WO2013064031A1 - 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途 - Google Patents

一类n-苄基苯胺衍生物及其用途 Download PDF

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chloro
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朱东亚
李飞
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    • C07C2603/64—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings having a tricyclo[2.2.1.0(2,6)]heptstructure

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy and provides a class of N-benzyl aniline derivatives, a preparation method thereof and a pharmaceutical use.
  • Stroke has the characteristics of high mortality, high disability, and high recurrence rate, which seriously endanger human health. Due to the delicate and complex structure of the brain tissue, it is particularly sensitive and fragile to ischemia and hypoxia injury. So far, no clinically effective therapeutic drugs have been found. Studies have shown that: Excessive release of excitatory amino acids (such as glutamate) under cerebral ischemia leads to over-activation of N-mercapto-D-aspartate receptor (NMDA) through NMDAR-PSD-95-nNOS Signaling pathological release of nitric oxide (NO) (Science, 1999, 284, 1845-1848; Nature Medicine 2010, 16, 1439-1443).
  • NMDA N-mercapto-D-aspartate receptor
  • NO itself has strong oxidative properties, and when it is released too much or the function of scavenging is insufficient, it directly damages the surface lipid and internal structure of the surrounding cells.
  • a large number of oxygen anion radicals (0 2 - ) are formed during cerebral ischemia-reperfusion, and react with NO to form superoxide nitrite anion radical (ONOO-), which acts as a stable strong oxide. It will cause more serious damage to cells (Cell. Mol. Life ScL, 2004, 61, 657-668). Therefore, NMDAR-mediated nNOS activation is a key event in the development of neuronal excitotoxicity.
  • nNOS-PSD-95 uncoupler benzyl aniline derivative 4-N-(2-hydroxy-3, 5-dichlorobenzyl)aminosalicylic acid can affect the physiological functions of NMDAR and nNOS Under the premise, reducing the pathological release of NO mediated by NMDAR, showing obvious neuroprotective effects on nerve cell damage stimulated by glutamate, improving the symptoms of neurological deficits caused by reperfusion of middle cerebral artery occlusion (MCAO), and reducing Infarct volume (Ato re Me dwe 2010, 16, 1439-1443).
  • ZL006 avoids side effects such as learning and memory disorders and behavioral abnormalities that may be directly interfered with by NMDAR or/and nNOS, and has better safety and is of great significance for the treatment of diseases related to cerebral ischemic injury (No re. Rev. Neurol, 2011) , 7, 61).
  • tissue damage including neurogenicity and inflammation
  • CNS central nervous system
  • glutamate is an important excitatory neurotransmitter in the process of pain signaling in the central nervous system. It mainly acts on ionotropic glutamate receptors and metabotropic glutamate receptors. Includes non-NMDA receptors and NMDA receptors. Among them, NMDA receptor plays a very important role in peripheral tissue injury or nerve damage-induced pain sensitivity (No re, 1983, 306, 686-688). Studies have shown that intrathecal injection of the NMDA receptor non-competitive antagonist MK-801 significantly reduces mechanical and hyperalgesia in capsaicin-induced mechanical and thermal allodynia (Neuropharmacology, 2005, 48, 325).
  • NMDA receptor competitive antagonist AP-5 can dose-dependently attenuate complete Freund's adjuvant (CFA)-induced muscle hyperalgesia (Newrare/w/, 2005, 16, 485-489).
  • CFA complete Freund's adjuvant
  • NMDA receptor antagonists can produce many central toxic side effects, such as memory loss, mental disorders, ataxia, etc., which greatly limits The clinical application of NMDA receptor antagonists as analgesics.
  • nNOS Neuronal nitric oxide synthase
  • PSD-95 In addition to binding directly to the NMDA receptor, PDZ-2 in PSD-95 also interacts with the PDZ domain of nNOS to form a NMDA receptor/PSD-95/nNOS ternary complex, which is selectively NMDA-dependent for nNOS.
  • nNOS-PSD-95 uncoupler represented by ZL006 The target of nNOS-PSD-95 uncoupler represented by ZL006 is in the central nervous system, and this kind of drug needs to have a good distribution of central nervous system.
  • the present inventors have found that a new molecule formed by forming a hydrophilic group of an nNOS-PSD-95 uncoupler represented by a ZL006 molecule into an ester or an amide, including various routes of administration including gastrointestinal administration
  • the drugs have a good protective effect on cerebral ischemia and analgesic effect.
  • the present invention provides a class of N-benzylaniline derivatives, the most prominent of which is the protective effect of cerebral ischemia-reperfusion injury and the analgesic effect on chronic pathological pain, which can be used for preparation of the treatment.
  • a drug for stroke, neuropathic pain, and inflammatory pathological pain can be used for preparation of the treatment.
  • this class of drugs due to the unique mechanism of action of this class of drugs, it can also be used to prepare drugs for the treatment of epilepsy, affective disorders and various neurodegenerative diseases.
  • Ri is hydroxy, dC 6 alkoxy or -OCOR
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 or R 10 are each independently hydrogen, halogen or trifluoromethyl;
  • R 8 or R & lt each independently is -COR 12, hydroxy, C1-C6 alkoxy, -OCH 2 COR 12, -OCOR -OCH 2 COB;
  • X is hydrogen or dC 6 alkyl
  • Y is hydrogen, dC 6 alkyl, 3 ⁇ 4 [01 13 or - [01 13 ;
  • Ru is dC 6 alkyl or B
  • R 12 is dC 6 alkyl, hydroxy, dC 6 alkoxy or B;
  • R 7 , R 8 and Y contains a B group, or X When it is different from Y, it is hydrogen. In a preferred embodiment, at least one of R 7 , R 8 and Y contains a B group.
  • X and Y are not simultaneously hydrogen.
  • it is a hydroxyl group, a dC 4 alkoxy group or a dC 4 alkoxy group, further, a hydroxyl group, a decyloxy group or a _OCOCH 3 .
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 9 or R 1 () are each independently -H, -F, -CI or -Br; are trifluoromethyl, -F, -CI or -Br.
  • R 7 is -COB, -OH, -OCORn, -COR 12 , dC 6 alkoxy or -OCH 2 COR 12 ; further, R 7 is -C0B, -0H, -0C0CH 3 , -OCOC 3 H 7 , -0C0C 5 H u , -C00CH 3 , -C00H, -COOC 2 H 5 , -0CH 3 , -OC 4 H 9 , -OC 6 H 12 , -OCH 2 COOCH 3 , -OCH 2 COOC 2 H 5 or -0CH 2 C0B.
  • R 8 is -COB, -OH, -OCORn or -C0R 12 , further, R 8 is -C0B, -0H, -0C0CH 3 , -C00CH 3 , -C00H or -COOC 2 H 5 .
  • Rii is a dC 6 linear alkoxy group.
  • R 12 is a hydroxyl group, a dC 4 linear alkoxy group or B. Further, R 12 is hydroxy, decyloxy, ethoxy or -B;
  • R 7 or R 8 is -C0B.
  • X is hydrogen or dC 4 alkyl; further, X is hydrogen or fluorenyl.
  • Y is hydrogen, dC 4 linear alkyl, -CH 2 COR 13 , -CH 2 C0B or -COR 13 ; further, Y is hydrogen, -CH 3 , -COCH 3 , -CH 2 COOC 2 H 5 , -CH 2 C0B or -CH 2 COOCH 3 .
  • Ri 3 is a dC 4 linear alkyl group or a C r C 4 linear alkoxy group.
  • d-do The number of groups of carbon atoms referred to in this application, such as d-do, means that the group may contain 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to 10 carbon atoms;
  • Alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight-chain and branched hydrocarbon groups, including, but not limited to, mercapto, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl Base, n-hexyl, etc.;
  • Alkoxy means an alkyl or cycloalkyl group bonded through an oxygen bond
  • a halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or a group
  • the compounds provided herein also comprise a pharmaceutically acceptable equivalent of the compound or a mixture of two or more thereof.
  • the pharmaceutically acceptable equivalents of the compounds provided herein may comprise one or a mixture of two or more of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, metabolite, prodrug or isostere. .
  • the compounds provided herein are in a pharmaceutically acceptable equivalent, and the pharmaceutically acceptable salts comprise the acid or base salts of the compounds provided herein.
  • the pharmaceutically acceptable salt has the pharmaceutical activity of the compound and is suitable for both biological and practical applications.
  • the compounds provided herein are in pharmaceutically acceptable equivalents, and the pharmaceutically acceptable acid salts include, without limitation, acetates, sulfates, phosphates, citrates, propionates, adipates, Succinate, tartrate, alginate, aspartate, benzoate, toluenesulfonate, sulfonate, besylate, hydrogen sulfate, butyrate, citrate, Camphorate, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethyl sulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerol phosphate, half Sulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, sulfonate, 2-naphthalene Sulfonate,
  • the compound provided by the present invention is in a pharmaceutically acceptable equivalent
  • the pharmaceutically acceptable basic salt may comprise an ammonium salt, an alkali metal salt such as a sodium and potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, and an organic compound.
  • a salt formed by a base such as a dicyclohexylamine salt, an N-mercapto-D glucosamine salt, and a salt with an amino acid such as arginine and lysine.
  • the basic nitrogen-containing group is Quaternized by the following reagents, including, but not limited to, chlorides, bromides, and iodides of lower alkyl halides such as mercapto, ethyl, propyl, and butyl; dialkyl sulfates such as dimercapto, Diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; long chain (3 ⁇ 4 such as sulfhydryl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; aralkyl 13 ⁇ 4 as Phenyl bromide.
  • chlorides, bromides, and iodides of lower alkyl halides such as mercapto, ethyl, propyl, and butyl
  • dialkyl sulfates such as dimercapto, Diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate
  • long chain (3 ⁇ 4 such as s
  • the compounds provided herein are in a pharmaceutically acceptable equivalent, the prodrugs being derivatives of the compounds of the invention which require biotransformation, such as metabolism, prior to their pharmacological utility.
  • Prodrugs are formulated from substances that improve chemical stability, improve patient acceptance and compliance, improve bioavailability, prolonged duration of action, improve organ selectivity, improve formulations such as enhanced water solubility, or reduce side effects such as toxicity.
  • Prodrugs can be prepared from the compounds of the invention by conventional methods, see BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY, 5th edition, Vol. ⁇ , ⁇ . 172-178, 949-982 (1995).
  • tetrazole is an isostere of a carboxylic acid because it has properties similar to those of a carboxylic acid, even though they have different molecular formulas.
  • two equal rows of molecules have similar or identical sizes and shapes.
  • the equal rows of molecules will be isomorphic and capable of crystallizing together.
  • Other physical properties of isostere molecules generally include boiling point, density, viscosity, and thermal conductivity. However, because the outer orbits can be hybridized differently, some properties may differ: dipole moment, polarity, polarization, size and shape.
  • Isosteres include biological isosteres. In addition to physical similarities, biological isosteres share certain biological properties. Typically, the isosteres interact with the same recognition sites or broadly produce similar biological effects.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be formulated into various preparations including, but not limited to, tablets, capsules, injections, lyophilized powders and the like.
  • the ⁇ -benzyl aniline derivative described in this patent is a substance that can uncouple PSD95-nNOS coupling to avoid excessive NO production; this substance has protective effect on cerebral ischemia-reperfusion injury and analgesic effect It can be used to prepare drugs for the treatment of stroke, neuropathic pain, and inflammatory pathological pain. At the same time, due to the unique mechanism of action of this class of drugs, it can also be used to prepare drugs for the treatment of epilepsy, affective disorders and various neurodegenerative diseases.
  • the N-benzylaniline derivatives described in this patent remove nNOS from PSD95 and related proteins, thereby interfering with the NMDA receptor-PSD95-nNOS pathway, but do not affect NMDA receptors.
  • Physiological activity and catalytic activity of other subtypes of nNOS or NOS so it does not cause adverse reactions caused by NMDA receptor blockade or inhibition of nNOS enzyme activity, which is significant for the treatment of chronic pathological pain, stroke and neurodegenerative diseases.
  • This patent provides a treatment for chronic pathological pain, anesthesia tolerance, central nervous system damage, neurodegenerative diseases, affective disorders by administering a therapeutically effective amount of N-benzylaniline derivative to mammals, including humans.
  • the method of disease include neuropathic pain, inflammatory pain, stroke, brain trauma, Parkinson's disease, epilepsy, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and others More diseases.
  • the N-benzyl aniline derivative can specifically remove the coupling between nNOS and PSD-95 protein, and protect the cerebral ischemic injury and relieve chronic pathological pain, so it can be applied to remove nNOS and PSD-95.
  • the class of N-benzylaniline derivatives provided by the present invention are also useful in the treatment of other neuropsychiatric disorders associated with the interaction between nNOS and PSD-95 proteins, such as central nervous system trauma, affective disorders, Epilepsy, neurodegenerative diseases including Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, etc., as well as stroke, chronic pathological pain and the like.
  • Figure 2 Analgesic effect of mechanical stimulation of ZL006-05 on neuropathic pain in mice (mechanical stimulation).
  • (1A) A dose-effect and time-effect curve.
  • Figure: 3 ZL006-05 Analgesic effect of gavage on neuropathic pain in mice (thermal radiation stimulation).
  • (2B) Area under the curve of the aging relationship. The latency of thermal radiation to stimulate the contractile foot reaction was measured before SNL. Mean standard error, n 10 ⁇ ll, *P ⁇ 0.05, ***P ⁇ 0.001, compared with the solvent group.
  • Figure 4 Analgesic effect of ZL006-05 on inflammatory pain in mice (mechanical stimulation).
  • (3C) The area under the curve of the aging curve for the two groups of animals, normalized to the percentage of solvent control. Mean ⁇ standard error, n 9 to 10, *** P ⁇ 0.001, compared with the solvent group.
  • Figure 5 Analgesic effect of ZL006-05 on inflammatory pain in mice (thermal radiation stimulation).
  • (4C) The area under the curve of the aging curve for the two groups of animals, normalized to the percentage of solvent control. Mean ⁇ standard error, n 10 ⁇ l l , ** P ⁇ 0.1, *** P ⁇ 0.001, compared with the solvent group.
  • Figure 6 Analgesic effect (mechanical stimulation) of ZL006-06, ZL006-16, ZL006-28, ZL006-30, ZL006-43, and ZL006-82 on neuropathic pain in mice.
  • the threshold of mechanical stimulation of the paw withdrawal response was determined before SNL.
  • Figure 7 Dose-effect relationship of the protective effect of ZL006-05 on acute focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats.
  • the rat model of MCAO reperfusion injury was used, and the test drug was injected into the tail vein 1 hour after reperfusion. After 48 hours, the area of cerebral infarction was measured and the symptoms of neurological deficit were evaluated.
  • (6C) Comparison of neurological deficit symptom scores with the solvent group in each dose group. Mean ⁇ standard error, n 10 ll, * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.1, *** P ⁇ 0.001, compared with the solvent group.
  • Figure 8 Protective effects of ZL006-06, ZL006-16, ZL006-28, ZL006-30, ZL006-43, and ZL006-82 on acute focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats.
  • the rat model of MCAO reperfusion injury was used, and the test drug was injected into the tail vein 1 hour after reperfusion.
  • the brain infarct size was measured 48 hours later and the symptoms of neurological deficit were evaluated.
  • the dose of each drug was 1.5 mg/kg.
  • (7B) The scores of neurodegenerative symptoms of each drug were compared with those of the solvent group. Mean ⁇ standard error, n 10 ll, * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.1, compared with the solvent group.
  • the synthetic route of the target compound (IV, V) is as follows:
  • the target compound is reacted with a substituted aldehyde or a ketone (I) with a specific aniline derivative ( ⁇ ) to obtain an imine ( ⁇ ), which is reduced to give the target compound (IV), and the target compound is aminoalkylated or acylated. to give the title compound (V) 0
  • 5-nitrosalicyloyl chloride lOOmL eggplant bottle was added with 3.66 g (0.02 mol) of 5-nitrosalicylic acid and 35 mL of thionyl chloride.
