WO2012173217A1 - ピロロキノリンキノンジナトリウム塩の結晶およびその製造方法 - Google Patents

ピロロキノリンキノンジナトリウム塩の結晶およびその製造方法 Download PDF

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crystals
pqq
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disodium
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池本　一人
坂本　斉
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Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/66—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing the quinoid structure

Definitions

  • the present invention relates to crystals of pyrroloquinoline quinone disodium salt and a method for producing the same.
  • PQQ pyrroloquinoline quinone
  • Non-Patent Document 1 pyrroloquinoline quinone
  • PQQ may be a new vitamin (for example, Non-Patent Document 1).
  • PQQ is present not only in bacteria but also in eukaryotic molds and yeasts, and plays an important role as a coenzyme.
  • PQQ promotes cell growth, anti-cataract, liver disease prevention and treatment, wounds
  • Many physiological activities such as healing action, anti-allergic action, reverse transcriptase inhibitory action and glyoxalase I inhibitory action-anticancer action have been revealed. Therefore, PQQ attracts attention as a useful substance in the pharmaceutical, food and cosmetic fields.
  • PQQ is expected to be applied as a therapeutic agent for heart (Patent Document 1), skin (Patent Document 2), nerve (Patent Document 3) and the like.
  • PQQ is expected to have an anti-aging effect
  • PQQ is expected to have an anti-aging effect
  • its application is expected as a substance having a beautifying effect.
  • PQQ can be produced by an organic chemical synthesis method, a fermentation method, or the like, and can be provided as an alkali metal salt, particularly a disodium salt crystal (hereinafter sometimes referred to as “disodium crystal”). Many.
  • This PQQ disodium crystal is a pentahydrate crystal and has been subjected to structural analysis by single crystal analysis (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 4 a method of crystallizing by adjusting the pH of the solution
  • Patent Document 5 a precipitation method using a water-soluble organic solvent
  • the obtained solid has low crystallinity or is a method using an edible solvent.
  • the storage stability of the obtained crystals is not necessarily high.
  • PQQ In applying PQQ to pharmaceuticals and cosmetics, it is desired to have high crystallinity, few impurities, stable solubility in solvents or high dispersibility in solvents, and high storage stability. In addition, it is further desired that it is harmless to the human body when applied to food and medicine. Further, when applied to dermatological drugs and cosmetics, high permeability to the skin is desired.
  • An object of the present invention is to provide a new PQQ disodium crystal that is excellent in dispersibility to a solvent and permeability to skin and is useful in the pharmaceutical field, cosmetic field or food field, and an efficient production method thereof.
  • the present inventors have found that new crystal forms (crystal form 1 and crystal form 2) of PQQ disodium crystals can be obtained by preparing PQQ disodium crystals under specific conditions.
  • PQQ disodium crystals have thermal stability in edible oil.
  • good crystalline form 1 and crystalline form 2 can be obtained in a short time. It was found that the following crystals were obtained.
  • crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals are highly dispersible in oil and highly permeable to the skin. The present invention is based on such knowledge.
  • the pyrroloquinoline quinone disodium crystal according to the above [1] or [2] which exhibits a 2 ⁇ angle peak at 0.4, 28.5 ⁇ 0.4 ° (crystal form 1).
  • a functional food or nutrient comprising the pyrroloquinoline quinone disodium crystal according to any one of [1] to [4] above.
  • a method for producing a pyrroloquinoline quinone disodium crystal according to any one of [1] to [4] A method for producing a pyrroloquinoline quinone disodium crystal, comprising a step of obtaining a crystal (precursor crystal) which is a precursor of the pyrroloquinoline quinone disodium crystal and then drying the precursor crystal.
  • the precursor crystal is crystallized by adjusting the pH of an aqueous solution of ethanol or isopropanol having a concentration of 10 to 90% in which a sodium salt of pyrroloquinoline quinone is dissolved to a range of 2 to 5.
  • the precursor crystals were 9.1 ⁇ 0.4, 10.3 ⁇ 0.4, 13.8 ⁇ 0.4, 17.7 ⁇ 0. 0 by powder X-ray diffraction using Cu K ⁇ radiation.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention has not only high purity but also improved dispersibility in solution and permeability to skin, and is useful as a component of cosmetics, pharmaceuticals or functional foods.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of powder X-ray diffraction of PQQ disodium crystals (crystal form 1).
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of powder X-ray diffraction when the temperature of the drying process is changed.
  • FIG. 3 is a diagram showing the results of powder X-ray diffraction of PQQ disodium crystals prepared by an ethanol precipitation method.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is a crystal having a low water content (hereinafter sometimes referred to as “low water content crystal”). Specifically, the PQQ disodium crystal of the present invention is a PQQ disodium crystal having a water content of 7% or less.
  • the moisture content in the crystal is more preferably 4.6% or less, and further preferably 3% or less, from the viewpoint of crystal stability.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is, for example, the PQQ disodium crystal of crystal form 1 or crystal form 2 described herein, while the PQQ disodium crystal of the present invention is crystal form 1, crystal form 2 And a mixture of one or more crystals selected from crystals of other crystal forms, and the PQQ disodium crystal of crystal form 1 or crystal form 2 of the present invention is, for example, PQQ disodium of the present invention
  • a crystal serving as a crystal precursor hereinafter, sometimes simply referred to as “precursor crystal”.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is preferably 11.4 ⁇ 0.4, 13.5 ⁇ 0.4, 18.0 ⁇ 0.4, 18.18 by powder X-ray diffraction using Cu K ⁇ radiation.
  • This is a PQQ disodium crystal (crystal form 1) showing 2 ⁇ angle peaks at 7 ⁇ 0.4, 26.0 ⁇ 0.4, 28.5 ⁇ 0.4 °.
  • This peak can be observed with a general powder X-ray diffractometer equipped with a monochromator. Since the measurement data includes measurement errors, the crystal form defined in the present invention is a crystal form having a reasonable identity with respect to the peak angle.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is preferably 8.7 ⁇ 0.4, 11.5 ⁇ 0.4, 12.0 ⁇ 0.4, 17.17 by powder X-ray diffraction using Cu K ⁇ radiation. It is a PQQ disodium crystal (crystal form 2) showing a peak of 2 ⁇ angle at 4 ⁇ 0.4, 18.7 ⁇ 0.4 °.
  • the crystal form of crystal form 1 can be observed as a low moisture content crystal at ordinary temperature (normal temperature), and crystal form 2 cannot be observed in a normal humidity environment and is 180 ° C. or higher. It is necessary to measure in a high temperature environment or a dry atmosphere.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is produced by a method comprising a step of obtaining a precursor crystal of the PQQ disodium crystal of the present invention and drying the precursor crystal.
  • the precursor crystal of PQQ disodium crystal refers to a PQQ disodium crystal having a water content exceeding 4.6%, preferably exceeding 7%.
  • the water content of the precursor crystal of PQQ disodium crystal is preferably 14% or less.
