques du composé 5A:
Figure imgf000084_0002
Composé 5B
Mode opératoire Une solution a été préparée à partir de 2,78g de composé 5A (7,47 mmol) dans 70ml_ d'éthanol. 0,33g de Pd/C à 10% sont ajoutés et le milieu est conditionné sous H2 (vide/ H2).
Le milieu est laissé sous H2 à 25°C (température ambiante) avec une agitation vigoureuse jusqu'à absorption de 176ml_ d'H2 (7,47mmol).
Après dégazage à l'argon, le catalyseur est filtré sur Célite, lavé avec 50ml_ d'éthanol, 50ml_ d'acétate d'éthyle, 50ml_ de dichlorométhane puis concentré sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (100 g SiO2, EP/ AcOEt, 80/20, v/v) permettant d'obtenir 2,26g de composé 5B (6,02 mmol, 81 %) sous forme solide.
Figure imgf000085_0001
Composé 5B
(3S,5S,10S.13S)-17-acétyl-10, 13- diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl
acétate
M= 374,51 g/mol Caractéristiques du composé 5B:
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Composé 5C
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du 5B Le composé 5C a été obtenu avec un rendement de 20%.
Figure imgf000086_0002
Composé 5C
(3S,5S, 10S, 12R, 13S, 14S)- 17-acétyl- 12, 14- dihyd roxy- 10 , 13- di mét hy I héxadéca hyd ro- 1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 392,53 g/mol
Caractéristiques du composé 5C:
RMN 300 MHz, CDC
4,65 (1 H, tt, J 1 1 ,5- 4,9, 3a-H) ; 3,53 (1 H, t, J 6,6, 17-a-H) ; 3,26 (1 H, dd, J 4,2- 1 1 ,7, 12a-H) ; 2,23 (3H, s, OAc) ; 2.10-0.60 (21 H, m) ; 1 ,99 (3H, s, OAc) ; 0,87 (3H, s, Me); 0,80 (3H, s, Me).
Figure imgf000087_0001
Composé 5D
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -m à partir de 5C
Le composé 5D a été obtenu avec un rendement de 51 %.
Composé 5D
(E)-((3S,5S, 10S,12 ,13S,14S)-3-acétoxy-17-acétyl-14- hydroxy-10, 13-diméthylhéxadécahydro1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl) 2-méthylbut-2-énoate
M= 474,63 g/mol
Caractéristiques du composé 5D:
RMN 300 MHz, CDCh
6,92 (1 H, quad, J 7,2, Htig) ; 4,67 (1 H, tt, J 1 1 ,4- 4,8, 3a-H) ; 4,56 (1 H, dd, J 1 1 ,7- 4,2, 12a-H) ; 3,09 (1 H, t, J 4,5, 17a-H) ; 2,30- 0,60 (20H, m) ; 2,17
Figure imgf000088_0001
Composé 17
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -n à partir de 5D
On obtient le composé 17, qui est l'analogue trans du composé
14, avec un rendement global de synthèse de 5% ce qui représente un rendement 50 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000088_0002
Composé 17
(E)-((3S,5S, 10S,12R,13S,14S)-17-acétyl-3,14-dihydroxy-
10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl) 2-méthylbut-2-énoate
M= 432,59 g/mol Caractéristiques du composé 17:
Figure imgf000089_0001
Analogue P57 3B-OH, AB trans (méthode 2)
Composé 5E
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple partir du composé 7.
Le composé 5E a été obtenu avec un rendement de 80%.
Figure imgf000090_0001
Composé 5E
(3S.5S.10S,12S,13S, 17S)-3-hydroxy-10, 13-diméthyl-17- (2-méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-12-yl acétate
M= 420,58 g/mol
Caractéristiques du composé 5E:
Figure imgf000090_0002
Composé 5F
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -h à partir du composé 5E.
Le composé 5F a été obtenu avec un rendement de 100%.
Figure imgf000091_0001
Composé 5F
(35,55,105,125,13S, 17S)-10,13-diméthyl-17-(2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 /-/- cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diol
M = 378,55 g/ mol
Caractéristiques du composé 5F:
RMN 1 H: 300 MHz, CfiDfi
3,69 (1 H, t, J 2,7, 12a-H) ; 3,50- 3,30 (5H, m, acétal + 3a-H) ; 2,39 (1 H, t, J 9,9, 17a-H) ; 2,00- 0,50 (22H, m) ; 1 ,20 (3H, s, 21 -H) ; 0,87 (3H, s, Me) ; 0,69 (3H, s, Me).
RMN 13C: 300 MHz, CfiDfi
1 1 1 ,9 (C, 20-C) ; 72,3 (CH, 3-C) ; 70,6 (CH, 12-C) ; 63,8 (CH2, acétal);
63.3 (CH2, acétal); 49,9 (CH); 48,2 (CH); 47,7 (CH); 46,2 (C); 44,7 (CH);
38.4 (CH2); 36,8 (CH2); 35,0 (CH + C); 31 ,7 (CH2); 31 ,6 (CH2); 28,9 (CH2); 28,0 (CH2); 23,5 (CH3); 23,1 (CH2); 22,8 (CH2); 14,0 (CH3); 1 1 ,9 (CH3).
IR: v(OH): 3445- 3389 cm"1
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,08
Composé 5G
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 partir du composé 5F.
Le composé 5G a été obtenu avec un rendement de 100%.
Figure imgf000092_0001
Composé 5G
(3S.5S.10S,12S,13S, 17S)-12-hydroxy-10,13-diméthyl-17-(2- méthyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)héxadécahydro-1 /-/- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 420,58 g/mol
Caractéristiques du composé 5G:
Figure imgf000092_0002
Méthode n°3 qui permet d'améliorer encore le rendement global
Synthèse du composé 5I
À partir d'une solution de 1 ,73 g (4,15 mmol) du 3β,5Ηα,12β- diacétoxy prégnanolone dans 30ml de CH2CL2, ont été ajoutés : 2,10 ml (37,6 mmol) d'éthylène glycol, 5,20 ml (31 ,3mmol) de triéthylorthoformate et du pTsOH dans des quantité catalytique. Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux pendant 24 heures (40 °C). Après refroidissement à la température ambiante (25 °C), 20ml d'eau ont été ajoutés.
Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec 20 ml de CH2CI2.
