TW202425961A - 一種κ阿片受體激動劑藥物組合物及其製備方法和用途 - Google Patents

一種κ阿片受體激動劑藥物組合物及其製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申請提供一種κ阿片受體激動劑藥物組合物及其製備方法和用途。該藥物組合物包含式（I）所示的化合物、或其立體異構體、或其代謝物或藥學上可接受的鹽；任選的滲透壓調節劑，且用鹽酸調節pH值為3.0~5.0。該藥物組合物穩定性好、製備製程適合工業化生產、處方簡單、且與臨床給藥途徑相適應。

Description

一種κ阿片受體激動劑藥物組合物及其製備方法和用途
本申請要求於2022年12月15日提交中國專利局、申請號為202211613923.5、發明名稱為“一種κ阿片受體激動劑藥物合物及其製備方法和用途”的中國專利申請的優先權，其內容應理解為藉由引用的方式併入本申請中。
本申請涉及但不限於藥物製劑技術領域，尤其涉及一種κ阿片受體激動劑藥物組合物、及其製備方法和用途。
κ阿片受體 (kappa opioid receptor，KOR)為阿片受體家族中的一員，主要集中分佈在屏狀核、大腦皮層、下丘腦、梨狀核、伏隔核、尾狀殼核、黑質以及脊髓背角中。啟動κ阿片受體可使G蛋白分解成Gα和Gβγ亞基，從而對腺苷酸環化酶、K +/Ca 2+通道活性、磷脂酶C、p42/44絲裂原活化蛋白(MAP)激酶通路產生影響。許多生理過程與κ阿片受體的啟動有關，包括鎮痛、止癢、利尿等。
WO2021262173A1揭露了一類如下式所示的全新的具有外周選擇性的κ阿片受體激動活性的肽類化合物，臨床前研究表明該肽類化合物在具備鎮痛、止癢等藥理活性的同時，可顯著改善阿片類藥物呼吸抑制、成癮性等不良反應。
因此，臨床上極需開發該類化合物穩定性良好的與臨床給藥途徑相適應的藥物製劑。
本發明人在研究中發現，具有外周選擇性的κ阿片受體激動活性的肽類化合物經口服進入動物體內容易被肽水解酶和胃蛋白酶分解導致口服生物利用度低；並且在液體製劑研究過程中發現該類化合物在代表性化合物（II）製備成常規的注射劑時，按注射劑常規要求進行滅菌操作後，樣品在冷卻至室溫時析出了絮狀沉澱。將冷卻後的藥液在3000rpm~10000rpm的條件下離心分離後，收集沉澱進行質譜檢測（質譜條件：色譜柱：ACQUITY UPLC BEH C8，50mm×2.1mm，1.7μm（20180306-C8-08）；流動相A：0.1%甲酸/水；流動相B：0.1%甲酸/乙腈；流速：0.2ml/min；柱溫：30℃；檢測器波長：UV-210nm；QDa；錐孔電壓：正掃描10伏，負掃描5伏；毛細管電壓：正1.5千伏，負0.5千伏），根據檢測到的MS值推測該白色絮狀沉澱為如下式所示的降解雜質： （II）                                                                     降解雜質。
有鑑於此，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物及其製備方法，該κ阿片受體激動劑的藥物組合物組成簡單、穩定性好，在高溫滅菌過程中無沉澱產生，且與臨床給藥途徑相適應。
第一方面，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（I）所示的化合物、或其立體異構體、或其代謝物或藥學上可接受的鹽，任選的滲透壓調節劑，以及pH調節劑和注射用水； 其中，該式（I）所示的化合物為： （I） 其中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基、O-未取代的C 1-C 8烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 或 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、O-取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、O-未取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、O-取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、O-未取代的C 1-C 24烷基（可以是直鏈烷基、直鏈烷基或環烷基）、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數； 該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
在一些實施方案中，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（I）所示的化合物、或其立體異構體、或其代謝物或藥學上可接受的鹽，pH調節劑和注射用水，該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（I）所示的化合物、或其立體異構體、或其代謝物或藥學上可接受的鹽，滲透壓調節劑，以及pH調節劑和注射用水；該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
在一些實施方案中，該式（I）化合物為： （I） 其中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基和O-未取代的C 1-C 8烷基； R 10為 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2和R 3獨立地選自H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 4選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基、取代的C 3-C 8環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、O-取代的C 1-C 4烷基和O-未取代的C 1-C 4烷基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基和、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到50的整數。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2和R 3獨立地選自H、Cl、F、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 5和R 6獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和苯基； R 7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 8和R 9獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基； R 13和R 14獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9為H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10為 ； R 11是OR 12；R 12是H；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（IV）所示的化合物： （IV）。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9是H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是Me；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（V）所示的化合物： （V）。