  • PQQ sodium salt that is, PQQ monosodium salt, PQQ disodium salt and PQQ trisodium salt
  • PQQ sodium salt can be used, and preferably PQQ trisodium is used.
  • the PQQ sodium salt may contain sodium chloride or the like as impurities that may be included in the production process. In this case, the impurities can be appropriately removed during the production process of the present invention to increase the purity of the product. is there.
  • a precursor crystal of PQQ disodium crystal is obtained under the condition that the solid of PQQ sodium salt is not completely dissolved in an aqueous solution having an ethanol or isopropanol concentration of 10 to 90% by weight (that is, a condition in which the PQQ sodium salt is saturated).
  • Crystallization can be achieved by adding a sodium salt (eg, a solid of PQQ sodium salt) and then adding an acid to adjust the pH of the aqueous solution to a range of 2-5.
  • the concentration of ethanol or isopropanol in the aqueous solution is preferably 35 to 65% by weight.
  • the range in which PQQ sodium salt does not completely dissolve that is, the condition in which PQQ is saturated
  • the range in which PQQ sodium salt does not completely dissolve varies depending on the alcohol concentration used.
  • PQQ trisodium is used as the PQQ sodium salt.
  • the concentration is 0.5 to 800 g / L, more preferably 0.5 to 100 g / L, and further preferably 5 to 60 g / L.
  • the PQQ concentration can be used.
  • the aqueous solution is a 50% ethanol aqueous solution
  • the usable PQQ trisodium concentration is 1 to 200 g / L.
  • the pH of the aqueous solution can be adjusted to a range of 2.5 to 3.5 more preferably.
  • the precursor crystal can be obtained by reacting for 0.1 to 96 hours after setting the pH of the aqueous solution to a predetermined value. More preferably, the reaction time can be 6 to 72 hours in order to obtain large crystals.
  • the reaction temperature can be 0 to 90 ° C, more preferably 10 to 60 ° C.
  • the crystallization conditions can be freely selected in consideration of the presence or absence of stirring and the strength of the strength of the resulting crystal.
  • the obtained precursor crystal can be obtained by filtration, centrifugation, and decantation. Furthermore, it is possible to provide this as a precursor crystal by washing with alcohol or the like, but it is also possible to provide the precipitated crystal as a precursor crystal as it is without performing such a separation operation. .
  • the precursor crystals thus obtained are preferably 9.1 ⁇ 0.4, 10.3 ⁇ 0.4, 13.8 ⁇ 0.4 by powder X-ray diffraction using Cu K ⁇ radiation, PQQ disodium showing 2 ⁇ angle peaks at 17.7 ⁇ 0.4, 18.3 ⁇ 0.4, 24.0 ⁇ 0.4, 27.4 ⁇ 0.4, 39.5 ⁇ 0.4 ° It is a crystal, and preferably contains 12.7% of water as crystal water.
  • the precursor crystal is dried.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention can be obtained.
  • the precursor crystals can be dried by freeze drying, atmospheric pressure drying, or vacuum drying.
  • the drying conditions such as drying time and drying temperature
  • the drying temperature varies depending on the method, but can be, for example, ⁇ 80 to 250 ° C., preferably ⁇ 60 to 250 ° C.
  • the lower limit of the drying temperature is a starting temperature at the time of freeze-drying
  • the upper limit is a temperature at which decomposition of PQQ disodium does not occur.
  • the drying temperature can be ⁇ 80 to 0 ° C., preferably ⁇ 60 to 0 ° C. for freeze drying, 40 to 250 ° C. for atmospheric drying, and 0 for vacuum drying. It can be up to 250 ° C. More specifically, in order to obtain PQQ disodium crystals of crystal form 1, drying under reduced pressure is not particularly limited. For example, it can be dried at 50 ° C. for 20 hours or more, preferably 70 hours or more, In the normal pressure drying, heating can be performed at 120 ° C. or higher and lower than 180 ° C.
  • crystal form 2 of PQQ disodium can also be obtained by first preparing crystal form 1 and then phase-changing the crystal.
  • the drying step can be terminated using the water content in the crystal as an index.
  • the drying can be terminated by using as an index that the moisture content of the crystals is 7% by weight or less, preferably 4.6% by weight or less, more preferably 3% by weight or less.
  • drying is preferably performed in a nitrogen gas atmosphere rather than in normal air. Below, it is easy to raise drying temperature and to shorten drying time.
  • the precursor crystals can be dried by a method in which the precursor is heated in oil (for example, fried in oil).
  • the heating temperature is preferably 120 to 200 ° C. under normal pressure from the viewpoint of proceeding the conversion to crystal form 1 or crystal form 2.
  • the oil temperature is not particularly limited in order to obtain crystal form 1 PQQ disodium crystal, but can be, for example, 120 ° C. or higher and less than 180 ° C., and to obtain crystal form 2 PQQ disodium crystal. , A temperature higher than that, that is, 180 to 200 ° C.
  • the heating temperature may exceed 200 ° C.
  • the heating time is preferably 30 minutes or longer.
  • the oil is not particularly limited as long as it is edible, and edible oils such as soybean oil, medium chain fatty acid oil, corn oil, fish oil, olive oil, rapeseed oil, rice oil, fish oil and coconut oil can be used.
  • the mixture of oil and PQQ disodium crystals obtained in this step can be used as a slurry of PQQ disodium crystals with a low water content, for example, for soft capsules, or the oil can be removed with hexane or the like. May be used.
  • PQQ has been known for its high reactivity and was not known for its thermal stability in edible oil, but according to the present invention, PQQ disodium crystals have high temperature stability. Moreover, surprisingly, it is converted into a new crystal form 1 or crystal form 2 by heating.
  • the method of heating precursor crystals in oil is advantageous in that PQQ disodium crystals of crystal form 1 or crystal form 2 can be obtained in a short time.
  • the crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals of the present invention have high dispersibility in edible oil and high permeability to the skin.
  • the PQQ disodium crystals of crystal form 1 and crystal form 2 of the present invention are low moisture content crystals and can have high storage stability.
  • the PQQ disodium crystal obtained in the present invention has an advantage of high purity because it is a crystal. Since the PQQ disodium crystal of crystal form 2 is a crystal that is relatively easy to absorb moisture in a wet atmosphere, it is preferably stored in a dry atmosphere.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention can be suitably used as foods, functional foods, nutrients, cosmetics, pharmaceuticals or quasi drugs for humans or animals.
  • Functional food here means foods taken for the purpose of maintaining nutrition or supplementing nutrition, such as health foods, nutritional supplements, functional nutritional foods, nutritional health foods, and foods for specified health use.
  • Specific forms of foods, functional foods, nutrients, cosmetics, pharmaceuticals or quasi drugs include capsules (eg, gelatin capsules, soft capsules), tablets, chewable tablets, drinks, etc. It is not limited to these. Since the PQQ disodium crystals of crystal form 1 and crystal form 2 of the present invention have a low water content, they are advantageous for tablet molding and storage.
