WO2013083734A1 - Dentalmaterialien auf basis von stark aciden polymerisierbaren bisphosphonsäuren - Google Patents

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WO2013083734A1
WO2013083734A1 PCT/EP2012/074715 EP2012074715W WO2013083734A1 WO 2013083734 A1 WO2013083734 A1 WO 2013083734A1 EP 2012074715 W EP2012074715 W EP 2012074715W WO 2013083734 A1 WO2013083734 A1 WO 2013083734A1
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acid
dental material
meth
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Norbert Moszner
Yohann CATEL
Jörg Angermann
Thorsten Bock
Volker Rheinberger
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Ivoclar Vivadent AG
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Ivoclar Vivadent AG
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Definitions

  • the present invention relates to polymerizable Bisphos ⁇ phonkladren and their use as monomer in dental adhesive materials, and particularly for the preparation of dental adhesives, cements and composites.
  • Polymerizable phosphonic acids are especially useful as comonomers of polymerchemical and industrial importance and allow the preparation of organic polymers with better thermal stability, improved adhesive properties, reduced flammability and improved solubility in polar solvents.
  • numerous monomeric phosphonic acids with polymerizable vinyl, dienyl, allyl or styryl groups have been synthesized and polymerized (compare Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E 20 (2nd Express), G. Thieme Verlag, Stuttgart New York 1987, 1300 ff.).
  • Polymerizable phosphonic acids are also known as a component of dental adhesives (see N. Moszner, U. Salz, J.
  • Bisphosphonic acids in which two phosphonate groups are linked via one methylene group, have been used for many years as diagnostic or therapeutic drugs in bone or calcium metabolism disorders.
  • alendronic acid is used for the treatment of osteo ⁇ porous. It has long been known (see MD Francis et al., Science 165 (1969) 1264-1266) that bisphosphonates inhibit the formation of calcium phosphate, so that bisphosphonates have been used in toothpastes to reduce subgingival calculus formation.
  • N-acryl-aminoalkyl bisphosphonic acids are described in DD 273 846 Al as a component of adhesion promoters.
  • Analogous methylenebisphosphonic acid (meth) acrylamides are described in WO 2004/060327 Al as a component for self-etching primers.
  • Methylenbisphosphon Acid are mostly solids, which are excellent in water dissolve, but are hardly soluble in organic solvents.
  • Methylenbisphosphonklareacrylamide with improved Soluble ⁇ ness were for dental adhesives Y. Catel, M. Degrange, LL Pluart, P.-J. Madec, T.-N. Phan, F. Chen, WD Cook (J.
  • WO 03/013444 A1 describes self-etching primers based on bisphosphonic acids with two polymerizable (meth) acrylamide groups, wherein the phosphonic acid groups are each bonded directly or via spacers to the nitrogen atoms of the (meth) acrylamide groups and these nitrogen atoms are in turn linked to one another via another spacer. These compounds are characterized by a reduced free-radical polymerizability.
  • aromatic bisphosphonic acids which carry two polymerizable methacrylic groups, eg BPA-1 (N.Moszner, Macromol.Chem.Phys.Co.200 (1999) 1062-1067) and BPA-2 (L.Mou, G. Singh, JW Commun., 2000, 345-346, N. Sibold, P.J. Madec, S. Masson, T.-N. Phan, Polymer 43 (2002) 7257-7267, G. Sahin, AZ Albayrak, Z. Bilgici, D. Avci, J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 47 (2009) 1953-1965).
  • BPA-1 N.Moszner, Macromol.Chem.Phys.Co.200 (1999) 1062-1067
  • BPA-2 L.Mou, G. Singh, JW Commun., 2000, 345-346, N. Sibold, P.J. Madec, S. Masson, T.-N. Phan,
  • aromatic bisphosphonic acid derivatives are characterized overall by a low solubility in water, acetone, alcohol and mixtures thereof.
  • the invention is therefore based on the object to provide adhesive dental materials that are readily polymerizable, highly acidic and soluble in polar solvents and their mixtures with water, provide a good substrate adhesion to hard tooth substance and / or dental ceramics and thus especially for the production of adhesives, adhesive cements and composites.
  • Each R 1 is independently H, CH 3 or C 2 H 5 ,
  • Each R 2 is independently H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 are each independently H, a Ci-Cio-alkyl radical
  • each n is independently 1, 2 or 3 and
  • m 1 to 5.
  • a radical may be interrupted by a group such as -0- example ⁇ is to be understood that the group is inserted into the carbon chain of the radical, that is delimited on both sides of carbon atoms.
  • the number of these groups is therefore at least 1 smaller than the number of carbon atoms, and the groups can not be terminal. According to the invention, radicals which are not interrupted by the groups mentioned are preferred.
  • A represents an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 7 radical, preferably an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 8 radical, particularly preferably an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 4 radical C3 radical and most preferably a CH radical,
  • Each R 1 is independently H, CH 3 or C 2 H 5 ,
  • Each R 2 is independently H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 are each independently H or a C 1 -C 7 -alkyl radical, preferably a C 1 -C 8 -alkyl radical, more preferably a C 1 -C 3 -alkyl radical and most preferably CH 3 or C 2 H 5 stand,
  • each n is independently 1 or 2, and / or
  • n 1, 2 or 3.
  • the compound of formula I contains a plurality of polymerizable groups, i. n + m> 2.
  • A represents an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 7 radical, preferably an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 8 radical, particularly preferably an (m + 2) -substituted aliphatic C 1 -C 4 radical C3 radical and most preferably a CH radical,
  • Each X independently is absent or is -O-, -CO-O- or -O-CO-,
  • Each R 2 is independently H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 are each independently H, CH 3 or C 2 H 5 and m is 1 and n is 2 or
  • n 1 each.
  • polymerizable bisphosphonic acids which have the formula II:
  • A is a triply substituted aliphatic C 1 -C 7 radical, in particular a triply substituted aliphatic C 1 -C 8 radical, preferably a triply substituted aliphatic C 1 -C 3 radical and most preferably a CH radical,
  • X is omitted or stands for -0-
  • Q ' is absent or is a linear or branched C 1 -C 7 -alkylene radical, in particular C 1 -C 5 -alkylene radical and preferably C 1 -C 3 -alkylene radical which is represented by -O-, -CO- or -0-C0- can be interrupted,
  • Each R 2 is independently H or CH 3 .
  • a in the formula I is an (m + 2) -substituted aliphatic C 2 -Cs radical.
  • A is an (m + 2) -substituted aliphatic C 3 -C 7 radical
  • Each X is independently absent or is -0-, -C0-0- or -0-C0-,
  • Ci-C3-alkylene radical is, which may be interrupted by -0-, -CO-O- or -O-CO-, wherein if Q is omitted and the adjacent X must be omitted,
  • Each R 2 is independently H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 are each independently H, CH 3 or C 2 H 5 , n is 1 and
  • n 1, 2 or 3.
  • R 2 is independently H or CH 3 and preferably CH 3
  • R 3 is independently H or preferably a Ci-Cio _ alkyl radical, in particular a Ci-C7 radical, preferably a Ci-Cs radical, more preferably represents a C 1 -C 3 radical and most preferably represents CH 3 or C 2 H 5 .
  • R 2 is H or CH 3 and preferably CH 3 ,
  • R 3 is H or preferably a Ci-Cio _ alkyl radical into ⁇ particular for a Ci-C7-radical, preferably a C 1 -C5- radical, more preferably a Ci ⁇ C 3 radical and most preferably represents CH 3 or C 2 H 5 .
  • polymerizable Bisphosphon ⁇ acids having the formula V are:
  • R 2 is H or CH 3 and preferably CH 3 ,
  • R 3 is H or preferably a Ci-Cio _ alkyl radical into ⁇ particular for a Ci-C7-radical, preferably a C 1 -C5- radical, more preferably a Ci-C3 radical, and most preferably is CH 3 or C 2 H 5 .
  • the dental materials of the invention which contain at least one polymerizable bisphosphonic acid of the formula I show a very high radi ⁇ -earth polymerize and at the same time strongly acidic and readily soluble in polar solvents and mixtures thereof with water, and after the polymerization, an excellent Show adhesion to dental hard tissue and dental ceramics.
  • the polymerizable bisphosphonic acids of formula I can be easily prepared.
  • the introduction of the phosphonate groups can be carried out, for example, by a Michaelis-Arbuzov reaction starting from at least doubly differentially functionalized compounds which contain two phosphonatable groups Y such as, for example, halogen (see autorenkollektiv, Organikum, 21st ed. VCH, Weinheim, etc., 2001, 246 ff.), wherein the existing further functional groups D, such as OH or NHR 3 , are optionally protected by appropriate protecting groups.
  • Suitable starting materials for the synthesis of polymerizable bisphosphonic acids of the formula I are, in addition to pentaerythritol, other commercial polyhydric alcohols, such as e.g. Glycerol, trimethylolethane, 1, 2, 4-butanetriol or trimethylol propane.
  • OH-terminated compounds which are suitable for the synthesis of polymerisable bisphosphonic acids of the formula I and carry n polymerizable groups are, for example, trimethylolpropane di (meth) acrylate, pentaerythritol tri (meth) acrylate, dipentaerythritol penta (meth) acrylate and 1,3.
  • Bis (meth) acrylamido-2-hydroxypropane examples of polymerizable bisphosphonic acids of the formula I according to the invention are:
  • the dental materials according to the invention preferably comprise one or more additional free-radically polymerizable monomers (co-monomers), in particular monofunctional or polyfunctional (meth) acrylic acid derivatives.
  • monofunctional (meth) acrylic acid derivatives are meant compounds having a polyfunctional (meth) acrylic acid derivative compounds having two or more, preferably 2 to 4 (meth) acrylic acid groups.
  • Polyfunctional monomers have a crosslinking effect.
  • Preferred mono- or polyfunctional (meth) acrylic acid derivatives ⁇ are methyl, ethyl, hydroxyethyl, butyl, benzyl, tetrahydrofurfuryl or isobornyl (meth) acrylate, bisphenol A di (meth) acrylate, bis-GMA (an addition product of methacrylic acid and bisphenol A diglycidyl ether), UDMA (an addition product of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and 2, 2, 4-trimethylhexamethylene diisocyanate), di-, tri- or tetraethylene glycol di (meth) acrylate, trimethylolpropane tri ( meth) acrylate, pentaerythritol tetra (meth) acrylate, glycerol di (meth) acrylate, 1,4-butanediol di (meth) acrylate, 1, 10-decanediol di (meth) acrylate, bis
  • Particularly preferred mono- or polyfunctional (meth) acrylic acid derivatives are N-mono- or disubstituted acrylamides, such as N-ethylacrylamide, ⁇ , ⁇ -dimethacrylamide, N- (2-hydroxyethyl) acrylamide or N-methyl-N- ( 2-hydroxyethyl) acrylamide, N-monosubstituted methacrylamides such as N-ethylmethacrylamide or N- (2-hydroxyethyl) methacrylamide, and N-vinylpyrrolidone and allyl ether.
  • These monomers are characterized by a high hydrolysis ⁇ stability and are due to their relatively low viscosity especially as diluent monomers.
  • Preferred polyfunctional (meth) acrylic acid derivatives with high stability to hydrolysis are crosslinking pyrrolidones such as 1,6-bis (3-vinyl-2-pyrrolidonyl) hexane, bisacrylamides such as methylene or ethylenebisacrylamide and bis (meth) acrylamides such as N, N'-dimethylethyl 1, 3-bis (acrylamido) propane, 1, 3-bis (methacrylamido) propane, 1, 4-bis (acrylamido) butane or 1, 4-bis (acryloyl) piperazine, which by reaction from the corresponding Diamines with (meth) acrylic acid chloride can be synthesized.
  • crosslinking pyrrolidones such as 1,6-bis (3-vinyl-2-pyrrolidonyl) hexane
  • bisacrylamides such as methylene or ethylenebisacrylamide
  • bis (meth) acrylamides such as N, N'-dimethylethyl 1, 3-bis (acryla
  • mixtures of the aforementioned monomers are used.
  • the dental materials according to the invention may preferably also contain additional free-radically polymerizable monomers containing acid groups (adhesive monomers).
  • acid groups are carboxylic acid groups, phosphonic acid groups, phosphoric acid groups and sulfonic acid groups.
  • Preferred monomers with polymerizable carboxylic acids are maleic acid, acrylic acid, methacrylic acid, 2- (hydroxymethyl) acrylic acid, 4- (meth) acryloyloxyethyltrimellitic anhydride, 10-methacryloyloxydecylmalonic acid, N- (2-hydroxy-3-methacryloyloxypropyl) -N-phenylglycine and 4-vinylbenzoic acid.