  • the anhydrous calcium chloride drying tube was stirred at room temperature for 2 hours, then heated.
  • the reaction was refluxed for 10 hours.
  • the reaction was stopped, and the unreacted thionyl chloride was removed by distillation under reduced pressure to give a dark brown solid (yield: y.
  • 2-nonyl salicylic acid 2-sterol ester 10 mL of pyridine was added to a 50 mL eggplant bottle, and 3.08 g (0.02 mol) of 2-nonanol was stirred. The 2-sterol was completely dissolved by stirring, and 5-nitrate was added dropwise in a water bath. A solution of salicyl chloride (3.8 g) in acetone (10 mL) was added dropwise to dry a calcium chloride drying tube, and the reaction was continued for 12 hours. The acetone was removed by rotary evaporation, and then 20 mL of ethyl acetate was added to the eggplant flask, and transferred to a 100 separatory funnel.
  • the red solid was filtered to give a red solid, 1.38 g, yield 60.0%.
  • Example 13 4-[N-(3,5-Dichloro-2-hydroxybenzyl)-N-methyl] ⁇ phthalic acid diethyl ester (ZL006-13) ⁇ using the method of Example 9, 4-(2-Hydroxy-3,5-dichlorobenzylamino)-diethyl phthalate was synthesized as a raw material. Off-white powder, yield 62.4% (calculated as diethyl 4-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylamino)-phthalate).
  • 4-aminosalicylic acid 2-nonanol ester was synthesized using 4-nitrosalicylic acid and 2-nonanol as raw materials.
  • 2-hydroxy-4-(2-hydroxy-3) was synthesized from 4-amino-5-chlorosalicylate 2-nonanol ester and 3,5-dichlorosalicylaldehyde.
  • 2-Dichlorobenzyl)amino-5-chlorobenzoic acid 2-nonanol ester ZL006-016.
  • Example 18 2-Acetoxy-4-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzyl) chlorobenzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-018) ⁇ using the method of Example 1, using 2-acetyl Oxy- 4-amino-5-chlorobenzoic acid 2-nonanol ester, 3,5-dichlorosalicylaldehyde is synthesized as a raw material. An off-white powder with a yield of 71.6% (calculated as 2-acetoxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid 2-nonol ester).
  • Example 2 Using the method of Example 1, the synthesis was carried out using 4-nitrosalicylic acid, 2-nonanol and 2-decyloxy-3,5-dichlorobenzaldehyde as starting materials. Off-white powder, yield 62.8% (calculated as 4-nitrosalicylic acid).
  • Example 2 Using the method of Example 1, it was synthesized from 2-nonyloxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid 2-nonanol ester and 3,5-dichlorosalicylaldehyde. An off-white powder, yield 68.4% (calculated as 2-nonyloxy-4-amino-5-chlorobenzoic acid 2-nonol ester).
  • Example 27 2 -Hydroxy- 4- [N-( 2 -hydroxy-3,5-dichlorobenzyl)-N-methyl]benzoic acid 2 -nonanol ester (ZL006 - 27 )
  • the method of Example 9 was used to synthesize 2-hydroxy-4-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzyl)aminobenzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-05).
  • An off-white powder, yield 73.4% (calculated as 2-nonolol 2-hydroxy-4-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzyl)aminobenzoic acid).
  • Example 46 2-Hydroxy-4-[indolyl-(2-hydroxy-3-chloro-5-bromobenzyl)-indole-acetyl] 2-nonanol benzoate (ZL006-045)
  • Example 10 Method, 2-hydroxy-4-(2-hydroxy-3-chloro-5-bromobenzyl)aminobenzoic acid 2-nonanol ester
  • Example 51 2-Acetoxy-4-(2-hydroxy-3-chloro-5-trifluorodecylbenzyl)aminobenzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-51) The method of Example 1 was used. It is synthesized from 2-acetoxy-4-nitrobenzoic acid, 2-nonanol and 3-chloro-5-trifluoromethyl salicylaldehyde. Off-white powder, yield 22.1% (calculated as 2-acetoxy-4-nitrosalicylic acid).
  • Example 52 2-butyryloxy-4-(2-hydroxy-3-chloro-5-trifluorodecylbenzyl)benzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-052) The method of Example 1 was used. It is synthesized from 2-butyryloxy-4-nitrobenzoic acid, 2-nonanol and 3-chloro-5-trifluoromethyl salicylaldehyde. An off-white powder with a yield of 22.3% (calculated as 2-butyryloxy-4-nitrosalicylic acid).
  • Example 2 Using the method of Example 1, the synthesis was carried out using 4-nitrosalicylic acid, 2-nonanol and 3-chloro-5-fluorosalicylaldehyde as starting materials. Off-white powder, yield 22.4% (calculated as 4-nitrosalicylic acid).
  • Example 62 2-Hydroxy-4-[N-(2-hydroxy-3-chloro-5-fluorobenzyl)-N-ethylidene]aminobenzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-062)
  • the method of Example 10 was carried out by using 2-hydroxy-4-(2-hydroxy-3-chloro-5-fluorobenzyl)aminobenzoic acid 2-nonanol ester (ZL006-055) as a starting material.
  • Example 2 Using the method of Example 1, the synthesis was carried out using 4-nitrosalicylic acid, 2-nonanol and 2-decyloxy-3,5-dichlorobenzaldehyde as starting materials. Off-white powder, yield 21.8% (calculated as 4-nitrosalicylic acid).
  • Example 2 Using the method of Example 1, it was synthesized using 4-nitrosalicylic acid, 2-nonanol and 2-acetoxy-3,5-dichlorobenzaldehyde as raw materials. Off-white powder, yield 22.1% (calculated as 4-nitrosalicylic acid).
  • Example 81 2-Acetoxy-4-[N-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzyl)-N-acetyl]J-benzoic acid methyl ester (ZL006-81)
  • Example 1 Method for synthesizing 2-acetoxy-4[N-(2-hydroxy-3,5-dichloride) from acetoxy-4-nitrobenzoic acid and 3,5-dichlorosalicylaldehyde
  • the benzyl benzyl benzoate is synthesized as a raw material.
  • Example 82 2-Acetoxy-4-[N-(2-hydroxy-3-chloro-5-bromobenzyl)-N-acetyl]J ⁇ benzoate (ZL006-82)
  • Example 1 Method for synthesizing 2-acetoxy-4[N-(2-hydroxy-3,5-di) from acetoxy-4-nitrobenzoic acid and 3-chloro-5-bromo salicylaldehyde Benzyl benzyl benzoate is synthesized as a raw material. Synthesis of 2-acetoxy-4- with 2-acetoxy-4[N-(2-hydroxy-3-chloro-5-bromobenzyl)aminobenzoic acid decyl ester as the starting material by the method of Example 10.
  • mice within 24 hours of the newborn were sterilized by using the fresh cleansing solution and 75% ethanol, and then the skin of the head was disinfected with iodophor.
  • the left hand grips the neck skin to fix the head
  • the right hand uses the ophthalmology to open the skull, exposes the two hemispheres, removes the two cerebral cortex, and places it in the culture subs with D-Hank's solution;
  • the prepared cerebral cortex was placed in a small beaker of 5 ml, and the cortex was cut into small pieces of tissue smaller than 1 mm 3 using an ophthalmic scissors, and the tissue pieces were transferred to a 50 ml Erlenmeyer flask. Remove the incubated 0.125% Trypsin Solution, force.
  • the Neurobasal medium was inoculated into a culture medium coated with PORN (1 (g/ml), seeded at a density of 5 X 10 cells/cm 2 , cultured at 5% C0 2 , 37 ° C, and cultured. ⁇ Neurobasal medium was replaced by 3-4 days in the process.
  • Example 85 Co-immunoprecipitation of nNOS and PSD-95
  • the culture medium in the culture medium was aspirated, washed 3 times with PBS, and an appropriate amount of 100 mM HEPES (containing 200 mM NaCl, 10% glycerol, 2 mM Na04P207, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM benzamidine, 0.1 mM Na3V04, was added.
  • ⁇ pepstatine, 10 g/mL aprotinine, 10 g/mL leupeptin and 10 ⁇ phenylmethylsulfonyl fluoride ) scrape the cells with cells, lyse for 30 minutes on a water bath, centrifuge at 12000xg for 15min at 4°C, carefully absorb the supernatant as protein.
  • Protein G-Sepharose beads were taken, washed twice with PBS, Beads was resuspended in 50 ⁇ M PBS, nNOS antibody was added, and shaken at 4 ° C for 3-4 h.
  • the above extracted protein supernatant primary neuronal protein or cortical tissue protein
  • the protein-antibody-Beads complex was washed with PBS, and washed three times. Each wash was shaken at 4 ° C for 20 min. The last time, the supernatant was discarded as much as possible, and the protein-antibody-Beads complex was resuspended to 50. ⁇ in PBS.
  • the gel was removed and immersed in a transfer solution (39 mmol/L glycine, 48 mmol/L Tris base, 0.037% SDS, 20% sterol) for 10 min to measure the nitrite fiber slightly larger than the gel.
  • Plain film (NC film) (1cm longer and wider) dip Soak in the transfer solution for 10 min.
  • the film and the glue were sandwiched between the upper and lower layers of the filter paper to form a sandwich, which was pressed and fixed, placed in an electrophoresis transfer tank, and transferred at a constant current of 300 mA for 2.5 hours.
  • protein bands were observed with Ponceau (stained red S 2 g; trichloroacetic acid 30 g; sulfosalicylic acid 30 g; fixed to 100 ml) to determine the transfer effect.
  • Ponceau stained red S 2 g; trichloroacetic acid 30 g; sulfosalicylic acid 30 g; fixed to 100 ml
  • the NC membrane was rinsed several times with deionized water. 5% skim milk powder was blocked for 1 h, TBST was washed for 10 min x 3 times, and the primary antibody was incubated overnight.
  • Example 87 Method for making neuropathic pain model
  • the neuropathic pain model was prepared by segmental spinal nerve ligation (SNL). Mice were anesthetized by intraperitoneal injection of 2% chloral hydrate (0.2 mL/10 g). After the righting reflex disappeared, the mice were fixed in the prone position. KMake Kim and Chung's method to make the model: In the back of the mouse, the anterior medial skin incision with a length of about 3-5 cm was separated from the L4-S2 level, and the para-bone muscle was separated to the sixth lumbar bulge, and the right L5 was exposed and excised.
  • SNL segmental spinal nerve ligation
  • the von Frey filament was used to estimate the 50% reduction threshold.
  • the determination of the 50% shrinkage threshold refers to the mechanical strength that can cause 50% contraction reaction by multiple mechanical stimulation.
  • the contact-stimulation Touch-test TM sensory evaluator test, manufactured by North Coast Medical, Inc., USA
  • the up-and-down method was used to determine the threshold of 50% of the back toe of the mouse.
  • the hind limbs were stimulated with 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4 and 2.0 g in sequence.
  • a plexiglass box (45 cm 5 cm ll cm) was placed on a metal mesh.
  • the Von Frey filaments were used to vertically stimulate the middle part of the hind limb of the mouse for a duration of ⁇ 4. 8. Animals appear to have a positive reaction to lift or lameness, and vice versa. Start using 0.4 force stimulation. If there is no contraction reaction, select a force 0.6 on the back toe. If there is a contraction reaction, select a force below it to stimulate the toe, and so on. When the previous different reaction (there was a contraction reaction to a lack of foot reaction or a lack of foot reaction to a contraction reaction), the stimulation was continued 4 times for a total of 6 times, that is, the determination of the 50% reduction threshold was completed.
  • the side threshold is directly recorded as 2.0 or 0.02, with a stimulation interval of 30 s. Try to maintain consistent measurement methods in the experiment, such as force direction, afterburning speed and degree of fiber bending, keep The stability of the force, the removal speed of the force, etc. In addition, the response criteria for mice were as consistent as possible.
  • the target compound milled into a fine powder When administered by gavage, the target compound milled into a fine powder is suspended with water and sodium carboxymethylcellulose, wherein the content of sodium carboxymethylcellulose is 1%, and the target compound after suspension should be It is uniformly suspended in the liquid, and there is no sedimentation or flotation of the granular object in the liquid.
  • the target compound which has been ground to a fine powder is dissolved in 4% Tween 80, and then diluted with water to a desired concentration.
  • Example 92 Analgesic effect of ZL006-05 on neuropathic pain - dose-effect / time-effect relationship (mechanical pain)
  • mice with a baseline of 50% mechanical stimulation of the foot-rest response threshold were subjected to SNL surgery. On the 7th day after surgery, they were randomly divided into ZL006-05 dose group and solvent group, and given equal volume but different doses of ZL006. -05 or an equal volume of 1% sodium carboxymethyl cellulose suspension, ZL006-05 doses of 10, 30, 60 and 90 mg / kg, respectively, measured before the administration of a 'J, when (-lh And changes in the threshold of mechanical stimulation of the contraction response at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 24 hours after administration. As a result, as shown in Fig.
  • ZL006-05 significantly increased the threshold of mechanical stimulation and contraction response in a dose-dependent manner, and 10 mg/kg had significant efficacy.
  • the effective time was less than 0.5 hours after administration, and the peak time of the drug effect was given. Two hours after the drug, the duration of administration was about 8 hours.
  • the pain thresholds of the 60 and 90 mg/kg groups were approximately 20 times higher than those of the control group.
  • the area under the curve (AUC) was calculated from the drug hour curve 12 hours after administration in each dose group. The drug showed a good dose-effect relationship. Compared with the solvent group, the AUC of the 90 mg/kg group was about 6 times that of the control group ( Figure 2B).
  • Example 93 Analgesic effect of ZL006-05 on neuropathic pain - dose-effect / time-effect relationship (heat pain)
  • mice with a baseline of 50% mechanical stimulation of the foot-rest response threshold were subjected to SNL surgery. On the 7th day after surgery, they were randomly divided into ZL006-05 dose group and solvent group, and given equal volume but different doses of ZL006. -05 or an equal volume of 1% sodium carboxymethylcellulose suspension, ZL006-05 doses of 10, 30, 60 and 90 mg / kg, respectively, 0.5, 1, 2, 4, 6, after dosing The latency of the heat pain response was determined at 8, 10, 12 and 24 hours. As a result, as shown in Fig. 3A, ZL006-05 significantly increased the incubation period of the heat-shrinking foot in a dose-dependent manner, and 10 mg/kg was effective.
  • the effective time was less than 0.5 hours after administration, and the peak time of the drug was different according to the dose. Changed within 1 to 4 hours, the duration of administration of the drug was approximately 8 hours.
  • the incubation period of the 60 and 90 mg/kg groups was approximately 2.5 times that of the control group.
  • the area under the curve (AUC) was calculated from the drug hour curve of each dose group for 10 hours after administration. The drug showed a good dose-effect relationship. Compared with the solvent group, the AUC of the 60 mg/kg group was about twice that of the control group ( Figure 3B).
  • Example 94 Analgesic effect of ZL006-05 on inflammatory pain - Time relationship (mechanical pain)
  • mice that had been tested for 50% mechanical stimulation of the threshold of the threshold of response to foot-rest were subjected to plantar injection of CFA to induce inflammatory pain.
  • the mice modeled by inflammation were randomly divided into ZL006-05 administration group and solvent group, respectively.
  • ZL006-05 or an equal volume of 1% sodium carboxymethylcellulose suspension the dose of ZL006-05 is 50mg/kg, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 after administration
  • the change in the threshold of mechanical stimulation and contraction response was measured at hours.
  • CFA-induced inflammation significantly reduced the threshold of mechanical stimulation and contraction response.
  • ZL006-05 significantly increased the threshold of mechanical stimulation and contraction, and had a significant effect 1 hour after administration.
  • the rats with the baseline of the thermal pain foot reaction latency were tested for CFA-induced inflammatory pain.
  • the mice with inflammatory model were randomly divided into ZL006-05 administration group and solvent group, respectively, and administered with ZL006-05 or An equal volume of 1% sodium carboxymethylcellulose suspension, ZL006-05 dose of 50 mg/kg, was measured at 0.5, 1, 4, 8, 10 and 24 hours after administration for the thermal contraction latency.