  • the crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals of the present invention are also excellent in dispersibility in fats and oils and permeability to the skin as described above. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition, a cosmetic composition, a functional food, and a nutrient containing the PQQ disodium crystal of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a pharmaceutical composition for transdermal administration.
  • the crystal of the present invention is excellent in dispersibility in fats and oils, it is suitable for prescription into an oil dispersion preparation.
  • the pharmaceutical composition or cosmetic composition of the present invention is preferably in the form of a dispersion preparation such as an emulsion or suspension, a semi-solid preparation such as an ointment or cream, or a molded preparation such as a soft capsule. Can be provided.
  • additives include sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, antibacterial agents. Antifungal agents, gum bases, bittering agents, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, strengthening agents, manufacturing agents, fragrances, spice extracts and the like can be used.
  • the PQQ disodium crystal of the present invention is generally used for ordinary foods such as miso, soy sauce, instant miso soup, ramen, fried noodles, curry, corn soup, merboard tofu, marvo eggplant, pasta sauce, pudding, cake It can be added to bread and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the PQQ disodium crystal of the present invention and at least one pharmaceutical additive.
  • the cosmetic composition of the present invention may contain the PQQ disodium crystal of the present invention and at least one cosmetic additive.
  • a pharmaceutical additive or cosmetic additive can be appropriately selected by those skilled in the art according to the formulation of the pharmaceutical composition or cosmetic composition.
  • Powder X-ray diffraction uses M18XCE apparatus made by Mac Science Co., Ltd. or RINT2500 made by Rigaku Co., Ltd.
  • X-ray Cu / tube voltage 40 kV / tube current 100 mA
  • the water content (% by weight) of the crystal was measured by the Karl Fischer method.
  • Reference Example 1 A raw material PQQ trisodium was obtained by a culture method in accordance with the description in Precursor Crystal Patent No. 2751183. 60 g of a hydrated PQQ trisodium salt containing 20 g of PQQ was added to 1 L of an aqueous solution having an ethanol concentration of 50% by weight and saturated. At this time, the solid was not completely melted. Hydrochloric acid was added thereto at room temperature to adjust the pH to 3.5. Hydrochloric acid was added slowly dropwise over about 2 hours. After addition of hydrochloric acid, the mixture was stirred for 2 days, and then the obtained aqueous ethanol solution was filtered to obtain hydrous PQQ disodium crystals in a yield of 99 mol%.
  • the obtained crystals were 9.1 ⁇ 0.4, 10.3 ⁇ 0.4, 13.8 ⁇ 0.4, 17.7 ⁇ 0.4, 18.3. Peaks of 2 ⁇ angles were shown at ⁇ 0.4, 24.0 ⁇ 0.4, 27.4 ⁇ 0.4, and 39.5 ⁇ 0.4 °.
  • the obtained crystals had a moisture content of 12.7% and a purity of 87.3%. there were.
  • Example 1 Crystalline form 1
  • the precursor crystal obtained in Reference Example 1 is placed in a vacuum dryer (product name: FS-420, manufactured by Advantech Co., Ltd.) with a diaphragm type vacuum pump (DRYFAST ULTRA, product number: 2032 manufactured by A Gardner Denver Product). The pressure was reduced to the apparatus limit (2 torr) and then dried at 50 ° C. for 77 hours.
  • the obtained crystals were 11.4 ⁇ 0.4, 13.5 ⁇ 0.4, 18.0 ⁇ 0.4, 18.7 ⁇ 0.4, 26.0. It was found to be a PQQ disodium crystal (crystal form 1) showing peaks of 2 ⁇ angles at ⁇ 0.4 and 28.5 ⁇ 0.4 ° (FIG. 1).
  • the PQQ disodium crystal obtained in this example was a crystal having a new crystal form (crystal form 1) different from the crystal form of the precursor crystal having a high water content.
  • the water content of the obtained crystal was 0.7%, and the water content of the crystal was significantly reduced compared to the precursor crystal.
  • the purity of the obtained crystal was 99.3%.
  • Example 2 Crystalline form 1
  • the precursor crystal obtained in Reference Example 1 was placed in a vacuum dryer (manufactured by Advantech, product number: FS-420) and dried at 120 ° C. for 1 day under atmospheric pressure.
  • a vacuum dryer manufactured by Advantech, product number: FS-420
  • the obtained crystal was the same as the crystal form 1 obtained in Example 1.
  • the water content of the obtained crystal was 2.2% and the purity was 97.8%.
  • Example 3 Crystalline form 1 (in oil, 0.5 hours at 150 ° C.) 9.6 g of the precursor crystal obtained in Reference Example 1 was added to 65 g of Nisshin Oilio cooking oil ODO and heated at 150 ° C. for 30 minutes (fried). As a result of powder X-ray diffraction, it was found that the obtained crystal was the same as the crystal form obtained in Example 1. Although the heating time was short as compared with Examples 1 and 2, Crystal Form 1 was obtained in a short time by heating the precursor crystals in oil.
  • the amount of impurities contained in the crystal did not increase and the obtained crystal had a purity of 99% or more.
  • the water content of the obtained crystals was 1.9%.
  • the heating time was shorter than that of Examples 1 and 2, the water content of the obtained crystals was greatly reduced compared to the precursor crystals, which was equivalent to the water content of the crystal form of Example 1 or 2. It was.
  • Example 4 Crystal mixture having a water content of 7%
  • the precursor crystal obtained in Reference Example 1 was placed in a vacuum dryer, and the apparatus was set using a diaphragm-type vacuum pump (DRYFAST ULTRA manufactured by A Gardner Denver Product, product number: 2032). The pressure was reduced to the limit (2 torr) and then dried at 50 ° C. for 22 hours.
  • DFRAST ULTRA diaphragm-type vacuum pump
  • the obtained crystals were 11.4 ⁇ 0.4, 13.5 ⁇ 0.4, 18.0 ⁇ 0.4, 18.7 ⁇ 0.4, 26.0. It was found to be a mixture of crystal form 1 PQQ disodium crystal showing 2 ⁇ angle peaks at ⁇ 0.4, 28.5 ⁇ 0.4 ° and the precursor crystal of Reference Example 1. As a result of measuring the water content, the water content of the obtained crystal was 7% and the purity was 93%. The resulting crystal mixture could then be sequentially converted to crystalline Form 1 crystals by reducing the water content (see, eg, Example 1 dried for 77 hours under the same conditions).
  • Example 5 Relationship between heating temperature and obtained crystal form
  • the relationship between the heating temperature in the drying step and the obtained crystal form was examined.
  • the precursor crystal obtained in Reference Example 1 was heated at a temperature change rate of 20 ° C./min, and measurement was started 15 minutes after reaching each set temperature.
  • thermogravimetric analysis of the crystal of crystal form 2 revealed that the water content of the crystal of crystal form 2 was approximately 0%. However, this crystal was unstable, and when it was allowed to stand at 30 ° C. for a while (for example, half a day or more), it absorbed moisture and became a crystal having the same crystal form as the precursor crystal (FIG. 2).