Les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec 20 ml d'une solution saturé de NaHCO3, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le produit obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 70/30), permettant d'isoler 1 ,72 g de composé 51. Le produit solide blanc a été obtenu avec un rendement de 90%.
Figure imgf000093_0001
(3S,5S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17 S
)-10,13-dimethyl-17-(2- methyl-1 ,3-dioxolan-2- yl)hexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthrene- 3,12-diyl diacetate
Composé 51
Caractéristique du composé 51
RMN Ή: 300 MHz, (CfiDfi)
4,90 (dd, 1 H, J = 4,9-1 1 ,2 Hz, H-12a); 4,80 (tt, 1 H, J = 5,07-1 1 ,7 Hz, H- 3a); 3,70-3,35 (m, 4H, dioxolane); 2,00-0,50 (m, 21 H); 1 ,95 (s, 3H, CH3, Ac); 1 ,76 (s, 3H, CH3, Ac); 1 ,34 (s, 3H, CH3, H-21 ); 0,92 (s, 3H, CH3); 0,57 (s, 3H, CH3).
RMN ràC: : 75 MHz, CfiDfi
169,3 (2C=O, 2OAc); 1 1 1 ,5 (C, C-20); 79,1 (CH); 73,1 (CH); 64,0 (CH2, dioxolane); 63,6 (CH2, dioxolane); 58,0 (CH); 55,0 (CH); 52,2 (CH); 46,1
Figure imgf000094_0001
Synthèse du composé 5J
À partir d'une solution de 1 ,96g (3,66mmol) du composé 51, dans 70ml de MeOH a été ajouté 4,50 g (80,20mmol) de KOH.
Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux (65 °C) pendant 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante 25°C 50ml d'eau ont été ajoutés.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 100 ml de CH2CL2. Les phases organiques ont été rassemblées et séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar) pour obtenir 1 ,14g de composé 5J, avec un rendement de 83%. Ce composé solide blanc a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.
Figure imgf000094_0002
(3S,5S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-10, 13-dimethyl-17- (2-methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)hexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthrene-3, 12-diol
Composé 5J Caractéristique du composé 5J
RMN 300 MHz, (CfiDfi)
Figure imgf000095_0001
Synthèse du composé 5K
À partir d'une solution de 612 mg (1 ,63 mmol) du compose 5J dans 20ml de CH2CL2, ont été ajoutés : 0,19 ml (1 ,96 mmol) de Ac2O, 0,26 ml (3,26mmol) de pyridine et du DMAP dans des quantité catalytique.
Le milieu réactionnel a été agité pendant 19 heures à température ambiante (25 °C).
20 ml d'eau ont été ajoutés. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec 20 ml de CH2CL2.
Les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec 20 ml d'une solution de HCI 10%, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le produit obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 80/20), permettant d'isoler 483 mg de composé 5K le produit a été obtenu avec un rendement de 70%.
Figure imgf000096_0001
(3S.5S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-17-(2-methyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)hexadecahydro-1 /-/-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Composé 5K
Caractéristique du composé 5K
Figure imgf000096_0002
Composé 5H
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -j à partir du composé 5K.
Le composé 5H a été obtenu avec un rendement de 80%.
Figure imgf000097_0001
Composé 5H
(3S.5S.10S.13S.17S)-10,13-diméthyl-17-(2-methyl-1 ,3- d i oxola n -2-yl )- 12-oxo h éxad éca hyd ro- 1 H- cyclo penta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 5H:
RMN 'Η: 300 MHz, CfiDfi
4,76 (1 H, tt, J 1 1 ,5- 5,0, 3a-H); 3,70- 3,45 (4H, m, acétal); 3,12 (1 H, t, J 9,9, 17a-H); 2,24 (1 H, t, J 12,9, 1 1 -H); 2,07 (1 H, dd, J 5,1 - 12,6, 1 1 -H); 2,00-0,40 (18H, m); 1 ,76 (3H, s, OAc); 1 ,61 (3H, s, 21 -H); 1 ,15 (3H, s, Me); 0,52 (3H, s, Me).
RMN ràC: 75 MHz, CfiDfi
21 1 ,6 (C=O, 12-C) ; 169,3 (OAc) ; 1 1 1 ,3 (C, 20-C) ; 72,8 (CH, 3-C) ; 65,4
(CH2, acétal) ; 62,8 (CH2, acétal) ; 57,7 (CH) ; 56,6 (C) ; 56,1 (CH); 49,7
(CH); 43,9 (CH); 37,7 (CH2); 35,9 (CH2); 35,7 (C); 34,4 (CH); 33,9 (CH2);
30,9 (CH2); 28,1 (CH2); 27,3 (CH2); 24,6 (CH3); 23,7 (CH2); 21 ,8 (CH2);
20,7 (CH3); 13,0 (CH3); 1 1 ,3 (CH3).
IR: v(C=O): 1728- 1693 cm"1
Rf (EP/AcOEt, 60/40): 0,50
F= 136-138 °C
OD = +67 (c 0,006, CHCI3)
Composé 5C
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l à partir de 5H On obtient le composé 5C isolé avec un rendement de 31 %, le dérivé spiro isolé 17C avec un rendement de 19% et la dicétone 17B isolée avec un rendement de 10%. L'analogue trans du composé 12A1 , est obtenu avec un rendement global de synthèse de 13% à partir du composé 3 ,13 -bis(acetoxy), 5Ha pregna-20-one ou 5% à partir de l'hécogénine acétate ce qui représente un rendement d'au moins 50 fois, voire 130 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000098_0001
Composé 5C
(3S.5S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17 S)- 17-acétyl- 12, 14- dihydroxy-10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 392,53 g/mol
Caractéristiques du composé 5C:
Figure imgf000098_0002
- Composé dicétone 17B
Figure imgf000099_0001
(3S.5S.10S,13S,14S,17S)-17-acetym-10,13-dimethyl-12- oxohexadecahydro-1 H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
composé 17B
Caractéristiques du composé 17B
Figure imgf000099_0002
- Composé spiro 17C
Figure imgf000100_0001
(2'S,3a'R,5a'S,7'S,9a'S)-3-acetyl-2'-hydroxy-2,9a'-dimethyl- 1 ',2',3a',4',5a',6',7',8',9',9a',9b'-dodecahydrosprio[cyclopent[2]ene-1 ,3'- cyclopenta[a]naphthalene]-7'yl acétate
composé 17C
Caractéristiques du composé 17C
Figure imgf000100_0002
Exemple 5 : concerne la synthèse de 3 analogues
Composé 18 : AB cis, 3β-ΟΒζ, 12α-ΟΗ, double liaison 14-15, 20-OAc Composé 19 : AB cis, 3β-ΟΒζ, 12α-ΟΗ, 14β-ΟΗ, 20-OAc
Composé 20 : AB cis, 3β-ΟΒζ, 12β-ΟΗ, 14β-ΟΗ, 20-OAc Analogue P57 : OAc en 20, cycles AB cis
Composé 7A : (acide désoxycholique, produit commercial référence B20061 chez Alfa Aesar)
Composé 7B
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 20,70g d'acide désoxycholique (52,7 mmol) dans 200ml_ de méthanol. Cette solution a été refroidie à 0°C puis traitée avec 10ml_ (140 mmol) de chlorure d'acétyle (AcCI).