  • ZL006-05 dose 50 mg/kg
  • Example 96 Analgesic effect of ZL006-06, ZL006-1 6, ZL006-28, ZL006-30, ZL006-43, ZL006-82 on neuropathic pain - Time relationship (mechanical pain)
  • mice with a baseline of 50% mechanical stimulation of the foot-rest response threshold were subjected to SNL surgery. On the 7th day after surgery, they were randomly divided into ZL006-06, ZL006-1 6, ZL006-28, ZL006-30, and ZL006-43.
  • ZL006-82 administration group and solvent group were administered with ZL006-06, ZL006-1 6, ZL006-28, ZL006-30, ZL006-43, ZL006-82 or an equal volume of 1% carboxymethylcellulose respectively.
  • the sodium suspension was administered at a dose of 40 mg/kg for each administration group, and the mechanical properties were measured one hour before administration (-lh) and 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, and 24 hours after administration. Stimulate changes in threshold response. The results are shown in Fig.
  • ZL006-06, ZL006-16, ZL006-28, ZL006-30, ZL006-43, and ZL006-82 all significantly increased the threshold of mechanical stimulation and contraction, which was significant 0.5 hours after administration.
  • the efficacy of the drug is about 6 hours.
  • DMEM high glucose medium containing 1% FBS was exchanged, serum was starved overnight, and then washed twice with OGD medium.
  • This OGD medium contains DMEM medium, 1% FBS, 1% penicillin/streptomycin and B27, and is sugar-free.
  • the primary neurons were incubated with the tested drugs for 30 minutes, and the OGD medium was added to the anaerobic tank for 2 hours of hypoxia, and the OGD medium was discarded.
  • the OMEM medium was saturated with oxygen, containing 1% FBS, 1%. Penicillin/streptomycin and B27. After 8 hours, the culture broth was collected to determine the LDH content.
  • the neuron culture medium in the six-well plate was taken up in a 1.5 ml plastic centrifuge tube; the cells were washed three times with PBS solution, and ⁇ was added to each well to freeze and thaw the cells repeatedly. The cells were centrifuged at 12000'g for 5 minutes at 4 ° C, and the supernatant was aspirated for use. The LDH enzyme activity was measured by taking 50 ⁇ l of the culture solution and 25 ⁇ l of the supernatant, and the LDH activity was measured using a lactate dehydrogenase kit.
  • Example 98 Preparation of Focal Cerebral Ischemia Reperfusion Model
  • the proximal end of the CCA was ligated with a surgical line; the distal end of the ligature was opened with an ophthalmic scissors, and a nylon thread (4/0), which was commercially used for the surgical MCAO model, was inserted along the small opening, inserted about 20 mm.
  • a nylon thread (4/0) which was commercially used for the surgical MCAO model
  • the depth of the insertion line ⁇ is judged according to the mark.
  • the extravascular portion of the iliac crest is ligated and fixed to prevent slippage of the peg.
  • the modified Bederson 5-point method was used to evaluate neurological deficit symptoms.
  • Single-blind method was used to evaluate the symptoms of neurological deficits in rats after cerebral ischemia, that is, the animals were labeled by the test designer, and the testers who scored the symptoms of neurological defects did not know the grouping of the animals. The scores of the various markers were submitted to the designer, and the designer was unblinded to obtain a score for each animal of each test group.
  • the animals were anesthetized with 10% chloral hydrate 3.5 ml/kg, decapitated to remove the brain, remove the olfactory bulb, cerebellum and low brain stem. Wash the blood surface of the brain with saline, and remove the surface residual water. Place at -80 °C for 7 min. Immediately after taking out, make a coronal section perpendicular to the line of intersection of the line of sight, and cut one piece every 2 mm backward. Place the brain piece in a 20 g/L TTC dye solution freshly prepared with 0.2 mol/L pH 7.4 ⁇ 7.8 PBS. In the water bath (37 ° C for 90 min), the normal brain tissue is stained dark red, and the ischemic brain tissue is pale.
  • the brain slices After washing with physiological saline, the brain slices are quickly arranged in a row from front to back, and the surface residual water is absorbed. Trace, take pictures. The images were statistically analyzed using image analysis software to determine the right ischemic area (white area) and the total area on the right side, and the percentage of cerebral infarct size was calculated using the following formula.
  • Infarct size (%) 100 X total area of right hemisphere
  • the dose of ZL006-05 was 0.75 1.5 and 3 mg/kg, respectively.
  • the volume of the injected drug was 0.1 ml/100g.
  • Body weight, neurological symptoms were evaluated 48 hours after cerebral ischemia, and then the animals were sacrificed, brains were taken, and TTC staining was performed to determine the infarct size of the brain slices after staining. The results are shown in Figure 7: Compared with the vehicle control group, ZL006-05 significantly reduced the area of cerebral infarction in a dose-dependent manner and significantly reduced the symptoms of neurological deficits.
  • Example 102 ZL006-06 ZL006-1 6 ZL006-28 ZL006-30 ZL006-43 ZL006-82 protects against acute focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats

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Abstract

本发明公开了一类N-苄基苯胺衍生物及其用途，其为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。该类化合物具有脑缺血再灌注损伤的保护作用以及对慢性病理性疼痛的镇痛作用，可用于制备治疗脑卒中、神经病理性疼痛、炎性病理性疼痛的药物。同时，由于该类化合物独特的作用机制，还可用于制备治疗癫痫、情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。

Description

说明书
一类 N-苄基苯胺衍生物及其用途
技术领域
本发明属于制药领域， 提供一类 N-苄基苯胺衍生物及其制备方法和药物用途。
背景技术
脑卒中具有高死亡率、 高致残率、 高复发率等特点， 严重危害人类健康。 由于脑组织结 构精细复杂， 对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱， 迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。 研究 显示： 脑缺血条件下， 兴奋性氨基酸（如谷氨酸）过度释放， 引起 N-曱基 -D-天门冬氨酸受体 (NMDA )过度激活， 通过 NMDAR-PSD-95-nNOS 的信号途径病理性释放一氧化氮 （NO ) ( Science, 1999, 284, 1845-1848； Nature Medicine 2010, 16, 1439-1443 ) 。 NO本身具有较强 的氧化性， 释放过多或清除功能不足时， 会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。 另一方 面， 脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基（02- ) , 和 NO反应生成超氧亚硝酸 阴离子自由基（ONOO- ) , 后者作为稳定的强氧化物， 将对细胞造成更为严重的损伤 ( Cell. Mol. Life ScL, 2004, 61, 657-668 ) 。 因此， NMDAR介导的 nNOS激活是神经元兴奋性毒性发 生的关键事件， 围绕这两个靶分子开发了许多药物， 但由于 NMDAR和 nNOS均具有非常重 要的生理功能， 对它们的直接干预往往导致严重的副作用 （Cwrr. Opin. Pharmacol, 2006, 6, 53-60 )。 如果不直接干预 NMDAR或 nNOS , 选择性阻断 NMDAR与 PSD-95 ( Science, 2002, 298, 846-850 )或者 nNOS与 PSD-95的偶联 ( Nature Medicine 2010, 16, 1439-1443 ) , 可以在 不影响 NMDAR和 nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后 NO的病理性释放， 可能获得没有 明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物， 而 nNOS与 PSD-95的偶联处在整个信号通路的 下游， 是更为理想药物作用靶点 Neuropha画 cology, 2QQ3, 45 , Ί1Ί 54 。
nNOS-PSD-95解偶联剂苄基苯胺衍生物 4-N-( 2-羟基 -3 , 5-二氯苄基）氨基水杨酸 (ZL006), 能够在不影响 NMDAR、 nNOS生理功能的前提下， 减少 NMDAR介导的 NO的病理性释放， 对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用， 改善大脑中动脉闭塞（ MCAO ) 再灌注引起的动物神经缺陷症状、缩小梗死容积 (Ato re Me dwe 2010, 16, 1439-1443)。 ZL006 避免了直接干预 NMDAR或 /和 nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用， 具有更 好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义（No re. Rev. Neurol, 2011, 7, 61 )。
疼痛是组织损伤或者是潜在的组织损伤所引起的不愉快的感觉和情感体验。 在正常生理 情况下， "疼痛是警示躯体受到威胁的警报信号"， 也是身体不可或缺的一种特殊保护功能。 但是在病理情况下， 组织损伤 （包括神经源性及炎症）可导致脊髓背角神经元过度兴奋， 形 成中枢敏化， 临床常表现为痛觉过敏（hyperalgesia )和异常性疼痛 （allodynia )。 近年来的研 究认为，中枢神经系统 (CNS)内兴奋性递质受体系统和抑制性递质受体系统之间的平衡对正常 痛阈的维持起重要作用。
大量的实验研究结果已表明谷氨酸是中枢神经系统中痛觉信息传递过程中重要的兴奋性 神经递质， 其主要作用于离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体， 前者又包括非 NMDA受 体和 NMDA受体。 其中， NMDA受体在外周组织损伤或神经损伤诱发的痛敏过程中起着非 常重要的作用（No re, 1983 , 306, 686-688)。有研究表明，在辣椒素诱导的机械性和热痛敏中， 鞘内注射 NMDA 受体非竟争性拮抗剂 MK-801 可以明显减轻机械性痛敏和热痛敏 (Neuropharmacology, 2005 , 48, 325-332) 0 肌肉注射 NMDA受体竟争性拮抗剂 AP-5 可以剂 量依赖地减弱完全弗氏佐剂（CFA)诱导的肌肉痛觉过敏 (Newrare/w/， 2005， 16, 485〜489)。 然 而， 鉴于 NMDA受体在中枢神经系统分布的普遍性和功能的广泛性， 使用 NMDA受体拮抗 剂会产生诸多方面的中枢毒副作用， 如记忆力减退、 精神失常、 共济失调等， 这大大限制了 NMDA受体拮抗剂作为镇痛剂在临床上的应用。 因此通过干扰 NMDA受体所介导的疼痛相 关下游信号通路的传导，而不影响 NMDA受体本身的通道功能，成为镇痛药物研究的新靶点。 神经元性一氧化氮合酶（nNOS )是 NMDA受体信号通路中的重要信号分子。 nNOS可选择 性地被 NMDA受体介导的 Ca2+内流所激活。 PSD-95中的 PDZ-2除直接与 NMDA受体结合 外， 还与 nNOS的 PDZ结构域相互作用， 形成 NMDA受体 /PSD-95/nNOS三元复合物， 为 nNOS选择性地被 NMDA受体介导的 Ca2+所激活提供了反应平台。 有实验表明， 通过小分子 化合物和 PSD-95末端类似多肽干扰 PSD-95与 nNOS偶联， 能够显著减轻啮齿类动物的急性 热痛敏和慢性机械痛敏现(/0^ / 0/ /¾^ ^¾ 0 2011 , 158， 494-506 nNOS-PSD-95解偶 联剂 2-[(1Η-苯并三氮唑 -5-胺基)曱基] -4, 6-二氯苯酚 (IC87201), 在啮齿动物疼痛模型显示其 具有显著的抑制机械痛敏和热痛敏作用，可能发展成为具有全新作用机制的镇痛药物（ Brit. J. Pharmacol, 2009, 158, 494-506 。 因此 PSD-95与 nNOS解偶联为筛选选择性的镇痛药物提 供了新的途径。
ZL006为代表的 nNOS-PSD-95解偶联剂的作用靶点在中枢神经系统， 该类药物需要具有 较好的中枢神经系统分布。 但由于这类解偶联剂具有较高的亲水性， 不利于口服吸收以及中 枢神经系统分布， 有必要增加分子的亲酯性。 本发明人研究发现， 将 ZL006分子为代表的 nNOS-PSD-95解偶联剂的亲水基团成酯或酰胺形成的新分子， 包括胃肠道给药在内的各种给 药途径给药均具有良好的脑缺血保护作用以及镇痛作用。
发明内容
本发明的目的： 本发明提供一类 N-苄基苯胺衍生物， 该类药物最突出的特点是具有脑 缺血再灌注损伤的保护作用以及对慢性病理性疼痛的镇痛作用， 可用于制备治疗脑卒中、 神经病理性疼痛、 炎性病理性疼痛的药物。 同时， 由于该类药物独特的作用机制， 还可用 于制备治疗癫痫、 情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。
技术方案： 一类如式 I所 上可接受的盐
Figure imgf000004_0001
Ri为羟基、 d-C6烷氧基或 -OCOR ;
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9或 R10各自独立地为氢、 卤素或三氟曱基；
R?或 R8各自独立地为为 -COR12、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 -OCH2COR12、 -OCOR -OCH2COB;
X为氢或 d-C6烷基；
Y为氢、 d-C6烷基、 ¾〔01 13或-〔01 13；
Ru为 d-C6烷基或 B;
R12为 d-C6烷基、 羟基、 d-C6烷氧基或 B;
R d-C6烷基、 d-C6烷氧基或 B;
Figure imgf000004_0002
其中当 R2、 R4或 R10为卤素时， R7、 R8和 Y中至少一个基团中含有 B基团， 或者 X 和 Y不同时为氢。 在一种优选方案中， R7、 R8和 Y中至少一个基团中含有 B基团。
在另一种优选方案中， X和 Y不同时为氢。
作为优选， 为羟基、 d-C4烷氧基或 d-C4烷氧叛基， 进一步地， 为羟基、 曱氧基或 _OCOCH3。
作为优选， R2、 R3、 R5、 R6、 R9或 R1()各自独立地为 -H、 -F、 -CI或 -Br; 为三氟曱 基、 -F、 -CI或 -Br。
作为优选， R7为- COB、 -OH、 -OCORn, -COR12、 d-C6烷氧基或 -OCH2COR12; 进一 步地， R7为- C0B、 -0H、 -0C0CH3、 -OCOC3H7、 -0C0C5Hu、 -C00CH3、 -C00H、 -COOC2H5、 -0CH3、 -OC4H9、 -OC6H12、 -OCH2COOCH3、 -OCH2COOC2H5或 -0CH2C0B。
作为优选， R8为- COB、 -OH、 -OCORn或 -C0R12,进一步地， R8为- C0B、 -0H、 -0C0CH3、 -C00CH3、 -C00H或 -COOC2H5。
作为优选， Rii为 d-C6直链烷氧基。
作为优选， R12为羟基、 d-C4直链烷氧基或 B。 进一步地， R12为羟基、 曱氧基、 乙氧 基或 -B;
作为优选， 当 R2、 R4或 R10为 (¾素时， R7或 R8为 -C0B。
作为优选， X为氢或 d-C4烷基； 进一步地， X为氢或曱基。
作为优选， Y为氢、 d-C4直链烷基、 -CH2COR13、 -CH2C0B或 -C0R13; 进一步地， Y 为氢、 -CH3、 -C0CH3、 -CH2COOC2H5、 -CH2C0B或 -CH2COOCH3。