在一些實施方案中，該式（I）化合物為： （I） 其中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基、O-未取代的C 1-C 8烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2和R 3獨立地選自H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 4選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基、取代的C 3-C 8環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、O-取代的C 1-C 4烷基、O-未取代的C 1-C 4烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到50的整數。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2和R 3獨立地選自H、Cl、F、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 4和R 7獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 5和R 6獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和苯基； R 8和R 9獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基； R 13和R 14獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9為H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是H；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（II）所示的化合物： （II）。
在一些實施方案中，該式（I）化合物，其中，R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9是H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是Me；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（III）所示的化合物： （III）。
在一些實施方案中，該藥學上可接受的鹽為酸加成鹽。在一些較佳的實施方案中，該藥學上可接受的鹽選自乙酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥鉑酸鹽和富馬酸鹽中的一種。在一些較佳的實施方案中，該藥學上可接受的鹽為乙酸鹽。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物含有式（II）所示的化合物的乙酸鹽，pH調節劑和注射用水，該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0： （II）。
在一些實施方案中，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（II）所示的化合物的乙酸鹽，pH調節劑和注射用水，該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
在一些實施方案中，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（II）所示的化合物的乙酸鹽、滲透壓調節劑，以及pH調節劑和注射用水；該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
在一些較佳的實施方案中，該pH調節劑的含量為使得該藥物組合物的pH為3.0-4.5、3.5-5.0、3.5-4.5，或者4.0。
在一些較佳的實施方案中，該pH調節劑的濃度為0.01mol/L-0.3mol/L，較佳為0.1mol/L。
在一些較佳的實施方案中，該活性成分的含量為0.01mg/mL-50mg/mL，例如：0.01mg/mL-0.1mg/mL、0.1mg/mL-0.2mg/mL、0.2mg/mL-50mg/mL，在一些較佳的實施方案中該活性成分的含量為0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2 mg/mL 或者50mg/mL，較佳為0.1mg/mL或者0.2mg/mL。
在一些較佳的實施方案中，該滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一或多種。在一些較佳的實施方案中，該滲透壓調節劑為氯化鈉。
在一些較佳的實施方案中，該滲透壓調節劑的含量為0.25mg/mL-9mg/mL，較佳為9mg/mL。
在一些較佳的實施方案中，該滲透壓調節劑的用量為使得該藥物組合物的滲透壓為285mOsmol/kg-310mOsmol/kg。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為凍乾注射劑。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽    0.01mg/mL-50mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.0-5.0； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽     0.01mg/mL-50mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽     0.1mg/mL-0.2mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽    0.1mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽    0.2mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽     0.1mg/mL； 鹽酸                                      其用量為使得該注射液的pH為4.0； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽      0.2mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為4.0； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽    0.01mg/mL-50mg/mL； 鹽酸                                       其用量為使得該注射液的pH為3.0-5.0； 滲透壓調節劑                        0.25mg/mL-9mg/mL； 以及餘量的注射用水； 其中，該滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇和葡萄糖中一或多種。