  • Preferred monomers with polymerizable phosphonic acid groups are vinylphosphonic acid, 4-vinylphenylphosphonic acid, 4-vinylbenzylphosphonic acid, 2-methacryloyloxyethylphosphonic acid, 2-methacrylamidoethylphosphonic acid, 4-methacrylamido-4-methylpentylphosphonic acid, 2- [4- (dihydroxyphosphoryl) -2 -oxa-butyl] -acrylic acid, 2- [4- (dihydroxyphosphoryl) -2-oxa-butyl] -acrylic acid ethyl and -2,4,6-trimethylphenyl ester.
  • Preferred monomers polymerizable with phosphoric acid groups are 2-methacryloyloxypropyl mono- or dihydrogen phosphate, 2- Methacryloyloxyethylmono- or dihydrogen phosphate, 2-meth- acryloyloxyethylphenyl hydrogen phosphate, Dipentaerythritolpen- tamethacryloyloxyphosphat, 1 O-methacryloyloxydecyl dihydrogen ⁇ phosphate, phosphoric acid mono- (l-acryloyl piperidin-4-yl) ester, 6- (methacrylamido) hexyl dihydrogen phosphate and 1,3-bis (N-acryloyl-N-propylamino) -propan-2-yl dihydrogen phosphate.
  • Preferred monomers polymerizable with sulfonic acid groups are vinyl sulfonic acid, 4-vinylphenyl, and 3- (meth ⁇ acrylamido) propylsulphonic.
  • the dental materials of the invention preferably also contain an initiator for the radical polymerization.
  • benzophenone benzoin and their derivatives or ⁇ -diketones or their derivatives such as 9, 10-phenanthrenequinone, 1-phenyl-propane-l, 2-dione, diacetyl or 4, 4'-dichlorobenzil are preferably used.
  • Particularly preferred are camphorquinone and 2,2-dimethoxy-2-phenyl-acetophenone and most preferably ⁇ -diketones in combination with amines such as 4- (dimethylamino) - benzoic acid esters, N, -Dimethylaminoethylmethacrylat, N, N-dimethyl-sym.
  • Photoinitiators in particular acyl- the Bisacylphosphinoxide, Monoacyltrialkyl- or Diacyldialkylgermanium compounds such as Benzoyltrimethylgermanium, Dibenzoyldiethylgermanium or bis (4-methoxybenzoyl) diethylgermanium. It is also possible to use mixtures of the various photoinitiators, for example dibenzoyldiethylgermanium in combination with camphorquinone and ethyl 4-dimethylaminobenzoate.
  • initiators for a polymerization carried out at room temperature are preferably redox initiator combinations such as combinations of benzoyl peroxide with N, N-dimethyl-sym. -xylidine or N, -dimethyl-p-toluidine used.
  • redox systems consisting of peroxides and such reducing agents as e.g. Ascorbic acid, barbiturates or sulfinic acids are particularly suitable.
  • compositions used according to the invention preferably also contain organic or inorganic filler particles for improving the mechanical properties or for adjusting the viscosity.
  • Preferred inorganic particulate fillers are amorphous spherical materials based on oxides such as ZrÜ 2 and TIO 2 or mixed oxides of SiO 2 , Zr 2 and / or TIO 2 having a mean average particle size of 0.005 to 2 ⁇ m, preferably 0.1 to 1 ym, nanoparticulate or microfine fillers such as pyrogenic Kiesel ⁇ acid or precipitated silicic acid having an average-average through ⁇ particle size of 5 to 200 nm, preferably 10 to 100 nm, mini fillers such as quartz, glass ceramic or glass powder with an average particle size of from 0.01 to 10 ym, preferably 0.1 to 1 .mu.m, as well as X-ray opaque fillers, such as ytterbium trifluoride or nanoparticulate tantalum (V) oxide or barium sulf
  • compositions used in the invention can contain further additives, in particular solvents such as water or ethanol or equivalent solvent ⁇ mixtures, as well as for example stabilizers, flavoring agents, coloring agents, microbicidal agents, fluoride ion-releasing additives, optical brighteners, plasticizers or UV absorbers.
  • solvents such as water or ethanol or equivalent solvent ⁇ mixtures
  • stabilizers flavoring agents, coloring agents, microbicidal agents, fluoride ion-releasing additives, optical brighteners, plasticizers or UV absorbers.
  • dental materials based on a polymerizable bisphosphonic acid of the formula I and in particular based on a polymerizable bisphosphonic acid of the formula II, III, IV or V which contain the following constituents: a) 0.1 to 50% by weight, in particular 1 to 40 wt .-%, preferably 2 to 30 wt .-% and particularly preferably 5 to 20 wt .-% polymerizable bisphosphonic the formula I,
  • Adhesives preferably contain from 0 to 20% by weight and cements and composites preferably from 20 to 80% by weight of filler.
  • Adhesives preferably contain preferably from 0 to 60% by weight and more preferably from 1 to 50% by weight of solvent.
  • Dental materials containing water as a solvent are preferred. Particularly preferred are dental materials containing 0 to 20 wt .-% and in particular 1 to 10 wt .-% water. The invention will be explained in more detail below with reference to exemplary ⁇ examples.
  • the photopolymerization experiments were carried out by means of a Perkin Elmer Differential Scanning Calorimeter DSC-7 using 0.4% by weight of bis (4-methoxybenzoyl) diethylgermanium as a photoinitiator.
  • Each 0.8 mg of the monomer mixture investigated on the basis of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and GDMA or DMPBPA were placed in open aluminum pans. Prior to photopolymerization, the DSC chamber was purged with nitrogen for 5 minutes. The samples were irradiated for 2 min at 37 ° C.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • GDMA or DMPBPA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • UDMA (addition product of 2-hydroxyethyl methacrylate and 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate), 2) bis-GMA (addition product of methacrylic acid and bisphenol A diglycidyl ether), 3) mixture of camphorquinone (0.3%), 4-dimethyl ethyl benzoate (0.4%) and the acylphosphine oxide Lucerin TPO (1.0%)
  • Bovine teeth were embedded in plastic cylinders so that the dentin and the plastic were in one plane. After 15 seconds of etching with 37% phosphoric acid, it was rinsed thoroughly with water. Then, with a microbrush, a layer of adhesive of the above composition was brushed on, with an airbrush Briefly blow off the blower to remove the solvent and expose it to a halogen lamp (Astralis 7, Ivoclar Vivadent) for 40 s. On the adhesive layer, a composite cylinder made of Tetric Ceram (Ivoclar Vivadent) was polymerized in two layers of 1-2 mm each. The test specimen was then stored in water at 37 ° C. for 24 h and the shear bond strength was determined to be 31.7 MPa in accordance with the ISO guideline "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure".
  • 2,3-Epoxypropylphosphonic acid diethyl ester was prepared as described in AMMM Phillips et al. , Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Eggs. 71 (1992) 165-174.
  • the diethyl 2,3-epoxypropylphosphonic acid (11.35 g, 58 mmol) thus obtained was added to a mixture of triethyl phosphite (50.2 ml, 29 mmol, 5.0 eq.) And zinc chloride (8.37 g, 61 mmol , 1.05 eq.) was added dropwise and the reaction mixture then stirred for 15 h at room temperature.
  • Example 4 Analogously to Example 4, a light-curing adhesive with 10.9 wt .-% MMPA was prepared and determined the shear bond strength to dentin. It gave a value of 22.8 MPa.
  • 3rd stage 2- [N- (10-methacryloyloxydecyl) -carbamoyloxymethyl] -1,3-propylene-bisphosphonic acid tetraethyl ester
  • test specimens were stored in water at 37 ° C. for 24 h and the shear bond strength was determined in accordance with the ISO guideline "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure". The results are listed in Table 3 and show very good adhesion values.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Dentalwerkstoff, der eine polymerisierbare Bisphosphonsäure der Formel I enthält. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer polymerisierbaren Bisphosphonsäureder Formel I zur Herstellung eines Dentalwerkstoffs und insbesondere zur Herstellung eines Adhäsivs, Zements oder Komposits.

Description

Dentalmaterialien auf Basis von stark aciden polymerisierbaren Bisphosphonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft polymerisierbare Bisphos¬ phonsäuren und deren Verwendung als Monomerkomponente in adhäsiven Dentalmaterialien und insbesondere zur Herstellung von dentalen Adhäsiven, Zementen und Kompositen.
Polymerisierbare Phosphonsäuren sind vor allem als Comonomere von polymerchemischer und technischer Bedeutung und gestatten die Herstellung von organischen Polymeren mit besserer thermischer Stabilität, verbesserten Hafteigenschaften, verminderter Entflammbarkeit und verbesserter Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln. In diesem Zusammenhang sind zahlreiche monomere Phosphonsäuren mit polymerisierbaren Vinyl-, Dienyl-, Allyl- oder Styrylgruppen synthetisiert und polymerisiert worden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E 20 (2. eil), G. Thieme Verlag, Stuttgart-New York 1987, 1300 ff.). Polymerisierbare Phosphonsäuren sind auch als Komponente von Dentaladhäsiven bekannt (vgl. N. Moszner, U. Salz, J. Zimmermann, Dental Materials 21 (2005) 895-910) und Gegenstand zahlreicher Patente, wie z.B. DE 100 18 968 Cl, DE 102 34 326 B3, DE 199 18 974 AI, EP 1 057 468 AI und EP 1 169 996 AI.
Bisphosphonsäuren (BPA) , bei denen zwei Phosphonat-Gruppen über eine Methylengruppe verbunden sind, finden seit vielen Jahren als diagnostische oder therapeutische Medikamente bei Knochen- oder Calciumstoffwechsel-Erkrankungen Anwendung. Beispielsweise wird Alendronsäure zur Behandlung der Osteo¬ porose eingesetzt. Dabei ist schon seit langem bekannt (vgl. M.D. Francis et al . , Science 165 (1969) 1264-1266), dass Bisphosphonate die Bildung von Calciumphosphat inhibieren, so dass Bisphosphonate in Zahnpasten zur Reduktion der subgingivalen Zahnsteinbildung eingesetzt wurden.
Figure imgf000003_0001
BPA AA NABPA
Polymerisierbare N-Acryl-aminoalkylbisphosphonsäuren (NABPA) sind in der DD 273 846 AI als Komponente von Haftvermittlern beschrieben. Analoge Methylenbisphosphonsäure (meth) acrylamide werden in der WO 2004/060327 AI als Komponente für selbstätzende Primer beschrieben. Solche Methylenbisphosphonsäuren sind meist Feststoffe, die sich zwar in Wasser ausgezeichnet lösen, jedoch in organischen Lösungsmitteln kaum löslich sind. Methylenbisphosphonsäureacrylamide mit verbesserter Löslich¬ keit wurden für dentale Adhäsive von Y. Catel, M. Degrange, L. L. Pluart, P.-J. Madec, T.-N. Phan, F. Chen, W. D. Cook (J. Polym. Sci.:Part A: Polym. Chem. 47 (2009) 5258-5271) synthetisiert. WO 03/013444 AI beschreibt selbstätzende Primer auf Basis von Bisphosphonsäuren mit zwei polymerisierbaren (Meth) acrylamidgruppen, wobei die Phosphonsäuregruppen jeweils direkt oder über Spacer an die Stickstoffatome der (Meth) acrylamidgruppen gebunden und diese Stickstoffatome ihrerseits über einen weiteren Spacer miteinander verknüpft sind. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine verminderte radikalische Polymerisierbarkeit aus. Schließlich sind einige aromatische Bisphosphonsäuren bekannt, die zwei polymerisierbaren Methacrylgruppen tragen, z.B. BPA-1 (N. Moszner, Macromol. Chem. Phys. 200 (1999) 1062-1067) und BPA-2 (L. Mou, G. Singh, J. W. Nicholson, Chem. Commun. 2000, 345-346; N. Sibold, P.-J. Madec, S. Masson, T.-N. Phan, Polymer 43 (2002) 7257-7267; G. Sahin, A. Z. Albayrak, Z. S. Bilgici, D. Avci, J. Polym. Sci.:Part A: Polym. Chem. 47 (2009) 1953-1965).
Figure imgf000004_0001
Solche aromatischen Bisphosphonsäure-Derivate zeichnen sich aber insgesamt durch eine geringe Löslichkeit in Wasser, Aceton, Alkohol und Mischungen davon aus.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, adhäsive Dentalwerkstoffe bereitzustellen, die gut polymerisierbar , stark acide und in polaren Lösungsmitteln und deren Mischungen mit Wasser löslich sind, eine gute Substrathaftung zur Zahnhartsubstanz und/oder Dentalkeramiken vermitteln und sich damit vor allem zur Herstellung von Adhäsiven, adhäsiven Zementen und Kompositen eignen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Dentalwerkstoffe auf Basis einer polymerisierbaren Bisphosphonsäure der Formel I gelöst :
Figure imgf000004_0002
Formel I,
in der A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-Cs- Rest steht, der jeweils endständig mit den -CH2— P (0) (0H)2— Gruppen verbunden ist,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -S-, -CO-O-, -0- CO-, -CO-NR1-, -NR^CO-, -O-CO-NR1- oder -NR^CO-O- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1 ) -wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-C2o~Rest, insbesondere Ci-Cis-Rest und bevorzugt Ci-Cio-Rest steht, der durch -0-, -S-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR1-, -NR^CO-, -O-CO-NR1- oder -NR1-CO-0- unterbrochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss ,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus Vinylgruppen, Allylgruppen, CH2=CR2-CO-0- , CH2=CR2-CO-NR3- und R40-CO-C (=CH2) -CH2-0- steht,
R1 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H, einen Ci-Cio-Alkyl-Rest ,
Phenyl oder Mesityl stehen,
n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 ist und
m 1 bis 5 ist.
