WO2013060483A2 - Verfahren und vorrichtung zur kontrolle des volumens und der zusammensetzung mindestens einer probe - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur kontrolle des volumens und der zusammensetzung mindestens einer probe Download PDF

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    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N2035/1025—Fluid level sensing

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for controlling the volume and / or the composition of at least one, in particular fluid, sample in at least one pipette between at least one sample and at least one adjoining the at least one fluid fluid at least one interface is formed and formed in at least one second pipette between at least one second, in particular fluid sample and at least one adjoining the at least second sample second fluid, an at least second interface.
  • the invention further relates to the use of a camera with a marker in the field of view of the camera for carrying out such a method.
  • DE 10 2008 022 835 B3 describes a device as an analysis device for examining biological or chemical samples by means of a reagent liquid supplied via a pipette.
  • a worktop On a base plate, a worktop is rotatably mounted horizontally arranged for receiving the samples in a sample holder, such as a microtiter plate having a plurality of wells for receiving the samples.
  • the wells are also referred to as depressions, wells or wells, sometimes as droplets.
  • a robot manipulator Above the worktop, a robot manipulator is mounted, which carries a horizontal support arm with a carriage, wherein the carriage is mounted in a vertically movable needle system.
  • the needle system comprises a plurality of hollow needles as pipettes, which simultaneously come to a standstill via a single well, wherein one of the hollow needles fills a reagent liquid into the well.
  • the solution is sucked from a sample located in the well and the supplied reagent liquid by means of a second hollow needle and provided by means of a third Hohlna- del with a washing solution and subsequently aspirated with the second hollow needle.
  • the analyzer itself contains none Elements for evaluating the wells or wells, these being evaluated in a later step by a person skilled in the art.
  • the samples are marked with barcodes for later analysis, the analyzer having in its rear part a device for reading the barcodes.
  • the samples undergo a color change and / or fluorescence which can be analyzed and / or evaluated by a photometer for color measurement.
  • the above-described analyzer is disadvantageous in that the needle system with three needles as pipettes only supplies a reagent liquid in the amount to be pipetted to a well and the amount to be pipetted is adjusted via a drive associated with the first needle, which provides the required process accuracy with respect to the Quantity only guaranteed to a limited extent.
  • the object of the invention is therefore to avoid the disadvantages of the prior art, wherein the production of solutions from in each case a sample and a fluid, for example in the form of a reagent or dilution liquid, using as small amounts as possible for the sample and the fluid should be done at high process speed.
  • the method according to the invention for controlling a volume and / or a composition of at least one, in particular fluid sample comprises providing at least one pipette in which between at least one sample and at least one fluid adjoining the at least one sample is formed with at least one interface optically perceptible outside the pipette as a substantially horizontally extending boundary line between at least one sample and the at least one fluid, arranging at least one marking of a camera in an image field Camera such that the at least one mark and at least a first portion of the at least one pipette are imaged on a captured image, wherein the at least one pipette is arranged between a light source and the camera that at least one spectrum of light rays of the light source from the camera recording whether the at least one mark in the recorded image coincides with the position of the at least one boundary line in the at least first section, comparing at least one recorded spectrum with at least one reference spectrum, and determining whether the composition of the at least one sample according to the at least one recorded spectrum corresponds to the at least one reference spectrum.
  • a further embodiment of the method according to the invention for controlling the volume and / or the composition of the at least one sample comprises providing at least one at least pipette in which at least one interface is formed between the at least one sample and at least one fluid adjacent to the at least one sample which is visually perceptible outside the pipette as a substantially horizontally extending boundary line between the at least one sample and the at least one fluid.
  • the method further comprises providing at least one second pipette in which at least one second boundary surface is formed between at least one second, in particular fluid, sample and at least one second fluid adjoining the at least second sample and which is in each case outside the at least second pipette Essentially horizontally extending at least the second boundary line between the at least second sample and the at least second fluid is visually perceptible.
  • the method further comprises arranging at least one marking of a camera in an image field of the camera such that the at least one marking, at least a portion of the at least one pipette and at least a second section of the at least second pipette can be imaged on a recorded image, and an evaluation as to whether in the recorded image the at least one marking at the level of the at least one boundary line in the at least one section and the at least second boundary line in the at least second section lies.
  • the position of at least one of the first boundary line in the first section and the second boundary line in the second section and thus the position of the first sample within the first pipette and / or the second sample within the second pipette can be accurately determined. Since a section of the at least one pipette and the at least second pipette are shown next to the marking on a picture taken with the camera, it is possible that the at least one and / or the at least second boundary line are imaged on the recorded image. In this case, it can be evaluated, for example by means of a comparison of the recorded image with one or more reference images, whether the marking is at the height of the first and / or second boundary line.
  • the marking which is present only in the field of view of the camera and does not have to be present in an image to be imaged, can be designed as a control point, control spot or check cross next to other variants as a substantially horizontally extending control line first and / or second boundary line, when the first and / or second boundary line is aligned with the control line.
  • this comparison can be carried out, for example, by comparing the brightness levels of different pixels of the recorded image with brightness levels of different pixels of the reference image, which are located at corresponding positions on the recorded image and the reference image and when the brightness levels match in a predetermined value range, a match of the brightness levels of the compared pixels is detected.
  • This pattern matching between the recorded image and the reference image can be done in automated form via a PC (personal computer). If the first sample to the first fluid and / or the second sample to the second fluid / has a high contrast and the first and / or second boundary line in the captured image is / are shown in high quality, may alternatively or in addition to a comparison of this image with a reference image, the evaluation takes place on the basis of a fixed selection criterion, for example based on a predetermined number of pixels in a direction adjacent to one another between the marking and the first and / or second boundary line.
  • first pipette comprising the first sample and the second pipette comprising the second sample
  • first sample is present in the first section and / or the second sample is present in the second section, for example by pattern matching or by a predetermined selection criterion.
  • selection criterion a color value that is characteristic of the sample can be considered, which can be detected by the camera, since the pipette is at least partially transparent.
  • mapping the first boundary line and / or the second boundary line together with the marking it is also possible to determine with only one recorded image whether the boundary line of at least one of the first and second samples at a predetermined position in the longitudinal direction of at least one of first and second pipettes is located.
  • a fill level of the first sample in the first pipette and / or the second sample in the second pipette can be determined, whereby the volume of at least one of the first and second samples can be controlled.
  • the process speed can be increased in the production of solutions comprising these samples.
  • a defined time for the control of the volumes of the first sample and the second sample is determined via the recording of the image of the marking and the optionally two borderlines.
  • the given volumes for the first sample and the second sample by means of the invention Control are controlled, they are immediately thereafter for further analysis or processing, for example, by a transfer of the two samples in adjacent wells of a microtiter plate available.
  • the pipette is arranged between a light source and the camera such that a spectrum of light beams of the light source can be picked up by the camera which have passed through the sample.
  • the evaluation device which compares the marking in the recorded image with the position of the boundary line, comprises additional means which compares the recorded spectrum with a reference spectrum and determines whether the composition of the sample according to the recorded spectrum corresponds to that of the reference spectrum.
  • the pipette (s) is / are preferably arranged between a light source and the camera such that in each case a spectrum of light beams of the light source is picked up by the camera, which have traversed a meniscus and / or a sample part directly below the meniscus of the sample (s) formed at an edge of the interface with an inner wall of the pipette (s) which becomes the recorded spectrum (s) / are compared with one or more reference spectra / reference spectra and it is determined whether the composition of the sample (s) according to the spectrum (s) recorded corresponds to that of the reference spectrum (s).
  • the term "directly below the meniscus” at least the height of 0.5 times, in particular 1, 0-fold and preferably of 1, 5 times the meniscus, and at most the height of 3 times or 4 -fold, in particular of 5, 6, 7, 8-fold, particularly preferably 10 times the height of the meniscus understood.
  • sample is used.
  • samples are, for example, blood, serum and / or cell fluid.
  • Other substances for the sample which may be present as a biological or chemical sample, are possible.
  • substances dissolved in the sample or undissolved constituents of the sample for example impurities, can also be determined in this way.
  • the evaluation of the composition of the sample is used to determine whether haemolytic and / or lipemic factors are present in the sample.
  • serum or plasma it can be determined in this way whether the tests are disturbed by lipids, hemoglobin or bilirubin. Interferences in increased amounts (lipids up to 20 mg / mL, hemoglobin up to 800 pg / mL, bilirubin up to 200 pg / mL) can interfere with the reaction kinetics and distort the results.
  • the adulterations are due in part to the fact that the fats and / or lipids floating on the surface of the samples, which possibly contain cholesterol-rich components, are increasingly sucked in instead of the serum or the plasma by means of the pipette for volume determination. This can then lead to a volume corruption of the sample to be determined and thus disturb or falsify the analysis result.
  • the composition of a sample is preferably carried out on the surface, since the fatty and / or lipid-containing layers preferably deposit on the surface.
  • the measurement of the composition of the sample in the region of the upper limit line of the sample is preferably carried out.
  • the invention it is also possible to perform a turbidimetric measurement across the sample.
  • hemolytic constituents of a sample when present in a sample, affect the measurement primarily by their red and brown colors, and secondarily by inhibiting certain reactions by the hemolytic constituents.
  • a more precise control of the volume and composition of a sample provides a higher level of control security, which in turn allows more reliable exclusion of false-positive and false-negative samples.
  • the recorded image defines a starting time for a control process step of the two samples which is downstream of the control.
  • it is possible to drain the two samples for example a blank or a reference sample as a first sample and a sample to be analyzed as a second sample, under exactly the same conditions in wells assigned to each other separately from one another. For example, at different times entering color envelopes or fluorescence occurring can be evaluated in this way under simple comparable process conditions and at increased process speed due to a uniform time base, which is set by the recording time as a time stamp.
  • Each of the two pipettes can be calibrated in such a way that, when the marking is at the level of the respective boundary line, there is a predetermined volume of the first or second sample, which is delimited by a tip of the respective pipette next to the first or second interface.
  • calibrating the pipette in each case in a region of the pipette which comprises the pipette tip it is possible to determine with only one recorded image whether the first sample and / or the second sample have a predetermined volume. If the resolution and photosensitivity of the camera are sufficient, it is also possible to record more than two pipettes with samples in sections at a time in an image.
  • the captured image can be viewed, for example, with an electronic matrix camera, in particular a CCD (Charge Coupled Device) or CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) camera.
  • CCD Charge Coupled Device
  • CMOS Complementary Metal Oxide Semiconductor
  • Another device for image acquisition is possible, provided that their resolution, focal length, aperture, depth of focus and photosensitivity ensure an adequate image quality for evaluation.
  • the first fluid is formed as a gas bubble, in particular air bubble.
  • this gas bubble is arranged between the first sample and a further fluid adjoining the gas bubble, wherein a further interface formed between the further fluid and the gas bubble outside the pipette acts as a further horizontally extending further boundary line between the further fluid the gas bubble is visually perceptible.
  • the gas bubble avoids unwanted mixing of the first sample with the further fluid.
  • both the first sample and the further fluid may be liquids that are to be sequentially ejected into a single well or into different wells.
  • the further fluid may also be present as a dilution or comparison fluid for diluting the sample or for comparison with the sample instead of another sample.
  • the first partial image comprises a first section of the first pipette, which includes a first tip of the first pipette and the first boundary line and a second section of the second pipette with a second tip of the second pipette.
  • a third section of the first pipette with the further borderline is shown.
  • the gas bubble serves as an "interface" between the first partial image and the second partial image, wherein the In the longitudinal direction of the pipette between the first borderline and the third borderline, there is no further borderline that could be evaluated the portion in the gas bubble between the first boundary line and the third boundary line is used as the edge of the first field.
  • the first borderline and in the second partial image the third borderline are depicted, it can be determined in the composite captured image under optimized camera-optical conditions for the first borderline and the third borderline whether the first borderline and the third borderline are at altitude the (respective) mark are. Since the composite image also shows the second section of the second pipette and thus possibly the second boundary line running in the second pipette, the volumes of three samples can be controlled in two pipettes by means of only one recorded image.
  • a boundary line depicted in the first partial image and a further borderline depicted in the second partial image in one or in different pipettes can advantageously always be combined to form a recorded image if the boundary lines are vertically spaced apart so far that an optical parameter of FIG Camera, for example, the depth of field, resolution or image field range of constant focal length is no longer sufficient to represent both borderlines evaluable.
  • an optical parameter of FIG Camera for example, the depth of field, resolution or image field range of constant focal length is no longer sufficient to represent both borderlines evaluable.
  • the captured image is composed of partial images taken with the camera, wherein on a first partial image a first portion of the first pipette, which includes a first tip of the first pipette and the first borderline, and a second portion of the second pipette a second tip of the second pipette, and on the second partial image a fourth portion of the second pipette with the second Borderline is shown.
  • the second boundary line shown in the second partial image in the second pipette can be referred to the tip of this pipette depicted in the first partial image.
  • the pipettes in the area of the pipette tip and parallel alignment of the longitudinal axes of both pipettes and at the same height tips of the two pipettes, it is also possible alternatively or in addition to composite partial images, the pipettes to the lens of the camera to align so that the lens facing ends of boundary lines in the first and / or second pipette have the same or similar distances to the lens.
  • the longitudinal axes of the pipettes not the longitudinal axes of the pipettes, but the outer edges of the pipettes facing the lens are substantially perpendicular to the optical axis of the lens or the camera and the ends of the boundary lines facing the lens have the same or similar distances to an intersection of the optical axis the lens facing the outer edge of the pipette, in which the respective boundary line is arranged.
  • a rotation of the longitudinal axes of the pipettes to the optical axis by a half cone angle can be done by the pipettes to the lens or the lens is rotated to the pipettes /, for example via a computer-controlled electric motor.
  • a recorded image composed of sub-images and / or a rotation of the longitudinal axis of the pipette to the optical axis by half a cone angle can / can not only take place when taking an image of portions of two pipettes, but even when taking an image from a pipette.
  • the first partial image and the second partial image can be recorded by virtue of the fact that at least one of the first and second pipettes is positioned relative to the image. field of the camera to be moved.
  • the first pipette and the second pipette can be in the form of a double pipette, also referred to as a double pipetting module, the pipettes being aligned parallel to one another with respect to their longitudinal axes and conical sections of the pipettes with the pipette tips being opened in a same direction. If the first pipette is displaceable in its longitudinal direction relative to the second pipette, the pipette tips can be aligned horizontally relative to one another to a common height relative to the image field of the camera, which facilitates subsequent evaluation after the image has been taken.
  • the double pipette may comprise separate drives for the first pipette and the second pipette for moving a fluid in the respective pipette. In this way, a simultaneous transfer of the fluids in the first pipette and in the second pipette to one or different wells can be ensured.