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽     0.01mg/mL-50mg/mL； 鹽酸                                        其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 滲透壓調節劑                         0.25mg/mL-9mg/mL； 以及餘量的注射用水； 其中，該滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇和葡萄糖中一或多種。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽     0.1mg/mL-0.2mg/mL； 鹽酸                                        其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 滲透壓調節劑                         0.25mg/mL-9mg/mL； 以及餘量的注射用水； 其中，該滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇和葡萄糖中一或多種。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽      0.1mg/mL； 鹽酸                                         其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 氯化鈉                                      9mg/mL； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽        0.2mg/mL； 鹽酸                                          其用量為使得該注射液的pH為3.5-4.5； 氯化鈉                                      9mg/mL； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽        0.1mg/mL； 鹽酸                                          其用量為使得該注射液的pH為4.0； 氯化鈉                                      9mg/mL； 以及餘量的注射用水。
在一些較佳的實施方案中，該藥物組合物為注射液，該注射液由下述成分組成： 式（II）化合物的乙酸鹽         0.2mg/mL； 鹽酸                                           其用量為使得該注射液的pH為4.0； 氯化鈉                                        9mg/mL； 以及餘量的注射用水。
在另一個方面，本申請提供一種κ阿片受體激動劑藥物組合物的製備方法，該方法包括： 將任選的滲透壓調節劑溶於注射用水中得到溶液1； 溶液1與活性成分混合後得到溶液2； 溶液2使用鹽酸溶液調節pH為3.0-5.0後得到溶液3； 溶液3經定容、過濾、灌封、滅菌後得到該藥物組合物。
在一些較佳的實施方案中，該溶液2使用鹽酸溶液調節pH為3.0-4.5、3.5-5.0、3.5-4.5，例如4.0。
在一些較佳的實施方案中，該鹽酸水溶液的濃度為0.01mol/L-0.3mol/L，較佳為0.1mol/L。
在一些較佳的實施方案中，前述藥物組合物的製備方法中的過濾是指微孔膜過濾。
在一些較佳的實施方案中，前述藥物組合物的製備方法中的灌封是指充氮灌封至安剖瓶中。
在一些較佳的實施方案中，前述藥物組合物的製備方法中的滅菌是採用高溫滅菌，滅菌溫度為121℃，滅菌時間為15min。
第三方面，本申請提供了一種κ阿片受體激動劑，該κ阿片受體激動劑是如式（II）所示的化合物的乙酸鹽： （II）。
第四方面，本申請提供了上述κ阿片受體激動劑藥物組合物或式（II）所示的化合物的乙酸鹽在製備預防、治療、或者治療和預防與κ阿片樣物質受體相關的疾病的藥物中的用途。
第五方面，本申請提供了一種預防、治療、或者治療和預防與κ阿片樣物質受體相關的疾病的方法，該方法包括對有相應需要的個體施用治療有效量的上述κ阿片受體激動劑藥物組合物或式（II）所示的化合物的乙酸鹽。
在第四方面或第五方面的一些實施方案中，該與κ阿片樣物質受體相關的疾病選自疼痛、心血管疾病、瘙癢、噁心、炎症、脊椎麻醉、咳嗽、中風、低氧肺動脈高壓、多發性硬化症、成癮，和創傷後軟骨退化中一或多種。
本申請提供了一種κ阿片受體激動劑藥物組合物、其製備方法及用途，本申請的藥物組合物使用鹽酸作為pH調節劑，大大減少了本申請中的活性物質在高溫滅菌中產生的降解雜質，增加了藥物組合物的穩定性；此外，本申請的藥物組合物，配方及製備工藝便於商業化生產；且其處方簡單，與臨床用法相適應，並可保證該κ阿片受體激動劑藥物組合物在生產及使用中的穩定性。
在本申請中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。
本申請的其它特徵和優點將在隨後的說明書中闡述，並且，部分地從說明書中變得明顯，或者藉由實施本申請而瞭解。本申請的其他優點可藉由在說明書中所描述的方案來實現和獲得。
為使本申請的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下文中將對本申請的實施例進行詳細說明。下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本申請的範圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以藉由市購獲得的常規產品。 實施例 1式（II）化合物的乙酸鹽的製備
採用氯乙醯290g和無水甲醇370g配製鹽酸甲醇溶液，加入52g1-(N 6-(叔丁氧羰基)-N 2-((2R,3R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丁醯基)-D-苯丙氨醯-D-亮氨醯基-D-賴氨醯)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸甲酯（參照WO2021262173A1中實施例7肽類似物12的合成方法製備）。在40℃以下反應，直至反應完全。反應結束後，濃縮至無液滴再用甲醇溶解，加入1M氫氧化鈉溶液水解至完全，用醋酸調節pH至5，反應液濃縮後，採用0.1%乙酸水溶液和乙腈體系製備純化，凍乾得式（II）化合物的乙酸鹽29.5g，收率76%，純度99.1%。