Der Hinweis, dass ein Rest durch eine Gruppe wie beispiels¬ weise -0- unterbrochen sein kann, ist so zu verstehen, dass die Gruppe in die Kohlenstoffkette des Restes eingeschoben wird, d.h. beidseitig von Kohlenstoffatomen begrenzt wird. Die Anzahl dieser Gruppen ist daher um mindestens 1 kleiner als die Zahl der Kohlenstoffatome, und die Gruppen können nicht endständig sein. Erfindungsgemäß sind Reste, die nicht durch die genannten Gruppen unterbrochen sind, bevorzugt.
Erfindungsgemäß werden nur solche Verbindungen in Erwägung gezogen, die mit der chemischen Valenzlehre vereinbar sind. Allgemein sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen jeweils unabhängig voneinander
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen C1-C7- Rest, vorzugsweise einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-Cs-Rest, besonders bevorzugt einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt einen CH-Rest steht,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR1- oder -Ni^-CO- und insbesondere für -0-, -CO-O- oder -0-C0- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1 ) -wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-Cio-Rest, insbesondere Ci-C5-Rest und bevorzugt Ci-C3-Rest steht, der durch -0-, -C0-0- oder -0-C0- unterbrochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- , CH2=CR2-CO-NR3- und R40-C0- C (=CH2) -CH2-O- und insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO- 0- und CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R1 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H oder einen Ci-C7-Alkyl-Rest , vorzugsweise einen Ci-Cs-Alkyl-Rest, weiter bevorzugt einen Ci-C3-Alkyl-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 stehen,
n jeweils unabhängig 1 oder 2 ist, und/oder
m 1, 2 oder 3 ist.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen alle Variablen eine der oben definierten Bedeutungen und insbesondere eine der bevorzugten Bedeutungen haben.
Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen der Formel I bevor¬ zugt, bei denen, wenn A für einen Ci-Rest steht, (i) n+m > 2 ist oder (ii) n und m jeweils 1 sind, X entfällt und Q für einen Methylen-Rest steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Verbindung der Formel I mehrere polymerisierbare Gruppen, d.h. n+m > 2.
Besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, bei denen
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen C1-C7- Rest, vorzugsweise einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-Cs-Rest, besonders bevorzugt einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt einen CH-Rest steht,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -CO-O- oder -O-CO- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1 ) -wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-Cio-Rest, insbesondere Ci-C5-Rest und bevorzugt Ci-C3-Rest steht, der durch -0-, -CO-O- oder -O-CO- unterbrochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- , CH2=CR2-CO-NR3- und R40-CO- C (=CH2) -CH2-O- und insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO- 0- und CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 stehen und m 1 ist und n 2 ist oder
m 2 oder 3 ist und n jeweils 1 ist.
Besonders bevorzugt sind weiterhin polymerisierbare Bisphos- phonsäuren, die die Formel II aufweisen:
H O— P— C H9-A— C H9— P— O H
I I
O H O H
Formel II, in der
A für einen dreifach substituierten aliphatischen Ci-C7-Rest, insbesondere einen dreifach substituierten aliphatischen Ci-Cs-Rest, vorzugsweise einen dreifach substituierten aliphatischen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt einen CH-Rest steht,
X entfällt oder für -0- steht,
Q' entfällt oder für einen linearen oder verzweigten C1-C7- Alkylen-Rest, insbesondere Ci-Cs-Alkylen-Rest und bevorzugt Ci-C3-Alkylen-Rest steht, der durch -0-, -C0-0- oder -0-C0- unterbrochen sein kann,
PG jeweils unabhängig für CH2=CR2-CO-0- steht und
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht A in der Formel I für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen C2-Cs-Rest.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I, bei denen
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen C3-C7- Rest steht,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -C0-0- oder -0-C0- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen linearen oder verzweigten Ci-Cio-Alkylen-Rest , insbesondere Ci-Cs-Alkylen- Rest und bevorzugt Ci-C3-Alkylen-Rest steht, der durch -0-, -CO-O- oder -O-CO- unterbrochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- , CH2=CR2-CO-NR3- und R40-CO- C (=CH2) -CH2-O- steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 stehen, n 1 ist und
m 1, 2 oder 3 ist.
Ganz besonders bevorzugt sind polymerisierbare Bisphosphon- säuren, die die Formel III aufweisen:
Figure imgf000009_0001
Formel III, in der
PG unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- und insbesondere für CH2=CR2- CO-O- steht,
R2 unabhängig für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht, R3 unabhängig für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_Alkyl- Rest, insbesondere für einen Ci-C7-Rest, bevorzugt für einen Ci-Cs-Rest, weiter bevorzugt für einen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht.
Dabei ist es weiter bevorzugt, dass die Gruppen PG, R2 bzw. R3 jeweils gleich sind. Besonders bevorzugt sind zudem polymerisierbare Bisphosphonsäuren, die die Formel IV aufweisen:
Figure imgf000010_0001
Formel IV, in der
X' jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -S-, -CO-O-, -0- CO-, -CO-NR1-, -Ni^-CO-, -O-CO-NR1- oder -NR^CO-O- steht,
Q' jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1 ) -wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-Cio-Rest, insbesondere Ci-C5-Rest, bevorzugt Ci-C3-Rest und besonders bevorzugt Ci-C2-Rest steht, der durch -0-, -S-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR1-, -NR^CO-, -O-CO-NR1- oder -NR^CO-O- unterbrochen sein kann, wobei X' und Q' nur gemeinsam entfallen können,
PG für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO- 0-, CH2=CR2-CO-NR3- und R40-C0-C (=CH2) -CH2-0-, insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- und bevorzugt für CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R2 für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht,
R3 für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_Alkyl-Rest, ins¬ besondere für einen Ci-C7-Rest, bevorzugt für einen C1-C5- Rest, weiter bevorzugt für einen Ci~C3-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht.
Ganz besonders bevorzugt sind dabei polymerisierbare Bisphosphon¬ säuren, die die Formel V aufweisen:
Figure imgf000011_0001
Formel V, in der
PG für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR -CO- 0-, CH2=CR2-CO-NR3- und R40-CO-C (=CH2) -CH2-0-, insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- und bevorzugt für CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R2 für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht,
R3 für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_Alkyl-Rest, ins¬ besondere für einen Ci-C7-Rest, bevorzugt für einen C1-C5- Rest, weiter bevorzugt für einen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht.
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen Dentalwerkstoffe, die mindestens eine polymerisierbare Bisphosphonsäure der Formel I enthalten, eine sehr hohe radi¬ kalische Polymerisationsneigung zeigen und zugleich stark acide und gut löslich in polaren Lösungsmitteln und deren Mischungen mit Wasser sind und nach der Polymerisation eine hervorragende Haftung auf Zahnhartsubstanz und Dentalkeramiken zeigen .
Die polymerisierbaren Bisphosphonsäuren der Formel I lassen sich einfach herstellen. So kann die Einführung der Phosphonat- gruppen beispielsweise durch eine Michaelis-Arbuzov-Reaktion ausgehend von mindestens zweifach unterschiedlich funktional- isierten Verbindungen erfolgen, die zwei phosphonierbare Gruppen Y wie z.B. Halogen enthalten (vgl. Autorenkollektiv, Organikum, 21. Aufl., Wiley-VCH, Weinheim etc., 2001, 246 ff.), wobei die vorhandenen weiteren funktionellen Gruppen D, wie z.B. OH oder NHR3, gegebenenfalls durch entsprechende Schutzgruppen zu schützen sind. In das erhaltene Bisphosphonat können dann durch Umsetzung mit einem Acrylsäurederivat CH2=C (R2) -CO-Z die polymerisierbaren Reste eingeführt und anschließend die Phosphonsäuregruppen durch Umsetzung mit Trimethylsilylbromid (TMSBr) und anschließender Methanolyse (vgl. S. Freeman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1991) 263.) freigesetzt werden:
Figure imgf000012_0001
Konkretes Beispiel: Ausgehend von käuflichem 2 , 2- (Bis (brom- methyl) -1, 3-propandiol (A = CH, X entfällt, Q = CH2, D = OH, Y = Br, m = 2, n = 1) werden die beiden OH-Gruppen durch Ketalisierung z.B. mit Aceton geschützt. Dann erfolgt die Einführung der beiden Phosphonsäuregruppen durch Umsetzung mit Natriumdiethylphosphit . Aus dem gebildeten Bisphosphonat werden die Schutzgruppen durch Methanolyse in Gegenwart eines stark sauren lonenaustauscherharzes als Katalysator abgespalten, die polymerisationfähigen Methacrylatgruppen (PG = CH2=C (CH3) -CO-O-) durch Acylierung mit Methacrylsäurechlorid (R2 = CH3, Z = Cl) eingeführt und schließlich die Phosphonsäuregruppen freigesetzt :
Figure imgf000013_0001
Geeignete Ausgangsstoffe für die Synthese von polymerisier- baren Bisphosphonsäuren der Formel I sind neben Pentaerythrit auch andere kommerzielle mehrwertige Alkohole wie z.B. Glycerin, Trimethylolethan, 1 , 2 , 4 -Butantriol oder Trimethylol- propan .
Eine andere prinzipielle Synthesemöglichkeit für polymerisierbaren Bisphosphonsäuren der Formel I besteht darin, einen Bisphosphonat-Baustein und einen polymerisierbaren Baustein getrennt zu synthetisieren und danach beide Bausteine zu verbinden. So kann ein Bisphosphonat-Baustein mit A = CH durch Michaelis-Arbuzov-Reaktion von Epibromhydrin mit Triethylphosphit und anschließender Epoxid-Ringöffnung mit Triethylphosphit in Gegenwart von Zinkchlorid hergestellt und mit einem Diisocyanat OCN-D-NCO im äquimolaren Verhältnis zu einem Isocyanat-terminierten Bisphosphonatbaustein umgesetzt werden. Dieser Synthesebaustein wird dann mit einer kommerziell erhältlichen OH-terminierten Verbindung (PG)n _E-0H umgesetzt, die n polymerisierbaren Gruppen enthält. Nach Freisetzung der Phosphonsäuregruppen werden polymerisierbare Bisphosphonsäuren mit X = -0-CO-NH-, Q = -E-NH-CO-O-Y2 und m = 1 erhalten :
Figure imgf000014_0001
Konkretes Beispiel: Umsetzung des OH-terminierten C3-Bisphos- phonatbausteins mit Hexamethylen-1 , 6-diisocyanat (HMDI), Reaktion mit Glycerin-1 , 3-dimethacrylat (GDMA) und Freisetzung der Phosphonsäuregruppen :
Figure imgf000014_0002
Weitere für die Synthese von polymerisierbaren Bisphosphon- säuren der Formel I geeignete OH-terminierte Verbindungen, die n polymerisierbare Gruppen tragen, sind beispielsweise Tri- methylolpropandi (meth) acrylat, Pentaerythrittri (meth) acrylat, Dipentaerythritpenta (meth) acrylat und 1 , 3-Bis (meth) acrylamido- 2-hydroxypropan . Beispiele für erfindungsgemäße polymerisierbare Bisphosphon- säuren der Formel I sind:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
- 16 -
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Die erfindungsgemäßen Dentalmaterialien enthalten neben der polymerisierbaren Bisphosphonsäure der Formel I vorzugsweise ein oder mehrere zusätzliche radikalisch polymerisierbare Monomere (Co-Monomere) , insbesondere mono- oder polyfunktionelle (Meth) acrylsäurederivate . Unter monofunktionellen (Meth) acryl- säurederivaten werden Verbindungen mit einer, unter polyfunktionellen (Meth) acrylsäurederivaten Verbindungen mit zwei oder mehr, vorzugsweise 2 bis 4 (Meth) acrylsäuregruppen verstanden. Polyfunktionelle Monomere haben eine vernetzende Wirkung.