作为优选， Ri3为 d-C4直链烷基或 CrC4直链烷氧基。 除非另有说明， 在权利要求书和说明书中使用的以下术语具有下面讨论的含义： 本申请书中提到的基团碳原子个数表示方法， 例如 d-do, 是指该基团可以含 1个碳原 子、 2个碳原子、 3个碳原子等， 直至包含 10个碳原子；
烷基指的是饱和的脂烃基， 包括直链和支链烃基， 非限制性地包括曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基等；
烷氧基指的是通过氧键连接的烷基或环烷基；
卤素原子指氟、 氯、 溴或換基团；
本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。 作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂合物、 代谢物、 前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 药学上可接受的盐包含本 发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。 所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性， 且 在生物学上和实际应用中均符合需要。
本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 药学上可接受的酸式盐非限制性地包 括醋酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 曱酸盐、 丙酸盐、 己二酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 藻酸盐、 天冬氨酸盐、 苯曱酸盐、 曱苯磺酸盐、 曱磺酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 环戊烷丙酸盐、 二葡糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙基磺酸盐、 富马 酸盐、 葡庚酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 曱磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、 硫氰酸盐、 曱苯磺酸盐和十一烷酸盐。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 药学上可接受的碱式盐可 以包含铵盐、 碱金属盐如钠和钾盐、 碱土金属盐如钙和镁盐、 与有机碱所成的盐如二环己胺 盐、 N-曱基 -D葡糖胺盐， 与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。 优选地， 含碱性氮基团可 被下述试剂季铵化， 非限制性地包括低級烷基卤化物如曱基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物； 二烷基硫酸盐如二曱基、 二乙基、 二丁基和二戊基的硫酸盐； 长链 (¾化物 如癸基、 月桂基、 肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、 溴化物和碘化物； 芳烷基 1¾化物如苯基溴化 物。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 前药指的是本发明化合物 的衍生物， 在表现其药理学效用之前需要经过生物转化， 如代谢。 前药由改善化学稳定性、 改善患者接受和依从度、 改善生物利用度、 延长作用时间、 改善了器官选择性、 改善制剂如 增强水溶解性， 或减少副作用如毒性的物质配制而成。 前药可由本发明化合物用常规方法制 备而成， 见 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY , 第 5版， Vol. Ι, ρρ. 172-178, 949-982 (1995)。 官能团、 取代基、 分子或离子。 例如， 四唑是羧酸的等排物， 因为它有与羧酸相似的性质， 即使它们有不同的分子式。 典型地， 两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。 理想地， 等排的分子将是同构的和能够共同结晶。 等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、 密度、 粘性和热传导性。 然而， 因为外部轨道可以不同地杂化， 故某些性质可能会不同： 偶极力矩、 极性、 极化作用、 大小和形状。 等排物包括生物等排物。 生物等排物之间， 除了物理的相似 性之外， 共有某些生物学性质。 典型地， 生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地 产生相似的生物学作用。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可制成各种制剂， 包含但不限于片剂、 胶嚢、 注射液、 冻干粉等。
有益效果： 此专利所述的 Ν-苄基苯胺衍生物， 是可以解开 PSD95-nNOS耦联从而避免 过多 NO生成的物质； 该类物质具有脑缺血再灌注损伤保护作用以及镇痛作用， 可用于制备 治疗脑卒中、 神经病理性疼痛、 炎性病理性疼痛的药物。 同时， 由于该类药物独特的作用机 制， 还可用于制备治疗癫痫、 情感障碍性疾病以及各种神经退行性疾病的药物。
尤其要强调的是，此专利所述的 N-苄基苯胺衍生物可以将 nNOS从 PSD95及相关蛋白上 移除， 从而干扰 NMDA受体 -PSD95-nNOS通路， 但并不会影响 NMDA受体电生理活性及 nNOS或者 NOS其他亚型的催化活性， 所以不会引起因 NMDA受体阻断或 nNOS酶活性抑 制带来的不良反应， 这对于治疗慢性病理性疼痛、脑卒中及神经退行性疾病具有显著的优势。
此专利提供了一种通过给予哺乳动物 （包括人类）其需要的有效治疗量的 N-苄基苯胺 衍生物来治疗慢性病理性痛、 麻醉耐受性、 中枢神经损伤、 神经退行性疾病、 情感障碍疾 病的方法。 可治疗的特异性疾病及状态有神经病理性疼痛、 炎性疼痛、 脑卒中、 脑创伤、 帕金森病、 癫痫、 帕金森病、 阿茨海默病、 肌萎缩性脊髓侧索硬化症， 以及其他更多的疾 病。
该类 N-苄基苯胺衍生物能特异性解除 nNOS与 PSD-95蛋白之间的耦联， 发挥保护脑 缺血损伤和緩解慢性病理性疼痛的治疗作用，故可应用于解除 nNOS与 PSD-95蛋白之间耦 联的药物方面。实际上，本发明提供的一类 N-苄基苯胺衍生物还用于其他与 nNOS和 PSD-95 蛋白之间相互作用有关的神经精神疾病的治疗， 比如中枢神经系统创伤、 情感障碍性疾病、 癫痫、 包括帕金森病、 阿茨海默病、 亨廷顿氏病等在内的神经退行性疾病等以及脑卒中、 慢性病理性疼痛等方面。
附图说明
图 1 : ZL006-05阻断谷氨酸诱导的 nNOS-PSD-95耦联。 在培养的原代神经元上， 用谷 氨酸诱导兴奋毒性。 在正常培养的神经元上， ZL006-05不影响 nNOS-PSD-95耦联， 但在谷 氨酸诱导损伤的神经元上， ZL006-05显著减少了 nNOS-PSD-95耦联。 均值 ±标准误， n=4, **P<0.01 , 与溶剂组比较。
图 2: ZL006-05灌胃对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用 （机械性刺激）。 （1A )量效和时 效关系曲线。 （1B )时效关系的曲线下面积。 机械性刺激缩足反应阈值基线于 SNL术前测定。 均值 ±标准误， n=9〜10, ***P<0.001 , 与溶剂组比较。
图: 3: ZL006-05 灌胃对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用 （热辐射刺激）。 （2A)量效和时 效关系。 （2B ) 时效关系的曲线下面积。 热辐射刺激缩足反应的潜伏期于 SNL术前测定。 均 值士标准误， n=10〜ll , *P<0.05， ***P<0.001 , 与溶剂组比较。
图 4: ZL006-05灌胃对小鼠炎性疼痛的镇痛作用 （机械性刺激）。 (3A) CFA对机械性刺 激缩足反应阈值的影响。 （ 3B ) 50 mg/kg ZL006-05灌胃后不同时间的机械性刺激缩足反应阈 值变化情况。 机械性刺激缩足反应阈值基线于 SNL术前测定。 （3C ) 两组动物时效曲线的曲 线下面积， 标准化为溶剂对照的百分率。 均值 ±标准误， n=9〜10, ***P<0.001 , 与溶剂组比较。
图 5: ZL006-05灌胃对小鼠炎性疼痛的镇痛作用 （热辐射刺激）。 (4A) CFA对机械性刺 激缩足反应阈值的影响。 （ 4B ) 50 mg/kg ZL006-05灌胃后不同时间的机械性刺激缩足反应阈 值变化情况。 （4C ) 两组动物时效曲线的曲线下面积， 标准化为溶剂对照的百分率。 均值 ±标 准误， n=10〜l l , **P<0.1， ***P<0.001 , 与溶剂组比较。
图 6: ZL006-06、 ZL006-16、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82灌胃对小鼠 神经病理性疼痛的镇痛作用（机械性刺激）。 机械性刺激缩足反应阈值基线于 SNL术前测定。 灌胃后不同时间测定机械性刺激缩足反应阈值变化情况。 均值 ±标准误， n=9〜10。
图 7: 尾静脉注射 ZL006-05对大鼠急性局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用的量效关 系。 釆用大鼠 MCAO再灌注损伤模型， 于再灌注后 1小时尾静脉注射所试药物， 48小时后 测定脑梗死面积及评价神经缺陷症状。 ( 6A )代表性 TTC染色脑切片，显示脑梗死区域。 ( 6B ) 各剂量组脑梗死面积与溶剂组的比较。 （ 6C )各剂量组神经缺陷症状评分与溶剂组的比较。 均值 ±标准误， n=10〜ll , *P< 0.05 , **P<0.1， ***P<0.001 , 与溶剂组比较。
图 8: ZL006-06、 ZL006-16、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82对于大鼠急 性局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。 釆用大鼠 MCAO再灌注损伤模型， 于再灌注后 1小 时尾静脉注射所试药物， 48小时后测定脑梗死面积及评价神经缺陷症状。各药的剂量均为 1.5 mg/kg。 （7A )各药脑梗死面积与溶剂组的比较。 （7B )各药神经缺陷症状评分与溶剂组的比 较。 均值 ±标准误， n=10〜ll , *P< 0.05 , **P<0.1， 与溶剂组比较。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面地理解本发明， 但不以任何方式限制本发明。 实施例中涉及的化合物结构见表 1实施例中涉及的化合物结构见表 1
表 1 实施例中涉及的化合物结构
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
ZL006-70 2-OH,5-F 3，-OCH3,4，-COB -H -H
ZL006-71 2-OH,5-F 3，-OCOCH3,4，-COB -H -H
ZL006-72 2-OH,5-CF3 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-73 2-OH,5-CF3 3，-OCH3,4，-COB -H -H
ZL006-74 2-OH,5-CF3 3，-OCOCH3,4，-COB -H -H
ZL006-75 2-OCH3,3-Cl,5-Cl 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-76 2-OCOCH3,3-Cl,5-Cl 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-77 2-OCH3,3-Cl,5-Br 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-78 2-OCOCH3,3-Cl,5-Br 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-79 2-OCH3,3-Cl,5-CF3 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-80 2-OCOCH3,3-Cl,5-CF3 3'-OH,4'-COB -H -H
ZL006-81 2-OH,3-Cl,5-Cl 3，-OCOCH3,4，-COOCH3 -H -COCH3
ZL006-82 2-OH,3-Cl,5-Br 3，-OCOCH3,4，-COOCH3 -H -COCH3
ZL006-83 2-OH,3-Cl,5-CF3 3，-OCOCH3,4，-COOCH3 -H -COCH3
Figure imgf000009_0001
实施例中涉及的化合物的合成：
目标化合物 （IV, V ) 的合成路线如下:
Figure imgf000009_0002
目标化合物釆用取代的醛或者酮 （I ) 与特定的苯胺衍生物 （Π )反应， 得到亚胺（ΠΙ ), 将亚胺还原得到目标化合物 （ IV ), 目标化合物氨基烷基化或者酰化得到目标化合物 （ V )0 以下实施例详细描述了目标化合物的合成方法， 可使本专业技术人员可全面地理解本发 明， 但不以任何方式限制本发明。
实施例 1 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-01)
5-硝基水杨酰氯： lOOmL茄形瓶中加入 5-硝基水杨酸 3.66g(0.02mol), 氯化亚砜 35mL, 无水氯化钙干燥管下常温搅拌反应 2小时， 然后加热回流反应 10小时。 停止反应， 减压蒸馏 除去未反应的氯化亚砜， 冷却得黄棕色固体 3.820g, 产率 95.0%。
5-硝基水杨酸 2-莰醇酯： 50mL茄形瓶中加入吡啶 10mL、 2-莰醇 3.08g(0.02mol), 搅拌使 2-莰醇完全溶解， 水水浴下滴加 5-硝基水杨酰氯（3.8 g ) 的丙酮（10mL )溶液， 滴加完毕无 水氯化钙干燥管封口， 继续反应 12小时。 旋蒸除去丙酮， 然后向茄形瓶内加入 20mL乙酸乙 酯， 转移至 100分液漏斗。 用 3%wt HCl溶液除去吡啶（50mL x 3次）， 然后硅胶柱纯化， 洗 脱剂 （石油醚:乙酸乙酯体积比 =50:1 ), 得白色固体 1.59g, 产率 26.3%。
iHNMR (300MHz,DMSO-d6) 50.88-2.32(m,16H),5.05-5.08(m,lH),7.71-7.72(d,lH),7.74(s, 1H), 7.94-7.97(dd,lH),11.05(s,lH)
500毫升高压反应釜内加入乙醇 150mL、 雷尼镍 lg和 5-硝基水杨酸 2-莰醇酯 1.59g, 氢 气换气 3次，于 10kg氢气压力下， 30摄氏度下反应 12小时。减压蒸馏浓缩反应溶液至约 50mL, 然后转入 lOOmL茄形瓶中， 加 3,5-二氯水杨醛 0.80g, 升温至回流温度， 回流 1小时， 然后 0 摄氏度下却静置， 析出红色固体， 过滤得红色固体 1.38g, 产率 60.0%。 于 lOOmL茄形瓶内 加入乙醇 10mL、 硼氢化钠 0.2g以及制得的红色固体， 搅拌反应 2小时， 溶液澄清， 滴加水 40mL, 搅拌半小时， 有类白色物质析出， 过滤得类白色粉末 1.20g，产率 86.4%。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH), 6.67-6.68(d,lH),6.80-6.82(dd,lH),6.92-6.94(d,lH),6.97-6.99(d,lH),7.35-7.36(d,lH). MS(M+H)+: 464.1。
实施例 2 2-乙醜氧基 -5- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-02)
2-乙酰氧基- 5 -硝基苯曱酸的合成： 50mL茄形瓶内加入 5 -硝基水杨酸 3.66g(0.02mol), 醋酐 4mL (约 0.04mol), 搅拌 lOmin, 滴加 2滴浓 υ酸， 继续搅拌反应 30min, 停止反应， 将 反应物倒入 lOOmL烧杯内， 加入水 60mL, 搅拌 lOmin, 有类白色物质析出， 过滤， 滤饼用 水再洗涤 3次（ 50mL X 3 ), 干燥滤饼得类白色固体 4.14g，产率 92.0%。
釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基- 5 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3,5-二氯水杨醛为原料合 成目标化合物。 类白色粉末，产率 21.4% (以 2-乙酰氧基- 5 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)50.77-1.81(m,16H),2.18(s,3H),4.24(s,2H),4.62-4.64(d,lH),6.57( s,lH),6.85-6.87(d,2H),6.91-6.94 (d,lH),7.07-7.08(d,lH),7.35-7.38(dd,lH). MS(M+H)+: 506.1。 实施例 3 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -5-氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-03)
釆用实施例 1的方法， 以 2-羟基 - 5 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 5-氯水杨醛为原料合成。 类 白色粉末，产率 18.4% (以 5 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.73-1.82(m,16H),2.18(s,3H),4.17(s,2H),4.65-4.67(d,lH), 6.47(s,lH), 6.82-6.84(d, 2H), 6.89-6.91(d,lH),6.94-6.95(d,lH),7.08-7.10(d,2H). MS(M+H)+： 430.2。 实施例 4 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -5-溴苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-04)
釆用实施例 1的方法， 以 2-羟基 - 5 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 5-溴水杨醛为原料合成。 类 白色粉末，产率 22.6% (以 2-羟基- 5 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.74-1.83(m,16H),2.17(s,3H),4.16(s,2H),4.65-4.73(m,lH),
6.44(s，lH)，6.78-6.80(d，lH)，6.81-6.83(dd，lH)，6.89-6.91(d，lH)，6.94-6.95(d，lH)，7.19-7.21(dd，lH)，
7.22(s,lH). MS(M+H)+: 474.1。 实施例 5 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-05)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3,5-二氯水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 24.6% (以 4-硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d,lH). 13CNMR (30MHz, DMSO) δ 13.398, 18.594， 19.460， 26.859, 27.563, 36.337, 40.890， 44.278, 47.409, 48.621, 79.314, 96.780, 100.506， 105.761, 121.766, 123.328, 126.216, 127.241, 130.179, 130.699, 149.500， 154.646， 162.950， 169.734。 MS(M+H)+: 464.1。 实施例 6 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-06)
釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基- 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3,5-二氯水杨醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 21.6% (以 2-乙酰氧基 -4-硝基苯曱酸计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV^^H), 2.18(s， 3H),4.30(s,2H), 4.97(s,lH),
5.95(s，lH)， 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.39-7.40(d,lH), 7.54-7.56(d, 1H)，9.76(S，1H)。 MS(M+H)+: 506.1。 实施例 Ί 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-07)
釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 -4-硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 20.4% (以 2-乙酰氧基 -4-硝基苯曱酸计算）。
iHNMR ( 300MHZ,DMSO-d6 ) 50.74-1.99(m,16H),2.28(s,3H), 4.21(s,2H), 4.89-4.92(d,lH),
6.49(s，lH)，6.77-6.78(d，lH)，6.79-6.82(d，lH)，6.83-6.87(dd，8.40Hz，lH)，6.89-6.93(dd，lH)，6.95(d，lH)，
7.07-7.08 (d,lH),9.54(s,lH)0 MS(M+H)+: 490.2。 实施例 8 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-08)