  • Comparative Example 1 PQQ disodium crystal different from Reference Example 1
  • the precursor crystal of Reference Example 1 was dissolved in water, and ethanol was added to precipitate red PQQ disodium crystal.
  • the water content of the obtained crystals was 14.5%.
  • the obtained crystals were dried under reduced pressure for 96 hours in the same manner as in Example 1, and powder X-ray analysis was performed.
  • the crystal obtained by this method had a structure with low crystallinity showing a peak of 2 ⁇ angle at 9.4, 22.4 ° (FIG. 3).
  • the water content of the obtained crystals was 9.6%, and the purity was 90.4%.
  • Example 6 Dispersibility test of crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals
  • the dispersibility of crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals and conventional crystals in edible oils and fats was examined. Compared.
  • crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals were prepared as follows.
  • the crystal of crystal form 1 is obtained by adding 3 g of the PQQ disodium salt precursor of Reference Example 1 to a glass container, and using a diaphragm vacuum pump (AFGardner Denver Product DRYFAST ULTRA, product number: 2032) to limit the equipment ( The pressure was reduced to 2 torr) and then dried under reduced pressure at 150 ° C. for 4 hours to obtain a dark brown solid. After drying, the inside of the container was returned to atmospheric pressure, and the glass container lid was immediately closed.
  • a diaphragm vacuum pump AFGardner Denver Product DRYFAST ULTRA, product number: 2032
  • the crystal of crystal form 2 was prepared by adding 3 g of the PQQ disodium salt precursor crystal of Reference Example 1 to a 200 mL eggplant flask and heating at 200 ° C. for 4 hours while refluxing nitrogen gas at a flow rate of 100 mL / min. Obtained as a brown solid. After drying, the temperature in the flask was lowered to room temperature while refluxing nitrogen. In this example, the PQQ disodium crystal (precursor crystal) of Reference Example 1 was used as a control.
  • the precursor crystals all precipitated to the bottom of the vessel in 0.5 minutes, while crystals of Form 1 and Form 2 were 30 minutes and 45 minutes, respectively, before settling. It took a minute. From this, it was suggested that the crystals of crystal form 1 and crystal form 2 have improved dispersibility in edible fats and oils than the precursor crystals. Table 1 suggests that the dispersibility of the crystals of crystal form 1 and crystal form 2 in the edible fat is improved by 50 times or more as compared with the precursor crystal.
  • PQQ disodium crystals of the present invention are more dispersible than conventional crystals, and are considered suitable for, for example, the production of soft capsule formulations.
  • Example 7 Penetration test of crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals into skin
  • the crystal form 1 and crystal form 2 PQQ disodium crystals prepared in Example 6 were used to The permeability was compared.
  • Example 6 Each of the PQQ disodium crystals of crystal form 1 and crystal form 2 prepared in Example 6 and the precursor crystal of Reference Example 1 were mixed with L-ascorbic acid powder (made by Wako Co., Ltd., special grade) in a weight ratio of 1: 4. To prepare a test composition, which was used for the penetration test. As a control, L-ascorbic acid powder was used.
  • the penetration test was performed using porcine skin.
  • the pig's skin was washed with tap water to completely wipe off the water.
  • Each 5 mg of the test composition was brought into contact with the pig skin, and then fixed to the skin with tape. After 80 minutes, the tape was peeled off and the skin was washed with tap water to remove the test composition attached to the skin surface.
  • the high permeability of PQQ crystals to the skin was evaluated by the degree of skin coloring.
  • a photograph of the skin after treatment is taken into a computer, and changes in skin brightness are measured using image processing software (product name: Paint (software attached to Windows XP), manufactured by Microsoft Corporation). Evaluation was made by measuring. At this time, the change in skin brightness is expressed by the following formula: Calculated by
  • the crystals of crystal form 1 and crystal form 2 showed higher permeability to the skin than the precursor crystals. This suggests that the PQQ disodium crystals of crystal form 1 and crystal form 2 are more suitable for use in cosmetics and pharmaceuticals for transdermal administration.
  • Formulation Example 1 Gelatin capsule preparation Coenzyme Q10 (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) 8 g, soybean protein hydrolyzate (Nisshin Oilio Co., Ltd.) 2 g, and PQQ disodium crystal (crystal form 1) 2 g of Example 1 in a plastic bag And shaken well to prepare a composition for oral consumption. The obtained composition was sealed in a gelatin capsule in an amount of 10 mg to obtain a gelatin capsule preparation.
  • Formulation example 2 Soft capsule formulation of oil dispersion 2700 g of safflower salad oil (Nisshin Oillio Co., Ltd.), 300 g of glycerin fatty acid ester (manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) and 300 g of beeswax (Yokohama Yushi Kogyo Co., Ltd.) are stirred at 70 ° C. After that, the PQQ disodium crystals of Example 1 (Crystal Form 1) were added and mixed with a mixer. The obtained mixture was enclosed in a soft capsule to obtain a soft capsule preparation.