  • more than two pipettes can be aligned parallel to one another with respect to their longitudinal axes and open at the conical sections of the pipettes with the pipette tips to a same direction and each with separate drives for second-same carry the contained in the pipettes
  • the first pipette and the second pipette are mounted on a common carrier, which is movable relative to the camera
  • the first pipette and the second pipette (common ) are driven through the field of view of the camera.
  • the camera is stationary and the first pipette and the second pipette are arranged, for example, in a robot manipulator.
  • it is also possible that the first pipette and the second pipette are arranged stationary and a camera is moved relative to the pipettes.
  • the first partial image is shown overlapping with respect to the second partial image.
  • This has the advantage that a contour of each pipette in the representation of the two partial images can be restored in an overlapping manner, whereby the portions of the first pipette and the second pipette shown in the second partial image with respect to the tip of the first pipette shown in the first partial image and Tip of the second pipette can be aligned.
  • the tip of the first pipette and the tip of the second pipette can are used as geometric reference points for volume determination of volumes of fluids in the pipettes.
  • the camera used for image recording has an automatically adaptable focal length (autofocus) to the image ratio, it can be ensured by recording the first partial image and the second partial image that the first, second and third boundary lines are recorded with the camera's optimum focal point, so that the first partial image and the second partial image are each sufficiently sharply imaged in order to ensure an evaluation as to whether the boundary lines are at the level of the marking with sufficient accuracy.
  • autofocus focal length
  • the recorded image can be assigned a time stamp which triggers a process step following the assignment of the time stamp, in particular a simultaneous ejection of the first sample from the first pipette and the second sample from the second pipette. If the recorded image is composed of at least two partial images, this time stamp can be assigned to the last acquired partial image.
  • the process step following the assignment of the time stamp may include, inter alia, color envelopes of the first sample to be evaluated at different times in a first well and the second sample in a second well.
  • the camera for taking a further image can be rotated or swiveled such that one or more wells in which the first sample and / or the second sample is / are arranged on the further image , is mappable / are.
  • the camera can be used not only to control the volume of the first and / or second sample, but additionally or alternatively to determine a color change of the first and / or second sample in one or more wells after ejection of the first and / or second Sample from the first and / or second pipette.
  • any camera with a marking in the image field of the camera can be used for carrying out the method (s) according to the invention described above.
  • the camera used should have sufficient resolution, depth of field, aperture and photosensitivity for evaluation.
  • Spectrum of light rays of the light source can be recorded by the camera, which have crossed the sample, and
  • a further embodiment of the device according to the invention for controlling the volume and composition of at least one sample comprises a first pipette in which a first interface is formed between a first sample and a first fluid adjacent to the first sample, which is substantially horizontal outside the pipette a second pipette in which a second interface is formed between a second sample and a second fluid adjoining the second sample and which is external to the second pipette as substantially the first boundary line between the first sample and the first fluid horizontally extending second boundary line between the second sample and the second fluid is visually perceptible, a camera with a marker, which in an image field of the camera is arranged such that the mark, a first portion of the first pipette and a second portion of the second pipette are imaged on a captured
  • the pipette is arranged between a light source and the camera in such a way that a spectrum of light beams of the light source can be picked up by the camera, which have passed through the sample.
  • the evaluation device which compares the marking in the recorded image with the position of the boundary line, comprises additional means which compares the recorded spectrum with a reference spectrum and determines whether the composition of the sample according to the recorded spectrum corresponds to that of the reference spectrum.
  • the pipette (s) can be arranged between a light source and the camera such that a spectrum of light rays of the light source can be picked up by the camera, which is a meniscus have traversed the sample (s) formed at one edge of the interface with an inner wall of the pipette (s), and the evaluation device may comprise additional means including one or more of the picked spectrum (s) Reference spectrum / reference spectra compares and determines whether the composition of the sample (s) according to the recorded spectrum (s) corresponds to that of the reference spectrum (s).
  • the evaluation device may comprise additional means which compares the recorded spectrum (s) to one or more reference spectrum / reference spectra and determines that whether haemolytic and / or lipemic factors are present in the sample (s).
  • the mark is arranged on the recorded image between the first section of the first pipette and the second section of the second pipette.
  • the distance between the marking and the outer, the marking facing the end of the optionally depicted first boundary line and the distance between the mark and the outer, the mark facing the end of the optionally imaged second boundary line is minimized. In this way, the evaluation of whether the
  • Marking is at the level of the first boundary line, with the same or similar high accuracy to be made as the control of whether the mark is at the level of the second boundary line.
  • the marking is arranged in a longitudinal direction of the symmetry axes of both pipettes and additionally or alternatively in a direction perpendicular to this longitudinal direction centrally or substantially centrally between the marking of the facing ends of the first and second boundary lines.
  • the first sample is advantageously present as an analysis sample and the second sample as a comparison sample for comparison with the analysis sample. It is also possible that the second sample is present as a blank.
  • the device according to the invention is comprised of an analyzer for examining biological or chemical samples by means of a supplied via a pipette reagent.
  • an analyzer for example, the device described in DE 10 2008 022 835 B3 or each of the in the parallel German patent applications of the applicant of the present application with file number DE 10 2011 117 311.4 and the internal reference AES 80205 and the file number DE 10 2011 117 320.3 and contemplated by the internal reference AES 80206, which is incorporated by reference as a disclosure in the present application.
  • the device according to the invention and / or the analyzer according to the invention and / or the method according to the invention can / can be used to record one or more wells, for example a microtiter plate in another image and the further recorded image information, for example one or more color envelopes of one or more samples in one or multiple wells, evaluate.
  • the image can be recorded by rotating or swiveling the camera away from the sections of the pipette after the recorded image has been taken, for example by substantially 90 degrees, in the direction of the or of the well.
  • the camera is directed vertically onto the pipettes and, after this image acquisition, horizontally onto one or more wells disposed below the camera.
  • FIG. 1 shows a three-dimensional schematic illustration of a double pipetting module
  • FIG. 2 shows a further three-dimensional representation of a double pipetting module with staggered pipettes in a longitudinal direction of both pipettes
  • FIG. 1 shows a three-dimensional schematic illustration of a double pipetting module
  • FIG. 2 shows a further three-dimensional representation of a double pipetting module with staggered pipettes in a longitudinal direction of both pipettes
  • FIG. 1 shows a three-dimensional schematic illustration of a double pipetting module
  • FIG. 2 shows a further three-dimensional representation of a double pipetting module with staggered pipettes in a longitudinal direction of both pipettes
  • FIG. 3 shows an arrangement according to the invention consisting of two pipettes which are arranged between a light source and a camera,
  • FIG. 4 shows a schematic illustration of an image composed of two partial images of two pipettes filled with fluids
  • FIG. 5 shows the device according to the invention, wherein three pipettes are arranged between a light source and a camera.
  • FIG. 1 schematically shows a double pipetting module 10 with a first pipette 1 and a second pipette 2, the tips of which have a distance dx in an X direction from one another.
  • the pipette 1 is received by a first pipette carrier 5 and the pipette 2 by a second pipette carrier 6, the pipette carriers 5, 6 and the pipettes 1, 2 parallel to one another in a Z-direction, that of the longitudinal direction of each of the two pipettes 1, 2 corresponds, are aligned.
  • the first pipette carrier 5 of the first pipette 1 is mounted on a first holding plate 7 via a first holding element 5a.
  • the second pipette carrier 6 of the second pipette 2 is mounted on a second holding plate 8 via a second holding element 6a.
  • the first holding plate 7 and the second holding plate 8 are arranged together on a support plate 9a, the first holding plate 7 for holding the first pipette 1 and the second holding plate 8 for holding the second pipette 2 in the Z direction against each other and relative to the support plate 9 slidably are.
  • the support plate 9a is attached to a base support 9b, which can be moved in the X direction and / or Y direction.
  • the in FIG. 1 Doppelipipettiermodul shown can be designed as part of a robot manipulator.
  • the pipettes 1, 2 can be moved arbitrarily three-dimensional in a limited space.
  • the Doppelpipettiermodul 10 between a camera and a Leerpipettenreservoir be designed to be movable.
  • a control of the motion Conditions of the Doppelpipettiermoduls 10 can be done by means of a computer or PC.
  • the pipette module 10 is equipped with a drive for displacing a fluid within the first pipette 1 relative to the first pipette 1 and with a further drive for displacing a further fluid within the second pipette 2 relative to the second pipette 2.
  • a drive for displacing a fluid within the first pipette 1 relative to the first pipette 1 and with a further drive for displacing a further fluid within the second pipette 2 relative to the second pipette 2.
  • the pipettes 1, 2 a fluid in particular in liquid form supplied or removed. Due to the separate drives for the pipettes 1, 2, the volumes of the fluids contained in the pipettes 1, 2, push and / or pull parameters, the drive speeds, etc. can be set and controlled separately for each of the two pipettes 1, 2 and / or or regulated.
  • a fluid in the first pipette 1, for example in the form of a sample liquid, and another fluid in the second pipette 2, for example a reagent liquid, at the same time on below the pipettes in the Z direction arranged wells (not shown) are transmitted, wherein the transfer of liquids no or almost no delay between the transfer of the first pipette 1 and the transfer of the second pipette 2 occurs and the sample liquid is not mixed with the control liquid.
  • FIG. 2 shows another double pipetting module 10 with pipettes 1, 2 displaced relative to one another in the Z direction.
  • a first pipette tip 1a of the first pipette 1 is displaced in the Z direction to a second pipette tip 2a of the second pipette 2 by the value / amount dz.
  • the displacement is achieved in that the first holding plate 7 is designed as a carriage and fixed to a belt 7a, which can be displaced in the Z direction relative to the base plate 9a.
  • pulleys 7b are mounted at upper and lower ends of the support plate 9a in the Z direction, and one or both of the pulleys 7b are driven by a motor such as an electric motor.
  • the second pipette is 2 via a relative to the base plate 9a slidable belt 8a, on which the second holding plate 8 is fixed to the second pipette carrier 6, in the Z direction via pulleys 8b slidably.
  • the in Figs. 1 and 2 Doppelipipettiermodule allow an accurate and cost-effective positioning of the pipettes 1, 2 with minimal space and with the possibility for automation. If necessary, those shown in FIGS. 1 and 2 illustrated Doppelpipettiermodule 10 by more pipettes (not shown) and corresponding elements are extended to their positioning.
  • the double pipetting module 10 can have five or ten pipettes, with a corresponding number of pipette carriers, holding elements and holding plates per pipetting module being present, which are arranged on a common carrier plate 9a. With more than two pipettes per module, instead of a double pipetting module, one should speak of a multiple pipetting module.
  • FIG. 3 an arrangement according to the invention is shown in perspective from a first pipette 1 and a second pipette 2, which are arranged between a light source 40 and a camera 30 with a lens 31 in the Y direction.
  • the first pipette 1 comprises a first section with a first tip 1a
  • the second pipette 2 comprises a second section with a second tip 2a.
  • the pipettes 1, 2 are aligned parallel to one another in the Z direction, the first tip 1a of the first pipette 1 and the second tip 2a of the second pipette 2 lying in the Z direction at the same or comparable height.
  • the X direction which is shown in FIG. 3 corresponds to a direction into the plane of the page, the tips 1a, 2a of the pipettes 1, 2 are arranged at a distance dx from one another.
  • the Y-direction corresponds to the optical axis of the camera 30 and in particular of the lens 31 of the camera 30.
  • a plurality of point-like or quasi-point-shaped light sources 40a to 40e are used as the light source 40.
  • Suitable light sources are, for example, LED, gas discharge, laser light sources and / or conventional halogen lamps. Instead of a plurality of punctiform or virtually point-shaped light sources, it is also possible to use a surface radiator, so that it is ensured that an ambient brightness sufficient for image acquisition is present over a desired section of the pipettes 1, 2 in the Z direction.
  • a first sample 11 which reaches up to the tip 1a of the first sample 1, is drawn up, the first sample 11 being suspended via a first fluid 15 in the form of a gas bubble, which may be configured in particular as an air bubble, is separated from a second fluid 13.
  • a second sample 22 is separated from another fluid 23 by a second fluid 25, which may be in the form of a gas bubble, in particular an air bubble, like the first fluid 15.
  • the first sample 11 and the second sample 22 are present as blood and / or serum and / or cell fluid.
  • Other substances for the first sample and the second sample, each of which may be biological or chemical samples, are possible.
  • the first sample and the second sample, which are in the form of fluids, respectively form menisci as vaulted interfaces with the first fluid 15 and the second fluid 25 in pipette 1 and in pipette 2. These arise when the present as liquid first sample 11 adjacent to the present as gas first fluid 15.
  • the third fluid 13 is also in liquid form and forms an interface with the gas bubble of the first fluid 15
  • the first sample 11 is separated from the third fluid 13 by the gas bubble of the first fluid, so that a mixture between the first sample 11 and the third Fluid 13 does not take place.
  • the second sample 22 is separated from the further fluid 23 by the gas bubble of the second fluid 25, so that a mixture between the second sample 22 and the further fluid 23 is excluded.
  • the first pipette 1 has a conical shape with the tip 1a and an end 1b open in the direction opposite to the Z direction.
  • the second pipette 2 with the tip 2a has an open end 2b in the direction opposite to the Z direction.
  • a captured image 38 of the camera 30 is shown by the first pipette 1 and the second pipette 2, the first pipette 1 being connected to the first pipette carrier 5 and the second pipette 2 being connected to the second pipette carrier 6 in the direction opposite to the Z direction ,
  • the pipette 1 is displaceable in a Z1 direction and the second pipette 2 in a Z2 direction, so that the first pipette 1 can be moved relative to the second pipette 2 and both pipettes in the Z direction or in the direction opposite to the Z direction
  • the first pipette 1 comprises the sample 11, which forms an interface with the first fluid 15 in the form of a gas bubble, which is visually perceptible outside the pipette 1 as a substantially horizontal boundary line 11a.
  • the boundary line 11a is due to a concave meniscus in the Z direction curved opposite direction at one edge of the first pipette 1, so that a to a mark 33 of the camera 30 in the image field of the camera 30 same height in the Z direction is advantageously present when the marker 33 is in the form of a control bar in the Z direction at the same height like a first line 34 of the underside of the meniscus (shown in phantom).
  • the third fluid 13 is drawn up, which forms a third interface 13a for the first fluid 15 present as a gas bubble, which is visually perceptible outside the pipette as a substantially horizontal boundary line 13a.
  • the third fluid 13 is in liquid form and the first fluid is in gaseous form, the third fluid to the first fluid forms a convex meniscus, so that a second line 37 to another marker 36, which as the mark 33 is a control line the top of the convex meniscus is used to determine whether the third boundary line 13a of the third fluid 13 is at the level of the further mark 36.