釆用实施例 1的方法， 以 4-硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 20.8% (以 4-硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)50.74-1.92(m,16H),4.13(s,2H),4.94-4.97(d,lH),5.96-5.98(d,lH),
6.78(s，lH)，6.80-6.81(d，lH)，6.88-6.89(d， 1H)， 6.91(s，2H)， 6.94-6.95(d，lH)。 MS(M+H)+: 448.2。 实施例 9 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基基） -N-甲基] 苯曱酸 (ZL006-09)
取 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄氨基 )苯曱酸（ ZL006 ) 1.64g(0.005mol)溶于乙醇 50mL, 加入 37 %曱醛水溶液 6mL ( 0.080mmol ), 回流 lOmin, 静置， 冷却至有大量白色固体析出。 过滤， 乙醇洗涤滤饼， 得亚胺。 将此白色固体分散至 30mL 无水乙醇， 加入 NaBH4 1.5g ( 0.080mmol ), 搅拌 30min, TLC检测反应完全（石油醚： 乙酸乙酯体积比 = 5: 1 ), 以浓盐 酸调 pH6 ~ 7, 过滤， 无水乙醇洗涤滤饼， 合并滤液， 硅胶柱层析法提纯（流动相 石油醚： 乙酸乙酯体积比 = 15: 1 ), 收集合并洗脱液， 浓缩至总体积 15mL左右， 过滤， 真空干燥， 得类白色粉末 1.04g, 产率 61.3 %。
1HNMR(300MHzDMSO-d6):53.10(s,3H),4.58(s,2H),6.04-6.05(d,lH),6.23-6.35(dd,lH), 6.75-
6.76(d,lH),7.40-7.41(d,lH),7.53-7.55(d,lH),9.81(s,lH),11.40(s,lH),12.98(s,lH,)。 MS(M+H)+：
342.0 ο 实施例 10 2-乙酰氧基 -4-[Ν- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -Ν-乙酰基] ^苯甲酸（ZL006-10)
50mL茄形瓶内加入 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄氨基 )苯曱酸（ ZL006 ) 3.28g(0.01mol), 搅拌下滴加醋酐 6mL (约 0.06mol ), 加完搅拌 5min, 然后滴加浓硫酸 3到 4滴， 继续搅拌反 应 30min, 停止反应， 将反应物倒入 lOOmL烧杯内， 加入水 60mL, 搅拌 lOmin，有白灰色物 质析出， 过滤， 滤饼用水再洗涤 3次（ 50mL 3 )，干燥滤饼得白灰色固体 3.67g，产率 89.0%。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)52.24(s,3H),2.26(s,3H),4.88(s,2H),7.21-7.22(d,lH),7.25(s,lH),7. 26-7.27 (d,lH),7.66-7.67(d,lH), 7.90-7.91(d,lH). MS(M+H)+: 412.0。 实施例 11 2-羟基 -5-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-曱基] ^^苯曱酸甲酯 (ZL006-11)
釆用实施例 9的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄氨基）苯曱酸曱酯为原料合成。 类白色粉末，产率 59.8% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄氨基）苯曱酸曱酯计算）。
iHNMR OOMHz DMSO-d6):51.26-1.30(t,3H),3.11(s,3H),4.25-4.26(d,2H),6.64-6.67
(m,2H),6.92-6.94(dd,lH),7.23-7.25(dd,lH),7.47-7.49(d,lH)0 MS(M+H)+: 340.1。 实施例 12 2-羟基 -5-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基] 苯甲酸 (ZL006-12)
釆用实施例 9的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯-苄氨基）苯曱酸为原料合成。 类白 色粉末，产率 62.1% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯-苄氨基）苯曱酸曱酯计算）。
iHNMR (500MHz DMSO-d6):51.26-1.30(t,3H),3.11(s,3H),4.26(q,2H),4.30(d,2H), 5.94-
5.95(d，lH)， 6.21-6.23(dd,lH),7.11-7.16(m,2H),7.39-7.40(d,lH), 7.48-7.51(d，lH)。 MS(M+H)+ :
342.0 实施例 13 4-[N- ( 3,5-二氯 -2-羟基苄基） -N-甲基] ^邻苯二甲酸二乙酯 (ZL006-13) 釆用实施例 9的方法， 以 4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄氨基） -邻苯二曱酸二乙酯为原料合成。 类白色粉末，产率 62.4% (以 4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄氨基） -邻苯二曱酸二乙酯计算）。
iHNMR (500MHz DMSO-d6):53.71(s,3H),3.76(s,3H),4.34(d,2H),6.65-6.68(m,2H),7.16-
7.13(m, 2H), 7.61-7.62(d,lH)0 MS(M+H)+: 426.1 实施例 14 2-羟基 -4-[l- ( 2-羟基 -5-氯苯基） ] -乙 苯曱酸 (ZL006-14)
于 50mL单颈瓶 加入 5-氯邻羟基苯乙酮 0.8g(0.005mol)、对氨基水杨酸 4.0g(0.026mol)、 无水乙醇 20mL, 滴加水醋酸至溶液 pH=6, 油浴回流反应 24h, 冷却静置反应液， 滴加水至 反应液中无固体析出现象， 过滤所得黄色固体约为 0.8g, 放入 50mL单颈瓶中， 加入 10mL 无水乙醇， 室温搅拌， 緩慢添加硼氢化钠， 溶液颜色由黄色变为无色时反应结束， 滴加浓盐 酸至 pH=7, 过滤析出固体， 得目标化合物 0.19 g。 类白色粉末，产率 12.2% (以 5-氯邻羟基苯 乙酮计算）。
iHNMR (500MHz DMSO-d6):51.26-1.27(d,3H), 4.10-4.12(m,lH), 5.97(s,lH), 6.07 (s，lH)， 6.75-6.77 (t，lH)， 7.20-7.21(d,lH),7.29-7.30(d,lH)o MS(M+H)+: 308.1 实施例 15 2-羟基 -4-[l- ( 2-羟基 -5-溴-苯基） ]乙 ^苯曱酸 (ZL006-15)
釆用实施例 14 的方法， 以 5-溴邻羟基苯乙酮， 对氨基水杨酸为原料合成。 类白色粉末， 产率 11.6% (以 5-溴邻羟基苯乙酮计算）。
iHNMR (500MHz DMSO-d6): 51.31(d,3H), 4.62(m,lH), 5.94(m,4H),6.77(m,2H), 7.15(dd, lH)7.30(d，lH)。 MS(M+H)+: 352.0 实施例 16 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-016)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇为原料合成 4-氨基水杨酸 2-莰醇酯。 50mL茄形瓶中加入水醋酸 20mL、 4-氨基水杨酸 2-莰醇酯 2.89g(0.01mol), 搅拌使完全 溶解， 水水浴下通入氯气， 至茄形瓶及其内容物总重量增加 0.75 g(0.0105mol) 。 室温搅拌反 应 12小时。倾入 100 g水水中，过滤，然后硅胶柱纯化，洗脱剂（石油醚:乙酸乙酯体积比 =50:1 ), 得白色固体 3-氯 -4-氨基水杨酸 2-莰醇酯 0.65g,产率 20.1%。 4-氨基 -5-氯水杨酸 2-莰醇酯 0.77g, 产率 24.1%。
3-氯 -4-氨基水杨酸 2-莰醇酯： 1HNMR(300MHz，DMSO-d6) 50.85-2.05(m,16H),4.98- 5.00(d,lH), 6.34-6.37(d,lH), 7.45-7.47(d，lH)。
4-氨基 -5-氯水杨酸 2-莰醇酯：
Figure imgf000012_0001
50.85-2.05(m,16H),4.98- 5.00(s，lH)， 6.26(s,lH), 7.56(s，lH)。
釆用实施例 1的方法， 以 4-氨基 -5-氯水杨酸 2-莰醇酯、 3,5-二氯水杨醛为原料合成 2-羟 基—4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-016)。 浅绿色粉末，产率 72.2% (以 4-氨基 -5-氯水杨酸 2-莰醇酯计算）。
Figure imgf000012_0002
50.85-2.05(m,16H), 4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH), 5.94-5.95(d, 1H), 6.26(s,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH), 7.38-7.39(d，lH)， 7.56(s，lH)。 MS(M+H)+: 498.1 实施例 17 2-羟基 -3-氯 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-017)
釆用实施例 1的方法， 以 3-氯 -4-氨基水杨酸 2-莰醇酯 (制备方法见实施例 16)、 3,5-二氯 水杨醛为原料合成。 浅绿色粉末，产率 70.4% (以 4-氨基 -5-氯水杨酸 2-莰醇酯计算）。
Figure imgf000012_0003
50.85-2.05(m,16H), 4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH), 5.94-5.95(d, lH)，6.34-6.37(d，lH)，7.09-7.10(d，lH)，7.14(s，lH), 7.38-7.39(d，lH)，7.45-7.47(d，lH)。 MS(M+H)+:
498.1 实施例 18 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氯苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-018) 釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 - 4 -氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯、 3,5-二氯水杨醛为原 料合成。 类白色粉末，产率 71.6% (以 2-乙酰氧基- 4 -氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6),50.85-2.37(m,16H),2.18(s,3H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.94-
5.95(d，lH)， 6.26(s,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.56(s，lH)。MS(M+H)+: 540.1 实施例 19 2-乙酰氧基 -3-氯 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-019) 釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 -3-氯 -4-氨基苯曱酸 2-莰醇酯、 3,5-二氯水杨醛为原 料合成。 类白色粉末，产率 72.5% (以 2-乙酰氧基 -3-氯 -4-氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6),50.85-2.37(m,16H),2.18(s,3H),4.30(s,2H),4.97(s,lH), 5.94-
5.95(d,lH),6.34-6.37(d,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH),7.45-7.47(d,lH)0
MS(M+H)+: 540.1 实施例 20 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-020)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3,5-二氯苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 62.8% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-
5.95(d， lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d,lH).
MS(M+H)+: 478.2 实施例 21 2-正丁氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-021)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-正丁氧基 -3,5-二氯苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 62.2% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,23H),4.05-4.07(t,2H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d,lH).
MS(M+H)+: 520.2
实施例 22 2-正己氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-022)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-正己氧基 -3,5-二氯苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 63.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,27H),4.05-4.07(t,2H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d,lH).
MS(M+H)+: 548.2
实施例 23 2-丁酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） ^苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-023)
釆用实施例 1的方法， 以 2-丁酰氧基- 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3,5-二氯水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 63.1% (以 2-丁酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(500MHZ,DMSO-d6),50.85-2.37(m,23H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.95(s,lH),6.24- 6.25(dd,lH),7.10-7.11(d,lH),7.14(s,lH),7.39-7.40(d,lH),7.54-7.56(d, 1H)。 MS(M+H)+: 534.2 实施例 24 2-己酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-024)
釆用实施例 1的方法， 以 2-己酰氧基- 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3,5-二氯水杨醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 61.6% (以 2-己酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV SH), 3.83(s,3H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.95(s, lH),6.24-6.25(dd,lH),7.10-7.11(d,lH),7.14(s,lH),7.39-7.40(d,lH),7.54-7.56(d,lH)o MS(M+H)+: 562.2 实施例 25 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） J^-5-氯苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-025)
釆用实施例 1的方法， 以 2-曱氧基 -4-氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯、 3,5-二氯水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 68.4% (以 2-曱氧基 -4-氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
Figure imgf000014_0001
50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH), 5.94-5.95(d,lH),6.26(s,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH),7.56(s,lH)0 MS(M+H)+: 512.1 实施例 26 2-甲氧基 -3-氯 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） ^^苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-026)
釆用实施例 1的方法， 以 2-曱氧基 -3-氯 -4-氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯、 3,5-二氯水杨醛为
(以 2-曱氧基 -3-氯 -4-氨基 -5-氯苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
Figure imgf000014_0002
50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d,lH),6 4-637(d,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH),7.45-7.47(d,lH) 。
MS(M+H)+: 512.1 实施例 27 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基] 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-27) 釆用实施例 9的方法，以 2-羟基 -4-( 2-羟基 -3,5-二氯苄基 )氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-05) 为原料合成。 类白色粉末，产率 73.4% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰 醇酯计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.06(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94- 5.95(d， lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.53-7.55(d,lH). MS(M+H)+: 478.2 实施例 28 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基] 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-27) 釆用实施例 10的方法，以 2-羟基 -4-( 2-羟基 -3,5-二氯苄基 )氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-05) 为原料合成。 类白色粉末，产率 63.8% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰 醇酯计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5:0.85-2.05(m,19H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.53-7.55(d,lH). MS(M+H)+: 506.1 实施例 29 2-甲氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-曱基] 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-029) 釆用实施例 9 的方法， 以 2-曱氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯
(ZL006-020)为原料合成。 类白色粉末，产率 71.2% (以 2-曱氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨 基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5:0.85-2.05(m,16H),3.06(s,3H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99
(d,lH),5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd,lH),7.09-7.10(d,lH),7.14(s,lH),7.53-7.55(d,lH).