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Abstract

　本発明は、溶媒に対する分散性や皮膚に対する透過性に優れた、新しいピロロキノリンキノンジナトリウム結晶及びその効率的な製造方法を提供することを目的とする。本発明によれば、特定条件下で得られる結晶を凍結乾燥、常圧乾燥や減圧乾燥等の乾燥手段を用いて乾燥することによって得られる、新しいピロロキノリンキノンジナトリウム結晶およびその製造方法が提供される。

Description

ピロロキノリンキノンジナトリウム塩の結晶およびその製造方法 関連出願の参照
　本願は、先行する日本国特許出願である特願２０１１－１３４２７９（出願日：２０１１年６月１６日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、ピロロキノリンキノンジナトリウム塩の結晶およびその製造方法に関する。
　ピロロキノリンキノン（以下、単に「ＰＱＱ」ということがある）は新しいビタミンの可能性があることが提案されている（例えば、非特許文献１）。ＰＱＱは、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っており、近年までに細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ－作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラ－ゼＩ阻害作用－制癌作用など多くの生理活性が明らかにされている。そのため、ＰＱＱは、医薬品、食品、および化粧品分野で有用な物質として注目を集めている。例えば、医薬品分野では、ＰＱＱは、心臓（特許文献１）、皮膚（特許文献２）および神経（特許文献３）等の治療薬としてその応用が期待されている。また、食品分野では、ＰＱＱは、アンチエイジング効果を有するとして、化粧品分野では、美肌効果を有する物質として、その応用が期待されている。
　ＰＱＱは、有機化学的合成法および発酵法などにより製造することが可能であり、アルカリ金属塩、特にジナトリウム塩の結晶（以下、「ジナトリウム結晶」ということがある）として提供されることが多い。このＰＱＱジナトリウム結晶は、５水和物の結晶であり、単結晶解析により構造解析がなされている（非特許文献１）。ＰＱＱジナトリウム結晶の作製法としては、非特許文献１の作製法の他にも、溶液のｐＨを調整することにより結晶化させる方法（特許文献４）や、水溶性有機溶媒を使用する沈殿法を用いてＰＱＱジナトリウム結晶を水溶液から析出させる方法が報告されている（特許文献５）。しかし、いずれの場合も、得られた固体の結晶性は低いか、または食用に適さない溶剤を使用する方法である。しかも、得られた結晶の保存性は必ずしも高くない。
　ＰＱＱを医薬品や化粧品に応用する上では、高い結晶性を有し、不純物が少なく、溶媒に対する安定した溶解性または溶媒に対する高い分散性を有し、かつ、保存性が高いことが望まれる。また、食品や医薬品に応用する上では、人体に無害であることがさらに望まれる。皮膚用医薬品や化粧品に応用する上ではさらに、皮膚に対する高い透過性が望まれる。
特開２００５－５３０７８６号公報 特開２０１１－２４６４４２号公報 特開２００７－２６９７６９号公報 国際公開第２０１１／００７６３３号 特公平７－１１３０２４号公報
　本発明は、溶媒に対する分散性や皮膚に対する透過性に優れ、医薬分野、化粧分野または食品分野で有用な新しいＰＱＱジナトリウム結晶及びその効率的な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＰＱＱジナトリウム結晶を特定条件下で調製することにより、ＰＱＱジナトリウム結晶の新しい結晶形（結晶形１および結晶形２）が得られることを見出した。特に、本発明者らは、ＰＱＱジナトリウム結晶が食油中で熱安定性を有することを見出し、さらには、ＰＱＱジナトリウム結晶を食油中で加熱すると短時間で良好な結晶形１および結晶形２の結晶が得られることを見出した。本発明者らはまた、結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、油中での分散性が高く、また、皮膚への透過性が高いことを見出した。本発明は、このような知見に基づく発明である。
　すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
〔１〕水分含量が７重量％以下であるピロロキノリンキノンジナトリウム結晶。
〔２〕水分含量が４．６重量％以下である、上記〔１〕に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶。
〔３〕Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で１１．４±０．４，１３．５±０．４，１８．０±０．４，１８．７±０．４，２６．０±０．４，２８．５±０．４°に２θ角度のピークを示す、上記〔１〕または〔２〕に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶（結晶形１）。
〔４〕Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で８．７±０．４，１１．５±０．４，１２．０±０．４，１７．４±０．４，１８．７±０．４°に２θ角度のピークを示す、上記〔１〕または〔２〕に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶（結晶形２）。
〔５〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、医薬組成物。
〔６〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、化粧組成物。
〔７〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、機能性食品または栄養剤。
〔８〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を製造する方法であって、
　前記ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の前駆体となる結晶（前駆体結晶）を得、次いで、前駆体結晶を乾燥させる工程を含んでなる、ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
〔９〕前記前駆体結晶が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩を溶解したエタノール又はイソプロパノール濃度１０～９０％水溶液のｐＨを２～５の範囲に調整することにより結晶化される、上記〔８〕に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
〔１０〕前記前駆体結晶が、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で９．１±０．４，１０．３±０．４，１３．８±０．４，１７．７±０．４，１８．３±０．４，２４．０±０．４，２７．４±０．４，３９．５±０．４°に２θ角度のピークを示すピロロキノリンキノンジナトリウム結晶である、上記〔８〕または〔９〕に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
〔１１〕乾燥が、結晶を油中で加熱することにより行われる、上記〔８〕～〔１０〕のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、高い純度を有するだけでなく、溶液中における分散性および皮膚への浸透性が向上しており、化粧品、医薬品または機能性食品の成分として有用である。
図１は、ＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形１）の粉末Ｘ線回折の結果を示す図である。 図２は、乾燥工程の温度を変化させた場合の粉末Ｘ線回折の結果を示す図である。 図３は、エタノール沈殿法で調製したＰＱＱジナトリウム結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す図である。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、水分含量が低い結晶（以下、「低水分含量結晶」ということがある）である。具体的には、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、水分含量が７％以下であるＰＱＱジナトリウム結晶である。結晶中の水分含量は、結晶の安定性の観点から４．６％以下がより好ましく、３％以下がさらに好ましい。本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、例えば、本明細書に記載される結晶形１または結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶であるが、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、結晶形１、結晶形２、およびそれ以外の結晶形の結晶から選択される１以上の結晶の混合物であってもよく、本発明の結晶形１または結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、例えば、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体となる結晶（以下、単に「前駆体結晶」ということがある）と混合していても、使用上は特に問題がない。