Erfindungsgemäß bevorzugte mono- oder polyfunktionelle (Meth) acryl¬ säurederivate sind Methyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl- , Butyl-, Benzyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Isobornyl (meth) acrylat , Bisphenol-A-di (meth) acrylat , Bis-GMA (ein Additionsprodukt aus Methacrylsäure und Bisphenol-A-diglycidylether) , UDMA (ein Additionsprodukt aus 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und 2 , 2 , 4-Trimethylhexamethylendiisocyanat ) , Di-, Tri- oder Tetra- ethylenglycoldi (meth) acrylat, Trimethylolpropantri (meth) acrylat, Pentaerythrittetra (meth) acrylat , Glycerindi (meth) acrylat , 1,4- Butandioldi (meth) acrylat, 1, 10-Decandioldi (meth) acrylat und 1 , 12-Dodecandioldi (meth) acrylat . - I S
Besonders bevorzugte mono- oder polyfunktionelle (Meth) acryl- säurederivate sind N-mono- oder -disubstitiuierte Acrylamide wie N-Ethylacrylamid, Ν,Ν-Dimethacrylamid, N- (2-Hydroxyethyl) acryl- amid oder N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) acrylamid, N-monosubsti- tuierte Methacrylamide wie N-Ethylmethacrylamid oder N- (2- Hydroxyethyl ) methacrylamid sowie N-Vinylpyrrolidon und Allyl- ether. Diese Monomere zeichnen sich durch eine hohe Hydrolyse¬ stabilität aus und eignen sich aufgrund ihrer relativ geringen Viskosität besonders als Verdünnermonomere .
Bevorzugte polyfunktionelle (Meth) acrylsäurederivate mit hoher Hydrolysestabilität sind vernetzende Pyrrolidone wie 1,6- Bis (3-vinyl-2-pyrrolidonyl) -hexan, Bisacrylamide wie Methylenoder Ethylenbisacrylamid und Bis (meth) acrylamide wie N,N'-Di- ethyl-1, 3-bis (acrylamido) -propan, 1, 3-Bis (methacrylamido) -propan, 1 , 4-Bis (acrylamido) -butan oder 1, 4-Bis (acryloyl) -piperazin, die durch Umsetzung aus den entsprechenden Diaminen mit (Meth) acrylsäurechlorid synthetisiert werden können.
Vorzugsweise werden Mischungen der vorstehend genannten Monomere verwendet.
Die erfindungsgemäßen Dentalwerkstoffe können neben der poly- merisierbaren Bisphosphonsäure der Formel I und ggf. den oben genannten Co-Monomeren vorzugweise auch zusätzliche radikalisch polymerisierbare, säuregruppenhaltige Monomere (Haftmonomere) enthalten. Bevorzugte Säuregruppen sind Carbonsäuregruppen, Phosphonsäuregruppen, Phosphorsäuregruppen und Sulfonsäuregruppen .
Bevorzugte Monomere mit polymerisierbaren Carbonsäuren sind Maleinsäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, 2- (Hydroxymethyl) acryl- säure, 4- (Meth) acryloyloxyethyltrimellitsäureanhydrid, 10-Meth- acryloyloxydecylmalonsäure, N- (2-Hydroxy-3-methacryloyloxypropyl) - N-phenylglycin und 4-Vinylbenzoesäure . Bevorzugte Monomere mit polymerisierbaren Phosphonsäuregruppen sind Vinylphosphonsäure, 4-Vinylphenylphosphonsäure, 4-Vinylben- zylphosphonsäure, 2-Methacryloyloxyethylphosphonsäure, 2-Meth- acrylamidoethylphosphonsäure, 4 -Methacrylamido-4-methyl-pentyl- phosphonsäure, 2- [4- (Dihydroxyphosphoryl) -2-oxa-butyl] -acryl- säure, 2- [4- (Dihydroxyphosphoryl) -2-oxa-butyl] -acrylsäureethyl- und -2,4, 6-trimethylphenylester .
Bevorzugte Monomere mit polymerisierbaren Phosphorsäuregruppen sind 2-Methacryloyloxypropylmono- oder -dihydrogenphosphat , 2- Methacryloyloxyethylmono- oder -dihydrogenphosphat, 2-Meth- acryloyloxyethylphenyl-hydrogenphosphat , Dipentaerythritolpen- tamethacryloyloxyphosphat , 1 O-Methacryloyloxydecyl-dihydrogen¬ phosphat, Phosphorsäuremono- (l-acryloyl-piperidin-4-yl) -ester, 6- (Methacrylamido) hexyldihydrogenphosphat und 1,3-Bis-(N- acryloyl-N-propyl-amino) -propan-2-yl-dihydrogenphosphat .
Bevorzugte Monomere mit polymerisierbaren Sulfonsäuregruppen sind Vinylsulfonsäure, 4-Vinylphenylsulfonsäure und 3- (Meth¬ acrylamido) propylsulfonsäure .
Außerdem enthalten die erfindungsgemäßen Dentalwerkstoffe vorzugsweise auch einen Initiator für die radikalische Polymerisation .
Zur Initiierung der radikalischen Photopolymerisation werden vorzugsweise Benzophenon, Benzoin sowie deren Derivate oder α-Diketone oder deren Derivate wie 9, 10-Phenanthrenchinon, 1-Phenyl-propan-l , 2-dion, Diacetyl oder 4 , 4 ' -Dichlorbenzil eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Campherchinon und 2,2- Dimethoxy-2-phenyl-acetophenon und ganz besonders bevorzugt α-Diketone in Kombination mit Aminen wie 4- (Dimethylamino) - benzoesäureester, N, -Dimethylaminoethylmethacrylat , N,N- Dimethyl-sym. -xylidin oder Triethanolamin als Reduktionsmittel verwendet. Besonders geeignet sind auch Norrish-Typ-I- Photoinitiatoren, insbesondere Acyl- der Bisacylphosphinoxide, Monoacyltrialkyl- oder Diacyldialkylgermanium-Verbindungen wie Benzoyltrimethylgermanium, Dibenzoyldiethylgermanium oder Bis- (4-methoxybenzoyl) diethylgermanium. Dabei lassen sich auch Mischungen der verschiedenen Photoinitiatoren wie beispielsweise Dibenzoyldiethylgermanium in Kombination mit Campher- chinon und 4-Dimethylaminobenzoesäureethylester einsetzen.
Als Initiatoren für eine bei Raumtemperatur durchgeführte Polymerisation werden vorzugsweise Redox-Initiatorkombinationen wie beispielsweise Kombinationen von Benzoylperoxid mit N,N- Dimethyl-sym. -xylidin oder N, -Dimethyl-p-toluidin verwendet. Darüber hinaus sind auch Redoxsysteme bestehend aus Peroxiden und solchen Reduktionsmitteln wie z.B. Ascorbinsäure, Barbituraten oder Sulfinsäuren besonders geeignet.
Weiterhin enthalten die erfindungsgemäß eingesetzten Zusammensetzungen zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften oder zur Einstellung der Viskosität vorzugsweise auch organische oder anorganische Füllstoffpartikel . Bevorzugte anorganische partikuläre Füllstoffe sind amorphe kugelförmige Materialien auf Basis von Oxiden wie ZrÜ2 und T1O2 oder Mischoxiden aus S1O2, ZrÜ2 und/oder T1O2 mit einer mittleren durchschnittlichen Partikelgröße von 0, 005 bis 2 ym, vorzugsweise 0,1 bis 1 ym, nanopartikuläre oder mikrofeine Füllstoffe wie pyrogene Kiesel¬ säure oder Fällungskieselsäure mit einer mittleren durch¬ schnittlichen Partikelgröße von 5 bis 200 nm, vorzugsweise 10 bis 100 nm, Minifüllstoffe wie Quarz-, Glaskeramik- oder Glaspulver mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 0,01 bis 10 ym, vorzugsweise 0,1 bis 1 ym, sowie röntgenopake Füllstoffe wie Ytterbiumtrifluorid oder nanopartikuläres Tantal (V) -oxid bzw. Bariumsulfat mit einer mittleren durch¬ schnittlichen Partikelgröße von 10 bis 1000 nm, vorzugsweise 100 bis 300 nm. Außerdem können die erfindungsgemäß eingesetzten Zusammensetzungen weitere Additive enthalten, vor allem Lösungsmittel wie Wasser oder Ethanol bzw. entsprechende Lösungsmittel¬ gemische, sowie beispielsweise Stabilisatoren, Aromastoffe, Farbmittel, mikrobiozide Wirkstoffe, fluoridionenabgebende Additive, optische Aufheller, Weichmacher oder UV-Absorber.
Besonders bevorzugt sind Dentalwerkstoffe auf Basis einer polymerisierbaren Bisphosphonsäure der Formel I und insbesondere auf Basis einer polymerisierbaren Bisphosphonsäure der Formel II, III, IV oder V, welche die folgenden Bestandteile enthalten: a) 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% polymerisierbare Bisphosphonsäure der Formel I,
b) 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,2 bis 2 Gew.-% Initiator,
c) 0 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 60 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% Co-Monomer,
d) 0 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% Haftmonomer,
e) 0 bis 80 Gew.-% Füllstoff und
f) 0 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 60 Gew.-% und besonders bevorzugt 0 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel.
Der bevorzugte Füllstoffgehalt richtet sich dabei nach der gewünschten Anwendung. Adhäsive enthalten vorzugsweise 0 bis 20 Gew.-% und Zemente und Komposite vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% Füllstoff.
Dies gilt ebenso für den Lösungsmittelgehalt. Adhäsive enthalten vorzugweise bevorzugt 0 bis 60 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel. Dentalmaterialien, die Wasser als Lösungsmittel enthalten, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Dentalmaterialien, die 0 bis 20 Gew.-% und insbesondere 1 bis 10 Gew.-% Wasser enthalten. Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungs¬ beispielen näher erläutert.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Synthese von 3- (Methacryloyloxy) -2, 2- (dl [ (dihydroxyphosphoryl) - methyl ] )propylmethacrylat (DMPBPA)
1. Stufe: 5, 5-Di [ (diethoxyphosphoryl) methyl] -2, 2-dimethyl-l, 3-dioxan
Figure imgf000023_0001
Natriumdiethylphosphit (63,6 g, 400 mmol, 6,0 äq.) wurde zu einer Lösung von 5, 5-Di (brommethyl) -2, 2-dimethyl-l, 3-dioxan (20,0 g, 66 mmol) in einer wasserfreiem Mischung von THF/DMF (9:1, 600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 h bei 68 °C gerührt, anschließend mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung (20,0 ml) versetzt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit entionisiertem Wasser (200 ml) verdünnt und die gebildete Lösung mit Methylenchlorid (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 9:1) gereinigt. Es wurden 19,6 g (71% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten. H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,32 (t, JJHH = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,41 (s, 6H, CH3) ; 2,29 (d, 2JHP = 19,2 Hz, 4H, CH2P) ; 3,85 (s, 4H, CCH20) ; 4,05-4,15 (m, 8H, POCH2CH3) , 31P NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 29,0.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,4 (d, 3JCP = 6,5 Hz, POCH2CH3) ; 23,8 (CH3) ; 28,3 (dd, CP = 138,3 Hz, 3JCP = 4,0 Hz, CH2P) ; 33,7 (t, 2JCP = 3,0 Hz, CCH2P) ; 61,6 (d, 2JCP = 6,7 Hz, POCH2CH3) ; 68,0 (t, 3JCP = 10,7 Hz, OCH2CCH2P) ; 98,3 (CCH3) .
HRMS (m/z) : Ber. für Ci6H3508P2: 417,18; gef.: 417,18 [M + H] + .
2. Stufe : 3- (Methacryloyloxy) -2, 2- (di [ (diethoxyphosphoryl) methyl] ) - propylmethacrylat
Figure imgf000024_0001
Zu einer Lösung des Bisphosphonats aus der 1. Stufe (19,55 g, 47 mmol) in wasserfreiem Methanol (600 ml) wurden 1.95 g des Ionenaustauscherharzes Amberlyst H-15 gegeben, und die Mischung wurde 11 h bei 25 °C gerührt. Nach Filtration der Lösung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es wurden 17,5 g eines öligen Rohproduktes erhalten, die zu einer Mischung aus trockenem Methylenchlorid (120 ml), Triethylamin
(16,9 ml, 12 mmol) und 4- (Ν,Ν-Dimethylamino) -pyridin (489 mg, 4,0 mmol) gegeben wurden. Anschließend wurde Methacrylsäureanhydrid
(18,1 ml, 12 mmol) bei Raumtemperatur langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 15 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurden entionisiertes Wasser (60 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/ Methanol 97:3) gereinigt. Es wurden 10,3 g (43% Ausbeute) des Produkts als gelber Feststoff (Fp. = 43-45 °C) erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,28 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,93 (s, 6H, CH2=CCH3) ; 2,34 (d, 2JHP = 19,9 Hz, 4H, CH2P) ; 4,03-4,14 (m, 8H, POCH2CH3) ; 4,22 (s, 4H, CCH20) ; 5,55- 5,58 (m, 2H, C=CH2) ; 6,08-6,11 (m, 2H, C=CH2) ,
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 28,0.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,3 (d, 3JCP = 6,2 Hz, POCH2CH3) ; 18,3 (CH2=CCH3) ; 27,8 (dd, CP = 139,5 Hz, 3JCP = 4,3 Hz, CH2P) ; 38,3 (t, 2JCP = 2,7 Hz, CCH2P) ; 61,7 (d, 2JCP = 7,0 Hz, POCH2CH3) ; 66,5 (t, 3JCP = 12,8 Hz, OCH2CCH2P) ; 126,0 (C=CH2) ; 136,0 (C=CH2) ; 166,6 (C=0) .