Après 2h d'agitation à 25°C (température ambiante) le milieu est refroidi à 0°C et 200ml_ d'eau sont ajoutés.
La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 200mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (300g SiO2, EP/AcOEt 60/40 v/v), permettant d'obtenir 20,22g de composé 7B (49,7mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 94%.
Figure imgf000101_0001
methyl 4-((3R,5R, 10S, 12S, 13R, 17R)-3, 12-dihydroxy- 10, 13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)pentanoate Caractéristiques du composé 7B:
Figure imgf000102_0001
Composé 7C
Mode opératoire
Une solution a été préparée avec 10,19g de composé 7B
(25,05 mmol) dans 1 L de MeOH. Cette solution a été est dégazée 15 min à l'Argon puis irradiée 24 h avec une lampe HPK 125.
Les solvants ont été évaporés sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (300g SiO2, EP/ AcOE, 80/20 jusqu'à 40/60) permettant d'obtenir 2,99g de composé 7C (9,00mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 36%.
Figure imgf000103_0001
Composé 7C
(3R, 5R, 10S, 12S, 13S, 17R)- 10, 13-d iméthyl-17- (prop-1 -en-2-yl )héxadécahydro- 1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3, 12-diol
M= 332,52 g/mol
Caractéristiques du composé 7C:
Figure imgf000103_0002
Composé 7D
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 2,28g de composé 7C (6,88 mmol) dans 40ml_ de THF distillé. A cette solution ont été ajoutés 3,81g de triphényle phosphine (PPh3, 14,15mmol), 1 ,70g d'acide benzoïque (13,92 mmol) et 2,5ml_ d'une solution de DEAD (13,70 mmol) dans 20 ml_ de THF distillé.
La solution jaune est laissée sous agitation à 25°C (température ambiante) pendant 20h puis le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (200g SiO2, EP/ AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 1 ,10g de composé 7D (2,54mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 37%.
Figure imgf000104_0001
M= 436,63 g/mol
Caractéristiques du composé 7D:
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000105_0001
Composé 7E
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 968mg de composé 7D (2,23 mmol) dans 56ml_ de MeOH et 60ml_ de CH2CI2. Cette solution est refroidie à -70 °C et un courant d'ozone est passé dans le milieu jusqu'à apparition d'une coloration bleue (environ 2 min). Puis le courant d'ozone est remplacé par un courant d'argon jusqu'à disparition de la couleur bleue.
1 ml_ de Me2S (13,68 mmol) est ajouté. Le milieu est laissé revenir à TA sous agitation puis les solvants sont évaporés sous pression réduite (20 mbar) sous une température de 35°C.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 898g de composé 7E (2,06mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 92%.
Figure imgf000106_0001
Composé 7E
(3S.5 1 OS, 2S, 13S, 17S)-17-acétyl- 12-hydroxy- 10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 438,60 g/mol
Caractéristiques du composé 7E:
Figure imgf000106_0002
Composé 7F
Mode opératoire Même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1 - partir du composé 7E.
Le composé 7F a été obtenu avec un rendement de 70%.
Figure imgf000107_0001
Composé 7F
(3S.5 1 OS, 3S, 17S)-17-acétyl-10,13-diméthyl-12- oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 436,58 g/mol
Caractéristiques du composé 7F:
Figure imgf000107_0002
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,33
Composé 7G
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 1 ,23g de composé 7F (2,83 mmol) dans 20ml_ de dichlorométhane (CH2CI2) puis, 8,0ml_ d'éthylène glycol (140,0 mmol) et 1 ,8ml_ de BF3.Et2O (14,33 mmol) sont ajoutés.
La solution a été agitée pendant 3h à 25°C (température ambiante).
20 mL d'eau sont ajoutés et les phases sont séparées dans une ampoule à décanter. La phase organique est lavée 1 fois avec 20mL d'une solution de bicarbonate de sodium saturée (NaHCOs), séchée sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrée sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (50g S1O2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 1 ,1 1 g de composé 7G (2,33mmol), sous forme solide. Le produit a été obtenu avec un rendement de 82%.
Figure imgf000108_0001
Composé 7G
(3S, 5R, 10S, 13S, 17 S)- 17-acétyl-10, 13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanth
12,2'-[1 ,3]dioxolane]-3-yl benzoate
M= 480,64 g/mol Caractéristiques du composé 7G:
Figure imgf000109_0001
Composé 7H
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 1 ,06g de composé 7G (2,22 mmol) dans 30ml_ d'un mélange THF/MeOH (2/1 ) puis, 1 ,21 g de chlorure de cérium (CeCI3, 7H2O, 3,24 mmol) et 0,13g de NaBH4 (3,37 mmol) sont ajoutés.
La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 2h à 25°C (température ambiante).
5mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 10% est ajouté jusqu'à pH neutre. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20mL de dichlorométhane (CH2CI2). Les phases oragniques sont rassemblées dans un erlenmeyer, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). 1 ,05g de composé 7H (2,17mnnol, 98%) ont été obtenus sous forme solide. Ce composé a été utilisé sans purification dans l'étape suivante ci-dessous.
Figure imgf000110_0001
M= 482,65 g/mol
Caractéristiques du composé 7H:
Figure imgf000110_0002
Masse pour C3oH42O5 calculée % C, % H : C, 74,65; H, 8,77; O, 16,57 trouvée % C, % H: C: 73,73- 73,64; H: 8,786- 8,703
MS: 483,31 (MH+)
R 96-99°C
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,35
Composé 71
Mode opératoire :
Une solution a été préparée à partir de 1 ,03g de composé 7H (2,14 mmol) dans 40ml_ d'acétone et 300mg d'acide para toluène sulfonique (1 ,74 mmol) sont ajoutés. Après 8h de chauffage à reflux, la solution est refroidie à 25°C (température ambiante).