MS(M+H)+: 492.2 实施例 30 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基]氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-030)
釆用实施例 9 的方法， 以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-06)为原料合成。 类白色粉末，产率 71.8% (以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV l H), 3.06(s,3H),4.30(s,2H), 4.97(s,lH), 5.95(s， 1H), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.54-7.56(d, 1H)。 MS(M+H)+: 520.2 实施例 31 2-乙酖氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） - N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-031)
釆用实施例 10的方法， 以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-06)为原料合成。 类白色粉末，产率 72.1% (以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
iHNMR OOMHZ'DMSO-c^SO.SS ^ m^H), 4.30(s,2H), 4.97(s,lH), 5.95(s，lH)， 6.24- 6.25(dd，lH)， 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.39-7.40(d,lH), 7.54-7.56(d, 1H)。 MS(M+H)+: 576.2 实施例 32 2-(2-甲氧基 -2-羰基乙氧基） -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-032)
釆用实施例 1的方法， 以 2-(2-曱氧基 -2- 基乙氧基） -4-氨基苯曱酸 2-莰醇酯、 3，5-二氯 水杨醛为原料合成。 类白色粉末，产率 72.1% (以 2-(2-曱氧基 -2- 基乙氧基） -4-氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1H), 4.97(s,lH), 5.95(s，lH)， 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.39-7.40(d,lH), 7.54-7.56(d, 1H)。 MS(M+H)+: 536.2 实施例 33 2-(2-莰醇 -2- ¾乙氧基） -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄） 苯甲酸曱酯 （ZL006-033) 釆用实施例 1的方法， 以 2-(2-莰醇 -2-羰基乙氧基） -4-氨基苯曱酸曱酯、 3,5-二氯水杨醛为 原料合成。 类白色粉末，产率 72.3% (以 2-(2-莰醇 -2-叛基乙氧基） -4-氨基苯曱酸曱酯计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV ^^^.lSis^^^^Sis^^^.SOis^H),
4.95(s,lH), 4.97(s,lH), 5.95(s,lH), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH),
7.39-7.40(d,lH), 7.54-7.56(d, 1H), 10.88(s，lH)。 MS(M+H)+: 536.2 实施例 34 2-(2-甲氧基 -2-羰基乙氧基） -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基] 氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-034)
釆用实施例 9的方法， 以 2-(2-甲氧基 -2-叛基乙氧基） -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯 曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-032)为原料合成。 类白色粉末，产率 64.6% (以 2-(2-甲氧基 -2- 基乙氧 基）—4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6),50.85-2.37(m,16H), 2.18(s,3H), 3.06(s,3H),3.68(s,2H),4.30(s, 2H), 4.95(s,lH), 4.97(s,lH), 5.95(s,lH), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.39- 7.40(d，lH)，7.54-7.56(d， 1H)， 10.88(s，lH)。 MS(M+H)+: 550.2 实施例 35 2-(2-莰醇 -2- ¾乙氧基 ) -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基] J ^苯甲酸甲 酯 (ZL006-035)
釆用实施例 10的方法， 以 2-(2-莰醇 -2-羰基乙氧基） -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯 曱酸曱酯 （ZL006-033)为原料合成。 类白色粉末，产率 72.8% (以 2-(2-莰醇 -2- 基乙氧基） -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸曱酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6),50.85-2.37(m,22H),3.68(s,2H),4.30(s,2H), 4.95(s,lH),
4.97(s,lH), 5.95(s,lH), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.14(s,lH), 7.39-7.40(d,lH),
7.54-7.56(d, 1H), 10.88(s，lH)。 MS(M+H)+: 578.2 实施例 36 2-(2-乙氧基 -2-|¾乙氧基 ) -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-乙氧基 乙 基)] <#J~苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-036)
取 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 5.05g ( O.Olmol )倒入 50ml 茄形瓶内， 加入 2g研钵磨细后的碳酸钾粉末， 倒入 20ml二氯曱烷溶液， 搅拌下滴加溴乙酸 乙酯 4.98g ( 0.03mol ) 回流反应 8小时， 停止反应， 稍冷却过滤除去无机盐， 滤液浓缩制砂， 柱色语提纯， 洗脱剂 （石油醚： 乙酸乙酯 =20:1 ), 得白色结晶性粉末 3.17g, 产率 49.8%。 1H NMR ( 300MHz, CDC13 ) 50.85-2.05(m,22H), 4.21-4.31 ( m, 4H ), 4.50 ( s, 2H ), 4.72 ( s, 2H ), 4.78 ( s, 2H ), 6.08-6.09 ( d, 1H ), 6.14-6.17 ( dd, 1H ), 7.20-7.21 ( d, 1H ), 7.29-7.30 ( d, 1H ), 7.67-7.71 U，1H ) .MS(M+H)+: 636.2 实施例 37 2-(2-莰醇 -2-羰基乙氧基） -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-莰醇 -2-羰基乙基)] 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-037) 釆用实施例 36的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯、 溴乙酸 2-莰醇酯为原料合成。 类白色粉末，产率 48.2% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯 曱酸 2-莰醇酯计算）。
1H NMR ( 300MHz, CDC13 ) 50.85-2.05(m,48H), 4.21-4.31 ( m，4H ), 4.51 ( s,2H ), 4.73 ( s, 2H ) ,4.79 ( s,2H ), 6.08-6.09 ( d, 1H ), 6.14-6.17 ( dd, 1H ), 7.20-7.21 ( d,lH ), 7.29-7.30 ( d,lH ), 7.67-7.71 U，1H )。 MS(M+H)+: 730.3。 实施例 38 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-莰醇 -2-羰基乙基)] 苯曱酸甲 酯 （ZL006-38)
釆用实施例 1的方法，以 2-乙酰氧基 -4-氨基苯曱酸乙酯， 3,5-二氯水杨醛为原料合成，得到 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基）氨基苯曱酸曱酯。
釆用实施例 36的方法， 以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） ]氨基苯曱酸曱酯为原 料合成 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） - (乙酸 2-莰醇酯)]氨基苯曱酸曱酯 (ZL006-38)。 类 白色粉末，产率 47.9 % (以 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） ]氨基苯曱酸曱酯计算）。
iHNMR OOMHz DMSO-d6):51.26-1.30(t,3H),3.11(s,3H),3.68(s,3H),4.26(q,2H),4.30(d, 2H)，5.94-5.95(d，lH)， 6.21-6.23(dd,lH),7.11-7.16(m,2H), 7.48-7.51(d,lH), 9.79(s,lH) .MS(M+H)+: 730.3 实施例 39 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-039)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-溴水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 22.6 % (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(t,lH), 7.45-7.46(d,lH), 7.48-7.49(d,lH), 7.53-7.55(d，lH)。
MS(M+H)+: 510.2 实施例 40 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-040)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-溴水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 22.8 % (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH),
MS(M+H)+: 510.2 实施例 41 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-041)
釆用实施例 1的方法，以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.5 % (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-
5.95(d， lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.46(s,lH), 7.48 (s，lH)， 7.53-7.55(d，lH)。
MS(M+H)+: 524.1 实施例 42 2-正丁氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-042)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-正丁氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.6% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,23H),4.05-4.07(t,2H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.46(s,lH), 7.48 (s，lH)， 7.53-7.55(d，lH)。
MS(M+H)+: 566.1。 实施例 43 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-43) 釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-溴水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 21.8% (以 2-乙酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV^^H), 2.18(s, 3H),4.30(s,2H), 4.97(s,lH), 5.95(s， 1H), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.46(s,lH),7.48 (s，lH)， 7.54-7.56(d, 1H)，9.76(S，1H)。 MS(M+H)+: 552.1。 实施例 44 2-丁酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-044)
釆用实施例 1的方法， 以 2-丁酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-溴水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 22.3% (以 2-丁酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHZ,DMSO-d6),50.85-2.37(m,23H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.95(s,lH),6.24-
6.25(dd,lH),7.10-7.11(d,lH), 7.46(s,lH),7.48 (s,lH),7.54-7.56(d, 1H)，9.76(S，1H)。 MS(M+H)+:
580.1。 实施例 45 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） -N-甲基] 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-045) 釆用实施例 9的方法，以 2-羟基 -4-( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-039) 为原料合成。 类白色粉末，产率 71.0% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄）氨基苯曱酸 2-莰醇 酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),3.06(s,3H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(
Figure imgf000017_0001
实施例 46 2-羟基 -4-[Ν-( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） -Ν-乙酰基] 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-045) 釆用实施例 10 的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯
(ZL006-039)为原料合成。 类白色粉末，产率 72.2% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄）氨基 苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,19H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH),
1H) 。 MS(M+H)+: 552.1。 实施例 47 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-047) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-三氟曱基水杨醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.8% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd,lH),7.09-7.10(t,lH),7.19-7.20(d,lH),7.45-7.47(d,lH),7.53-7.55(d,lH),
9.79(s，lH)。 MS(M+H)+: 498.2。 实施例 48 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-048) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-三氟曱基水杨醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.6% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH),
6.67-6.68(d,lH),6.80-6.82(dd,lH),6.92-6.94(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d，lH)，9.79(s，lH)。
MS(M+H)+: 498.2。 实施例 49 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-049) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3-氯 -5-三氟曱基苯曱醛为原 料合成。 类白色粉末，产率 21.8% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94- 5.95(d， lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH), 7.53-7.55(d 1H). MS(M+H)+: 512.2。 实施例 50 2-正丁氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-050) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-正丁氧基 -3-氯 -5-三氟曱基苯曱醛为 原料合成。 类白色粉末，产率 22.2% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,23H),4.05-4.07(t,2H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH), 7.53-
7.55(d,lH). MS(M+H)+: 554.2。 实施例 51 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-51) 釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-三氟曱基水杨醛 为原料合成。 类白色粉末，产率 22.1% (以 2-乙酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV^^H), 2.18(s, 3H),4.30(s,2H), 4.97(s,lH), 5.95(s，
1H), 6.24-6.25(dd,lH), 7.10-7.11 (d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH),7.54-7.56(d, 1H)，
9.76(s,lH). MS(M+H)+: 540.2。 实施例 52 2-丁酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-052) 釆用实施例 1的方法， 以 2-丁酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-三氟曱基水杨醛 为原料合成。 类白色粉末，产率 22.3% (以 2-丁酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHZ,DMSO-d6),50.85-2.37(m,23H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.95(s,lH),6.24-
6.25(dd,lH),7.10-7.11(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH),7.54-7.56(d, 1H),9.76(S,1H) 。
MS(M+H)+: 568.2。 实施例 53 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） -N-甲基]氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-053)
釆用实施例 9的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-047)为原料合成。 类白色粉末，产率 71.1% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄 ) 氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),3.06(s,3H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12( s，lH)， 6.67-6.68(d,lH),6.80-6.82(dd,lH),6.92-6.94(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH), 9.79(s,lH)o MS(M+H)+: 512.2。 实施例 54 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-054)
釆用实施例 10的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-047)为原料合成。 类白色粉末，产率 72.7% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄 ) 氨基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,19H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH), 6.67-6.68(d,lH),6.80-6.82(dd,lH),6.92-6.94(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.45-7.47(d,lH),9.79(s, 1H) 。 MS(M+H)+: 540.2。 实施例 55 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-055)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 22.4% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95(d, lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 6.47-6.49(d, 1Η),7.09-7.10(ΐ,1Η), 7.47-7.49(d, lH),7.53-7.55(d,lH), 9.79(s,
1H)0 MS(M+H)+: 448.2。 实施例 56 2-羟基 -5- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-056) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料合成。 类白色 粉末，产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12(s,lH),
6.47-6.49(d, lH),6.67-6.68(d,lH),6.80-6.82(dd,lH),6.92-6.94(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.47-7.49(d,
1H),9.79(S,1H) 。 MS(M+H)+: 448.2。 实施例 57 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-057)
釆用实施例 1的方法，以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3-氯 -5-氟苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.6% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94-5.95( d， lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 6.47-6.49(d, lH),7.09-7.10(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.47-7.49(d, 1H),9.79(S,1H) 。 MS(M+H)+: 462.2。 实施例 58 2-正丁氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-058)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-正丁氧基 -3-氯 -5-氟苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.3% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,23H),4.05-4.07(t,2H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.94- 5.95(d， lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 6.47-6.49(d, lH),7.09-7.10(d,lH), 7.19-7.20(d,lH), 7.47-7.49(d, 1H),9.79(S,1H) 。 MS(M+H)+: 504.2。 实施例 59 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-59)
釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 21.9% (以 2-乙酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
^MRCSOOMHZ^MSO^^O.SS- .SV^^H), 2.18(s, 3H),4.30(s,2H), 4.97(s,lH), 5.95(s，
1H), 6.24-6.25(dd,lH), 6.47-6.49(d, 1H),7.10-7.11 (d，lH)， 7.19-7.20(d,lH),7.47-7.49(d, 1H)，
9.76(s，lH)。 MS(M+H)+: 490.2。 实施例 60 2-丁酰氧基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-060)
釆用实施例 1的方法， 以 2-丁酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 3-氯 -5-氟水杨醛为原料 合成。 类白色粉末，产率 21.8% (以 2-丁酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(500MHZ,DMSO-d6),50.85-2.37(m,23H),4.30(s,2H),4.97(s,lH),5.95(s,lH),6.24-
6.25(dd，lH)， 6.47-6.49(d, lH),7.10-7.11(d,lH), 7.19-7.20(d,lH),7.47-7.49(d, 1H)，9.76(S，1H)。
MS(M+H)+: 518.2。 实施例 61 2-羟基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-甲基] 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-061) 釆用实施例 9 的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯曱酸 2-莰醇酯
(ZL006-055)为原料合成。 类白色粉末，产率 71.1% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨 基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)50.71-2.30(m,16H),3.06(s,3H),4.21(s,2H),4.69-4.91(m,lH),6.12( s，lH)，6.47-6.49(d，lH)，6.67-6.68(d，lH)，6.80-6.82(dd，lH)，6.92-6.94(d，lH)，7.19-7.20(d，lH)，7.47-
7.49(d, 1H),9.79(S,1H) 。 MS(M+H)+: 462.2。 实施例 62 2-羟基 -4-[N-( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-乙醜基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-062) 釆用实施例 10 的方法， 以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-055)为原料合成。 类白色粉末，产率 72.4% (以 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基）氨 基苯曱酸 2-莰醇酯计算）。 °Z'ZLP +(H+n)sn 。(Ηζ'Ρ)60·Λ-Λ0·Λ'(Ηΐ'Ρ) 6·9-ΐ76·9 '(HI 'Ρ)36'9-68'9 '(HZ 'P)t78'9-38'9'(H1 '^LV9 '(HI 'V)99' -W XUZ ^)LV '(U£ 'S)81X'(H91 ^)Z^\-£ O :§(9P-0S Va <zHW00 )¾WMHI
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釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 5-氟水杨醛为原料合成。 类白色粉末， 产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HMR(300MHz,DMSO-d6)55: 0.74-1.99(m, 16H), 4.21(s, 2H),4.89-4.92(d, 1H)， 6.49(s, IH),
6.76-6.77(d, IH), 6.79-6.82(d, IH), 6.83-6.87(d, 1H)， 6.88-6.92(dd, lH)，6.94-6.95(d，lH)，
7.07-7.08(d, lH),9.54(s, 1H)。 MS(M+H)+: 414.2。 实施例 70 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -5-氟苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-070)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -5-氟苯曱醛为原料合成。 类 白色粉末，产率 22.5% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5: δ: 0.74-1.99(m, 16H),3.83(s, 3H)， 4.2 l(s, 2H),4.89-4.92(d,
1H)， 6.49(s, lH),6.76-6.77(d, IH), 6.79-6.82(d, IH), 6.83-6.87(d, 1H)， 6.88-6.92(dd,
lH),6.94-6.95(d,lH),7.07-7.08(d, lH),9.54(s, 1H)。 MS(M+H)+: 428.2。 实施例 71 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -5-氟苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-071)
釆用实施例 1的方法， 以 2-乙酰氧基- 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 5-氟水杨醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.3% (以 2-乙酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
iHNMRQOOMHz, DMSO-d6)S: 0.74-1.99(m, 16H),2.29(s, 3H), 4.21(s, 2H)，4.89-4.92(d， 1H)，
6.49(s, lH),6.76-6.77(d, IH), 6.79-6.82(d, IH), 6.83-6.87(d, IH), 6.88-6.92(dd, lH),6.94-6.95(d, lH)，7.07-7.08(d, lH)，9.54(s, 1H)。 MS(M+H)+: 456.2。 实施例 72 2-羟基 -4- ( 2-羟基 -5-三氟曱基苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZLOO6-O72)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 5-三氟曱基水杨醛为原料合成。 类白 色粉末，产率 22.0% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m, 16H),3.14-3.16(m, lH),4.27(s,2H), 5.95(s，lH)，
6.21-6.23(dd,lH),6.78-6.79(d,lH),7.1 1(s, lH),7.25-7.27(s,lH),7.31-7.33(d,lH),
7.47-7.49(d, lH),9.98(s,lH), 10.89(s, lH) 。 MS(M+H)+: 464.2。 实施例 73 2-甲氧基 -4- ( 2-羟基 -5-三氟甲基苄基） ^^苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-073)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -5-三氟曱基苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m, 16H),3.14-3.16(m, 1H)， 3.83(s, 3H)， 4.27(s,2H),
5.95(s，lH)， 6.21-6.23(dd, lH),6.78-6.79(d,lH),7.1 1(s,lH),7.25-7.27(s,lH),7.31-7.33(d,lH),
7.47-7.49(d, lH),9.98(s,lH MS(M+H)+: 478.2。 实施例 74 2-乙酰氧基 -4- ( 2-羟基 -5-三氟曱基苄基） 苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-074)
釆用实施例 1 的方法， 以 2-乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 2-莰醇和 5-三氟曱基水杨醛为原 料合成。 类白色粉末，产率 21.7% (以 2-乙酰氧基- 4 -硝基水杨酸计算）。
1HMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m, 16H), 2.18(s, 3H)， 3.14-3.16(m, lH),4.27(s,2H),
5.95(s，lH)， 6.21-6.23(dd, lH),6.78-6.79(d,lH),7.1 1(s,lH),7.25-7.27(s,lH),7.31-7.33(d,lH),
7.47-7.49(d, lH),9.98(s,lH MS(M+H)+: 506.2。 实施例 75 2-羟基 -4- ( 2-甲氧基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-075)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3,5-二氯苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 21.8% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m, 16H),3.83(s, 3H), 4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH), 5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d，lH)。 MS(M+H)+: 478.2。 实施例 76 2-羟基 -4- ( 2-乙酰氧基 -3,5-二氯苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-076)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-乙酰氧基 -3,5-二氯苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),2.16(s, 3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd, 1H), 7.09-7.10(d,lH), 7.14(s,lH), 7.38-7.39(d,lH), 7.53-7.55(d，lH)。
MS(M+H)+: 506.1。
实施例 77 2-羟基 -4- ( 2-甲氧基 -3-氯 -5-溴苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-077)
釆用实施例 1的方法，以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 22.3% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s, 3H), 4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.45-7.46(d,lH), 7.48-7.49(d,lH),
7.53-7.55(d,lH)0 MS(M+H)+: 524.1。 实施例 78 2-羟基 -4- ( 2-乙酰氧基 -3-氯 -5-溴苄基）氨基苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-078)
釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-乙酰氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),2.16(s, 3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94- 5.95(d,lH),6.23-6.25(dd, 1H)， 7.09-7.10(d,lH), 7.45-7.46(d,lH), 7.48-7.49(d,lH)„
7.53-7.55(d,lH)。 MS(M+H +: 552.1 实施例 79 2-羟基 -4- ( 2-甲氧基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基） 苯甲酸 2-莰醇酯 (ZL006-079) 釆用实施例 1的方法，以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-曱氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合成。 类白色粉末，产率 21.9% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),3.83(s, 3H), 4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd,lH),7.09-7.10(d,lH),7.19-7.20((d,lH)7.45-7.46(d,lH),
7.53-7.55(d,lH)0 MS(M+H)+: 512.2 实施例 80 2-羟基 -4- ( 2-乙酰氧基 -3-氯 -5-三氟曱基苄基）氨基苯曱酸 2-莰醇酯 (ZL006-080) 釆用实施例 1的方法， 以 4 -硝基水杨酸、 2-莰醇和 2-乙酰氧基 -3-氯 -5-溴苯曱醛为原料合 成。 类白色粉末，产率 22.1% (以 4 -硝基水杨酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)50.85-2.05(m,16H),2.16(s, 3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),
5.94-5.95(d,lH),6.23-6.25(dd,lH),7.09-7.10(d,lH),7.19-7.20((d,lH)7.46-7.47(d,lH),
7.53-7.55(d,lH)0 MS(M+H)+: 540.2
实施例 81 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基] J ^苯甲酸甲酯 (ZL006-81) 釆用实施例 1的方法， 以乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、和 3,5-二氯水杨醛为原料合成 2-乙酰 氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄）氨基苯曱酸曱酯为原料合成。
釆用实施例 10的方法， 以 2-乙酰氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄）氨基苯曱酸曱酯为原料 合成 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄） -N-乙酰基]氨基苯曱酸酯 (ZL006-81)。 类白色粉 末，产率 13.1% (以乙酰氧基- 4 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)52.24(s,3H),2.26(s,3H),3.12(s,3H),4.88(s,2H),7.21-7.22(d,lH), 7.25(s,lH),7.26-7.27 (d,lH),7.66-7.67(d,lH), 7.90-7.91(d，lH)。 MS(M+H)+: 426.0
实施例 82 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄） -N-乙酰基] J ^苯甲酸曱酯 (ZL006-82) 釆用实施例 1的方法， 以乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 和 3-氯 -5-溴水杨醛为原料合成 2-乙 酰氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄）氨基苯曱酸曱酯为原料合成。 釆用实施例 10的方法， 以 2-乙酰氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄）氨基苯曱酸曱酯为原 料合成 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-溴苄） -N-乙酰基]氨基苯曱酸酯 (ZL006-82)。 类白色 粉末，产率 13.3% (以乙酰氧基- 4 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)52.24(s,3H),2.26(s,3H),3.15(s,3H),4.31(s,2H),4.97-4.99(d,lH),5.