HRMS (m/z) : Ber. für C2iH39Oi0P2: 513,20; gef.: 513,20 [M + H] + .
3. Stufe: 3- (Methacryloyloxy) -2, 2- (di [ (dihydroxyphosphoryl) methyl] ) - propylmethacrylat (DMPBPA)
Figure imgf000025_0001
Zu einer Lösung des Bisphosphonats aus der 2. Stufe (9,6 g, 18,75 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) wurde Trimethylsilyl- bromid (14,9 ml, 112,5 mmol, 6 äq.) zugetropft und die Reaktions¬ mischung 5 h bei 30 °C gerührt. Anschließend wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, mit Methanol (80 ml) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3, 5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol (BHT, 200 ppm) und Galvinoxyl-Radikalen (20 ppm) wurden flüchtige Bestandteile im schwachen Vakuum entfernt und das Produkt im Feinvakuum (0,07 mbar) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es wurden 7,1 g (95% Ausbeute) des Produkts als weißer Feststoff (Fp. > 142 °C) mit sehr guter Löslichkeit in Wasser, Ethanol, Aceton und THF erhalten.
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) : δ = 1,95 (s, 6H, CH2=CCH3) ; 2,26 (d, 2JHP = 19,6 Hz, 4H, CH2P) ; 4,36 (s, 4H, CCH20) ; 5, 62-5, 65 (m, 2H, C=CH2) ; 6,12 (s, 2H, C=CH2) .
31P-NMR (162 MHz, MeOH-d4) : δ = 24,8.
13C-NMR (101 MHz, MeOH-d4) : δ = 18,5 (CH2=CCH3) ; 31,4 (dd, CP = 137,1 Hz, 3JCP = 5,9 Hz, CH2P) ; 39,4 (t, 2JCP = 3,0 Hz, CCH2P) ; 68,1 (t, 3JCP = 10,1 Hz, OCH2CCH2P) ; 126,5 (C=CH2) ; 137,5 (C=CH2) ; 168,2 (C=0) .
HRMS (m/z) : Ber. für Ci3H21Oi0P2: 399, 06; gef.: 399, 06 [M - H]". Beispiel 2
Radikalische Lösungspolymerisation des Bisphosphonsäuredimeth¬ acrylats DMPBPA
In Schlenkgefäßen wurden homogene Mischungen von jeweils 2,5 mmol des Bisphosphonsäuredimethacrylats aus Beispiel 1 (DMPBPA) bzw. Glycerindimethacrylat (GDMA; Vergleich) und 1 mol-% (bezogen auf das Monomer) 2 , 2 ' -Azobis- (2-methylpropionamidin) -dihydrochlorid in 2,5 ml einer Wasser/Ethanol-Mischung (1:2 v/v) hergestellt und mittels Durchleiten von Argon entgast. Danach wurden die Polymerisationsansätze in einem Thermostat auf 65 °C erwärmt. Die Zeit, nach der sich ein dreidimensionales standfestes Gel ausbildete, wurde als Gelzeit bestimmt.
Vernetzer Gelzeit (min)
DMPBPA 1,5
GDMA (Vergleich) 1,8 Die Ergebnisse zeigen, dass das Bisphosphonsäuredimethacrylat DMPBPA eine dem GDMA vergleichbare Vernetzungsreaktivität zeigt.
Beispiel 3
Radikalische Photopolymerisation des Bisphosphonsäuredimeth- acrylates DMPBPA
Die Photopolymerisationsexperimente wurden mittels eines Perkin Elmer Differential-Scanning-Calorimeter DSC-7 durchgeführt, wobei 0,4 Gew.-% Bis- (4-methoxybenzoyl) diethyl- germanium als Photoinitiator eingesetzt wurden. Jeweils 0,8 mg der untersuchten Monomermischung auf Basis von 2-Hydroxyethyl- methacrylat (HEMA) und GDMA bzw. DMPBPA wurden in offene Aluminiumpfännchen gegeben. Vor der Photopolymerisation wurde die DSC-Kammer 5 min mit Stickstoff gespült. Die Proben wurden 2 min bei 37 °C mit einer LED-Lampe Bluephase (Ivoclar Vivadent AG) bestrahlt, wobei die einfallende Lichtintensität 40 mW-cm"2 betrug und jedes Experiment dreimal wiederholt wurde. Die Polymerisationsgeschwindigkeit Rp wurde nach folgender Formel berechet: Rp = Q/ (m-ΔΗορ) , wobei Q der Wärmefluss pro Sekunde, m die Masse der Monomerprobe und ΔΗορ die Polymeri¬ sationsenthalpie von Dimethacrylaten (109.7 kJ-mol-1) darstellt. Aus der DSC-Kurve wurde die Zeit tmax bis zum Ereichen der maximalen Polymerisationsgeschwindigkeit Rp,max bestimmt.
Figure imgf000027_0001
Die Ergebnisse belegen die sehr hohe Photopolymerisations- reaktivität der DMPBPA-haltigen Mischung im Vergleich zur reinen HEMA/GDMA'-Mischung . Beispiel 4
Herstellung eines lichthärtenden Adhäsivs auf Basis von DMPBPA aus Beispiel 1
Zur Untersuchung der Dentinhaftung auf Rinderzahndentin wurde ein Adhäsiv mit der in Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung hergestellt :
Tabelle 1: Zusammensetzung des Adhäsivs (Angaben in Masse-%)
Figure imgf000028_0001
UDMA (Additionsprodukt aus 2-Hydroxyethylmethacrylat und 2,2,4- Trimethylhexamethylendiisocyanat) , 2) Bis-GMA (Additionsprodukt aus Methacrylsäure und Bisphenol-A-diglycidylether) , 3) Mischung aus Campherchinon (0,3%), 4-Dimethyl-benzoesäureethylester (0,4%) und dem Acylphosphinoxid Lucerin TPO (1,0%)
Rinderzähne wurden so in Kunststoffzylinder eingebettet, dass sich das Dentin und der Kunststoff in einer Ebene befanden. Nach 15 s Ätzung mit 37%iger Phosphorsäure wurde gründlich mit Wasser abgespült. Dann wurde mit einem Microbrush eine Schicht Adhäsiv obiger Zusammensetzung aufgepinselt, mit einem Luft- gebläse zur Entfernung des Lösungsmittels kurz erblasen und für 40 s mit einer Halogenlampe (Astralis 7, Ivoclar Vivadent) belichtet. Auf die Adhäsivschicht wurde ein Kompositzylinder aus Tetric Ceram (Ivoclar Vivadent) in zwei Schichten von je 1-2 mm aufpolymerisiert . Anschließend wurde der Prüfkörper 24 h bei 37 °C in Wasser gelagert und die Scherhaftfestigkeit entsprechend der ISO-Richtlinie "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure" zu 31,7 MPa bestimmt.
Beispiel 5
Synthese von 2-Methacryloyloxy-l , 3-propylen-bisphosphonsäure (MPPA)
1. Stufe : 2-Hydroxy-l , 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000029_0001
2 , 3-Epoxypropylphosphonsäure-diethylester wurde gemäß der Beschreibung in A.M.M.M. Phillips et al . , Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Eiern. 71 (1992) 165-174 hergestellt. Der so erhaltene 2 , 3-Epoxypropylphosphonsäure-diethylester (11,35 g, 58 mmol) wurde zu einer Mischung von Triethylphosphit (50,2 ml, 29 mmol, 5,0 äq.) und Zinkchlorid (8,37 g, 61 mmol, 1,05 äq.) zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde zur Reaktionslösung Ethylacetat (250 ml) zugegeben und die Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (2 x 125 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (2 x 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde das überschüssige Triethylphosphit im Wasserstrahlvakuum abgetrennt und der Rückstand im Feinvakuum (0,08 mbar) bei 100 °C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 9:1) gereinigt. Es wurden 8,2 g (42% Ausbeute) des Produkts als leicht gelbliches Öl erhalten.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,31, 1,32 (2t, 3JHH = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 2, 00-2, 22 (m, 4H, CH2P) ; 4,04-4,19 (m, 9H, POCH2CH3 und OH); 4,30-4,45 (m, 1H, CHOH).
31P NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 28,4.
13C NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,3-16,5 (m, POCH2CH3) ; 34,2 (dd, CP = 139,3 Hz, 3JCP = 13,2 Hz, CH2P) ; 61,8-62,2 (m, POCH2CH3) ; 62,4 (t, 2JCP = 2,9 Hz, CHOH).
2. Stufe: 2-Methacryloyloxy-l, 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000030_0001
Zu einer Mischung des Bisphosphonats aus der 1. Stufe (5,97 g, 18,0 mmol) mit Triethylamin (3,76 ml, 27 mmol, 1,5 äq.), 4-Di- methylaminopyridin (176 mg, 1,4 mmol, 8 mol%) und wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde Methacrylsäureanhydrid (4,0 ml, 27 mmol, 1,5 äq.) zugetropft und die Lösung 40 h unter Rückfluss erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde entionisiertes Wasser (25 ml) zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 9:1) gereinigt. Es wurden 6,1 g (85% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten. lR NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,29, 1,31 (2t, JJHH = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,94 (s, 3H, CH3) ; 2, 26-2, 49 (m, 4H, CH2P) ; 4,03-4,16 (m, 8H, POCH2CH3) ; 5, 33-5, 46 (m, 1H, CHO) ; 5, 58-5, 62 (m, 1H, CH2=C) ; 6,18 (ls, 1H, CH2=C) .
31P NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 25,7.
13C NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,3 (d, 3JCP = 6,4 Hz, POCH2CH3) ; 16,4 (d, 3JCP = 6,4 Hz, POCH2CH3) ; 18,2 (s, CH3) ; 31,1 (dd, ^CP = 139,2 Hz, 3JCP = 8,1 Hz, CH2P) ; 61,8 (d, 2JCP = 6,6 Hz, POCH2CH3) ; 61,9 (d, 2JCP = 6,6 Hz, POCH2CH3) ; 65,7 (t, 2JCP = 2,2 Hz, CHO); 126,3 (s, CH2=C) ; 136,0 (s, CH2=C) ; 166,2 (s, C=0) .
3. Stufe: 2-Methacryloyloxy-l, 3-propylen-bisphosphonsäure (MPPA)
Figure imgf000031_0001
Zu einer Lösung des Bisphosphonats aus der 2. Stufe (1,5 g, 3,75 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde Trimethylsilylbromid (2,97 ml, 22,5 mmol, 6,0 äq.) zugetropft und die Reaktionsmischung 5 h bei 30 °C gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Methanol (25 ml) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3, 5-Di-tert-butyl- 4-hydroxytoluol (BHT, 200 ppm) und Galvinoxyl-Radikalen (20 ppm) wurden die flüchtigen Bestandteile im schwachen Vakuum entfernt und der Rückstand bis zur Gewichtskonstanz im Feinvakuum (0,07 mbar) getrocknet. Es wurden 1,05 g (97% Ausbeute) des Produkts als weißer Feststoff erhalten.
XH NMR (400 MHz, D20) : δ = 1,77 (s, 3H, CH3) ; 2,12-2,30 (m, 4H, CH2P) ; 5,27-5,41 (m, 1H, CHO); 5, 54-5, 59 (m, 1H, CH2=C) ; 6,00 (ls, 1H, CH2=C) . JiP NMR (162 MHz, D20) : δ = 23,9.
13C NMR (101 MHz, D20) : δ = 17,2 (s, CH3) ; 32,3 (dd, CP = 135,1 Hz, 3JCP = 10,8 Hz, CH2P) ; 65,7 (t, 2JCP = 3,7 Hz, CHO) ; 127,0 (s, CH2=C) ; 135,7 (s, CH2=C) ; 168,1 (s, C=0) .
HRMS (m/z): Ber. für: C7H1508P2, 289, 0242; gef.: 289.0239 [M + H] + . Beispiel 6
Herstellung eines lichthärtenden Adhäsive auf der Basis von MPPA aus Beispiel 5
Analog zu Beispiel 4 wurde ein lichthärtendes Adhäsiv mit 10,9 Gew.-% MMPA hergestellt und die Scherhaftfestigkeit auf Dentin bestimmt. Es ergab sich ein Wert von 22,8 MPa.