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、好ましくは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で、１１．４±０．４, １３．５±０．４, １８．０±０．４, １８．７±０．４, ２６．０±０．４, ２８．５±０．４°に２θ角度のピークを示すＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形１）である。このピークは、モノクロメータが装着された一般的な粉末Ｘ線回折装置で観測することができる。測定データには測定誤差も含まれることから、本発明で規定する結晶形は、ピークの角度に関する合理的な同一性を有する結晶形である。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、好ましくは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で、８．７±０．４, １１．５±０．４, １２．０±０．４, １７．４±０．４, １８．７±０．４°に２θ角度のピークを示すＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形２）である。なお、粉末Ｘ線回折測定において低水分含量結晶として通常の測定（常温）で観察できるのは結晶形1の結晶形態であり、結晶形２は通常の湿度環境では観察できず、１８０℃以上の高温状態の環境下または乾燥雰囲気下などで測定する必要がある。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体結晶を得てその前駆体結晶を乾燥させる工程を含んでなる方法により製造される。本発明において、ＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体結晶とは、水分含有量が４．６％を超える、好ましくは７％を超えるＰＱＱジナトリウム結晶をいう。本発明において、ＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体結晶の水分含有量は、好ましくは、１４％以下である。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶の原料としては、ＰＱＱナトリウム塩（すなわち、ＰＱＱモノナトリウム塩、ＰＱＱジナトリウム塩およびＰＱＱトリナトリウム塩）を使用することができ、好ましくは、ＰＱＱトリナトリウムを使用することができる。ＰＱＱナトリウム塩には、製造工程上含みうる不純物として食塩等が含まれていてもよく、この場合、不純物は、本発明の製造過程で適宜除去して、生成物の純度を上げることが可能である。ＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体結晶は、エタノールまたはイソプロパノール濃度１０～９０重量％の水溶液に、ＰＱＱナトリウム塩の固体が完全に溶解してしまわない条件（すなわち、ＰＱＱナトリウム塩が飽和する条件）でＰＱＱナトリウム塩（例えば、ＰＱＱナトリウム塩の固体）を添加し、次いで、酸を添加して、水溶液のｐＨを２～５の範囲に調整することで結晶化させることができる。水溶液中のエタノールまたはイソプロパノール濃度は、好ましくは３５～６５重量％の濃度である。また、ＰＱＱナトリウム塩が完全に溶解してしまわない条件（すなわち、ＰＱＱが飽和する条件）とは、使用するアルコール濃度によって範囲が変わるが、ＰＱＱナトリウム塩としてトリナトリウム塩を用いる場合、ＰＱＱトリナトリウム濃度が、０．５～８００ｇ／Ｌ、より好ましくは０．５～１００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは５～６０ｇ／Ｌである条件であり、アルコール濃度が高いと低いＰＱＱ濃度で使用できる。具体的には、水溶液が、５０％エタノール水溶液である場合には、使用できるＰＱＱトリナトリウム濃度は、１～２００ｇ／Ｌである。また、水溶液のｐＨは、より好ましくは２．５～３．５の範囲に調整することができる。
　前駆体結晶は、水溶液のｐＨを所定の値にしてから０．１～９６時間反応させることにより得ることができる。大きな結晶を得るためには、より好ましくは、反応時間は６～７２時間とすることができる。また、反応温度は０～９０℃、より好ましくは１０～６０℃で行うことができる。結晶化の条件は、できる結晶の品質に対する攪拌の有無や強弱の影響を勘案して、自由に選択できる。
　得られた前駆体結晶は、ろ過、遠心分離、デカンテーションで得ることができる。さらにこれをアルコール等で洗って前駆体結晶として提供することも可能であるが、こういった分離操作を行わずに、析出した結晶をそのままの状態で前駆体結晶として提供することも可能である。このようにして得られる前駆体結晶は、好ましくは、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で、９．１±０．４、１０．３±０．４、１３．８±０．４、１７．７±０．４、１８．３±０．４、２４．０±０．４、２７．４±０．４、３９．５±０．４°に２θ角度のピークを示すＰＱＱジナトリウム結晶であり、好ましくは、結晶水として水分が１２．７％含まれている。
　本発明の製造方法では、ＰＱＱジナトリウム結晶の前駆体結晶を結晶化させた後は、前駆体結晶を乾燥させる。これにより、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶を得ることができる。具体的には、前駆体結晶の乾燥は、凍結乾燥、常圧乾燥や減圧乾燥により行うことができる。乾燥工程では、乾燥時間や乾燥温度などの乾燥条件を調整することにより、前駆体結晶から結晶形１または結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶への結晶形の変換が進み、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶を得ることができる。乾燥温度は、方法によって異なるが、例えば、－８０～２５０℃、好ましくは、－６０～２５０℃とすることができる。乾燥温度の下限は、凍結乾燥する際の出発温度であり、上限はＰＱＱジナトリウムの分解が生じない温度である。例えば、乾燥温度は、凍結乾燥では、－８０～０℃、好ましくは、－６０～０℃とすることができ、常圧乾燥では、４０～２５０℃とすることができ、減圧乾燥では、０～２５０℃とすることができる。より具体的には、結晶形１のＰＱＱジナトリウム結晶を得るためには、減圧乾燥では、特に限定されないが、例えば、５０℃で２０時間以上、好ましくは、７０時間以上乾燥させることができ、常圧乾燥では、１２０℃以上１８０℃未満で３０分以上加熱することができる。また、結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶を得るためには、例えば、常圧乾燥では、１８０℃以上で３０分以上加熱することができる。なお、ＰＱＱジナトリウムの結晶形１は、大気圧下では１８０℃にて相転移し、結晶形２に変化する。従って、ＰＱＱジナトリウムの結晶形２は、まず結晶形１を作成し、その後結晶を相転移させることにより得ることもできる。また、乾燥工程は、結晶中の水分含量を指標として終了させることができる。例えば、本発明では、乾燥は、結晶の水分含量が７重量％以下、好ましくは４．６重量％以下、より好ましくは３％重量以下になることを指標として乾燥を終了させることができる。ＰＱＱジナトリウムの分解の程度は周りの環境によって変わり得るが、分解を少なくする観点では、乾燥は、窒素ガス雰囲気下で行う方が、通常の空気下で行うよりも好ましく、また、窒素ガス雰囲気下では、乾燥温度をあげやすく、乾燥時間を短縮させやすい。
　本発明の製造方法のより好ましい態様では、前駆体結晶の乾燥は、前駆体を油中で加熱する（例えば、油で揚げる）方法により行うことができる。前駆体結晶を油中で加熱する場合、結晶形１または結晶形２への変換を進行させる観点から、加熱温度は常圧下では１２０～２００℃が好ましい。油温は、結晶形１のＰＱＱジナトリウム結晶を得るためには、特に限定されないが、例えば、１２０℃以上１８０℃未満とすることができ、結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶を得るためには、それ以上の温度、すなわち、１８０～２００℃とすることができる。加熱温度は、油が発火せず、かつＰＱＱジナトリウム結晶が分解しない限り、２００℃を超えても良い。また、加熱時間は３０分以上とすることが好ましい。油は、食用できるものであれば特に制限はなく、大豆油、中鎖脂肪酸油、コーン油、魚油、オリーブオイル、菜種油、米油、魚油、ヤシ油等の食用油を使用することができる。この工程により得られた油とＰＱＱジナトリウム結晶の混合物は、低水分含量のＰＱＱジナトリウム結晶のスラリーとして、例えば、ソフトカプセル用にそのまま使用してもよく、あるいは、ヘキサン等により油を除去してから使用してもよい。これまで、ＰＱＱは反応性が高いことで知られており、食用油中での熱安定性に関しては知られていなかったが、本発明によれば、ＰＱＱジナトリウム結晶は、高温安定性を有し、しかも、驚くべきことに、加熱により新しい結晶形１または結晶形２に変換される。前駆体結晶を油中で加熱する方法は、短時間で結晶形１または結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶を得ることができる点で有利である。