核磁表徵如下： 1H NMR (500 MHz, D 2O): δ 0.91 (d, 3H), 0.96 (m, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.49 (m , 2H), 1.58 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.31~2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.78&4.00 (m, 2H), 3.79&3.97 (m, 1H), 4.07&4.18 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.46 (m, 2H). 13C NMR (125MHz, D 2O): δ 17.25, 21.14, 22.23, 22.03, 23.38, 24.23, 26.53, 29.77, 32.57~34.63, 37.17, 39.22, 40.03, 41.77, 45.02~45.51, 51.31~51.98, 53.54~54.18, 54.88, 58.75, 62.88~65.45, 127.22, 127.88, 128.2, 128.82, 129.23, 129.35, 136.05, 139.75, 169.56, 171.73, 173.11~173.44, 173.85, 181.04. LC/MS (ESI+) m/z 680 [M-CH 3COOH+H] +。 實施例 2式（II）化合物檸檬酸鹽的製備
將式（II）化合物的乙酸鹽（300mg，0.41mmol）常溫下加入12ml水中，攪拌溶解，加入1M氫氧化鈉溶液調節pH至9，再加入1M檸檬酸水溶液調節pH至4~5，室溫攪拌1h，濃縮後，採用水和乙腈體系液相製備純化，濃縮後，凍乾得目標產物（259mg，產率72%）。所得產物的離子色譜檢測結果表明檸檬酸根離子含量為22.0%，表明該鹽中主成分與檸檬酸的摩爾比為1：1。 實施例 3式（II）化合物磷酸鹽的製備
將式（II）化合物的乙酸鹽（200mg，0.27mmol）常溫下加入8ml水中，攪拌溶解，加入1M氫氧化鈉溶液調節pH至9，再加入1M磷酸水溶液調節pH至4-5，室溫攪拌1h，濃縮後，採用水和乙腈體系液相製備純化，濃縮後，凍乾得目標產物（172mg，產率82%）。所得產物經過離子色譜檢測磷酸根離子含量為12.6%，表明該鹽中主成分與磷酸的摩爾比為1：1。 實施例 4式（II）化合物的鹽的穩定性考察
將式（II）化合物的乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽的樣品分別放置考察，考察條件為高溫試驗（40℃）、光照（4500Lux）。考察期為5天、10天、30天。其穩定性結果如下表1所示： 表1、式（II）化合物的不同鹽的穩定性考察結果
條件 時間/天 乙酸鹽 (1：1) HPLC純度（%） 檸檬酸鹽 (1：1) HPLC純度（%） 磷酸鹽 (1：1) HPLC純度（%）
40℃ 0天 97.9% 96.8% 96.5%
5天 97.7% 95.7% 95.6%
10天 97.5% 94.6% 94.3%
30天 97.1% 93.5% 92.3%
4500Lux 5天 97.9% 96.2% 96.2%
10天 97.8% 95.5% 95.1%
30天 97.6% 94.7% 94.2%
結果表明：式（II）化合物的檸檬酸鹽、磷酸鹽在高溫40℃、光照4500Lux的條件下考察時，有不同程度的降解。乙酸鹽在高溫及光照中均表現出較好的穩定性。 實施例 5不同pH調節劑對注射液穩定性的影響
在配料罐中加入配製量約80g的注射用水，攪拌狀態下加10mg 的式（II）化合物的乙酸鹽（實施例1）並攪拌至混合均勻的藥液，並使用0.1mol/L的pH調節劑（pH調節劑的種類如下表2所示）調節藥液的pH值至4.5左右（具體值參見下表2的pH值），攪拌至混合均勻，得到調節好pH的藥液；在前述藥液中加入注射用水定容至100ml，然後溶液經過濾、滅菌（121℃，15min）後進行性狀的觀察及總雜含量的測定，其結果如下表2所示。 表2、使用不同pH調節劑的注射液的穩定性考察結果
樣品編號 pH調節劑 成品 25℃ 一個月 25℃ 二個月 25℃ 三個月
pH值 滅菌後產品性狀 總雜（%） 總雜（%） 總雜（%） 總雜（%）
1 醋酸-醋酸鈉 4.6 產生絮狀沉澱 1.3 1.5 1.7 2.0
2 鹽酸 4.6 澄清無色液體 0.24 0.21 0.23 0.22
3 枸櫞酸-枸櫞酸鈉 4.8 產生絮狀沉澱 1.0 1.2 1.3 1.5
4 磷酸-磷酸氫二鈉 4.8 產生絮狀沉澱 1.4 1.5 1.7 1.9
5 硫酸 4.7 澄清無色液體 0.53 0.71 1 .1 1.4
6 硫酸氫鈉 4.6 產生絮狀沉澱 1.4 1.8 2.1 2.3
7 乳酸 4.8 產生絮狀沉澱 1.7 2.0 2.4 2.7
從上表中結果可以看出採用醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸-磷酸氫二鈉、硫酸氫鈉及乳酸作為pH調節劑時，前述實驗藥液經高溫滅菌後均產生白色絮狀沉澱，經檢測確定為六元環降解雜質，且總雜含量高於1%。而採用鹽酸或硫酸作為pH調節劑時，藥液經高溫滅菌後仍為澄清無色液體，未產生絮狀沉澱的降解雜質且總雜質含量相對較低，特別是在鹽酸體系中，經121℃、15min滅菌後藥液中總雜質的含量僅為0.2%。且在後期長期考察過程中，其他pH調節劑所組成的注射液雜質上升明顯，在鹽酸體系中，雜質基本無增長。 實施例 6鹽酸的濃度對注射液穩定性的影響
在配料罐中加入配製量約80g的注射用水，攪拌狀態下加入10mg 的式（II）化合物的乙酸鹽（實施例1）並攪拌至混合均勻的藥液，使用鹽酸（鹽酸的濃度如下表3所示）調節藥液的pH值至4.5左右（具體值參見下表3的pH值），攪拌至混合均勻，得到調節好pH的藥液；在前述藥液中加入注射用水定容至100ml，然後溶液經過濾、滅菌（121℃，15min）後製得成品，將各濃度對應的成品於60℃分別放置5天、10天、30天，檢測其性狀及總雜的含量，其結果如下表3所示。 表3、使用不同濃度鹽酸的注射液的穩定性考察結果
樣品 pH調節劑濃度 pH值 滅菌後產品性狀 總雜%
成品 0.01 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.25
0.1 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.21
0.2 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.23
0.3 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.21
60℃ 5天 0.01 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.26
0.1 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.21