Beispiel 7
Synthese von 2-Methacryloyloxymethyl-l , 3-propylen-bisphosphonsäure
1. Stufe : 2-Methacryloyloxymethyl-l, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester
Figure imgf000032_0001
Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-l, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester (2,24 g, 6,5 mmol), Triethylamin (1,35 ml, 9,7 mmol, 1,5 äq.) und 4- (N, N-Dimethylamino) -pyridin (63 mg, 0,5 mmol, 0,08 äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde unter Rühren Methacrylsäureanhydrid (1,45 ml, 9,7 mmol, 1,5 äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde entionisiertes Wasser (15 ml) zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 91:9) gereinigt. Es wurden 2,0 g (75% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,31, 1,32 (2t, 3JHH = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,90-2,16 (m, 4H, CH2P) ; 1,94 (s, 3H, CH3) ; 2,53-2,69 (m, 1H, CHCH2P) ; 4,04-4,17 (m, 8H, POCH2CH3) ; 4,27 (d, 3JHH = 5,1 Hz, 2H, CH2OCO) ; 5, 56-5, 59 (m, 1H, CH2=C) ; 6,10 (ls, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 29,3.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,4 (d, 3JCP = 6,3 Hz, POCH2CH3) ; 18,4 (s, CH3) ; 27,9 (dd, CP = 141,1 Hz, 3JCP = 10,5 Hz, CH2P) ; 28,9 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 61,7 (d, 2JCP = 7,7 Hz, POCH2CH3) ; 66,9 (t, 3JCP = 9,2 Hz, CH2OCO) ; 125,8 (s, CH2=C) ; 136,1 (s, CH2=C) ; 166, 9 (s, C=0) .
2. Stufe: 2-Methacryloyloxymethyl-l , 3-propylen-bisphosphonsäure
Figure imgf000033_0001
Das Bisphosphonat aus der 1. Stufe (1,53 g, 3,7 mmol) wurde analog zur 3. Stufe von Beispiel 5 umgesetzt. Es wurden 1,12 g (100% Ausbeute) des Produkts als weisse Paste erhalten.
H-NMR (400 MHz, D20) : δ = 1,89 (s, 3H, CH3) ; 1,99 (dd, JJHH = 6,8 Hz; 2JHP = 18,1 Hz, 4H, CH2P) ; 2, 43-2, 58 (m, 1H, CHCH2P) ; 4,23 (d, 3JHH = 5,0 Hz, 2H, CH2OCO) ; 5, 65-5, 68 (m, 1H, CH2=C) ; 6, 11 (ls, 1H, CH2=C) . P-NMR (162 MHz, D20) : δ = 29,9.
13C-NMR (101 MHz, D20) : δ = 17,5 (s, CH3) ; 28,8 (t, 2JCP = 3,8 Hz, CHCH2P) ; 29,3 (dd, CP = 135,6 Hz, 3JCP = 10,7 Hz, CH2P) ; 67,4 (t, 3JCP = 8,8 Hz, CH2OCO) ; 127,1 (s, CH2=C) ; 135,9 (s, CH2=C) ; 169,8 (s, C=0) .
HRMS (m/z): Ber. für C8H1708P2: 303, 0399; gef.: 303, 0403 [M + H] + . Beispiel 8
Synthese von 2- [N- (2-methacryloyloxyethyl) -carbamoyloxymethyl] - 1 , 3-propylen-bisphosphonsäure
1. Stufe: 2- [N- (2-methacryloyloxyethyl) -carbamoyloxymethyl] - 1 , 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000034_0001
Zu einer l%igen Lösung des Zinn-Katalysators Metatin 712 in wasserfreiem Dichlormethan (4,0 ml) wurde eine Lösung von 2-Hydroxy- methyl-1, 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester (4,8 g, 13,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (6,0 ml) zugegeben. Anschliessend wurde Isocyanatoethylmethacrylat (1,96 ml, 13,8 mmol) zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengung im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 6, 0 g (86% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten.
XH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,31, 1,32 (2t, 3JHH = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,85-2,12 (m, 4H, CH2P) ; 1,94 (s, 3H, CH3) ; 2,43-2,62 (m, 1H, CHCH2P) ; 3,48 (dt, 3JHH = 5,4 Hz, 3JHH = 5,4 Hz, 2H, CH2NH) ; 4,03-4,16 (m, 8H, POCH2CH3) ; 4,19 (d, JJHH = 5,2 Hz, 2H, CH2OCONH) ; 4,22 (t, 3JHH = 5,4 Hz, 2H, NHCH2CH20) ; 5,07 (t, 3JHH = 5,4 Hz, 1H, NH) ; 5, 58-5, 62 (m, 1H, CH2=C) ; 6,12 (ls, 1H, CH2=C) . 31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 29,5.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,4 (d, 3JCP = 6,1 Hz, POCH2CH3) ; 18,3 (s, CH3) ; 27,8 (dd, CP = 141,2 Hz, 3JCP = 10,2 Hz, CH2P) ; 29,1 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 40,2 (s, CH2NH) ; 61,7 (2d, 2JCP = 6,8 Hz, POCH2CH3) ; 63,7 (s, NHCH2CH20) ; 67,3 (t, 3JCP = 9,4 Hz, CH2OCONH) ; 126,1 (s, CH2=C) ; 136,0 (s, CH2=C) ; 156,2 (s, NHCO) ; 167, 3 (s, C=0) .
2. Stufe: 2- [N- (2-methacryloyloxyethyl) -carbamoyloxymethyl] - 1, 3-propylen-bisphosphonsäure
Figure imgf000035_0001
Das Bisphosphonat aus der 1. Stufe (1,85 g,3,69 mmol) wurde analog zur 3. Stufe von Beispiel 5 umgesetzt. Es wurden 1,34 g (93% Ausbeute) des Produkts als hochviskoses Öl erhalten.
XH-NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 1,90-2,10 (m, 4H, CH2P) ; 1,93 (s, 3H, CH3) ; 2, 42-2, 62 (m, 1H, CHCH2P) ; 3,40 (t, 3JHH = 5,4 Hz, 2H, CH2NH) ; 4,14-4,22 (m, 4H, CH2OCONH and NHCH2CH2Q) ; 5,63 (ls, 1H, CH2=C) ; 6,12 (ls, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, MeOD) : δ = 28,1.
13C-NMR (101 MHz, MeOD) : δ = 18,5 (s, CH3) ; 30,3 (dd, CP = 138,1 Hz, 3JCP = 9,7 Hz, CH2P) ; 30,8 (t, 2JCP = 3,3 Hz, CHCH2P) ; 40,8 (s, CH2NH) ; 64,7 (s, NHCH2CH20) ; 68,5 (t, 3JCP = 9,8 Hz, CH2OCONH) ; 126,6 (s, CH2=C) ; 137,6 (s, CH2=C) ; 158,9 (s, NHCO) ; 168,8 (s, C=0) .
HRMS (m/z) : Ber. für CnH22NOi0P2 : 390, 0719; gef.: 390, 0722 [M + H] + . Beispiel 9
Synthese von 2- [N- (10-methacryloyloxydecyl) -carbamoyloxymethyl] - 1 , 3-propylen-bisphosphonsäure
1. Stufe: 10-Bromdecylmethacrylat
Figure imgf000036_0001
Zu einer Lösung von 10-Bromdecanol (20,0 g, 84,3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) wurde 2, 4, 6-Collidin (12,3 ml, 92,7 mmol, 1,1 äq.) zugegeben. Nach Abkühlen der Mischung auf 0 °C wurde Methacrylsäurechlorid (16,5 ml, 168,6 mmol, 2 äq.) langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 1 h bei 0 °C und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktions¬ gemisch mit Wasser (100 ml) und kalter IN HCl (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Hexan/Dichlormethan 8:2) gereinigt. Es wurden 18,0 g (70% Ausbeute) des Produkts als farblose Flüssigkeit erhalten.
H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1, 26-1, 47 (m, 12H, CH2) ; 1,67 (qt, 3JHH = 7,5 Hz, 2H, CH2) ; 1,85 (qt, 3JHH = 7,5 Hz, 2H, CH2) ; 1,94 (s, 3H, CH3); 3,40 (t, 3JHH = 6,8 Hz, 2H, CH2Br) ; 4,14 (t, 3JHH = 6,7 Hz, 2H, CH20) ; 5, 53-5, 56 (m, 1H, CH2=C) ; 6,01 (ls, 1H, CH2=C) . 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 18,3 (s, CH3) ; 25,9 (s, CH2) ; 28,1 (s, CH2); 28,6 (s, CH2) ; 28,7 (s, CH2) ; 29,2 (s, CH2) ; 29,3 (s, CH2); 29,4 (s, CH2) ; 32,8 (s, CH2) ; 33,9 (s, CH2Br) ; 64,7 (s, CH20) ; 125,1 (s, CH2=C) ; 136,5 (s, CH2=C) ; 167,4 (s, C=0) . 2. Stufe: 2- [N- (10-methacryloyloxydecyl) -carbamoyloxymethyl] - 1 , 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung des 10-Bromdecylmethacrylats aus der 1. Stufe (8,36 g, 27,4 mmol, 3,9 äq.) in wasserfreiem Acetonitril (55 ml) wurden KOCN (3,33 g, 41,0 mmol, 5,85 äq.) und Bu4NBr (1,77 g, 5,49 mmol, 0,8 äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 64 h gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und Hexan (100 ml) dazugegeben. Nach Filtration der so erhaltenen Lösung und Einengung im Vakuum wurden 4,75 g eines gelben Öls erhalten. Zu diesem Öl wurde eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-l, 3- propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester (2,41 g, 7,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2,0 ml) und eine l%ige Lösung von Metatin 712 in Dichlormethan (2,0 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromato¬ graphie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 3,85 g (90% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1, 23-1, 40 (m, 12H, CH2) ; 1,31, 1,32 (2t, 3JHH = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1, 42-1, 53 (m, 2H, CH2) ; 1,66 (qt, 3JHH = 6,7 Hz, 2H, CH2) ; 1,85-2,12 (m, 4H, CH2P) ; 1,94 (s, 3H, CH3) ; 2, 42-2, 62 (m, 1H, CHCH2P) ; 3,14 (dt, 3JHH = 6,6 Hz, 3JHH = 6,6 Hz, 2H, CH2NH) ; 4,03-4,15 (m, 10H, POCH2CH3 und CH2CH20) ; 4,16 (d, 3JHH = 5,2 Hz, 2H, CH2OCONH) ; 4,73 (t, 3JHH = 6,6 Hz, 1H, NH) ; 5, 52-5, 55 (m, 1H, CH2=C) ; 6,09 (ls, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 29,6.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,4 (d, 3JCP = 6,1 Hz, POCH2CH3) ; 18,3 (s, CH3) ; 26,0 (s, CH2) ; 26,8 (s, CH2) ; 27,8 (dd, CP = 140,8 Hz, JJCP = 10,0 Hz, CH2P) ; 28,6 (s, CH2) ; 29,2 (t, ZJCP = 4,1 Hz, CHCH2P) ; 29,2 (s, CH2) ; 29,3 (2s, 2CH2) ; 29,4 (s, CH2) ; 30,0 (s, CH2) ; 41,1 (s, CH2NH) ; 61,7 (2d, 2JCP = 6,4 Hz, POCH2CH3) ; 64,8 (s, CH2CH20) ; 67,0 (t, 3JCP = 9,4 Hz, CH2OCONH) ; 125,2 (s, CH2=C) ; 136,7 (s, CH2=C) ; 156,3 (s, NHCO) ; 167,6 (s, C=0) .
3. Stufe: 2- [N- (10-methacryloyloxydecyl) -carbamoyloxymethyl] - 1 , 3-propylen-bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000038_0001
Das Bisphosphonat aus der 2. Stufe (2,27 g, 3,7 mmol) wurde analog zur 3. Stufe von Beispiel 5 umgesetzt. Es wurden 1,78 g (96% Ausbeute) des Produkts als schwach oranger Feststoff erhalten .
1H-NMR (400 MHz, MeOD) : δ = 1, 28-1, 43 (m, 12H, CH2) ; 1,44-1,54 (m, 2H, CH2) ; 1,67 (qt, 3JHH = 6,9 Hz, 2H, CH2) ; 1,92 (s, 3H, CH3) ; 1,94-2,10 (m, 4H, CH2P) ; 2,43-2,61 (m, 1H, CHCH2P) ; 3,08 (t, 3JHH = 7,1 Hz, 2H, CH2NH) ; 4,13 (t, 3JHH = 6,6 Hz, 2H, CH2CH20) ; 4,17 (d, 3JHH = 5,4 Hz, 2H, CH2OCONH) ; 5, 58-5, 62 (m, 1H, CH2=C) ; 6,07 (ls, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, MeOD) : δ = 27,9.