　本発明の結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、食用油中での分散性が高く、また、皮膚への浸透性が高い。また、本発明の結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、低水分含量結晶であり、高い保存性を有し得る。本発明で得られるＰＱＱジナトリウム結晶はさらに、結晶であることから高純度であるという利点を有している。なお、結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、湿潤雰囲気下では比較的吸湿しやすい結晶であるため、乾燥雰囲気下で保存することが好ましい。
　従って、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、ヒト用または動物用として、食品、機能性食品、栄養剤、化粧品、医薬品または医薬部外品として好適に使用することができる。ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保健食品、および特定保健用食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味している。食品、機能性食品、栄養剤、化粧品、医薬品または医薬部外品の具体的な形態としては、カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル、ソフトカプセル）、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、水分含量が少ないため、錠剤成型や保存等に対して有利である。本発明の結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶はまた、上述のように、油脂中における分散性や、皮膚に対する浸透性に優れる。従って、本発明では、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶を含んでなる、医薬組成物、化粧組成物、機能性食品および栄養剤が提供される。特に本発明の結晶は皮膚に対する浸透性に優れることから、本発明の医薬組成物は、経皮投与用の医薬組成物とすることができる。また、本発明の結晶は油脂中における分散性に優れることから、オイル分散系の製剤への処方に適している。従って、本発明の医薬組成物や化粧組成物は、好ましくは、乳剤や懸濁剤のような分散製剤の形態、軟膏剤やクリーム剤のような半固形製剤の形態あるいはソフトカプセルのような成形製剤の形態で提供されうる。
　本発明のＰＱＱジナトリウム結晶を機能性食品として製品化する場合には、添加剤として、例えば、甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防菌防黴剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等を用いることができる。また、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶は、一般的には、通常の食品、例えば、味噌、醤油、インスタントみそ汁、ラーメン、焼きそば、カレー、コーンスープ、マーボードーフ、マーボーなす、パスタソース、プリン、ケーキ、パン等に加えることが可能である。また、本発明の医薬組成物は、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶と少なくとも１以上の製剤用添加剤を含んでいてもよい。また、本発明の化粧組成物は、本発明のＰＱＱジナトリウム結晶と少なくとも１以上の化粧品添加剤を含んでいてもよい。製剤用添加剤や化粧品添加剤は、医薬組成物や化粧組成物の処方形態に従って、当業者であれば適宜選択することができる。
　以下、参考例、実施例及び比較例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
　粉末Ｘ線回折は、株式会社マックサイエンス製Ｍ１８ＸＣＥ装置または株式会社ＲＩＧＡＫＵ製ＲＩＮＴ２５００を使用し、
　Ｘ線：Ｃｕ／管電圧４０ｋＶ／管電流１００ｍＡ
　スキャンスピード：４．０００°／ｍｉｎ
　サンプリング幅：０．０２０°
で行った。
　結晶の水分含量（重量％）の測定は、カールフィッシャー法により行った。
参考例１：前駆体結晶
　特許第２７５１１８３号公報の記載に従って、原料のＰＱＱトリナトリウムを培養法で得た。ＰＱＱ２０ｇを含む含水ＰＱＱトリナトリウム塩の固体６０ｇをエタノール濃度５０重量％の水溶液１Ｌに加え、飽和させた。このとき、固体は溶け切っていなかった。ここに室温下で塩酸を加え、ｐＨを３．５に調整した。塩酸の添加は、約２時間かけてゆっくり滴下して行った。塩酸添加後は、２日間攪拌し、その後、得られたエタノール水溶液を濾過して含水ＰＱＱジナトリウム結晶を収率９９ｍｏｌ％で得た。粉末Ｘ線回折を行ったところ、得られた結晶は、９．１±０．４，１０．３±０．４，１３．８±０．４，１７．７±０．４，１８．３±０．４，２４．０±０．４，２７．４±０．４，３９．５±０．４°に２θ角度のピークを示した。温度４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％の環境に得られた結晶を置き、水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は１２．７％であり、純度は８７．３％であった。
実施例１：結晶形１
　参考例１で得られた前駆体結晶を減圧乾燥器（アドバンテック社製、製品名：ＦＳ－４２０）に入れて、ダイヤフラム型真空ポンプ（A Gardner Denver Product社製DRYFAST ULTRA、製品番号：2032）で装置限界（２トル）まで減圧してから、５０℃で７７時間乾燥させた。
　粉末Ｘ線回折を行ったところ、得られた結晶は、１１．４±０．４，１３．５±０．４，１８．０±０．４，１８．７±０．４，２６．０±０．４，２８．５±０．４°に２θ角度のピークを示すＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形１）であることが分かった（図１）。図１に示されるように、本実施例で得られたＰＱＱジナトリウム結晶は、含水量の多い前駆体結晶の結晶形とは異なる新たな結晶形（結晶形１）の結晶であった。水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は０．７％であり、結晶の水分含量が前駆体結晶と比べて大幅に低減していた。得られた結晶の純度は９９．３％であった。
実施例２：結晶形１
　参考例１で得られた前駆体結晶を減圧乾燥器（アドバンテック社製、製品番号：ＦＳ－４２０）に入れ、大気圧下１２０℃で１日乾燥させた。粉末Ｘ線回折を行ったところ、得られた結晶は、実施例１で得られた結晶形１と同一であることが分かった。水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は２．２％であり、純度は９７．８％であった。
実施例３：結晶形１（油中、１５０℃で０．５時間）
　参考例１で得られた前駆体結晶９．６ｇを日清オイリオ製食用油ＯＤＯ６５ｇに加えて、１５０℃で３０分間加熱した（揚げた）。粉末Ｘ線回折を行ったところ、得られた結晶は、実施例１で得られた結晶形と同一であることが分かった。加熱時間は実施例１や２と比較して短かったが、前駆体結晶を油中で加熱することにより、短時間で結晶形１が得られた。
　得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、結晶に含まれる不純物量は増えておらず、得られた結晶は９９％以上の純度を有していることが分かった。また、水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は１．９％であった。加熱時間は実施例１や２と比較して短かったが、得られた結晶の水分含量は、前駆体結晶より大きく低減しており、実施例１または２の結晶形の水分含量と同等であった。
実施例４：水分含量７％の結晶混合物
　参考例１で得られた前駆体結晶を減圧乾燥器に入れて、ダイヤフラム型真空ポンプ（A Gardner Denver Product社製DRYFAST ULTRA、製品番号：2032）で装置限界（２トル）まで減圧してから、５０℃で２２時間乾燥させた。
　粉末Ｘ線回折を行ったところ、得られた結晶は、１１．４±０．４，１３．５±０．４，１８．０±０．４，１８．７±０．４，２６．０±０．４，２８．５±０．４°に２θ角度のピークを示す結晶形１のＰＱＱジナトリウム結晶と、参考例１の前駆体結晶との混合物であることが分かった。水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は７％であり、純度は９３％であった。得られた結晶混合物は、その後、水分含量を減少させることで逐次的に結晶形１の結晶に変換することができた（例えば、同じ条件で７７時間乾燥させた実施例１を参照）。
実施例５：加熱温度と得られる結晶形との関係
　本実施例では、乾燥工程における加熱温度と得られる結晶形との関係を調べた。
　参考例１で得られた前駆体結晶を温度変化速度２０℃／ｍｉｎで加熱し、各設定温度に達してから１５分後に測定を開始した。粉末Ｘ線：５～６０°，４°／ｍｉｎ
　各設定温度における結晶の結晶形を調べたところ、
３０℃では前駆体結晶と同様の結晶、
１２０℃では実施例４の水分含量７％の結晶混合物と同様の前駆体結晶と結晶形１が混合した結晶混合物、
１５０℃では結晶形１の結晶、
１８０℃では、８．７±０．４，１１．５±０．４，１２．０±０．４，１７．４±０．４，１８．７±０．４°に２θ角度のピークを示す新たな結晶形のＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形２）となっていた。それぞれの温度で処理した結晶の粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。結晶形２の結晶の熱重量分析を行ったところ、結晶形２の結晶の水分含量はほぼ０％であることが明らかとなった。しかし、この結晶は不安定であり、３０℃にしばらく（例えば、半日以上）静置すると吸湿して前駆体結晶と同様の結晶形の結晶になっていた（図２）。