0.2 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.25
0.3 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.22
60℃ 10天 0.01 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.27
0.1 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.23
0.2 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.26
0.3 mol/L 4.5 澄清無色液體 0.22
60℃ 30天 0.01 mol/L 4.7 澄清無色液體 0.45
0.1 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.42
0.2 mol/L 4.6 澄清無色液體 0.43
0.3 mol/L 4.7 澄清無色液體 0.42
由上述表3中的試驗結果可知，調節pH的鹽酸濃度在0.01mol/L~0.3mol/L的濃度範圍內，式（II）化合物的乙酸鹽組成的注射液均能保持良好的穩定性。 實施例 7鹽酸調節的pH範圍對注射液穩定性的影響
在配料罐中加入配製量約80g的注射用水，攪拌狀態下加10mg 的式（II）化合物的乙酸鹽（實施例1）並攪拌至混合均勻的藥液，使用0.1mol/L鹽酸調節藥液的pH值（具體pH值參見下表4的pH值），攪拌至混合均勻，得到調節好pH的藥液；在前述藥液中加入注射用水定容至100ml，然後溶液經過濾、滅菌（121℃，15min）後製得成品，將各pH值對應的成品於60℃分別放置5天、10天、30天，檢測其性狀及總雜的含量，其結果如下表4所示。 表4、不同pH值的注射液的穩定性考察結果
樣品 性狀 溶液澄清度與顏色 可見異物 pH 值 總雜%
0天 無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 2.5 0.36
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.1 0.21
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.5 0.21
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.0 0.23
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.6 0.24
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 5.0 0.24
高溫5天 無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 2.6 0.41
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.1 0.30
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.5 0.28
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.1 0.25
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.6 0.27
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 5.2 0.28
高溫10天 無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 2.6 0.43
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.1 0.37
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.6 0.35
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.2 0.32
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.7 0.34
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 5.1 0.35
高溫30天 無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 2.6 0.58
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.1 0.45
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 3.6 0.43
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.1 0.41
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 4.6 0.46
無色澄明液體 澄清無色液體 符合規定 5.1 0.45
由上述表4的試驗結果可知，當pH值在2.5附近時，式（II）化合物的乙酸鹽組成的注射液雜質增長較快；pH值為3.0-5.0時，式（II）化合物的乙酸鹽組成的注射液表現均較穩定。故本品pH值範圍在3.0-5.0之間，較佳pH範圍為3.5-4.5，更佳為4.0。 實施例 8不同滲透壓調節劑對注射液穩定性的影響
在配料罐中加入配製量約80g的注射用水，滲透壓調節劑（具體的種類和用量如下表5所示），混合均勻後於攪拌狀態下加入10mg 的式（II）化合物的乙酸鹽（實施例1）並攪拌至混合均勻的藥液，使用0.1mol/L鹽酸調節藥液的pH值至4.0左右（具體值參見下表5的pH值），攪拌至混合均勻，得到調節好pH的藥液；在前述藥液中加入注射用水定容至100ml，然後溶液經過濾、滅菌（121℃，15min）後製得成品，檢測其性狀、滲透壓及總雜的含量，其結果如下表5所示。 表5、不同滲透壓調節劑對注射液的穩定性考察結果
滲透壓調節劑 NA 甘露醇 氯化鈉 葡萄糖
用量 NA 5.07（W/V） 0.9%（W/V） 5%（W/V）
pH值 4.0 4.1 4.1 4.0
溶液澄清度與顏色 澄清無色液體 澄清無色液體 澄清無色液體 澄清無色液體
總雜 % 0.25 0.23 0.26 0.24
滲透壓mOsmol/kg 0 305 298 287
由上述表5的試驗結果可知，使用氯化鈉、葡萄糖或者甘露醇作為滲透壓調節劑時，溶液滲透壓均在藥典要求範圍內。從臨床使用安全及產品穩定性方面考慮較佳用氯化鈉作為滲透壓調節劑。 實施例 9活性成分用量對注射液穩定性的影響
在配料罐中加入配製量約80g的注射用水，滲透壓調節劑（具體的種類和用量如下表6所示），混合均勻後於攪拌狀態下加入式（II）化合物的乙酸鹽（實施例1）（具體值參見下表6中的用量）並攪拌至混合均勻的藥液，使用0.1mol/L鹽酸調節藥液的pH值至4.0左右（具體值參見下表6的pH值），攪拌至混合均勻，得到調節好pH的藥液；在前述藥液中加入注射用水定容至100ml，然後溶液經過濾、滅菌（121℃，15min）後製得成品，檢測其性狀、滲透壓及總雜的含量，其結果如下表6所示。 表6、活性成分用量對注射液的穩定性考察結果