13C-NMR (101 MHz, MeOD) : δ = 18,4 (s, CH3) ; 27,1 (s, CH2) ; 27,9 (s, CH2) ; 29,7 (s, CH2) ; 30,3 (dd, CP = 137,2 Hz, 3JCP = 10,0 Hz, CH2P) ; 30,3 (s, CH2) ; 30,4 (s, CH2) ; 30,6 (2s, 2CH2) ; 30,8 (t, 2JCP = 3,5 Hz, CHCH2P) ; 31,0 (s, CH2) ; 41,9 (s, CH2NH) ; 66,0 (s, CH2CH20) ; 68,5 (t, 3JCP = 9,3 Hz, CH2OCONH) ; 126,0 (s, CH2=C) ; 137,9 (s, CH2=C) ; 158,9 (s, NHCO); 168,9 (s, C=0) .
HRMS (m/z) : Ber. für Ci9H38 OioP2 : 502, 1971; gef.: 502, 1952 [M + H] + . Beispiel 10
Synthese von 2- (2-Ethoxycarbonyl-propen-3-yloxymethyl) -1 , 3-propylen- bisphosphonsäure
1. Stufe : 2- (2-Ethoxycarbonyl-propen-3-yloxymethyl) -1, 3-propylen- bisphosphonsäure-tetraethylester
Figure imgf000039_0001
Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-l, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester (6,0 g, 17,3 mmol) und Triethylamin (3,62 ml, 26 mmol, 1,5 äq.) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde Ethyl-2- (chlormethyl) -acrylat (3,86 g, 26,0 mmol, 1,5 äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung 45 h bei 70 °C gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde entionisiertes Wasser (50 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 98:2) gereinigt. Es wurden 3,77 g (48% Ausbeute) des Produkts als gelbliches Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,28 (t, 3JHH = 7,9 Hz, 3H, COOCH2CH3) ; 1,30 (t, 3JHH = 7,8 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,92-2,10 (m, 4H, CH2P) ; 2, 37-2, 53 (m, 1H, CHCH20) ; 3,60 (d, 3JHH = 5,1 Hz, 2H, CHCH2O) ; 4,00-4,15 (m, 8H, POCH2CH3) ; 4,17 (s, 2H, OCH2C) ; 4,20 (q, 3JHH = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3) ; 5,81 (s, 1H, CH2=C) ; 6,26 (s, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 30,3. C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 14,2 (s, COOCH2CH3) ; 16,4 (d, JJCP = 5,7 Hz, POCH2CH3 ) ; 27,8 (dd, CP = 140,2 Hz, 3JCP = 10,7 Hz, CH2P) ; 29,7 (t, 2JCP = 3,7 Hz, CHCH20) ; 60,7 (s, COOCH2CH3) ; 61,5 (2d, 2JCP = 6,6 Hz, POCH2CH3 ) ; 69,1 (s, CH2=CCH20) ; 73,1 (t, 3JCP = 8,6 Hz, CHCH20) ; 125,4 (s, CH2=C) ; 137,4 (s, CH2=C) ; 165,8 (s, C=0) .
2. Stufe : 2- (2-Ethoxycarbonyl-propen-3-yloxymethyl) -1, 3-propylen- bisphosphonsäure
Figure imgf000040_0001
Das Bisphosphonat aus der 1. Stufe (1,69 g, 3,7 mmol) wurde analog zur 3. Stufe von Beispiel 5 umgesetzt. Es wurden 1,28 g (100% Ausbeute) des Produkts als hochviskoses Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, D20) : δ = 1,27 (t, 3JHH = 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3) ; 1, 87-2, 04 (m, 4H, CH2P) ; 2, 30-2, 45 (m, 1H, CHCH20) ; 3,59 (d, 3JHH = 5,7 Hz, 2H, CHCH20) ; 4,23 (q, 3JHH = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3) ; 4,25 (s, 2H, OCH2C) ; 5,94 (s, 1H, CH2=C) ; 6,35 (s, 1H, CH2=C) .
31P-NMR (162 MHz, D20) : δ = 28,4.
13C-NMR (101 MHz, D20) : δ = 13,3 (s, COOCH2CH3) ; 28,8 (dd, CP = 134,5 Hz, 3JCP = 9,6 Hz, CH2P) ; 29,1 (t, 2JCP = 2,9 Hz, CHCH20) ; 62,0 (s, COOCH2CH3) ; 69,3 (s, CH2=CCH20) ; 72,6 (t, 3JCP = 9,2 Hz, CHCH20) ; 129,6 (s, CH2=C) ; 136,2 (s, CH2=C) ; 168,1 (s, C=0) . HRMS (m/z) : Ber. für Ci0H21O9P2: 347, 0661; gef.: 347, 0664 [M + H] + . Beispiel 11
Synthese von 2- (N-Butyl-acrylamidomethyl) -1 ,3-propylen-bisphosphonsäure
1. Stufe : 2- (Methansulfonyloxymethyl) -1, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-l, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester (9,0 g, 26,0 mmol) und Triethylamin (4,0 ml, 28,6 mmol, 1,1 äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (90 ml) wurde bei 0 °C Methansulfonylchlorid (2,2 ml, 28,6 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei 0 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde entionisiertes Wasser (100 ml) zugegeben und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 9:1) gereinigt. Es wurden 9,37 g (85% Ausbeute) des Produkts als farbloses Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,33 (t, 3JHH = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1,89-2,14 (m, 4H, CH2P) ; 2,51-2,69 (m, 1H, CHCH2P) ;
3,06 (s, 3H, CH3S); 4,04-4,16 (m, 8H, POCH2CH3) ; 4,42 (d, 3JHH = 4,5 Hz, 2H, CH2OS) .
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 28,4.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 16,4 (d, 3JCP = 6,3 Hz, POCH2CH3) ;
27,5 (dd, CP = 141,0 Hz, 3JCP = 11,3 Hz, CH2P) ; 29,3 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 37,1 (s, CH3S); 61,8, 61,9 (2d, ZJCP = 6,5 Hz, POCH2CH3) ; 72,1 (t, 3JCP = 8,1 Hz, CH2OS) .
2. Stufe : 2- (N-Butyl-aminomethyl) -1, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester
Figure imgf000042_0001
Zum Mesylat aus der 1. Stufe (8,85 g, 20,9 mmol) wurde eine Lösung von Butylamin (20,6 ml, 209 mmol, 10 äq.) in EtOH
(110 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 50 h bei 60 °C gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wurde entionisiertes Wasser (50 ml) zugegeben, mit 10%iger wässriger NaOH auf einen pH-Wert > 11 eingestellt und mit Dichlormethan
(3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurden 7,0 g (84% Ausbeute) des Produkts als gelbes Öl erhalten und ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 0,90 (t, JJHH = 7,3 Hz, 3H, CH2CH2CH3) ; 1, 27-1, 37 (m, 2H, CH2) ; 1,32 (t, 3JHH = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1, 37-1, 48 (m, 2H, CH2) ; 1,94-2,10 (m, 4H, CH2P) ; 2, 22-2, 39 (m, 1H, CHCH2P) ; 2,57 (t, 3JHH = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2N) ; 2,74 (d, 3JHH = 6,1 Hz, 2H, CHCH2N) ; 4,01-4,17 (m, 8H, POCH2CH3) . 31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : δ = 30,9.
13C-NMR (101 MHz, CDCI3) : δ = 14,0 (s, CH2CH2CH3) ; 16,4 (d, 3JCP = 5,4 Hz, POCH2CH3) ; 20,5 (s, CH2) ; 28,6 (dd, ^CP = 139,0 Hz, 3JCP = 9,6 Hz, CH2P) ; 29,5 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 32,4 (s, CH2) ; 49,7 (s, CH2CH2N) ; 53,9 (t, 3JCP = 8,8 Hz, CHCH2N) ; 61,4, 61,5 (2d, 2JCP = 6,5 Hz, POCH2CH3) . 3. Stufe: 2- (N-Butyl-acrylamidomethyl) -1, 3-propylen-bisphosphonsäure- tetraethylester
Figure imgf000043_0001
Das Aminophosphonat aus der 2. Stufe (6,93 g, 17,3 mmol) und Triethylamin (2,65 ml, 19,0 mmol, 1,1 äq.) wurden mit trocknem Dichlormethan (40 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Zu der erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von Acrylsäurechlorid (1,41 ml, 17,3 mmol, 1 äq.) in trockenem Dichlormethan (25 ml) zugetropft und die Reaktionsmischung 30 min bei 0 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktions¬ mischung mit 10%iger wässriger NaOH (2 x 25 ml) gewaschen und die wässrigen Phasen mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Methanol 9:1) gereinigt. Es wurden 7,0 g (89% Ausbeute) des Produkts als gelbes Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 2 Rotamere δ = 0,91, 0,93 (2t, 3JHH = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH3) ; 1, 26-1, 36 (m, 2H, CH2) ; 1,30, 1,31 (2t, 3JHH = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3) ; 1, 50-1, 63 (m, 2H, CH2) ; 1,74-1,91
(m, 2H, CH2P) ; 1,99-2,15 (m, 2H, CH2P) ; 2, 38-2, 56 (m, 1H, CHCH2P) ; 3, 33, 3, 39 (2t, 3JHH = 7,8 Hz, 2H, CH2CH2N) ; 3,56, 3,64
(2d, 3JHH = 7,5 Hz, 2H, CHCH2N) ; 4,01-4,16 (m, 8H, POCH2CH3) ; 5, 66-5, 72 (m, 1H, CH2=CH) ; 6, 33, 6, 36 (2dd, 2JHH = 2,0 Hz, 3JHH = 16,7 Hz, 1H, CH2=CH) ; 6, 56, 6, 67 (2dd, 3JHH = 10,4 Hz, 3JHH = 16,7 Hz, 1H, CH2=CH) .
31P-NMR (162 MHz, CDCI3) : 2 Rotamere δ = 29, 2, 30, 2. C-NMR (101 MHz, CDCI3) : 2 Rotamere δ = 13,8 (2s, CH2CH2CH3) ;
16.4 (d, 3JCP = 6,6 Hz, POCH2CH3) ; 20, 0, 20, 3 (2s, CH2) ; 27,7 (dd, CP = 140,3 Hz, 3JCP = 9,1 Hz, CH2P) ; 28,3 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 28,4 (dd, CP = 139,9 Hz, 3JCP = 9,1 Hz, CH2P) ;
29.5 (t, 2JCP = 3,9 Hz, CHCH2P) ; 31,5 (s, CH2) ; 47, 1, 47, 7 (2s, CH2CH2N) ; 49,9, 51,9 (2t, 3JCP = 9,2 Hz, CHCH2N) ; 61,6, 61,7, 61,8 (4d, 2JCP = 6,6 Hz, POCH2CH3) ; 127, 6, 127, 8 (2s, CH=CH2) ; 128, 3, 128, 4 (2s, CH=CH2) ; 166, 5, 167, 0 (2s, C=0) .
4. Stufe: 2- (N-Butyl-acrylamidomethyl) -1, 3-propylen-bisphosphonsäure
Figure imgf000044_0001
Das Bisphosphonat aus der 3. Stufe (1,69 g, 3,71 mmol) wurde analog zur 3. Stufe von Beispiel 5 umgesetzt. Es wurden 1.26 g (99% Ausbeute) des Produkts als schwach gelber Feststoff erhalten .
1H-NMR (400 MHz, D20) : 2 Rotamere δ = 0,81 (t, 3JHH = 7,4 Hz, 3H, CH2CH2CH3) ; 1,16-1,28 (m, 2H, CH2) ; 1, 42-1, 57 (m, 2H, CH2) ; 1, 68-1, 85 (m, 2H, CH2P) ; 1, 86-2, 04 (m, 2H, CH2P) ; 2, 34-2, 54 (m, 1H, CHCH2P) ; 3, 33, 3, 38 (2t, 3JHH = 7,7 Hz, 2H, CH2CH2N) ; 3,52, 3,56 (2d, 3JHH = 7,5 Hz, 2H, CHCH2N) ; 5,73 (dm, 3JHH = 10,6 Hz, 1H, CH2=CH) ; 6,11 (dm, 3JHH = 16,9 Hz, 1H, CH2=CH) ; 6,67, 6,68 (2dd, 3JHH = 10,4 Hz, 3JHH = 16,7 Hz, 1H, CH2=CH) .
31P-NMR (162 MHz, D20) : 2 Rotamere δ = 27, 6, 28, 2.