30ml_ d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20ml_ d'éther (Et2O). Les phases organiques sont rassemblées dans un erlenmeyer, lavées 1 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (NaHCOs), 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium (NaCI), séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4) et enfin concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sous moyenne pression (pompe : ProMinent Type BT4A) sur gel de silice (40g S1O2, EP/AcOEt, 90/10) permettant d'obtenir 0,65g de composé 71 (1 ,49mmol), sous forme solide. Le produit est obtenu avec un rendement de 70%.
Figure imgf000111_0001
Composé 71 : (3S,5R,10S,13S,17S)-17((S)-1 hydroxyéthyl)-10,13- diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 h-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M=438,60 g/mol
Caractéristiques du composé 71:
Figure imgf000112_0001
Composé 7J
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -i) à partir de 71. Le composé 7J a été obtenu avec un rendement de 80%.
Figure imgf000113_0001
Composé 7J
(3S.5R.1 OS, 13S, 17S)-17-((S)- 1 -acétoxyéthyl)- 10, 13-diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 480,64 g/mol
Caractéristiques du composé 7J:
Figure imgf000113_0002
Composé 18
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir de 7J. On obtient le composé 18 sous forme solide, qui est un analogue cis du composé 12A1 , avec un rendement global de synthèse de 1 ,7%, ce qui représente un rendement d'au moins 17 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000114_0001
Composé 18
(3S.5 10S.12S,13 17S)-1 -((S)-1 -acétoxyéthyl)-12- hydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,6,7,8,9, 10,1 1 ,12,13,16,17- tétradécahydro-1 /-/-cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl
benzoate
M= 480,64 g/mol
Caractéristiques du composé 18:
Figure imgf000114_0002
Composé 19
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir de 7J. On obtient le composé 19 sous forme solide, qui est un analogue cis du composé 12A1 , avec un rendement global de synthèse de 0,6%, ce qui représente un rendement d'au moins 6 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000115_0001
Composé 19
(3S,5R, 10S, 12S, 13S, 14S, 17S)- 17-((S)- 1 -acétoxyéthyl)- 12,14-dihydroxy-10,13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 498,65 g/mol
Caractéristiques du composé 19:
Figure imgf000115_0002
Composé 20
Mode opératoire :
Identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir de 7J. On obtient le composé 20 sous forme solide, qui est un analogue cis du composé 12A1 , avec un rendement global de synthèse de 0,5%, ce qui représente un rendement d'au moins 5 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur
Figure imgf000116_0001
Composé 20
(3S.5 1 OS, 12R, 13S, 14S, 17 S)- 17-((S)-1 -acétoxyéthyl)-12,14- dihydroxy-10,13-diméthylhéxadécahydro-1/-/- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl benzoate
M= 498,65 g/mol
Caractéristiques du composé 20:
Figure imgf000116_0002
Exemple 6 : concerne la synthèse de 2 analogues :
Composé 21 : double liaison 5-6, 3β-ΟΑο, 12α-ΟΗ, double liaison 14-15, 20-OAc
Composé 22 : double liaison 5-6, 3β-ΟΑο, 12α-ΟΗ, 14β-ΟΗ, 20-OAc
Composé 8A
Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -g-h) à partir d'un composé entrant dans la définition du composé VI des revendications.
Le composé 8A a été obtenu avec un rendement de 100%.
Figure imgf000117_0001
Composé 8A
(3S,10 12S,13S,17S)-1 -((S)-1 -hydroxyéthyl)-10,13- diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,1 1 , 12, 13, 14,15,16,17- tétradécahydro-l H-cyclopenta[a]phénanthrène-3,12-diol
M = 334,49 g/mol
Caractéristiques du composé 8A:
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
Composé 8B
Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple
1 -i) à partir de 8A.
Le composé 8B a été obtenu avec un rendement de 63%.
Figure imgf000118_0002
(1S)-1 -((3S,10R,12S,13S,17S)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13- diméthyl-2, 3,4,7,8, 9,10,1 1 ,12,13,14, 15,16,17-tétradécahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 8B:
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000119_0001
Composé 8C
Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -b à partir de 8B.
Le composé 8C a été obtenu avec un rendement de 81 %.
Figure imgf000119_0002
ompos 8
(1 S)-1 -((3S, 0R, 13S, 17S)-3-acétoxy-10,13-diméthyl-12-oxo- 2,3,4,7,8,9,10, 11 , 12, 13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 416,55 g/mol
Caractéristiques du composé 8C:
RMN 300 MHz. CDC
5,40 (1 H, m, 6-H); 4,73 (1 H, dq, J 6,0- 10,2, 20-H); 4,64-4,53 (1 H, tt, J 1 1 ,4- 4,9, 3a-H);
2,62 (1 H, t, J 12,9, 1 1 -H); 2,53- 2,15 (5H, m); 2,10- 0,90 (12H, m); 2,03
Figure imgf000120_0001
Composé 21
Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir de 8C.
Le composé 21 est obtenu avec un rendement de 17% On obtient le composé 21 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications, avec un rendement global de synthèse de 4,0%, ce qui représente un rendement d'au moins 40 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur
Figure imgf000121_0001
Composé 21
(1 S)-1 -((3S, 0R, 12S, 13R,17S)-3-acétoxy-12-hydroxy-10,13- diméthyl-2,3,4,7,8,9, 10,1 1 ,12,13,16,17-dodécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 416,55 g/mol
Caractéristiques du composé 21 :
Figure imgf000121_0002
Composé 22
Mode opératoire Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l à partir de 8C.
Le composé 22 est obtenu avec un rendement de 12%
On obtient le composé 22 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications, avec un rendement global de synthèse de 2,9%, ce qui représente un rendement d'au moins 29 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000122_0001
Composé 22
(1S)-1 -((3S,10R,12R,13S,14S,17S)-3-acétoxy-12, 14-dihydroxy- 10, 13-diméthyl-2,3,4,7,8,9,10,1 1 , 12,13, 14,15,16,17- tétradécahydro-1/-/-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 434,57 g/mol
Caractéristiques du composé 22:
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000123_0001
Exemple 7 : concerne la synthèse de 4 analogues :
Composé 23 : AB trans, 3 -OAc, 12a-OH, double liaison 14-15, 20-OAc Composé 24 : AB trans, 3β -OAc, 12a-OH, double liaison 8-14, 20-OAc
Composé 25 : AB trans, 3β -OAc, 12α-ΟΗ, 14β-ΟΗ, 20-OAc
Composé 26: AB trans, 3β -OAc, 12β-ΟΗ, 14β-ΟΗ, 20-OAc
Composé 9C Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 (composé 7G) à partir de 5B
Le composé 9C a été obtenu avec un rendement de 100%.