處方資訊 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5
活性成分用量（mg） 1 10 20       3000 5000
滲透壓調節劑 葡萄糖 氯化鈉 氯化鈉 氯化鈉 ——
滲透壓調節劑用量（g） 5 0.9 0.9 0.45 ——
pH值 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
配製量（ml） 100 100 100 100 100
主藥濃度 0.01mg/ml 0.1mg/ml 0.2mg/ml 30mg/ml 50mg/ml
溶液澄清度與顏色 澄清無色 液體 澄清無色 液體 澄清無色 液體 澄清無色 液體 澄清無色 液體
滲透壓mOsmol/kg 306 305 306 312 293
總雜% 0.25 0.23 0.24 0.22 0.24
結論：由上述試驗結果可知，在主藥濃度在0.01mg/ml~50mg/ml時，在前述實施例7的pH範圍內，各濃度處方均表現穩定，無較大差異。 實施例 10
參照藥物穩定性指導原則ICH Q1a，對按照實施例9處方2製備的注射液進行影響因素試驗考察和加速試驗研究。
影響因素試驗：高溫試驗，溫度為60℃，結果如下表7所示。從表7中可以看出，在溫度為60℃條件下放置30天後注射液中各項考察指標未見明顯變化，表明本品穩定性良好。 表 7 、高溫試驗結果
考察時間 性狀 溶液澄清度與顏色 可見 異物 pH 滲透壓mOsmol/kg 不溶性 微粒 總雜% 含量%*
  0天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 304 （3/0） 0.21 100.1
  5天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 305 （7/1） 0.27 100.2
10天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 308 （0/0） 0.32 100.1
30天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.2 305 （0/7） 0.42 100.3
*為HPLC測定含量，下同
影響因素試驗：光照試驗，光照條件為總照度 ≥1.2×106Lux·hr，近紫外能量 ≥200w·hr/m 2，結果如下表8所示。從表8中可以看出，在光照條件下放置30天後注射液中各項考察指標未見明顯變化，表明本品穩定性良好。 表8 、光照試驗結果
考察時間 性狀 溶液澄清度與顏色 可見 異物 pH 滲透壓mOsmol/kg 不溶性 微粒 總雜% 含量%
0天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 304 （3/0） 0.21 100.1
5天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 305 （7/0） 0.21 100.1
10天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 305 （6/0） 0.22 100.3
30天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 305 （5/0） 0.21 100.4
影響因素試驗：凍融實驗，具體條件為：三次凍融迴圈，每次迴圈條件為在-10℃～-20℃溫度下放置2天，然後在40℃條件下放置2天，結果如下表9所示。從表9中可以看出，經過凍融試驗迴圈3次後注射液中各項考察指標未見明顯變化，表明本品穩定性良好。 表9、凍融試驗結果
考察時間 性狀 溶液澄清度與顏色 可見 異物 pH 滲透壓mOsmol/kg 不溶性 微粒 總雜% 含量%
0天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 304 （3/0） 0.21 100.1
凍融1次 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 302 （20/3） 0.23 100.2
凍融2次 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 304 （8/3） 0.22 100.3
凍融3次 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 305 （8/0） 0.21 100.4
影響因素試驗：加速實驗，按照實施例9中處方2製備注射液樣品，並對該樣品進行加速試驗研究；加速試驗在上市包裝條件下放入40℃穩定箱中進行考察，結果如表10所示，從表10中可以看出注射液中各項考察指標未見明顯變化，表明本品穩定性良好。 表10、加速試驗結果
考察 時間 性狀 溶液澄清度與顏色 可見 異物 pH 滲透壓mOsmol/kg 不溶性微粒 總雜% 含量%
0天 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 304 3/0 0.21 100.1
加速 1個月 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.0 305 5/0 0.22 100.3
加速 2個月 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 306 10/2 0.24 100.2
加速 3個月 無色澄明溶液 符合 規定 符合 規定 4.1 304 18/3 0.25 100.1
按照實施例9處方3製備的注射液進行影響因素試驗考察和加速試驗研究的實驗結果與實施例10的一致，均具有優異的穩定性。且在實施例的實施過程中，均未產生沉澱。 實施例 11鎮痛效果試驗 實驗目的：採用大鼠術後鎮痛模型評估本申請組合物的鎮痛活性 測試樣品：使用本申請實施例9處方5作為測試樣品。
Sprague-Dawley 大鼠，SPF級，雄性，體重200-220g，恆溫環境飼養，溫度(20±2)℃，濕度40%-70%，飼養環境為光照節律12h：12h（6：00-18：00），自由進食進水，適應性餵養1週。
使用舒泰（6 mg/kg）+噻啦嗪（86mg/kg，腹腔注射）麻醉動物。擠壓動物腳趾以確認動物手術前已經完全麻醉。使用碘伏和70%乙醇對左後腳腳底手術區域皮膚消毒三遍。待皮膚乾燥後開始手術。距離腳後跟位置，縱向向腳趾方向做一個約1cm長的切口，切開皮膚後抬起趾短屈肌並造成縱向鈍性損傷。按壓止血後，縫合傷口。手術後將動物放置在電熱毯上，等動物完全甦醒後（可自由活動）將動物放回籠中。
手術後24小時，對大鼠進行機械痛覺超敏基線測試，將沒有表現出機械痛覺超敏的動物剔除後隨機分為4組，每組10隻，分別為溶媒對照組；嗎啡（陽性藥）對照組（4mg/kg）；測試組1（0.1mg/kg）；測試組2（0.5mg/kg）；測試組3（1.5mg/kg）。同時取同批次大鼠10隻作為正常組對照。分別於給藥0.5小時、1小時和1.5小時後，進行機械痛覺超敏測試。