94- 5.95(d，lH)，6.23-6.25(d，lH)，7.09-7.10(d，lH)，7.45-7.46(d，lH)，7.48-7.49(d，lH)，7.54-7.56(d，lH)。 MS(M+H)+: 472.0 实施例 83 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯 (ZL006-83)
釆用实施例 1的方法， 以乙酰氧基 - 4 -硝基苯曱酸、 和 3-氯 -5-三氟曱基水杨醛为原料合 成 2-乙酰氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3,5-二氯苄）氨基苯曱酸曱酯为原料合成。
釆用实施例 10的方法， 以 2-乙酰氧基 -4[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄）氨基苯曱酸曱 酯为原料合成 2-乙酰氧基 -4-[N- ( 2-羟基 -3-氯 -5-三氟曱基苄） -N-乙酰基]氨基苯曱酸酯 (ZL006-83)。 类白色粉末，产率 13.0% (以乙酰氧基- 4 -硝基苯曱酸计算）。
1HNMR(300MHz,DMSO-6d)52.24(s,3H),2.26(s,3H),3.13(s,3H),4.32(s,2H),4.98-4.99(d,lH),5.
95- 5.96(d,lH),6.23-6.25(d,lH),7.19-7.20(d,lH),7.46-7.47(d,lH)， 7.54-7.55(d，lH)。 MS(M+H)+: 460.1
目标化合物对 nNOS与 PSD-95相互作用的影响
实施例 84 原代神经元的培养
取新生 24小时之内的乳鼠， 依次使用新洁尔灭溶液、 75%乙醇消毒乳鼠， 然后使用碘伏 消毒头部皮肤。 左手夹住颈部皮肤固定脑袋， 右手用眼科镊划开脑颅、 露出两大脑半球， 取 出两大脑皮层， 置于装有 D-Hank's液的培养亚； 去膜。 将取好的大脑皮层放入 5ml的小烧杯 中， 使用眼科剪将皮层剪成小于 lmm3的小块状组织， 将组织块转移至 50ml的锥形瓶中。 取 出孵育好的 0.125% Trypsin Solution, 力。 20ml于锥形瓶中， 混匀； 在培养箱内 （37度） 消化 10min。 消化结束后， 用移液管轻轻吹打至悬液中无组织块， 将细胞悬液转移到 200目筛网中 过滤， 滤液用含 10% FBS的 DMEM/F12(1 :1)培养基终止酶反应， 2500rp、 3min离心滤液， 去 除上清，用尖头圆滑的玻璃吸管轻柔吹打分散细胞， 离心，用含 2% B27, 0.5mM L-谷氨酰胺， 5IU青霉素和 5 g/ml链霉素的 Neurobasal培养基接种于经 PORN ( l(^g/ml ) 包被的培养亚 中， 接种密度为 5 X 10细胞 /cm2, 于 5% C02，37°C条件下进行培养， 培^过程中 3-4天半量更 换 Neurobasal培养基。 实施例 85 nNOS和 PSD-95的免疫共沉淀
吸去培养亚中的培养液， 用 PBS洗涤 3次， 加入适量的 100 mM HEPES (含 200 mM NaCl,10% glycerol, 2mM Na04P207, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM benzamidine, 0.1 mM Na3V04, ΙμΜ pepstatine, 10 g/mL aprotinine, 10 g/mL leupeptin and 10 μΜ phenylmethylsulfonyl fluoride ) , 用细胞刮刮下细胞， 水浴上裂解 30分 ， 4°C离心机 12000xg 离心 15min， 小心吸取上清即为蛋白提取液。 取 50μ1 Protein G-Sepharose beads, 用 PBS洗 2 次， 用 50 μΐ PBS重悬 Beads，加入 nNOS抗体， 4°C摇动 3-4 h。 将上述提取的蛋白上清 (原代神 经元蛋白或者皮层组织蛋白）加到 beads中， 使得 nNOS抗体最终浓度为 1 : 100, 4°C振摇过 夜。 第二天用 PBS洗蛋白 -抗体 -Beads复合物，重复洗三次，每次洗时 4°C摇动 20min，最后一次 要尽量弃净上清， 并将蛋白 -抗体 -Beads复合物重悬至 50 μΐ PBS中。
在待测蛋白样品中加入 0.2体积的 6x蛋白加样緩冲液（300 mmol/L Tris (PH=6.8), 600 mmol/L DTT, 12% SDS, 0.6% 溴酚蓝， 60%甘油） 100 °C 煮沸 5 min, 12000 rpm 离心 10 min， 取上清 -80 °C保存待分析。 灌制 10% 的 SDS-PAGE胶， 恒压 100v电泳分离蛋白样品。 电泳 结束后， 将胶卸下，在转膜液（ 39 mmol/L甘氨酸， 48 mmol/L Tris碱， 0.037% SDS, 20% 曱 醇） 中浸泡 10 min, 量取面积稍大于胶的硝酸纤维素膜（NC膜） （长和宽各多出 1cm )浸 泡于转膜液中 10 min。 将膜与胶夹在上下各三层滤纸中间制成三明治夹心， 压紧固定后置于 电泳转移槽中， 300 mA恒流转膜 2.5小时。 转移结束后， 用丽春红（染色红 S 2g; 三氯乙酸 30g; 磺基水杨酸 30g; 定容至 100 ml )观察蛋白条带以确定转移效果。 蛋白条带出现后用去 离子水漂洗 NC膜数次。 5% 脱脂奶粉封闭 lh， TBST 洗膜 10 minx3次， 一抗孵育过夜。 次 日，弃去一抗， TBST 洗膜 10 minx3次，辣才艮过氧化物酶标记的羊抗兔二抗孵育 2hr， TBST 洗 膜 10 minx3次，末次洗膜后，迅速以 ECL发光液试剂（ Super Signal West Pico Trial Kit, Pierce ) A液和 B液各 1 ml 混合后， 于膜上反应约 5 min, 置于保鲜膜内固定于 X射线摄影暗匣中， 迅速于暗室内盖上胶片， 关闭胶盒， 适度曝光。 取出胶片立即浸入显影液中 1-2 min， 然后再 将胶片置于定影液中至底片完全定影， 清水冲净晾干。凝胶成像系统 （ Bio-RAD )扫描胶片， 图片扫描后用 Quantity One (Bio-RAD)软件进行数据分析。 实施例 86 ZL006-05阻断谷氨酸诱导的 nNOS和 PSD-95耦联
原代神经元体外培养 10天后， 换不含 Mg2+的 Locke's培养基 (154 mM NaCl, 5.6 mM KC1, 3.6 mM NaHC03, 1.3 mM CaC12, 5.6 mM d-glucose and 5 mM HEPES, pH 7.4), 加入 50 μΜ谷 氨酸和 30 μΜ甘氨酸孵育 30分钟诱导兴奋毒性， 然后按实施例 17的方法进行免疫共沉淀实 验。 如图 1所示， 10 μΜ ΖΟ)06-05显著抑制了谷氨酸诱导的 nNOS和 PSD-95耦联。 目标化合物对神经病理性疼痛及炎性疼痛的镇痛作用
实施例 87神经病理性疼痛模型的制作方法
釆用脊神经结扎法（ segmental spinal nerve ligation, SNL )制备神经病理性疼痛模型。 腹 腔注射 2%水合氯醛 (0.2mL/10g)麻醉小鼠， 翻正反射消失后， 固定小鼠于俯卧位。 釆用 Kim和 Chung的方法制作模型： 在小鼠背部从 L4-S2水平飩性分离长约 3-5cm的正中皮肤切口， 分离 推骨旁肌肉至第六腰推突， 暴露并切除右侧 L5/L6关节突， 部分咬开 L6横突， 从而能够暴露右 侧的 L4-L6脊神经， 轻轻分离出 L5神经， 并用 5-0丝线紧紧结扎 L5。 然后逐层缝合切口， 碘伏 消毒皮肤， 继续饲养。 术后动物出现步态异常， 手术侧后肢除了轻度外翻、 足趾紧收外， 无 其它畸形改变。 实施例 88 炎性疼痛模型的制作方法
釆用 Meller方法， 用 75%酒精将左侧足底周围皮肤消毒， 通过在小鼠右侧后足足底皮下 注射 10 完全弗氏佐剂（Complete Freund's adjuvant, CFA)。 拔针后用干棉球轻压片刻， 避免 药液沿针孔外溢。 小鼠通常在数分钟内恢复正常。 CFA引起的炎症疼痛是一种广泛釆用的慢 性痛模型， CFA炎症动物表现出： 足部红肿、 热和机械痛觉过敏。 实施例 89 机械性痛觉阈值的测定方法
测定机械性刺激缩足反应阈值 (paw withdrawal threshold, PWT)时， 用 von Frey 纤维丝推 算 50% 缩足阈值。 50 %缩足阈值的测定是指多次机械刺激能够引起 50 %缩足反应的机械力 度， 本实险使用接触刺激 (Touch-testTM sensory evaluator test , 美国 North coast medical, Inc.公 司生产）釆取 up-and-down的方法测定小鼠后趾 50 %缩足阈值。依次使用 0.02， 0.04， 0.07, 0.16， 0.4， 0.6, 1.0, 1.4和 2.0g的力度刺激后肢。 将一有机玻璃箱 (45 cm 5 cm l l cm)置于金属筛网 上，待小鼠在有机玻璃箱中适应 30 分钟后，用 Von Frey 纤维丝垂直刺激小鼠后肢足底中部， 持续时间≤48, 动物出现抬足或舔足行为视为阳性反应， 反之为阴性反应。 开始使用 0.4的力 度刺激， 若没有缩足反应， 则选择其上的一个力度 0.6刺激后趾； 若有缩足反应， 则选择其 下的一个力度 0.16刺激后趾，依次类推，在出现一次与前一次不同的反应 (有缩足反应至无缩 足反应或无缩足反应至有缩足反应）时， 继续依序刺激 4次， 一共 6次， 即完成 50 %缩足阈值 的测定。 若需要使用的力度超过 2.0或低于 0.02, 该侧阈值则直接记为 2.0或 0.02, 每次刺激 间隔 30s。 在实验中尽量保持一致的测量手法， 如力方向， 加力速度和纤维丝弯曲程度， 保持 力的稳定性， 力的撤除速度等。 另外， 对小鼠的反应判断标准尽量一致。 50 %缩足阈值的计 算使用公式： 50 %缩足阈值 =10lQg(x)+ κδ (X为最后刺激使用的力度； κ为不同刺激方式的系数， 在系数表中查找； δ是指各刺激力度相邻间距的平均数， 此处 δ=0.224)
实施例 90 热痛痛觉觉阈值的测定方法
测定热刺激缩足反应阈值 (paw withdrawal threshold, PWT)时， 釆用商业化的足底热刺激 痛觉测定系统 (UGO BASILE, Italy)测定缩足反应的潜伏期。 将小鼠放置在位于玻璃平台上方 的塑料小室内。玻璃平台的温度控制在 22 °C。用热光束刺激动物足底部。 为了防止组织损伤， 热光束的刺激时间限定在 30秒内， 如超过该限定值， 辐射热光束自动关闭。 痛觉阈值用开始 辐射热光束刺激到动物将足从玻璃平台上移开的时间表示。 为了保证实验的一致性， 所以动 物接受辐射热光束刺激的部位都在后足底的中心部位。 实施例 91 药效学试验中的药物的组成形成及给药方式
当以灌胃的方式给药时， 将碾磨成细粉末的目标化合物与水和羧曱基纤维素钠混悬， 其 中羧曱基纤维素钠的含量为 1%, 混悬后目标化合物应均匀地悬浮在液体中， 不会出现颗粒状 物体的沉降或成絮状悬浮在液体中。 当以注射的方式给药时， 将碾磨成细粉末的目标化合物 用 4%的吐温 80溶解后， 用水稀释成所需的浓度即可。 实施例 92 ZL006-05灌胃对神经病理性疼痛的镇痛作用 -量效 /时效关系 （机械痛）
将已测定 50%机械性刺激缩足反应阈值基线的小鼠进行 SNL手术， 于术后第 7天， 随机 分为 ZL006-05剂量组和溶剂组，分别灌胃给予等体积但不同剂量的 ZL006-05或等体积的 1% 羧曱基纤维素钠混悬液， ZL006-05的剂量分别为 10、 30、 60和 90 mg/kg, 测量其在给药前 一' J、时（-lh )及给药后 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 24小时的机械性刺激缩足反应阈值变 化情况。 结果如图 2A所示， ZL006-05呈剂量依赖性显著增加机械性刺激缩足反应阈值， 10 mg/kg即有显著药效， 显效时间小于给药后 0.5小时， 药效的高峰时间为给药后 2小时， 一次 给药药效持续时间大约 8小时。 在药效的高峰时间点， 60和 90 mg/kg组的痛阈值约为对照 组的 20倍。 用各剂量组给药后 12小时的药时曲线计算出曲线下面积（AUC ), 该药呈现良好 的量效关系， 与溶剂组比较， 90mg/kg组的 AUC约为对照组的 6倍（图 2B )。 实施例 93 ZL006-05灌胃对神经病理性疼痛的镇痛作用 -量效 /时效关系 （热痛）
将已测定 50%机械性刺激缩足反应阈值基线的小鼠进行 SNL手术， 于术后第 7天， 随机 分为 ZL006-05剂量组和溶剂组，分别灌胃给予等体积但不同剂量的 ZL006-05或等体积的 1% 羧曱基纤维素钠混悬液， ZL006-05的剂量分别为 10、 30、 60和 90 mg/kg, 于给药后 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12和 24小时测定热痛反应的潜伏期。 结果如图 3A所示， ZL006-05呈剂 量依赖性显著增加热痛缩足反应潜伏期， 10 mg/kg即有显著药效， 显效时间小于给药后 0.5 小时， 药效的高峰时间根据剂量不同在 1〜4小时内变化， 一次给药药效持续时间大约 8小时。 在药效的高峰时间点， 60和 90 mg/kg组的潜伏期约为对照组的 2.5倍。 用各剂量组给药后 10 小时的药时曲线计算出曲线下面积（AUC ), 该药呈现良好的量效关系， 与溶剂组比较， 60mg/kg组的 AUC约为对照组的 2倍（图 3B )。 实施例 94 ZL006-05灌胃对炎性疼痛的镇痛作用 -时效关系 （机械痛）
将已测定 50%机械性刺激缩足反应阈值基线的小鼠进行足底注射 CFA诱导炎性疼痛，随 机将炎症造模的小鼠分为 ZL006-05给药组和溶剂组，分别灌胃给予 ZL006-05或等体积的 1% 羧曱基纤维素钠混悬液， ZL006-05的剂量为 50mg/kg, 于给药后 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12和 24小时测定机械性刺激缩足反应阈值变化情况。结果如图 4A所示， CFA致炎显著显著 降低了机械性刺激缩足反应阈值， ZL006-05显著增高了机械性刺激缩足反应阈值， 给药后 1 小时已有显著药效， 一次给药药效持续时间大约 6小时（图 4B ), 在给药后的 10小时内， 机 械性刺激缩足反应阈值曲线下面积有极显著的组间差异， 给药组约为对照组的 4倍（图 4C ), 说明 ZL006-05对机械性刺激诱导的炎性痛有很强的镇痛作用。 实施例 95 ZL006-05灌胃对炎性疼痛的镇痛作用-时效关系 （热痛）
将已测定热痛足反应潜伏期基线的 、鼠进行足底注射 CFA诱导炎性疼痛， 随机将炎症造 模的小鼠分为 ZL006-05给药组和溶剂组， 分别灌胃给予 ZL006-05或等体积的 1%羧曱基纤 维素钠混悬液， ZL006-05的剂量为 50mg/kg, 于给药后 0.5、 1、 4、 8、 10和 24小时测定热 痛缩足反应潜伏期。结果如图 5 A所示， CFA诱导了显著的机械性刺激缩足反应阈值， ZL006-05 显著延长了热痛缩足反应潜伏期， 给药后 1小时已有显著药效， 一次给药药效持续时间大约 10小时 （图 5B ), 在给药后的 10小时内， 机械性刺激缩足反应阈值曲线下面积有极显著的 组间差异， 给药组约为对照组的 2倍（图 5C ), 说明 ZL006-05对辐射热刺激诱导的炎性痛有 较强的镇痛作用。 实施例 96 ZL006-06、 ZL006-1 6、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82灌胃对对 神经病理性疼痛的镇痛作用 -时效关系 （机械痛）
将已测定 50%机械性刺激缩足反应阈值基线的小鼠进行 SNL手术， 于术后第 7天， 随机 分为 ZL006-06、 ZL006-1 6、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82给药组和溶剂组， 分别灌胃给予 ZL006-06、 ZL006-1 6、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82或等体 积的 1%羧曱基纤维素钠混悬液，各给药组的剂量均为 40mg/kg,测量其在给药前一小时（-lh ) 及给药后 0.5、 1、 2、 4、 6、 12、 24 小时的机械性刺激缩足反应阈值变化情况。 结果如图 6 所示， ZL006-06、 ZL006-16、 ZL006-28、 ZL006-30、 ZL006-43、 ZL006-82 均显著增高了 机械性刺激缩足反应阈值， 给药后 0.5小时已有显著药效， 一次给药药效持续时间大约 6小 时。 目标化合物对神经元缺氧损伤和局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
实施例 97 细胞活力测定
原代神经元培养 9天后， 换含 1% FBS的 DMEM高糖培养基， 血清饥饿过夜， 然后用 OGD培养液洗 2次。这种 OGD培养液含 DMEM培养基、 1% FBS、 1%青霉素 /链霉素和 B27, 无糖。 而后， 原代神经元与所试药物孵育 30分钟， 加入 OGD培养液放入厌氧罐中缺氧 2小 时， 弃 OGD培养液， 换氧饱和的 DMEM培养基， 内含 1% FBS、 1%青霉素 /链霉素和 B27。 8小时后收集培养液测定 LDH含量。
原代皮层神经元分别给予各种处理后， 吸取六孔板中的神经元培养液于 1.5ml塑料离心 管中备用；用 PBS溶液洗涤细胞 3次，每孔加入 ΡΒΞΙΟΟΟμΙ,将细胞反复冻融 3次，于 4°C 12000'g 离心 5分钟， 吸取上清备用。 吸取 50μ1培养液和 25μ1上清进行 LDH酶活性测定， 使用乳酸 脱氢酶试剂盒测定 LDH活性。 实施例 98 局灶性脑缺血再灌注模型的制备