Figure imgf000123_0002
Composé 9C
(3S,5S, 10S, 13S)-17-acétyl-10, 13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanthrène- 12,2'-[1 ,3]dioxolane]-3-yl acétate
M= 418,57 g/mol Caractéristiques du composé 9C:
Figure imgf000124_0001
Composé 9D
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5
(composé 7H) à partir de 9C.
Le composé 9D a été obtenu avec un rendement de 87%.
Figure imgf000124_0002
Composé 9D
(3S,5S, 10S, 13S)-17-(1 -hydroxyéthyl)-10, 13- diméthylhéxadécahydrospiro[cyclopenta[a]phénanthrène-12,2'- [1 ,3]dioxolane]-3-yl acétate M= 420,58 g/mol
Caractéristiques du composé 9D:
Figure imgf000125_0001
Composé 9E
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 (composé 71) à partir de 9D
Le composé 9E a été obtenu avec un rendement de 69%.
Figure imgf000126_0001
Composé 9E
(3S.5S, 10S, 13S)-17-(1 -hydroxyéthyl)-10, 13- diméthyl-12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate
M= 376,53 g/mol
Caractéristiques du composé 9E:
Figure imgf000126_0002
Composé 9F
Mode opératoire Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 5 (composé 7J) à partir de 9E
Le composé 9F a été obtenu avec un rendement de 83%.
Figure imgf000127_0001
Composé 9F
1 -((3S,5S, 10S, 13S)-3-acétoxy-10,13-d iméthyl-
12-oxohéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 9F :
Figure imgf000127_0002
Composé 9G
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k) à partir de 9F.
Le composé 9G a été obtenu avec un rendement de 100%.
Figure imgf000128_0001
Composé 9G
1 -(3-((4aS,6S,8aS)-6-acétoxy-8a-méthyl-1 - (2-oxoéthyl)décahydronaphthalène-2-yl)-2- méthylcyclopent-2-ényl)éthyl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 9G:
Figure imgf000128_0002
MS: 419,28 (MH+)
Rf (EP/AcOEt, 70/30): 0,31
Composé 23
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -1 à partir de 9G.
Le composé 23 est obtenu avec un rendement de 26%.
On obtient le composé 23 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications avec un rendement global de synthèse de 7%, ce qui représente un rendement d'au moins 70 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur
Figure imgf000129_0001
Composé 23
1 -((3S.5S, 10S, 12S, 13R)-3-acétoxy-12-hydroxy-10, 13-diméthyl- 2,3,4,5,6,7,8,9, 10, 1 1 , 12, 13, 16, 17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 23:
RMN 300 MHz, CDC
5,24 (1 H, s, 15-H); 4,95 (1 H, dd, J 6,0- 10,8, 20-H) ; 4,66 (1 H, tt, J 1 1 ,2- 4,9, 3a-H) ; 3,69 (1 H, s, 12β-Η); 2,73 (1 H, qd, J 2,4- 10,8, 17a-H) ; 2,26 (1 H, m) ; 2,10-0,70 (20H, m); 2,02 (3H, s , OAc) ; 1 ,22 (3H, d, J 6,1 , 21 -H);
Figure imgf000130_0001
Composé 24
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -1) à partir de 9G.
Le composé 24 est obtenu avec un rendement de 1 1 % On obtient le composé 24 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications avec un rendement global de synthèse de 3%, ce qui représente un rendement d'au moins 30 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000131_0001
Composé 24
1 -((3S.5S, 10S, 12S, 13R)-3-acétoxy-12-hydroxy-10, 13- diméthyl-2,3,4,5,6,7,9, 10, 1 1 , 12, 13, 15, 16, 17-tétradécahydro- 1 H-cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 418,57 g/mol
Caractéristiques du composé 24:
Figure imgf000131_0002
Composé 25
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -1) à partir de 9G. Le composé 25 est obtenu avec un rendement de 9%
On obtient le composé 25 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications avec un rendement global de synthèse de 2,4%, ce qui représente un rendement d'au moins 24 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur.
Figure imgf000132_0001
Composé 25
1 -((3S.5S, 10S, 12S, 13S, 14S)-3-acétoxy-12, 14-dihydroxy- 10, 13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 436,58 g/mol
Caractéristiques du composé 25:
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
Composé 26
Mode opératoire :
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -1) à partir de 9G.
Le composé 26 est obtenu avec un rendement de 15% On obtient le composé 26 sous forme solide, qui est un analogue du composé de formule (XIII) des revendications, avec un rendement global de synthèse de 4%, ce qui représente un rendement d'au moins 40 fois, voire 100 fois supérieur aux rendements de synthèse de stéroïdes avec les procédés de l'art antérieur
Figure imgf000133_0002
Composé 26
1 -((3S.5S, 10S, 12R, 13S, 14S)-3-acétoxy-12, 14- dihydroxy-10, 13-diméthylhéxadécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-17-yl)éthyl acétate
M= 436,58 g/mol
Caractéristiques du composé 26:
RMN 300 MHz, CDC
Figure imgf000134_0001
Exemple 8 (méthode 2 pour la synthèse du composé 16 A)
Synthèse du composé 10A
À partir d'une solution de 892 mg (2,02 mmol) du composé 7F dans 40ml de MeOH, a été ajouté 1 ,05 g (18,71 mmol) de KOH.
Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux pendant 2 heures (65 °C). Après refroidissement à la température ambiante (25 °C), 30ml d'eau ont été ajoutés.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 50 ml de CH2CI2. Les phases organiques ont été rassemblées et, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar). Pour obtenir 743 mg de composé 10A
Le produit solide blanc ainsi obtenu avec un rendement de 100% a été utilisé sans purification dans l'étape suivante
Figure imgf000135_0001
3S,5R,10S,13S,17S)-17-acetyl-3-hydroxy-10,13-dimethyltetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren-12(2H)-one
Composé 10A
Caractéristiques du composé 10A:
Figure imgf000135_0002
Synthèse du composé 10B
À partir d'une solution de 690 mg (1 ,90 mmol) du composé 10A, dans 60ml de CH2CI2 ont été ajoutés : 0,55 ml (4,99 mmol) d'Ac2O, 0,92 ml (1 1 ,89 mmol) de pyridine et du DMAP dans des quantités catalytiques.