將大鼠單獨放置在有機玻璃盒中，盒子底部為網格以保證大鼠腳部可以測試。在測試前大鼠將適應15分鐘。適應完成後，使用測試纖維（Touch-Test Sensory Evaluator）在大鼠左後腳腳底中心部位測試。測試時，將測試纖維垂直壓向皮膚並施力使纖維彎曲6-8秒，每次測試間隔5秒。測試時，動物迅速縮腳被記為疼痛反應。機械痛覺超敏在大鼠行為學測試中表述為縮腳臨界值（PWT），大鼠機械痛覺抑制率的計算公式：大鼠機械痛覺抑制率=（給藥後縮腳臨界值-溶媒組平均縮腳臨界值值）/（正常組平均縮腳臨界值值-溶媒組平均縮腳臨界值值）× 100% ，根據公式計算，大鼠機械痛覺抑制率結果如下表11所示： 表11、本申請組合物在大鼠術後鎮痛模型中的痛覺抑制率
組別 痛覺抑制率
0.5小時 1小時 1.5小時
 嗎啡對照組（3mg/kg） 122.5% 84.2% 27.9%
測試組1（0.1mg/kg） 10.3% 7.4% 2.5%
測試組2（0.5mg/kg） 69.0% 35.3% 11.4%
測試組3（1.5mg/kg） 99.0% 55.3% 32.3%
從表11資料可以看出本申請的組合物在0.5mg/kg及1.5mg/kg的劑量下與溶媒組相比均能顯著抑制大鼠術後鎮痛模型誘導的機械痛覺超敏，且在0.5mg/kg~1.5mg/kg的給藥範圍內具有計量依賴性的鎮痛活性。在1.5mg/kg的劑量下的鎮痛效果和嗎啡相當。 實施例 12止癢效果試驗 實驗目的：採用氯喹誘導ICR小鼠瘙癢模型評估本申請組合物的止癢效果 測試樣品：使用本申請實施例9處方5作為測試樣品。 實驗內容：
ICR小鼠，SPF級，雄性，體重30-40g，恆溫環境飼養，溫度(20±2)℃，濕度40%-70%，飼養環境為光照節律12h：12h （6：00-18：00），自由進食進水，適應性餵養1週。
將小鼠頸後部剃毛。剃毛後，將動物稱重，並根據體重將小鼠隨機分成5組，每組10隻動物，分別為溶媒對照組；ICI204448（CAS號：121264-04-8，陽性對照藥）對照組（3mg/kg）；測試組1（0.1mg/kg）；測試組2（0.5mg/kg）；測試組3（1.5mg/kg）。按分組皮下分別給與對應藥物後，在小鼠頸後部剃毛處皮內注射400μg瘙癢模型誘導劑氯喹。皮內注射氯喹後，將小鼠單獨放置在透明有機玻璃盒中，計數30分鐘內抓撓次數。 表12、本申請組合物在氯喹誘導的小鼠瘙癢模型中的藥效評價
組別 抓撓次數（均值±標準誤差） 抑制率
溶媒對照組 283±26.86 0%
ICI204448（3mg/kg） 7.3±2.43** 97.4%
測試組1（0.1mg/kg） 185±30.24* 34.6%
測試組2（0.5mg/kg） 105±10.56** 62.9%
測試組3（1.5mg/kg） 5.6±1.76** 98.0%
注：與溶媒組比較*p＜0.05、**p＜0.01。
從表12資料可以看出本申請的組合物在氯喹誘導的ICR小鼠瘙癢模型中，在0.1mg/kg以上的劑量時，能夠顯著抑制氯喹誘導的瘙癢行為反應，在1.5mg/kg的劑量下時，其止癢效果與陽性對照藥ICI204448（3mg/kg）的止癢效果相當，且具有劑量依賴性的止癢活性。
雖然本申請所揭露的實施方式如上，但該內容僅為便於理解本申請而採用的實施方式，並非用以限定本申請。任何本申請所屬領域內的技術人員，在不脫離本申請所揭露的精神和範圍的前提下，可以在實施的形式及細節上進行任何的修改與變化，但本申請的保護範圍，仍須以所附的申請專利範圍所界定的範圍為準。
附圖用來提供對本申請技術方案的理解，並且構成說明書的一部分，與本申請的實施例一起用於解釋本申請的技術方案，並不構成對本申請技術方案的限制。 圖1為絮狀沉澱雜質的質譜圖。

Claims (22)

  1. 一種κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有一式（I）所示的化合物、或其立體異構體、或其代謝物或藥學上可接受的鹽，任選的一滲透壓調節劑，以及一pH調節劑和注射用水； 其中，該式（I）所示的化合物為： （I） 其中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基、O-未取代的C 1-C 8烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 或 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數； 該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基和O-未取代的C 1-C 8烷基； R 10為 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數。
  3. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 4選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基、取代的C 3-C 8環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、O-取代的C 1-C 4烷基和O-未取代的C 1-C 4烷基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基和、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到50的整數。
  4. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自H、Cl、F、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 5和R 6獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和苯基； R 7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 8和R 9獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基； R 13和R 14獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
  5. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9為H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是H；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（IV） 所示的化合物： （IV）。
  6. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9是H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是Me；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（V）所示的化合物： （V）。