  • the fluid 22 is drawn up as the second fluid, the second fluid 25 a
  • Forming interface that appears outside of the second pipette 2 as a substantially horizontally oriented boundary line 22a.
  • FIG. 4 on a captured image 38 composed of the partial images 32, 35, both the marker 33 and the first boundary line 11a, the second boundary line 22a, and the third boundary line 13a are depicted.
  • the marker 33 in the captured image 38 is at the level of at least one of the first to third boundary lines 11a, 13a, 22a, the volumes of the first sample 11, the second sample 22, and the first fluid 15 can be controlled. This is particularly simple in the case where the first sample 15 extends to the first tip 1a of the first pipette 1 and the second sample 22 to the second tip 2a of the second pipette 2.
  • a distance of the mark 33 in the Z direction to the first tip 1a of the first pipette 1 and / or to the second tip 2a of the second pipette 2 detected by means of the recorded image can be used to determine the volumes of the first sample 11 and / or the second sample 22 and / or the first fluid to determine.
  • the tips 1a, 2a of the first pipette 1 and the second pipette 2 as reference points for determining an absolute distance of the first tip 1a of the first pipette 1 to the first boundary line 11a and the third boundary line 13a and the second pipette 2 to the second boundary line 22a in presence a captured image.
  • first pipette 1 and / or the second Pipette 2 is calibrated such that when lying the marker 33 at the level of the first boundary line 11a and / or the second boundary line 22a, a predetermined volume of the first sample 11 and / or the second sample 22 is present, it is possible with only one recorded image 38 determine whether a predetermined volume of the first sample 11 and / or the second sample 22 is present. If no border line is depicted in the recorded image 38, recorded sections 1c, 1d, 2c, 2d can be used for the evaluation, if in the first pipette 1 the first sample 11 and / or in the second pipette 2 the second sample 22 is mounted ,
  • one of the first 11a, second 22a, and third 13a borderlines may blur the third boundary line 13a or even two of these boundary lines from one of the boundary lines on the captured image be. If the first boundary line 11a and / or the third boundary line 13a is blurred, the evaluation as to whether the marking 33 is at the level of the first boundary line 11a and / or the third boundary line 13a can be made more difficult or even impossible.
  • An increased image quality of the recorded image 28 can be achieved if, instead of a recorded image, two partial images 32, 35 are recorded, from which the recorded image 38 is composed.
  • a first partial image 32 On a first partial image 32, a first section 1c of the first pipette 1 is illustrated, which includes the tip 1a of the first pipette 1 and the first boundary line 11a.
  • the first partial image 32 in the X direction comprises a further section 2c of the second pipette 2 with the second tip 2a of the second pipette 2.
  • On the second partial image 35 is a third section 1d of the first pipette 1 with the third boundary line 13a displayed.
  • the second partial image in the case of FIG.
  • a portion 2d of the second pipette with the second boundary line 22a When aligning the first tip 1a of the pipette 1 and the second tip 2a of the pipette te 2 in the X direction, ie the same height in the Z direction, can be used to divide the captured image 38 in the first sub-image 32 and the second sub-image 35 an axis XX through the detectable by the camera portion of the first pipette, the of the first fluid 15 is filled. Through the axis XX, the first pipette 1 is divided into an upper portion 1d having the third boundary line 13a and a lower section 1c in the Z direction having the first boundary line 11a.
  • the first boundary line 11a lies at the focal point of the camera 30 and / or in the depth of field of the camera 30 in such a way that an evaluation as to whether the first boundary line 11a is at the level of the marking 33, due to a sufficiently high image quality process stable can be made.
  • the third boundary line 13a in the focal point of the camera 30 or at least in the depth of field is such that an evaluation of whether the third boundary line 13a is equal to the mark 36, due to sufficient image quality with high Process stability can be made.
  • the second boundary line 22a lies in the focal point of the camera 30 or at least in its depth of field for image quality sufficient for the evaluation.
  • the first partial image 32 may overlap with the second partial image 35 after the composition of both images 32, 35.
  • a lower edge 35a of the second partial image 35 is arranged in the Z-direction below an upper edge 32a of the first partial image 32 in a direction opposite to the Z-direction. Therefore, on the second partial image 35, as on the first partial image 32, the first boundary line 11a is shown. Due to the overlapping of the overlap of the first partial image 32 and the second partial image 35 contour of the first pipette 1, the second partial image 35 can be aligned with respect to the first tip 1a of the first pipette 1.
  • the second partial image 35 is also used to align the second partial image 35 on the second tip 2a of the second pipette 2 based on the contour of the second pipette 2.
  • the captured image 38 may have a time stamp For example, the time of the recording of the second partial image 35.
  • a process step subsequent to the recording of the second image can be triggered.
  • the first sample 11 and the third fluid 13 in one well and the second sample 22 in another well may be ejected from the pipettes 1, 2, for example by means of the double pipetting module 10.
  • the device according to the invention is shown in the form of three pipettes 1, 2, 3, which are arranged between the light source 40 and the camera 30 with the objective 31.
  • a surface radiator 41 is used as the light source 40.
  • the first pipette comprises the first sample 11, the first fluid 15 and the third fluid 13, as shown in FIGS. 3 and 4 shown.
  • the second pipette 2 comprises the sample 22, wherein this sample does not extend to the tip of the second pipette 2.
  • a third pipette 3 with the first sample 11, second fluid 25 arranged above it and further fluid 23 arranged above it are also shown on the recorded image 38 in a direction opposite to the Z direction.
  • the image 38 taken by the camera 30, on which the pipettes 1, 2, 3 are shown in sections is supplied to a computer serving as the evaluation device 130, which displays the image information contained in the image 38 on a monitor 140.
  • the evaluation device 130 can be controlled via a keyboard 142 and / or a mouse 144.
  • the evaluation device In addition to the representation of the pipettes 1, 2, 3, the evaluation device also performs an evaluation as to whether in the recorded image 38 the marking 33 is at the level of at least one of the first 11a and second 22a and third 13a borderlines.
  • This information can be displayed in tabular form as binary information for further processing in a further evaluation device connected to the evaluation device 130 or graphically in the form of a function 39 or relation.
  • a suitable, executable on the evaluation device 130 software or a computer program 148 which may be stored for example on a CD or DVD 146 as a disk can, it is evaluated whether in the captured image 38, the marker 33 is at the level of at least one of the first 11a or second 22a border lines.
  • This evaluation can be done, for example, by comparing the brightness distributions of the recorded image 38 with corresponding brightness distributions of reference images.
  • the computer program product 148 for the evaluation device 130 of the device 150 for controlling volumes of at least two samples therefore serves as the data carrier 146 with the computer program product 148 stored thereon for carrying out the method according to the invention.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Kontrolle eines Volumens und/oder einer Zusammensetzung mindestens einer, insbesondere fluiden Probe (11). Das Verfahren umfasst dabei das Bereitstellen mindestens einer Pipette (1), in der zwischen mindestens einer Probe (11) und mindestens einem an die Probe (11) angrenzenden Fluid (15) mindestens eine Grenzfläche ausgebildet wird, die außerhalb der Pipette (1) jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende Grenzlinie (11a) zwischen der mindestens einenProbe (11) und dem mindestens einen Fluid (15) optisch wahrnehmbar ist, das Anordnen mindestens einer Markierung (33) einer Kamera (30) in einem Bildfeld der Kamera (30) derart, dass die Markierung (33) und mindestens ein erster Abschnitt (1c, 1d) der mindestens einen Pipette (1) auf einem aufgenommenen Bild (38) abgebildet werden, wobei die mindestens eine Pipette (1) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (30) angeordnet ist, dass mindestens ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (30) aufgenommen wird, welche die Probe (11) durchquert haben, das Auswerten, ob die Markierung (33) im aufgenommenen Bild (38) mit der Lage der mindestens einen Grenzlinie (11a) in dem mindestens ersten Abschnitt (1c, 1d) übereinstimmt, Vergleichen des mindestens einen aufgenommenen Spektrums (13) mit mindestens einem Referenzspektrum, und Feststellen, ob die Zusammensetzung der mindestens einen Probe (11) gemäß dem mindestens einen aufgenommenen Spektrum (13) dem des mindestens einem Referenzspektrum entspricht.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Kontrolle des Volumens
und der Zusammensetzung mindestens einer Probe
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Kontrolle des Vo- lumens und/oder der Zusammensetzung mindestens einer, insbesondere flui- denProbe, wobei in mindestens einer Pipette zwischen mindestens einer Probe und mindestens einem an die mindestens eine Probe angrenzenden Fluid eine mindestens eine Grenzfläche ausgebildet wird und in mindestens einer zweiten Pipette zwischen mindestens einer zweiten, insbesondere fluiden Probe und mindestens einem an die mindestens zweite Probe angrenzenden zweiten Fluid eine mindestens zweite Grenzfläche ausgebildet wird. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Kamera mit einer Markierung im Bildfeld der Kamera zum Durchführen eines solchen Verfahrens. In DE 10 2008 022 835 B3 ist eine Vorrichtung als Analysegerät zum Untersuchen von biologischen oder chemischen Proben mittels einer über eine Pipette zugeführten Reagenzflüssigkeit beschrieben. Auf einer Grundplatte ist eine Arbeitsplatte drehbar gelagert horizontal angeordnet zur Aufnahme der Proben in einen Probenhalter, beispielsweise eine Mikrotiterplatte, die mehrere Näpfchen zur Aufnahme der Proben aufweist. Die Näpfchen werden auch als Vertiefungen, Kavitäten oder Wells, gelegentlich auch als Tröpfchen, bezeichnet. Oberhalb der Arbeitsplatte ist ein Robotermanipulator angeordnet, der einen horizontalen Tragarm mit einem Schlitten trägt, wobei an dem Schlitten ein in vertikaler Richtung bewegliches Nadelsystem befestigt ist. Das Nadelsystem umfasst mehrere Hohlnadeln als Pipetten, die gleichzeitig über einen einzelnen Well zum Stehen kommen, wobei eine der Hohlnadeln eine Reagenzflüssigkeit in den Well einfüllt. Nach einer Reaktionszeit bzw. Inkubationszeit wird die Lösung aus einer in dem Well befindlichen Probe und der zugeführten Reagenzflüssigkeit mittels einer zweiten Hohlnadel abgesaugt und mittels einer dritten Hohlna- del mit einer Waschlösung versehen und darauf folgend mit der zweiten Hohlnadel abgesaugt. Mit den drei Hohlnadeln wird also ein einzelner Well mit Reagenzflüssigkeit und Waschlösung befüllt. Das Analysegerät enthält selbst keine Elemente zur Auswertung der Näpfchen bzw. Wells, wobei diese in einem späteren Schritt von einem Fachmann ausgewertet werden. Die Proben sind zur späteren Analyse mit Barcodes gekennzeichnet, wobei das Analysegerät in seinem hinteren Teil eine Vorrichtung zum Lesen der Barcodes aufweist. Die Proben erfahren bei Reaktion mit der Reagenzflüssigkeit einen Farbumschlag und/oder eine Fluoreszenz, der/die mittels eines Photometers zur Farbmessung analysiert und/oder ausgewertet werden kann.
Aufgrund der Vielzahl herzustellender Lösungen aus einer Probe und einer Reagenzflüssigkeit, die im Rahmen ganzer Testserien herzustellen sind, ist es erforderlich, diese Lösungen mit hoher Prozessgeschwindigkeit unter stabilen Prozessbedingungen und unter Verwendung möglichst geringer Mengen für die Probe und die Reagenzflüssigkeit herzustellen. Außerdem sollte die Beschickung der Wells in möglichst einfacher Weise aus Kostengründen erfolgen. Das oben beschriebene Analysegerät ist insofern nachteilig, als dass das Nadelsystem mit drei Nadeln als Pipetten lediglich eine Reagenzflüssigkeit in der zu pipettierenden Menge einem Well zuführt und die zu pipettierende Menge über einen der ersten Nadel zugeordneten Antrieb eingestellt wird, der die erforderliche Prozessgenauigkeit hinsichtlich der einzustellenden Menge nur in begrenz- tem Umfang gewährleistet.
Die Aufgabe der Erfindung liegt daher in der Vermeidung der Nachteile des Standes der Technik, wobei die Herstellung von Lösungen aus jeweils einer Probe und einem Fluid, beispielsweise in Form einer Reagenz oder Verdün- nungsflüssigkeit, unter Verwendung möglichst geringer Mengen für die Probe und das Fluid bei hoher Prozessgeschwindigkeit erfolgen soll.
Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren nach Anspruch 1 , einer Verwendung einer Kamera nach Anspruch 10 und einer Vorrichtung nach Anspruch 11 ge- löst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Kontrolle eines Volumens und/oder einer Zusammensetzung mindestens einer, insbesondere fluiden Probe umfasst, das Bereitstellen mindestens einer Pipette, in der zwischen mindestens einer Probe und mindestens einem an die mindestens eineProbe angrenzenden Fluid mindestens eine Grenzfläche ausgebildet wird, die außerhalb der Pipette jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende Grenzlinie zwischen mindestens einen Probe und dem mindestens einen Fluid optisch wahrnehmbar ist, das Anordnen mindestens einer Markierung einer Kamera in einem Bildfeld der Kamera derart, dass die mindestens eine Markierung und mindestens ein erster Abschnitt der mindestens einen Pipette auf einem aufgenommenen Bild abgebildet werden, wobei die mindestens eine Pipette derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet ist, dass mindestens ein Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen wird, welche die mindestens eine Probe durchquert haben, das Auswerten, ob die mindestens eine Markierung im aufgenommenen Bild mit der Lage der mindestens einen Grenzlinie in dem mindestens ersten Abschnitt übereinstimmt, das Vergleichen mindestens eines aufgenommen Spektrums mit mindestens einem Re- ferenzspektrum, und das Feststellen, ob die Zusammensetzung der mindestens einen Probe gemäß dem mindestens einen aufgenommenen Spektrum dem mindestens einen Referenzspektrums entspricht.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Kontrol- le des Volumens und/oder der Zusammensetzung der mindestens einenProbe umfasst das Bereitstellen mindestens einer mindestens Pipette, in der zwischen der mindestens einen Probe und mindestens einem an die mindestens eine Probe angrenzenden Fluid mindestens eine Grenzfläche ausgebildet wird, die außerhalb der Pipette jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende Grenzlinie zwischen der mindestens einen Probe und dem mindestens einen Fluid optisch wahrnehmbar ist. Weiter umfasst das Verfahren ein Bereitstellen mindestens einer zweiten Pipette, in der zwischen mindestens einer zweiten, insbesondere fluiden Probe und mindestens einem an die mindestens zweite Probe angrenzenden zweiten Fluid mindestens eine zweite Grenzfläche ausge- bildet wird, die außerhalb der mindestens zweiten Pipette jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende mindestens zweite Grenzlinie zwischen der mindestens zweiten Probe und dem mindestens zweiten Fluid optisch wahrnehmbar ist. Das Verfahren umfasst weiter ein Anordnen mindestens einer Markierung einer Kamera in einem Bildfeld der Kamera derart, dass die mindes- tens eine Markierung, mindestens ein Abschnitt der mindestens einen Pipette und mindestens ein zweiter Abschnitt der mindestens zweiten Pipette auf einem aufgenommenen Bild abbildbar sind, und ein Auswerten, ob in dem aufgenommenen Bild die mindestens eine Markierung auf Höhe der mindestens einen Grenzlinie in dem mindestens einen Abschnitt und der mindestens zweiten Grenzlinie in dem mindestens zweiten Abschnitt liegt. Durch den Einsatz einer Kamera mit einer Markierung, die im Bildfeld der Kamera angeordnet ist, kann die Lage zumindest einer der ersten Grenzlinie in dem ersten Abschnitt und der zweiten Grenzlinie in dem zweiten Abschnitt und damit die Position der ersten Probe innerhalb der ersten Pipette und/oder der zweiten Probe innerhalb der zweiten Pipette genau bestimmt werden. Da auf einem mit der Kamera aufgenommenen Bild neben der Markierung ein Abschnitt der mindestens einen Pipette und der mindestens zweiten Pipette abgebildet sind, besteht die Möglichkeit, dass auf dem aufgenommenen Bild die mindestens eine und/oder die mindestens zweite Grenzlinie abgebildet sind. In diesem Fall kann, beispiels- weise mittels eines Vergleichs des aufgenommenen Bildes mit einem oder mehreren Referenzbildern, ausgewertet werden, ob die Markierung auf Höhe der ersten und/oder zweiten Grenzlinie liegt. Die Markierung, die lediglich im Bildfeld der Kamera vorliegt und nicht in einer als Bild aufzunehmenden Umgebung vorliegen muss, kann neben anderen Varianten als im Wesentlichen hori- zontal verlaufender Kontrollstrich, als Kontrollpunkt, Kontrollfleck oder Kontrollkreuz ausgebildet sein, der/das dann auf Höhe der ersten und/oder zweiten Grenzlinie liegt, wenn die erste und/oder zweite Grenzlinie mit dem Kontrollstrich fluchtet. Bei einem Vergleich des aufgenommenen Bildes mit einem Referenzbild kann dieser Vergleich beispielsweise dadurch erfolgen, dass die Hel- ligkeitsstufen unterschiedlicher Pixel des aufgenommenen Bildes mit Helligkeitsstufen unterschiedlicher Pixel des Referenzbildes, die sich an entsprechenden Positionen auf dem aufgenommenen Bild und dem Referenzbild befinden, miteinander verglichen werden und bei Übereinstimmung der Helligkeitsstufen in einem vorgegebenen Wertebereich eine Übereinstimmung der Helligkeitsstufen der verglichenen Pixel festgestellt wird. Dieser Musterabgleich zwischen dem aufgenommenen Bild und dem Referenzbild kann in automatisierter Form über einen PC (Personal Computer) erfolgen. Falls die erste Probe zu dem ersten Fluid und/oder die zweite Probe zu dem zweiten Fluid einen hohen Kontrast aufweisen/aufweist und die erste und/oder zweite Grenzlinie im aufgenommenen Bild in hoher Qualität abgebildet sind/ist, kann alternativ oder zusätzlich zu einem Vergleich dieses Bildes mit einem Referenzbild die Auswertung anhand eines fest vorgegebenen Auswahlkriteriums erfolgen, beispielsweise anhand einer vorgegebenen Anzahl von in einer Richtung aneinander grenzender Pixel zwischen der Markierung und der ersten und/oder zweiten Grenzlinie.
Da Abschnitte beider Pipetten auf einem aufgenommenen Bild abgebildet werden, wobei die erste Pipette die erste Probe und die zweite Pipette die zweite Probe umfasst, kann für den Fall, dass auf keinem aufgenommenen Abschnitt eine von außerhalb der Pipetten sichtbare Grenzlinie abgebildet ist, ausgewertet werden, ob die erste Probe in dem ersten Abschnitt und/oder die zweite Probe in dem zweiten Abschnitt vorhanden sind/ist, beispielsweise mittels Mustervergleich oder anhand einem vorgegebenen Auswahlkriteriums. Als Auswahlkriterium kommt ein für die Probe charakteristischer Farbwert in Betracht, der von der Kamera erfasst werden kann, da die Pipette zumindest teilweise transparent ist. Bei einem negativen Ergebnis der Auswertung, ob in dem aufgenommenen Bild die Markierung auf Höhe zumindest einer der ersten und zweiten Grenzlinien liegt, kann also bestimmt werden ob in dem ersten Abschnitt die erste Probe und/oder in dem zweiten Abschnitt die zweite Probe vor- liegen/vorliegt.
Bei einer Abbildung der ersten Grenzlinie und/oder der zweiten Grenzlinie zusammen mit der Markierung ist es darüber hinaus möglich, mit lediglich einem aufgenommenen Bild festzustellen, ob sich die Grenzlinie zumindest einer der der ersten und zweiten Proben an einer vorgegebenen Position in Längsrichtung zumindest einer der ersten und zweiten Pipetten befindet. Hierdurch kann ein Füllstand der ersten Probe in der ersten Pipette und/oder der zweiten Probe in der zweiten Pipette bestimmt werden, wodurch das Volumen zumindest einer der ersten und zweiten Proben kontrolliert werden kann. Durch die Kontrolle mehrerer Volumina unterschiedlicher Proben kann die Prozessgeschwindigkeit bei der Herstellung von Lösungen, die diese Proben umfassen, erhöht werden. Weiter wird über die Aufnahme des Bildes der Markierung und der gegebenenfalls zwei Grenzlinien ein definierter Zeitpunkt für die Kontrolle der Volumina der ersten Probe und der zweiten Probe festgelegt. Sofern die vorgegebenen Vo- lumina für die erste Probe und die zweite Probe mittels des erfindungsgemäßen Kontrollverfahrens kontrolliert sind, stehen diese unmittelbar danach zur weiteren Analyse bzw. Verarbeitung, beispielsweise durch einen Übertrag der beiden Proben in benachbarte Wells einer Mikrotiterplatte, zur Verfügung. Erfindungsgemäß ist bei dem Verfahren weiter vorgesehen, dass die Pipette derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet ist, dass ein Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen werden kann, welche die Probe durchquert haben. In diesem Fall umfasst die Auswerteeinrichtung, welche die Markierung im aufgenommenen Bild mit der Lage der Grenzlinie vergleicht, zusätzliche Mittel, welche das aufgenommene Spektrum mit einem Referenzspektrum vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe gemäß dem aufgenommenen Spektrum dem des Referenzspektrums entspricht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Kontrolle des Volumens und/oder der Zusammensetzung mindestens einer, insbesondere fluidenProbe ist/sind vorzugsweise die Pipette(n) derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet, dass jeweils ein Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen wird, welche einen Meniskus und/oder einen Probenteil direkt unterhalb des Meniskus der Probe/n durchquert haben, der an einem Rand der Grenzfläche zu einer Innenwand der Pipette(n) ausgebildet ist/sind, das/die aufgenommene(n) Spektrum/Spektren wird/werden mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren verglichen und es wird festgestellt, ob die Zusammensetzung der Probe/n gemäß dem/der aufgenommenen Spektrums/Spektren dem/den des/der Referenzspektrums/Referenzspektren entspricht. Erfindungsgemäß wird unter der Bezeichnung„direkt unterhalb des Meniskus" mindestens die Höhe des 0,5-fachen, insbesondere des 1 ,0-fachen und vorzugsweise des 1 ,5-fachen des Meniskuses, und höchstens die Höhe des 3-fachen bzw. 4-fachen, insbesondere des 5-, 6-, 7-, 8-fachen, besonders bevorzugt des 10-fachen der Höhe des Meniskus verstanden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Kontrolle des Volumens und/oder der Zusammensetzung mindestens einer, insbesondere fluiden Probe wird vor- zugsweise mittels eines Vergleichs des/der aufgenommen Spektrums/Spektren mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren festgestellt, ob in der/den Probe/n hämolytische und/oder lipämische Faktoren vorhanden sind. Erfindungsgemäße Probensubstanzen sind beispielsweise Blut, Serum und/oder Zellflüssigkeit. Andere Substanzen für die Probe, die als biologische oder chemische Probe vorliegen kann, sind möglich. Prinzipiell können zudem in der Probe gelöste Stoffe oder nicht gelöste Bestandteile der Probe, beispielsweise Verunreinigungen, auf diese Weise bestimmt werden.
Bevorzugt wird die Auswertung der Zusammensetzung der Probe dazu verwendet, festzustellen, ob in der Probe hämolytische und/oder lipämische Faktoren vorhanden sind. Bei Verwendung von Serum oder Plasma kann auf diese Weise festgestellt werden, ob die Tests durch Lipide, Hämoglobin oder Bilirubin gestört werden. Interferenzen in erhöhten Mengen (Lipide bis zu 20 mg/mL, Hämoglobin bis zu 800 pg/mL, Bilirubin bis zu 200 pg/mL) können die Reaktionskinetik stören und verfälschen die Ergebnisse. Bei Proben mit lipämischen Bestandteilen kommen die Verfälschungen zum Teil dadurch zustande, dass die auf der Oberfläche der Proben schwimmenden Fette und/oder Lipide, welche ggf. Cholesterin reiche Bestandteile enthalten, anstelle des Serums oder des Plasmas mittels der Pipette zur Volumenbestimmung vermehrt angesaugt werden. Dies kann dann zu einer Volumenverfälschung der zu bestimmenden Probe führen und somit das Analyseergebnis stören bzw. verfälschen. Erfindungsgemäß wird aus diesen Gründen die Zusammensetzung einer Probe bevorzugt an der Oberfläche durchgeführt, da sich an der Oberfläche bevorzugt die fett- und/oder lipidhalti- gen Schichten abscheiden. Bevorzugt wird dabei die Messung der Zusammensetzung der Probe im Bereich der oberen Grenzlinie der Probe durchgeführt. Erfindungsgemäß ist es ebenso möglich, eine turbidimetrische Messung quer durch die Probe durchzuführen. Ebenso ist es im Sinne der Erfindung möglich, beide Messmethoden zur Bestimmung der Zusammensetzung einer Probe zu kombinieren bzw. nacheinander durchzuführen, um eine erhöhte Kontrollsicherheit zu erzielen. Im Gegensatz zur Störung und/oder Verfälschung der Messung aufgrund von fettreichen Bestandteilen einer Probe stören bzw. be- einflussen hämolytische Bestandteile einer Probe, wenn diese in einer Probe vorhanden sind, die Messung in erster Linier durch ihre roten bzw. braunen Farben und in zweiter Linie dadurch, dass bestimmte Reaktionen durch die hämolytischen Bestandteile gehemmt werden. Erfindungsgemäß ist es deshalb zweckmäßig, eine Bestimmung der Zusammensetzung einer Probe vor oder mit der Kontrolle des Volumens durchzuführen.
Erfindungsgemäß ist es ebenso möglich, mittels einer und/oder beider Messmethoden zur Bestimmung einer Zusammensetzung einer Probe ein Ausflocken der Probe festzustellen.
Durch eine präzisere Kontrolle des Volumens und der Zusammensetzung einer Probe wird ein höheres Maß an Kontrollsicherheit erreicht, was es wiederum ermöglicht, falsch-positive bzw. falsch-negative Proben zuverlässiger auszuschließen. Durch das aufgenommene Bild wird ein Startzeitpunkt für einen der Kontrolle nachgelagerten Prozessschritt der beiden Proben definiert. Auf diese Weise ist es möglich, die zwei Proben, beispielsweise eine Blindprobe oder eine Vergleichsprobe als erste Probe und eine zu analysierende Probe als zweite Probe exakt unter zeitgleichen Bedingungen in diesen Proben zugeordneten vonei- nander getrennt angeordneten Wells ablaufen zu lassen. Beispielsweise zu unterschiedlichen Zeitpunkten eintretende Farbumschläge oder auftretende Fluoreszenzen können auf diese Weise unter einfacher vergleichbaren Prozessbedingungen und bei erhöhter Prozessgeschwindigkeit aufgrund einer einheitlichen Zeitbasis ausgewertet werden, die durch den Aufnahmezeitpunkt als Zeit- Stempel gesetzt ist. Jede der beiden Pipetten kann geeicht sein in der Weise, dass bei Liegen der Markierung auf Höhe der jeweiligen Grenzlinie ein vorbestimmtes Volumen der ersten bzw. zweiten Probe vorliegt, das neben der ersten bzw. zweiten Grenzfläche von einer Spitze der jeweiligen Pipette begrenzt ist. Durch die Eichung der Pipette jeweils in einem Bereich der Pipette, der die Pi- pettenspitze umfasst, ist es möglich, mit lediglich einem aufgenommenen Bild festzustellen, ob die erste Probe und/oder die zweite Probe ein vorbestimmtes Volumen aufweisen/aufweist. Sofern die Auflösung und Lichtempfindlichkeit der Kamera ausreichen, ist es zudem möglich mehr als zwei Pipetten mit Proben abschnittsweise zu einem Zeitpunkt in einem Bild aufzunehmen. Das aufge- nommene Bild kann beispielsweise mit einer elektronischen Matrix Kamera, insbesondere einer CCD (Charge Coupled Device) oder CMOS (Complementa- ry Metal Oxid Semiconductor)-Kamera, erhalten werden. Eine andere Vorrichtung zur Bildaufnahme ist möglich, sofern deren Auflösung, Brennweite, Apertur, Tiefenschärfe und Lichtempfindlichkeit eine zur Auswertung ausreichende Bildqualität gewährleisten.