比較例１：参考例１とは異なるＰＱＱジナトリウム結晶
　参考例１の前駆体結晶を水に溶解し、エタノールを加えることで赤色のＰＱＱジナトリウム結晶を析出させた。水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は１４．５％であった。その後さらに、得られた結晶を実施例１と同様に減圧下で９６時間乾燥させ、粉末Ｘ線解析を行った。しかしながら、この方法により得られた結晶は、９．４，２２．４°に２θ角度のピークを示す結晶性の低い構造を有することが分かった（図３）。また、水分含量を測定した結果、得られた結晶の水分含量は９．６％であり、純度は９０．４％であった。
実施例６：結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶の分散性試験
　本実施例では、結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶と従来の結晶の食用油脂中での分散性を比較した。
　まず、結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶を以下のように調製した。結晶形１の結晶は、参考例１のＰＱＱジナトリウム塩の前駆体結晶３ｇをガラス製容器に加え、ダイヤフラム型真空ポンプ（A Gardner Denver Product社製DRYFAST ULTRA、製品番号：2032）で装置限界（２トル）まで減圧してから１５０℃で４時間減圧乾燥して暗茶色の固体として得た。乾燥後は、容器内を大気圧に戻し、すぐにガラス製容器のふたを閉めた。結晶形２の結晶は、参考例１のＰＱＱジナトリウム塩の前駆体結晶３ｇを２００ｍＬのナスフラスコに加え、窒素ガスを１００ｍＬ／ｍｉｎの流速で還流しながら２００℃で４時間加熱して、暗茶色の固体として得た。乾燥後は、窒素を還流しながらフラスコ内の温度を室温にまで下げた。本実施例では、対照として、参考例１のＰＱＱジナトリウム結晶（前駆体結晶）を用いた。
　得られた結晶（前駆体結晶、結晶形１および結晶形２）５ｍｇをそれぞれ、大豆油２００μＬに添加し、ポリプロピレン製容器に移して激しく混合した。その後、室温で静置し、大豆油中に浮遊している結晶のすべてが容器の底面に沈降するまでの時間を計測し、各結晶の分散性の指標とした。
　結果は表１に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示されるように、前駆体結晶は、０．５分ですべての結晶が容器の底面に沈降したが、結晶形１および結晶形２の結晶は、沈降するまでにそれぞれ３０分および４５分の時間を要した。このことから、結晶形１および結晶形２の結晶は、食用油脂中における分散性が、前駆体結晶よりも向上していることが示唆された。表１からは、結晶形１および結晶形２の結晶の食用油脂中における分散性は、前駆体結晶の５０倍以上も向上していることが示唆される。
　通常、ソフトカプセルの製造においては、有効成分は食用油脂と混合して製剤化される。本発明の低水分含量のＰＱＱジナトリウム結晶は、従来の結晶よりも分散性が高く、例えば、ソフトカプセル製剤の製造に適していると考えられる。
実施例７：結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶の皮膚への浸透試験
　本実施例では、実施例６で調製した結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶を用いて、皮膚に対する浸透性を比較した。
　実施例６で調製した結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶並びに参考例１の前駆体結晶のそれぞれを、Ｌ－アスコルビン酸の粉末（和光社製、特級）と１：４の重量比で混合して試験用組成物を作製し、浸透試験に用いた。対照としては、Ｌ－アスコルビン酸の粉末を用いた。
　浸透試験は、ブタの皮膚を用いて行った。ブタの皮膚を水道水で洗浄し、水分を完全に拭き取った。このブタの皮膚に試験用組成物を５ｍｇずつ接触させ、その後、テープで皮膚に固定した。８０分間後に、テープを剥がし、皮膚を水道水で洗浄して皮膚表面に付着した試験用組成物を除去した。ＰＱＱの結晶の皮膚に対する浸透性の高さは、皮膚の着色の程度により評価した。具体的には、本実施例では、処置後の皮膚の写真をコンピュータに取り込み、画像処理ソフト（製品名：ペイント（ウィンドウズＸＰ付属ソフト）、マイクロソフト社製）を用いて皮膚の明るさの変化を測定することにより評価した。この際、皮膚の明るさの変化は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 により算出した。
　結果は表２に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示されるように、結晶形１および結晶形２の結晶は、前駆体結晶と比べて、皮膚に対して高い浸透性を示した。このことから、結晶形１および結晶形２のＰＱＱジナトリウム結晶は、化粧品や経皮投与用の医薬品などへの使用により適していることが示唆された。
処方例１：ゼラチンカプセル製剤
　コエンザイムＱ１０（三菱瓦斯化学社製）８ｇ、大豆タンパク加水分解物（日清オイリオ社製）２ｇ、および実施例１のＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形１）２ｇをポリ袋に入れ、良く振って混合して経口摂取用組成物を調製した。得られた組成物をゼラチンカプセルに１０ｍｇずつ封入し、ゼラチンカプセル製剤を得た。
処方例２：オイル分散液のソフトカプセル製剤
　サフラワーサラダ油（日清オイリオ社製）２７００ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３００ｇ、および蜜蝋（横浜油脂工業社製）３００ｇを合わせて７０℃で攪拌した後、実施例１のＰＱＱジナトリウム結晶（結晶形１）を加えてミキサーで混合した。得られた混合物をソフトカプセルに封入して、ソフトカプセル製剤を得た。

Claims (11)

  1. 　水分含量が７重量％以下であるピロロキノリンキノンジナトリウム結晶。
  2. 　水分含量が４．６重量％以下である、請求項１に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶。
  3. 　Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で１１．４±０．４，１３．５±０．４，１８．０±０．４，１８．７±０．４，２６．０±０．４，２８．５±０．４°に２θ角度のピークを示す、請求項１または２に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶（結晶形１）。
  4. 　Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で８．７±０．４，１１．５±０．４，１２．０±０．４，１７．４±０．４，１８．７±０．４°に２θ角度のピークを示す、請求項１または２に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶（結晶形２）。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、医薬組成物。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、化粧組成物。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を含んでなる、機能性食品または栄養剤。
  8. 　請求項１～４のいずれかに記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶を製造する方法であって、
    　前記ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の前駆体となる結晶（前駆体結晶）を得、次いで、前駆体結晶を乾燥させる工程を含んでなる、ピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
  9. 　前記前駆体結晶が、ピロロキノリンキノンのナトリウム塩を溶解したエタノール又はイソプロパノール濃度１０～９０％水溶液のｐＨを２～５の範囲に調整することにより結晶化される、請求項８に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
  10. 　前記前駆体結晶が、Ｃｕ Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折で９．１±０．４，１０．３±０．４，１３．８±０．４，１７．７±０．４，１８．３±０．４，２４．０±０．４，２７．４±０．４，３９．５±０．４°に２θ角度のピークを示すピロロキノリンキノンジナトリウム結晶である、請求項８または９に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
  11. 　乾燥が、結晶を油中で加熱することにより行われる、請求項８～１０のいずれか一項に記載のピロロキノリンキノンジナトリウム結晶の製造方法。
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