Le milieu réactionnel a été chauffé à reflux pendant 6 heures à température ambiante (25 °C). Après refroidissement à la température ambiante (25 °C), 30ml d'eau ont été ajoutés. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec 30 ml de CH2CI2.
Les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec 20 ml d'une solution de HCI 10% et avec 20ml d'une solution saturée de NaHCO3, séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le produit obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 70/30), permettant d'isoler 427 mg de composé 10B, le produit a été obtenu avec un rendement de 60%.
Figure imgf000136_0001
(3S,5R,10S,13S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-12-oxohexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Composé 10B
Caractéristiques du composé 10B:
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
Synthèse du composé 16A
Mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l à partir du composé 10B
Le composé 16A est obtenu avec un rendement de 10%
Figure imgf000137_0002
(3S,5R, 10S, 12R, 13S, 1 AS, 17S)-17-acetyl-12, 14- dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Composé 16A
Caractéristiques du composé 16A :
Figure imgf000137_0003
OD = +24 (c 0,022, CHCIs)
Exemple 9 : méthode synthèse des composés 11 A, 11 B et 11 C
Composé 11A
Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du pregnan-12-one,3,20-bis(acetyloxy)-,(3 ,5 ,20R).
Le composé 1 1 A a été obtenu avec un rendement de 28%.
Figure imgf000138_0001
Composé 11 A
(1 S)-1 -((3S,5R, 10S, 12S, 13R, 17S)-3- acetoxy-12-hydroxy-10, 13-dimethyl- 2,3,4,5,6,7,8,9, 10,1 1 , 12, 13,16, 17- tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethyl
acétate
Caractéristiques du composé 1 1 A:
Figure imgf000138_0002
(CH3); 17,3 (CH3).
IR: 3573, 1731 , 1707 cm"1
HRMS (ESI) m/z: C^H^NaO* ΓΜ+Na+l calculé 441 ,261 1 . trouvé
441 ,2623.
Figure imgf000139_0001
Composé 11 B Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du pregnan-12-one,3,20-bis(acetyloxy)-,(3 ,5 ,20R).
Le composé 1 1 B a été obtenu avec un rendement de 15%.
Figure imgf000139_0002
Composé 11 B
(1 S)-1 -((3S,5R, 10S, 12S, 13R, 17S)-3- acetoxy-12-hydroxy-10, 13-dimethyl- 2,3,4,5,6,7,9, 10,1 1 , 12,13,15, 16,17- tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethyl
acétate
Caractéristiques du composé 1 1 B:
Figure imgf000139_0003
(C, C-10); 30,8 (CH);30,2 (CH2); 30,1 (CH2); 26,5 (CH2); 26,1 (CH2); 26,0 (CH2); 25,3 (CH2); 24,3 (CH2); 24,2 (CH2); 21 ,5 (CH3); 19,7 (CH3); 19,4 (CH3).
Composé 11 C Mode opératoire :
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du pregnan-12-one,3,20-bis(acetyloxy)-,(3 ,5 ,20R).
Le com osé 1 1 C a été obtenu avec un rendement de 15%.
Figure imgf000140_0001
Composé 11C
(1 S)-1-
((3S,5R, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-3- acetoxy- 12,14-dihyd roxy- 10, 13- d i m ethy I hexad eca hyd ro- 1 H- cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethyl
acétate
Caractéristiques du composé 1 1 C:
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000141_0001
Exemple 10 : synthèse du 12A1 (méthode 2) Composé 12A2
Mode opératoire :
À partir d'une suspension de 5g de S1O2 dans 5ml de CH2CI2 a été ajoutée : une solution saturée d'acide oxalique dans l'eau (10 gouttes).
Le milieu réactionnel a été agité pendant 10 minutes à température ambiante.
Une solution de 485mg de composé 8 dans 5ml de CH2CI2 a été ajouté au milieu réactionnel.
Le milieu réactionnel a été agité pendant 1 heure à température
(25°C) ambiante, puis filtré et lavé 3 fois avec 15ml CH2CI2 et 3 fois avec 15 ml d'AcOEt.
Les solvants ont été évaporés sous pression réduite, permettant d'isoler 491 mg de composé 12A2, sous frome d'huile non colorée
Figure imgf000141_0002
Composé 12A2 : 1 -((3S, 10R, 12S, 13S, 17S)-3,12-dihydroxy-10,13- dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)ethanone
Caractéristiques du composé 12A2:
Figure imgf000141_0003
Figure imgf000142_0001
Composé 12B2 Mode opératoire:
A partir d'une solution de 485mg de compose 12A2 (1 ,46 mmol) dans 25ml de CH2CI2 ont été ajoutés 0,15ml d'Ac2O (1 ,75 mmol), 0,21 ml de pyridine (2,92 mmol) et du DMAP dans des quantités catalytique. Le milieu réactionnel a été agité pendant 4,5 heures à température ambiante (25°C).
20ml d'eau ont été ajoutés et les phases ont été séparées.
La phase aqueuse a été extraite avec 2 fois 40ml de CH2CI2. Les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec 40ml d'une solution de HCI 10% et avec 40ml d'une solution saturée de NaHCO3, séchées sur du sulfate de sodium (NA2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le produit obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (30g SiO2, EP/AcOEt 70/30), permettant d'isoler 151 mg de composé 12B2, sous forme solide et blanc avec un rendement de 28% et 151 mg de composé 12A2 avec un rendement de 31 %.
Figure imgf000143_0001
Composé 12B2 : (3S,10R,12S,13S,17S) -17-acetyl-12-hydroxy-10,13- dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acetale
Caractéristiques du composé 12B2:
Figure imgf000143_0002
Composé 12B1 (exemple 1 : l-bis)
Mode opératoire:
A partir d'une solution de 230mg de compose 12B2 (0,61 mmol) dans 10ml d'acétone a été ajouté 0,60ml de réactif de Jones. Le milieu réactionnel a été agité pendant 30 minutes à température ambiante (25°C).