In einer bevorzugten Ausführung wird das erste Fluid als Gasblase, insbesondere Luftblase ausgebildet. In der ersten Pipette wird diese Gasblase zwischen der ersten Probe und einem an die Gasblase angrenzenden weiteren Fluid an- geordnet, wobei eine zwischen dem weiteren Fluid und der Gasblase ausgebildete weitere Grenzfläche außerhalb der Pipette als im Wesentlichen horizontal verlaufende weitere Grenzlinie zwischen dem weiteren Fluid und der Gasblase optisch wahrnehmbar ist. Durch die Gasblase wird ein unerwünschtes Mischen der ersten Probe mit dem weiteren Fluid vermieden. Auf diese Weise können in nur einer Pipette mehrere zu analysierende oder zu verwendende Flüssigkeiten aufgenommen und abgegeben werden. Beispielsweise können sowohl die erste Probe als auch das weitere Fluid Flüssigkeiten sein, die nacheinander in einen einzigen Well oder in unterschiedliche Wells ausgestoßen werden sollen. Das weitere Fluid kann anstelle einer weiteren Probe auch als Verdünnungs- oder Vergleichsfluid zur Verdünnung der Probe bzw. zu einem Vergleich mit der Probe vorliegen. Es hat sich gezeigt, dass bei Aufnahme eines Bildes mit zumindest zwei Grenzflächen, die in einer und/oder unterschiedlichen Pipetten ausgebildet sei können, es für eine hohe Bildqualität von Vorteil ist, wenn das aufgenommene Bild aus zumindest zwei Teilbildern zusammengesetzt wird. Hier- bei umfasst das erste Teilbild einen ersten Abschnitt der ersten Pipette, der eine erste Spitze der ersten Pipette und die erste Grenzlinie und einen zweiten Abschnitt der zweiten Pipette mit einer zweiten Spitze der zweiten Pipette einschließt. Auf einem zweiten Teilbild ist ein dritter Abschnitt der ersten Pipette mit der weiteren Grenzlinie abgebildet. Durch das Auseinanderfallen der Abbil- dung der ersten Grenzlinie und der weiteren Grenzlinie in der ersten Pipette auf das erste Teilbild und das zweite Teilbild ist sichergestellt, dass die Gasblase sozusagen als„Schnittstelle" zwischen dem ersten Teilbild und dem zweiten Teilbild dient, wobei sich die beiden Teilbilder vorzugsweise überlappen. Da in Längsrichtung der Pipette zwischen der ersten Grenzlinie und der dritten Grenz- linie keine weitere Grenzlinie vorhanden ist, die auszuwerten sein könnte, wird der Abschnitt in der Gasblase zwischen der ersten Grenzlinie und der dritten Grenzlinie als Kante des ersten Teilbildes verwendet. Da in dem ersten Teilbild die erste Grenzlinie und in dem zweiten Teilbild die dritte Grenzlinie abgebildet sind, kann in dem zusammengesetzten aufgenommenen Bild unter optimierten kameraoptischen Bedingungen für die erste Grenzlinie und die dritte Grenzlinie bestimmt werden, ob die erste Grenzlinie und die dritte Grenzlinie auf Höhe der (jeweiligen) Markierung liegen. Da auf dem zusammengesetzten Bild auch der zweite Abschnitt der zweiten Pipette und damit gegebenenfalls die zweite Grenzlinie, die in der zweiten Pipette verläuft, abgebildet ist, können mittels nur einem aufgenommenen Bild die Volumina von drei Proben in zwei Pipetten kontrolliert werden. Falls nicht nur in der ersten Pipette, sondern auch in der zweiten Pipette eine Gasblase derart vorliegt, dass die Probe in dieser Pipette von einem weiteren Fluid getrennt aufgezogen werden kann, können über lediglich ein aufgenommenes Bild vier Fluide in zwei Pipetten hinsichtlich ihrer Vo- lumina kontrolliert werden, wobei die erste Probe und die zweite Probe jeweils als Fluid vorliegen. Es bietet sich insbesondere dann an, das Bild aus zwei separat mit der Kamera aufgenommenen Teilbildern zusammenzusetzen, falls die Tiefenschärfe der Kamera nicht ausreicht um sowohl die erste Grenzlinie zwischen der ersten Probe und der Gasblase als auch die dritte Grenzlinie zwi- sehen Gasblase und drittem Fluid in zur Auswertung ausreichender optischer Qualität auf dem aufgenommenen Bild abzubilden.
Eine in dem ersten Teilbild abgebildete Grenzlinie und eine in dem zweiten Teilbild abgebildete weitere Grenzlinie in einer oder in unterschiedlichen Pipet- ten können vorteilhaft prinzipiell immer dann zu einem aufgenommenen Bild zusammengesetzt werden, wenn die Grenzlinien vertikal soweit voneinander beabstandet sind, dass ein optischer Parameter der Kamera, beispielsweise dessen Tiefenschärfe, Auflösung oder Bildfeldbereich konstanter Brennweite nicht mehr ausreicht um beide Grenzlinien auswertbar abzubilden. Daher wird in einer weiteren Ausführungsform das aufgenommene Bild zusammengesetzt aus mit der Kamera aufgenommenen Teilbildern, wobei auf einem ersten Teilbild ein erster Abschnitt der ersten Pipette, der eine erste Spitze der ersten Pipette und die erste Grenzlinie einschließt, und ein zweiter Abschnitt der zweiten Pipette mit einer zweiten Spitze der zweiten Pipette abgebildet sind, und auf dem zweiten Teilbild ein vierter Abschnitt der zweiten Pipette mit der zweiten Grenzlinie abgebildet ist. Auf diese Weise kann im zusammengesetzten Bild die im zweiten Teilbild abgebildete zweite Grenzlinie in der zweiten Pipette auf die im ersten Teilbild abgebildete Spitze dieser Pipette bezogen werden. Bei vorliegender konischen Form der Pipetten im Bereich der Pipettenspitze und paralleler Ausrichtung der Längsachsen beider Pipetten sowie auf gleicher Höhe liegender Spitzen der beiden Pipetten ist es zudem möglich alternativ oder zusätzlich zu zusammengesetzten Teilbildern die Pipetten zu dem Objektiv der Kamera so auszurichten, dass die dem Objektiv zugewandten Enden von Grenzlinien in der ersten und/oder zweiten Pipette gleiche oder ähnliche Abstände zum Objektiv aufweisen. In diesem Fall stehen nicht die Längsachsen der Pipetten, sondern die dem Objektiv zugewandte Außenkanten der Pipetten im Wesentlichen senkrecht zur optischen Achse des Objektivs bzw. der Kamera und die dem Objektiv zugewandten Enden der Grenzlinien weisen gleiche oder ähnliche Abstände zu einem Schnittpunkt der optischen Achse mit der dem Objektiv zugewandte Außenkante der Pipette auf, in der die jeweilige Grenzlinie angeordnet ist. Eine Drehung der Längsachsen der Pipetten zur optischen Achse um einen halben Konuswinkel kann erfolgen, indem die Pipetten zum Objektiv oder das Objektiv zu den Pipetten gedreht werden/wird, beispielsweise über einen computergesteuerten Elektromotor. Ein aus Teilbildern zusammengesetztes aufgenommenes Bild und/oder eine Drehung der Längsachse der Pipette zur optischen Achse um einen halben Konuswinkel können/kann nicht nur bei Aufnahme eines Bildes von Abschnitten zweier Pipetten, sondern schon bei einer Aufnahme eines Bildes von einer Pipette erfolgen. An dieser Stelle wird auf die Offenbarung in der parallelen deutschen Patentanmeldung der Anmelderin dieser Anmeldung mit dem Aktenzeichen DE 10 2011 117 310.6 und internem Aktenzeichen AES 80204, auf Beschreibungsseite 9, 10, 13, 21-24 und in den Figuren 5 und 6 verwiesen, in der ein aus Teilbildern zusammengesetztes aufgenommenes Bild und/oder eine Drehung der Längsachse der Pipet- te zur optischen Achse um einen halben Konuswinkel von lediglich einer Pipette beschrieben sind/ist und die durch Bezugnahme als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen wird.
Das erste Teilbild und das zweite Teilbild können dadurch aufgenommen wer- den, dass zumindest eine der ersten und zweiten Pipetten relativ zu dem Bild- feld der Kamera bewegt werden. Die erste Pipette und die zweite Pipette können als Doppelpipette, auch Doppelpipettiermodul genannt, vorliegen, wobei die Pipetten hinsichtlich ihrer Längsachsen zueinander parallel ausgerichtet und konische Abschnitte der Pipetten mit den Pipettenspitzen zu einer gleichen Richtung hin geöffnet sind. Sofern die erste Pipette gegenüber der zweiten Pipette in ihrer Längsrichtung verschiebbar ist, können die Pipettenspitzen gegenüber dem Bildfeld der Kamera horizontal zueinander auf eine gemeinsame Höhe ausgerichtet werden, was die spätere Auswertung nach Aufnahme des Bildes erleichtert. Die Doppelpipette kann getrennte Antriebe für die erste Pipet- te und die zweite Pipette zum Bewegen eines Fluids in der jeweiligen Pipette umfassen. Auf diese Weise kann ein zeitgleicher Übertrag der Fluide in der ersten Pipette und in der zweiten Pipette auf einen oder unterschiedliche Wells gewährleistet werden. Statt lediglich zwei können auch mehr als zwei Pipetten, die hinsichtlich ihrer Längsachsen zueinander parallel ausgerichtet und bei de- nen konische Abschnitte der Pipetten mit den Pipettenspitzen zu einer gleichen Richtung hin geöffnet sind und die jeweils über getrennte Antriebe für zweitgleichen Übertrag der in den Pipetten enthaltenen Fluide verfügen, in einer Mehrfachpipette, auch Mehrfachpipettiermodul genannt, zusammengefasst werden Für den Fall, dass beispielsweise die erste Pipette und die zweite Pipette auf einem gemeinsamen Träger montiert sind, der gegenüber der Kamera beweglich ist, können die erste Pipette und die zweite Pipette (gemeinsam) durch das Bildfeld der Kamera gefahren werden. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist die Kamera ortsfest angeordnet und die erste Pipette und die zweite Pipette sind beispielsweise in einem Robotermanipulator angeordnet. Alternativ ist es auch möglich, dass die erste Pipette und die zweite Pipette ortsfest angeordnet sind und eine Kamera relativ zu den Pipetten bewegt wird.
Bevorzugt wird das erste Teilbild gegenüber dem zweiten Teilbild überlappend dargestellt. Dies hat den Vorteil, dass eine Kontur jeder Pipette bei der Darstellung der beiden Teilbilder in überlappender Weise wieder hergestellt werden kann, wodurch die im zweiten Teilbild dargestellten Abschnitte der ersten Pipette und der zweiten Pipette gegenüber der im ersten Teilbild dargestellten Spitze der ersten Pipette und der Spitze der zweiten Pipette ausgerichtet werden kön- nen. Die Spitze der ersten Pipette und die Spitze der zweiten Pipette können als geometrische Bezugspunkte zur Volumenbestimmung von Volumina von Fluiden in den Pipetten verwendet werden. Sofern die zur Bildaufnahme verwendete Kamera eine sich automatisch den Bildverhältnissen anpassbare Brennweite (Autofocus) aufweist, kann durch die Aufnahme des ersten Teilbil- des und des zweiten Teilbildes sichergestellt werden, dass die erste, zweite und dritte Grenzlinie mit optimalem Brennpunkt der Kamera aufgenommen werden, sodass das erste Teilbild und das zweite Teilbild jeweils ausreichend scharf abgebildet ist, um eine Auswertung, ob die Grenzlinien auf Höhe der Markierung liegen, mit ausreichender Genauigkeit zu gewährleisten. An dieser Stelle wird auf die Offenbarung in der deutschen Patentanmeldung der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung mit dem Aktenzeichen DE 10 2011 117 310.6 und dem internen Aktenzeichen AES 80204 auf Beschreibungsseite 9, 13, 21-23 und in den Figuren 5 und 6 verwiesen, in der ein aus Teilbildern zusammengesetztes aufgenommenes Bild von lediglich einer Pipette beschrieben ist und die durch Bezugnahme als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen wird.
Wie oben bereits ausgeführt, kann dem aufgenommenen Bild ein Zeitstempel zugeordnet werden, der einen der Zuordnung des Zeitstempels nachfolgenden Prozessschritt, insbesondere ein zeitgleiches Ausstoßen der ersten Probe aus der ersten Pipette und der zweiten Probe aus der zweiten Pipette, auslöst. Bei einer Zusammensetzung des aufgenommenen Bildes aus mindestens zwei Teilbildern kann dieser Zeitstempel dem zuletzt aufgenommenen Teilbild zugeordnet sein. Der der Zuordnung des Zeitstempel nachfolgende Prozessschritt kann u.a. zu unterschiedlichen Zeitpunkten auszuwertende Farbumschläge der ersten Probe in einem ersten Well und der zweiten Probe in einem zweiten Well umfassen. Zusätzlich oder alternativ kann nachfolgend der Aufnahme des aufgenommen Bildes die Kamera zur Aufnahme eines weiteren Bildes derart gedreht oder geschwenkt werden, dass auf dem weiteren Bild ein oder mehrere Wells, in dem/denen die erste Probe und/oder die zweite Probe angeordnet ist/sind, abbildbar ist/sind. Auf diese Weise kann die Kamera nicht nur zur Kontrolle des Volumens der ersten und/oder zweiten Probe verwendet werden, sondern zusätzlich oder alternativ zur Bestimmung eines Farbumschlags der ersten und/oder zweiten Probe in einem oder mehreren Wells nach Ausstoßen der ersten und/oder zweiten Probe aus der ersten und/oder zweiten Pipette. Prinzipiell kann jede Kamera mit einer Markierung im Bildfeld der Kamera zum Durchführen des bzw. der vorbeschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Die verwendete Kamera sollte eine zur Auswertung ausrei- chende Auflösung, Tiefenschärfe, Apertur und Lichtempfindlichkeit aufweisen.
Eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Kontrolle eines Volumens und einer Zusammensetzung einer Probe umfasst, eine erste Pipette, in der zwischen einer ersten Probe und einem an die erste Probe angrenzenden ersten Fluid eine erste Grenzfläche ausgebildet ist, die außerhalb der Pipette als im Wesentlichen horizontal verlaufende erste Grenzlinie zwischen der ersten Probe und dem ersten Fluid optisch wahrnehmbar ist, eine Kamera mit einer Markierung, die in einem Bildfeld der Kamera derart angeordnet ist, dass die Markierung und ein erster Abschnitt der ersten Pipette abgebildet werden, wobei die Pipette derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet ist, dass ein
Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen werden kann, welche die Probe durchquert haben, und
eine Auswerteeinrichtung, welche die Markierung im aufgenommenen Bild mit der Lage der Grenzlinie vergleicht und wobei die Auswertevorrichtung zusätzli- che Mittel umfasst, welche das aufgenommene Spektrum mit einem Referenzspektrum vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe gemäß dem aufgenommenen Spektrum dem des Referenzspektrums entspricht. Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäße Vorrichtung zur Kontrolle des Volumens und der Zusammensetzung mindestens einer Probe umfasst eine erste Pipette, in der zwischen einer ersten Probe und einem an die erste Probe angrenzenden ersten Fluid eine erste Grenzfläche ausgebildet ist, die außerhalb der Pipette als im Wesentlichen horizontal verlaufende erste Grenzli- nie zwischen der ersten Probe und dem ersten Fluid optisch wahrnehmbar ist, eine zweite Pipette, in der zwischen einer zweiten Probe und einem an die zweite Probe angrenzenden zweiten Fluid einen zweite Grenzfläche ausgebildet ist, die außerhalb der zweiten Pipette als im Wesentlichen horizontal verlaufende zweite Grenzlinie zwischen der zweiten Probe und dem zweiten Fluid optisch wahrnehmbar ist, eine Kamera mit einer Markierung, die in einem Bild- feld der Kamera derart angeordnet ist, dass die Markierung, ein erster Abschnitt der ersten Pipette und ein zweiter Abschnitt der zweiten Pipette auf einem aufgenommenen Bild abbildbar sind, und schließlich eine Auswerteeinrichtung, mit der auswertbar ist, ob in dem aufgenommenen Bild die Markierung auf Höhe zumindest einer der ersten Grenzlinie in dem ersten Abschnitt und der zweiten Grenzlinie in dem zweiten Abschnitt liegt. Die Ausführungen zum erfindungsgemäßen Verfahren treffen für diese Vorrichtung in entsprechender Weise zu.