釆用大脑中动脉阻塞 (MCAO)再灌注模型诱导脑缺血损伤。 大鼠经 2%水合氯醛
( 0.2mL/10g, i.p. )麻醉后， 将动物仰卧固定于手术台上， 沿颈正中切开皮肤， 飩性分离颈 部肌肉组织， 暴露右侧颈总动脉（CCA )并小心游离； 轻轻剥离伴行的迷走神经， 结扎并剪 断向内及浅表走向的颈外动脉分支（ECA ) ； 循颈内动脉（ICA ) 向前， 在颅底附近有向外 侧的分支动脉一翼腭动脉， 将其分离结扎。 CCA近心端以手术线结扎； 结扎线的远端用眼科 剪剪开小口， 将商业化用于手术用 MCAO模型制备的尼龙线 （4/0号） 沿该小口处插入， 插 入约 20 mm感觉有轻^:阻力时为止， 提示线栓前端已经达到大脑前动脉。 至此， 大脑中动脉
( MCA )的血液供应包括颈动脉和大脑韦氏环前交通支来源的血供均已阻断。 才艮据标记判断 插入线拴的深度。 线拴的血管外部分结扎固定， 防止线栓的滑脱。 右侧脑缺血 120分钟后， 小心拔除线栓， 结扎断端， 实现缺血后的再灌注。 缝合皮肤， 回笼精心喂养。 手术过程中保 持动物体温恒定在 37 ± 0.5 °C 实施例 99 局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的神经缺陷症状评价
釆用改良 Bederson 5分制法进行神经缺陷症状评价。 釆用单盲法评价脑缺血后大鼠的神 经缺陷症状， 即由试验设计者将动物按组标记， 对神经缺陷症状进行评分的试验者不知道动 物的分组情况， 评分结束后， 评分者将各种标记的评分结果呈交设计者， 由设计者揭盲， 获 得各试验组每只动物的评分。
附表： 神经缺陷症状评分 Bederson 5分制法
0: 提尾悬空时， 动物的两前肢均伸向地板方向， 且无其他行为缺陷
1: 提尾悬空时， 动物的手术对（左）侧前肢表现为腕肘屈曲、 肩内旋、 肘外
展、 紧贴胸壁
2: 将动物置于光滑平板上， 推手术侧肩向对侧移动时阻力降低
3: 动物自由行走时， 向手术对侧环行或转圈
4: 肢体软瘫， 肢体无自发活动 实施例 100 脑梗死面积测定
动物用 10 %的水合氯醛 3.5ml/kg麻醉， 断头取脑， 去除嗅球、 小脑和低位脑干， 用生理 盐水冲洗大脑表面血迹， 吸去表面残留水迹， 于- 80°C放置 7min, 取出后立即于视线交叉平 面垂直向下作冠状切面， 并向后每隔 2mm切一片， 将脑片置于用 0.2 mol/L pH 7.4 ~ 7.8 PBS 新鲜配制的 20 g/L TTC染液中水浴 (37°C 90min), 正常脑组织染成深红色， 缺血脑组织则呈 苍白色， 用生理盐水冲洗后， 迅速将脑片从前向后按顺序排成一排， 吸干表面残留水迹， 拍 照。 用图像分析软件对照片进行统计， 圏定右侧缺血面积（白色区域)和右侧总面积， 用如下 公式计算脑梗死面积的百分比。
梗死面积
梗死面积 （％) = 100 X右半球总面积 实施例 101 ZL006-05对于大鼠急性局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
大鼠 MCAO 120分钟， 再灌注后 1小时尾静脉注射不同剂量的 ZL006-05或等体积的溶 剂， ZL006-05的剂量分别为 0.75 1.5和 3 mg/kg, 注射药物的体积为 0.1 ml/100g体重， 于 脑缺血后 48小时评价神经缺陷症状， 而后处死动物， 取脑， TTC染色， 测定染色后脑片的梗 死面积。结果如图 7所示： 与溶剂对照组相比， ZL006-05呈剂量依赖性显著降低脑梗死面积， 显著减轻神经缺陷症状。 实施例 102 ZL006-06 ZL006-1 6 ZL006-28 ZL006-30 ZL006-43 ZL006-82对于大 鼠急性局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
大鼠 MCAO 120分钟， 再灌注后 1小时尾静脉注射 ZL006-06 ZL006-1 6 ZL006-28 ZL006-30 ZL006-43 ZL006-82或等体积的溶剂， 各个药物的剂量均为 1.5 mg/kg, 注射药 物的体积为 0.1 ml/100g体重， 于脑缺血后 48小时评价神经缺陷症状， 而后处死动物， 取脑， TTC染色， 测定染色后脑片的梗死面积。 结果如图 8所示： 与溶剂对照组相比， ZL006-06 ZL006-1 6 ZL006-28 ZL006-30 ZL006-43或 ZL006-82均显著降低脑梗死面积， 显著减 轻神经缺陷症状。
实施例 103 目标化合物对体外培养的原代皮层神经元损伤的保护作用 （见表 2 )
目标化合物对 0GD损伤神经元释放 LDH的抑制作用
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001

Claims

权利要求书
1、 一类 N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐， 其结构符合通式 （I)
Figure imgf000029_0001
式 I
其中，
为羟基、 CrC6烷氧基或 -OCOR11 ;
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9或 R10各自独立地为氢、 卤素或三氟甲基；
R7或 R8各自独立地为为 -COR12、 羟基、 CrC6烷氧基、 -OCH2COR12、 -OCORn或 -OCH2COB;
X为氢或 CrC6烷基；
Y为氢、 -C6烷基、 -。1¾。01 13或-。01 13 ;
Ru为 CrC6烷基或 B;
Ri2为 -C6烷基、 羟基、 d-C6烷氧基或 B;
R13为 CrC6烷基、 CrC6烷氧基或 B;
B
Figure imgf000029_0002
； 其中当 R2、 R4或 R1Q为卤素时， R7、 R8和 Y中至少一个基团中含有 B基团， 或者 X和 Y不同时为氢。
2、 如权利要求 1所述的化合物， 其中：
！^为羟基、 d-C4烷氧基或 -C4烷氧羰基。
3、 如权利要求 2所述的化合物， 其中：
为羟基、 甲氧基或 -OCOCH3。
4、 如权利要求 1所述的化合物， 其中：
R2、 R3、 R5、 R6、 R9或 R1()各自独立地为 -H、 -F、 -CI或 -Br; R4为三氟甲基、 -F、 -CI或 -Br。
5、 如权利要求 1所述的化合物， 其中：
R7为 -COB、 -OH、 -OCORn -COR12、 CrC6烷氧基或 -OCH2COR12;
R8为- COB、 -OH、 -OCORu或-CORu;
Ru为 -C6直链烷氧基；
R12为羟基、 d-C4直链烷氧基或 B。
6、 如权利要求 5所述的化合物， 其中：
R7为 -COB、 -OH、 -OCOCH3、 -OCOC3H7、 -OCOC5Hn -COOCH3、 -COOH、 -COOC2H5、 -OCH3、 -OC4H9、 -OC6H12、 -OCH2COOCH3、 -OCH2COOC2H5或- OCH2COB ;
R8为 -COB、 -OH、 -OCOCH3、 -COOCH3、 -COOH或 -COOC2H5。
7、 如权利要求 1所述的化合物， 其中：
X为氢或 CrC4烷基；
Y为氢、 -C4直链烷基、 -CH2COR13、 -CH2COB或 -COR13;
R13为 -C4直链烷基或 d-C4直链烷氧基。
8、 如权利要求 7所述的化合物， 其中：
X为氢或甲基；
Y为氢、 -CH3、 -COCH3、 -CH2COOC2H5、 -CH2COB或 -CH2COOCH3。
9、 如权利要求 1所述的化合物， 选自：
2-羟基 -5- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -5- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -5- (2-羟基 -5-氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯 ，
2-羟基 -5- (2-羟基 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯 ，
2-羟基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基基） -N-甲基]氨基苯甲酸，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸，
2-羟基 -5-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸甲酯，
2-羟基 -5-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸，
4-[N- (3,5-二氯 -2-羟基苄基） -N-甲基]氨基邻苯二甲酸二乙酯， 2-羟基 -4-[l- (2-羟基 -5-氯苯基） ]-乙氨基苯甲酸，
2-羟基 -4-[1- (2-羟基 -5-溴-苯基） ]乙氨基苯甲酸，
2-羟基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基 -5-氯苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -3-氯 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基 -5-氯苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -3-氯 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-甲氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-正丁氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-正己氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-丁酰氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-己酰氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-甲氧基 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基 -5-氯苯甲酸 2-莰醇酯，
2-甲氧基 -3-氯 -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-甲氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） - N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-(2-甲氧基 -2-羰基乙氧基） -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-(2-莰醇 -2-羰基乙氧基） -4- (2-羟基 -3,5-二氯苄） 氨基苯甲酸甲酯，
2-(2-甲氧基 -2-羰基乙氧基） -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-甲基] 氨基苯甲酸 2-莰醇酯， 2-(2-莰醇 -2-羰基乙氧基） -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯 ， 2-(2-乙氧基 -2-羰基乙氧基） -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-乙氧基 -2-羰基乙基)] 氨 基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-(2-莰醇 -2-幾基乙氧基） -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-莰醇 -2-羰基乙基)] 氨基苯 甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-(2-莰醇 -2-羰基乙基)] 氨基苯甲酸甲酯， 2-羟基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -5- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-甲氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-正丁氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯， -乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，-丁酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，-羟基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -5- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-正丁氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-丁酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，-羟基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -5- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-正丁氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-丁酰氧基 -4- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-甲基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-氟苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸 2-莰醇酯，-羟基 -4- (2-羟基 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4- (2-羟基 -5-氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -5-氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -5-氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4- (2-羟基 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -5-氟苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-羟基 -4- (2-羟基 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
-甲氧基 -4- (2-羟基 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯， 2-乙酰氧基 -4- (2-羟基 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-甲氧基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-乙酰氧基 -3,5-二氯苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-甲氧基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-乙酰氧基 -3-氯 -5-溴苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-甲氧基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-羟基 -4- (2-乙酰氧基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） 氨基苯甲酸 2-莰醇酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3,5-二氯苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-溴苄） -N-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯，
2-乙酰氧基 -4-[N- (2-羟基 -3-氯 -5-三氟甲基苄基） -N-乙酰基]氨基苯甲酸甲酯。
10、 如权利要求 1至 9中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备解除 nNOS与 PSD-95蛋白之间耦联的药物中的应用。
11、 权利要求 1至 9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中、 慢性 病理性疼痛或神经退行性疾病药物中的应用。
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