15ml d'eau ont été ajoutés et la phase aqueuse a été extraite avec 3 fois 15ml d'Et2O.
Les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec avec 15ml d'une solution de NaHCO3, 20ml de NaCI séchées sur du sulfate de sodium (Na2SO4), filtrées et concentrées sous pression réduite (35°C, 20 mbar).
Le produit obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (10g SiO2, EP/AcOEt 80/20), permettant d'isoler 120 mg de composé 12B1 , sous forme solide et blanc avec un rendement de 53%.
Figure imgf000144_0001
Composé 12B1 : (3S,10R,13S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-12- 2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1 H- cyclopenta[a]phenanthren-3-yl acétate
Caractéristiques du composé 12B1 :
Spectre RMN 1 H: 300 MHz, CDCh
5,42-5,40 (m, 1 H, H-6); 4,59 (tt, 1 H, J = 4,6-1 1 ,4 Hz, H-3a); 3,34 (t, 1 H, J = 9,6 Hz, H-17a); 2,62 (t, 1 H, J = 13,2 Hz, H-1 1 ); 2,50-2,00 (m, 4H); 2,26 (s, 3H, CH3, H-21 ); 2,03 (s, 3H, CH3, Ac); 2.00-0,80 (m, 12H); 1 ,12 (s, 3H, CH3); 0,98 (s, 3H, CH3)
Spectre RMN 13C: 75 MHz, CDCh 213,0 (C=0); 209,4 (C=0); 170,2 (C=O, OAc);139,2 (C=C, C-5); 121 ,9
(C=CH, C-6); 73,1 (CH, C-3); 57,6 (C, C-13); 57,4 (CH); 54,0 (CH); 52,7
(CH); 52,7 (CH); 37,6 (CH2); 37,4 (CH2); 37,2 (C, C-10); 36,4 (CH2);
31 ,1 (2CH + CH2); 27,3 (CH2); 24,0 (CH2); 22,4 (CH2); 21 ,2 (CH3); 18,7
(CH3); 13,2 (CH3)
OD =+55 (c 0,009, CHCIs)
Spectre IR: 1729.1703 cm'1
Composé 12A1 Mode opératoire:
Le mode opératoire est identique à celui décrit dans l'exemple 1 -k-l) à partir du compose 12B1.
Le composé 12A1 est obtenu avec un rendement de 13%.
Figure imgf000145_0001
(3S,10R,12R,13S,14S,17S)-17-acétyl-12,14-dihydroxy-10,13-diméthyl- 2,3,4,7,8,9,10,1 1 ,12,13,14,15,16,17-tétradécahydro-1 H- cyclopenta[a]phénanthrène-3-yl acétate Composé 12A1 : composé de formule (XIII) des revendications
Les caractéristiques du produit obtenu sont les mêmes que celles présentées dans le tableau dans la section I). Listes des références
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Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de synthèse d'un composé 12-béta de formule (XIII) suivante :
Figure imgf000150_0001
(XIII)
ou d'un dérivé spiro de celui-ci de formule (XI I Ibis) suivante :
Figure imgf000150_0002
(Xlllbis)
dans lesquelles :
• R7 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant H ; un alkylCi-c6 ; un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle et un benzoyie ; un acétyle et un carbohydrate ;
• R4 représente une fonction — c=oou — CH -^OR6
I I CH3 CH3 où R6 est choisi dans le groupe comprenant un acétyle, un benzoyie, un carbohydrate, un o-aminobenzoyle, nicotinoyle, un 2-méthylbutyryle, un isovaléryle, un cinnamoyle, coumaroyle, un o-hydroxybenzoyle, un anthraniloyle ;
· le composé (XIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14- béta lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15, de préférence comportant une double liaison en position 5-6, pas de double liaison en position 4-5 et une fonction OH en position 14-béta ;
• le composé (XI I Ibis) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6,
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et
à partir du composé de formule (XI) suivante :
Figure imgf000151_0001
(XI)
dans laquelle :
• R4p représente (i) une fonction , ladite fonction
Figure imgf000151_0002
étant protégée par un groupement protecteur choisi dans le groupe comprenant un dioxalane, un thioacétal, un glycol ;
ou (ii) une fonction — CH -^OR6
I
CH3
où R6 est tel que défini ci-dessus ;
• R7 est tel que défini ci-dessus ; et
• le composé (XI) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 17-béta étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta; et ledit procédé comprenant une étape de coupure de la liaison 12-13 du cycle C en milieu aprotique par irradiation photochimique sous UV suivie d'une étape de cyclisation du cycle C.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel l'irradiation est effectuée à une longueur d'onde supérieure à 200 nm et inférieure à 400 nm.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'étape de cydisation est réalisée en présence d'un solvant organique oxygéné et d'une solution acide.
4. Procédé de synthèse d'un stéroïde 12-béta de formule (XV) suivante :
C
A OH
R7
(XV)
dans laquelle :
· R7 est tel que défini dans la revendication 1 ;
• R2 représente un substituant choisi dans le groupe comprenant une fonction cétone ; un OH ; un OR5 où R5 est choisi dans le groupe comprenant un alkylCi-c6, un aryle choisi dans le groupe comprenant un benzyle, un p-méthoxybenzyle, un benzoyle ; un tigloyle ; un angéloyle ; un acétyle ; un o-aminobenzoyle ; nicotinoyle ; un 2-méthylbutyryle ; un isovaléryle ; un cinnamoyle ; coumaroyle ; un o-hydroxybenzoyle ; un anthraniloyle ;
• R4 est tel que défini dans la revendication 1 ;
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et • le composé (XV) comportant ou non une double liaison en position 5-6 et/ou en 14-15, une fonction OH étant présente en position 14- béta lorsqu'il n'y a pas de double liaison en position 14-15, de préférence comportant une double liaison en position 5-6, pas de double liaison en position 4-5 et une fonction OH en position 14-béta ;
à partir d'un composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000153_0001
(I)
Dans laquelle
· R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 et R2 étant tel que défini ci-dessus ;
• la jonction des cycles carbonés A et B étant cis ou trans ; de préférence étant en position cis, et
• les substituants en positions 3 et 17 étant en position 3-alpha ou 3-béta et 17-béta ; et
ledit procédé comprenant la mise en œuvre du procédé défini dans la revendication 1 .