Erfindungsgemäß ist weiter vorgesehen, dass die Pipette derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet ist, dass ein Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen werden kann, welche die Probe durchquert haben. In diesem Fall umfasst die Auswerteeinrichtung, welche die Markierung im aufgenommenen Bild mit der Lage der Grenzlinie vergleicht, zusätzliche Mittel, welche das aufgenommene Spektrum mit einem Re- ferenzspektrum vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe gemäß dem aufgenommenen Spektrum dem des Referenzspektrums entspricht.
Bei der erfindungsgemäße Vorrichtung zur Kontrolle des Volumens und der Zu- sammensetzung mindestens einer Probe kann/können die Pipette(n) derart zwischen einer Lichtquelle und der Kamera angeordnet, dass ein Spektrum von Lichtstrahlen der Lichtquelle von der Kamera aufgenommen werden kann, die einen Meniskus der Probe(n) durchquert haben, der an einem Rand der Grenzfläche zu einer Innenwand der Pipette(n) ausgebildet ist, und die Auswertevor- richtung kann zusätzliche Mittel umfassen, welche das/die aufgenommene(n) Spektrum/Spektren mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe(n) gemäß dem/den aufgenommenen Spektrum/Spektren dem/den des/der Referenzspektrums/Referenzspektren entspricht.
Bei der erfindungsgemäße Vorrichtung zur Kontrolle des Volumens und der Zusammensetzung mindestens einer Probe kann die Auswertevorrichtung zusätzliche Mittel umfassen, welche das/die aufgenommen Spektrum/Spektren mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren vergleicht und feststellt, ob in der/den Probe(n) hämolytische und/oder lipämische Faktoren vorhanden sind.
Bevorzugt ist auf dem aufgenommenen Bild die Markierung zwischen dem ers- ten Abschnitt der ersten Pipette und dem zweiten Abschnitt der zweiten Pipette angeordnet. Auf diese Weise wird der Abstand zwischen der Markierung und dem äußeren, der Markierung zugewandten Ende der gegebenenfalls abgebildeten ersten Grenzlinie und der Abstand zwischen der Markierung und dem äußeren, der Markierung zugewandten Ende der gegebenenfalls abgebildeten zweiten Grenzlinie minimiert. Auf diese Weise kann die Auswertung, ob die
Markierung auf Höhe der ersten Grenzlinie liegt, mit gleicher oder ähnlich hoher Genauigkeit vorgenommen werden, wie die Kontrolle, ob die Markierung auf Höhe der zweiten Grenzlinie liegt. Zudem ist es von Vorteil, wenn die Markierung in einer Längsrichtung der Symmetrieachsen beider Pipetten und zusätz- lieh oder alternativ in einer zu dieser Längsrichtung senkrecht stehenden Richtung mittig oder im Wesentlichen mittig zwischen den der Markierung zugewandten Enden der ersten und zweiten Grenzlinien angeordnet ist.
Die erste Probe liegt vorteilhafterweise als Analyseprobe und die zweite Probe als Vergleichsprobe zum Vergleich mit der Analyseprobe vor. Auch ist möglich, dass die zweite Probe als Blindprobe vorliegt.
Schließlich ist in bevorzugter Ausführung vorgesehen, dass die erfindungsgemäße Vorrichtung von einem Analysegerät zum Untersuchen von biologischen oder chemischen Proben mittels einer über eine Pipette zugeführten Reagenzflüssigkeit umfasst ist. Als Analysegerät kommt beispielsweise die in DE 10 2008 022 835 B3 beschriebene Vorrichtung oder jeweils eine der in den parallelen deutschen Patentanmeldungen der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung mit Aktenzeichen DE 10 2011 117 311.4 und dem internem Aktenzeichen AES 80205 und dem Aktenzeichen DE 10 2011 117 320.3 und dem internen Aktenzeichen AES 80206 beschriebene Vorrichtung in Betracht, die durch Bezugnahme als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung und/oder das erfindungsgemäße Analysegerät und/oder das erfindungsgemäße Verfahren können/kann eingesetzt werden um einen oder mehrere Wells beispielsweise einer Mikrotiterplatte in einem weiteren Bild aufzunehmen und die weitere aufgenommene Bildinformation, beispielsweise eines oder mehrerer Farbumschläge einer oder mehrerer Proben in einem oder mehreren Wells, auszuwerten. Die Bildaufnahme kann erfindungsgemäß dadurch erfolgen, dass die Kamera nach der Aufnahme des aufgenommenen Bildes von den Abschnitten der Pipette weg, beispielsweise um im Wesentlichen 90 Grad, in Richtung des oder der Wells gedreht oder ge- schwenkt wird. In einer Ausführungsform ist die Kamera zur Aufnahme des Bildes von den Abschnitten der Pipette vertikal auf die Pipetten und nach dieser Bildaufnahme horizontal auf einen oder mehrere unterhalb der Kamera angeordnete Wells gerichtet. Entsprechende Vorrichtungen und Verfahren zur Bildaufnahme und Auswertung eines aufgenommenen Bildes von einem oder mehreren Wells bzw. einer oder mehreren Proben, die in einen oder mehrere Wells aufgenommen sind, bei denen die erfindungsgemäße Vorrichtung und/oder das erfindungsgemäße Analysegerät und/oder das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden kann/können, sind in den parallelen deutschen Patentanmeldungen der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung mit dem Ak- tenzeichen DE 10 2011 117 311.4 mit dem internen Aktenzeichen AES 80205 und DE 10 2011 117 320.3 mit dem internen Aktenzeichen AES 80206 beschrieben, die jeweils durch Bezugnahme als Offenbarung in die vorliegende Anmeldung mit aufgenommen werden. Weitere Ausführungsbeispiele sowie Vorteile der Erfindung werden nachfolgend anhand der Figuren erläutert. Zur besseren Anschaulichkeit wird in den Figuren 3 bis 5 auf eine maßstabs-/ oder proportionsgetreue Darstellung verzichtet. Die Figuren 1 und 2 sind proportionsgetreu dargestellt. In den Figuren bezeichnen, sofern nicht anders angegeben, gleiche Bezugszeichen gleiche Teile mit glei- eher Bedeutung. Es zeigen:
FIG. 1 eine dreidimensionale schematische Darstellung eines Doppelpipettier- moduls, FIG. 2 eine weitere dreidimensionale Darstellung eines Doppelpipettiermoduls mit gegeneinander versetzten Pipetten in einer Längsrichtung beider Pipetten,
FIG. 3 eine erfindungsgemäße Anordnung aus zwei Pipetten, die zwischen ei- ner Lichtquelle und einer Kamera angeordnet sind,
FIG. 4 eine schematische Darstellung eines aus zwei Teilbildern zusammengesetzten Bildes von zwei mit Fluiden befüllten Pipetten, und FIG. 5 die erfindungsgemäße Vorrichtung, wobei drei Pipetten zwischen einer Lichtquelle und einer Kamera angeordnet sind.
In FIG. 1 ist schematisch ein Doppelpipettiermodul 10 dargestellt mit einer ersten Pipette 1 und einer zweiten Pipette 2, deren Spitzen voneinander einen Ab- stand dx in einer X-Richtung aufweisen. Die Pipette 1 ist von einem ersten Pipettenträger 5 und die Pipette 2 von einem zweiten Pipettenträger 6 aufgenommen, wobei die Pipettenträger 5, 6 und die Pipetten 1 , 2 zueinander parallel in einer Z-Richtung, die der Längsrichtung jeder der beiden Pipetten 1 , 2 entspricht, ausgerichtet sind. Der erste Pipetten-träger 5 der ersten Pipette 1 ist über ein erstes Halteelement 5a auf einer ersten Halteplatte 7 angebracht. In entsprechender Weise ist der zweite Pipettenträger 6 der zweiten Pipette 2 über ein zweites Halteelement 6a auf einer zweiten Halteplatte 8 angebracht. Die erste Halteplatte 7 und die zweite Halteplatte 8 sind gemeinsam auf einer Trägerplatte 9a angeordnet, wobei die erste Halteplatte 7 zum Halten der ersten Pipette 1 und die zweite Halteplatte 8 zum Halten der zweiten Pipette 2 in Z- Richtung gegeneinander und gegenüber der Trägerplatte 9 verschiebbar sind. Die Trägerplatte 9a ist an einem Grundträger 9b angebracht, der in X-Richtung und/oder Y-Richtung bewegt werden kann. Das in FIG. 1 dargestellte Doppelpipettiermodul kann als Teil eines Robotermanipulators ausgeführt sein. Durch die Verfahrbarkeit des Grundträgers 9b in der X- und/oder Y-Richtung und der Verfahrbarkeit der Pipetten 1 , 2 in Z-Richtung können die Pipetten 1 , 2 in einem begrenzten Raum beliebig dreidimensional bewegt werden. Beispielsweise kann das Doppelpipettiermodul 10 zwischen einer Kamera und einem Leerpipettenreservoir verfahrbar ausgeführt sein. Eine Steuerung der Verfahrbewe- gungen des Doppelpipettiermoduls 10 kann mittels eines Computers oder PCs erfolgen.
Das Pipettenmodul 10 ist mit einem Antrieb zur Verschiebung eines Fluids in- nerhalb der ersten Pipette 1 relativ zur ersten Pipette 1 und mit einem weiteren Antrieb zur Verschiebung eines weiteren Fluids innerhalb der zweiten Pipette 2 relativ zu der zweiten Pipette 2 ausgestattet. Über diese Antriebe wird den Pipetten 1 , 2 ein Fluid insbesondere in flüssiger Form zu- oder abgeführt. Aufgrund der getrennten Antriebe für die Pipetten 1 , 2 können die Volumina der in den Pipetten 1 , 2 enthaltenen Fluide, Push- und/oder Pull-Parameter, die Antriebsgeschwindigkeiten etc. gesondert für jede der beiden Pipetten 1 , 2 eingestellt und gesteuert und/oder geregelt werden. Insbesondere können ein Fluid in der ersten Pipette 1 , beispielsweise in Form einer Probenflüssigkeit, und ein weiteres Fluid in der zweiten Pipette 2, beispielsweise eine Reagenzflüssigkeit, zeitgleich auf unterhalb der Pipetten in Z-Richtung angeordnete Wells (nicht dargestellt) übertragen werden, wobei bei der Übertragung der Flüssigkeiten keine oder fast keine Verzögerung zwischen dem Übertrag der ersten Pipette 1 und dem Übertrag der zweiten Pipette 2 eintritt und die Probenflüssigkeit mit der Kontrollflüssigkeit nicht vermischt wird. Zudem können bei getrennten Ant- rieben für die erste Pipette 1 und für die zweite Pipette 2 unterschiedliche Flui- dik-Parameter der Fluide in der ersten Pipette 1 und der zweiten Pipette 2 für die in den Pipetten enthaltenen Fluide gegeben sein und dennoch ein zeitgleicher Flüssigkeitsübertrag der ersten Pipette 1 und der zweiten Pipette 2 erfolgen.