  7. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自由以下組成的組：H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 4選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、取代的C 3-C 10環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基和取代的C 3-C 10環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 8烷基、取代的C 1-C 8烷基、未取代的C 3-C 10環烷基、O-取代的C 1-C 8烷基、O-未取代的C 1-C 8烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 ； R 11為OR 12或NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 24烷基、取代的C 1-C 24烷基、O-取代的C 1-C 24烷基、O-未取代的C 1-C 24烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到100的整數。
  8. 如請求項7所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自H、CN、Cl、F、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 4選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 5和R 6獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基、取代的C 3-C 8環烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜環基和取代的雜環基； R 7選自未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、未取代的C 3-C 8環烷基和取代的C 3-C 8環烷基； R 8和R 9獨立地選自H、未取代的C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、O-取代的C 1-C 4烷基、O-未取代的C 1-C 4烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-； R 13和R 14獨立地選自H、未取代的C 1-C 12烷基、取代的C 1-C 12烷基、O-取代的C 1-C 12烷基、O-未取代的C 1-C 12烷基、CH 3O(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-和HO(CH 2CH 2) nCH 2CH 2-；並且 n是從0到50的整數。
  9. 如請求項7所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2和R 3獨立地選自H、Cl、F、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 4和R 7獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基； R 5和R 6獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基和苯基； R 8和R 9獨立地選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基； R 10為 ； R 11選自OR 12和NR 13R 14； R 12選自H、甲基、乙基、正丙基和異丙基； R 13和R 14獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
  10. 如請求項7所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9為H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是H；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（II）所示的化合物： （II）。
  11. 如請求項7所述的藥物組合物，其中，式（I）化合物中： R 1、R 2、R 3、R 5、R 8和R 9是H；R 4是甲基；R 6是苯基；R 7是異丙基； R 10是 ； R 11是OR 12；R 12是Me；並且R 13、R 14和n不存在，該式（I）化合物是如式（III）所示的化合物： （III）。
  12. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，該藥學上可接受的鹽為酸加成鹽；或者，該藥學上可接受的鹽選自乙酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥鉑酸鹽和富馬酸鹽中的一種。
  13. 如請求項κ阿片受體激動劑的藥物組合物，該藥物組合物含有式（II）所示的化合物的乙酸鹽、任選的滲透壓調節劑，以及pH調節劑和注射用水； 其中，該式（II）所示的化合物為： （II） 該pH調節劑為鹽酸；該藥物組合物的pH為3.0-5.0。
  14. 如請求項1至請求項13中任一項所述的藥物組合物，其中，該pH調節劑的含量為使得該藥物組合物的pH值為3.0-4.5、3.5-5.0或3.5-4.5，或者4.0。
  15. 如請求項1至請求項14中任一項所述的藥物組合物，其中，該式（I）所示化合物或該式（II）所示化合物的含量為0.01mg/mL-50mg/mL；或者0.01mg/mL-0.1mg/mL、0.1mg/mL-0.2mg/mL，或者0.2mg/mL-50mg/mL；或者0.01mg/mL、0.1mg/mL、0.2 mg/mL 或50mg/mL。
  16. 如請求項1至請求項15中任一項所述的藥物組合物，其中，該滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一或多種。
  17. 如請求項1至請求項16中任一項所述的藥物組合物，其中，該滲透壓調節劑的含量為0.25mg/mL-9mg/mL。
  18. 如請求項1至請求項17中任一項所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物為注射液或凍乾注射劑。
  19. 如請求項1至請求項18中任一項所述的藥物組合物的製備方法，包括： 將任選的滲透壓調節劑溶於注射用水中得到溶液1； 溶液1與活性成分混合後得到溶液2； 溶液1與活性成分混合後得到溶液2； 溶液3經定容、過濾、灌封、滅菌後得到該藥物組合物。
  20. 一種κ阿片受體激動劑，其是如式（II）所示的化合物的乙酸鹽： （II）。
  21. 如請求項1至請求項18中任一項所述的藥物組合物、或請求項20所述的κ阿片受體激動劑在製備預防、治療、或者治療和預防與κ阿片樣物質受體相關的疾病的藥物中的用途。
  22. 如請求項21所述的用途，其中，該與κ阿片樣物質受體相關的疾病選自疼痛、心血管疾病、瘙癢、噁心、炎症、脊椎麻醉、咳嗽、中風、低氧肺動脈高壓、多發性硬化症、成癮，和創傷後軟骨退化中一或多種。
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