13C-NMR (101 MHz, D20) : 2 Rotamere δ = 12,9, 13,0 (2s, CH2CH2CH3) ; 19,1, 19,4 (2s, CH2) ; 27, 5, 28, 5 (2t, 2JCP = 3,7 Hz, CHCH2P) ; 28, 7, 29, 2 (2dd, CP = 135,7 Hz, 3JCP = 9,1 Hz, CH2P) ; 30,4 (s, CH2) ; 46, 7, 47, 9 (2s, CH2CH2N) ; 50, 2, 52, 0 (2t, 3JCP = 9,8 Hz, CHCH2N) ; 127, 4, 127, 5 (2s, CH=CH2) ; 128, 9, 129, 0 (2s, CH=CH2) ; 169, 0, 169, 3 (2s, C=0) .
HRMS (m/z): Ber. für C11H24 O7P2 : 344, 1028; gef . : 344, 1043 [M + H] + . Beispiel 12
Herstellung von lichthärtenden Adhäsiven auf Basis der Bisphosphonsäuren aus den Beispielen 5 und 7 bis 11
Zur Untersuchung der Dentinhaftung auf Rinderzahndentin wurden Adhäsive mit der in Tabelle 2 angegebenen Zusammensetzung unter Verwendung der Bisphosphonsäuren aus den Beispielen 5 und 7 bis 11 hergestellt:
Tabelle 2: Zusammensetzung der Adhäsive
Figure imgf000045_0001
Ν,Ν' -Diethyl-1, 3-bis (acrylamido)propan, Mischung aus Campherchinon (0,6%), 3) 3, 5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol .
Frisch extrahierte Rinderzähne wurden so in Kunststoffzylinder eingebettet, dass sich das Dentin bzw. der Schmelz und der Kunststoff in einer Ebene befanden. Die Dentin- bzw. Schmelzoberflächen wurden mit feuchtem Siliciumcarbidpapier (120-grit und 1000-grit) beschliffen. Dann wurde mit einem Microbrush eine Schicht Adhäsiv obiger Zusammensetzung aufgepinselt und 15 s verteilt und die Schicht mit Pressluft getrocknet. Anschliessend wurde mit einem Pinsel AdheSE-Bonding (Ivoclar Vivadent AG) aufgetragen und für 10 s mit einer LED-Lampe (Bluephase G20, Ivoclar Vivadent AG) belichtet. Auf die Adhäsivschicht wurde ein Kompositzylinder aus Tetric Ceram (Ivoclar Vivadent) in zwei Schichten von je 1-2 mm aufpolymerisiert . Anschließend wurden die Prüfkörper 24 h bei 37 °C in Wasser gelagert und die Scherhaftfestigkeit entsprechend der ISO-Richtlinie "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure" bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt und zeigen sehr gute Haftwerte.
Tabelle 3: Scherhaftfestigkeiten der untersuchten Adhäsive
Bisphosphonsäure Dentin SBS (MPa) Enamel SBS (MPa)
Beispiel 5 24,3 22,7
Beispiel 7 25, 1 26, 0
Beispiel 8 29, 2 29, 5
Beispiel 9 26, 7 28,7
Beispiel 10 17,5 27,0
Beispiel 11 14,7 15,3

Claims

Patentansprüche
1. Dentalwerkstoff, der eine polymerisierbare Bisphosphonsäure der Formel I enthält:
H O— O H
Figure imgf000047_0001
O H O H
Formel I, in der
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-C8~ est steht, der jeweils endständig mit den -CH2-P (0) (OH) 2-Gruppen verbunden ist,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -S-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR1-, -NE^-CO-, -O-CO-NR1- oder -NR^CO-O- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1)- wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen C1-C20- Rest steht, der durch -0-, -S-, -C0-0-, -0-C0-, -CO-NR1-, -NR^CO-, -0-CO-NR1- oder -NR^CO-O- unter¬ brochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus Vinylgruppen, Allylgruppen, CH2=CR2- C0-0-, CH2=CR2-CO-NR3- und R40-C0-C (=CH2) -CH2-0- steht,
R1 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H, einen Ci-Cio_Alkyl- Rest, Phenyl oder Mesityl stehen,
n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 ist und
m 1 bis 5 ist. Dentalwerkstoff nach Anspruch 1, bei dem
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-C8~ est steht, der jeweils endständig mit den -CH2-P (0) (OH) 2-Gruppen verbunden ist,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -S-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR1-, -NE^-CO-, -O-CO-NR1- oder -NR^CO-O- steht,
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1)- wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-Cio_ Rest steht, der durch -0-, -S-, -C0-0-, -0-C0-, -CO-NR1-, -NR^CO-, -0-CO-NR1- oder -NR^CO-O- unter¬ brochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus Vinylgruppen, Allylgruppen, CH2=CR2- C0-0-, CH2=CR2-CO-NR3- und R40-C0-C (=CH2) -CH2-0- steht,
R1 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H, einen Ci-Cio-Alkyl- Rest, Phenyl oder Mesityl stehen,
n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 ist und
m 1 bis 5 ist.
Dentalwerkstoff nach Anspruch 1 oder 2, bei dem jeweils unabhängig voneinander
A für einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci- C7~Rest, vorzugsweise einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci-Cs-Rest, besonders bevorzugt einen (m+2)-fach substituierten aliphatischen Ci~C3-Rest und am meisten bevorzugt einen CH-Rest steht,
X jeweils unabhängig entfällt oder für -0-, -C0-0-, -0- C0-, -CO-NR1- oder -NR^CO- und insbesondere für -0-, -C0-0- oder -0-C0- steht, - 4S
Q jeweils unabhängig entfällt oder für einen (n+1) -wertigen linearen oder verzweigten aliphatischen Ci-Cio_ est, insbesondere Ci-C5-Rest und bevorzugt Ci-C3-Rest steht, der durch -0-, -CO-O- oder -O-CO- unterbrochen sein kann, wobei wenn Q entfällt auch das dazu benachbarte X entfallen muss,
PG jeweils unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- , CH2=CR2-CO-NR3- und R40- CO-C (=CH2) -CH2-O- und insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R1 jeweils unabhängig für H, CH3 oder C2H5 steht,
R2 jeweils unabhängig für H oder CH3 steht,
R3 und R4 jeweils unabhängig für H oder einen Ci-C7-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen Ci-Cs-Alkyl-Rest, weiter bevorzugt einen Ci-C3-Alkyl-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 stehen,
n jeweils unabhängig 1 oder 2 ist, und/oder
m 1, 2 oder 3 ist.
Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem, wenn A für einen Ci-Rest steht, (i) n+m > 2 ist oder (ii) n und m jeweils 1 sind, X entfällt und Q für einen Methylen-Rest steht.
Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die polymerisierbare Bisphosphonsäure die Formel III aufweist:
Figure imgf000049_0001
Formel III, in der PG unabhängig für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- und insbesondere für CH2=CR2-CO-0- steht,
R2 unabhängig für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht,
R3 unabhängig für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_ Alkyl-Rest, insbesondere für einen Ci-C7-Rest, bevor¬ zugt für einen Ci-Cs-Rest, weiter bevorzugt für einen Ci-C3-Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht .
6. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die polymerisierbare Bisphosphonsäure die Formel V aufweist:
Figure imgf000050_0001
Formel V,
für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0-, CH2=CR2-CO-NR3- und R40-CO-C (=CH2) -CH2-0-, insbesondere ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2- CO-NR3- und bevorzugt für CH2=CR2-CO-NR3- steht, für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht,
für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_Alkyl-Rest , insbesondere für einen Ci-C7-Rest, bevorzugt für einen Ci-Cs-Rest, weiter bevorzugt für einen C1-C3- Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht.
7. Dentalwerkstoff nach Anspruch 6, bei dem
PG für eine polymerisierbare Gruppe ausgewählt aus CH2=CR2-CO-0- und CH2=CR2-CO-NR3- und insbesondere für CH2=CR2-CO-NR3- steht,
R2 für H oder CH3 und vorzugsweise für CH3 steht,
R3 für H oder vorzugsweise für einen Ci-Cio_Alkyl-Rest , insbesondere für einen Ci-C7-Rest, bevorzugt für einen Ci-Cs-Rest, weiter bevorzugt für einen C1-C3- Rest und am meisten bevorzugt für CH3 oder C2H5 steht.
8. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 7, der ein oder mehrere zusätzliche radikalisch polymerisierbare Monomere enthält .
9. Dentalwerkstoff nach Anspruch 8, der
Methyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl- , Butyl-, Benzyl-, Tetra- hydrofurfuryl- oder Isobornyl (meth) acrylat , Bisphenol-A- di (meth) acrylat, Bis-GMA, UDMA, Di-, Tri- oder Tetra- ethylenglycoldi (meth) acrylat, Trimethylolpropantri (meth) - acrylat, Pentaerythrittetra (meth) acrylat, Glycerindi (meth) - acrylat, 1 , 4-Butandioldi (meth) acrylat , 1, 10-Decandiol- di (meth) acrylat, 1, 12-Dodecandioldi (meth) acrylat, und/oder ein oder mehrere N-mono- oder -disubstitiuierte Acryl- amide, N-Ethylacrylamid, N, -Dimethacrylamid, N- (2-Hydroxy- ethyl) acrylamid, N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) acrylamid, ein oder mehrere N-monosubstituierte Methacrylamide, N-Ethyl- methacrylamid, N- (2-Hydroxyethyl) methacrylamid, N-Vinyl- pyrrolidon, ein oder mehrere vernetzende Allylether, und/oder ein oder mehrere vernetzende Pyrrolidone, 1 , 6-Bis (3-vinyl- 2-pyrrolidonyl) -hexan, ein oder mehrere vernetzende Bis- acrylamide, Methylen- oder Ethylenbisacrylamid, ein oder mehrere vernetzende Bis (meth) acrylamide, N, ' -Diethyl-1 , 3- bis (acrylamido) -propan, 1, 3-Bis (methacrylamido) -propan,
1, 4-Bis (acrylamido) -butan, 1, 4-Bis (acryloyl) -piperazin, oder eine Mischung davon enthält.
10. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, der ein oder mehrere zusätzliche radikalisch polymerisierbare, säuregruppenhaltige Monomere enthält.
11. Dentalwerkstoff nach Anspruch 10, der
Maleinsäure, Acrylsäure, Methacrylsäure, 2- (Hydroxymethyl) - acrylsäure, 4- (Meth) acryloyloxyethyltrimellitsäureanhydrid, 10-Methacryloyloxydecylmalonsäure, N- (2-Hydroxy-3-meth- acryloyloxypropyl ) -N-phenylglycin, 4-Vinylbenzoesäure, und/oder
Vinylphosphonsäure, 4-Vinylphenylphosphonsäure, 4-Vinyl- benzylphosphonsäure, 2-Methacryloyloxyethylphosphonsäure, 2-Methacrylamidoethylphosphonsäure, 4 -Methacrylamido-4- methyl-pentyl-phosphonsäure, 2- [4- (Dihydroxyphosphoryl) -2- oxa-butyl] -acrylsäure, 2- [4- (Dihydroxyphosphoryl) -2-oxa- butyl ] -acrylsäureethyl- oder -2 , 4 , 6-trimethylphenylester, und/oder
2-Methacryloyloxypropylmono- oder -dihydrogenphosphat , 2- Methacryloyloxyethylphenyl-hydrogenphosphat , Dipentaery- thritolpentamethacryloyloxyphosphat , 10-Methacryloyloxy- decyl-dihydrogenphosphat , Phosphorsäuremono- (1-acryloyl- piperidin-4-yl) -ester, 6- (Methacrylamido) hexyldihydrogen- phosphat, 1, 3-Bis- (N-acryloyl-N-propyl-amino) -propan-2-yl- dihydrogenphosphat , und/oder
Vinylsulfonsäure, 4-Vinylphenylsulfonsäure, 3- (Methacryl¬ amido) propylsulfonsäure, oder eine Mischung davon enthält.
12. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, der einen Initiator für die radikalische Polymerisation enthält .
13. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12, der organischen und/oder anorganischen Füllstoff enthält.
14. Dentalwerkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 13, der a) 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-% polymerisierbare Bisphosphonsäure der Formel I,
b) 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% und besonders bevorzugt 0,2 bis 2 Gew.-% Initiator, c) 0 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 60 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-% Co-Monomer, d) 0 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% Haftmonomer, e) 0 bis 80 Gew.-% Füllstoff und
f) 0 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 60 Gew.-% und besonders bevorzugt 0 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel enthält .
15. Dentalwerkstoff nach Anspruch 14 zur Verwendung als Adhäsiv, der 0 bis 20 Gew.-% Füllstoff enthält.
16. Dentalwerkstoff nach Anspruch 14 zur Verwendung als Komposit, der 20 bis 80 Gew.-% Füllstoff enthält.
17. Verwendung einer polymerisierbaren Bisphosphonsäure der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert zur Herstellung eines Dentalwerkstoffs.
18. Verwendung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Adhäsivs, Zements oder Komposits und insbesondere eines selbstätzenden Adhäsivs oder Zements.
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