In FIG. 2 ist ein weiteres Doppelpipettiermodul 10 mit in Z-Richtung gegeneinander verschobenen Pipetten 1 , 2 in dargestellt. Eine erste Pipettenspitze 1a der ersten Pipette 1 ist in Z-Richtung zu einer zweiten Pipettenspitze 2a der zweiten Pipette 2 um den Wert/Betrag dz verschoben. Die Verschiebung wird erzielt dadurch, dass die erste Halteplatte 7 als Schlitten ausgeführt und an einem Riemen 7a fixiert ist, der in Z-Richtung gegenüber der Grundplatte 9a verschoben werden kann. Hierzu sind an einem oberen und unteren Ende der Trägerplatte 9a in Z-Richtung Riemenscheiben 7b angebracht, wobei eine oder beide der Riemenscheiben 7b von einem Motor, beispielsweise einem Elektro- motor, angetrieben werden. In entsprechender Weise ist die zweite Pipette 2 über einen gegenüber der Grundplatte 9a verschiebbaren Riemen 8a, an dem die zweite Halteplatte 8 mit dem zweiten Pipettenträger 6 befestigt ist, in Z- Richtung über Riemenscheiben 8b verschiebbar. Die in den FIG. 1 und 2 dargestellten Doppelpipettiermodule erlauben eine genaue und kostengünstige Positionierung der Pipetten 1 , 2 bei minimiertem Bauraum und mit der Möglichkeit zur Automatisierung. Bei Bedarf können die in den FIG. 1 und 2 dargestellten Doppelpipettiermodule 10 um weitere Pipetten (nicht dargestellt) und entsprechende Elemente zu deren Positionierung erweitert werden. So kann das Doppelpipettiermodul 10 beispielsweise fünf oder zehn Pipetten aufweisen, wo- bei eine entsprechende Anzahl an Pipettenträgern, Halteelementen und Halteplatten je Pipettiermodul vorhanden ist, die auf einer gemeinsamen Trägerplatte 9a angeordnet sind. Bei mehr als zwei Pipetten je Modul sollte anstelle eines Doppelpipettiermoduls von einem Mehrfachpipettiermodul gesprochen werden. In FIG. 3 ist eine erfindungsgemäße Anordnung aus einer ersten Pipette 1 und einer zweiten Pipette 2 perspektivisch dargestellt, die zwischen einer Lichtquelle 40 und einer Kamera 30 mit einem Objektiv 31 in Y-Richtung angeordnet sind. Die erste Pipette 1 umfasst einen ersten Abschnitt mit einer ersten Spitze 1a und die zweite Pipette 2 umfasst einen zweiten Abschnitt mit einer zweiten Spitze 2a. Die Pipetten 1 , 2 sind in Z-Richtung parallel zueinander ausgerichtet, wobei die erste Spitze 1a der ersten Pipette 1 und die zweite Spitze 2a der zweiten Pipette 2 in Z-Richtung auf gleicher oder vergleichbarer Höhe liegen. In X-Richtung, die in FIG. 3 einer Richtung in die Blattebene hinein entspricht, sind die Spitzen 1a, 2a der Pipetten 1 , 2 voneinander in einem Abstand dx angeord- net. Die Y-Richtung entspricht der optischen Achse der Kamera 30 und insbesondere des Objektivs 31 der Kamera 30. Mehrere punktförmige oder quasi punktförmige Lichtquellen 40a bis 40e kommen als Lichtquelle 40 zum Einsatz. Als Lichtquellen kommen beispielsweise LED-, Gasentladungs-, Laser- Lichtquellen und/oder konventionelle Halogenlampen in Betracht. Anstelle meh- rerer punktförmiger oder quasi punktförmiger Lichtquellen kann auch ein Flächenstrahler eingesetzt werden, sodass sichergestellt ist, dass über einen gewünschten Abschnitt der Pipetten 1 , 2 in Z-Richtung eine zur Bildaufnahme ausreichende Umgebungshelligkeit vorhanden ist. In der ersten Pipette 1 ist eine erste Probe 11 , die bis zur Spitze 1a der ersten Probe 1 reicht, aufgezo- gen, wobei die erste Probe 11 über ein erstes Fluid 15 in Form einer Gasblase, die insbesondere als Luftblase ausgestaltet sein kann, von einem zweiten Fluid 13 getrennt ist. In ähnlicher Weise ist in der zweiten Pipette 2 eine zweite Probe 22 durch ein zweites Fluid 25, das wie das erste Fluid 15 in Form einer Gasblase, insbesondere Luftblase, vorliegen kann, von einem weiteren Fluid 23 ge- trennt. In FIG. 3 liegen die erste Probe 11 und die zweite Probe 22 als Blut und/oder Serum und/oder Zellflüssigkeit vor. Andere Substanzen für die die erste Probe und die zweite Probe, die jeweils als biologische oder chemische Proben vorliegen können, sind möglich. Die erste Probe und die zweite Probe, die als Fluide vorliegen, bilden jeweils zu dem ersten Fluid 15 und dem zweiten Fluid 25 in Pipette 1 und in Pipette 2 Menisken als gewölbte Grenzflächen aus. Diese entstehen, wenn die als Flüssigkeit vorliegende erste Probe 11 an das als Gas vorliegende erste Fluid 15 angrenzt. Da das dritte Fluid 13 ebenfalls in flüssiger Form vorliegt und zur Gasblase des ersten Fluids 15 eine Grenzfläche ausbildet, ist die erste Probe 11 von dem dritten Fluid 13 durch die Gasblase des ersten Fluids getrennt, sodass eine Mischung zwischen der ersten Probe 11 und dem dritten Fluid 13 nicht stattfindet. In entsprechender Weise ist die zweite Probe 22 durch die Gasblase des zweiten Fluids 25 von dem weiteren Fluid 23 getrennt, sodass eine Mischung zwischen der zweiten Probe 22 und dem weiteren Fluid 23 ausgeschlossen ist. Die erste Pipette 1 weist eine koni- sehe Form mit der Spitze 1a und einem in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung offenen Ende 1b auf. In entsprechender Weise weist die zweite Pipette 2 mit der Spitze 2a eine in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung offenes Ende 2b auf. In FIG. 4 ist ein aufgenommenes Bild 38 der Kamera 30 von der ersten Pipette 1 und der zweiten Pipette 2 dargestellt, wobei in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung die erste Pipette 1 mit dem ersten Pipettenträger 5 und die zweite Pipette 2 mit dem zweiten Pipettenträger 6 verbunden ist. Die Pipette 1 ist in einer Z1 -Richtung und die zweite Pipette 2 in einer Z2-Richtung ver- schiebbar, sodass die erste Pipette 1 gegenüber der zweiten Pipette 2 und beide Pipetten in Z-Richtung oder in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung verfahrbar sind. Die erste Pipette 1 umfasst die Probe 11 , die zum ersten Fluid 15 in Form einer Gasblase eine Grenzfläche ausbildet, die außerhalb der Pipette 1 als im Wesentlichen horizontale Grenzlinie 11a optisch wahrnehmbar ist. Die Grenzlinie 11a ist aufgrund eines konkaven Meniskus in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung an einem Rand der ersten Pipette 1 aufgewölbt, sodass eine zu einer Markierung 33 der Kamera 30 im Bildfeld der Kamera 30 gleiche Höhe in Z-Richtung vorteilhaft vorliegt, wenn die Markierung 33 in Form eines Kontrollstrichs in Z-Richtung auf gleicher Höhe liegt wie eine erste Linie 34 der Unterseite des Meniskus (gestrichelt dargestellt). In der ersten Pipette 1 ist zudem das dritte Fluid 13 aufgezogen, das eine dritte Grenzfläche 13a zum als Gasblase vorliegenden ersten Fluid 15 ausbildet, die außerhalb der Pipette als im Wesentlichen horizontale Grenzlinie 13a optisch wahrnehmbar ist. Da das dritte Fluid 13 in flüssiger Form vorliegt und das erste Fluid in gasförmiger Form vorliegt, bildet das dritte Fluid zum ersten Fluid einen konvexen Meniskus aus, sodass gegenüber einer weiteren Markierung 36, die wie die Markierung 33 als Kontrollstrich vorliegt, eine zweite Linie 37 der Oberseite des konvexen Meniskus herangezogen wird, um festzustellen, ob die dritte Grenzlinie 13a des dritten Fluids 13 auf Höhe der weiteren Markierung 36 liegt. In der Pipette 2 ist als zweites Fluid das Fluid 22 aufgezogen, das zum zweiten Fluid 25 eine
Grenzfläche ausbildet, die außerhalb der zweiten Pipette 2 als im Wesentlichen horizontal ausgerichtete Grenzlinie 22a erscheint. Wie in FIG. 4 dargestellt, sind auf einem aus den Teilbildern 32, 35 zusammengesetzten aufgenommenen Bild 38 sowohl die Markierung 33 als auch die erste Grenzlinie 11a, die zweite Grenzlinie 22a und die dritte Grenzlinie 13a abgebildet. Durch eine Auswertung, ob in dem aufgenommenen Bild 38 die Markierung 33 auf Höhe zumindest einer der ersten bis dritten Grenzlinien 11a, 13a, 22a liegt, können die Volumina der ersten Probe 11 , der zweiten Probe 22 und des ersten Fluids 15 kontrolliert werden. Besonders einfach ist dies für den Fall, dass die erste Probe 15 bis zur ersten Spitze 1a der ersten Pipette 1 und die zweite Probe 22 bis zur zweiten Spitze 2a der zweiten Pipette 2 reicht. In diesem Fall kann ein mittels des aufgenommenen Bildes festgestellter Abstand der Markierung 33 in Z-Richtung zur ersten Spitze 1a der ersten Pipette 1 und/oder zur zweiten Spitze 2a der zweiten Pipette 2 dazu verwendet werden, die Volumina der ersten Probe 11 und/oder der zweiten Probe 22 und/oder des ersten Fluids zu bestimmen. Insofern werden die Spitzen 1a, 2a der ersten Pipette 1 und der zweiten Pipette 2 als Bezugspunkte zur Ermittlung eines Absolutabstandes der ersten Spitze 1a der ersten Pipette 1 zur ersten Grenzlinie 11a und zur dritten Grenzlinie 13a und der zweiten Pipette 2 zur zweiten Grenzlinie 22a bei Vorliegen eines auf- genommenen Bildes verwendet. Wenn die erste Pipette 1 und/oder die zweite Pipette 2 derart geeicht ist, dass bei Liegen der Markierung 33 auf Höhe der ersten Grenzlinie 11a und/oder der zweiten Grenzlinie 22a ein vorbestimmtes Volumen der ersten Probe 11 und/oder der zweiten Probe 22 vorliegt, ist es möglich, mit lediglich einem aufgenommenen Bild 38 festzustellen, ob ein vor- bestimmtes Volumen der ersten Probe 11 und/oder der zweiten Probe 22 vorliegt. Sofern keine Grenzlinie in dem aufgenommenen Bild 38 abgebildet ist, können aufgenommenen Abschnitte 1c, 1d, 2c, 2d zur Auswertung verwendet werden, ob in der ersten Pipette 1 die erste Probe 11 und/oder in der zweiten Pipette 2 die zweite Probe 22 aufgezogen ist.
Bei Orientierung der Längsrichtung der ersten Pipette 1 in Z-Richtung und Orientierung der optischen Achse des Objektivs 31 der Kamera 30 in Y- Richtung weist die von der Kamera wahrnehmbare Grenzlinie 11a einen größeren Abstand zum Objektiv 31 auf als die von der Kamera 30 wahrnehmbare dritte Grenzlinie 13a aufgrund der konischen Form der ersten Pipette 1. Bei beispielsweise nicht ausreichender Tiefenschärfe der Kamera 30 können eine der ersten 11a, zweiten 22a und dritten 13a Grenzlinien die dritte Grenzlinie 13a oder sogar zwei dieser Grenzlinien gegenüber einer der Grenzlinien auf dem aufgenommenen Bild unscharf dargestellt sein. Bei unscharfer Darstellung der ersten Grenzlinie 11a und/oder der dritten Grenzlinie 13a kann die Auswertung, ob die Markierung 33 auf Höhe der ersten Grenzlinie 11a und/oder dritten Grenzlinie 13a liegt, erschwert werden, oder sogar unmöglich werden.
Eine erhöhte Bildqualität des aufgenommenen Bildes 28 kann erreicht werden, wenn anstelle eines aufgenommenen Bildes zwei Teilbilder 32, 35 aufgenommen werden, aus denen das aufgenommene Bild 38 zusammengesetzt wird. Auf einem ersten Teilbild 32 ist ein erster Abschnitt 1c der ersten Pipette 1 abgebildet, der die Spitze 1a der ersten Pipette 1 und die erste Grenzlinie 11a einschließt. Neben dem Abschnitt 1c umfasst das erste Teilbild 32 in X- Richtung einen weiteren Abschnitt 2c der zweiten Pipette 2 mit der zweiten Spitze 2a der zweiten Pipette 2. Auf dem zweiten Teilbild 35 ist ein dritter Abschnitt 1d der ersten Pipette 1 mit der dritten Grenzlinie 13a abgebildet. Zusätzlich umfasst das zweite Teilbild in der in FIG. 4 dargestellten Ausführungsform einen Abschnitt 2d der zweiten Pipette mit der zweiten Grenzlinie 22a. Bei Aus- richtung der ersten Spitze 1a der Pipette 1 und der zweiten Spitze 2a der Pipet- te 2 in X-Richtung, also gleicher Höhe in Z-Richtung, kann zur Aufteilung des aufgenommenen Bildes 38 in das erste Teilbild 32 und das zweite Teilbild 35 eine Achse X-X durch den von der Kamera detektierbaren Abschnitt der ersten Pipette gelegt werden, der von dem ersten Fluid 15 befüllt ist. Durch die Achse X-X wird die erste Pipette 1 in einen oberen Abschnitt 1d mit der dritten Grenzlinie 13a und in einen unteren Abschnitt 1c in Z-Richtung mit der ersten Grenzlinie 11a aufgeteilt. Mit Aufnahme des ersten Teilbildes 32 kann somit sichergestellt werden, dass die erste Grenzlinie 11a im Brennpunkt der Kamera 30 und/oder im Tiefenschärfebereich der Kamera 30 derart liegt, dass eine Aus- wertung, ob die erste Grenzlinie 11a auf Höhe der Markierung 33 liegt, aufgrund einer ausreichend hohen Bildqualität prozessstabil vorgenommen werden kann. In entsprechender Weise ist sichergestellt, dass bei dem zweiten Teilbild 35 die dritte Grenzlinie 13a im Brennpunkt der Kamera 30 oder zumindest in dessen Tiefenschärfebereich derart liegt, dass eine Auswertung, ob die dritte Grenzlinie 13a auf Höhe der Markierung 36 liegt, aufgrund ausreichender Abbildungsgüte mit hoher Prozessstabilität vorgenommen werden kann. Wie in fig. 4 dargestellt, kann auch sichergestellt werden, dass bei dem zweiten Teilbild 35 die zweite Grenzlinie 22a im Brennpunkt der Kamera 30 oder zumindest in dessen Tiefenschärfebereich für eine zur Auswertung ausreichende Bildqualität liegt.
Das erste Teilbild 32 kann mit dem zweiten Teilbild 35 nach der Zusammensetzung beider Bilder 32, 35 überlappen. Hierbei ist eine untere Kante 35a des zweiten Teilbildes 35 in Z-Richtung unterhalb einer oberen Kante 32a des ersten Teilbildes 32 in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung angeordnet. Daher ist auf dem zweiten Teilbild 35, wie auf dem ersten Teilbild 32, die erste Grenzlinie 11a abgebildet. Aufgrund der durch die Überlappung des ersten Teilbilds 32 und des zweiten Teilbildes 35 überlappenden Kontur der ersten Pipette 1 kann das zweite Teilbild 35 hinsichtlich der ersten Spitze 1a der ersten Pipette 1 ausgerichtet werden. Das zweite Teilbild 35 wird zudem verwendet um anhand der Kontur der zweiten Pipette 2 das zweite Teilbild 35 auf die zweite Spitze 2a der zweiten Pipette 2 auszurichten. Bei geeichten Pipetten kann von dem Abstand der ersten Grenzlinie 11a, der zweiten Grenzlinie 22a und/oder der dritten Grenzlinie 13a zur Spitze 1a und/oder zur Spitze 2a auf das Volumen der ersten Probe 11 der zweiten Probe 22 und des ersten Fluids 13 geschlossen werden. Dem aufgenommenen Bild 38 kann ein Zeitstempel zugeordnet werden, beispielsweise der Zeitpunkt der Aufnahme des zweiten Teilbildes 35. Durch diesen Zeitstempel kann ein der Aufnahme des zweiten Bildes nachfolgender Prozessschritt ausgelöst werden. Beispielsweise können nahezu zeitgleich die erste Probe 11 und das dritte Fluid 13 in einem Well und die zweite Probe 22 in einem weiteren Well (nicht dargestellt) aus den Pipetten 1 , 2 ausgestoßen werden, beispielsweise mittels des Doppelpipettiermoduls 10.