5. Procédé selon la revendication 1 , ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (XI) à partir du composé de formule (X) suivante :
Figure imgf000154_0001
(X)
• R4p et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et
• le composé (X) comportant ou non une double liaison en position 5-6 ; de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3, 12 et 17-béta étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta ; et ladite étape consistant en une oxydation de Dess Martin.
6. Procédé selon la revendication 5, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (X) à partir du composé de formule (IX) suivante :
Figure imgf000154_0002
(IX)
• R4p étant tel que défini dans la revendication 1 ; et
• le composé (IX) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta ; et ladite étape consistant en une protection sélective en milieu basique de la fonction alcool en position 3 du composé de formule (IX).
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel la protection sélective est réalisée en présence d'anhydride acétique, d'une base aminée et d'un catalyseur.
8. Procédé selon la revendication 7, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (IX) à partir du composé de formule (VIII) suivante :
Figure imgf000155_0001
(VIII)
• R4p et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 ; et
• le composé (VIII) comportant ou non une double liaison en position 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta; et
ladite étape consistant en une hydrolyse en milieu basique de la fonction acétate en position 12 du composé de formule (VIII).
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel l'hydrolyse est réalisée en présence d'une base choisie parmi KOH, K2CO3 en milieu alcoolique.
10. Procédé selon la revendication 8, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VIII) à partir du composé de formule (VII) suivante :
Figure imgf000156_0001
(VII)
• R4p étant tel que défini dans la revendication 1 et R2 étant tel que défini dans la revendication 4 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta; et
ladite étape consistant en une réduction du diénol acétate.
1 1 . Procédé selon la revendication 10, dans lequel la réduction du diénol est réalisée en large excès stoechiométrique de réducteur en milieu alcoolique.
12. Procédé selon la revendication 10, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VII) à partir du composé de formule VI) suivante :
Figure imgf000156_0002
(VI) • R4 étant un groupe -C(=O)CH3, R2 étant tel que défini dans la revendication 4 et R7 étant tel que défini dans la revendication 1 ; et
• le composé (VI) comportant ou non une double liaison en positions 3-4 et 5-6, de préférence comportant une double liaison en position 5-6 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en la protection de la fonction cétone en position 20 du composé de formule (VI).
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel la protection de la fonction cétone est réalisée en présence d'un catalyseur acide.
14. Procédé selon la revendication 13, dans lequel le catalyseur acide est le pyridinium p-toluène sulfonate.
15. Procédé selon la revendication 12, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) suivante :
R2 c
A S
(V)
R4 étant tel que défini dans la revendication 1 et R2 étant tel que défini dans la revendication 4: • les substituants en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une énolisation de la fonction énone.
16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel l'énolisation est réalisée à une température permettant le reflux.
17. Procédé selon la revendication 15 ou 16, dans lequel le traitement de la réaction d'énolisation est effectuée en absence d'eau sous vide.
18. Procédé selon la revendication 15, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (V) à partir du composé de formule (IV) suivante :
C
A
(IV)
• R4 étant tel que défini dans la revendication 1 et R2 étant tel que défini dans la revendication 4 ;
• X est un halogène ;
• le substituant en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une déshydrohalogénation d'une alpha- halocétone.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel la déshydrohalogénation est réalisée dans un solvant polaire aprotique en présence d'un sel de lithium ou une base aminée.
20. Procédé selon la revendication 18 ou 19, dans lequel la déshydrohalogénation est réalisée à une température de 120 à 150°C.
21 . Procédé selon la revendication 18 ou 19 ou 20, dans lequel la déshydrohalogénation est une déshydrobromation.
22. Procédé selon la revendication 18, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (IV) à partir du composé de formule III) suivante :
Figure imgf000159_0001
• R étant tel que défini dans la revendication 1 et R2 étant tel que défini dans la revendication 4;
• le substituant en position 12 étant en position 12-alpha ou 12- béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en alpha-halogénation régiosélective à la position 4 du composé de formule (III).
23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel l'alpha- halogénation est une alpha-bromation.
24. Procédé selon la revendication 22 ou 23, dans lequel l'alpha-halogénation est réalisée à une température de 15°C à 25°C.
25. Procédé selon la revendication 22 ou 23 ou 24, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (III) à partir du com osé de formule (II) suivante :
Figure imgf000160_0001
(i l)
• R2 étant tel que défini dans la revendication 4 et R4 étant tel que défini dans la revendication 1 ;
• les substituants en positions 3 et 12 étant indépendamment les uns des autres en position alpha ou béta et le substituant en position 17 étant en position 17-béta,
ladite étape consistant en une oxydation du groupe -OH en position 3 du composé de formule (II).
26. Procédé selon la revendication 25, ledit procédé comprenant en outre une étape de synthèse du composé de formule (II) à partir du composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 4, ladite étape consistant en une déprotection régiosélective du groupe -OAc en position 3 du composé de formule (I).
27. Procédé selon la revendication 4, comprenant en outre une étape de formation d'un dérivé tigloyle en position 12 à partir du composé 12-béta de formule (XIII) suivante :
Figure imgf000161_0001
(XIII)
R4 et R7 étant tels que définis dans la revendication 1 , le dérivé tigloyie étant un composé 12-béta de formule (XIV) différent du composé 5 12-béta (XIII) en ce que le OH en position 12 est remplacé par un tigloyie.
28. Procédé selon la revendication 27, comprenant en outre une étape de saponification régiosélective à la position 3 du composé 12- béta de formule (XIV) avec formation du composé 12-béta de formule (XV)0 défini dans la revendication 4.
29. Procédé selon la revendication 4 ou 28, dans lequel le composé 12-béta de formule (XV) est choisi dans le groupe comprenant les prégnanes et les prégnanes glycosylées.
5
30. Produit intermédiaire de formule (XI) obtenu selon le procédé de la revendication 5.
31 . Produit intermédiaire de formule (X) obtenu selon le o procédé de la revendication 6.
32. Produit intermédiaire de formule (IX) obtenu selon le procédé de la revendication 8. 5
33. Produit intermédiaire de formule (VIII) obtenu selon le procédé de la revendication 10.
34. Produit intermédiaire de formule (VII) obtenu selon le procédé de la revendication 12.
35. Produit intermédiaire de formule (VI) obtenu selon le procédé de la revendication 15.
36. Produit intermédiaire 12-alpha qui est un dérivé spiro du composé de formule (Xlllbis) obtenu selon le procédé de la revendication 1 .
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