In FIG. 5 ist die erfindungsgemäße Vorrichtung in Form von drei Pipetten 1 , 2, 3 dargestellt, die zwischen der Lichtquelle 40 und der Kamera 30 mit dem Objek- tiv 31 angeordnet sind. Anstelle mehrerer punktförmiger oder quasi punktförmiger Lichtquellen 40a bis 40e in FIG. 3 ist in FIG. 5 ein Flächenstrahler 41 als Lichtquelle 40 eingesetzt. Die erste Pipette umfasst die erste Probe 11 , das erste Fluid 15 und das dritte Fluid 13, wie in den FIG. 3 und 4 dargestellt. Die zweite Pipette 2 umfasst die Probe 22, wobei diese Probe nicht bis zur Spitze der zweiten Pipette 2 reicht. In der in FIG. 5 gezeigten Ausführungsform ist auf dem aufgenommen Bild 38 zusätzlich eine dritte Pipette 3 mit der ersten Probe 11 , darüber angeordnetem zweiten Fluid 25 und darüber angeordnetem weiteren Fluid 23 in zur Z-Richtung entgegengesetzter Richtung dargestellt. Bei ausreichender Beleuchtung durch den Flächenstrahler 41 und ausreichender Auflö- sung der Kamera 30 kann auf diese Weise das Volumen mehrerer Fluide 11 , 13, 15, 13, 22, 23, 25 in einer oder in mehreren Pipetten kontrolliert werden. Das von der Kamera 30 aufgenommene Bild 38, auf dem die Pipetten 1 , 2, 3 abschnittsweise dargestellt sind, wird einem als Auswerteeinrichtung 130 dienenden Computer zugeführt, der die in dem Bild 38 enthaltenen Bildinformatio- nen auf einem Monitor 140 darstellt. Die Auswerteeinrichtung 130 kann über eine Tastatur 142 und/oder eine Maus 144 gesteuert werden. Neben der Darstellung der Pipetten 1 , 2, 3 nimmt die Auswertevorrichtung auch eine Auswertung dahingehend vor, ob in dem aufgenommenen Bild 38 die Markierung 33 auf Höhe zumindest einer der ersten 11a und zweiten 22a und dritten 13a Grenzlinien liegt. Diese Information kann in Tabellenform, als binäre Information zur weiteren Verarbeitung in einem an die Auswerteeinrichtung 130 angebundenes weiteres Auswertegerät oder graphisch in Form einer Funktion 39 oder Relation dargestellt werden. Mittels einer geeigneten, auf der Auswerteeinrichtung 130 lauffähigen Software bzw. einem Computerprogramm 148, welches beispielsweise auf einer CD oder DVD 146 als Datenträger gespeichert sein kann, wird ausgewertet, ob in dem aufgenommenen Bild 38 die Markierung 33 auf Höhe zumindest einer der ersten 11a oder zweiten 22a Grenzlinien liegt. Diese Auswertung kann beispielsweise durch Vergleich der Helligkeitsverteilungen des aufgenommenen Bildes 38 mit entsprechenden Helligkeitsverteilungen von Referenzbildern erfolgen. Das Computerprogrammprodukt 148 für die Auswerteeinrichtung 130 der Vorrichtung 150 zur Kontrolle von Volumina mindestens zweier Proben dient daher, wie der Datenträger 146 mit dem darauf gespeicherten Computerprogrammprodukt 148 der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
* * *

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Kontrolle eines Volumens und/oder einer Zusammensetzung mindestens einer, insbesonders fluiden Probe(11), umfassend die Schritte:
- Bereitstellen mindestens einer Pipette (1), in der zwischen mindestens einer Probe (11) und mindestens einem an die Probe (11) angrenzenden Fluid (15) mindestens eine Grenzfläche ausgebildet wird, die außerhalb der Pipette (1) jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende Grenzlinie (11a) zwischen der mindestens einenProbe (11) und dem mindestens einen Fluid (15) optisch wahrnehmbar ist,
- Anordnen mindestens einer Markierung (33) einer Kamera (30) in einem Bildfeld der Kamera (30) derart, dass die Markierung (33) und mindestens ein erster Abschnitt (1c, 1d) der mindestens einen Pipette (1) auf einem aufgenommenen Bild (38) abgebildet werden, wobei die mindestens eine Pipette (1) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (30) angeordnet ist, dass mindestens ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (30) aufgenommen wird, welche die Probe (11) durchquert haben,
- Auswerten, ob die Markierung (33) im aufgenommenen Bild (38) mit der Lage der mindestens einen Grenzlinie (11a) in dem mindestens ersten Abschnitt (1c, 1d) übereinstimmt,
- Vergleichen des mindestens einen aufgenommenen Spektrums (13) mit mindestens einem Referenzspektrum, und
- Feststellen, ob die Zusammensetzung der mindestens einen Probe (11) gemäß dem mindestens einen aufgenommenen Spektrum (13) dem des mindestens einem Referenzspektrum entspricht.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , folgende zusätzliche Schritte umfassend:
- Bereitstellen mindestens einer zweiten Pipette (2), in der zwischen mindestens einer zweiten, insbesonders fluiden Probe (22) und mindestens einem an die mindestens zweite Probe (22) angrenzenden zweiten Fluid (25) mindestens eine zweite Grenzfläche ausgebildet wird, die außerhalb der mindestens zweiten Pipette (2) jeweils als im Wesentlichen horizontal verlaufende mindestens zweite Grenzlinie (22a) zwischen der mindestens zwei- ten Probe (22) und dem mindestens zweiten Fluid (25) optisch wahrnehmbar ist,
- Anordnen mindestens einer Markierung (33) einer Kamera (30) in einem Bildfeld der Kamera (30) derart, dass die mindestens eine Markierung (33), mindestens ein Abschnitt (1c, 1d) der mindestens einen Pipette (1) und mindestens ein zweiter Abschnitt (2c, 2d) der mindestens zweiten Pipette (2) auf einem aufgenommenen Bild (38) abgebildet werden, wobei die Pipetten (1 , 2) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (30) angeordnet sind, dass mindestens ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (10) aufgenommen wird, welche die Proben (11 , 22) durchquert haben,
- Auswerten, ob die mindestens eine Markierung (33) im aufgenommenen Bild (38) mit der Lage zumindest einer der mindestens einen Grenzlinie (11a) in dem mindestens ersten Abschnitt (1c, 1d) und der mindestens zweiten Grenzlinie (22a) in dem mindestens zweiten Abschnitt (2c, 2d) übereinstimmt,
- Vergleichen der jeweils aufgenommenen Spektren (13) mit Referenzspektren, und
- Feststellen, ob die Zusammensetzung der Proben (11 , 22) gemäß den aufgenommenen Spektren (13) der der Referenzspektren entspricht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mittels eines Vergleichs von mindestens einemaufgenommenen Spektrum (13) mit mindestens einem Referenzspektrum festgestellt wird, ob in mindestens einer Probe (11 , 22) hämolytische und/oder lipämische Faktoren vorhanden sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Pipette(n) (1 , 2) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (10) angeordnet ist/sind, dass jeweils ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (10) aufgenommen wird, welche mindestens einen Meniskus der Probe(n) (11 , 22) durchquert haben, der an mindestens einem Rand der Grenzfläche zu einer Innenwand der Pipette(n) (1 ,2) ausgebildet ist/sind, - das mindestens eine aufgenommene Spektrum (13) mit mindestens einem Referenzspektrum verglichen wird, und
- festgestellt wird, ob die Zusammensetzung der mindestens einen Probe(n) (11 , 22) gemäß dem mindestens einen aufgenommenen Spektrums (13) dem des mindestens einen Referenzspektrums entspricht.
5. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem
- das erste Fluid (15) als Gasblase, insbesondere Luftblase, ausgebildet wird,
- in zumindest einerPipette (1), insbesonders in mindestens zwei Pipetten (1 , 2) die Gasblase zwischen einer Probe (11) und einem an die Gasblase angrenzenden weiteren Fluid (13) angeordnet wird, wobei eine zwischen dem weiteren Fluid (13) und der Gasblase ausgebildete weitere Grenzfläche außerhalb der Pipette (1) als im Wesentlichen horizontal verlaufende weitere Grenzlinie (13a) zwischen dem weiteren Fluid (13) und der Gasblase optisch wahrnehmbar ist, und
- das aufgenommene Bild (38) zusammengesetzt wird aus mit der Kamera (30) aufgenommenen Teilbildern (32, 35), wobei
- auf einem ersten Teilbild (32) ein erster Abschnitt (1c) der ersten Pipette (1), der eine erste Spitze (1a) der ersten Pipette (1) und die erste Grenzlinie (11a), und einen zweiter Abschnitt (2c) der zweiten Pipette (2) mit einer zweiten Spitze (2a) der zweiten Pipette (2) einschließt, abgebildet sind, und
- auf dem zweiten Teilbild (35) ein dritter Abschnitt (1d, 2d) der zumindest einen Pipette (1) mit der weiteren Grenzlinie (13a) abgebildet ist,
- und sich die beiden Teilbilder vorzugsweise überlappen.
6. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem
- das aufgenommene Bild (38) zusammengesetzt wird aus mit der Kamera (30) aufgenommenen Teilbildern (32, 35), wobei
- auf einem ersten Teilbild (32) ein erster Abschnitt (1c) der ersten Pipette
(1) , der eine erste Spitze (1a) der ersten Pipette (1) und die erste Grenzlinie (11a) einschließt, und ein zweiter Abschnitt (2c) der zweiten Pipette
(2) mit einer zweiten Spitze (2a) der zweiten Pipette (2) abgebildet sind, und - auf dem zweiten Teilbild (35) ein vierter Abschnitt (2d) der zweiten Pipette (1) mit der zweiten Grenzlinie (22a) abgebildet ist.
7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, bei dem die Kamera (30) ortsfest angeordnet wird und die erste Pipette (1) und die zweite Pipette (2) durch das Bildfeld der Kamera (30) gefahren werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, bei dem
das erste Teilbild (32) und das zweite Teilbild (35) überlappend dargestellt werden.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem dem aufgenommenen Bild (38) ein Zeitstempel zugeordnet wird, der einen der Zuordnung des Zeitstempels nachfolgenden Prozessschritt, insbesondere ein zeitgleiches Ausstoßen der ersten Probe (11) aus der ersten Pipette (1) und der zweiten Probe (22) aus der zweiten Pipette (2), auslöst.
10. Verwendung einer Kamera (30) mit einer Markierung (33) im Bildfeld der Kamera (30) zum Durchführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
11. Vorrichtung (150) zur Kontrolle des Volumens und/oder einer Zusammensetzung mindestens einer Probe (11), umfassend
- eine erste Pipette (1), in der zwischen einer ersten Probe (11) und einem an die erste Probe (11) angrenzenden ersten Fluid (15) eine erste Grenzfläche ausgebildet ist, die außerhalb der Pipette (1) als im Wesentlichen horizontal verlaufende erste Grenzlinie (11a) zwischen der ersten Probe (11) und dem ersten Fluid (15) optisch wahrnehmbar ist,
- eine Kamera (30) mit einer Markierung (33), die in einem Bildfeld der Kamera (30) derart angeordnet ist, dass die Markierung (33) und ein erster Abschnitt (1c, 1d) der ersten Pipette (l)abgebildet werden, wobei die Pipette (1) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (10) angeordnet ist, dass ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (10) aufgenommen werden kann, welche die Probe (11) durchquert haben, und - eine Auswerteeinrichtung (130), welche die Markierung (33) im aufgenommenen Bild mit der Lage der Grenzlinie (11a) vergleicht und wobei die Auswertevorrichtung (130) zusätzliche Mittel umfasst, welche das aufgenommene Spektrum (13) mit einem Referenzspektrum vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe (11) gemäß dem aufgenommenen Spektrum (13) dem des Referenzspektrums entspricht.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 , zusätzlich umfassend
- eine zweite Pipette (2), in der zwischen einer zweiten Probe (22) und einem an die zweite Probe (22) angrenzenden zweiten Fluid (25) eine zweite Grenzfläche ausgebildet ist, die außerhalb der zweiten Pipette (2) als im Wesentlichen horizontal verlaufende zweite Grenzlinie (22a) zwischen der zweiten Probe (22) und dem zweiten Fluid (25) optisch wahrnehmbar ist,
- eine Kamera (30) mit einer Markierung (33), die in einem Bildfeld der Kamera (30) derart angeordnet ist, dass die Markierung (33), ein erster Abschnitt (1c, 1d) der ersten Pipette (1) und ein zweiter Abschnitt (2c, 2d) der zweiten Pipette (2) auf einem aufgenommenen Bild (38) abgebildet werden, wobei die Pipetten (1 , 2) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a- 20e) und der Kamera (30) angeordnet sind, dass ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (30) aufgenommen werden kann, welche die Proben (11 , 22) durchquert haben, und
- eine Auswerteeinrichtung (130), welche die Markierung (33) im aufgenommenen Bild (38) mit der Lage zumindest einer der ersten Grenzlinie (11a) in dem ersten Abschnitt (1c, 1d) und der zweiten Grenzlinie (22a) in dem zweiten Abschnitt (2c, 2d) vergleicht und wobei die Auswertevorrichtung (130) zusätzliche Mittel umfasst, welche die aufgenommenen Spektren (13) mit Referenzspektren vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Proben (11 , 22) gemäß den aufgenommenen Spektren (13) den der Referenzspektren entspricht.
13. Vorrichtung (150) nach Anspruch 11 oder 12, bei der die Pipette(n) (11 , 22) derart zwischen einer Lichtquelle (20, 20a-20e) und der Kamera (30) angeordnet ist/sind, dass ein Spektrum (13) von Lichtstrahlen (22-24) der Lichtquelle (20, 20a-20e) von der Kamera (30) aufgenommen werden kann, die einen Meniskus der Probe(n) (11 , 22) durchquert haben, der an einem Rand der Grenzfläche zu einer Innenwand der Pipette(n) (1 , 2) ausgebildet ist, und
die Auswertevorrichtung (130) zusätzliche Mittel umfasst, welche das/die aufgenommene(n) Spektrum/Spektren (13) mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren vergleicht und feststellt, ob die Zusammensetzung der Probe(n) (11 , 22) gemäß dem/den aufgenommenen Spektrum/Spektren (13) dem/den des/der Referenzspektrums/Referenzspektren entspricht.
14. Vorrichtung (150) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswertevorrichtung (130) zusätzliche Mittel umfasst, welche das/die aufgenommen Spektrum/Spektren (13) mit einem/mehreren Referenzspektrum/Referenzspektren vergleicht und fest- stellt, ob in der/den Probe(n) (11 , 22) hämolytische und/oder lipämische Faktoren vorhanden sind.
15. Analysegerät zum Untersuchen von biologischen oder chemischen Proben (11 , 22) mittels einer über eine Pipette zugeführten Reagenzflüssigkeit mit einer Vorrichtung (150) nach einem der Ansprüche 11 bis 15.
* * *
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